JP2022525522A

JP2022525522A - Ｈｂｖコアタンパク質アロステリック修飾剤の化合物の固体形態

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Publication number: JP2022525522A
Application number: JP2021556217A
Authority: JP
Inventors: シオーン，ジーン; ワーン，シュエメイ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2019-03-25
Filing date: 2020-03-23
Publication date: 2022-05-17
Also published as: KR20210136078A; MX2021011614A; EP3947383A1; IL286599A; US20240116941A1; TW202102503A; CA3130596A1; EP3947383C0; AU2020249331A1; BR112021019054A2; ES2991036T3; US11873302B2; WO2020193459A1; TWI865508B; US20200308178A1; KR102732006B1; CN113614088A; EP3947383B1

Abstract

本発明は、化合物（Ｉ）

３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｓ）－５－エトキシカルボニル－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸の新規の固体形態、およびここに開示するその固体形態を含む薬学的組成物に関し、これらは、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ感染によって引き起こされる疾患に関する患者において、ＨＢＶカプシド阻害剤（もしくはＨＢＶコアタンパク質アロステリック修飾剤）として、またはウイルス性疾患の治療もしくは予防のために使用することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、化合物（Ｉ）

３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｓ）－５－エトキシカルボニル－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸の新規な固体形態、およびここに開示するその固体形態を含む薬学的組成物に関し、これらは、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ感染によって引き起こされる疾患に関する患者において、ＨＢＶカプシド阻害剤（もしくはＨＢＶコアタンパク質アロステリック修飾剤）として、またはウイルス性疾患の治療もしくは予防のために使用することができる。

ＨＢＶは、ヘパドナウイルス科のウイルスの一種である。ＨＢＶは、世界的に深刻な社会的健康問題であり、４億人を超える人々が、とりわけアジア太平洋地域で、この小さなエンベロープＤＮＡウイルスに慢性的に感染している。大部分の個人は急性症状を伴う感染から回復するようだが、ＨＢＶ患者の１５～４０％は一生の間に、臨床的疾患、最も顕著には肝炎、肝硬変、および肝細胞癌を最終的に発現することになる。毎年５００，０００～１００万人が、ＨＢＶ感染によって引き起こされる末期の肝疾患により死亡する。

ＨＢＶカプシドタンパク質は、ＨＢＶ複製における本質的な役割を果たす。ＨＢＶは、２４０個のカプシド（またはコア）タンパク質を含む正二十面体コアを有する。カプシドタンパク質の最も重要な生物学的機能は、プレゲノムＲＮＡをカプシド形成するための構造タンパク質として作用して、細胞質において未成熟カプシド粒子を形成することである。この工程は、ウイルスＤＮＡ複製のための必須条件である。カプシドに関係する抗ＨＢＶ阻害剤がいくつか報告されている。例えば、ＡＴ－６１およびＡＴ－１３０（ＦｅｌｄＪ．ｅｔａｌ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ２００７，１６８－１７７）という名称の化合物を含むフェニルプロペンアミド誘導体、ならびにＶａｌｅａｎｔＲ＆Ｄよりチアゾリジン－４－オンのクラス（ＷＯ２００６／０３３９９５）が、ｐｇＲＮＡパッケージングを阻害することが示されている。最近の研究により、フェニルプロペンアミドは実際に、ＨＢＶカプシド集合の加速剤であり、その作用が空のカプシドの形成をもたらすことが示唆された。これらの非常に興味深い結果は、正常なウイルス集合における動態学的経路の重要性を示している。

Ｂａｙ４１－４１０９、Ｂａｙ３８－７６９０、およびＢａｙ３９－５４９３という名称の化合物を含めたヘテロアリールジヒドロピリミジン、すなわちＨＡＰが、組織培養に基づくスクリーニングにおいて発見された（ＤｅｒｅｓＫ．ｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ２００３，８９３）。これらのＨＡＰ類似体は、合成アロステリック活性剤として作用して、コアタンパク質の分解を生じる異常なカプシド形成を誘導することができる。ＨＡＰ類似体はまた、おそらくはＨＡＰと、カプシドの「呼吸」の際、すなわち個々のサブユニット間結合が一時的に破壊された際に遊離したダイマーとの相互作用によって、予備集合したカプシドから非カプシドポリマーにコアタンパク質を再編成した。Ｂａｙ４１－４１０９を、ＨＢＶに感染した遺伝子組み換えマウスまたはヒト化マウスモデルに投与すると、ＨＢＶＤＮＡの減少によってｉｎｖｉｖｏ有効性が実証された（ＤｅｒｅｓＫ．ｅｔａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ２００３，８９３；ＢｒｅｚｉｌｌｏｎＮ．ｅｔａｌ．ＰＬｏＳＯＮＥ２０１１，ｅ２５０９６）。分子の「くさび」として作用して、通常のカプシド－タンパク質の幾何およびカプシド形成に干渉する小分子、ビスＡＮＳも示された（ＺｌｏｔｎｉｃｋＡ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００２，４８４８－４８５４）。

３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｓ）－５－エトキシカルボニル－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸（化合物（Ｉ））は、ＷＯ２０１５／１３２２７６において、ＨＢＶカプシド阻害剤（またはＨＢＶコアタンパク質アロステリック修飾剤）として開示されている。

化合物（Ｉ）の形態Ｄは物理的に不安定であり、これによって形態の変化が生じ、さらなる薬物開発には好適でなくなることが見出された。この特許の目的の１つとして、化合物（Ｉ）の形態Ｄと比較して有意に改善された安定性を示す、いくつかの新規な固体形態を同定し特性決定した。良好な加工性または許容される水溶性を有する化合物（Ｉ）の新規な形態を開発することは、本発明の目的の１つである。いくつかの新規な固体形態は、化合物（Ｉ）の開発性を抜本的に増強する。

本開示は一般に、化合物（Ｉ）の新規な固体形態、およびこれらを作製する方法に関する。

原体の物理的安定性は、薬物の化学安定性性能および安全性に対する潜在的影響のため、薬剤の安定性を体系的に評価する手法の不可欠な部分である。安定性が高いほど、貯蔵寿命が長くなりうる。そのため、この発明において使用する加速および長期安定性試験は、貯蔵寿命を予測するために使用することができる。

一般に言って、非晶質薬剤は、結晶質の対応物よりも顕著に可溶型であるが、より安定ではない。別の実施形態では、驚くべきことに、化合物（Ｉ）の非晶質形態は、化合物（Ｉ）の形態Ｄと比較して安定性が有意に改善した。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）のナトリウム塩形態Ｊは、化合物（Ｉ）の形態Ｄと比較して改善された安定性、および母体の化合物（Ｉ）の他の結晶形態のうちのいくつかと比較して改善された溶解度を示した。ｉｎｖｉｖｏＰＫ研究により、化合物（Ｉ）の形態Ｊは、Ｃｍａｘに達するまで遥かに遅い吸収速度を呈することが示された。そのため、ナトリウム塩形態Ｊは、徐放性経口製剤として製剤化するのに好適である。形態Ｊは即座にＨＣｌ塩に変換されたが、ＦａＳＳＩＦにおける見掛け溶解度は経時的に上昇した。そのため、ナトリウム塩形態Ｊは、より良好な吸収のために、ＳＧＦにおける変換を回避し、腸内環境においてより高い溶解度を達成するように、腸内放出製剤として開発することができた。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の形態Ｈは一水和物であり、化合物（Ｉ）の形態Ｄと比較して改善された安定性を示した。一般に言って、水和結晶形態は熱力学的に、水中で最も低い溶解度を示す。形態Ｈは予想外にも、形態Ａよりも高い水への溶解度を示す。許容される固体形態の安定性によって、化合物（Ｉ）の形態Ｈは、経口懸濁製剤により好ましい。

本発明は、３－［（８ａＳ）－７－［［（４Ｓ）－５－エトキシカルボニル－４－（３－フルオロ－２－メチル－フェニル）－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－２，２－ジメチル－プロパン酸の多形、塩、溶媒和物、共結晶、またはこれらの組み合わせ、ならびに固体形態の合成および生成のための方法に関する。

ここで提供する一実施形態は、化合物（Ｉ）の非晶質または固体形態、またはその溶媒和物もしくは組み合わせである。

ここで提供する別の実施形態は、化合物（Ｉ）の非晶質または固体形態であり、固体形態は形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、形態Ｑ、形態Ｒ、形態Ｓ、形態Ｔ、形態Ｕ、形態Ｖ、形態Ｗ、形態Ｘ、またはこれらの組み合わせである。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して６．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、２０．３°±０．２°、２７．１°±０．２°、２７．４°±０．２°、２８．８°±０．２°、および２９．１°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｄである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｄである。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して１０．０°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．４°±０．２°、２１．１°±０．２°、および２３．２°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ａである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して１０．０°±０．２°、１２．３°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．４°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．１°±０．２°、２１．６°±０．２°、２３．２°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．５°±０．２°、２５．５°±０．２°、および２６．８°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ａである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図２に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ａである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図４に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する非晶質形態である。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して３．９°±０．２°、４．８°±０．２°、７．３°±０．２°、７．８°±０．２°、１０．７°±０．２°、１５．６°±０．２°、および１９．５°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｂである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して３．９°±０．２°、４．８°±０．２°、７．３°±０．２°、７．８°±０．２°、１０．７°±０．２°、１５．６°±０．２°、１６．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．４°±０．２°、および２１．７°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｂである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図５に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｂである。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して５．１°±０．２°、１０．６°±０．２°、１０．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．６°±０．２°、および１３．９°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｃである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図６に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｃである。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して４．０°±０．２°、５．１°±０．２°、５．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、および２０．２°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｅである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して４．０°±０．２°、５．１°±０．２°、５．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．８°±０．２°、１２．２°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．６°±０．２°、１５．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．５°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．２°±０．２°、および２１．９°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｅである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図７に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｅである。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して４．０°±０．２°、４．９°±０．２°、７．１°±０．２°、１５．８°±０．２°、２０．３°±０．２°、および２１．９°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｆである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して４．０°±０．２°、４．９°±０．２°、７．１°±０．２°、７．４°±０．２°、７．９°±０．２°、１０．６°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．１°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．８°±０．２°、１５．８°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．０°±０．２°、および２１．９°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｆである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図８に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｆである。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して３．７°±０．２°、４．１°±０．２°、５．０°±０．２°、６．２°±０．２°、７．７°±０．２°、８．２°±０．２°、および１７．１°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｇである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度表される３．７°±０．２°、４．１°±０．２°、５．０°±０．２°、６．２°±０．２°、７．７°±０．２°、８．２°±０．２°、１１．３°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．５°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．１°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．１°±０．２°、および２３．３°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｇである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図９に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｇである。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して７．７°±０．２°、９．７°±０．２°、１４．７°±０．２°、１５．９°±０．２°、２２．０°±０．２°、２３．４°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｊである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して７．７°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．５°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．７°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、１６．５°±０．２°、１９．０°±０．２°、２２．０°±０．２°、２２．６°±０．２°、２３．４°±０．２°、２３．９°±０．２°、２４．５°±０．２°、および２５．３°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｊである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図１０に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｊである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は形態Ｊであり、形態Ｊは化合物（Ｉ）のナトリウム塩である。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して８．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１４．６°±０．２°、１５．７°±０．２°、１５．９°±０．２°、および２４．１°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｈである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して６．８°±０．２°、８．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．６°±０．２°、１４．６°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．７°±０．２°、１５．９°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．９°±０．２°、２２．７°±０．２°、２４．１°±０．２°、２４．５°±０．２°、および２６．０°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｈである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図１２に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｈである。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して６．４°±０．２°、７．８°±０．２°、９．９°±０．２°、１１．６°±０．２°、１６．２°±０．２°、および２２．１°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｉである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して６．４°±０．２°、７．８°±０．２°、９．６°±０．２°、９．９°±０．２°、１１．６°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．０°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．２°±０．２°、１８．３°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．３°±０．２°、および２７．２°±０．２°特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｉである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図１５に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｉである。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して５．４°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、１６．３°±０．２°、１８．０°±０．２°、および２２．７°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｋである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して５．４°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．９°±０．２°、１６．３°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．０°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．４°±０．２°、２２．７°±０．２°、２３．４°±０．２°、２４．１°±０．２°、および２８．０°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｋである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図１６に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｋである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は形態Ｋであり、形態Ｋは化合物（Ｉ）の塩酸塩である。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して６．０°±０．２°、１１．８°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、および２４．４°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｌである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度表される６．０°±０．２°、１１．２°±０．２°、１１．８°±０．２°、１２．３°±０．２°、１３．１°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１８．７°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．５°±０．２°、２３．８°±０．２°、２４．４°±０．２°、２５．７°±０．２°、および２７．７°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｌである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図１７に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｌである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は形態Ｌであり、形態Ｌは化合物（Ｉ）の塩酸塩である。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して５．３°±０．２°、７．７°±０．２°、１０．７°±０．２°、１７．６°±０．２°、１９．０°±０．２°、および１９．２°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｍである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して５．３°±０．２°、７．７°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．７°±０．２°、１５．５°±０．２°、１７．２°±０．２°、１７．６°±０．２°、１９．０°±０．２°、１９．２°±０．２°、１９．８°±０．２°、および２４．４°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｍである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図１９に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｍである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は形態Ｍであり、形態Ｍは化合物（Ｉ）の硫酸塩である。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して５．３°±０．２°、１０．７°±０．２°、１８．０°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．４°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、および２４．７°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｎである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図２０に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｎである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は形態Ｎであり、形態Ｎは化合物（Ｉ）の硫酸塩である。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して４．９°±０．２°、１０．６°±０．２°、１４．３°±０．２°、２２．４°±０．２°、および２２．９°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｏである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して４．９°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．３°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．１°±０．２°、２２．４°±０．２°、２２．９°±０．２°、２３．９°±０．２°、および２４．４°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｏである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図２１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｏである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は形態Ｏであり、形態Ｏは化合物（Ｉ）のベシル酸塩である。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して３．９°±０．２°、７．７°±０．２°、１５．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２７．５°±０．２°、および３１．８°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｐである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図２２に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｐである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は形態Ｐであり、形態Ｐは化合物（Ｉ）のカリウム塩である。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して７．９°±０．２°、８．７°±０．２°、１３．２°±０．２°、１５．４°±０．２°、２１．８°±０．２°、２６．３°±０．２°、および２９．３°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｑである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して７．９°±０．２°、８．７°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．０°±０．２°、１３．２°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．１°±０．２°、１８．５°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．８°±０．２°、２６．３°±０．２°、２６．７°±０．２°、および２９．３°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｑである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図２３に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｑである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は形態Ｑであり、形態Ｑは化合物（Ｉ）のカリウム塩である。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して７．５°±０．２°、７．８°±０．２°、９．９°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．４°±０．２°、１５．７°±０．２°、および２２．２°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｒである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して７．５°±０．２°、７．８°±０．２°、８．８°±０．２°、９．９°±０．２°、１１．２°±０．２°、１１．７°±０．２°、１２．４°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．４°±０．２°、１５．７°±０．２°、１７．２°±０．２°、２２．２°±０．２°、および２６．３°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｒである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図２４に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｒである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は形態Ｒであり、形態Ｒは化合物（Ｉ）のカリウム塩である。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して８．３°±０．２°、８．７°±０．２°、１３．７°±０．２°、１５．８°±０．２°、１８．０°±０．２°、および２１．７°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｓである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度表される８．３°±０．２°、８．７°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．２°±０．２°、１３．４°±０．２°、１３．７°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、２０．９°±０．２°、２１．７°±０．２°、２４．５°±０．２°、２６．２°±０．２°、２６．７°±０．２°、および２８．６°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｓである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図２５に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｓである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は形態Ｓであり、形態Ｓは化合物（Ｉ）のカリウム塩である。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度表される８．０°±０．２°、１０．８°±０．２°、１１．１°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、２１．５°±０．２°、および３１．６°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｔである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図２６に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｔである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は形態Ｔであり、形態Ｔは化合物（Ｉ）のカルシウム塩である。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して７．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．７°±０．２°、１８．９°±０．２°、２０．３°±０．２°、および２１．０°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｕである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して７．５°±０．２°、９．６°±０．２°、１０．１°±０．２°、１０．６°±０．２°、１１．９°±０．２°、１２．６°±０．２°、１２．９°±０．２°、１３．７°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．９°±０．２°、２０．３°±０．２°、および２１．０°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｕである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図２７に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｕである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は形態Ｕであり、形態Ｕは化合物（Ｉ）のカルシウム塩である。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して５．６°±０．２°、８．５°±０．２°、１４．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、２１．９°±０．２°、および２２．４°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｖである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図２８に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｖである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は形態Ｖであり、形態Ｖは化合物（Ｉ）のアンモニウム塩である。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して６．２°±０．２°、７．５°±０．２°、７．８°±０．２°、１１．４°±０．２°、１５．８°±０．２°、および２１．４°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｗである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して６．２°±０．２°、６．６°±０．２°、７．５°±０．２°、７．８°±０．２°、９．５°±０．２°、９．８°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．５°±０．２°、１３．５°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．８°±０．２°、２１．４°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．０°±０．２°、および２６．５°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｗである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図２９に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｗである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は形態Ｗであり、形態Ｗは化合物（Ｉ）のアンモニウム塩である。

別の実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して８．６°±０．２°、１１．１°±０．２°、１１．４°±０．２°、１４．３°±０．２°、１６．０°±０．２°、１６．３°±０．２°、および２２．０°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｘである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、２θ度で表して７．６°±０．２°、８．６°±０．２°、１１．１°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．６°±０．２°、１４．３°±０．２°、１６．０°±０．２°、１６．３°±０．２°、１９．８°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．０°±０．２°、および２３．２°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｘである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は、図３０に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｘである。

さらなる実施形態では、化合物（Ｉ）の固体形態は形態Ｘであり、形態Ｘは化合物（Ｉ）のアンモニウム塩である。

ここで提供する別の実施形態は、ここで開示する固体形態と、薬学的に許容される担体、添加物、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、またはこれらの組み合わせとを含む薬学的組成物である。

ここで提供する別の実施形態は、患者におけるウイルス性疾患の治療または予防のための医薬を製造するための、ここで開示する固体形態または薬学的組成物の使用である。

別の実施形態では、ここで開示するウイルス性疾患は、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ感染によって引き起こされる疾患である。

ここで提供する別の実施形態は、ＨＢＶ感染またはＨＢＶ感染によって引き起こされる疾患の治療または予防のための方法であって、治療的有効量の、ここで開示する固体形態または薬学的組成物を投与することを含む方法である。

省略形
ＡＣＮアセトニトリル
Ｃ_ｍａｘ観測された最高濃度
ＤＳＣ示差走査熱量測定
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＦａＳＳＩＦ空腹時人工腸液
ＩＰＡイソプロパノール
ＩＰＡｃ酢酸イソプロピル
ＩＰＥジイソプロピルエーテル
Ｐｏｓ．位置
Ｒｅｌ．Ｉｎｔ相対強度
ＲＴ室温
ＳＧＦ人工胃液
ＴＧＡ熱重量分析
Ｔ_ｍａｘ最高濃度（Ｃ_ｍａｘ）が観測された時間
ＸＲＰＤＸ線粉末回折

形態ＤについてのＸ線粉末回折パターンである。形態ＡについてのＸ線粉末回折パターンである。形態ＡのＸ線結晶構造を示す図である。非晶質形態についてのＸ線粉末回折パターンである。形態ＢについてのＸ線粉末回折パターンである。形態ＣについてのＸ線粉末回折パターンである。形態ＥについてのＸ線粉末回折パターンである。形態ＦについてのＸ線粉末回折パターンである。形態ＧについてのＸ線粉末回折パターンである。ナトリウム塩形態ＪについてのＸ線粉末回折パターンである。ナトリウム塩形態ＪのＸ線結晶構造を示す図である。形態ＨについてのＸ線粉末回折パターンである。形態ＨのＤＳＣサーモグラムである。形態ＨのＴＧＡダイアグラムである。形態ＩについてのＸ線粉末回折パターンである。ＨＣｌ塩形態ＫのＸ線結晶構造を示す図である。ＨＣｌ塩形態ＬについてのＸ線粉末回折パターンである。ＨＣｌ塩形態ＬのＸ線結晶構造を示す図である。Ｈ_２ＳＯ_４塩形態ＭについてのＸ線粉末回折パターンである。Ｈ_２ＳＯ_４塩形態ＮについてのＸ線粉末回折パターンである。ベシル酸塩形態ＯについてのＸ線粉末回折パターンである。カリウム塩形態ＰについてのＸ線粉末回折パターンである。カリウム塩形態ＱについてのＸ線粉末回折パターンである。カリウム塩形態ＲについてのＸ線粉末回折パターンである。カリウム塩形態ＳについてのＸ線粉末回折パターンである。カルシウム塩形態ＴについてのＸ線粉末回折パターンである。カルシウム塩形態ＵについてのＸ線粉末回折パターンである。アンモニウム塩形態ＶについてのＸ線粉末回折パターンである。アンモニウム塩形態ＷについてのＸ線粉末回折パターンである。アンモニウム塩形態ＸについてのＸ線粉末回折パターンである。

本発明は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、これらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

化学的純度についてのＨＰＬＣ方法およびアッセイ試験
ＨＰＬＣ条件を、ここで表１に開示する。

実施例１
化合物（Ｉ）の形態Ｄの調製
５ｍＬのｎ－プロパノール中１０ｍｇの化合物（Ｉ）の溶液を室温中に置き、エバポレートして乾燥させた。

固体が得られ、ＸＲＰＤによって特性決定した。化合物（Ｉ）の形態ＤのＸＲＰＤパターンを、図１に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

特性決定方法
ＸＲＰＤ：Ｃｕ－Ｋα照射を用いる、ＢｒｕｋｅｒＤ８Ａｄｖａｎｃｅ回折計のＸ線粉末回折計。管電圧は４０ＫＶであり、管電流は４０ｍＡであった。走査範囲は３～４０度２θであった。ステップサイズは、６°／分の走査速度で０．０２°であった。

実施例２
化合物（Ｉ）の形態Ｄの代替的調製
ｎ－プロパノールと２－ブタノールとの５ｍＬ混合物中（２：８、ｖ：ｖ）、１０ｍｇの化合物（Ｉ）の溶液を室温中に置き、エバポレートして乾燥させた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。固体のＸＲＰＤパターンは表２のものと同じであり、化合物（Ｉ）の形態Ｄであることが確認された。

実施例３
化合物（Ｉ）の形態Ａの調製
１０ｍＬのアセトン中１０ｍｇの化合物（Ｉ）の溶液を室温中に置き、エバポレートして乾燥させた。

化合物（Ｉ）の形態ＡのＸＲＰＤパターンを、図２に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実験条件
ＸＲＰＤ：Ｃｕ－Ｋα照射を用いる、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＥＭＰＹＲＥＡＮＸ線粉末回折計。管電圧は４０ＫＶであり、管電流は４０ｍＡであった。走査範囲は４～４０であった。ステップサイズは、１０．５０４°／分の走査速度で０．０５３°であった。

図３は、形態ＡのＸ線構造を示す。Ｃｕ－Ｋα照射（１．５４Å）を用いるＢｒｕｋｅｒＳＭＡＲＴＡＰＥＸＩＩを使用して、２９６Ｋにおける単結晶Ｘ線強度のデータを収集した。ＳｈｅｌＸＴＬソフトウェア（ＢｒｕｋｅｒＡＸＳ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）を使用して、構造解析および精密化を実行した。結晶データおよび構造精密化を、表４に示す。

実施例４
化合物（Ｉ）の形態Ａの代替的調製
１ｍＬの酢酸エチル中１０ｍｇの化合物（Ｉ）の溶液を室温中に置き、エバポレートして乾燥させた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。固体のＸＲＰＤパターンは表３のものと同じであり、化合物（Ｉ）の形態Ａであることが確認された。

実施例５
化合物（Ｉ）の形態Ａの代替的調製
２ｍＬの酢酸イソプロピル中１０ｍｇの化合物（Ｉ）の溶液を室温中に置き、エバポレートして乾燥させた。

実施例６
化合物（Ｉ）の形態Ａの代替的調製
４ｍＬのアセトニトリル中１０ｍｇの化合物（Ｉ）の溶液を室温中に置き、エバポレートして乾燥させた。

実施例７
化合物（Ｉ）の非晶質形態の調製
１０ｍＬのジクロロメタン中５００ｍｇの化合物（Ｉ）の溶液を、ロータリーエバポレーターを使用して速やかにエバポレートした。固体を３０℃で一晩乾燥させた。固体をＸＲＰＤによって分析した。結果を図４に示す。

特性決定方法
ＸＲＰＤ：Ｃｕ－Ｋα照射を用いる、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＥＭＰＹＲＥＡＮＸ線粉末回折計。管電圧は４０ＫＶであり、管電流は４０ｍＡであった。走査範囲は４～４０度２θであった。ステップサイズは、１０．５０４°／分の走査速度で０．０５３°であった。

実施例８
化合物（Ｉ）の非晶質形態の代替的調製
１ｍＬのメタノール中１０ｍｇの化合物（Ｉ）の溶液を室温中に置き、エバポレートして乾燥させた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。固体のＸＲＰＤパターンは図４のものと同じであり、化合物（Ｉ）の非晶質形態であることが確認された。

実施例９
化合物（Ｉ）の非晶質形態の代替的調製
メタノールとジクロロメタンとの１ｍＬ混合溶媒中（５０：５０、ｖ：ｖ）、１０ｍｇの化合物（Ｉ）の溶液を室温中に置き、エバポレートして乾燥させた。

実施例１０
化合物（Ｉ）の形態Ｂの調製
実施例７において調製した、およそ５０ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質形態を秤量し、ガラスバイアルに移した。０．４ｍＬのエタノールを加えて、懸濁液を形成した。バイアルを振盪装置に取り付け、２５℃で１２００ｒｐｍで３分振盪し続けた。

化合物（Ｉ）の形態ＢのＸＲＰＤパターンを、図５に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実施例１１
化合物（Ｉ）の形態Ｃの調製
実施例７において調製した、およそ５０ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質形態を秤量し、ガラスバイアルに移した。エタノールとメチルシクロヘキサンとの０．５ｍＬ混合物（１：４、ｖ：ｖ）を加えて、懸濁液を形成した。懸濁液を１０分かき混ぜた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）の形態ＣのＸＲＰＤパターンを、図６に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

特性決定方法
ＸＲＰＤ：Ｃｕ－Ｋα照射を用いる、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＥＭＰＹＲＥＡＮＸ線粉末回折計。管電圧は４０ＫＶであり、管電流は４０ｍＡであった。走査範囲は４～４０度２θであった。ステップサイズは、３．３４８°／分の走査速度で０．０２６°であった。

実施例１２
化合物（Ｉ）の形態Ｅの調製
実施例７において調製した、およそ１０ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質形態を秤量し、遠心分離管に移した。管を密閉容器内に置き、ｎ－ヘプタンで満たし、１６時間放置した。

固体を収集し、ＸＲＰＤによって分析した。化合物（Ｉ）の形態ＥのＸＲＰＤパターンを、図７に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実施例１３
化合物（Ｉ）の形態Ｆの調製
実施例７において調製した、およそ２０ｍｇの化合物（Ｉ）の非晶質形態を秤量し、乳鉢に移した。０．１ｍＬのｎ－プロパノールを加えた。混合物を手作業で３分粉砕した。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）の形態ＦのＸＲＰＤパターンを、図８に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実施例１４
化合物（Ｉ）の形態Ｇの調製
実施例３において調製した、およそ１５ｍｇの化合物（Ｉ）の形態Ａを秤量し、ガラスバイアルに移した。２ｍＬのエタノール／ｎ－ヘプタン混合物（１：１、ｖ：ｖ）を加え、穏やかに音波処理をして、完全な溶解を確保した。約２ｍｇのＰＥＧ６０００を加えた。溶液を室温でエバポレートして乾燥させた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）の形態ＧのＸＲＰＤパターンを、図９に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実施例１５
化合物（Ｉ）のナトリウム塩形態Ｊの調製
実施例３において調製した、１．０ｇの化合物（Ｉ）の形態Ａをバイアルに秤量し、１３ｍＬのエタノールに溶解させた。溶液を、４０℃の水浴下で５分撹拌した。７３．１９ｍｇの水酸化ナトリウム（１．１ｅｑ．）を溶液に加え、撹拌を１分適用した。溶液は透明となり、次いで濁り、次いでジェル様となった。２．０ｍＬのエタノールを加え、溶液が流動性になるまで、混合物を室温でかき混ぜた。室温で５時間かき混ぜた後、減圧濾過によって生成物を単離した。少量のエタノールを使用して湿潤ケーキを洗浄し、エアブローオーブン中で４０℃で１６時間乾燥させた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）のナトリウム塩形態ＪのＸＲＰＤパターンを、図１０に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実験条件
ＸＲＰＤ：Ｃｕ－Ｋα照射を用いる、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＥＭＰＹＲＥＡＮＸ線粉末回折計。管電圧は４０ＫＶであり、管電流は４０ｍＡであった。走査範囲は４～４０度２θであった。ステップサイズは、１０．５０４°／分の走査速度で０．０５３°であった。

図１１は、ナトリウム塩形態ＪのＸ線構造を示す。Ｍｏ－Ｋα照射（０．７１Å）を用いるＢｒｕｋｅｒＳＭＡＲＴＡＰＥＸＩＩを使用して、２９３（２）Ｋにおける単結晶Ｘ線強度のデータを収集した。ＳｈｅｌＸＴＬソフトウェア（ＢｒｕｋｅｒＡＸＳ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ）を使用して、構造解析および精密化を実行した。結晶データおよび構造精密化を、表１１に示す。

実施例１６
化合物（Ｉ）の形態Ｈの調製
実施例１５において調製した、２００ｍｇの化合物（Ｉ）のナトリウム塩形態Ｊをバイアルに秤量し、これに２０ｍＬのＦａＳＳＩＦ溶液を加えて、懸濁液を形成した。得られた懸濁液を、２５℃で１６時間かき混ぜた。次いで、固体を濾過によって収集し、エアブロー下で、４０℃で１６時間乾燥させた。ＸＲＰＤ分析、ＤＳＣ分析、およびＴＧＡ分析のために、固体を収集した。

化合物（Ｉ）の形態ＨのＸＲＰＤパターンを、図１２に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

ＤＳＣ分析：ＴＡＱ２０００、２５～２５０℃、加熱速度１０℃／分。

ＴＧＡ分析：ＴＡＱ５０００、２５～３００℃、加熱速度１０℃／分。

図１３および図１４に示すＤＳＣおよびＴＧＡの結果は、化合物（Ｉ）の形態Ｈが、６０℃前後に脱水温度を有することを示している。

実施例１７
化合物（Ｉ）の形態Ｉの調製
実施例１６において調製した、１０ｍｇの化合物（Ｉ）の形態Ｈを、可変温度チャンバに秤量した。試料を、６０℃で５分置いた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）の形態ＩのＸＲＰＤパターンを、図１５に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

特性決定方法
ＸＲＰＤ：Ｃｕ－Ｋα照射を用いる、ＢｒｕｋｅｒＤ８Ａｄｖａｎｃｅ回折計のＸ線粉末回折計。管電圧は４０ＫＶであり、管電流は４０ｍＡであった。走査範囲は３～３０度２θであった。ステップサイズは、６°／分の走査速度で０．０２°であった。

実施例１８
化合物（Ｉ）の塩酸塩形態Ｋの調製
実施例３において調製した、４００ｍｇの化合物（Ｉ）の形態Ａと、９．０ｍＬのアセトンとを、４５℃の水浴中のバイアルに加え、混合物を撹拌して透明溶液を得た。１．０ｍＬのアセトン中７４．４ｍｇの濃塩酸（１．１ｅｑ．）を溶液に加えると、溶液は直ちに濁った。室温で１時間かき混ぜた後、混合物は粘着性となり、固化した。２．０ｍＬのアセトンを加えた後、混合物は流動性となった。懸濁液を室温でさらに５時間かき混ぜ、固体を減圧濾過によって収集し、少量のアセトンを用いて洗浄し、エアブローオーブン中で４０℃で１６時間乾燥させた。ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。

化合物（Ｉ）の塩酸塩形態ＫのＸＲＰＤパターンを、図１６に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実験条件
ＸＲＰＤ：Ｃｕ－Ｋα照射を用いる、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＥＭＰＹＲＥＡＮＸ線粉末回折計。管電圧は４０ＫＶであり、管電流は４０ｍＡであった。走査範囲は４～４０度２θであった。ステップサイズは、３．３４８°／分の走査速度で０．０２６°であった。

実施例１９
化合物（Ｉ）の塩酸塩形態Ｌの調製
実施例１８において調製した、１５０ｍｇの化合物（Ｉ）の塩酸塩形態Ｋを、常温において１００％ＲＨに密閉した高相対湿度チャンバ内に、３日置いた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）の塩酸塩形態ＬのＸＲＰＤパターンを、図１７に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実験方法
ＸＲＰＤ：Ｃｕ－Ｋα照射を用いる、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＥＭＰＹＲＥＡＮＸ線粉末回折計。管電圧は４０ＫＶであり、管電流は４０ｍＡであった。走査範囲は４～４０度２θであった。ステップサイズは、３．３４８°／分の走査速度で０．０２６°であった。

図１８は、塩酸塩形態ＬのＸ線構造を示す。Ｍｏ－Ｋα照射（０．７１Å）を用いるＧｅｍｉｎｉを使用して、１００．０８Ｋにおける単結晶Ｘ線強度のデータを収集した。Ｏｌｅｘ２ソフトウェアを使用して、構造解析および精密化を実行した。結晶データおよび構造精密化を、表１６に示す。

実施例２０
化合物（Ｉ）の硫酸塩形態Ｍの調製
実施例３において調製した、９．９８ｍｇの化合物（Ｉ）の形態Ａを、１．５ｍＬのＩＰＡに加え、１．８ｍｇの硫酸（１．１ｅｑ．）を加えて、透明溶液を得た。溶媒を０．２ｍＬまでエバポレートし、残りをさらに１６時間かき混ぜて、懸濁液が生じた。固体を遠心分離によって収集し、減圧オーブン中で４０℃で１６時間乾燥させた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）の硫酸塩形態ＭのＸＲＰＤパターンを、図１９に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実施例２１
化合物（Ｉ）の硫酸塩形態Ｎの調製
実施例３において調製した、４０１ｍｇの化合物（Ｉ）の形態Ａと、８．０ｍＬのＩＰＡとをバイアルに加え、水浴中で６０℃に加熱した。溶液はかき混ぜた後に透明となり、次いで室温に冷却するとわずかに濁った。１．０ｍＬのＩＰＡ中に希釈した７６．６ｍｇの硫酸（約１．１ｅｑ．）を加えると、透明な溶液が生じた。溶液を室温で０．５時間、次いで１０℃で１６時間かき混ぜたが、沈殿は発生しなかった。溶媒を２～３ｍＬまでエバポレートし、これを１０℃でかき混ぜた。溶液は２分以内に非常に濁り、１０℃でかき混ぜを継続すると、懸濁液が生じた（空気への曝露後、油状物となった）。１０℃で５．０ｍＬのＩＰＥを滴下した後、混合物を室温に加熱し、１６時間かき混ぜた。固体を減圧濾過によって単離し、室温で空気乾燥させた。２００ｍｇの得られた固体を、１．０ｍＬのＥｔＯＡｃに加え、これを室温で２４時間かき混ぜた。固体を濾過によって収集し、少量のＥｔＯＡｃを用いて洗浄し、エアブローオーブン中で４０℃で２４時間乾燥させた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）の硫酸塩形態ＮのＸＲＰＤパターンを、図２０に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実施例２２
化合物（Ｉ）のベシル酸塩形態Ｏの調製
実施例３において調製した、４０１ｍｇの化合物（Ｉ）の形態Ａと、１２．０ｍＬの酢酸エチルとを６５℃でバイアルに加え、溶液が透明になるまでかき混ぜた。溶液を室温に冷却すると、わずかに濁った。０．５ｍＬのＩＰＡ中の１２２．６４ｍｇのベンゼンスルホン酸（１．２ｅｑ．）を溶液に加えると、再び透明になった。溶液を室温で０．５時間、次いで１０℃で１６時間撹拌すると、沈殿が発生した。懸濁液を、室温で３日撹拌し続けた。クリーム状固体を濾過によって収集し、室温で乾燥させた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）のベシル酸塩形態ＯのＸＲＰＤパターンを、図２１に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実施例２３
化合物（Ｉ）のカリウム塩形態Ｐの調製
実施例３において調製した、１０．０２ｍｇの化合物（Ｉ）の形態Ａを、０．３ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。１．２２ｍｇの水酸化カリウム（１．１ｅｑ．）を溶液に加え、かき混ぜて透明溶液を得た。さらに１６時間かき混ぜた後、次いで溶媒を０．２ｍＬに減少させ、１０℃でさらに１６時間かき混ぜを継続した。３．０ｍＬのｎ－ヘプタンを溶液に加え、このとき、少量の固体が沈殿した。固体を遠心分離機によって収集し、減圧下で、４０℃で２４時間乾燥させた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）のカリウム塩形態ＰのＸＲＰＤパターンを、図２２に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実施例２４
化合物（Ｉ）のカリウム塩形態Ｑの調製
実施例１において調製した、７０５．７０ｍｇの化合物（Ｉ）の形態Ａを、５０ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。バイアル中の溶液を４０℃の水浴中に置き、かき混ぜて完全な溶解を確保し、次いで、２１８．２８ｍｇのフタルイミドカリウム（１．０ｅｑ．）を加えると、溶液はわずかに濁った。溶液を室温で１６時間撹拌すると、有意に濁った。固体を濾過によって収集し、１０ｍＬの酢酸エチルによって洗浄し、エアブローオーブン中で４０℃で５時間乾燥させた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）のカリウム塩形態ＱのＸＲＰＤパターンを、図２３に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実験条件
ＸＲＰＤ：Ｃｕ－Ｋα照射を用いる、ＢｒｕｋｅｒＤ８Ａｄｖａｎｃｅ回折計のＸ線粉末回折計。管電圧は４０ＫＶであり、管電流は４０ｍＡであった。走査範囲は３～４０度２θであった。ステップサイズは、６°／分の走査速度で０．０２°であった。

実施例２５
化合物（Ｉ）のカリウム塩形態Ｒの調製
実施例２４において調製した、５．０ｍｇの化合物（Ｉ）のカリウム塩形態Ｑを、０．５ｍＬのＩＰＡｃに懸濁させた。懸濁液を、室温で３日撹拌した。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）のカリウム塩形態ＲのＸＲＰＤパターンを、図２４に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実施例２６
化合物（Ｉ）のカリウム塩形態Ｓの調製
実施例２４において調製した、１０ｍｇの化合物（Ｉ）のカリウム塩形態Ｑを、可変温度チャンバに秤量した。試料を、１２０℃で５分置いた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）のカリウム塩形態ＳのＸＲＰＤパターンを、図２５に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実施例２７
化合物（Ｉ）のカルシウム塩形態Ｔの調製
実施例１５において調製した、２０．０４ｍｇの化合物（Ｉ）のナトリウム塩形態Ｊを、室温の０．７ｍＬの水に溶解させ、これに０．１ｍＬの水中４．１０ｍｇの塩化カルシウム無水物（１．１ｅｑ．）を加え、エマルション様白色懸濁液が形成された。さらに０．４ｍＬの水を加え、懸濁液を室温で１．５時間かき混ぜた。固体を遠心分離によって収集し、減圧オーブン中で４０℃で１６時間乾燥させた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）のカルシウム塩形態ＴのＸＲＰＤパターンを、図２６に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実施例２８
化合物（Ｉ）のカルシウム塩形態Ｕの調製
実施例１５において調製した、３０４．３２ｍｇの化合物（Ｉ）のナトリウム塩形態Ｊを、室温の１０ｍＬの水に、音波処理を用いて溶解させた。１．０ｍＬの水中、約５９．９０ｍｇの塩化カルシウム無水物（１．１ｅｑ．）を、上記溶液に滴下すると、溶液は直ちに濁った。室温で１時間かき混ぜた後、懸濁液は粘着性となり、固化した。室温で１６時間かき混ぜながら４．０ｍＬの水を加えた後、これは流動性となり、固体を減圧濾過によって収集し、少量の水を用いて洗浄し、エアブローオーブン中で４０℃で１６時間乾燥させた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）のカルシウム塩形態ＵのＸＲＰＤパターンを、図２７に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実施例２９
化合物（Ｉ）のアンモニウム塩形態Ｖの調製
実施例３において調製した、１０．３４ｍｇの化合物（Ｉ）の形態Ａを、室温の０．３ｍＬのメタノールに溶解させた。２．６６ｍｇのアンモニア溶液（１．１ｅｑ．、２５％～２８％）を溶液に加えると、混合物は透明であったが、１６時間かき混ぜた後、沈殿が発生した。すべての溶媒を除去した後、油状物を得た。０．０５ｍＬのアセトニトリルと０．４ｍＬのＩＰＥとを残留物に加えると、固体が形成され、これを濾過によって収集し、減圧オーブン中で１６時間乾燥させた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）のアンモニウム塩形態ＶのＸＲＰＤパターンを、図２８に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実施例３０
化合物（Ｉ）のアンモニウム塩形態Ｗの調製
実施例３において調製した、１０．４７ｍｇの化合物（Ｉ）の形態Ａを、５０℃で１．０ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、次いで、溶液を室温に冷やした。溶液への２．６９ｍｇのアンモニア溶液（１．１ｅｑ．、２５％～２８％）、混合物は透明であり、１６時間かき混ぜた後、沈殿が発生した。溶媒の量を０．２ｍＬまで減少させ、１０℃で３日かき混ぜを継続した。固体を濾過によって収集し、減圧オーブン中で１６時間乾燥させた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。

化合物（Ｉ）のアンモニウム塩形態ＷのＸＲＰＤパターンを、図２９に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実施例３１
化合物（Ｉ）のアンモニウム塩形態Ｘの調製
実施例３において調製した、４００．４６ｍｇの化合物（Ｉ）の形態Ａを、６５℃で３０ｍＬのＡＣＮに溶解させ、室温に冷却した。１００．３５ｍｇのアンモニア溶液（１．１ｅｑ．、２５％～２８％）を、かき混ぜながら溶液に加えると、溶液は直ちに濁った。懸濁液を室温で１７時間かき混ぜた。固体を濾過によって収集し、少量のアセトニトリルを用いて洗浄し、減圧オーブン中で５時間乾燥させた。

ＸＲＰＤ分析のために、固体を収集した。化合物（Ｉ）のアンモニウム塩形態ＸのＸＲＰＤパターンを、図３０に示す。ＸＲＰＤパターンにおける主要ピークおよび関連する強度を、下の表に示す。

実施例３３
固体形態の安定性
異なる固体形態の４０ｍｇの化合物（Ｉ）を、温度および湿度がそれぞれ４０℃および７５％ＲＨに制御された安定性チャンバ中に貯蔵した。１カ月後、試料をＸＲＰＤによって分析し、固体形態を確かめ、初期の固体形態と比較した。表２９に示す結果による。形態Ｄおよびナトリウム塩形態Ｊは、実施例１において調製した当初の形態Ｄよりも、良好な固体形態安定性を示した。

実施例３４
見掛け溶解度の研究
ｐＨバッファー（５０ｍＭ）を含む異なる生体関連媒体中、５ｍｇの化合物（Ｉ）を懸濁させることによって、見掛け溶解度を決定した。懸濁液を、２５℃で２４時間平衡化した。次いで、懸濁液を０．２２μｍＰＶＤＦフィルタを通して、２ｍＬＨＰＬＣバイアルに濾過した。濾液の数量化は、標準溶液を参照して、ＨＰＬＣによって実施した。この発明において選択した新規な固体形態の溶解度の結果を、表３０に示す。この発明の新規な固体形態である形態Ｈ、形態Ｊ、および形態Ｑは、ｐＨ７およびｐＨ９において、形態Ａよりも高い溶解度を示した。

実施例３５
形態Ｈの溶解度および安定性の研究
５ｍｇの化合物（Ｉ）を精製水に懸濁させることによって、水中における見掛け溶解度を決定した。懸濁液を、２５℃で２４時間平衡化した。次いで、懸濁液を０．２２μｍＰＶＤＦフィルタを通して、２ｍＬＨＰＬＣバイアルに濾過した。濾液の定量は、標準溶液を参照して、ＨＰＬＣによって実施した。固体をＸＲＰＤによって分析した。この発明において選択した新規な固体形態の溶解度研究の結果を、表３１に示す。

驚くべきことに、一水和物形態Ｈは、無水物形態Ａよりも有意に高い水への溶解度を示す。

異なる固体形態の２０ｍｇの化合物（Ｉ）を、温度および湿度が２５℃および６０％ＲＨに制御された安定性チャンバ中に貯蔵した。１カ月後、試料をＸＲＰＤによって分析し、固体形態を確かめ、初期の固体形態と比較した。形態Ｈは、実施例１において調製した当初の形態Ｄよりも、良好な安定性を示した。

予想外に高い水への溶解度および許容される固体形態安定性によって、吸収が溶解度によって限定された化合物（Ｉ）の形態Ｈは、吸収をより良好に改善するために、固体剤形としてさらに開発することができた。

Claims

化合物（Ｉ）の固体形態

またはその塩、溶媒和物、もしくは組み合わせ。
非晶質形態、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｉ、形態Ｊ、形態Ｋ、形態Ｌ、形態Ｍ、形態Ｎ、形態Ｏ、形態Ｐ、形態Ｑ、形態Ｒ、形態Ｓ、形態Ｔ、形態Ｕ、形態Ｖ、形態Ｗ、もしくは形態Ｘ；またはこれらの組み合わせである、請求項１に記載の固体形態。
２θ度で表して６．８°±０．２°、１３．０°±０．２°、２０．３°±０．２°、２７．１°±０．２°、２７．４°±０．２°、２８．８°±０．２°、および２９．１°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｄである、請求項１または２に記載の固体形態。
図１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｄである、請求項３に記載の固体形態。
２θ度で表して１０．０°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．４°±０．２°、２１．１°±０．２°、および２３．２°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ａである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して１０．０°±０．２°、１２．３°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．４°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．１°±０．２°、２１．６°±０．２°、２３．２°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．５°±０．２°、２５．５°±０．２°、および２６．８°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ａである、請求項５に記載の固体形態。
図２に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ａである、請求項５または６に記載の固体形態。
図４に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する非晶質形態である、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して３．９°±０．２°、４．８°±０．２°、７．３°±０．２°、７．８°±０．２°、１０．７°±０．２°、１５．６°±０．２°、および１９．５°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｂである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して３．９°±０．２°、４．８°±０．２°、７．３°±０．２°、７．８°±０．２°、１０．７°±０．２°、１５．６°±０．２°、１６．２°±０．２°、１６．４°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．４°±０．２°、および２１．７°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｂである、請求項９に記載の固体形態。
図５に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｂである、請求項９または１０に記載の固体形態。
２θ度で表して５．１°±０．２°、１０．６°±０．２°、１０．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、１３．６°±０．２°、および１３．９°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｃである、請求項１または２に記載の固体形態。
図６に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｃである、請求項１２に記載の固体形態。
２θ度で表して４．０°±０．２°、５．１°±０．２°、５．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、および２０．２°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｅである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して４．０°±０．２°、５．１°±０．２°、５．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．８°±０．２°、１２．２°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．６°±０．２°、１５．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．５°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．２°±０．２°、および２１．９°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｅである、請求項１４に記載の固体形態。
図７に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｅである、請求項１４または１５に記載の固体形態。
２θ度で表して４．０°±０．２°、４．９°±０．２°、７．１°±０．２°、１５．８°±０．２°、２０．３°±０．２°、および２１．９°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｆである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して４．０°±０．２°、４．９°±０．２°、７．１°±０．２°、７．４°±０．２°、７．９°±０．２°、１０．６°±０．２°、１１．９°±０．２°、１３．１°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．８°±０．２°、１５．８°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．０°±０．２°、および２１．９°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｆである、請求項１７に記載の固体形態。
図８に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｆである、請求項１７または１８に記載の固体形態。
２θ度で表して３．７°±０．２°、４．１°±０．２°、５．０°±０．２°、６．２°±０．２°、７．７°±０．２°、８．２°±０．２°、および１７．１°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｇである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して３．７°±０．２°、４．１°±０．２°、５．０°±０．２°、６．２°±０．２°、７．７°±０．２°、８．２°±０．２°、１１．３°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．５°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．１°±０．２°、１９．３°±０．２°、２１．１°±０．２°、および２３．３°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｇである、請求項２０に記載の固体形態。
図９に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｇである、請求項２０または２１に記載の固体形態。
２θ度で表して７．７°±０．２°、９．７°±０．２°、１４．７°±０．２°、１５．９°±０．２°、２２．０°±０．２°、２３．４°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｊである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して７．７°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．５°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．７°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、１６．５°±０．２°、１９．０°±０．２°、２２．０°±０．２°、２２．６°±０．２°、２３．４°±０．２°、２３．９°±０．２°、２４．５°±０．２°、および２５．３°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｊである、請求項２３に記載の固体形態。
図１０に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｊである、請求項２３または２４に記載の固体形態。
形態Ｊが化合物（Ｉ）のナトリウム塩である、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の固体形態。
２θ度で表して８．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１４．６°±０．２°、１５．７°±０．２°、１５．９°±０．２°、および２４．１°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｈである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して６．８°±０．２°、８．０°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．６°±０．２°、１４．６°±０．２°、１５．２°±０．２°、１５．７°±０．２°、１５．９°±０．２°、１８．９°±０．２°、１９．９°±０．２°、２２．７°±０．２°、２４．１°±０．２°、２４．５°±０．２°、および２６．０°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｈである、請求項２７に記載の固体形態。
図１２に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｈである、請求項２７または２８に記載の固体形態。
２θ度で表して６．４°±０．２°、７．８°±０．２°、９．９°±０．２°、１１．６°±０．２°、１６．２°±０．２°、および２２．１°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｉである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して６．４°±０．２°、７．８°±０．２°、９．６°±０．２°、９．９°±０．２°、１１．６°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．０°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．２°±０．２°、１８．３°±０．２°、２２．１°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．３°±０．２°、および２７．２°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｉである、請求項３０に記載の固体形態。
図１５に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｉである、請求項３０または３１に記載の固体形態。
２θ度で表して５．４°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．９°±０．２°、１６．３°±０．２°、１８．０°±０．２°、および２２．７°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｋである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して５．４°±０．２°、１３．３°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．９°±０．２°、１６．３°±０．２°、１８．０°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．０°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．４°±０．２°、２２．７°±０．２°、２３．４°±０．２°、２４．１°±０．２°、および２８．０°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｋである、請求項３３に記載の固体形態。
図１６に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｋである、請求項３３または３４に記載の固体形態。
形態Ｋが化合物（Ｉ）の塩酸塩である、請求項３３から３５のいずれか一項に記載の固体形態。
２θ度で表して６．０°±０．２°、１１．８°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、および２４．４°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｌである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して６．０°±０．２°、１１．２°±０．２°、１１．８°±０．２°、１２．３°±０．２°、１３．１°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．８°±０．２°、１８．３°±０．２°、１８．７°±０．２°、２１．７°±０．２°、２２．５°±０．２°、２３．８°±０．２°、２４．４°±０．２°、２５．７°±０．２°、および２７．７°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｌである、請求項３７に記載の固体形態。
図１７に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｌである、請求項３７または３８に記載の固体形態。
形態Ｌが化合物（Ｉ）の塩酸塩である、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の固体形態。
２θ度で表して５．３°±０．２°、７．７°±０．２°、１０．７°±０．２°、１７．６°±０．２°、１９．０°±０．２°、および１９．２°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｍである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して５．３°±０．２°、７．７°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．７°±０．２°、１５．５°±０．２°、１７．２°±０．２°、１７．６°±０．２°、１９．０°±０．２°、１９．２°±０．２°、１９．８°±０．２°、および２４．４°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｍである、請求項４１に記載の固体形態。
図１９に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｍである、請求項４１または４２に記載の固体形態。
形態Ｍが化合物（Ｉ）の硫酸塩である、請求項４１から４３のいずれか一項に記載の固体形態。
２θ度で表して５．３°±０．２°、１０．７°±０．２°、１８．０°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．４°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、および２４．７°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｎである、請求項１または２に記載の固体形態。
図２０に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｎである、請求項４５に記載の固体形態。
形態Ｎが化合物（Ｉ）の硫酸塩である、請求項４５または４６に記載の固体形態。
２θ度で表して４．９°±０．２°、１０．６°±０．２°、１４．３°±０．２°、２２．４°±０．２°、および２２．９°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｏである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して４．９°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．３°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．１°±０．２°、２２．４°±０．２°、２２．９°±０．２°、２３．９°±０．２°、および２４．４°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｏである、請求項４８に記載の固体形態。
図２１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｏである、請求項４８または４９に記載の固体形態。
形態Ｏが化合物（Ｉ）のベシル酸塩である、請求項４８から５０のいずれか一項に記載の固体形態。
２θ度で表して３．９°±０．２°、７．７°±０．２°、１５．３°±０．２°、２１．５°±０．２°、２７．５°±０．２°、および３１．８°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｐである、請求項１または２に記載の固体形態。
図２２に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｐである、請求項５２に記載の固体形態。
形態Ｐが化合物（Ｉ）のカリウム塩である、請求項５２または５３に記載の固体形態。
２θ度で表して７．９°±０．２°、８．７°±０．２°、１３．２°±０．２°、１５．４°±０．２°、２１．８°±０．２°、２６．３°±０．２°、および２９．３°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｑである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して７．９°±０．２°、８．７°±０．２°、１０．５°±０．２°、１１．０°±０．２°、１３．２°±０．２°、１５．４°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．１°±０．２°、１８．５°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．８°±０．２°、２６．３°±０．２°、２６．７°±０．２°、および２９．３°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｑである、請求項５５に記載の固体形態。
図２３に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｑである、請求項５５または５６に記載の固体形態。
形態Ｑが化合物（Ｉ）のカリウム塩である、請求項５５から５７のいずれか一項に記載の固体形態。
２θ度で表して７．５°±０．２°、７．８°±０．２°、９．９°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．４°±０．２°、１５．７°±０．２°、および２２．２°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｒである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して７．５°±０．２°、７．８°±０．２°、８．８°±０．２°、９．９°±０．２°、１１．２°±０．２°、１１．７°±０．２°、１２．４°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．４°±０．２°、１５．７°±０．２°、１７．２°±０．２°、２２．２°±０．２°、および２６．３°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｒである、請求項５９に記載の固体形態。
図２４に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｒである、請求項５９または６０に記載の固体形態。
形態Ｒが化合物（Ｉ）のカリウム塩である、請求項５９から６１のいずれか一項に記載の固体形態。
２θ度で表して８．３°±０．２°、８．７°±０．２°、１３．７°±０．２°、１５．８°±０．２°、１８．０°±０．２°、および２１．７°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｓである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して８．３°±０．２°、８．７°±０．２°、１１．０°±０．２°、１１．２°±０．２°、１３．４°±０．２°、１３．７°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．６°±０．２°、１８．０°±０．２°、２０．９°±０．２°、２１．７°±０．２°、２４．５°±０．２°、２６．２°±０．２°、２６．７°±０．２°、および２８．６°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｓである、請求項６３に記載の固体形態。
図２５に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｓである、請求項６３または６４に記載の固体形態。
形態Ｓが化合物（Ｉ）のカリウム塩である、請求項６３から６５のいずれか一項に記載の固体形態。
２θ度で表して８．０°±０．２°、１０．８°±０．２°、１１．１°±０．２°、１３．３°±０．２°、１５．５°±０．２°、２１．５°±０．２°、および３１．６°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｔである、請求項１または２に記載の固体形態。
図２６に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｔである、請求項６７に記載の固体形態。
形態Ｔが化合物（Ｉ）のカルシウム塩である、請求項６６または６７に記載の固体形態。
２θ度で表して７．５°±０．２°、１０．１°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．７°±０．２°、１８．９°±０．２°、２０．３°±０．２°、および２１．０°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｕである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して７．５°±０．２°、９．６°±０．２°、１０．１°±０．２°、１０．６°±０．２°、１１．９°±０．２°、１２．６°±０．２°、１２．９°±０．２°、１３．７°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．８°±０．２°、１８．９°±０．２°、２０．３°±０．２°、および２１．０°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｕである、請求項７０に記載の固体形態。
図２７に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｕである、請求項７０または７１に記載の固体形態。
形態Ｕが化合物（Ｉ）のカルシウム塩である、請求項７０から７２のいずれか一項に記載の固体形態。
２θ度で表して５．６°±０．２°、８．５°±０．２°、１４．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、２１．９°±０．２°、および２２．４°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｖである、請求項１または２に記載の固体形態。
図２８に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｖである、請求項７４に記載の固体形態。
形態Ｖが化合物（Ｉ）のアンモニウム塩である、請求項７４または７５に記載の固体形態。
２θ度で表して６．２°±０．２°、７．５°±０．２°、７．８°±０．２°、１１．４°±０．２°、１５．８°±０．２°、および２１．４°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｗである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して６．２°±０．２°、６．６°±０．２°、７．５°±０．２°、７．８°±０．２°、９．５°±０．２°、９．８°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．５°±０．２°、１３．５°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．８°±０．２°、１９．８°±０．２°、２１．４°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．０°±０．２°、および２６．５°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｗである、請求項７７に記載の固体形態。
図２９に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｗである、請求項７７または７８に記載の固体形態。
形態Ｗが化合物（Ｉ）のアンモニウム塩である、請求項７７から７９のいずれか一項に記載の固体形態。
２θ度で表して８．６°±０．２°、１１．１°±０．２°、１１．４°±０．２°、１４．３°±０．２°、１６．０°±０．２°、１６．３°±０．２°、および２２．０°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｘである、請求項１または２に記載の固体形態。
２θ度で表して７．６°±０．２°、８．６°±０．２°、１１．１°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．６°±０．２°、１４．３°±０．２°、１６．０°±０．２°、１６．３°±０．２°、１９．８°±０．２°、２１．５°±０．２°、２２．０°±０．２°、および２３．２°±０．２°に特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｘである、請求項８１に記載の固体形態。
図３０に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する形態Ｘである、請求項８１または８２に記載の固体形態。
形態Ｘが化合物（Ｉ）のアンモニウム塩である、請求項８１から８３のいずれか一項に記載の固体形態。
請求項１から８４のいずれか一項に記載の固体形態と、薬学的に許容される担体、添加物、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、またはこれらの組み合わせとを含む、薬学的組成物。
患者におけるウイルス性疾患の治療または予防のための医薬を製造するための、請求項１から８４のいずれか一項に記載の固体形態または請求項８５に記載の薬学的組成物の使用。
ウイルス性疾患がＨＢＶ感染である、請求項８６に記載の使用。
ＨＢＶ感染またはＨＢＶ感染によって引き起こされる疾患の治療または予防のための方法であって、治療的有効量の、請求項１から８４のいずれか一項に記載の固体形態または請求項８５に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。