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JP2022522114A - ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸リボシド、還元ニコチニルリボシド化合物、及びニコチニルリボシド化合物誘導体の製剤への使用 - Google Patents

ニコチンアミドリボシド、ニコチン酸リボシド、還元ニコチニルリボシド化合物、及びニコチニルリボシド化合物誘導体の製剤への使用 Download PDF

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JP2022522114A
JP2022522114A JP2021547347A JP2021547347A JP2022522114A JP 2022522114 A JP2022522114 A JP 2022522114A JP 2021547347 A JP2021547347 A JP 2021547347A JP 2021547347 A JP2021547347 A JP 2021547347A JP 2022522114 A JP2022522114 A JP 2022522114A
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レッドパス，フィリップ
ロバーツ，マシュー
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Abstract

ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を安定化又はカプセル化する方法が提供される。また、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物のワックスプリル、安定化、又はカプセル化形態を含む組成物も提供される。

Description

技術分野
特定の実施形態では、本発明は、液体中で、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、又はそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物に、タンパク質を直接結合させ、安定化させるための方法に関する。別の実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、又はそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物に直接結合したタンパク質を含む組成物に関する。さらに別の実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物に直接結合したタンパク質を単独で、又はチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせて含む組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又はチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせてカプセル化する方法に関する。別の実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又はチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせてアルギン酸塩ビーズにカプセル化する方法に関する。別の実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又はチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせて含有するカプセル化ビーズを含む組成物に関し、ここで、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物は、カプセル化されたビーズが水に添加されると、カプセル化していない場合に水に添加されたＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と比較して、加水分解しにくい。さらに別の実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又はチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせて含有するカプセル化アルギン酸塩ビーズを含む組成物に関し、ここで、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物は、カプセル化されたアルギン酸塩ビーズが水に添加されると、カプセル化していない場合に水に添加されたＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と比較して、加水分解しにくい。また別の実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又はチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせて、融解固体、スラリー、若しくは溶液と一緒にプリルを形成して、固化液組成物を生成する方法に関する。さらにまた別の実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又はチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせて、融解固体、スラリー、若しくは溶液と一緒にプリルを形成することにより調製される組成物に関する。
背景
ビタミンＢ３、及び他のビタミンＢ群、例えば、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、及びピリドキシン（ビタミンＢ６）は、食品からそれらの補酵素形態で抽出される。消化中、補酵素は、遊離循環ビタミンに異化された後、膜を介して受動又は能動輸送され、細胞内でそれぞれの補因子へと再利用される。哺乳動物は、ビタミンＢ１の食物源に完全に依存しており、ビタミンＢ２、Ｂ３、及びＢ６の食物供給に極めて依存している。注目すべきは、ビタミンＢ１及びビタミンＢ３の急性欠乏症が、同じ臓器に影響を及ぼし、治療しないまま放置すると、同じ転帰：認知症及び死亡を招くことである。
正常且つ健全な発育中、乳児が適切な必須栄養素を摂ることは重要である。ヒト母乳は、母親の食事が適切であり、且つヒト母乳が十分に供給される限り、これらの必須栄養素の送達に最も好適である。従って、ヒト母乳の組成の知識は、健康な乳児の栄養素摂取と共に、ヒト乳児の栄養要求性を理解する上で不可欠である。この知識はまた、ヒト母乳が乳児に与えられない場合、ヒト母乳を乳児に与えない理由とは関係なく、適切な代用品（即ち、乳児用調製粉乳）を製造する上でも重要である。
水溶性ビタミンは、ヒト母乳の極めて重要な要素である。しかし、ヒト母乳のビタミン含有量は、多くの要因により影響を受ける可能性があり、中でも主要なものは、母親の栄養状態である。一般に、母親のビタミン摂取が低い場合、それは母乳中の低ビタミン含有量と合致する。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、M.F. Picciano, Human Milk: Nutritional Aspects of a Dynamic Food, 74 NEONATOLOGY 84(1998)を参照されたい。従って、このような女性及び乳児は、ビタミン及び／又は乳児用調製粉乳の補給の候補となるだろう。ビタミンＢ３は、ヒト母乳中に天然に存在する水溶性ビタミンに含まれる。Picciano,1998を参照されたい。ビタミンＢ３は、必須アミノ酸トリプトファンと一緒に、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（「ＮＡＤ＋」）前駆体として生物学で不可欠の役割を果たす。
ニコチンアミド（「Ｎａｍ」又は「ＮＭ」）、ニコチン酸（「ＮＡ」、及びニコチンアミドリボシド（「ＮＲ」）を含む食事性ビタミンＢ３は、補酵素ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（「ＮＡＤ＋」）の前駆体、そのリン酸化された親（「ＮＡＤＰ＋」又は「ＮＡＤ（Ｐ）＋」）、及びそれぞれの還元形態（それぞれ、「ＮＡＤＨ」及び「ＮＡＤＰＨ」）である。
真核生物は、トリプトファンからのキヌレニン経路を介してＮＡＤ＋を新たに合成することができる。例えば、以下を参照されたい：W.A. Krehl et al., Growth-retarding Effect of Corn in Nicotinic Acid-Low Rations and its Counteraction by Tryptophane, 101 SCIENCE 489 (1945)；Gunther Schutz & Philip Feigelson, Purification and Properties of Rat Liver Tryptophan Oxygenase, 247 J. BIOL. CHEM. 5327(1972)；尚、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。キヌレニン経路は、トリプトファンを起源とするデノボ経路である。トリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（「ＴＤＯ」）、インドレアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（「ＩＤＯ」）、キヌレニンホルムアミダーゼ（「ＫＦａｓｅ」）、キヌレニン３－ヒドロキシラーゼ（「Ｋ３Ｈ」）、キヌレニナーゼ、及び３－ヒドロキシアントラニル酸３，４－ジオキシゲナーゼ（「３ＨＡＯ」）の連続的な酵素作用によって、トリプトファン（「Ｔｒｐ」）はキノリン酸（「ＱＡ」）に変換される。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Javed A. Khan et al., Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism as an attractive target for drug discovery, 11 EXPERT OPIN. THER. TARGETS 695 (2007)を参照されたい。キノリン酸（ＱＡ）は、キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＱＡＰＲＴａｓｅ」）の作用によってニコチン酸モノヌクレオチド（「ＮａＭＮ」）に変換される。Khan et al., 2007を参照されたい。
キノリン酸（ＱＡ）からニコチン酸モノヌクレオチド（「ＮａＭＮ」）を生成するデノボキヌレニナーゼ経路は、十分に安定したプライス－ハンドラ（Preiss-Handler）経路に入り込むが、そこでは、ニコチン酸モノヌクレオチド（「ＮａＭＮ」）は中間体である。プライス－ハンドラ経路は、ニコチン酸（ＮＡ）のニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）への変換で開始するサルベージ経路であり、これは、酵素ニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＰＲＴ」又は「ＮＡＰＲＴａｓｅ」）により触媒される。次に、ニコチン酸モノヌクレオチド（「ＮａＭＮ」）は、アデニル化されて、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（「ＮａＡＤ」）を形成するが、これは、酵素ニコチン酸／ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ（「ＮＭＮＡＴ」）により触媒される。次に、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）がアミド化されて、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を形成するが、これは、酵素ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドシンテターゼ（「ＮＡＤＳ」）により触媒される。ＮＡＤ＋の分解産物であるニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）は、ニコチン酸（ＮＡ）に変換することができ、これは、酵素ニコチンアミドデアミダーゼ（「ＮＭデアミダーゼ」）により触媒される。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Jack Preiss & Philip Handler, Biosynthesis of Diphosphopyridine Nucleotide, 233 J. BIOL. CHEM. 493(1958)を参照されたい。また、Khan et al., 2007も参照されたい。
別のサルベージ経路は、補酵素ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＭＰＲＴ」又は「ＮＭＰＲＴａｓｅ」の作用により、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の分解産物であるニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）をニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」）に変換することができる。次に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（「ＮＭＮ」）は、ニコチン酸／ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）によりニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）に直接変換され得る。
或いは、ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）は、脱アミド化されて、ニコチン酸（ＮＡ）を形成することができ、これがその後、プライス－ハンドラ経路に進入することができる。ゲノム配列の解析は、上記２つのサルベージ経路が、多くの場合、相互排他的であることを示唆しており；多くの生物が、ＮＭデアミダーゼ又はＮＭＰＲＴａｓｅのいずれかを含有する。Khan et al., 2007を参照されたい。
ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）もまた、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）生合成のための前駆体として使用することができ、ニコチンアミドリボシドキナーゼ（「ＮＲＫ」）は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）のリン酸化を触媒して、モノヌクレオチド（ＮＭＮ）を生成する。Khan et al., 2007を参照されたい。
特に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、プライス－ハンドラサルベージ経路を介する、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の前駆体と考えられている。そうではなく、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）の生合成経路は、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）に、その後ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（ＮａＡＤ）に直接進んで、最終的にＮＡＤ＋を形成することがわかっている。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）は、酵素補因子であり、還元－酸化反応及び細胞エネルギー代謝に関連する複数の酵素の機能に不可欠な中心的な還元－酸化補酵素である。例えば、以下を参照されたい：Peter Belenky et al., NAD+ metabolism in health and disease,32 TRENDS IN BIOCHEMICAL SCIS.12(2007)；Katrina L. Bogan & Charles Brenner,Nicotinic Acid, Nicotinamide, and Nicotinamide Riboside: A Molecular Evaluation of NAD+ Precursor Vitamins in Human Nutrition, 28 ANNUAL REV. OF NUTRITION 115(2008)；尚、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）は、細胞代謝において電子伝達体又はヒドリド基受容体として機能し、還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオ（ＮＡＤＨ）を形成し、これに付随して、炭水化物、アミノ酸、及び脂肪由来の代謝物質の酸化が起こる。Bogan & Brenner, 2008を参照されたい。ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ比は、このような反応が酸化方向対還元方向に進行する程度を制御する。燃料酸化反応は、水素化物アクセプターとしてＮＡＤ＋を必要とするのに対し、糖新生、酸化的リン酸化、ケトン生成、活性酸素種の解毒作用、及び脂質生成のプロセスは、ヒドリド供与体として作用する還元補因子、ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨを必要とする。
補因子としてのその役割に加えて、ＮＡＤ＋は、消費される基質であるため、酵素、例えば、ポリ－ＡＤＰ－リボースポリメラーゼ（「ＰＡＲＰ」）；下等生物において代謝機能及び寿命延長に関与するとされるタンパク質デアセチラーゼのファミリーであるサーチュイン；並びに環状ＡＤＰ－リボースシンテターゼなどの活性化因子である。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Laurent Mouchiroud et al., The NAD+/Sirtuin Pathway Modulates Longevity through Activation of Mitochondrial UPR and FOXO Signaling, 154 CELL 430 (2013)を参照されたい。また、Belenky et al., 2006も参照されたい。ＮＡＤ＋の補因子活性は、その生合成及び生体利用可能性の厳格な制御と共に、老化過程に明らかに関与する重要な代謝モニタリング系となる。
細胞内でＮＡＤＰ＋に変換されると、ビタミンＢ３は、多数の不可欠なシグナル伝達事象（アデノシン二リン酸及び脱アセチル化）を制御する２種類の細胞内修飾に補基質として使用され、４００を超える還元－酸化酵素の補因子であり、ビタミンＢ３はこのように代謝を制御する。これは、重要な調節タンパク質の脱アセチル化、ミトコンドリア活性の増大、及び酸素消費を含め、様々な代謝エンドポイントにより実証されている。重要なことには、ＮＡＤＰＨ補因子ファミリーが最適下限細胞内濃度で存在すると、ミトコンドリア機能不全及び細胞損傷を促進する恐れがある。ビタミンＢ３欠乏は、ＮＡＤ＋枯渇による明らかな細胞活性悪化のエビデンスをもたらし、また、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）、及びニコチンアミドリボシド（ＮＲ）補給によるさらなるＮＡＤ＋生体利用可能性の有益な効果が、主に、代謝及びミトコンドリア機能が損なわれた細胞及び組織において観察されている。
還元－酸化反応では、ＮＡＤ＋、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ＋、及びＮＡＤＰＨのヌクレオチド構造が保存されている。対照的に、ＰＡＲＰ、サーチュイン、及び環状ＡＤＰ－リボースシンテターゼ活性は、ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）とＮＡＤ＋のＡＤＰ－リボシル部分とのグリコシド結合を加水分解して、ＤＮＡ損傷をシグナル伝達し、遺伝子発現を改変し、翻訳後修飾を制御して、カルシウムシグナル伝達を調節する。
動物において、ＮＡＤ＋消費活性及び細胞分裂は、トリプトファンを起源とするデノボ（de novo）経路、又はＮＡＤ＋前駆体ビタミンニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）、ニコチン酸（ＮＡ）、及びニコチンアミドリボシド（ＮＲ）からのサルベージ経路のいずれかを介した進行中のＮＡＤ＋合成を必要とする。Bogan & Brenner, 2008を参照されたい。トリプトファン及び３つのＮＡＤ＋前駆体ビタミンを含む食事ＮＡＤ＋前駆体は、皮膚炎、下痢、及び認知症を特徴とする疾患であるペラグラを予防する。ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）、ニコチン酸（ＮＡ）、及びニコチンアミドリボシド（ＮＲ）補給によるさらなるＮＡＤ＋生体利用可能性の有益な効果が、主に、代謝及びミトコンドリア機能が損なわれた細胞及び組織において観察されている。
興味深いことには、ニコチン酸（ＮＡ）及び／又はニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）の補給は、急性ビタミンＢ３欠乏症において非常に重要ではあるが、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）補給と比較して、細胞レベルでは、これら３つ全ての代謝物質はＮＡＤ＋生合成を担っているにもかかわらず、同じ生理学的結果を示さない。このことは、Ｂ３ビタミン成分の薬物動態及び生体分布の複雑性を強調するものである。細胞内ＮＡＤ＋の大部分は、ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）の効果的なサルベージを介して再生されると考えられているが、デノボＮＡＤ＋は、トリプトファンから得られる。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Anthony Rongvaux et al., Reconstructing eukaryotic NAD metabolism, 25 BIOESSAYS 683 (2003)を参照されたい。これらのサルベージ及びデノボ経路は、ホスホリボシドピロリン酸中間体を介してＮＡＤ＋を生成するビタミンＢ１、Ｂ２及びＢ６の機能性形態に左右される。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、ビタミンＢ１、Ｂ２及びＢ６とは独立した様式でＮＡＤ＋を生成することができるビタミンＢ３の唯一の形態であり、ＮＡＤ＋の生成のためにＮＲを使用するサルベージ経路は、ほとんどの真核生物において発現される。
チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、及びピリドキシン（ビタミンＢ６）は、食物から回収されて、細胞内でそれぞれの生物活性形態：チアミン二リン酸（「ＴｈＤＰ」）；フラビンアデニンジヌクレオチド（「ＦＡＤ」）；ニコチンアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）；及びピリドキサールリン酸（「ＰＬＰ」）に戻るように変換される。ビタミンＢ１、Ｂ２及びＢ６の、それぞれＴｈＤＰ、ＦＡＤ、及びＰＬＰへの変換は、ＡＴＰ依存的である。ビタミンＢ３をＮＡＤ＋に変換する３つのサルベージ経路の２つは、ＴｈＤＰ（Ｂ１）に依存的であり、トリプトファンからのＮＡＤ＋のデノボ生成は、ビタミンＢ１、Ｂ２及びＢ６の生物活性形態に依存的である。ビタミンＢ１依存性は、ＴｈＤＰ（Ｂ１）が、前述のＮＡＤ＋サルベージ及びデノボ経路において不可欠な基質であるホスホリボシドピロリン酸の生合成に関与するトランスケトラーゼの補因子であるという事実に起因する。最近同定されたが、これまで冗長と考えられてきた第３のＮＡＤ＋サルベージ経路、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）依存性ＮＡＤ＋生合成経路は、ホスホリボシドピロリン酸を必要とせず、ビタミンＢ１、Ｂ２及びＢ６から独立している。
ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は乳汁中に存在するが、ＮＡＤ＋、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ＋、及びＮＡＤＰＨの細胞濃度は、いずれか他のＮＡＤ＋代謝物質のそれよりもはるかに高く、そのため、食物ＮＡＤ＋前駆体ビタミンは、主にＮＡＤ＋の酵素分解に由来する。例えば、以下を参照されたい：Pawel Bieganowski & Charles Brenner, Discoveries of Nicotinamide Riboside as a Nutrient and Conserved NRK Genes Establish a Preiss-Handler Independent Route to NAD+ in Fungi and Humans, 117 CELL 495 (2002)；Charles Evans et al., NAD+ metabolite levels as a function of vitamins and calorie restriction: evidence for different mechanisms of longevity, 10 BMC CHEM. BIOL. 2 (2010)；Samuel A.J. Trammell & Charles Brenner, Targeted, LCMS-Based Metabolomics for Quantitative Measurement of NAD+ Metabolites, 4 COMPUTATIONAL & STRUCTURAL BIOTECH. J. 1 (2013)；尚、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。言い換えれば、乳汁は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の供給源であるが、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）、及びニコチン酸（ＮＡ）のより豊富な供給源は、細胞ＮＡＤ＋がこれらの化合物に分解されるあらゆる自然食品である。ヒト消化及び微生物叢は、完全には特徴付けられていない様式でこれらのビタミンの供給にいくつかの役割を果たしている。
様々な組織が、種々の生合成経路に依存することによってＮＡＤ＋を維持している。例えば、以下を参照されたい：Federica Zamporlini et al., Novel assay for simultaneous measurement of pyridine mononucleotides synthesizing activities allow dissection of the NAD+ biosynthetic machinery in mammalian cells, 281 FEBS J. 5104 (2014)；Valerio Mori et al., Metabolic Profiling of Alternative NAD Biosynthetic Routes in Mouse Tissues, 9 PLoS ONE e113939 (2014)；尚、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＮＡＤ＋消費活動は、往々にして細胞ストレスに応じて起こり、ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）を生成するため、細胞が、ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）のＮ－メチルニコチンアミド（「ＭｅＮａｍ」）へのメチル化に対して、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（「ＮＡＭＰＴ」）による生産性ＮＡＤ＋合成にニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）を再利用する能力が、ＮＡＤ＋依存性プロセスの効率を調節する。例えば、以下を参照されたい：Charles Brenner, Metabolism: Targeting a fat-accumulation gene, 508 NATURE 194 (2014)；Veronique J. Bouchard et al., PARP-1, a determinant of cell survival in response to DNA damage, 31 EXPERIMENTAL HEMATOLOGY 446 (2003)；尚、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＮＡＤ＋生合成遺伝子はまた、概日制御下にあり、ＮＡＭＰＴ発現レベル及びＮＡＤ＋レベルの両方が、いくつかの組織で老化及び過剰栄養に応じて低下することが報告されている。例えば、以下を参照されたい：Kathryn Moynihan Ramsey et al., Circadian Clock Feedback Cycle Through NAMPT-Mediated NAD+ Biosynthesis, 324 SCIENCE 651 (2009)；Yasukazo Nakahata et al., Circadian Control of the NAD+ Salvage Pathway by CLOCK-SIRT1, 324 SCIENCE 654 (2009)；Jun Yoshino et al., Nicotinamide Mononucleotide, a Key NAD+ Intermediate Treats the Pathophysiology of Diet- and Age-Induced Diabetes in Mice, 14 CELL METABOLISM 528 (2011)；Ana P. Gomes et al., Declining NAD+ Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging, 155 CELL 1624 (2013)；Nady Braidy et al., Mapping NAD+ metabolism in the brain of ageing Wistar rats: potential targets for influencing brain senescence, 15 BIOGERONTOLOGY 177 (2014)；Eric Verdin, NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration, 350 SCIENCE 1208 (2015)；尚、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
高用量ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）ではなく、高用量ニコチン酸（ＮＡ）は、その使用が、疼痛性潮紅（皮膚充血）により制限されるにも関わらず、脂質異常症を治療及び予防するために数十年にわたって人々により使用されてきた。例えば、以下を参照されたい：Joseph R. DiPalma & William S. Thayer, Use of Niacin as a Drug,11 ANNUAL REV.OF NUTRITION 169 (1991)；Jeffrey T. Kuvin et al., Effects of Extended-Release Niacin on Lipoprotein Particle Size, Distribution, and Inflammatory Markers in Patients With Coronary Artery Disease, 98 AM. J. OF CARDIOLOGY 743 (2006)；尚、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ペラグラを予防するためには、１日当たり約１５ミリグラムのニコチン酸（ＮＡ）又はニコチンアミド（Ｎａｍ若しくはＮＭ）しか必要とされないが、ニコチン酸（ＮＡ）の薬理学的用量は、２～４グラムと高くなり得る。ペラグラ予防と脂質異常症の治療の間で有効な用量には＞１００倍の差があるにも関わらず、血漿脂質に対するニコチン酸（ＮＡ）の有益な効果は、ＮＡＤ＋増進化合物としてのニコチン酸（ＮＡ）の機能に依存する。Belenky et al., 2007を参照されたい。この見解によれば、ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）がほとんどの細胞においてＮＡＤ＋前駆体であるが、高用量でサーチュイン阻害剤になるため、サーチュイン活性化は、この機構の一部である可能性がある。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Kevin J. Bitterman et al., Inhibition of Silencing and Accelerated Aging by Nicotinamide, a Putative Negative Regulator of Yeast Sir2 and Human SIRT1, 277 J. BIOL. CHEM. 45099 (2002)を参照されたい。また、Zamporlini et al., 2014；Mori et al., 2014も参照されたい。
前述したように、プライス－ハンドラサルベージ経路及び他のサルベージ経路に供給される主なＮＡＤ＋前駆体は、ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）及びニコチンアミドリボシド（ＮＲ）である。Bogan & Brenner, 2008を参照されたい。さらに、試験によって、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の形成によりＮＡＤ＋合成をもたらす保存的サルベージ経路で使用されることが証明されている。細胞内に進入すると、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、ＮＲキナーゼ（「ＮＲＫ」）によりリン酸化されて、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を生成し、次にこれがニコチン酸／ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）によりＮＡＤ＋に変換される。Bogan & Brenner, 2008を参照されたい。ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）は、ミトコンドリア中でＮＡＤ＋に変換される唯一の代謝物質であるため、ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）及びニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、ＮＡＤ＋を補給し、従って、ミトコンドリア燃料酸化を改善することができる２つの候補ＮＡＤ＋前駆体である。重要な違いは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）が、サルベージ経路の律速段階、ニコチンアミドホスホリボトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）を迂回する、ＮＡＤ＋合成に至る直接的２ステップ経路を有することである。ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）は、ＮＡＤ＋を生成するために、ＮＡＭＰＴ活性を必要とする。これは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）が、非常に効果的なＮＡＤ＋前駆体であることを補強するものである。これに対し、食物ＮＡＤ＋前駆体及び／又はトリプトファン（Ｔｒｐ）の欠乏は、ペラグラを引き起こす。Bogan & Brenner, 2008を参照されたい。要約すると、ＮＡＤ＋は正常なミトコンドリア機能のために必要とされ、また、ミトコンドリアは細胞の原動力であることから、ＮＡＤ＋は、細胞内でのエネルギー生産のために必要とされる。
ＮＡＤ＋は、初めオキシドレダクターゼの補酵素とみなされた。ＮＡＤ＋、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ＋、及びＮＡＤＰＨ間の変換には、完全な補酵素の喪失は伴わないであろうが、ＮＡＤ＋はまた、不明の目的のために細胞中で引き継がれることが見出された。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Morelly L. Maayan, NAD+-Glycohydrolase of Thyroid Homogenates, 204 NATURE 1169 (1964)を参照されたい。Ｓ．セレビシエ（S. cerevisiae）のＳｉｒ２などのサーチュイン酵素及びその相同体は、リシン残基を脱アセチル化して、当量のＮＡＤ＋を消費するが、この活性は、転写サイレンサーとしてのＳｉｒ２機能に必要である。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、S. Imai et al., Sir2: An NAD-dependent Histone Deacetylase That Connects Chromatin Silencing, Metabolism, and Aging, 65 COLD SPRING HARBOR SYMPOSIA ON QUANTITATIVE BIOLOGY 297 (2000)を参照されたい。ＮＡＤ＋依存性脱アセチル化反応は、遺伝子発現の改変だけではなく、リボソームＤＮＡ組換えの抑制及びカロリー制限に応じた寿命の延長にも必要である。例えば、以下を参照されたい：Lin et al., Requirement of NAD and SIR2 for Life-Span Extension by Calorie Restriction in Saccharomyces cerevisiae,289 SCIENCE 2126 (2000)；Lin et al., Calorie Restriction extends Saccharomyces cerevisiae lifespan by increasing respiration, 418 NATURE 344 (2002)；尚、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＮＡＤ＋は、２’－及び３’－Ｏ－アセチル化ＡＤＰ－リボースプラスニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）と脱アセチル化ポリペプチドとの混合物を生成するために、Ｓｉｒ２により消費される。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Anthony A. Sauve et al., Chemistry of Gene Silencing: the Mechanism of NAD+-Dependent Deacetylation Reactions, 40 BIOCHEMISTRY 15456 (2001)を参照されたい。ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ及びｃＡＤＰ－リボースシンターゼをはじめとする追加的酵素もＮＡＤ＋依存性であり、ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）及びＡＤＰ－リボシル生成物を生成する。例えば、以下を参照されたい：Mathias Ziegler, New functions of a long-known molecule, 267 FEBS J. 1550 (2000)；Alexander Buerkle,Physiology and pathophysiology of poly(ADP-ribosyl)ation, 23 BIOESSAYS 795 (2001)；尚、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＮＡＤ＋の非補酵素的特性は、ＮＡＤ＋生合成への関心を新たにした。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）が、ＮＡＤ＋合成を高め、サーチュイン活性を増大し、酵母中の寿命を延長する能力に基づき、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）がマウスで使用されて、代謝ストレスのモデルにおいてＮＡＤ＋代謝を高めると共に健康を改善している。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Peter Belenky et al., Nicotinamide Ribosides Promotes Sir2 Silencing and Extends Lifespan via Nrk and Urh1/Pnp1/Meu1 Pathways to NAD+, 129 CELL 473 (2007)を参照されたい。また、Bieganowski & Brenner, 2004も参照されたい。特に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、マウスが高脂肪餌での体重増加に抵抗すること、及び騒音性難聴を予防することを可能にした。例えば、以下を参照されたい：Carles Canto et al., The NAD+ Precursor Nicotinamide Riboside Enhances Oxidative Metabolism and Protects against High-Fat Diet-Induced Obesity, 15 CELL METABOLISM 838(2012)；Kevin D. Brown et al., Activation of SIRT3 by the NAD+ Precursor Nicotinamide Riboside Protects from Noise-Induced Hearing Loss, 20 CELL METABOLISM 1059 (2014)；尚、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。データは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）が、ミトコンドリアサーチュイン活性に依存性であるものとして解釈されているが、ヌクレオサイトゾル標的を除外しないことを示している。例えば、以下を参照されたい：Andrey Nikiforov et al., Pathways and Subcellular Compartmentatino of NAD Biosynthesis in Human Cells, 286 J. BIOLOGICAL CHEM. 21767 (2011)；Charles Brenner, Boosting NAD to Spare Hearing 20 CELL METABOLISM 926 (2014)；Carles Canto et al.,NAD+Metabolism and the Control of Energy Homeostasis: A Balancing Act between Mitochondria and the Nucleus, 22 CELL METABOLISM 31 (2015)；尚、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。同様に、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）のリン酸化形態であるニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）は、過剰栄養及び老化のモデルマウスにおけるＮＡＤ＋減少を処置するために使用されている。J. Yoshino et al., 2011；A. P. Gomes et al., 2013を参照されたい。ＮＡＤ＋依存性プロセスが多数存在するために、どの程度ＮＡＤ＋増進戦略が、機械的に特定の分子、例えばＳＩＲＴ１又はＳＩＲＴ３に依存するかはわかっていない。加えて、ＮＡＤ＋メタボロームに対するニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の定量的効果は、どの系においても報告されていない。
ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ６は、それらの生合成経路で密接に関連し合っており、ＮＡＤＰＨ細胞内プールの維持及び再生は、ＡＴＰの利用可能性と共に、ＴｈＤＰ（ビタミンＢ１）、ＦＡＤ（ビタミンＢ２）、及びＰＬＰ（ビタミンＢ６）の利用可能性次第である。
ＡＴＰは、ＮＡＤ＋依存性ＯＸＰＨＯＳ及び解糖を介して生成されると考えられ、ビタミンＢ１、Ｂ２、及びＢ６の、それぞれＴｈＤＰ、ＦＡＤ、及びＰＬＰへの官能化に必要である。これらのビタミンのいずれかが不足すると、他のビタミンの生物学にマイナスの影響をもたらし得る。
健康な成長中の乳児には、必須栄養素、並びにＮＡＤ＋前駆体となる主要成分の安定的な摂取が必要である。ヒトの皮膚組織中のＮＡＤ＋レベルを調べるヒト試験から、ＮＡＤ＋の量が年齢とともに減少することが実証された。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Hassina Massudi et al., Age-associated changes in oxidative stress and NAD+ metabolism in human tissue, 7 PUBLIC LIBRARY OF SCIENCE ONE e42357 (2012)を参照されたい。従って、ヒト乳児は、より高齢のヒトと比較して、その皮膚細胞中のＮＡＤ＋の濃度が最も高い。具体的には、３０～５０歳の成人と比較して、ほぼ３倍のＮＡＤ＋がヒト新生児に存在する。さらに、ヒト乳児は、５１～７０歳の成人と比較して、約８倍ものＮＡＤ＋を有する。Massudi et al., 2012を参照されたい。これらの結果は、ヒト乳児が、発育段階中に、より高いＮＡＤ＋レベルを生来必要とするという見解を支持するものである。
ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、又はそれらの塩と、ビタミンＡ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、及びＫ１との間の相乗効果の論拠を本明細書に説明する。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、又はそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物と、ビタミンＡ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、及びＫ１との対形成は、ＮＡＤ＋生合成経路に相乗効果的に作用して、プラスの効果を有すると仮定される。これは、ＮＲ生成ＮＡＤ＋から生じたニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）のさらなる再利用を可能にする、ＮＡＭＰＴ依存性経路を介したＮＡＤ＋生合成に、ビタミンＢ１、Ｂ２及びＢ６が必要とされるという事実による。全てのビタミンＢ３のうち、ＮＲのみが、モル対モルの視点から、ＮＡＤ＋合成のためのＮＡＭＰＴとは独立して機能する。例えば、以下を参照されたい：W. Todd Penberthy & James B. Kirkland, Niacin, in PRESENT KNOWLEDGE IN NUTRITION 293 (10th ed. 2012)；Yuling Chi & Anthony A. Sauve, Nicotinamide riboside, a trace nutrient in foods, is a vitamin B3 with effects on energy metabolism and neuroprotection, 16 CURR. OPINION IN CLIN. NUTRITION & METABOLIC CARE 657 (2013)；尚、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。加えて、ビタミンＢ２（ＦＡＤ前駆体）は、ミトコンドリア脂肪酸酸化及びＯＸＰＨＯＳプロセスのための重要なビタミンである。ミトコンドリア機能不全は、ＦＡＤ／ＦＡＤＨ２不均衡又は欠乏から起こり得るため、ビタミンＢ２とビタミンＢ３ＮＡＤ前駆体の対形成が、ミトコンドリア機能不全の複数の経路に対処すると仮定されている。
従って、本明細書では、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、又はそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を個別に、又は任意選択で、ビタミンＡ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、及びＫ１の少なくとも１つと組み合わせてヒト個体に付与すれば、高レベルのＮＡＤ＋が前記ヒト個体に供給され得ると仮定される。さらに、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、又はそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を個別に、又は任意選択で、ビタミンＡ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、及びＫ１の少なくとも１つと組み合わせてヒト個体に付与することは、ビタミンＢ３欠乏に関連する及び／又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防する上で有効となり得る。
ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、又はそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を個別に、又は任意選択で、ビタミンＡ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、及びＫ１の少なくとも１つと組み合わせてヒト個体に付与する新規の方法を見出すことができれば、これは、当技術分野にとって有用な貢献となるだろう。さらに、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、又はそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を個別に、又は任意選択で、ビタミンＡ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、及びＫ１の少なくとも１つと組み合わせてヒト個体に付与することにより、ビタミンＢ３欠乏に関連する及び／又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防する新規の方法を見出すことができれば、これもやはり当技術分野にとって有用な貢献となるだろう。
ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、又はそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を個別に、又は任意選択で、ビタミンＡ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、及びＫ１の少なくとも１つと組み合わせて含む新規の組成物及び製剤化を見出すことができれば、これもまた当技術分野にとって有用な貢献となるだろう。
発明の概要
以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、ＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、及びそれらの塩又は混合物からなる群から選択される１つ若しくは複数のニコチニルリボシド化合物を含有するワックスプリルを含む組成物が記載され、ここで、ワックスプリルは、プリル形成に好適な食用油及び／又はワックスを含有する。
食用油及び／又はワックスは、以下：パーム油、ヒマワリ油、カルナウバロウ、綿実油、ダイズ油、カカオバター、パラフィンワックス、ミツロウ、高オレイン酸サフラワー油、ダイズ油、精留ヤシ油、中鎖トリグリセリド、ＭＣＴ油、高オレイン酸ヒマワリ油、トウモロコシ油、カノーラ油、ヤシ油、パーム核油、魚油、クルミ油、麦芽油、ゴマ油、タラ肝油、キャンデリラワックス、パームステアリン、ナタネ油、ジベヘン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ピーナッツ油、それらの混合物などからなる群から選択される。
以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、ＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、及びそれらの塩又は混合物からなる群から選択される１つ若しくは複数のニコチニルリボシド化合物を含有するワックスプリルを製造する方法が記載され；これは、以下：（ａ）ニコチニルリボシドと食用油及び／又はワックスの混合物を調製するステップ；（ｂ）油及び／又はワックスの融点を超える温度で混合物を噴霧溶融するステップ；（ｃ）噴霧混合物を冷気中で凝固させて、概して球状のワックスプリルを提供するステップ；及び（ｄ）概して球状のワックスプリルを分離するステップを含む。任意選択で、流動層コーティングを用いてワックスプリルにワックスコーティングを適用するステップ（ｅ）が実施される。
特定の実施形態では、本開示は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、又はそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を、前記１つ又は複数の化合物を必要とするヒト被験者に送達する方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、又はそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせて、前記１つ又は複数の化合物を必要とするヒト被験者に送達する方法を提供する。他の栄養補助食品が考慮され、そうしたものとしてＣｏ－Ｑ１０、トリプトファン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、バリン、セレノシステイン、ピロリシン、ＥＧＣＧ（没食子酸エピガロカテキン）、シクロアストラゲノール、β－アラニン、ｌ－カルニチン、ω－３脂肪酸、ＰＱＱ（ピロロキノリンキノン）、クルクミン、ニコチン酸メチル、硝酸塩などが挙げられる。
別の実施形態では、本開示は、以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、又はそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、或いは、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ａ１、Ｃ、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、及びＫ１の少なくとも１つと組み合わせて、前記少なくとも１つの化合物を必要とするヒト被験者に送達する方法を提供し、これは、以下：（ａ）以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、又はそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含有する組成物を用意するステップ；並びに（ｂ）組成物をヒト被験者に投与するステップを含み得る。
別の実施形態では、本開示は、ビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する及び／又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防する方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、以下：ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、又はそれらの塩から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、或いは、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせて、ヒト被験者に投与することにより、ヒト被験者の腸管内の有益種の細菌の増殖を促進する方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、以下：ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、又はそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、或いは、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせて、ヒト被験者に投与することにより、ヒト被験者の腸管の健康を促進する方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、以下：ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、又はそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、或いは、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせて、ヒト被験者に投与することにより、ヒト被験者の胃腸炎を軽減する方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、液体中で、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、又はそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物に、タンパク質を直接結合させ、安定化させる方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、又はそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物に直接結合したタンパク質を含む組成物を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物に直接結合したタンパク質を単独で、又はチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせて含む組成物を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又はチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせてカプセル化する方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又はチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせてアルギン酸塩ビーズにカプセル化する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又はチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせて含有するカプセル化ビーズを含む組成物に関し、ここで、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物は、カプセル化されたビーズが水に添加されると、カプセル化していない場合に水に添加されたＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と比較して、加水分解しにくい。
さらに別の実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又はチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせて含有するカプセル化アルギン酸塩ビーズを含む組成物に関し、ここで、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物は、カプセル化されたビーズが水に添加されると、カプセル化していない場合に水に添加されたＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と比較して、加水分解しにくい。
また別の実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又はチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせて、融解固体、スラリー、若しくは溶液と一緒にプリル形成して、固化液組成物を生成する方法に関する。
さらにまた別の実施形態では、本発明は、ＮＲ、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、及びＮＭＮ、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又はチアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つと組み合わせて、融解固体、スラリー、若しくは溶液と一緒にプリル形成することにより調製される組成物に関する。
さらに別の実施形態では、本発明は、以下：１つ若しくは複数のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、ＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、及びそれらの混合物；ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ３（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、ビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＸ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミン；並びに加水分解乳清タンパク質若しくは非加水分解乳清タンパク質を含む組成物に関する。
さらにまた別の実施形態では、本発明は、以下：１つ若しくは複数のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、ＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、及びそれらの混合物；ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、ビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミン；並びに加水分解乳清タンパク質単離物若しくは非加水分解乳清タンパク質単離物を含有するカプセル化ビーズを含む組成物に関し；ここで、ビーズは、リポソーム、リン脂質、糖脂質、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、綿実油、ヤシ油、ミツロウ、カルナウバロウ、チョコレートコーティング、カカオバター、及びそれらの混合物を含む。
図面の簡単な説明
ＮＡＤ＋生合成経路を示す。 一実施形態において、店で購入した（牛）乳中に存在するニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の検出を実証するクロマトグラムを示す。 一実施形態において、乳サンプルにニコチンアミドリボシド（ＮＲ）を既知量で添加した後のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の検出を実証するクロマトグラムを示す。 一実施形態において、乳サンプルにニコチンアミドリボシド（ＮＲ）を既知量で添加した後のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の検出を実証するクロマトグラムを示す。 別の実施形態において、ヒト母乳中の天然ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の検出を示す。 別の実施形態において、１００ｍＬのヒト母乳にニコチンアミドリボシド（ＮＲ）を添加することによる、ヒト母乳中のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の検出の確認を示す。 別の実施形態において、１０００ｍＬのヒト母乳にニコチンアミドリボシド（ＮＲ）を添加することによる、ヒト母乳中のニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の検出の確認を示す。 別の実施形態において、安定した同位体標識（１５Ｎ）ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）の乳タンパク質との直接結合の検出を示す。これは、乳汁の添加を増加しながら、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）スペクトル中の濃度依存性シフトとして視覚化される。左から右への同心形状のシフトは、それぞれ、乳汁の添加なし、１５０μＬの乳汁、及び３００μＬの乳汁の添加の結果である。 別の実施形態において、周囲条件下での加水分解乳清タンパク質単離物及びＮＲ－Ｃｌの滅菌溶液中のニコチンアミドの％を示す。 別の実施形態において、冷蔵条件下での加水分解乳清タンパク質単離物及びＮＲ－Ｃｌの滅菌溶液中のニコチンアミドの％を示す。 別の実施形態において、アジド－ＮＲトリアセテートトリフレートの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 別の実施形態において、アジド－ＮＲクロリド（ＸＸＩＶ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 別の実施形態において、１５Ｎ－標識ニコチンアミドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 別の実施形態において、１５Ｎ－標識ニコチンアミドリボシドクロリド（ＸＸＶ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 別の実施形態において、カプセル化後のＮＲ－Ｃｌ含有アルギン酸ビーズから水中に経時的に放出されるニコチンアミドリボシドクロリド（ＮＲ－Ｃｌ）のグラフを示す。 約１００μの解像度を示す、２５％ｗｔ／ｗｔ ＮＲ－Ｃｌ含有パーム油プリルの光学マイクロ写真である。 別の実施形態において、２５％ｗｔ／ｗｔ ＮＲ－Ｃｌヒマワリ油プリル及びパーム油プリルから水中に８時間にわたって放出されるニコチンアミドリボシドクロリド（ＮＲ－Ｃｌ）のグラフを示す。 別の実施形態において、ヒマワリ油コーティングによる１００、５０、及び２５％増量を伴うヒマワリ油コーティング２５％ｗｔ／ｗｔ ＮＲ－Ｃｌパーム油プリルから水中に９６時間コース試験の間放出されるＮＲ－Ｃｌのグラフを示す。 約１００μの解像度を示す、ヒマワリ油コーティングを備える１２．５％ｗｔ／ｗｔ ＮＲ－Ｃｌ含有パーム油プリルの光学マイクロ写真である。 別の実施形態において、１２．５％ｗｔ／ｗｔ ＮＲ－Ｃｌコーティングプリルから水中に１４日コース試験の間放出されるＮＲ－Ｃｌのグラフを示す（製剤命名法：基材プリル油／コーティング油）。 別の実施形態において、極低温粉砕ＮＲ－Ｃｌワックスプリルから水中に時間経過試験の間放出されるＮＲ－Ｃｌのグラフを示す。 別の実施形態において、１、３及び７日目について、ｐＨ７の乳清タンパク質を含有する及び含有しない１５Ｎ ＮＲ－Ｃｌの分解データを明らかにする１Ｈ－１５Ｎ－ＨＭＢＣ ＮＭＲ実験を示す。 別の実施形態において、１、３及び７日目について、ｐＨ９の乳清タンパク質を含有する及び含有しない１５Ｎ ＮＲ－Ｃｌの分解データを明らかにする１Ｈ－１５Ｎ－ＨＭＢＣ ＮＭＲ実験を示す。 別の実施形態において、７日後の乳清タンパク質を含有する及び含有しないｐＨ７及びｐＨ９のＮＲの１Ｄ１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの比較を示す。ＮＲ－Ｃｌ（＊）及びニコチンアミド（＃）。 別の実施形態において、水中のみでのＮＲ－Ｃｌ（上部スペクトル）対ｐＨ７．０の１Ｄ１Ｈ ＮＭＲ（下部スペクトル）を明らかにするWaterLOGSY ＮＭＲ実験を示す。 別の実施形態において、濃縮乳を含むＮＲ－Ｃｌ（上部スペクトル）対ｐＨ７．０の１Ｄ１Ｈ ＮＭＲ（下部スペクトル）を明らかにするWaterLOGSY ＮＭＲ実験を示す。 別の実施形態において、濃縮変性乳濃縮物を含むＮＲ－Ｃｌ（上部スペクトル）対ｐＨ７．０の１Ｄ１Ｈ ＮＭＲ（下部スペクトル）を明らかにするWaterLOGSY ＮＭＲ実験を示す。 別の実施形態において、ダイズ単離物を含むＮＲ－Ｃｌ（上部スペクトル）対ｐＨ７．０の１Ｄ１Ｈ ＮＭＲ（下部スペクトル）を明らかにするWaterLOGSY ＮＭＲ実験を示す。 別の実施形態において、変性ダイズ単離物を含むＮＲ－Ｃｌ（上部スペクトル）対ｐＨ７．０の１Ｄ１Ｈ ＮＭＲ（下部スペクトル）を明らかにするWaterLOGSY ＮＭＲ実験を示す。 別の実施形態において、ミールリプレイスメントタンパク質飲料を含むＮＲ－Ｃｌ（下部スペクトル）対ｐＨ７．０の１Ｄ１Ｈ ＮＭＲ（上部スペクトル）を明らかにするWaterLOGSY ＮＭＲ実験を示す。
詳細な説明
一態様では、本開示は、驚くべきことに、ＮＡＤ＋前駆体を、それが必要なヒト乳児に送達する新規の方法を実証する。特定の実施形態において、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、それらの誘導体、又はそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を、それが必要なヒト乳児に送達する方法が記載される。別の実施形態では、本開示は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）、及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）、それらの誘導体、又はそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ナイアシン（ビタミンＢ３）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、ビオチン（ビタミンＢ７）、葉酸（ビタミンＢ９）、コバラミン（ビタミンＢ１２）、レチノール（ビタミンＡ１）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）、α－トコフェロール（ビタミンＥ）、及びフィトメナジオン（ビタミンＫ１）の少なくとも１つ、又はそれらの混合物と組み合わせて、前記１つ又は複数の化合物を必要とするヒト乳児被験者に送達する方法に関する。また別の実施形態では、本発明は、ビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する及び／又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防する方法に関する。
ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）は、式（Ｉ）：
Figure 2022522114000002
を有するピリジニウムニコチニル化合物である。
ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ）は、式（ＩＩ）：
Figure 2022522114000003
を有するピリジニウムニコチニル化合物である。
ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022522114000004
を有するピリジニウムニコチニル化合物である。
ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ）は、式（ＩＶ）：
Figure 2022522114000005
を有するピリジニウムニコチニル化合物である。
還元ニコチンアミドリボシド（「ＮＲＨ」）は、式（Ｖ）：
Figure 2022522114000006
を有する１，４－ジヒドロピリジル還元ニコチニル化合物である。
還元ニコチン酸リボシド（「ＮＡＲＨ」）は、式（ＶＩ）：
Figure 2022522114000007
を有する１，４－ジヒドロピリジル還元ニコチニル化合物である。
ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）のリボース部分上のヒドロキシル基の遊離水素をアセチル基（ＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－）で置換して、式（ＶＩＩ）：
Figure 2022522114000008
を有する１－（２’，３’，５’－トリアセチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－ニコチンアミド（「ＮＲトリアセテート」又は「ＮＲＴＡ」）を形成することができる。
ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）のリボース部分上のヒドロキシル基の遊離水素をアセチル基（ＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－）で置換して、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022522114000009
を有する１－（２’，３’，５’－トリアセチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－ニコチン酸（「ＮＡＲトリアセテート」又は「ＮＡＲＴＡ」）を形成することができる。
還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）のリボース部分上のヒドロキシル基の遊離水素をアセチル基（ＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－）で置換して、式（ＩＸ）：
Figure 2022522114000010
を有する１－（２’，３’，５’－トリアセチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－１，４－ジヒドロニコチンアミド（「ＮＲＨトリアセテート」又は「ＮＲＨ－ＴＡ」）を形成することができる。
還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）のリボース部分上のヒドロキシル基の遊離水素をアセチル基（ＣＨ３－Ｃ（＝Ｏ）－）で置換して、式（Ｘ）：
Figure 2022522114000011
を有する１－（２’，３’，５’－トリアセチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－１，４－ジヒドロニコチン酸（「ＮＡＲＨトリアセテート」又は「ＮＡＲＨ－ＴＡ」）を形成することができる。
ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及び還元ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）の各々について、任意選択で、対イオンとしてのＸ－は存在せず、又はＸ－が存在する場合、Ｘ－は、以下：フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、カルバミン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、臭化メチル、硫酸メチル、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩から選択され；
任意選択で、Ｘ－が存在しない場合、任意選択で、対イオンは分子内塩であり；
任意選択で、Ｘ－は、モノカルボン酸、ジカルボン酸、又はポリカルボン酸から選択される置換若しくは非置換カルボン酸のアニオンであり；
任意選択で、Ｘ－は、置換モノカルボン酸、さらに任意選択で、置換プロパン酸（プロパン酸塩若しくはプロピオン酸塩）のアニオン、又は置換酢酸（酢酸塩）のアニオン、又はヒドロキシル－プロパン酸のアニオン、又は２－ヒドロキシプロパン酸（乳酸である；乳酸のアニオンは酪酸塩である）のアニオン、又はトリクロロ酢酸塩、トリブロモ酢酸塩、若しくはトリフルオロ酢酸塩から選択されるトリハロ酢酸塩であり；
任意選択で、Ｘ－は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ω－６脂肪酸、ω－３脂肪酸、ミリスチン酸から選択される非置換モノカルボン酸のアニオンであり、上記アニオンは、それぞれ、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、及び酪酸塩などであり；
任意選択で、Ｘ－は、置換若しくは非置換アミノ酸、即ち、任意選択で、グルタミン酸及びアスパラギン酸から選択されるアミノ－モノカルボン酸若しくはアミノ－ジカルボン酸のアニオンであり、上記アニオンは、それぞれ、グルタミン酸塩及びアスパラギン酸塩であり；
任意選択で、Ｘ－は、アスコルビン酸のアニオンであり、これは、アスコルビン酸塩であり；
任意選択で、Ｘ－は、フッ化物、塩化物、臭化物、又はヨウ化物から選択されるハロゲン化物であり；
任意選択で、Ｘ－は、置換若しくは非置換スルホネートのアニオン、さらに任意選択で、トリフルオロメタンスルホネート、トリブロモメタンスルホネート、若しくはトリクロロメタンスルホネートから選択されるトリハロメタンスルホネートであり；
任意選択で、Ｘ－は、置換若しくは非置換炭酸塩のアニオン、さらに任意選択で、重炭酸塩である。
理論に縛られるわけではないが、図１に示されるＮＡＤ＋生合成経路においてわかるように、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、ＮＲキナーゼ（ＮＲＫ）によるリン酸化を介して、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）に変換されると考えられる。次に、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）は、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼ（ＮＭＮＡＴ）によりＮＡＤ＋に変換される。ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）は、ミトコンドリアにおいてＮＡＤ＋に変換され得る唯一の代謝物質であるため、ニコチンアミドとニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、ＮＡＤ＋を補給すると共に、ミトコンドリア燃料酸化を改善することができる２つの候補ＮＡＤ＋前駆体である。しかし、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、サルベージ経路の律速段階、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）を介した、ニコチンアミドからニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）への変換を迂回する、ＮＡＤ＋合成に至る直接的２ステップ経路を有する。
健康な、発育中のヒト個体は、必須栄養素、及びＮＡＤ＋前駆体となる主要成分の安定的摂取を必要とする。理論に縛られるものではないが、特定の実施形態では、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、及びニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を投与又は送達することにより、栄養供給源又は現時点で市販されている製品から通常摂取されるレベルと比較して、高いレベルのＮＡＤ＋が、それを必要とするヒト個体に効果的にもたらされ得ると考えられる。
理論に縛られるものではないが、別の特定の実施形態では、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、及びニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、それらの誘導体、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を投与又は送達することにより、ビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する及び／又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防し得ると考えられる。
「ニコチン酸」、又は「ナイアシン」としても知られるビタミンＢ３は、ピリジン化合物である。当業者であれば、ビタミンＢ３が、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、及びニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、それらの誘導体、又はそれらの塩と機能的及び化学的に同等ではなく、また、それらと互換的でもないことは明らかであろう。ビタミンＢ３は、式（ＸＩ）：
Figure 2022522114000012
を有する。
理論に縛られるものではないが、図１に描かれるＮＡＤ＋生合成経路からわかるように、ビタミンＢ３（ニコチン酸、又はナイアシン、ＸＩ）は、いくつかの中間体を介してＮＡＤ＋に変換される。ナイアシンはまた、ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）との混合物を含有することも知られている。
チアミンとしても知られるビタミンＢ１は、式（ＸＩＩ）：
Figure 2022522114000013
を有する化合物である。
リボフラビンとしても知られるビタミンＢ２は、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2022522114000014
を有する化合物である。
サプリメントとして最も一般的に供給される形態のピリドキシンとしても知られるビタミンＢ６は、式（ＸＩＶ）：
Figure 2022522114000015
を有する化合物である。
ビオチンとしても知られるビタミンＢ７は、式（ＸＶ）：
Figure 2022522114000016
を有する化合物である。
一形態では葉酸として知られるビタミンＢ９は、式（ＸＶＩ）：
Figure 2022522114000017
を有する化合物である。
コバラミンとしても知られるビタミンＢ１２は、式（ＸＶＩＩ）：
Figure 2022522114000018
を有する化合物である。
レチノールとしても知られるビタミンＡ１は、式（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2022522114000019
を有する化合物である。
アスコルビン酸としても知られるビタミンＣは、式（ＸＩＸ）：
Figure 2022522114000020
を有する化合物である。
コレカルシフェロールとしても知られるビタミンＤ３は、式（ＸＸ）：
Figure 2022522114000021
を有する化合物である。
エルゴカルシフェロールとしても知られるビタミンＤ２は、式（ＸＸＩ）：
Figure 2022522114000022
を有する化合物である。
α－トコフェロールとしても知られるビタミンＥは、式（ＸＸＩＩ）：
Figure 2022522114000023
を有する化合物である。
フィトメナジオン又はフィロキノリンとしても知られるビタミンＫ１は、式（ＸＸＩＩＩ）：
Figure 2022522114000024
を有する化合物である。
理論に縛られるものではないが、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ６は、それらの生合成経路で密接に関連し合い、ＮＡＤ（Ｐ）（Ｈ）細胞内プールの維持及び再生は、ＴｈＤＰ（Ｂ１）、ＦＡＤ（Ｂ２）、及びＰＬＰ（Ｂ６）に依存すると考えられる。チアミン（ビタミンＢ１、ＸＩＩ）、リボフラビン（ビタミンＢ２、ＸＩＩＩ）、及びピリドキシン（ビタミンＢ６、ＸＩＶ）は、食物から回収され、細胞内でそれぞれの生物活性形態：チアミン（ＴｈＤＰ）；フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）；ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）；及びピリドキサールリン酸（ＰＬＰ）に戻るように変換される。ビタミンＢ１、Ｂ２、及びＢ６の、それぞれＴｈＤＰ、ＦＡＤ、及びＰＬＰへの変換は、ＡＴＰ依存性である。ビタミンＢ３をＮＡＤ＋に変換する３つのサルベージ経路のうち２つは、ＴｈＤＰ（Ｂ１）に依存的であり、トリプトファンからのＮＡＤ＋のデノボ生成は、ビタミンＢ１、Ｂ２、及びＢ６の生物活性形態に依存的である。ビタミンＢ１依存性は、ＴｈＤＰ（Ｂ１）が、前述したＮＡＤ＋サルベージ及びデノボ経路に不可欠な基質である、ホスホリボシドピロリン酸の生合成に関与するトランスケトラーゼの補因子であることに起因する。
理論に縛られるものではないが、また別の実施形態において、以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又は以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて使用すると、相乗的に、ヒト母乳又は現時点で市販されている乳児用調製粉乳製品から通常に摂取されるレベルと比較して増大したレベルのＮＡＤ＋を、それが必要なヒト乳児に効果的に供給し得ると考えられる。以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を、任意選択で、以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて送達すると、ヒト母乳又は現時点で市販されている乳児用調製粉乳製品から通常に摂取されるレベルと比較して、増大したレベルのＮＡＤ＋、並びにニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）又はビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）のいずれか単独よりも高いレベルのＮＡＤ＋を、それが必要なヒト乳児に効果的に供給し得ることが予想される。
理論に縛られるものではないが、さらに別の実施形態では、以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又は以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて使用すると、相乗的に、栄養供給源又は現時点で市販されている製品から通常に摂取されるレベルと比較して増大したレベルのＮＡＤ＋を、それが必要なヒト個体に効果的に供給し得ると考えられる。以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を、任意選択で、以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、Ｘ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて送達すると、栄養供給源又は現時点で市販されている製品から通常に摂取されるレベルと比較して増大したレベルのＮＡＤ＋、並びにニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）又はビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）のいずれか単独よりも高いレベルのＮＡＤ＋を、それが必要なヒト個体に効果的に供給し得ることが予想される。
理論に縛られるものではないが、さらにまた別の実施形態では、以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を、単独で用いるか、又は以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて使用して、相乗的に、それが必要なヒト乳児において、ビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する、又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる疾患、症状、障害、若しくは状態を効果的に治療及び／又は予防し得ると考えられる。以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を、以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて送達すると、ニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）又はビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）のいずれか単独よりも効果的に、それが必要なヒト乳児において、ビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する、又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる疾患、症状、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防し得ることが予想される。
理論に縛られるものではないが、さらにまた別の実施形態では、以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を、単独で用いて、又は以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて使用して、相乗的に、それが必要なヒト個体において、ビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する、又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる疾患、症状、障害、若しくは状態を効果的に治療及び／又は予防し得ると考えられる。以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を、以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて送達すると、ニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）又はビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）のいずれか単独よりも効果的に、それが必要なヒト個体において、ビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する、又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる疾患、症状、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防し得ることが予想される。
理論に縛られるものではないが、また別の実施形態では、以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又は以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて使用すると、相乗的に、ヒト母乳又は現時点で市販されている乳児用調製粉乳製品から通常に摂取されるレベルと比較して、増大したレベルのヒト乳児の有益種の腸内細菌を効果的に供給し得ると考えられる。以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を、任意選択で、以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて送達すると、ヒト母乳又は現時点で市販されている乳児用調製粉乳製品から通常に摂取されるレベルと比較して増大したレベルのヒト乳児の有益種の腸内細菌、並びにニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）又はビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）のいずれか単独よりも高いレベルのヒト乳児の有益種の腸内細菌を効果的に供給し得ることが予想される。
理論に縛られるものではないが、また別の実施形態では、以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又は以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて使用すると、相乗的に、栄養供給源又は市販の製品から通常に摂取されるレベルと比較して、増大したレベルのヒト個体の有益種の腸内細菌を効果的に供給し得ると考えられる。以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を、任意選択で、以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて送達すると、栄養供給源又は現時点で市販されている製品から通常に摂取されるレベルと比較して増大したレベルのヒト個体の有益種の腸内細菌、並びにニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）又はビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）のいずれか単独よりも高いレベルのヒト個体の有益種の腸内細菌を効果的に供給し得ることが予想される。
理論に縛られるものではないが、さらに別の実施形態では、以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又は以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて使用すると、相乗的に、ヒト母乳又は市販の乳児用調製粉乳製品よりも効果的に、ヒト乳児被験者の腸の健康を促進し得ると考えられる。以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を、任意選択で、以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて送達すると、ヒト母乳又は現時点で市販されている乳児用調製粉乳製品よりも効果的にヒト乳児の腸の健康を促進し得ると共に、ニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）又はビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）のいずれか単独よりも効果的にヒト乳児の腸の健康を促進し得ることが予想される。
理論に縛られるものではないが、さらに別の実施形態では、以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又は以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて使用すると、相乗的に、市販の製品よりも効果的に、ヒト個体の腸の健康を促進し得ると考えられる。以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を、任意選択で、以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて送達すると、栄養供給源又は現時点で市販されている製品よりも効果的にヒト個体の腸の健康を促進し得ると共に、ニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）又はビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）のいずれか単独よりも効果的にヒト個体の腸の健康を促進し得ることが予想される。
理論に縛られるものではないが、さらにまた別の実施形態では、以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又は以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて使用すると、相乗的に、ヒト母乳又は市販の乳児用調製粉乳製品よりも効果的に、ヒト乳児被験者の胃腸炎を軽減し得ると考えられる。以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を、任意選択で、以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて送達すると、ヒト母乳又は現時点で市販されている乳児用調製粉乳製品よりも効果的にヒト乳児被験者の胃腸炎を軽減し得ると共に、ニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）又はビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）のいずれか単独よりも効果的にヒト乳児の胃腸炎を軽減し得ることが予想される。
理論に縛られるものではないが、さらにまた別の実施形態では、以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を単独で、又は以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて使用すると、相乗的に、栄養供給源又は市販の乳児用調製粉乳製品よりも効果的に、ヒト個体被験者の胃腸炎を軽減し得ると考えられる。以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及びＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、若しくはそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を、任意選択で、以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ニコチン酸、若しくはナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（サプリメント形態のピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて送達すると、栄養供給源又は現時点で市販されている製品よりも効果的に個別のヒト被験者の胃腸炎を軽減し得ると共に、ニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）又はビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）のいずれか単独よりも効果的にヒト個体の胃腸炎を軽減し得ることが予想される。
本明細書に記載される、少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、それを必要とするヒト乳児に送達する本方法の実施形態は、これまで実証されていない。
本明細書に記載される、少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、それを必要とするヒト個体に送達する本方法の実施形態は、これまで実証されていない。
さらに、送達のための本方法の実施形態は、ヒト母乳又は現時点で市販されている乳児用調製粉乳製品から通常に摂取されるレベルよりも高いレベルのＮＡＤ＋を、それが必要なヒト乳児に送達する既存の技術の限界に対処する。
加えて、送達のための本方法の特定の実施形態は、栄養供給源又は現時点で市販されている製品から通常に摂取されるレベルよりも高いレベルのＮＡＤ＋を、それが必要なヒト個体に送達する既存の技術の限界に対処する。
本明細書に記載される、ヒト乳児においてビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する、及び／又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防するための、少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて投与又は供給することを含む、本方法の実施形態は、これまで実証されていない。
本明細書に記載される、ヒト個体においてビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する、及び／又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防するための、少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて投与又は供給することを含む、本方法の実施形態は、これまで実証されていない。
さらに、ヒト乳児においてビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する、及び／又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防する本方法の実施形態は、ビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する、及び／又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防する既存の技術の限界に対処する。
加えて、ヒト個体においてビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する、及び／又はミトコンドリア活性の増大から利益得ることとなる症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防する本方法の実施形態は、ビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する、及び／又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなるが症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防する既存の技術の限界に対処する。
特定の実施形態では、本開示は、ビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防する方法を提供する。本明細書に記載の方法に従って治療及び／又は予防することができるビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する例示的な症状、疾患、障害、若しくは状態としては、消化不良、疲労、口内炎、嘔吐、血行不良、口腔内灼熱、赤く腫れた舌、及びうつ状態が挙げられる。重度のビタミンＢ３欠乏は、ペラグラとして知られる状態を引き起し得るが、これは、ひび割れた鱗状の皮膚、認知症、及び下痢を特徴とする早期老化である。早期老化又は促進老化を特徴とする他の状態としては、コケイン症候群、ニール・ディングウォール症候群、早老症などが挙げられる。
特定の実施形態では、本開示は、ミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防する方法を提供する。増大したミトコンドリア活性とは、ミトコンドリアの総数（例えば、ミトコンドリア質量）を維持しながらミトコンドリアの活性を増大すること、ミトコンドリアの数を増加することによってミトコンドリア活性を増大する（例えば、ミトコンドリア生合成を刺激することにより）こと、又はそれらの組合せを指す。特定の実施形態では、ミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症状、疾患、障害、又は状態は、ミトコンドリア機能不全に関連する症状、疾患、障害、又は状態を含む。
特定の実施形態では、ミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防する方法は、ミトコンドリア機能不全に罹患している被験者を識別することを含み得る。分子遺伝子学的、病理学的、及び／又は生化学的分析を含み得る、ミトコンドリア機能不全を診断する方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Bruce H. Cohen & Deborah R. Gold, Mitochondrial cytopathy in adults: what we know so far, 68 CLEVELAND CLINIC J. MED. 625 (2001)に要約されている。ミトコンドリア機能不全を診断するための１つの方法は、Thor-Byrneierスケールである。例えば、Cohen & Gold, 2001を参照されたい。また、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、S. Collins et al., Respiratory Chain Encephalomyopathies: A Diagnostic Classification, 36 EUROPEAN NEUROLOGY 260 (1996)も参照されたい。
ミトコンドリアは、ほぼ全ての種類の真核生物細胞の生存及び適切な機能に非常に重要である。ほぼあらゆる細胞型におけるミトコンドリアは、その機能に影響を与える先天性欠陥又は後天性欠陥を有し得る。そのため、呼吸鎖機能に影響を与えるミトコンドリア欠陥の臨床的に有意な徴候及び症状は、細胞間の欠陥ミトコンドリアの分布、及びそれらの欠損の重症度、及び罹患細胞による生理学的要求に応じて不均一であり、変動し得る。エネルギー要求が高い非分裂組織、例えば、神経組織、骨格筋、及び心筋は、特に、ミトコンドリア呼吸鎖機能不全に感受性であるが、いずれの臓器系も影響を受け得る。
ミトコンドリア不全に関連する症状、疾患、障害、及び状態は、ミトコンドリア呼吸鎖活性の欠損が、哺乳動物におけるそのような症状、疾患、障害、又は状態の病態生理の進展に寄与する症状、疾患、障害、及び状態を含む。これは、ミトコンドリア呼吸鎖の１つ又は複数の成分の活性の先天性遺伝的欠損を含み、そのような欠損は、ａ）細胞内カルシウムの増加；ｂ）一酸化窒素への罹患細胞の暴露；ｃ）低酸素症若しくは虚血；ｄ）ミトコンドリアの軸索輸送における微小管関連の欠損；又はｅ）ミトコンドリア脱共役タンパク質の発現によって引き起こされる。
ミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症状、疾患、障害、又は状態としては、一般に、例えば、フリーラジカル媒介性酸化的傷害が組織変性を招く疾患、細胞が不適切にアポトーシスを経る疾患、及び細胞がアポトーシスを経ることができない疾患が挙げられる。ミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる例示的な症状、疾患、障害、又は状態としては、例えば、ＡＭＤＦ（運動失調、ミオクローヌス及び難聴）、自己免疫疾患、癌、ＣＩＰＯ（筋疾患及び眼筋麻痺を伴う慢性偽性腸閉塞症）、先天性筋ジストロフィー、ＣＰＥＯ（慢性進行性外眼筋麻痺）、ＤＥＡＦ（母性遺伝性難聴又はアミノグリコシド誘導性難聴）、ＤＥＭＣＨＯ（認知症及び舞踏病）、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、ＤＩＤ－ＭＯＡＤ（糖尿病尿崩症、糖尿病、視神経萎縮症、難聴）、ＤＭＤＦ（糖尿病及び難聴）、ジストニア、運動不耐性、ＥＳＯＣ（てんかん、卒中、視神経萎縮症、及び認知減退）、ＦＢＳＮ（家族性両側線条体壊死）、ＦＩＣＰ（致死性乳児心筋症プラス、ＭＥＬＡＳ関連心筋症）、ＧＥＲ（胃腸逆流）、ＨＤ（ハンチントン病）、ＫＳＳ（カーンズ・セイヤー症候群）、「遅発性」筋疾患、ＬＤＹＴ（レーベル遺伝性視神経症及びジストニア（DYsTonia））、リー症候群、ＬＨＯＮ（レーベル遺伝性視神経症）、ＬＩＭＭ（致死型乳児ミトコンドリア性筋疾患）、ＭＤＭ（筋疾患及び糖尿病）、ＭＥＬＡＳ（ミトコンドリア脳筋疾患、乳酸アシドーシス、及び脳卒中様発作）、ＭＥＰＲ（ミオクローヌスてんかん及び精神運動退行）、ＭＥＲＭＥ（ＭＥＲＲＦ／ＭＥＬＡＳオーバーラップ疾患）、ＭＥＲＲＦ（ミオクローヌスてんかん及び赤色ぼろ筋線維）、ＭＨＣＭ（母性遺伝性肥大型心筋症）、ＭＩＣＭ（母性遺伝性心筋症）、ＭＩＬＳ（母性遺伝性リー症候群）、ミトコンドリア脳心筋症、ミトコンドリア脳筋症、ＭＭ（ミトコンドリア筋障害）、ＭＭＣ（母系筋疾患及び心筋症）、ＭＮＧＩＥ（筋疾患及び外眼筋麻痺、神経障害、胃腸、脳症）、多系統ミトコンドリア障害（筋疾患、脳症、失明、難聴、末梢神経障害）、ＮＡＲＰ（神経原性筋力低下、運動失調、及び網膜色素変性症；この遺伝子座での代替の表現型が、リー病（Leigh Disease）として報告されている）、ピアソン症候群、ＰＥＭ（進行性脳症）、ＰＥＯ（進行性外眼筋麻痺）、ＰＭＥ（進行性ミオクローヌスてんかん）、ＰＭＰＳ（ピアソン髄－膵臓症候群）、乾癬、ＲＴＴ（レット症候群）、統合失調症、ＳＩＤＳ（乳幼児突然死症候群）、ＳＮＨＬ（感音難聴）、多様な家族性症状（Varied Familial Presentation）（臨床症状が、痙攣性不全対麻痺から多系統進行性障害、そして致死的心筋症から躯幹失調、構音障害、重度の聴力損失、知的退行、眼瞼下垂症、眼麻痺、遠位サイクロン（distal cyclones）、並びに真性糖尿病に及ぶ）、又はウォルフラム（Wolfram）症候群が挙げられる。
ミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる他の症状、疾患、障害、及び状態として、例えば、フリードライヒ運動失調症及び他の運動失調症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び他の運動ニューロン疾患、黄斑変性、癲癇、アルパーズ症候群、多発性ミトコンドリアＤＮＡ欠失症候群、ＭｔＤＮＡ欠乏症候群、複合体Ｉ欠損症、複合体ＩＩ（ＳＤＨ）欠損症、複合体ＩＩＩ欠損症、チトクロームｃ酸化酵素（ＣＯＸ、複合体ＩＶ）欠損症、複合体Ｖ欠損症、アデニンヌクレオチドトランスロケータ（ＡＮＴ）欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）欠損症、乳酸血症を伴うエチルマロン酸尿症、感染中に減退を伴う難治性癲癇、感染中に減退を伴う自閉症、感染中に減退を伴う脳性麻痺、母性遺伝性血小板減少症及び白血病症候群、ＭＡＲＩＡＨＳ症候群（ミトコンドリア運動失調症、反復性感染、失語症、低尿酸血／低髄鞘形成、発作、及びジカルボキシル酸尿症）、ＮＤ６失調症、感染中に減退を伴う周期性嘔吐症候群、乳酸血症を伴う３－ヒドロキシイソブチル酸尿症、乳酸血症を伴う真性糖尿病、ウリジン応答性神経症候群（ＵＲＮＳ）、拡張型心筋症、脾リンパ腫、又は腎尿細管性アシドーシス／糖尿病／運動失調症候群が挙げられる。
他の実施形態において、本開示は、限定されないが、以下：外傷後頭部損傷及び脳浮腫、卒中（再灌流損傷を処置又は予防するのに有用な発明の方法）、レヴィー小体型認知症、肝腎症候群、急性肝不全、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪肝炎）、癌の抗転移／前分化療法、特発性鬱血性心不全、心房細動（非心臓弁膜性）、ウォルフ－パーキンソン－ホワイト症候群、特発性心臓ブロック、急性心筋梗塞における再灌流損傷の予防、家族性偏頭痛、過敏性大腸症候群、非－Ｑ波心筋梗塞の二次的予防、月経前症候群、肝腎症候群における腎不全の予防、抗リン脂質抗体症候群、子癇／子癇前症、虚血性心疾患／狭心症、並びにシャイ－ドレーガー及び分類不能の自律神経障害症候群に起因するミトコンドリア障害に罹患しているヒト乳児を治療する方法を提供する。
他の実施形態において、本開示は、限定されないが、以下：外傷後頭部損傷及び脳浮腫、卒中（再灌流損傷を処置又は予防するのに有用な発明の方法）、レヴィー小体型認知症、肝腎症候群、急性肝不全、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪肝炎）、癌の抗転移／前分化療法、特発性鬱血性心不全、心房細動（非心臓弁膜性）、ウォルフ－パーキンソン－ホワイト症候群、特発性心臓ブロック、急性心筋梗塞における再灌流損傷の予防、家族性偏頭痛、過敏性大腸症候群、非－Ｑ波心筋梗塞の二次的予防、月経前症候群、肝腎症候群における腎不全の予防、抗リン脂質抗体症候群、子癇／子癇前症、虚血性心疾患／狭心症、並びにシャイ－ドレーガー及び分類不能の自律神経障害症候群に起因するミトコンドリア障害に罹患しているヒト個体を治療する方法を提供する。
ミトコンドリア疾患の一般的な症状として、心筋症、筋力低下及び萎縮、発達遅延（運動機能、言語機能、認知機能、又は実行機能を包含する）、運動失調、癲癇、尿細管性アシドーシス、末梢神経障害、視覚神経障害、自律神経障害、神経原性腸機能不全、感覚神経性難聴、神経原性膀胱機能不全、拡張型心筋症、肝不全、乳酸血症、及び真性糖尿病が挙げられる。
例示的な実施形態において、本開示は、ミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる疾患又は障害を、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、ヒト乳児に投与することにより治療する方法を提供する。例示的な実施形態において、本開示は、ミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる疾患又は障害を、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、ヒト個体に投与することにより治療する方法を提供する。例示的な疾患又は障害として、限定されないが、例えば、神経筋障害（例えば、フリードライヒ運動失調症、筋ジストロフィー、多発性硬化症など）、ニューロン不安定性の障害（例えば、発作障害、偏頭痛など）、発達遅延、虚血、尿細管性アシドーシス、化学療法による疲労、ミトコンドリア筋疾患、ミトコンドリア損傷（例えば、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素曝露、低酸素など）、及びミトコンドリア調節解除（mitochondrial deregulation）が挙げられる。
最も一般的な遺伝性運動失調症であるフリードライヒ運動失調症（ＦＡ）の根底にある遺伝子欠損が近年同定されたが、これは、「フラタキシン」と称される。ＦＡにおいて、正常な発育期間の後、典型的には３０～４０歳の間に、協調の欠如が発生し、これが進行して麻痺及び死亡に到る。最も重篤に影響を受ける組織は、脊髄、末梢神経、心筋、及び膵臓である。患者は典型的に、運動制御を失い、車椅子に制限され、一般的には心不全及び糖尿病に罹患している。ＦＡの遺伝的基礎は、フラタキシンをコードする遺伝子のイントロン領域中にＧＡＡトリヌクレオチド反復を包含する。これらの反復の存在は、遺伝子の転写及び発現の低減を招く。フラタキシンは、ミトコンドリアの鉄含有量の調節に関与する。細胞のフラタキシン含有量が正常以下である場合、過剰な鉄がミトコンドリア中に蓄積して、酸化損傷、並びにその結果として起こるミトコンドリア変性及び機能不全を促進する。中間数のＧＡＡ反復がフラタキシン遺伝子イントロン中に存在する場合、運動失調症の重度の臨床的表現型は、発生しないであろう。しかし、こうした中間長さのトリヌクレオチドの伸長は、糖尿病に罹っていない集団の約５％と比較して、インスリン非依存性真性糖尿病患者の２５～３０％に見出されている。特定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて用いて、フリードライヒ運動失調症、心筋機能不全、真性糖尿病、及び糖尿病様神経障害の合併症をはじめとする、フラタキシンの欠乏又は欠陥に関連する障害を有するヒト乳児を治療することができる。特定の実施形態において、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて用いて、フリードライヒ運動失調症、心筋機能不全、真性糖尿病、及び糖尿病様神経障害の合併症をはじめとする、フラタキシンの欠乏又は欠陥に関連する障害を有するヒト個体を治療することができる。
筋ジストロフィーは、神経筋の構造及び機能の悪化に関与し、多くの場合、骨格筋の萎縮及び心筋機能不全を引き起こす疾患のファミリーを指す。デュシェンヌ型筋ジストロフィーの場合、特定のタンパク質、即ちジストロフィン中の突然変異又は欠損が、その病因に関係している。ジストロフィン遺伝子が不活化されたマウスは、筋ジストロフィーのいくつかの特性を示すと共に、ミトコンドリア呼吸鎖活性が約５０％不足している。神経筋変性の一般的な最終経路は、ほとんどの場合、ミトコンドリア機能のカルシウム媒介性障害である。特定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて用いて、筋ジストロフィーを有するヒト乳児の筋肉能力の低下速度を減じると共に、筋肉の機能状態を向上させることができる。特定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて用いて、筋ジストロフィーを有するヒト個体の筋肉能力の低下速度を減じると共に、筋肉の機能状態を向上させることができる。
癲癇は、多くの場合、ミトコンドリア細胞変性患者に存在し、例えば、アブサンス、緊張性、無緊張性、筋クローヌス性、及びてんかん重積状態といった広範な発作の重症度及び頻度を包含し、単発で、又は１日に何回も発生する。特定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて用いて、ミトコンドリア機能不全の続発性発作を有するヒト乳児を治療することができ、これは、発作活性の頻度及び重症度を低減することを含む。特定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて用いて、ミトコンドリア機能不全の続発性発作を有するヒト個体を治療することができ、これは、発作活性の頻度及び重症度を低減することを含む。
神経学的発達又は神経心理学的発達の遅延は、多くの場合、ミトコンドリア疾患を有する小児に見られる。神経連絡の発達及びリモデリングは、集約的な生合成活性を必要とし、特に、ニューロン膜及びミエリンの合成を含むが、それらは双方ともピリミジンヌクレオチドを補因子として必要とする。ウリジンヌクレオチドは、糖脂質及び糖タンパク質への糖の活性化及び移行に関与している。シチジンヌクレオチドは、ウリジンヌクレオチドに由来するものであり、そのコリン部分をシチジンジホスホコリンから受け取るホスファチジルコリンのような主要な膜リン脂質構成成分の合成にとって重要である。ミトコンドリア機能不全（ミトコンドリアＤＮＡ欠陥、又は興奮毒性若しくは一酸化窒素媒介性のミトコンドリア機能不全のような後天性欠損若しくは条件付き欠損のいずれかに起因する）、或いはピリミジン合成障害を引き起こす他の症状の場合、細胞増殖及び軸索伸長が、ニューロン相互連絡及びニューロン回路の発達の重要な段階で損なわれて、ニューロン相互連絡及びニューロン回路の発達の遅延又は停止が起こり、これにより、言語機能、運動機能、社会的機能、実行機能、及び認知技術のような神経心理学的機能の発達を遅延又は停止させる。自閉症では、例えば、脳のリン酸化合物の磁気共鳴分光法測定によって、ウリジンジホスホ糖、及び膜合成に関与するシチジンヌクレオチド誘導体のレベル低下により示される膜及び膜前駆体の全体的な合成不足が存在することがわかっている。発達遅延によって特徴付けられる障害として、レット症候群、広汎性発達遅延（又は自閉症のような特定のサブカテゴリから識別するためのＰＤＤ－ＮＯＳ（「特定不能の広汎性発達障害」））、自閉症、アスペルガー症候群、及び注意力欠陥／活動亢進障害（ＡＤＨＤ）が挙げられ、これらの障害は、実行機能の根底にある神経回路の発達の遅延又は遅れとして認識されつつある。特定の実施形態において、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩は、単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、神経発達の遅延（例えば、運動機能、言語機能、実行機能、及び認知技術に関与する）、又は神経系における神経学的発達及び神経心理学的発達、並びに筋肉及び内分泌腺のような非神経組織における体細胞の発達の他の遅延若しくは停止を有するヒト乳児を治療するのに有用であり得る。特定の実施形態において、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩は、単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、神経発達の遅延（例えば、運動機能、言語機能、実行機能、及び認知技術に関与する）、又は神経系における神経学的発達及び神経心理学的発達、並びに筋肉及び内分泌腺のような非神経組織における体細胞の発達の他の遅延若しくは停止を有するヒト個体を治療するのに有用であり得る。
酸素不足は、細胞から複合体ＩＶのシトクロムｃ再酸化用の最終電子受容体を奪うことによるミトコンドリア呼吸鎖活性の直接的阻害で、そして間接的に、とりわけ神経系において、二次的な無酸素後の興奮毒性及び一酸化窒素形成を介して起こる。脳無酸素症、狭心症、又は鎌状血球貧血のクリーゼのような症状において、組織は比較的低酸素である。そのような場合、ミトコンドリア活性を増大させる化合物は、罹患組織を低酸素の有害な影響から保護し、二次的遅延細胞死を減衰させると共に、低酸素組織のストレス及び損傷からの回復を早める。特定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩は、単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、脳への虚血性傷害又は低酸素性傷害後の遅延細胞死（脳虚血の発症の約２～５日後に起こる、海馬又は皮質のような領域におけるアポトーシス）を治療及び／又は予防するのに有用であり得る。
腎臓機能不全に起因するアシドーシスは、多くの場合、根底にある呼吸鎖機能不全が、先天性であるか、虚血、又はシスプラチンのような細胞毒性剤によって誘導されるかに関わらず、ミトコンドリア疾患の患者に観察される。尿細管性アシドーシスは、多くの場合、血液及び組織のｐＨを維持するのに外性重炭酸ナトリウムの投与を必要とする。特定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩は、単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、ミトコンドリア呼吸鎖欠損によって引き起こされる尿細管性アシドーシス及び他の形態の腎機能不全を治療及び／又は予防するのに有用であり得る。
ミトコンドリアＤＮＡ損傷は、酸化ストレス、又はシスプラチンのような癌化学療法薬に曝された細胞において、ミトコンドリアＤＮＡの脆弱性がより大きく、しかも修復が効率的ではないために、核ＤＮＡの損傷よりも広範囲で、しかも長期に持続する。ミトコンドリアＤＮＡは、核ＤＮＡよりも損傷に感受性であり得るが、一部の状況では、化学的発癌因子による突然変異誘発に対して比較的耐性である。これは、ミトコンドリアが、欠陥のあるゲノムの修復を試みるよりはむしろ、欠陥のあるゲノムを破壊することによって、いくつかのタイプのミトコンドリアＤＮＡ損傷に応答するからである。これにより、細胞毒性化学療法後の一定期間にわたって、ミトコンドリアが全体的に機能不全となる。シスプラチン、マイトマイシン、及びシトキサンのような化学療法薬の臨床的使用は、多くの場合、「化学療法疲労」の衰弱を伴い、長期間にわたる虚弱及び運動不耐性が、そのような薬剤の血液学的毒性及び胃腸毒性からの回復後でも持続し得る。特定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩は、単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、ミトコンドリア機能不全に関連する癌化学療法の副作用の治療及び／又は予防に有用であり得る。
特定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩は、単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、ミトコンドリア筋疾患の処置及び／又は予防に有用であり得る。ミトコンドリア筋疾患は、外眼筋の軽度の、遅い進行性の虚弱から、重度の、致死的乳児筋疾患及び多系統脳筋症に及ぶ。いくつかの症候が定義されており、それらの間には一部重複がある。筋肉に影響を与える確立された症候群として、進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（眼筋麻痺、色素網膜症、心伝導障害、小脳性運動失調症、及び感覚神経性難聴を伴う）、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、及び卒中様症状）、ＭＥＲＦＦ症候群（ミオクローヌス癲癇及び赤色ぼろ線維）、肢帯筋分布弱体化、及び乳児筋疾患（良性、又は重度及び致死性）が挙げられる。ゴモリ（Gomori）トリクローム変法染色で染色された筋生検標本は、ミトコンドリアの過剰な蓄積に起因する赤色ぼろ線維を示す。基質の輸送及び利用、クレブズ回路、酸化的リン酸化、又は呼吸鎖における生化学的欠陥が検出可能である。母性の非メンデル性遺伝パターンで伝えられる、ミトコンドリアＤＮＡの多数の点突然変異及び欠失が記載されている。核にコードされたミトコンドリア酵素中に突然変異が生じる。
特定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩は、単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、ミトコンドリアに有毒な損傷、例えば、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素曝露、薬物誘導性毒性損傷、又は低酸素に起因する毒性損傷に罹患している患者を治療するのに有用であり得る。
細胞損傷の基本的な機構は、とりわけ興奮性組織において、原形質膜を通じての漏出又は細胞内カルシウムハンドリング機構の欠陥の結果としての、細胞中への過剰なカルシウム流入を伴う。ミトコンドリアは、カルシウム隔離の主要な部位であり、ＡＴＰ合成のためというよりはむしろカルシウム取込みのために呼吸鎖からエネルギーを優先的に利用しており、その結果、ミトコンドリア不全の負のスパイラルが起こる。というのは、ミトコンドリア中へのカルシウム取込みにより、エネルギー変換能力が弱まるからである。
興奮性アミノ酸によるニューロンの過剰な刺激は、中枢神経系における細胞死又は損傷の一般的な機構である。グルタミン酸受容体の、とりわけＮＭＤＡ受容体と称されるサブタイプの活性化が、一部には、興奮毒性刺激の最中の細胞内カルシウムの上昇により、ミトコンドリア機能不全を引き起こす。逆に、ミトコンドリア呼吸及び酸化的リン酸化の欠損は、興奮毒性刺激に対して細胞を敏感にし、その結果、正常な細胞に対して無害であろうレベルの興奮毒性神経伝達物質又は毒物への曝露に際して、細胞死又は細胞損傷をもたらす。
一酸化窒素（約１マイクロモル）は、シトクロムオキシダーゼ（複合体ＩＶ）を阻害することによって、ミトコンドリア呼吸を阻害する；さらに、一酸化窒素（ＮＯ）への長期にわたる曝露により、複合体Ｉ活性が不可逆的に低減する。それによるＮＯの生理学的濃度又は病理生理学的濃度が、ピリミジン生合成を阻害する。一酸化窒素は、中枢神経系の炎症性疾患及び自己免疫疾患をはじめとする種々の神経変性障害に関係すると共に、ニューロンに対する興奮毒性損傷及び低酸素後損傷の媒介に関与する。
酸素は、呼吸鎖において最終電子受容体である。酸素不足は、電子伝達鎖の活性を弱めて、酸化的リン酸化を介してピリミジン合成を減少させるだけではなく、ＡＴＰ合成も減少させる。ヒト細胞は、ウリジン及びピルビン酸（又はＮＡＤＨを酸化して解糖ＡＴＰ生成を最適化する、同様に有効な薬剤）が供給されれば、実質的に嫌気性条件下で増殖し、また、生存能を保持する。
特定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩は、単独で、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、ミトコンドリア調節解除と関連する疾患又は障害を治療及び／又は予防するのに有用であり得る。
呼吸鎖成分をコードするミトコンドリアＤＮＡの転写は、核因子を必要とする。ニューロン軸索において、ミトコンドリアは、呼吸鎖活性を維持するために、核を往復しなければならない。軸索輸送が、低酸素によって、又は微小管安定性に影響を与えるタキソールのような薬物によって損なわれると、核から離れているミトコンドリアは、シトクロムオキシダーゼ活性の減少を被る。従って、特定の実施形態では、治療有効量の少なくとも１つのニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩の単独での、又は少なくとも１つのビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせた処置が、核－ミトコンドリア相互作用を促進するのに有用であり得る。
ミトコンドリアは、特に、１つ又は複数の呼吸鎖成分の欠損が、代謝中間体から分子酸素への電子の整然とした移行を損なう場合、ミトコンドリア呼吸鎖からのスピルオーバーに起因する、遊離ラジカル及び活性酸素種の主要な供給源である。酸化損傷を軽減するために、細胞は、ミトコンドリア脱共役タンパク質（「ＵＣＰ」）を発現することによって補償することができ、そのいくつかが同定されている。ＵＣＰ－２は、酸化損傷、炎症性サイトカイン、又は過剰な脂質負荷、例えば、脂肪肝及び脂肪肝炎に応じて転写される。ＵＣＰは、ミトコンドリア内膜を介してプロトン勾配を放出し、代謝によって生成されるエネルギーを事実上浪費し、酸化損傷軽減のトレードオフとして、細胞を、エネルギーストレスに対して易損性にすることによって、ミトコンドリアからの活性酸素種のスピルオーバーを低減する。
特定の実施形態では、本開示は、異常な神経発生を引き起こす恐れがある慢性炎症からヒト乳児を保護する方法を提供する。調製粉乳で育てられた乳児は、腸内菌共生バランス失調（dysbiotic）である可能性があり、これは、その腸内細菌叢が、そうした乳児が母乳で育てられた場合の腸内細菌叢と同じでないことを意味する。例えば、ビフィドバクテリウム属（Bifidobacteria）は、調製粉乳で育てられた乳児と比較して、母乳で育てられた乳児の腸内により多く見られる。その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Gordon Cooke et al., Comparing the gut flora of Irish breastfed and formula-fed neonates aged between birth and 6 weeks old, 17 MICROBIAL ECOLOGY IN HEALTH & DISEASE 163 (2005)を参照されたい。さらに、大腸菌（E. coli）及びエンテロコッカス属（Enterococci）が、調製粉乳で育てられた乳児の腸内でより多く見られた。この観察された腸内菌共生バランス失調は、エンドトキシンを生成する恐れがあり、これは、炎症を促進し、今度は神経発生を阻害し得る。Raz Yirmiya & Inbal Goshen, Immune modulation of learning, memory, neural plasticity, and neurogenesis, 25 BRAIN, BEHAVIOR, & IMMUNITY 181 (2011)（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。さらに、ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）が、ラットにおいて炎症及び認知障害を軽減することが証明されている。例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Ying Wang & Min Zuo, Nicotinamide improves sevoflurane-induced cognitive impairment through suppression of inflammation and anti-apoptosis in rat, 8 INT’L J. CLIN. EXP. MED. 20079 (2015)を参照されたい。本発明の特定の実施形態は、炎症を抑制して、健康な神経発生を促進すると考えられる。さらに、本開示の特定の実施形態が、健康な脳の発達及び機能に役立つ健康な腸－脳軸を促進すると考えられる。
別の実施形態では、本開示は、健康な神経学的発達を促進するための早産児の最適なタンパク質エネルギー需要を満たす方法を提供する。こうした早産児は、栄養失調の危険性が高い。エネルギー代謝と神経発生との関連が確立されている。例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Kristin Keunen et al., Impact of nutrition on brain development and its neuroprotective implications following preterm birth, 77 PEDIATRIC RESEARCH 148 (2015)を参照されたい。通常、後期の妊娠期間には、重要な脳の成長及び脳の成熟が起こる。本開示の特定の実施形態は、未熟児だけでなく満期乳児における健康な神経発生のための方法も提供する。第１週のタンパク質及びエネルギー摂取が、特に、早期の、非常に低体重の乳幼児にとって有益であることが証明されている。例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Bonnie E. Stephens et al., First Week Protein and Energy Intakes Are Associated With 18-Month Developmental Outcomes in Extremely Low Birth Weight Infants, 123 PEDIATRICS 1337 (2009)を参照されたい。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、効率的なＮＡＤ＋前駆体であるため、エネルギー需要が重要なあらゆる乳児に投与されるべきであることが明らかにされている。
別の実施形態では、本開示は、早期肥満の発生プログラミングを予防し、及び／又は逆転することが必要なヒト乳児を治療する方法を提供する。研究から、肥満を招く母親の食事が胎児の成長に影響を与える恐れがあり、これが将来の健康への影響を招き得ることが証明されている。例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Amanda N. Sferruzzi-Perri et al., An obesogenic diet during mouse pregnancy modifies maternal nutrient partitioning and the fetal growth trajectory, FASEB J. 3928 (2013)を参照されたい。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、高脂肪食をより効率的に代謝することが示されてきたため、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は抗肥満効果を有すると考えられる。具体的には、高脂肪餌のマウスは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を補給した場合、体重増加が４０％未満であることが証明されている。例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Carles Canto et al., The NAD+ Precursor Nicotinamide Riboside Enhances Oxidative Metabolism and Protects Against High-Fat Diet-Induced Obesity, 15 CELL METABOLISM 838 (2012)を参照されたい。
別の実施形態では、本開示は、早期の乳児成長に必要とされる重要なビタミンで乳児用調製粉乳を補充する方法を提供する。驚くべきことに、ヒト母乳のビタミンＢ含有量を経時的に実証する一研究により、Ｂビタミンは、成熟乳よりも初乳中で低いことが実証された。例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Xiangnan Ren et al., B-Vitamin Levels in Human Milk among Different Lactation Stages and Areas in China, 10 PLoS ONE e0133285 (2015)を参照されたい。Renらは、ビタミンＢ３含有量について、ナイアシン（Ｘ）及びニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）しか注目しなかった。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、急速に成長中の乳児のエネルギー需要に不可欠である、早期乳生成において重要なビタミンＢ３供給源であると考えられている。
本発明に従うニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及びＸ）の塩
本発明のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及びＸ）を用いる本方法は、塩の形態をとってもよい。用語「塩」は、本発明の方法のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及びＸ）である遊離酸又は遊離塩基の付加塩を含む。用語「薬学的に許容可能な塩」は、医薬用途において有用性を与える範囲内の毒性プロフィールを有する塩を指す。
好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から、又は有機酸から調製されてもよい。有機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族クラス、脂環式クラス、芳香族クラス、芳香脂肪族クラス、複素環式クラス、カルボン酸クラス、及びスルホンクラスから選択することができ、それらの例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β－ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸が挙げられる。ニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及びＸ）、即ち、アミノ基及びピリジニウム基を含有する化合物の使用の本例において、前記化合物は、無機酸又は強有機酸、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸の塩として単離することができる。
本発明の方法のニコチニル化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩として、限定されないが、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属塩、並びに遷移金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩を含む金属塩が挙げられる。また、薬学的に許容される塩基付加塩には、塩基性のアミン、例えば、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、トロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、及びプロカインから形成される有機塩も含まれる。
任意選択で、塩基性の対イオン、又はアニオンが存在し、前記塩基性の対イオン又はアニオンは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、カルバミン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、臭化メチル、硫酸メチル、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択され；
任意選択で、塩基性の対イオン、又はアニオンは、分子内塩であり；
任意選択で、塩基性の対イオン、又はアニオンは、モノカルボン酸、ジカルボン酸、又はポリカルボン酸から選択される置換若しくは非置換カルボン酸のアニオンであり；
任意選択で、塩基性の対イオン、又はアニオンは、置換モノカルボン酸のアニオンであり、さらに、任意選択で、置換プロパン酸のアニオン（プロパノエート又はプロピオネート）、又は置換酢酸のアニオン（アセテート）、又はヒドロキシプロパン酸のアニオン、又は２－ヒドロキシプロパン酸（乳酸である；乳酸のアニオンはラクテートである）のアニオン、又はトリクロロアセテート、トリブロモアセテート、及びトリフルオロアセテートから選択されるトリハロアセテートであり；
任意選択で、塩基性の対イオン、又はアニオンは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、又は酪酸から選択される、非置換モノカルボン酸のアニオンであり、上記アニオンは、それぞれホルメート、アセテート、プロピオネート、及びブチレートであり；
任意選択で、塩基性の対イオン、又はアニオンは、置換若しくは非置換アミノ酸のアニオン、即ち、任意選択で、グルタミン酸及びアスパラギン酸から選択される、アミノモノカルボン酸又はアミノ－ジカルボン酸のアニオンであり、上記アニオンは、それぞれ、グルタメート及びアスパルテートであり；
任意選択で、塩基性の対イオン、又はアニオンは、アスコルベートである、アスコルビン酸のアニオンであり；
任意選択で、塩基性の対イオン、又はアニオンは、フッ化物、塩化物、臭化物、又はヨウ化物から選択されるハロゲン化物であり；
任意選択で、塩基性の対イオン、又はアニオンは、置換若しくは非置換スルホネート、さらに、任意選択で、トリフルオロメタンスルホネート、トリブロモメタンスルホネート、又はトリクロロメタンスルホネートから選択されるトリハロメタンスルホネートのアニオンであり；
任意選択で、塩基性の対イオン、又はアニオンは、置換若しくは非置換カーボネート、さらに任意選択で水素カーボネートのアニオンである。
これらの塩は全て、対応するニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及びＸ）から従来の手段によって、例えば、適切な酸又は塩基をニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及びＸ）と反応させることにより調製することができる。好ましくは、塩は、結晶形態、或いはそれに代わり、乾燥形態若しくは凍結乾燥形態である。当業者であれば、例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、P.H. STAHL & C.G. WERMUTH, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION, AND USE (Wiley-VCH 2012)に記載される通り、好適な形態をどのように調製及び選択するかがわかるであろう。
本発明の送達系及び投与系
本明細書に記載の方法は、高用量の１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、例えばピルの形態で、被験者に、毎日、又は隔日、又は週１回、投与することを含み得る。高用量の１つ又は複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、及び／又はＩＸ）若しくはそれらの塩が単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、被験者に毎日投与される実施形態において、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、１日１回投与してよい。他の実施形態では、これは１日２回、又は３回投与される。
一部の実施形態では、高用量の１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩は、単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、持続的放出製剤で、例えば、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、少なくとも１２時間の期間にわたる送達のためのナノ粒子内に包埋又はカプセル化することにより、被験者に投与される。１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩が、単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、持続的放出製剤で被験者に投与される実施形態において、高用量の１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩は、単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、例えば、少なくとも約１２、１５、１８、２４、又は３６時間以上の期間にわたって持続的に送達されるように投与してもよい。他の実施形態において、これは、１日以上の期間にわたって持続的に送達されるように投与される。また別の実施形態では、１週間以上の期間にわたって持続的に送達されるように投与される。
特定の実施形態では、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩は、単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、栄養補助食品製剤で投与される。「栄養補助食品」は、その栄養利益以外の付加的な利益を付与するあらゆる機能性食品（飲料を含む）である。好ましい実施形態では、栄養補強食品が提供され、これは、重量基準で約０．１％～約９９％、又は約０．１％～約１０％の１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて含有する。好ましい実施形態では、本明細書に記載される高用量の１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩が、単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、１回分の食物又は飲料で投与される。好ましい製剤において、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩の単独の、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせた量を含有すると共に、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩の単独の、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせた、合計２５ｍｇの生理学的効果と等しいか、又はそれを超える生理学的効果を有する単一剤形（例えば、飲料、例えば水、フレーバーウォーター、又は果汁の８液量オンス分）が提供される。別の好ましい製剤では、限定されないが、加水分解乳清若しくは非加水分解乳清をはじめとするタンパク質と結合した、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩の単独の、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせた量を含有すると共に、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩の単独の、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせた、合計２５ｍｇの生理学的効果と等しいか、又はそれを超える生理学的効果を有する単一剤形（例えば、飲料、例えば水、フレーバーウォーター、又は果汁の８液量オンス分）が提供される。他の実施形態では、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩の単独の、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせた総量を含有すると共に、８液量オンス当たり、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩の単独の、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせた、約１０、１５、２０、２５、５０、６０、７５、８０、１００、１５０、又は２００ｍｇ以上の生理学的効果と等しいか、又はそれを超える生理学的効果を有する単一剤形が提供される。他の好ましい実施形態では、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩の単独の、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせた総量を含有すると共に、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩の単独の、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせた、１００ｍｇ以上の生理学的効果と等しいか、又はそれを超える生理学的効果を有する単一剤形（例えば、食品の１回分、例えば栄養バー）が提供される。一部の実施形態では、食品は、１回分当たり１００～５００ｋｃａｌを供給する。他の実施形態では、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩の単独の、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせた総量を含有すると共に、１００～５００ｋｃａｌ当たり、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩の単独の、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせた、２０、５０、６０、７５、８０、１００、１５０、２００、又は２５０ｍｇ以上の生理学的効果と等しいか、又はそれを超える生理学的効果を有する単一剤形が提供される。フレーズ「１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩の単独の、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせた総量」は、単一剤形で存在する１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩の単独の、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせた総量を指す。
様々な実施形態では、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて含む栄養補助食品は、任意の各種食品又は飲料であってよい。例えば、栄養補助食品として、飲料、例えば、栄養飲料、ダイエット飲料（例えば、Slimfast（商標）、Boost（商標）など）、及びスポーツ飲料（例えば、Gatorade（商標）、Powerade（商標）、EAS（商標）など）、ハーブ飲料、薬用飲料（例えば、Ensure（商標）、Optifast（商標））、並びに他の強化飲料（例えば、MuscleMilk（商標）、Pedialyte（商標））を挙げることができる。加えて、栄養補助食品として、ヒト又は動物による消費が意図される食品、例えば焼成製品、例えば、パン、ウェハース、クッキー、クラッカー、プレッツェル、ピザ、及びロールパン；すぐ食べられる（「ＲＴＥ」）朝食シリアル、ホットシリアル；パスタ製品；スナック、例えば、果実スナック、塩味スナック、穀物スナック、栄養バー、及び電子レンジ用ポップコーン；乳製品、例えば、ヨーグルト、チーズ、及びアイスクリーム；甘味菓子、例えば、ハードキャンディ、ソフトキャンディ、及びチョコレート；飲料；動物用飼料；ペットフード、例えば、ドッグフード及びキャットフード；水産養殖の餌、例えば魚の餌及びエビの餌；並びに特別用途の食品、例えば、乳幼児用食物（例えば、Gerber（商標））、乳児用調製粉乳（例えば、Good Start（商標）、Similac（商標）、Enfamil（商標））、病院食、医療食、スポーツフード、機能食品、又は栄養バー；強化食品；プレブレンド食；又は家庭若しくは食品サービス業用途のミックス、例えば、スープ若しくはグレービー、デザートミックス、ディナーミックス、ベーキングミックス、例えばパンミックス及びケーキミックス、並びにベーキングフラワー用のプレブレンドを挙げることができる。特定の実施形態において、食物又は飲料は、ブドウ、クワ、ブルーベリー、ラズベリー、ピーナッツ、酵母、又はそれらの抽出物の１つ又は複数を含まない。
特定の実施形態では、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて含む組成物は、静脈内又は非経口投与用の溶液であってもよい。好ましい実施形態では、静脈内又は非経口投与用の溶液中に含まれる１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）は、安定化され得る。
特定の実施形態では、本発明の、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、それを必要とするヒト乳児に送達する方法、並びにヒト乳児において、ビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する、及び／又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防する方法は、乳児用調製粉乳を送達又は投与することを含む。
特定の実施形態では、本発明の、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、それを必要とするヒト個体に送達する方法、並びにヒト個体において、ビタミンＢ３欠乏に関連する、若しくはそれに関与する病因を有する、及び／又はミトコンドリア活性の増大から利益を得ることとなる症状、疾患、障害、若しくは状態を治療及び／又は予防する方法は、組成物若しくは製剤を送達又は投与することを含む。
特定の実施形態では、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩は、単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、リポソーム、リン脂質、糖脂質、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、綿実油、ヤシ油、ミツロウ、カルナウバロウ、チョコレートコーティング、カカオバター、及びそれらの混合物に「覆われ」、「カプセル化され」、及び／又は「マイクロカプセル化」されることによって送達される。この送達方法は現在、重度の逆流及び／又は望ましくない逆流を有する乳幼児のための乳児用調製粉乳に用いられている。このマイクロカプセル化送達方法は、口によるニコチニルリボシド化合物送達の徐放機構を可能にし、重度の逆流及び／又は望ましくない逆流を有する個体のために、及び／又は乳児用調製粉乳、飲料、若しくはレトルト混合物を含むあらゆる液体中のニコチニルリボシド化合物を安定化させる方法として、使用することができる。マイクロカプセル化技術は、当技術分野において公知である。組成物及び製剤の栄養成分は、当技術分野において公知であり、当業者であれば、製剤組成物を、１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて含有するように調整することができるだろう。例えば、乳児用調製粉乳は、典型的に、乳児用調製粉乳の総カロリー含量の約６％～約２５％を占めるタンパク質；乳児用調製粉乳の総カロリー含量の約３％～約５０％を占める炭水化物成分；及び乳児用調製粉乳の総カロリー含量の約３０％～約５０％を占める脂質成分を含有する。これらの範囲は、例として示されるに過ぎず、限定を意図するものではない。
乳児用調製粉乳中で、タンパク質含量が低減され、しかも遊離アミノ酸が添加されない場合、トリプトファンが第１制限アミノ酸となる。例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Manja Fledderman et al., Energetic Efficiency of Infant Formulae: A Review, 64 ANNALS OF NUTRITION & METABOLISM 276 (2014)を参照されたい。トリプトファンの一必須機能は、ＮＡＤ＋前駆体としての機能である。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、還元ニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及び／又は還元ニコチン酸リボシドトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、又はそれらの塩の単独の、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせた、乳児用調製粉乳への添加は、トリプトファンを、ＮＡＤ＋合成のために消費されることから解放することになると予想される。というのは、これらのニコチニル化合物の１０全てが、より効率的なＮＡＤ＋前駆体であるからである。従って、トリプトファンが制限的になるまでにより長い時間がかかるであろうと予想される。
本発明の実施形態に従う製剤に添加することができる、ヒト個体に適した好適な脂肪供給源の例として、典型的には、高オレイン酸ベニバナ油、ダイズ油、精留ヤシ油（中鎖トリグリセリド、ＭＣＴ油）、高オレイン酸ヒマワリ油、トウモロコシ油、カノーラ油、ヤシ、パーム、及びパーム核油、魚油、綿実油、クルミ油、コムギ胚種油、ゴマ油、タラ肝油、及びピーナッツ油が挙げられる。上に挙げたあらゆる単一脂肪、又はそれらの任意の組合せを必要に応じて利用してもよい。他の好適な脂肪は、当業者には容易に明らかであろう。理論に縛られるものではないが、いずれか１つの脂肪は、本発明の実施形態に従う製剤に対して安定化効果を有する。さらに、脂肪の任意の組合せを含む本発明の実施形態に従う製剤は、組み合わせた脂肪のいずれかが個別にもたらす安定化効果よりも、組み合わせた場合に大きな安定化効果を相乗的にもたらし得る。
製剤の追加的な成分として、典型的には、例えば、タンパク質、炭水化物、及びミネラルが挙げられる。本発明の実施形態に従う製剤に添加することができる、ヒト個体に好適なタンパク質供給源の例として、典型的には、カゼイン、乳清、濃縮スキムミルク、脱脂乳、ダイズ、エンドウ豆、コメ、コムギ、トウモロコシ、加水分解タンパク質、遊離アミノ酸、及びタンパク質のコロイド懸濁液中にカルシウムを含有するタンパク質供給源が挙げられる。上に挙げたあらゆる単一タンパク質又はそれらの任意の組合せを必要に応じて利用してもよい。他の好適なタンパク質は、当業者であれば容易に明らかであろう。理論に縛られるものではないが、いずれか１つのタンパク質は、本発明の実施形態に従う製剤に対して安定化効果を有する。さらに、任意の組合せのタンパク質を含む本発明の実施形態に従う製剤は、組み合わせたタンパク質のいずれかが個別にもたらす安定化効果よりも、組み合わせた場合に大きな安定化効果を相乗的にもたらし得る。
多くの製剤の第３の成分は、炭水化物の供給源である。炭水化物は、個体が必要とする容易に利用可能なエネルギーの主要供給源であり、これは、組織異化から個体を保護する。本発明の実施形態に従う製剤に添加することができる、ヒト個体に好適な炭水化物の例として、典型的には、穀物粒、加水分解トウモロコシデンプン、マルトデキストリン、グルコースポリマー、スクロース、ラクトース、コーンシロップ、コーンシロップ固形分、ライスシロップ、グルコース、フルクトース、高フルクトースコーンシロップ、及び難消化性オリゴサッカライド、例えばフルクトオリゴ糖（「ＦＯＳ」）が挙げられる。上に挙げたあらゆる単一炭水化物又はそれらの任意の組合せを必要に応じて利用してもよい。他の好適な炭水化物は、当業者であれば容易に明らかであろう。理論に縛られるものではないが、いずれか１つの炭水化物は、本発明の実施形態に従う製剤に対して安定化効果を有する。さらに、任意の組合せの炭水化物を含む本発明の実施形態に従う製剤は、組み合わせた炭水化物のいずれかが個別にもたらす安定化効果よりも、組み合わせた場合に大きな安定化効果を相乗的にもたらし得る。
製剤は、典型的に、補充されたビタミン及びミネラルを含む。本発明の実施形態に従う製剤に添加することができるミネラルの例として、典型的には、カルシウム、リン、マグネシウム、亜鉛、マンガン、銅、ナトリウム、カリウム、塩化物、鉄、及びセレンが挙げられる。追加的な栄養素のクロミウム、モリブデン、ヨウ素、タウリン、カルニチン、及びコリンを含有させてもよい。理論に縛られるものではないが、いずれか１つのビタミン又はミネラルは、本発明の実施形態に従う製剤に対して安定化効果を有する。さらに、ビタミン及び／又はミネラルの任意の組合せを含む本発明の実施形態に従う製剤は、組み合わせたビタミン又はミネラルのいずれかが個別にもたらす安定化効果よりも、組み合わせた場合に大きな安定化効果を相乗的にもたらし得る。
理論に縛られるものではないが、いずれか１つの脂肪、タンパク質、炭水化物、ビタミン、又はミネラルは、本発明の実施形態に従う製剤に対して安定化効果を有する。さらに、脂肪、タンパク質、炭水化物、ビタミン、及び／又はミネラルの任意の組合せを含む本発明の実施形態に従う製剤は、組み合わせたビタミン又はミネラルのいずれかが個別にもたらす安定化効果よりも、組み合わせた場合に大きな安定化効果を相乗的にもたらし得る。
特定の実施形態では、乳児用調製粉乳に係わる21 C.F.R. § 107.100で成文化された米国食品医薬品局（Food & Drug Administration）の規定を厳守する本発明の乳児用調製粉乳の例示的な組成は、１００キロカロリー（ｋｃａｌ）当たり、以下の通りである：乳清タンパク質及び／又はカゼインから選択され得る、約１．８ｇ～４．５ｇの範囲のタンパク質；パーム油及び／又はダイズ油から選択され得る総カロリーの約３０％～５４％の範囲の脂肪；ドコサヘキサエン酸（「ＤＨＡ」）及びアラキドン酸（「ＡＲＡ」）で補充され得る、総カロリーの最小でも約２．７％のリノール酸；並びに21 C.F.R. § 107.100のガイドラインに従って添加されることになる他のビタミン及び／又はミネラル（調製粉乳への唯一の偏り）。ナイアシン（ＸＩ）レベルが、推奨される最小レベルで添加されることになるのに対して、ビタミンＢ１（ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（ＸＩＩＩ）、ビタミン６（ＸＩＶ）、ビタミン７（ＸＶ）、ビタミンＢ９（ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（ＸＸ）、ビタミンＤ２（ＸＸＩ）、ビタミンＥ（ＸＸＩＩ）、及び／又はビタミンＫ１（ＸＸＩＩＩ）の量は全て、添加されるニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の量と比例して増加することになる。というのは、これらのビタミンは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の代謝を支持するからである。従って、例えば、１００キロカロリー当たり添加される３００μｇのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）毎に、それぞれ、約４０μｇのビタミンＢ１（ＸＩＩ）、約６０μｇのビタミンＢ２（ＸＩＩＩ）、及び約３５μｇのビタミンＢ６（ＸＩＶ）が添加され得る。１００キロカロリー（ｋｃａｌ）当たり約１００μｇ～約６００μｇの範囲のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）が好ましい。
他の実施形態では、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の範囲は、乳児用調製粉乳１００キロカロリー（ｋｃａｌ）当たり、約１μｇ～約１０，０００μｇであり得る。
特定の実施形態では、本発明の飲料又は食品の例示的組成は、推奨される最小レベルで添加されるナイアシン（ＸＩ）レベルを含むのに対して、ビタミンＢ１（ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（ＸＩＩＩ）、ビタミン６（ＸＩＶ）、ビタミン７（ＸＶ）、ビタミンＢ９（ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（ＸＸ）、ビタミンＤ２（ＸＸＩ）、ビタミンＥ（ＸＸＩＩ）、及び／又はビタミンＫ１（ＸＸＩＩＩ）の量は全て、添加されるニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の量と比例して増加することになる。というのは、これらのビタミンは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の代謝を支持するからである。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の例示的な量は、１００キロカロリー当たり約１ｍｇ～約４０００ｍｇのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）である。好ましくは、１００キロカロリー当たり約２５ｍｇ～約３００ｍｇの範囲のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）が好ましい。
代替的実施形態では、ニコチニル化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸの少なくとも１つは、任意選択で、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）と組み合わせて、類似の範囲で用いてもよい。
製剤は、ヒト個体に使用するのに適したあらゆる製品形態として調製することができ、そうしたものとして、再構成可能な粉末、すぐに供給できる液体、非経口（静脈内）製剤、及び希釈可能な濃縮液が挙げられ、製品形態は全て、栄養調製粉乳の分野において周知である。本願で使用される場合、製剤又は組成物中に存在する成分の量は、製剤又は組成物が、ヒト個体による消費の準備ができている場合の量を指す。再構成可能な粉末又は希釈可能な濃縮液の場合、成分量は、製剤又は組成物が再構成されるか、又は希釈される場合に、それらの量が本明細書に記載のように調節されることになると理解すべきである。従って、例えば、一部の製剤又は組成物に対する一部の水の添加によって希釈されることになる乳児用調製粉乳組成物（ここで、製剤又は組成物は、すぐに消費できる場合の、所定の成分濃度を有する）と言うとき、水の添加によって消費できるようになる前に、所定量の２倍の成分濃度を有する製剤又は組成物を包含することが意図される。製剤を調製する方法は、当業者には周知である。例えば、１つ又は複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、製造工程中の好適な時点で液体製剤又は組成物に直接添加することができる。
製剤又は組成物は、任意選択で滅菌した後、すぐに供給できる形態で用いてもよいし、濃縮物として保存してもよい。濃縮物は、前述のように調製された液体製剤を噴霧乾燥することによって調製することができ、製剤は、濃縮物を再水和することにより再構成することができる。製剤濃縮物は、安定した液体であり、好適な貯蔵寿命を有する。
本発明の方法に用いられる、１つ又は複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて、製剤又は組成物への添加前に、マイクロカプセル化することができる。マイクロカプセル化のためのコーティングの選択は、毒性がないこと、所望される粒子サイズ、及び乳児用調製粉乳のプロセシング条件下、特に滅菌条件下での安定性によって決定される。従来の許容可能な実質的に酸素及び／又は水不浸透性のあらゆるコーティングが用いられ得る。そのような従来のマイクロカプセル化法及びコーティング材料は、十分に当業者の理解の範囲内であり、具体的なマイクロカプセル化法及びコーティングは、本発明に特有のものではない。
特定の実施形態では、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及び／又はＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、限定されないが、一般的乳タンパク質（例えば、有機、無機）、乳清タンパク質単離物（例えば、加水分解、非加水分解）、カゼイン（例えば、ミセルカゼイン、カゼイネート）、個々の乳タンパク質（例えば、アルブミン、α－ラクトアルブミン、β－ラクトグロブリン）を含む乳清及び／又はタンパク質の結合を用いて、液体製剤中のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及び／又はＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）を安定化することもできる。
本発明の方法に用いられる、１つ又は複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて含む製剤又は組成物の粉末実施形態の場合、粉末の再構成は、好適な水性液体、好ましくは水で行うことができる。再構成可能な粉末は、典型的に、流動性の、若しくは実質的に流動性の粒子状組成物の形態であり、又は少なくとも、スプーン若しくは同様の他のデバイスで容易に掬い取ることができ、また、計量することができる特定の組成物であり、ここで、組成物は、液体製剤又は組成物を形成するために、意図されるユーザによって、好適な水性流体、典型的には水で容易に再構成され得る。これに関連して、「即時の」使用は、一般に、再構成から約４８時間以内、最も典型的には約２４時間以内、好ましくは再構成直後を意味する。これらの粉末実施形態として、噴霧乾燥形態、凝集形態、乾燥混合形態、又は他の公知の、若しくはそうでなければ有効な粒子状形態が挙げられる。１回分に適した量を生成するのに必要な栄養粉末の量は、変動し得る。
本発明の方法に用いられる栄養調製粉乳は、単回又は複数回使用容器内にパッケージ及び密封されてから、周囲条件下で最大約３６ヵ月間以上、より典型的には約１２～約２４ヵ月間、保存することができる。複数回使用容器の場合、これらのパッケージは、最終ユーザによって繰り返される使用のために、開封された後カバーすることができるが、但し、カバーされたパッケージがその後、周囲条件下で保存され（例えば、極端な温度を回避し）、しかも内容物が約１ヵ月以内に使用される場合に限る。
早産児は、その成長を支持するための追加的な栄養素を必要とし、また、早産に関連する疾患の危険がある。早産児は一般的に、その乳児用に特別に設計された市販の乳児用調製粉乳、又はその乳児自身の母親の乳のいずれかが与えられる。早産児に供給する別の手段として、早期乳（preterm milk）、貯蔵乳（banked term milk）、他の好適な乳、又は乳児用調製粉乳を、母乳若しくは調製粉乳強化剤で補充するものがある。そのような補充された母乳又は調製粉乳は、１つ又は複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩の単独での、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせたレベルをより適切に提供して、これらの乳児の要求を満たすことができる。
１つ又は複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて含み、ヒト個体の口に合う栄養補助食品組成物を送達するのに有用な経口製剤のための組成物は、当技術分野において公知である。１つ又は複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて含む、送達に有用な栄養補助食品組成物は、例えば、不活性希釈剤又は同化可能な食用キャリアと一緒に経口投与するか、或いは硬シェル若しくは軟シェルゼラチンカプセル又はヒドロキシルプロピルメチルセルロース（即ち、ヒプロメロース）カプセル内に封入するか、或いは錠剤に圧縮するか、或いは食事の食品に直接組み込むことができる。経口投与の場合、１つ又は複数のニコチニル化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及び／又はＸ）、若しくはそれらの塩を単独で、或いは１つ又は複数のビタミン（ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、及び／又はＸＸＩＩＩ）と組み合わせて含む食品組成物は、賦形剤を組み込んでもよく、また、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハースなどの形態で用いてもよい。また、錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは、以下：結合剤、例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、トウモロコシデンプン、又はゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム、微結晶セルロースなど；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含有してもよく；また、スクロース、ラクトース、若しくはサッカリンなどの甘味剤、又はペパーミント、ウィンターグリーンの油、若しくはチェリー香料等の香味剤を添加してもよい。投薬単位剤形がカプセルである場合、これは、前述のタイプの材料に加えて、液体キャリアを含有してもよい。多様な他の材料が、コーティング剤として、又はそうでなければ投薬単位の物理的形態を修飾するために、存在してよい。例えば、錠剤、ピル、又はカプセルは、セラック、糖、又はこれらの双方でコーティングすることができる。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、並びに香味剤、例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含有することができる。水中油型エマルジョンは、水混和性であり、そのため、その油性がマスクされることから、乳児の経口使用のために優れていると考えられる。そのようなエマルジョンは、薬学の分野において公知である。
前述した実施形態に記載の組成物及び方法は、以下の実施例と関連させてさらに理解されよう。加えて、以下の非限定的な実施例は、本発明を説明するために提供される。しかし、当業者であれば、本発明のいずれか所与の実施形態の手順を変更する、例えば、方法の順序若しくはステップ及び／又は使用される化合物及び／又はビタミンを改変する必要があり得ることは理解されよう。
実施例１
ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、乳汁中にも天然に存在する。図２は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）が、店で購入した（牛）乳中に存在することを示している。図２Ｂ及び図２Ｃは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を既知量で乳サンプルに添加した後のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の検出を示す対照クロマトグラムである。これらの対照クロマトグラムは、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を乳汁に添加した後、定量的に回収することができ、その際、有意な分解も、市販の乳汁とのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の不和合性のエビデンスもないことを実証している。１％ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の算出された回収は、１００％近くであった。これらの結果を得るのに用いた実験方法は、以下の通りであった：乳汁をアセトニトリルで１：１に希釈した。次に、遠心分離を実施して、沈殿物を全て除去した後、標準的な方法を用いるＨＩＬＩＣ／ＨＰＬＣ／ＵＶを用いて、上清を分析した。
ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）はまた、ヒト母乳中にも天然に存在する。これまで公開されていないが、図３は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）が、ヒト母乳中に存在することを実証する。単一ドナーからの新鮮な凍結ヒト母乳を取得し、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の存在について分析した。３：１の比でアセトニトリルを用いて、母乳を沈殿させ、酢酸も添加して、沈殿を促進した。Sepax Polar-Diol（２５０×４．６ｍｍ）５μｍカラム、及びAgilent 6420 Triple Quad systemで分離を実施した。質量分析計は、高度選択性及び高感度Multiple Reaction Monitoring（「ＭＲＭ」）にて作動させた。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）及びＩＳＴＤ（重水素化１－メチルニコチンアミド）の各々について２つのＭＲＭトランジションをモニターすることにより、化合物の同定を達成した。具体的には、乳サンプルを十分に混合し、その後、２ｍＬの乳汁を１５ｍＬ遠心管にピペットで添加し、さらに６ｍＬのアセトニトリル及び１．７５ｍＬの０．１％酢酸を添加した。最後に、２５０μＬのＩＳＴＤを添加した。混合物を１分ボルテックスし、シェーカ上に１５分間配置した後、１５０００ｒｐｍで１０分遠心分離した。上部層を１０ｍＬ容積のフラスコに静かに移し、アセトニトリルを容積まで充填した。次に、サンプルをＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ上で泳動させた。添加されたサンプルを調製し、０．７５ｍＬの０．１％酢酸のみを１ｍＬのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）標準と一緒に添加した以外は、同様に分析した。図３は、パネルＡでは質量により、また２つのトランジション；Ｂ）２５５．１から１２３．１、及びＣ）２５５．１から１０５．８により、ヒト母乳中の天然ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の検出を示す。また、内部標準（パネルＤ及びＥ）についても２つのトランジションが示される。
図４及び５は、１００ｍＬ（図４）及び１０００ｍＬ（図５）でのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の添加によって、分析されたピークが両図のパネルＡ、Ｂ、及びＣにおいてニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）であることが確認されることを証明する対照である。両図のパネルＤ及びＥは、内部標準のピークである。
水中のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、経時的に不安定である（ニコチンアミド及びリボースには十分な時間が与えられる）が、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は牛乳及びヒト母乳中に存在することが上で証明されているように、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は乳汁中で安定している。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）はまた、液体中のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を安定化させる乳汁中のタンパク質に結合することも実証されている。乳清タンパク質画分及びカゼインタンパク質は、乳汁中のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）に直接結合して、これを安定化させる主要な候補として同定されている。とりわけ、液体中のニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を安定化させるために、これらのタンパク質（単独で、又は他のタンパク質及び／又はビタミンと組み合わせて）の添加は、本発明の送達方法の別の実施形態を構成する。図６は、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）が、乳汁中でタンパク質に結合することを示す。この実験では、安定な同位体元素標識（１５Ｎ）ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の乳タンパク質との直接結合を検出するために、Water-Ligand Observed via Gradient Spectroscopy (WaterLOGSY NMR)を用いた。これは、乳汁の添加を増加しながら、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）スペクトルの濃度依存性シフトとして視覚化される。左から右への同心形状のシフトは、それぞれ、乳汁なし、１５０μＬの乳汁、及び３００μＬの乳汁の添加の結果である。
実施例２
Ａ．様々な濃度で、加水分解乳清タンパク質単離物（＞９０％タンパク質、２～７％の加水分解度）の溶液を調製した後、０．２μｍ滅菌フィルターを介して濾過した。水溶液中の滅菌ニコチンアミドリボシドクロリド（「ＮＲ－Ｃｌ」、ＮＲの塩、Ｉ）のアリコートを滅菌乳清溶液に、リットル当たり１ｍｍｏｌの最終ＮＲ－Ｃｌ濃度を目標として添加した。加水分解乳清及びＮＲ－Ｃｌの混合物を含有する溶液を１０ｋＤａ分子量カットオフ遠心分離フィルターで濾過することにより、乳清タンパク質（１４～８０ｋＤａ）及びタンパク質に結合した全てのＮＲ－Ｃｌを除去した。乳清タンパク質に結合しなかった全てのＮＲ－Ｃｌを濾過物中に回収し、ＨＰＬＣにより定量した。乳清タンパク質に結合したＮＲ－Ｃｌのパーセントは、溶液中の乳清の量が増加するにつれて増加したことが実証された（表１を参照）。
Figure 2022522114000025
加水分解乳清タンパク質単離物及びＮＲ－Ｃｌの溶液を周囲温度及び冷蔵条件で保存し、様々な時点で、ＮＲ－Ｃｌタンパク質結合及び安定性について分析した。水のみでのＮＲ－Ｃｌの対照と比較して、こうした条件下で乳清と結合することが観察されなかったＮＲ－Ｃｌの分解物である、ニコチンアミド（Ｎａｍ又はＮＭ）の増加を比較することにより安定性をモニターした。乳清溶液は、周囲温度条件で７日後（表２及び図７を参照）並びに冷蔵下で３０日後（表３及び図８を参照）の対照溶液よりも安定していた。乳清タンパク質に結合したＮＲ－Ｃｌの画分は、実験の過程を通して安定状態を維持することが観察された（表２及び３を参照）。
Figure 2022522114000026
Figure 2022522114000027
前述した分子量カットオフフィルターを用いて、乳清中に存在する様々な個々のタンパク質とＮＲ－Ｃｌの結合が実証された（表４を参照）。各々１ｍｍｏｌ／Ｌのタンパク質及びＮＲ－Ｃｌを用いて溶液を調製した。これらの個々のタンパク質の１つ若しくは複数とＮＲ－Ｃｌの結合は、加水分解乳清タンパク質単離物中に認められるＮＲ－Ｃｌの安定性増大の原因であり得る。
Figure 2022522114000028
加水分解及び非加水分解乳清タンパク質中のＮＲ－Ｃｌの安定性を測定する試験を、２ｍｍｏｌ／ＬのＮＲ－Ｃｌ（０．６ｍｇ／ｍＬ）及び２０ｍｇ／ｍＬのタンパク質（３３．３：１ｗｔ：ｗｔタンパク質：ＮＲ－Ｃｌ）を用いて実施した。加水分解及び非加水分解乳清タンパク質は、同様のＮＲ－Ｃｌ結合を示した；しかし、非加水分解溶液は、加水分解溶液よりもはるかに安定性が低かった。（表５を参照）。非加水分解溶液は、冷蔵条件下１日後にニコチンアミドの５％増加があったのに対し、加水分解溶液は、ニコチンアミドの増加を一切示さなかった。
Figure 2022522114000029
Ｂ．質量分析法
光励起性実験は、乳清タンパク質単離物又はβ－ラクトグロブリンなどの結合タンパク質に、１バージョンのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を不可逆的に共役させるように設計される。この紫外線による実験は、結合の主張を立証する上で役立ち、また、ＮＲ－水性ベースの安定化に対する本技術の適用の実証にも役立つであろう。
光反応性基は、紫外線又は可視光線に曝露されると、反応性となる化学的に不活性の化合物である。架橋適用のために試薬に使用される実質的に全ての種類の光反応性基が、分子活性化のために紫外線（「ＵＶ光」）への曝露を必要とする。理論に縛られるものではないが、アジ化アリールをＵＶ光（２５０～３５０ｎｍ）に曝露すると、アジド基は、二重結合との付加反応、Ｃ－Ｈ及びＮ－Ｈ部位への挿入、又は求核剤（例えば、１級アミン）と反応する後の環拡大を開始し得るニトレン基を形成すると予想される。多くのニトレン基が、活性化中に遭遇したタンパク質中のいくつかの共通の官能基のいずれか１つと共役し得る。この特徴によって、ニトレン基は、特に、タンパク質相互作用（即ち、結合）を把握する上で有用となる。基質結合試験の最も重要な局面は、第１に、基質が同じペプチド領域内のいずれか適合性のタンパク質に結合するであろうという点で、基質がＮＲ－Ｃｌのように挙動することである。第２に、基質は、ＮＲ－Ｃｌに対して同様の安定性を有するはずである。最後に、基質は、一旦基質がＵＶ光に曝されると、分解し、いずれかの適合性タンパク質と不可逆的に反応するはずである。基質結合試験のために、基質アジド－ＮＲクロリド（ＸＸＩＶ、以下の構造）を選択した。アジド－ＮＲクロリド、ＸＸＩＶは、以下の合成手順に従って好適に合成された。
アジド－ＮＲクロリドの構造
Figure 2022522114000030
タンパク質：リガンドの比は、上に説明した添加回収ＨＰＬＣ試験について記載したものと同様であった。
１．アジド－ＮＲクロリド（ＸＸＶＩＶ）の調製。アジド－ＮＲクロリド（ＸＸＶＩＶ）は、スキーム１に示す以下の合成手順に従って調製した。
Figure 2022522114000031
ａ．３－アジドピリジンの調製。３－アミノピリジン（４．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｈ２Ｏ（３０．０ｍＬ）中の濃縮Ｈ２ＳＯ４（４．８ｍＬ）の溶液に溶解させた。Ｈ２ＳＯ４溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３．５２ｍｇ、５１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴下しながら添加した。溶液の混合物を０℃で３０分攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（ＮａＮ３、４．７ｇ、７２．２５ｍｍｏｌ、１．７当量）の溶液を反応混合物にゆっくりと添加しながら、反応混合物を激しく攪拌した。混合物を室温まで温めてから、室温で１８時間攪拌した。次に、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理した後、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。Reveleris Prep精製装置で４０分間にわたり、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃまで増加するヘキサン中５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、１２０グラム順相シリカカラムでのクロマトグラフィーにより残渣を精製した。２．５ｇのオフレッドの油（３－アジドピリジン）が得られた。
ｂ．アジド－ＮＲトリアセテートトリフレートの調製。３－アジドピリジン（２．０ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素下、乾燥ジクロロエタン（ＤＣＥ、４０．０ｍＬ）に溶解させた。テトラアセテートリボフラノース（５．３ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ、１当量）、続いてＴＭＳＯＴｆ（３．０３ｍＬ、１６．６７ｍｍｏｌ、１当量）を添加してから、４５℃に約５時間かけて加熱した。次に、溶液を減圧下で濃縮させて、未処理のアジド－ＮＲトリアセテートトリフレートを取得した。この物質の収率は、定量的であると想定された。アジド－ＮＲトリアセテートトリフレートの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図９に示す。
ｃ．アジド－ＮＲクロリド（ＸＸＩＶ）の調製。アジド－ＮＲトリアセテートトリフレート（８．８ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（ＭｅＯＨ、３０．０ｍＬ）に溶解させ、－５℃に冷却した。水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ、１．０ｍＬ、１６．６７ｍｍｏｌ、１当量）を滴下しながら溶液に添加し、４日間、又は反応が１Ｈ ＮＭＲ分析により完了するまで攪拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール（２×５０ｍＬ）と共に同時蒸発させた。未処理の残渣を塩交換樹脂に直接付した。約５ｇの未処理アジド－ＮＲトリフレートをＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解させてから、０℃に冷却した。IRA-140 Chloride Resin（１５０ｇ）を、１９Ｆ ＮＭＲ分析によりトリフレートがもはや存在しなくなるまで、攪拌溶液に添加した。次に、樹脂を濾過し、減圧下でＭｅＯＨを除去して、オレンジ色の油として未処理アジド－ＮＲクロリドを取得した。続いて、Reveleris Prep精製装置で４０分にわたり、１００％ＭｅＯＨまで増加する１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、１２０グラム順相シリカカラムでのクロマトグラフィーにより、未処理の油を精製した。３．０ｇのアジド－ＮＲクロリド（ＸＸＩＶ）がオフホワイトの粉末（６３％収率）として得られた。アジド－ＮＲクロリド（ＸＸＩＶ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１０に示す。
２．ＵＶ－媒介性タンパク質－リガンド結合試験の手順。ボルテックス混合せずに、５０ｍＬの脱イオン水に３ミリグラムのアジド－ＮＲクロリドを溶解させることにより、濃度０．０６ｍｇ／ｍＬのアジド－ＮＲクロリドのストック水溶液を調製した。ボルテックス混合せずに、５ｍＬの脱イオン水に２２ミリグラムの乳清タンパク質単離物を溶解させることにより、濃度４．４ｍｇ／ｍＬの乳清タンパク質単離物のストック水溶液を調製した。ボルテックスせずに、５ｍＬの脱イオン水に１８ミリグラムのβ－ラクトグロブリンを溶解させることにより、濃度３．６ｍｇ／ｍＬのβ－ラクトグロブリンのストック水溶液を調製した。
３．調製された溶液。溶液を以下のように調製した：
アジド－ＮＲクロリドのみ（ＵＶ光有り及びなし）：５００μＬのアジド－ＮＲクロリドストック溶液の３アリコートを各々シンチレーションバイアルに移し、脱イオン水で１ｍＬまで希釈した（最終濃度０．０３ｍｇ／ｍＬ）：アジド－ＮＲクロリド対照（調製物＃１５）；アジド－ＮＲクロリドＵＶ光（５分）（調製物＃９）；アジド－ＮＲクロリドＵＶ光（３０分）（調製物＃１０）。
乳清タンパク質単離物のみ（ＵＶ光有り及びなし）：５００μＬの乳清タンパク質単離物ストック溶液の３アリコートを各々シンチレーションバイアルに移し、脱イオン水で１ｍＬまで希釈した（最終濃度２．２ｍｇ／ｍＬ）：乳清タンパク質単離物対照（調製物＃４）；乳清タンパク質単離物ＵＶ光（５分）（調製物＃６）；乳清タンパク質単離物ＵＶ光（３０分）（調製物＃８）。
β－ラクトグロブリンタンパク質のみ（ＵＶ光有り及びなし）：５００μＬのβ－ラクトグロブリンストック溶液の３アリコートを各々シンチレーションバイアルに移し、脱イオン水で１ｍＬまで希釈した（最終濃度１．８ｍｇ／ｍＬ）：β－ラクトグロブリン対照（調製物＃３）；β－ラクトグロブリンＵＶ光（５分）（調製物＃５）；β－ラクトグロブリンＵＶ光（３０分）（調製物＃７）。
アジド－ＮＲクロリド及び乳清タンパク質単離物（ＵＶ光有り及びなし）：５００μＬのアジド－ＮＲクロリドストック溶液の３アリコートを各々シンチレーションバイアルに移した。乳清タンパク質単離物ストック溶液の５００μＬアリコートを３つのシンチレーションバイアルの各々に添加し、３つの合わせたアジド－ＮＲクロリド及び乳清タンパク質単離物アリコートの各々を、脱イオン水で１ｍＬまで希釈した（最終濃度：０．０３ｍｇ／ｍＬアジド－ＮＲクロリド、２．２ｍｇ／ｍＬ乳清タンパク質単離物）：アジド－ＮＲクロリド及び乳清タンパク質単離物対照（調製物＃２）；アジド－ＮＲクロリド及び乳清タンパク質単離物ＵＶ光（５分）（調製物＃１２）；アジド－ＮＲクロリド及び乳清タンパク質単離物ＵＶ光（３０分）（調製物＃１４）。
アジド－ＮＲクロリド及びβ－ラクトグロブリン（ＵＶ光有り及びなし）：５００μＬのアジド－ＮＲクロリドストック溶液の３アリコートを各々シンチレーションバイアルに移した。β－ラクトグロブリンストック溶液の５００μＬアリコートを３つのシンチレーションバイアルの各々に添加し、３つの合わせたアジド－ＮＲクロリド及びβ－ラクトグロブリンアリコートの各々を、脱イオン水で１ｍＬまで希釈した（最終濃度：０．０３ｍｇ／ｍＬアジド－ＮＲクロリド、１．８ｍｇ／ｍＬβ－ラクトグロブリン）：アジド－ＮＲクロリド及びβ－ラクトグロブリン対照（調製物＃１）；アジド－ＮＲクロリド及びβ－ラクトグロブリンＵＶ光（５分）（調製物＃１１）；アジド－ＮＲクロリド及びβ－ラクトグロブリンＵＶ光（３０分）（調製物＃１３）。
Figure 2022522114000032
各調製物を室温で３０分インキュベートする。次に、ポータブルＵＶランプ（ＵＶＰ、２５４ｎｍ、５ｃｍから、室温）を用いて、各調製物を０、５、若しくは３０分照射し、光が調製物を直接照らす（即ち、ガラスを介さずに）ように配置されたＵＶ源で、光活性化を達成する。アジド－ＮＲクロリドは、ＵＶ処理後に乳清タンパク質単離物又はβ－ラクトグロブリンと不可逆的に結合すること、並びにこの結合が、２つのアプローチのいずれか又は両方を用いて検出できると予想される：トップダウンアプローチによって、インタクトなタンパク質、さらには共役ＮＲ基質を取得することができ（不安定なグリコシド結合は安定にする必要がある）；ボトムアップアプローチは、タンパク質質量スペクトルライブラリーを用いた残基の同定の後、タンパク質（トリプシン）分解、及びＮＲペプチド残渣のＬＣ精製を必要とする。
Ｃ．ＮＭＲ分光法。水性条件下でα－ラクトアルブミン、β－ラクトグロブリン、ウシ血清アルブミン、乳清タンパク質、及びカゼインを含む様々なタンパク質とＮＲ－Ｃｌの結合を決定するために、Water LOGSY及び１５Ｎ－１Ｈ ＨＳＱＣをはじめとする多様なＮＭＲ実験が使用されるであろう。ＮＭＲ実験は、結合のエビデンスを提供することが予想され、これは、各タンパク質について結合及び非結合ＮＲ－Ｃｌに関する情報と組み合わせされることになる。さらに、経時的なＮＲ－Ｃｌの安定性が、ＮＭＲ実験によりモニターされることも予想される。
ＮＭＲ実験は、同位体標識ＮＲ－Ｃｌ（ＸＸＶ、以下）を用いて達成されることが予想される。
Figure 2022522114000033
１．１５Ｎ－標識ニコチンアミドリボシドクロリド（ＮＲ－Ｃｌ、ＸＸＶ）の調製。１５Ｎ－標識ニコチンアミドリボシドクロリド（ＸＸＶ）は、スキーム２に示す合成手順に従って調製した。
Figure 2022522114000034
ａ．ニコチンアミドジンケ塩の調製。ニコチンアミド（８．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、１当量）及び１－クロロ－２，４－ジニトロベンゼン（２０．０ｇ、９８．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を１１０℃で一緒に融解させてから、オレンジ色の溶液が硬化するまで約１時間攪拌した。この溶液を最小ＭｅＯＨに溶解させた後、３４０グラムBiotageカラムに載せ、自動精製システムで１時間にわたり、ＥｔＯＡｃ中１５％ＭｅＯＨまで増加する１００％ＥｔＯＡｃの勾配でランさせた。最初に余剰の１－クロロ－２，４－ジニトロベンゼンを、次に、未反応ニコチンアミド、最後にジンケ塩を単離した。１５グラムの黄－オレンジ色の固体が得られた（７０％収率）。
ｂ．１５Ｎ－標識ニコチンアミドの調製。１５ＮＨ４Ｃｌ（３．６２ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、１７．７５ｍＬ、１２７．４、１．９５当量）を１リットル丸底フラスコに添加し、乾燥メタノール（２００ｍＬ）中で可溶化させてから、０℃に冷却した。乾燥メタノール（１００ｍＬ）に溶解させた１－（２，４－ジニトロフェニル）ピリジン－３－カルボキサミド（１８．２１ｇ、６２．７ｍｍｏｌ、１．０４当量）を混合物に０℃で約６０分かけて滴下した。溶液を室温まで温め、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）分析に従って出発材料が消費されるまで攪拌した。溶液を濃縮し、水に懸濁させた。混合（１５Ｎ－標識ニコチンアミドを溶解させるため）及び濾過により、可溶化１５Ｎ－標識ニコチンアミド及び微量のジニトロ副産物を含む水層が得られた。この水層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨまで増加する１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いた３４０グラムシリカカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。５グラムのオフホワイト色の固体が得られた（６５％収率）。１５Ｎ－標識ニコチンアミドの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１１に示す。
ｃ．１５Ｎ－標識ニコチンアミドリボシドトリアセテートトリフレートの調製。１５Ｎ－標識ニコチンアミド（２．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１当量）をＨＭＤＳ（４０ｍＬ）に溶解させ、触媒量の（ＮＨ４）２ＳＯ４を添加してから、混合物を１４０℃に約４～５時間加熱した。透明な反応混合物を室温まで冷却した後、ＨＭＤＳを減圧下で除去して、オフホワイト色の固体を得たが、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。固体を窒素下、乾燥ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解させた。テトラアセテートリボフラノース（５．１７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１当量）、続いてＴＭＳＯＴｆ（２．９４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を４５℃に約５時間加熱した。次に溶液を減圧下で濃縮して、未処理の１５Ｎ－標識ニコチンアミドリボシドトリアセテートトリフレートを取得した。この物質の収率は、定量的であると想定された。
ｄ．１５Ｎ－標識ニコチンアミドリボシドクロリド（ＸＸＶ）の調製。１５Ｎ－標識ニコチンアミドリボシドトリアセテートトリフレート（８．６５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１当量）を厚肉圧力容器内のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／アセトン浴を用いて－７８℃に冷却させた。ガス状アンモニアを溶液中に２～３分かけて泡立たせて、溶液を飽和させた後、溶液を密封し、－２０℃で４日間、又は１Ｈ ＮＭＲ分析により反応が完了したことが判明するまで保存した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、メタノール（２×５０ｍＬ）と同時蒸発させた。未処理の残渣を塩交換反応に直接付した。約５グラムの未処理１５Ｎ－標識ニコチンアミドリボシドトリフレートをＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＩＲＡ－１４０クロリド樹脂（約１５０ｇ）を、１９Ｆ ＮＭＲ分析により、もはやトリフレートが存在しなくなるまで、攪拌溶液に添加した。次に、樹脂を濾過し、減圧下でＭｅＯＨを除去して、未処理の１５Ｎ－標識ニコチンアミドリボシドクロリド（ＸＸＶ）をオレンジ色の油として取得した。続いて、自動精製装置で４０分間にわたり、１００％ＭｅＯＨまで増加する１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いた３４０グラム順相シリカカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより、未処理の油を精製した。３グラムの、１５Ｎ－標識ニコチンアミドリボシドクロリド（ＸＸＶ）をオフホワイトの粉末（６３％収率）として取得した。１５Ｎ－標識ニコチンアミドリボシドクロリド（ＸＸＶ）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図１２に示す。
標的タンパク質の結合をＮＭＲ分光法により視覚化したが、こうしたＮＭＲ分光法視覚化は、リガンド結合アッセイに使用することができる。
ＮＭＲ分光法は、実験パネルのタンパク質が、ＮＲ－Ｃｌとの結合を示すことについての支持を提供すると予想される。
データは、ＮＲ－Ｃｌとの結合部位が位置するタンパク質のペプチド領域の特定についての支持を提供すると予想される。
データは、標的タンパク質に対するＮＲ－Ｃｌの解離定数の決定についての支持を提供すると予想される。
データは、標的タンパク質とのＮＲ－Ｃｌ結合の分子数の決定、及びそうした結合が１つ又は複数の部位で起こるか否かについての支持を提供すると予想される。
データは、タンパク質／リガンド比をさらに最適化することができるか否かについての支持を提供すると予想される。
データは、標的タンパク質が（それぞれ）天然状態にあることを検証するために、そうした標的タンパク質のフォールディングを確認することができるか否かについての支持を提供すると予想される。
データは、ＮＲ－Ｃｌが所望の飲料に配合されるとき、標的タンパク質の結合及び安定化が起こるか否かについての支持を提供すると予想される。
実施例３
ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、水中で長期に安定的ではなく、リボースをニコチンアミド環とつなぐ結合は、水性液体環境中で非常に容易に加水分解する。従って、粉末調製ステップにおけるニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）とタンパク質又は親水コロイド同士の強力な化学相互作用を利用することにより、水性環境中でのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の安定性向上を実証することができると考えられる。さらには、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）を組み込むか、又はカプセル化することにより、水に添加されると、有意な耐加水分解性を示す好適なニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）粒子複合体のスケールアップ及び製造を達成し得ることも考えられる。
Ａ．噴霧乾燥によるニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）とタンパク質の結合
２つのタンパク質供給源、即ち、乾燥加水分解乳清タンパク質単離物及び乾燥非加水分解乳清タンパク質単離物を選択する。噴霧乾燥（１０～３０ｗｔ％）に好適な固形物負荷及び粘度を目指して出発溶液を調製する。ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）とタンパク質の２つの異なる比（高及び低）を形成する。噴霧乾燥によって、典型的に、１０～６０ミクロンの粒径と最小限の残留水分のみを有する乾燥粉末を生成する。
Ｂ．安定性を高めるためのアルギン酸ナトリウム又はアルギン酸カリウム親水コロイドを含むニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の使用
ビーズ内へのニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）の架橋カプセル化について、低ゲル強度及び高ゲル強度アルギン酸ナトリウムを評価する。ビーズの形成後、ビーズをオーブン内で乾燥させる。オーブン内で乾燥させたアルギン酸塩ビーズは、一般的に、最適な飲料－調製物粒度分布を満たさないが；粉砕又は他の粒径縮小手段を試験することができる。
ビーズ内にカプセル化したニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）は、水に添加すると、こうしたカプセル化を施していないニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）と比較して、高い耐加水分解性を示すと予想される。
実施例３Ａ
アルギン酸塩ビーズ
２種類のアルギン酸ナトリウム（FMC Bioploymer Manucol DMF、低ゲル強度；FMC Biopolymer Manucol GMB、高ゲル強度、Philadelphia, Pennsylvania）及び３つのレベルのＮＲ－Ｃｌ負荷（低、中、高）を用いて、アルギン酸塩ビーズ内にカプセル化された６つのＮＲ－Ｃｌ（ニコチンアミドリボシドクロリド）の製剤を調製した。２％（ｗｔ／ｗｔ）アルギン酸塩を用いて、水性アルギン酸塩溶液を調製した後、Polytronディスパーサーで混合し、１時間攪拌させた。各アルギン酸塩溶液に、ＮＲ－Ｃｌを最終濃度：５、２５、及び５０％（ｗｔ／ｗｔ）ＮＲ－Ｃｌ（それぞれ、低、中、高）まで添加した。溶液を、１２ゲージニードルを備えるシリンジを介して５％塩化カルシウム反応浴中に滴下させながら攪拌した。滴下溶液と反応浴の体積比は、１：５であった。得られたビーズを収集し、２５℃のオーブン内で２４～７２時間乾燥させた。より高いＮＲ－Ｃｌ負荷ビーズは、より濃い色をしていた。
アルギン酸塩架橋ビーズからのＮＲ－Ｃｌの放出を試験するために、ビーズを水に添加し、時間経過試験の間、水中のＮＲ－Ｃｌ濃度を分析した（表７及び図１３）。ＮＲ－Ｃｌは、平衡に達する前の最初の６０分間全体を通して、ビーズから徐々に水中に放出された。２０分後、低負荷ＤＭＦ及びＧＭＢアルギン酸塩ビーズ及び高負荷ＧＭＢアルギン酸塩ビーズは、最も高い量のＮＲ－Ｃｌ（７～８％）がビーズ内に保持されていた。
Figure 2022522114000035
上の表７に示すように、ＮＲ－Ｃｌ含有アルギン酸塩ビーズから回収されたＮＲ－Ｃｌのパーセントは、水中時間経過試験で決定した。
実施例４
以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、及び／又はＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）から選択されるニコチニルリボシド化合物は、単独で、又は以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、及びビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）から選択される１つ若しくは複数のビタミンと組み合わせて、融解固体（例えば、ワックス、バター、油）、スラリー、又は溶液と合わせることにより、かなり均質な球状粒子を形成し得る。液滴は、プリル形成と呼ばれる工程によって、周囲又は冷却気流を介した液滴の滴下により生成して、凝固させるが、その様々なパラメータは、当業者には容易に理解される。液滴サイズは、必要なサイズに応じて変動し得る。
実施例４Ａ
２５％ｗｔ／ｗｔニコチンアミドリボシドクロリド（ＮＲ－Ｃｌ）ワックスプリル
微粒子化したＮＲ－Ｃｌ（粒径３０～１００μｍ）を用いて、２５％（ｗｔ／ｗｔ）ＮＲ－Ｃｌを含有する溶融水素化パーム油又は水素化ヒマワリ油を噴霧し、それを冷気中で凝固させることにより、２つのプリル製剤を作製した。＜９０℃の温度及び＞４ｋｇ／時の流量を用いて、凝集を防いだ。得られた球状プリルは、＜０．２％（ｗｔ／ｗｔ）の水を含み、直径が約８０～２００μｍであった（図１４）。
プリルからのＮＲ－Ｃｌの放出を試験するために、プリルを水に添加し、時間経過試験の間、水中のＮＲ－Ｃｌ濃度を分析した（表８及び図１５）。２つのプリルは、３０分間水中に約１０～３０％のＮＲ－Ｃｌを好適に保持し、８時間かけて残るＮＲ－Ｃｌを徐々に放出し続けた。
Figure 2022522114000036
表８は、水中時間経過試験においてＮＲ－Ｃｌ含有ワックスプリルから回収されたＮＲ－Ｃｌのパーセンテージを示す。
実施例４Ｂ
流動層コーティング技術を用いて、ヒマワリ油の追加的外側コーティングを実施例４Ａに記載の２５％（ｗｔ／ｗｔ）ＮＲ－Ｃｌパーム油プリルに付加し、１００、５０、及び２５％（ｗｔ／ｗｔ）の重量増加を加えた。
ヒマワリ油でコーティングしたパーム油プリルからのＮＲ－Ｃｌの放出は、これら物質を水に添加し、時間経過試験の間、水中のＮＲ－Ｃｌ濃度を分析することにより試験した（表９及び図１６）。３つのコーティングプリルは全て、コーティングされていないプリル（図１５）に対してＮＲ－Ｃｌ保持の増加を示し、９６時間にわたって各製剤中のＮＲ－Ｃｌの約８５％しか放出しなかった。最も厚いコーティングを備える製剤は、ＮＲ－Ｃｌの最も遅い放出を示すことが留意される。
Figure 2022522114000037
表９は、水中時間経過試験においてＮＲ－Ｃｌ含有ワックスプリルから回収されたＮＲ－Ｃｌのパーセンテージを示す。
実施例４Ｃ
以下の油の組合せ：ヒマワリ油プリルとヒマワリ油コーティング、パーム油プリルとヒマワリ油コーティング、ヒマワリ油プリルとパームプリル、パームプリルとパームコーティングを使用し、１００％重量増加を加える外側コーティングを備えた２５％ＮＲ－Ｃｌ（ｗｔ／ｗｔ）ベースプリルを用いて、４つの製剤を調製した。最終粒径は、約１００～４００μｍの範囲であった（図１７）。パーム油ベースプリル及びパーム油コーティングを含む５番目のコーティングプリルは、粒径範囲が約１５０～５５０μｍの凝集粒子を有した。５つの製剤は全て、最終ＮＲ－Ｃｌ含有率が１２．５％（ｗｔ／ｗｔ）で、含水率が＜０．２％（ｗｔ／ｗｔ）であった。
コーティングプリルからのＮＲ－Ｃｌの放出は、これら物質を水に添加し、時間経過試験の間、水中のＮＲ－Ｃｌ濃度を分析することにより試験した（表１０及び図１８）。最大１４日後まで、１５～２５％のＮＲ－Ｃｌが製剤内に依然として保持され、水性環境から保護された。凝集した粒子を含んだパーム油製剤が、ＮＲ－Ｃｌの最も遅い放出を示した。
Figure 2022522114000038
表１０は、水中時間経過試験において、コーティングを備えるＮＲ－Ｃｌ含有ワックスプリルから回収されたＮＲ－Ｃｌのパーセンテージを示す。
実施例５
極低温粉砕されたワックスプリル
カルナウバ、Dritex C（綿実、Stratas Foods, LLC, Memphis, Tennesseeから入手可能）、及びDritex S（ダイズ、Stratas Foods, LLCから入手可能）を５％、１５％、及び３０％ＮＲ－Ｃｌ（ｗｔ／ｗｔ）で含有する３つの異なるワックスにＮＲ－Ｃｌを手で導入して、固形パック（puck）を形成した。３０％ＮＲ－Ｃｌパックを液体窒素中で凍結させてから、ブレンダーで極低温粉砕し、約１～４ｍｍのサイズのプリルにした。プリルは、＜０．２％の水ｗｔ／ｗｔを含んだ。
３０％ＮＲ－ＣｌプリルからのＮＲ－Ｃｌの放出を試験するために、プリルを水に添加し、時間経過試験の間、水中のＮＲ－Ｃｌ濃度を分析することにより試験した（表１１及び図１９）。プリルは、有意な遅延放出プロフィールを示し、ここで、ＮＲ－Ｃｌ濃度は、平衡又は平衡付近に達する前の最初の２４時間にわたって水中でゆっくりと増加した。１４日後、ＮＲ－Ｃｌの約３０％が依然としてプリル内に保持され、Dritex S及びDritex C製剤中の水性環境から保護されていた。
Figure 2022522114000039
表１１は、水中時間経過試験においてＮＲ－Ｃｌ含有ワックスプリルから回収されたＮＲ－Ｃｌのパーセンテージを示す。１４日後のプリル内に有意な割合のＮＲ－Ｃｌが保持されており、これは、極めて優れた時間放出特性を示す。
実施例６
ＮＭＲ分光法。本実施例及び次の実施例において、水性条件下でのＮＲ－Ｃｌの安定性を決定すると共に、乳ベース及びダイズベースのタンパク質に対するその結合をスクリーニングするために、WaterLOGSY、１５Ｎ－１Ｈ ＨＭＢＣ及び１Ｄ１Ｈ－ＮＭＲを含む多様なＮＭＲ実験を使用した。
一連の１Ｄ１Ｈ及び１５Ｎ－１Ｈ ＨＭＢＣ実験を、５ｍｍクライオプローブを備えた６００ＭＨｚブルカー（Bruker）計器で、５ｍｍＮＭＲ管を用いて収集した。各サンプルは、乳清タンパク質を含む、若しくは含まない、７．０（５ｍＭ ＰＢＳ）及び９．０（５０ｍＭ グリシン／水酸化ナトリウム）のｐＨ値に緩衝した約０．５ｍＬの９０％Ｈ２Ｏ／１０％２Ｈ２Ｏを含有する溶液中に、約１０ｍＭの１５Ｎ同位体標識ＮＲ－Ｃｌ（又は非同位体）を含む。ＮＭＲ管を２５℃でインキュベートし、データを１、３及び７日に収集した。ＮＭＲ結果は、乳タンパク質及びダイズタンパク質に対する結合のエビデンスを提供すると共に、７日間にわたり、異なるｐＨの乳清タンパク質と組み合わせて増大した安定性のエビデンスを提供した。
１５Ｎ ＮＲ－Ｃｌから１５Ｎニコチンアミドへの分解は、スキーム３のように示される。
Figure 2022522114000040
分解追跡実験を前述のように実施した。
１５Ｎ－１Ｈ ＨＭＢＣについて収集したデータから、ＮＲ－Ｃｌの１５Ｎ同位体を用いれば、１５Ｎ ＮＲ－Ｃｌの分解をはっきりと視覚化及び追跡できるのに対して、タンパク質シグナルは隠される可能性があることがわかった。ｃｎｓｔ１３＝１０Ｈｚで、乳清タンパク質中の１５Ｎ ＮＲ－Ｃｌから１５Ｎニコチンアミドへの分解を追跡するために（スキーム３）、１５Ｎ－１Ｈ ＨＭＢＣスペクトルを最適化して、最良のＳ／Ｎ比を取得した。
１５Ｎ－１Ｈ ＨＭＢＣ ＮＭＲデータ（図２０及び２１）は、乳清タンパク質の有無にかかわらず、ｐＨ７．０～９．０で、１、３及び７日間にわたって１５Ｎ ＮＲ－Ｃｌから１５Ｎニコチンアミドへの分解を示す。乳清タンパク質の存在下での分解の速度は、両セットの条件下での対照よりも遅かったが、これは、１５Ｎ ＮＲ－Ｃｌに対する乳清タンパク質安定化効果のエビデンスを提供している。図２２は、対照と比較した、ｐＨ７及び９緩衝条件下での７日目のＮＲ－Ｃｌの増大した安定性について対応する１Ｈ－ＮＭＲデータをハイライトするものである。
１５Ｎ ＮＲ－Ｃｌ及び１５Ｎニコチンアミドに対応するピークの積分を、１日目～７日目に１５Ｎ－ＮＲ－Ｃｌに起こった分解について計測した。この分解データから、緩衝ｐＨ７条件での１５Ｎ ＮＲ－Ｃｌの半減期は、３．４日（対照）から、乳清タンパク質の存在下で２８日まで改善した。緩衝ｐＨ９条件での１５Ｎ ＮＲ－Ｃｌの半減期は、２．７日（対照）から、乳清タンパク質の存在下で１０日まで改善した。
分解データから、本明細書に記載のＮＲが、ｐＨが上昇するにつれてより早く分解し、乳清タンパク質は、ＮＲの分解を有意に減速することがわかる。
実施例７
WaterLOGSYは、強力な結合剤の混合物からタンパク質リガンドをスクリーニングするために設計された高感度リガンド観測ＮＭＲ実験である。WaterLOGSY実験では、標的タンパク質に結合する化合物は、多くの場合、正の共鳴（即ち、タンパク質共鳴と同じ徴候を有する）をもたらし、タンパク質と相互作用しない化合物は、通常、負の共鳴をもたらす。この実験は、タンパク質複合体を介して伝達された照射水から生じる自由状態磁化への移行のための結合リガンドの高速解離を利用する。
WaterLOGSYのためのＮＭＲサンプルは、次のように調製した。５ｍｍクライオプローブを用い、また５ｍｍのＮＭＲ管を使用して、６００ＭＨｚでリガンド検出WaterLOGSY実験を実施した。WaterLOGSYの各ＮＭＲサンプルは、（陰性対照としてのＮＲのWaterLOGSYと比較して）乳及びダイズタンパク質ミックスを含む、又は含まない、ｐＨ７．０の約０．５ｍＬ９０％Ｈ２Ｏ／１０％２Ｈ２Ｏを含有するＮＭＲバッファー中に、非標識リガンドＮＲ－Ｃｌ（「ＮＲ」）を用いて、約０．０５ｍｇ（約０．３５ｍＭ）を含有した。タンパク質は、最小１５～５０μＭ濃度を有する粉末として添加した。典型的には、タンパク質－化合物混合物の最終ＮＭＲサンプルは、タンパク質のそれと比較して、＞２０倍高い化合物濃度のリガンドを有した。変性サンプルは、（ＮＲの非存在下で）水性（５～１０％２Ｈ２Ｏ）タンパク質混合物を単純に加熱する（８０℃で１５～２０分）ことにより調製した。
ＮＲのみのWaterLOGSYスペクトル（図２３）は、本明細書に示され、また以下に論じられる通り、乳濃縮物及びダイズ単離物に対するＮＲ－Ｃｌのあらゆる結合の可能性をスクリーニングするための陰性対照であった。図２４は、乳濃縮物についてＮＲ－ＣｌのWaterLOGSYに負のピークが存在せず、正の結合のエビデンスがあったことを示している。乳濃縮物の変性によって、ＮＲ－Ｃｌとの結合低下のエビデンスが得られた（図２５）。
対照的に、ダイズタンパク質単離物は、変性後にのみＮＲ－Ｃｌとの結合の増大を示した（図２６及び２７）。
ＮＲ結合の最も強力なエビデンスが、ミールリプレイスメント飲料のタンパク質成分に対して観察された（図２８）。試験した飲料は、ダイズタンパク質単離物と乳タンパク質濃縮物を含み、観察された正の結果に寄与することができたのはこれらの成分のいずれか１つだけであろう。そのため、どちらがＮＲの結合及び安定化の可能性を担い得るかを確かめるために、単離されたタンパク質混合物（ダイズ単離物及び乳濃縮物）の各々についてWaterLOGSY結合を測定した。しかし、乳タンパク質及びダイズタンパク質は、飲料混合物と比較して強力なものとして個別にはっきりと示されなかった。乳タンパク質濃縮物に対する比較的弱い結合（図２４）と、変性された場合にのみダイズ単離物に対する結合のエビデンスが観察された（図２７）。乳タンパク質及びダイズタンパク質に使用された供給源は、ミールリプレイスメント飲料で使用されたものと同じではなかった。
前述の試験は、何故ダイズタンパク質及び他のタンパク質をＮＲとの結合について試験したのかに関して一部の理論的根拠を提供する。
本明細書に記載した試験によれば、その結果として、ＮＲ－Ｃｌ、又は他の誘導体、例えば、ＮＡＲ、ＮａＭＮ、若しくはＮＭＮは、ワックスプリル、カプセル化アルギン酸塩、若しくはタンパク質飲料に配合することができると予想される。
ここで請求される発明の説明に関連して（特に、特許請求の範囲に関して）用語「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」及び類似の指示語は、別に本明細書に指示されるか、又は文脈から明らかに矛盾するのでない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈すべきである。本明細書における数値の範囲の表示は、別に指示のない限り、単に、当該範囲に含まれる個別の値各々を個別に示す簡素化の方法として用いられることが意図され、個別の値は各々、それが個別に本明細書に記載されているのと同様に、本明細書に組み込まれる。用語「約」の使用は、およそ±１０％の範囲で、表示される値の上下いずれかの値を表すことが意図され；他の実施形態において、これらの値は、およそ±５％の範囲で表示値の上下いずれかの値の範囲であってよく；他の実施形態では、これらの値は、およそ±２％の範囲で表示値の上下いずれかの値の範囲であってよく；他の実施形態では、これらの値は、およそ±１％の範囲で表示値の上下いずれかの値の範囲であり得る。上記の範囲は、文脈から明らかにされることが意図され、それ以上の制限は伴わない。本明細書に記載される方法は全て、本明細書に別に指示されるか、又は文脈から明らかに矛盾するのでない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提供されるあらゆる例、又は表現（例えば、「など」）は、単に、本発明を明らかにすることを目的とし、他に請求されない限り、本発明の範囲に制限をもたらすものではない。本明細書におけるいかなる表現も、本発明の実施に不可欠なものとしての非請求要素を示すと解釈すべきではない。
以上本明細書において、本発明を特定の実施形態について説明してきたが、多くの具体的事項は、例示の目的で提供されたものであり、当業者であれば、本発明が、別の実施形態も許容し得ること、及び本明細書に記載される具体的事項が、本発明の基本的原理から逸脱することなくかなり変更され得ることは明らかであろう。
本明細書に引用される全ての参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、その趣旨又は不可欠な特性を逸脱することなく、他の具体的な形態に具体化することができ、従って、本発明の範囲を示すものとして、以上の明細書ではなく、添付の特許請求の範囲を参照にすべきである。

Claims (30)

  1. 以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、ＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、及びそれらの塩又は混合物からなる群から選択される１つ若しくは複数のニコチニルリボシド化合物を含有するワックスプリルを含む組成物であって；
    前記ワックスプリルが、プリル形成に好適な食用油及び／又はワックスを含有する組成物。
  2. 前記食用油及び／又はワックスが、以下：パーム油、ヒマワリ油、カルナウバロウ、綿実油、ダイズ油、カカオバター、パラフィンワックス、ミツロウ、高オレイン酸サフラワー油、ダイズ油、精留ヤシ油、中鎖トリグリセリド、ＭＣＴ油、高オレイン酸ヒマワリ油、トウモロコシ油、カノーラ油、ヤシ油、パーム核油、魚油、クルミ油、麦芽油、ゴマ油、タラ肝油、キャンデリラワックス、パームステアリン、ナタネ油、ジベヘン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ピーナッツ油、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ワックスプリルが、約５０ミクロン～約４０００ミクロンの平均粒径を有する、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記ワックスプリルが、約５０ミクロン～約２００ミクロンの平均粒径を有する、請求項２に記載の組成物。
  5. 前記ニコチニルリボシド化合物の量が、前記ワックスプリルの総重量に基づいて、約０．１重量％～約３０重量％である、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記ニコチニルリボシド化合物の量が、前記ワックスプリルの総重量に基づいて、約１０重量％～約２５重量％である、請求項５に記載の組成物。
  7. 前記ニコチニルリボシド化合物が、ニコチンアミドリボシドクロリドである、請求項６に記載の組成物。
  8. ワックスでコーティングされたワックスプリルを提供するワックスコーティングをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  9. 前記ワックスコーティングが、以下：パーム油、ヒマワリ油、カルナウバロウ、綿実油、ダイズ油、カカオバター、パラフィンワックス、ミツロウ、高オレイン酸サフラワー油、ダイズ油、精留ヤシ油、中鎖トリグリセリド、ＭＣＴ油、高オレイン酸ヒマワリ油、トウモロコシ油、カノーラ油、ヤシ油、パーム核油、魚油、クルミ油、麦芽油、ゴマ油、タラ肝油、キャンデリラワックス、パームステアリン、ナタネ油、ジベヘン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ピーナッツ油、及びそれらの混合物からなる群から選択される食用油及び／又はワックスを含む、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記ワックスコーティングが、前記ワックスプリルの総重量に基づいて最大１００重量％を加える、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記ワックスコーティングが、前記ワックスプリルの総重量に基づいて最大５００重量％を加える、請求項９に記載の組成物。
  12. 前記ワックスコーティングが、約２５ミクロン～約１０００ミクロンの厚さを有する、請求項９に記載の組成物。
  13. 前記ワックスコーティングされたワックスプリルが、約５０ミクロン～約６０００ミクロンの平均粒径を有する、請求項９に記載の組成物。
  14. 前記ワックスコーティングされたワックスプリルが、約１００ミクロン～約６００ミクロンの平均粒径を有する、請求項９に記載の組成物。
  15. 前記ワックスプリルが、約５０ミクロン～約４０００ミクロンの平均粒径まで機械的に粉砕又はせん断される、請求項１に記載の組成物。
  16. ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、ビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）、Ｃｏ－Ｑ１０、トリプトファン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、バリン、セレノシステイン、ピロリシン、ＥＧＣＧ（没食子酸エピガロカテキン）、シクロアストラゲノール、βアラニン、ｌ－カルニチン、ω－３脂肪酸、ＰＱＱ（ピロロキノリンキノン）、クルクミン、ニコチン酸メチル、硝酸塩、及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミンをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  17. 以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、ＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、及びそれらの塩又は混合物からなる群から選択される１つ若しくは複数のニコチニルリボシド化合物を含有するワックスプリルを製造する方法であって；以下：
    （ａ）ニコチニルリボシドと、ヒマワリ油又はパーム油から選択される水素化油との混合物を調製するステップ；
    （ｂ）約９０℃未満の温度及び少なくとも約４ｋｇ／時の流量で前記混合物を噴霧溶融するステップ；
    （ｃ）前記噴霧混合物を冷気中で凝固させて、概して球状のワックスプリルを提供するステップ；及び
    （ｄ）前記概して球状のワックスプリルを分離するステップ
    を含む方法。
  18. （ｅ）流動層コーティングを用いて前記ワックスプリルにワックスコーティングを適用すること
    を含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ニコチニルリボシドが、前記混合物全体の約０．１～３０％ｗｔ／ｗｔである、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記ニコチニルリボシドが、前記混合物全体の１０～２５％ｗｔ／ｗｔである、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記ワックスコーティングが、以下：パーム油、ヒマワリ油、カルナウバロウ、綿実油、ダイズ油、カカオバター、パラフィンワックス、ミツロウ、高オレイン酸サフラワー油、ダイズ油、精留ヤシ油、中鎖トリグリセリド、ＭＣＴ油、高オレイン酸ヒマワリ油、トウモロコシ油、カノーラ油、ヤシ油、パーム核油、魚油、クルミ油、麦芽油、ゴマ油、タラ肝油、キャンデリラワックス、パームステアリン、ナタネ油、ジベヘン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ピーナッツ油、及びそれらの混合物からなる群から選択される食用油及び／又はワックスを含む、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記ワックスプリルが、約５０ミクロン～約４０００ミクロンの平均粒径を有する、請求項１７に記載の方法。
  23. 前記ワックスコーティングされたワックスプリルが、約５０ミクロン～約６０００ミクロンの平均粒径を有する、請求項１８に記載の方法。
  24. 以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、ＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、及びそれらの塩又は混合物からなる群から選択される１つ若しくは複数のニコチニルリボシド化合物を含有するワックスプリルを製造する方法であって；以下：
    （ａ）ニコチニルリボシドと食用油及び／又はワックスの混合物を調製するステップ；
    （ｂ）前記油及び／又はワックスの融点を超える温度で前記混合物を噴霧溶融するステップ；
    （ｃ）前記噴霧混合物を冷気中で凝固させて、概して球状のワックスプリルを提供するステップ；及び
    （ｄ）前記概して球状のワックスプリルを分離するステップ
    を含む方法。
  25. （ｅ）流動層コーティングを用いて前記ワックスプリルにワックスコーティングを適用すること
    を含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記食用油及び／又はワックスが、以下：パーム油、ヒマワリ油、カルナウバロウ、綿実油、ダイズ油、カカオバター、パラフィンワックス、ミツロウ、高オレイン酸サフラワー油、ダイズ油、精留ヤシ油、中鎖トリグリセリド、ＭＣＴ油、高オレイン酸ヒマワリ油、トウモロコシ油、カノーラ油、ヤシ油、パーム核油、魚油、クルミ油、麦芽油、ゴマ油、タラ肝油、キャンデリラワックス、パームステアリン、ナタネ油、ジベヘン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ピーナッツ油、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、ＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ若しくは複数のニコチニルリボシド化合物；
    任意選択で、以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、ビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミン；
    並びに任意選択で、乳タンパク質、カゼイン、乳清、エンドウ豆タンパク質、コメタンパク質、ゼイン、コムギタンパク質、グルテン、トウモロコシタンパク質、ダイズタンパク質、アルブミン、β－ラクトグロブリン、α－ラクトアルブミン、ラクトフェリン、及びトランスフェリンから選択される１つ若しくは複数のタンパク質又は加水分解タンパク質
    を含有するワックスプリルを含む栄養組成物、食品、飲料又は栄養補助食品。
  28. 前記１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物が、前記１つ若しくは複数のタンパク質又は加水分解タンパク質の結合により安定化される、請求項２７に記載の栄養組成物、食品、飲料又は栄養補助食品。
  29. 前記１つ又は複数のニコチニルリボシド化合物の安定性が、前記１つ若しくは複数のタンパク質又は加水分解タンパク質の存在下で少なくとも７日間維持される、請求項２７に記載の栄養組成物、食品、飲料又は栄養補助食品。
  30. 以下：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ、Ｉ）、ニコチン酸リボシド（ＮＡＲ、ＩＩ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ、ＩＩＩ）、ニコチン酸モノヌクレオチド（ＮａＭＮ、ＩＶ）、還元ニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ、Ｖ）、還元ニコチン酸リボシド（ＮＡＲＨ、ＶＩ）、ＮＲトリアセテート（ＮＲＴＡ、ＶＩＩ）、ＮＡＲトリアセテート（ＮＡＲＴＡ、ＶＩＩＩ）、ＮＲＨトリアセテート（ＮＲＨ－ＴＡ、ＩＸ）、ＮＡＲＨトリアセテート（ＮＡＲＨ－ＴＡ、Ｘ）、及びそれらの塩又は混合物からなる群から選択される１つ若しくは複数のニコチニルリボシド化合物；
    以下：ビタミンＢ１（チアミン、ＸＩＩ）、ビタミンＢ２（リボフラビン、ＸＩＩＩ）、ビタミンＢ３（ナイアシン、ＸＩ）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ＸＩＶ）、ビタミンＢ７（ビオチン、ＸＶ）、ビタミンＢ９（葉酸、ＸＶＩ）、ビタミンＢ１２（コバラミン、ＸＶＩＩ）、ビタミンＡ１（レチノール、ＸＶＩＩＩ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、ＸＩＸ）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール、ＸＸ）、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、ＸＸＩ）、ビタミンＥ（α－トコフェロール、ＸＸＩＩ）、ビタミンＫ１（フィトメナジオン、ＸＸＩＩＩ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される１つ若しくは複数のビタミン
    を含有するカプセル化ビーズであって；
    前記ビーズが、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、チョコレートコーティング、リポソーム、リン脂質、糖脂質、及びそれらの混合物を含むカプセル化ビーズ；
    並びに任意選択で、以下：パーム油、ヒマワリ油、カルナウバロウ、綿実油、ダイズ油、カカオバター、パラフィンワックス、ミツロウ、高オレイン酸サフラワー油、ダイズ油、精留ヤシ油、中鎖トリグリセリド、ＭＣＴ油、高オレイン酸ヒマワリ油、トウモロコシ油、カノーラ油、ヤシ油、パーム核油、魚油、クルミ油、麦芽油、ゴマ油、タラ肝油、キャンデリラワックス、パームステアリン、ナタネ油、ジベヘン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ピーナッツ油、及びそれらの混合物からなる群から選択される食用油及び／又はワックス
    を含む組成物。
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