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JP2022516932A - ジフェニルメタン構造を含有する化合物及びその応用 - Google Patents

ジフェニルメタン構造を含有する化合物及びその応用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ジフェニルメタン構造を含有する化合物及びその応用を開示し、化合物及びポリペプチド合成の技術分野に属する。本発明のジフェニルメタン構造を含有する化合物の構造は、一般式（1）に示す通りである。本発明のジフェニルメタン構造を含有する化合物は、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、活性基を含有し、アミノ酸又はペプチドのC末端保護試薬として適用可能である。このような保護担体を使用したペプチド合成反応は、適切な溶媒系で反応速度が速く、試薬利用率が高く、後処理として簡単な液液抽出分離だけで効果的に精製することができ、最終的に純度の高い製品を得ることができ、合成過程で溶解度の変化が小さく、操作フローの汎用性が高く、汎用型の生産方法となるように発展させることができる。

Description

本発明は、化合物及びポリペプチド合成の技術分野に関し、特にジフェニルメタン構造を含有する化合物及びその応用に関する。
ペプチドの合成製造方法は、現在、概ね固相担体合成法、通常の液相合成法及び液相担体合成法の3種類に分けられる。
固相担体合成法は、簡単な固液分離だけで分離・精製の作業を完了することができ、汎用性が高く、開発サイクルが短いなどのメリットを有する。固相-液相反応には、溶媒と固相担体の間の低親和性、担体の空間構造などの要因による深刻な物質移動問題が存在し、反応速度が制限される。低反応性を補うために、通常の反応条件では、反応試薬が大過剰である必要がある。中間体が固相担体に付着し、通常の分析を行いにくく、精製も困難であり、最終生成物は、一般的に逆相液相分取クロマトグラフィーにより精製するしかない。
通常の液相合成法は、一般的に均一系反応であり、反応性が高く、中間体を抽出・洗浄、結晶化などの手段で精製することができ、最終生成物の純度が高い。しかしながら、各反応の生成物及び不純物の性質の差が大きく、分離・精製のための汎用の方法がなく、開発サイクルが長く、製造ステップが複雑である。
液相担体合成法は、過去十年間に、上記した2つの方法を改良するために開発された新たなペプチド合成方法である。その中で、代表的なものは、JITSUBO社のMolecular HivingTM技術及び味の素のAjiphase技術を含む。
JITSUBO社のMolecular HivingTM技術では、3,5-ビス（ドコシルオキシ）ベンジルアルコール、2,4-ビス（ドコシルオキシ）ベンジルアルコール、3,4,5-トリス（オクタデシルオキシ）ベンジルアルコールなどの長鎖アルコキシベンジルアルコールを液相担体として用いる。これらの担体をC末端保護試薬として用い、ペプチド合成を行い、反応は均一系で行われ、溶媒の組成の変更又は温度の変化などによって生成物を析出させ、沈殿－濾過－洗浄ステップにより分離・精製を実現する。この方法には、以下の問題が存在する。１）担体の中・低極性のアセテート及びトルエンなどの溶媒への溶解度が大きくなく、反応濃度が低く、生産の大規模化に不利である。２）定量蒸留などの操作によってはじめて溶媒組成を変更するプロセスを達成することができ、操作が複雑である。３）溶媒系を変更することで析出するのは一般的に非晶質固体であり、濾過－洗浄が非常に困難であり、不純物の除去効果が悪く、長い時間がかかる。従って、この方法は再現性の高い汎用型ペプチド合成方法であるとはいえない。
味の素のAjiphase技術では、前者を改造し、直鎖アルキルの代わりに多分岐鎖アルキルを用い、担体の酢酸イソプロピルなどの溶媒への溶解度を効果的に改良し、反応は高い濃度で行うことができ、水と有機極性溶媒で抽出・洗浄することで分離・精製を実現することができる。この技術には、以下の問題が存在する。１）反応時間が長い。公開番号がCN107011132Aである特許の実施例において、酢酸イソプロピル又はシクロペンチルメチルエーテルを溶媒として用いて縮合を行うには一晩反応する必要があり、脱保護するには4～6時間が必要とされ、他の公開された文献資料において、クロロホルムを溶媒とする場合の縮合反応は3時間以上行う必要があり、反応時間が長いため、不純物が多くなる。２）液液分離時に両相の極性の差が小さいため、不純物が除去しにくく、生成物の純度が低い。３）このような担体を用いてペプチドを合成する過程で、溶解度の低下が速く、一般的にペプチド鎖アミノ酸の数が4より大きくなると、ゲル化現象が現れる。従って、この方法も再現性の高い汎用型ペプチド合成方法であるとはいえない。
従って、汎用性を有する液相合成時の保護担体化合物を合成し、更に再現性の高い汎用型ペプチド合成方法を得ることは、重要な意義を有する。
本発明の目的は、上記した従来技術の欠点を克服するために、ジフェニルメタン構造を含有する化合物及びその応用を提供することにあり、この化合物をペプチド液相合成時の保護担体として用い、均一又は不均一溶媒系で、特に不均一溶媒系で、反応速度と試薬利用率を高め、後処理の操作を簡略化し、製品の純度を高め、操作フローの汎用性を高めることができ、汎用型の生産方法となるように発展させることができる。
上記目的を実現するために、本発明で採用される技術的解決手段は、化合物の構造が一般式（1）に示す通りであるジフェニルメタン構造を含有する化合物であって、
Figure 2022516932000001
ここで、
Xは、OH、ハロゲン、スルホネート又はNHRaから選ばれ、Raは、水素、アルキル又は芳香族アルキルから選ばれ、
Yは、水素、フェニル又は置換フェニルから選ばれ、
環A及び環Bは、RQ置換基を有するほか、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたC1～C5アルキル、ハロゲン原子で置換されていないC1～C5アルキル、ハロゲン原子で置換されたC1～C5アルコキシ又はハロゲン原子で置換されていないC1～C5アルコキシから選ばれる置換基を更に含有してもよく、
Qは、独立してO、NH、NHCO、CO、CONH、S、SO又はSO2から選ばれ、
n1、n2は、それぞれ0～3の整数を表し、且つ、n1、n2は、同時に0であることはなく、
Rは、独立して一般式（2）に示される基から選ばれ、
Figure 2022516932000002
一般式（2）において、*は、Qと連結することを表し、
R1は、C1～C25のアルキル又は一般式（3）に示される基から選ばれ、
Figure 2022516932000003
一般式（3）において、*は、カルボニルと連結することを表し、
mは、1～3の整数を表し、
R3は、C6～C25のアルキルから選ばれ、且つm個のR3の総炭素数は、8以上であり、
kは、0～3の整数を表し、
環Cは、m個のR3O置換基を有するほか、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたC1～C5アルキル、ハロゲン原子で置換されていないC1～C5アルキル、ハロゲン原子で置換されたC1～C5アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていないC1～C5アルコキシから選ばれる置換基を更に含有してもよく、
R2は、水素、C1～C25のアルキル又は一般式（4）に示される基から選ばれ、
Figure 2022516932000004
一般式（4）において、*は、Nと連結することを表し、m2は、0～3の整数を表し、
R7は、C6～C25のアルキルから選ばれ、
k7は、1～6の整数を表し、
環Dは、m2個のR7O置換基を有するほか、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたC1～C5アルキル、ハロゲン原子で置換されていないC1～C5アルキル、ハロゲン原子で置換されたC1～C5アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていないC1～C5アルコキシから選ばれる置換基を更に含有してもよく、
Lは、O、N又はSヘテロ原子を含有するC2～C15有機鎖基又はO、N又はSヘテロ原子を含有しないC2～C15有機鎖基から選ばれ、LがO、N又はSヘテロ原子を含有しないC2～C15有機鎖基から選ばれる場合、R2≠Hであるジフェニルメタン構造を含有する化合物である。
本発明の前記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の好ましい実施形態として、好ましくは、上記Xは、OH又はNHRaから選ばれ、Raは、水素、アルキル又は芳香族アルキルから選ばれ、Yは、水素、フェニル又はハロゲン化フェニルから選ばれる。
本発明の前記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の好ましい実施形態として、上記Rは、独立して一般式（5）に示される基から選ばれ、
Figure 2022516932000005
ここで、
*は、Qと連結することを表し、
k1は、0～3の整数を表し、k1=0である場合、R2≠Hであり、
好ましくは、k1は、1又は2を表す。
本発明の前記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の好ましい実施形態として、上記Rは、独立して一般式（6）に示される基から選ばれ、
Figure 2022516932000006
ここで、
*は、Qと連結することを表し、
R4は、水素、C1～C25のアルキル又は上記一般式（4）に示される基から選ばれ、
k2は、1～4の整数を表し、
k3は、1～4の整数を表す。
本発明の前記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の好ましい実施形態として、上記Rは、独立して一般式（7）に示される基から選ばれ、
Figure 2022516932000007
ここで、
*は、Qと連結することを表し、
R6は、水素、C1～C25のアルキル又は上記一般式（4）に示される基から選ばれ、
k4は、0～3の整数を表し、
k5は、0～3の整数を表し、
R5は、水素、天然アミノ酸の側鎖基、アルキル又は一般式（8）に示される基から選ばれ、
Figure 2022516932000008
一般式（8）において、k6は、1～4の整数を表し、
R2'は、水素、C1～C25のアルキル又は上記一般式（4）に示される基から選ばれ、
R1'は、C1～C25のアルキル又は上記一般式（3）に示される基から選ばれる。
好ましくは、上記Raは、水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル又はメトキシベンジルから選ばれる。
好ましくは、上記Yは、水素、フェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル又は4-メトキシフェニルから選ばれる。
好ましくは、n1＋n2は、5以下であり、より好ましくは、n1＋n2は、3以下である。
好ましくは、上記Qは、酸素原子から選ばれる。
好ましくは、上記R1は、C1～C18のアルキル又は上記一般式（3）に示される基から選ばれる。
好ましくは、上記mは、2又は3から選ばれ、m個のR3の総炭素数は8～60である。
好ましくは、上記R3は、C8～C22のアルキルから選ばれる。
好ましくは、kは、0又は1を表す。
好ましくは、上記m2は、2又は3から選ばれ、m2個のR7の総炭素数は8～60である。
好ましくは、k7は、1又は2を表す。
好ましくは、上記R7は、C8～C22のアルキルから選ばれる。
好ましくは、上記R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソオクチル、ベンジル又は4-メトキシベンジルから選ばれる。
好ましくは、上記R4は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル又は4-メトキシベンジルから選ばれ、R2、R4は、一緒になってエチリデン、プロピリデン、ブチリデンなどの二価のアルキルを形成することができる。
好ましくは、k2は、2又は3を表す。
好ましくは、k2が2である場合、R2、R4は、一緒になってエチリデンを形成し、一般式（6）はピペラジン環を含有する。
好ましくは、k3は、2又は3を表す。
好ましくは、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル又は4-メトキシベンジルから選ばれる。
好ましくは、k4は、0又は1を表す。
好ましくは、k5は、1又は2を表す。
好ましくは、R5は、水素、天然アミノ酸の側鎖基、天然アミノ酸の側鎖基を除いたC1～C6アルキル又は一般式（8）に示される基から選ばれる。
好ましくは、R5は、水素、メチル、エチル、イソブチル、イソプロピル又は構造（8）に示される基から選ばれる。
好ましくは、R1'は、C1～C18のアルキル又は構造（3）に示される基から選ばれる。
好ましくは、R2'は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル又は4-メトキシベンジルから選ばれる。
本発明の前記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の好ましい実施形態として、上記化合物の構造は、以下から選ばれる。
Figure 2022516932000009
Figure 2022516932000010
Figure 2022516932000011
好ましくは、上記構造式におけるC8H17アルキルはイソオクチルであり、C9H19アルキルはイソノニルであり、C10H21アルキルはイソデシルであり、C13H27アルキルはイソトリデシルであり、C20H41アルキルは2,3-ジヒドロフィチルである。
本発明の前記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の好ましい実施形態として、上記化合物は、炭化水素系有機溶媒、芳香族炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、水溶性非プロトン性極性有機溶媒のうちの少なくとも1つに溶解しやすい。
好ましくは、上記炭化水素系有機溶媒は、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンのうちの少なくとも1つである。
好ましくは、上記炭化水素系有機溶媒は、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサンのうちの少なくとも1つである。
好ましくは、上記芳香族炭化水素系有機溶媒は、トルエン、エチルベンゼン、キシレンのうちの少なくとも1つである。
好ましくは、上記エステル系有機溶媒は、酢酸イソプロピル、酢酸tert-ブチル、酢酸エチルのうちの少なくとも1つである。
好ましくは、上記エーテル系有機溶媒は、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフランのうちの少なくとも1つである。
好ましくは、上記エーテル系有機溶媒は、メチルtert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフランのうちの少なくとも1つである。
好ましくは、上記水溶性非プロトン性極性有機溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジエチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-エチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチルイミダゾリジノン、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジノンのうちの少なくとも1つである。
好ましくは、上記水溶性非プロトン性極性有機溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのうちの少なくとも1つである。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のN,N-ジメチルホルムアミドへの溶解度は＞1%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のN,N-ジメチルホルムアミドへの溶解度は＞5%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のN,N-ジメチルホルムアミドへの溶解度は＞10%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のN,N-ジメチルホルムアミドへの溶解度は＞20%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のN,N-ジメチルホルムアミドへの溶解度は＞30%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のN,N-ジメチルホルムアミドへの溶解度は＞40%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のN,N-ジメチルホルムアミドへの溶解度は＞50%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のN,N-ジメチルホルムアミドへの溶解度は＞75%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のN,N-ジメチルホルムアミドへの溶解度は＞100%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の炭化水素系有機溶媒への溶解度は＞5%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のヘプタンへの溶解度は＞5%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の炭化水素系有機溶媒への溶解度は＞10%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のヘプタンへの溶解度は＞10%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の炭化水素系有機溶媒への溶解度は＞25%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のヘプタンへの溶解度は＞25%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の炭化水素系有機溶媒への溶解度は＞30%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のヘプタンへの溶解度は＞30%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の炭化水素系有機溶媒への溶解度は＞40%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のヘプタンへの溶解度は＞40%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の炭化水素系有機溶媒への溶解度は＞50%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のヘプタンへの溶解度は＞50%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の炭化水素系有機溶媒への溶解度は＞100%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のヘプタンへの溶解度は＞100%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のエステル系有機溶媒への溶解度は＞10%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の酢酸イソプロピルへの溶解度は＞10%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のエステル系有機溶媒への溶解度は＞25%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の酢酸イソプロピルへの溶解度は＞25%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のエステル系有機溶媒への溶解度は＞30%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の酢酸イソプロピルへの溶解度は＞30%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のエステル系有機溶媒への溶解度は＞40%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の酢酸イソプロピルへの溶解度は＞40%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のエステル系有機溶媒への溶解度は＞50%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の酢酸イソプロピルへの溶解度は＞50%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のエステル系有機溶媒への溶解度は＞70%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の酢酸イソプロピルへの溶解度は＞70%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のエステル系有機溶媒への溶解度は＞75%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の酢酸イソプロピルへの溶解度は＞75%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のエステル系有機溶媒への溶解度は＞100%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の酢酸イソプロピルへの溶解度は＞100%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のエーテル系有機溶媒への溶解度は＞10%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のメチルtert-ブチルエーテルへの溶解度は＞10%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のエーテル系有機溶媒への溶解度は＞30%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のメチルtert-ブチルエーテルへの溶解度は＞30%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のエーテル系有機溶媒への溶解度は＞40%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のメチルtert-ブチルエーテルへの溶解度は＞40%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のエーテル系有機溶媒への溶解度は＞50%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のメチルtert-ブチルエーテルへの溶解度は＞50%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のエーテル系有機溶媒への溶解度は＞75%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のメチルtert-ブチルエーテルへの溶解度は＞75%である。
好ましくは、25～30℃において、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のエーテル系有機溶媒への溶解度は＞100%であり、より好ましくは、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物のメチルtert-ブチルエーテルへの溶解度は＞100%である。
本発明の化合物は、以下の合成経路によって調製して得られる。
Figure 2022516932000012
ケトンは、ステップ1-1及びステップ1-2を経て、X=OH、Y=フェニル又は置換フェニルの化合物を合成することができ、
ケトンは、ステップ1-3～ステップ1-14を経て、X=OH、NHRa、Y=水素原子の化合物を合成することができ、Raは、水素原子、アルキル又は芳香族アルキルを表し、
OHは、通常の反応を経て、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホネート、p-トルエンスルホナートなどの活性化合物に転化することができる。
Figure 2022516932000013
以上のステップに従って、一般式（5）、（6）、（7）で表されるRの活性物質R-Zを合成することができる。
第2の態様によれば、本発明は、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物を含むアミノ酸又はペプチドのC末端保護試薬を提供する。
第3の態様によれば、本発明は、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の均一又は不均一溶媒系でのペプチド合成試薬における応用を提供する。
また、当業者は、通常の選択に応じて上記試薬に他の物質を添加し、且つ、必要に応じて所望の化合物又は複合体を調製することができる。
第4の態様によれば、本発明は、上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物を使用したペプチド合成方法を更に提供する。
好ましくは、上記ペプチド合成方法は、
上記ジフェニルメタン構造を含有する化合物を担体とし、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物と通常の反応によって結合させて、ジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物を得る担体結合ステップ1）と、
ジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物を溶媒に溶解し、N末端保護の脱保護試薬溶液を加えて均一又は不均一系を形成してN末端脱保護を行い、高極性溶媒を加えて抽出し、ジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-脱保護アミノ酸又はN-脱保護ペプチド化合物溶液を得るN末端脱保護ステップ2）と、
ジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-脱保護アミノ酸又はN-脱保護ペプチド化合物溶液に、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド溶液を加えてから、縮合試薬溶液を加えて均一又は不均一系を形成して縮合反応を行い、高極性溶媒を加えて抽出し、ジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物溶液を得るペプチド鎖伸長ステップ3）と、
完全なペプチド鎖を得るまで、ステップ2）及びステップ3）を繰り返して次のアミノ酸を結合するステップ4）と、を含む。
好ましくは、ステップ2）におけるジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物溶液とステップ2）におけるN末端保護の脱保護試薬溶液は、不均一系を形成する。
好ましくは、ステップ3）におけるジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-脱保護アミノ酸又はN-脱保護ペプチド化合物溶液とステップ3）におけるN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドと縮合試薬溶液は、不均一系を形成する。
好ましくは、ステップ2）においてジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物を溶解する溶媒及びステップ3）におけるジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-脱保護アミノ酸又はN-脱保護ペプチド化合物溶液の溶媒は、独立して炭化水素系、又は炭化水素系とエステル系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素のうちの少なくとも1つから形成された混合溶媒から選ばれる。
なお、炭化水素系とエステル系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素のうちの少なくとも1つから形成された混合溶媒における炭化水素系の含有量は、不均一系の形成に影響しない程度を基準とする。
好ましくは、ステップ2）においてジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物を溶解する溶媒及びステップ3）におけるジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-脱保護アミノ酸又はN-脱保護ペプチド化合物溶液の溶媒は、独立してヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、又は、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、石油エーテルのうちの少なくとも1つと、酢酸イソプロピル、酢酸tert-ブチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムのうちの少なくとも1つから形成された混合溶媒のうちの少なくとも1つから選ばれる。
好ましくは、ステップ2）においてN末端保護の脱保護試薬を溶解する溶媒、ステップ3）においてN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド、縮合試薬を溶解する溶媒は、独立してアミド系溶媒から選ばれる。
好ましくは、上記アミド系溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジエチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-エチルピロリドン、1,3-ジメチルイミダゾリジノン、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジノンのうちの少なくとも1つから選ばれる。
好ましくは、上記ステップ2）及びステップ3）における高極性溶媒は、独立して水、アルコール系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、スルホン系、水溶性アルコールエーテル系のうちの少なくとも1つから選ばれる。
好ましくは、上記ステップ2）及びステップ3）における高極性溶媒は、独立して水、メタノール、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチルイミダゾリジノン、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジノンのうちの少なくとも1つから選ばれる。
なお、ステップ2）において、ジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物を溶媒に溶解し、N末端保護の脱保護試薬溶液を加えて均一系を形成してN末端脱保護を行う時、ジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物を溶解する溶媒は、炭化水素系を含有しないか、又は一部の炭化水素系を含有するが、この一部の炭化水素系が均一系の形成に影響せず、N末端保護の脱保護試薬を溶解する溶媒及びジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物を溶解する溶媒は、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系又はアミド系溶媒のうちの少なくとも1つであってよく、好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸tert-ブチル、イソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、1,3-ジメチルイミダゾリジノン、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジノンのうちの少なくとも1つであり、同様に、ステップ3）において、ジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-脱保護アミノ酸又はN-脱保護ペプチド化合物溶液に、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド溶液を加えてから、縮合試薬溶液を加えて均一系を形成して縮合反応を行う時、ジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-脱保護アミノ酸又はN-脱保護ペプチド化合物溶液の溶媒は、炭化水素系を含有しないか、又は一部の炭化水素系を含有するが、この一部の炭化水素系が均一系の形成に影響せず、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド及び縮合試薬を溶解する溶媒及びジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-脱保護アミノ酸又はN-脱保護ペプチド化合物を溶解する溶媒は、エステル系溶媒、エーテル系溶媒又はアミド系溶媒のうちの少なくとも1つから選ぶことができ、好ましくは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸tert-ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、1,3-ジメチルイミダゾリジノン、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジノンのうちの少なくとも1つである。
本発明のペプチド合成方法において、特に不均一系で、高極性溶媒を加えるだけで、目標生成物と不純物を好適に分離することができ、後処理の操作ステップが大幅に簡略化される。
好ましくは、上記N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドの使用量は、ジフェニルメタン構造を含有する化合物の0.8～3.0当量であり、縮合試薬の使用量は、ジフェニルメタン構造を含有する化合物の0.8～3.0当量である。
より好ましくは、上記N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドの使用量は、ジフェニルメタン構造を含有する化合物の1～1.1当量であり、縮合試薬の使用量は、ジフェニルメタン構造を含有する化合物の1～1.2当量である。
ペプチド合成反応において、本発明の化合物をアミノ酸又はペプチドに導入して、C末端の保護基とする。本発明の化合物を導入する過程で、X=OHの化合物を、ハロゲン化物、スルホネートのような等価の活性物質に転化してから、アミノ酸又はペプチドと反応させてもよく、直接エステル化又はアミド化してもよい。X=NHRaの化合物の導入は、通常の縮合方法によってアミノ酸及びペプチドと反応することで達成することができ、操作ステップは、ステップ3）と同じであってもよく、又は異なってもよい。反応は、均一及び不均一溶媒系で行われてよく、ここで、X=OHの担体結合反応は、均一溶媒系で行われることが好ましく、X=NHRaの担体結合反応は、不均一溶媒系で行われることが好ましい。
本発明の有益な効果は、以下の通りである。
（1）本発明は、ペプチド液相合成に適用可能な保護担体を提供する。このような保護担体を使用したペプチド合成反応は、適切な溶媒系で反応速度が速く、試薬利用率が高く、後処理として簡単な液液抽出分離だけで効果的に精製することができ、最終的に純度の高い製品を得ることができ、合成過程で溶解度の変化が小さく、操作フローの汎用性が高く、汎用型の生産方法となるように発展させることができる。
（2）本発明のジフェニルメタン構造を含有する化合物は、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、活性基を含有し、アミノ酸又はペプチドのC末端保護試薬として適用可能である。本発明の化合物は、非極性と極性との2つの部分の構造を含有し、非極性有機溶媒に溶解するだけでなく、極性溶媒にも溶解するため、非極性有機溶媒と極性溶媒からなる均一又は不均一混合溶媒系で、特に、炭化水素系、又は炭化水素系とエーテル系、エステル系、ハロゲン化炭化水素のうちの少なくとも1つの溶媒から形成される混合溶媒と、アミド系極性溶媒からなる不均一系で、保護担体としてペプチドの合成反応を行うことに適する。このような担体を使用したペプチド合成反応は、以下のメリットを有する。１）反応速度が速く、副生成物が少ない。２）反応試薬の利用率が高く、試薬使用量が少なく、コストが低く、廃水・廃ガス・固形廃棄物が少ない。３）後処理で抽出し、層分離した不純物と生成物の分離効果が優れ、生成物の純度が高い。４）合成過程で中間体化合物の溶解度及び反応速度の変化が小さく、アミノ酸又はペプチド断片の結合過程の再現性が高く、操作しやすく、汎用性が高く、共通の生産方法として適用できる。
本発明の目的、技術的解決手段及びメリットをよりよく説明するために、以下、具体的な実施例と組み合わせて本発明を更に説明する。
本明細書において、特に断りがない限り、使用される技術用語及び科学用語は、全て当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。特に言及しない限り、原料化合物は、いずれも市場で購入されるか、或いはよく使われる共通の方法で調製して得られる。採用される各種の調製方法は、反応条件の差によって異なる収率及び生成物純度を有する場合がある。
本明細書及び以下の実施例において、以下の略語が代表する物質は、以下の通りである。
DCM：ジクロロメタン
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
EA：酢酸エチル
EDCI：1-エチル-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
HBTU：O-ベンゾトリアゾール-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HONB：N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド
PE：石油エーテル
TFA：トリフルオロ酢酸
TIS：トリイソプロピルシラン
実施例1
4,4'-ビス（2-（2-（3,4,5-トリス（イソオクチルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）ベンズヒドリルアミン（DPA-001）の合成：
3,4,5-トリヒドロキシ安息香酸メチル（18.4g, 0.1mol）、イソオクチルブロミド（2-エチルヘキシルブロミド）（63.7g, 0.33mol）、炭酸カリウム（55.2g, 0.4mol）及びDMF（150mL）を常温で混合し、110～120℃に加熱して12h反応させた。室温まで冷却し、撹拌しながら石油エーテル（150mL）と水（150mL）の混合液に注入した。下層を分離して除去し、上層の石油エーテル溶液を水で（200mL×2）洗浄し、濃縮して油状中間体1-2粗生成物を得た。
Figure 2022516932000014
中間体1-2粗生成物をテトラヒドロフラン（100mL）に溶解し、メタノール（50mL）及び30% NaOHaq（67 g）を加え、撹拌しながら3h反応させた。石油エーテル（100mL）及び水（200mL）を加え、10 min撹拌した後、下層を分離して除去し、2N塩酸（100mL）を加え、更に10 min撹拌し、下層を分離して除去し、上層をpH値が6～7になるまで水洗し、濃縮して48.0 gの3,4,5-トリス（イソオクチルオキシ）-安息香酸を得た。
3,4,5-トリス（イソオクチルオキシ）-安息香酸（45.5g, 0.09mol）、2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩（16.0g, 0.1mol）及びジクロロメタン（200mL）を混合し、磁気的に撹拌し、5～10℃まで冷却し、順にHOBt（13.5g, 0.1mol）及びEDCI（19.2g, 0.1mol）を加え、5～10℃で10min保温し、冷浴を取り除き、室温まで自然に昇温して3h反応させた。順に水（100mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（100mL ×2）、1N塩酸（50mL）及び飽和食塩水（50mL）で洗浄し、濃縮して55.1 gの2-（2-（3,4,5-トリスイソオクチルオキシ-ベンズアミド）-エトキシ）-エチルクロリドを得た。
2-（2-（3,4,5-トリス（イソオクチルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エチルクロリド（55.1g, 0.09 mmol）、4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノン（8.6g, 0.04mol）、炭酸カリウム（37.3g, 0.27mol）、ヨウ化カリウム（0.1 g）及びDMF（100mL）を混合し、機械的に撹拌し、100～110℃に加熱して8h反応させた。室温まで冷却し、撹拌しながら石油エーテル（150mL）と水（150mL）の混合液に注入した。下層を分離して除去し、上層を水（200mL×2）で洗浄し、濃縮して4,4'-ビス（2-（2-（3,4,5-トリス（イソオクチルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンゾフェノン粗生成物を得た。
上記の粗生成物をテトラヒドロフラン（100mL）及びエタノール（100mL）に溶解し、常温で塩酸ヒドロキシルアミン（5.6g, 0.08mol）及びトリエチルアミン（8g, 0.08mol）を加え、反応液を75～80℃に加熱して12h反応させた。室温まで冷却し、撹拌しながら石油エーテル（150mL）及び水（200ml）の混合液に注入した。下層を分離して除去し、上層を水（200mL×2）で洗浄し、濃縮して4,4'-ビス（2-（2-（3,4,5-トリスイソオクチルオキシ-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンゾフェノンオキシム粗生成物を得た。以上のオキシム粗生成物をテトラヒドロフラン（100mL）に溶解し、酢酸（50mL）を加え、55～60℃に加熱し、複数のバッチで亜鉛粉末（7.8g, 0.12mol）を加えた。加え終わった後、2h反応を継続し、濾過して過剰な亜鉛粉末を除去し、濃縮してテトラヒドロフラン及び酢酸を除去した。石油エーテル（150mL）を加えて再度溶解し、順に10% NaOHaq（100mL×2）及び飽和食塩水で洗浄し、濃縮してDPA-001粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製して（100% PE→100 EA）、20.0 gの4,4'-ビス（2-（2-（3,4,5-トリス（イソオクチルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）ベンズヒドリルアミン（DPA-001）を得た。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.85-1.00（m，36H），1.30-1.80（m，54H），3.60-4.20（m，28H），5.10-5.20（s，1H），6.65-6.70（m，2H），6.80-6.90（d，4H），7.00（s，4H），7.20-7.25（d，4H）；HRMS TOF [M+1] +：1367.0119。
実施例2
4,4'-ビス（2-（2-（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-002）の合成：
Figure 2022516932000015
イソオクチルブロミドの代わりにイソノニルブロミド（3,5,5-トリメチル-ヘキシルブロミド）を使用し、実施例1のステップに従って4,4'-ビス（2-（2-（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-002）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.40（m，84H），1.50-2.00（m，18H），3.60-4.20（m，28H），5.10-5.20（s，1H），6.65-6.70（m，2H），6.80-6.90（d，4H），7.00（s，4H），7.20-7.25（d，4H）；HRMS TOF [M+1]+：1451.1058。
実施例3
4,4'-ビス（2-（2-（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-003）の合成：
Figure 2022516932000016
イソオクチルブロミドの代わりにイソトリデシルブロミド（Exxal 13の臭素化により調製される）を使用し、実施例1のステップに従って4,4'-ビス（2-（2-（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-003）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.70-1.90（m，150H），3.65-4.15（m，28H），5.10-5.20（s，1H），6.65-6.70（m，2H），6.80-6.90（d，4H），7.00（s，4H），7.20-7.25（d，4H）；HRMS TOF [M+1]+：1787.3814；
イソトリデシルブロミドの調製（臭化物の調製）：
イソトリデカノール（Exxal 13）（100mL）と37% HBr（300mL）を三つ口フラスコで混合し、機械的に撹拌しながら、濃硫酸（30mL）を徐々に加え、混合反応液を115～120℃に加熱して反応させた。GC分析によりアルコール＜0.5%になった後に反応を停止させた。50℃以下まで降温し、石油エーテル（100mL）を加えて抽出し、石油エーテル層を水で中性になるまで洗浄し、減圧して石油エーテルを除去した後に、イソトリデシルブロミドを得た。
実施例4
4,4'-ビス（2-（2-（3,4,5-トリス（2,3-ジヒドロフィタンオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-004）の合成：
Figure 2022516932000017
イソオクチルブロミドの代わりに2,3-ジヒドロフィタンブロミド（3,7,11,15-テトラメチル-ヘキサデシルブロミド）を使用し、実施例1のステップに従って4,4'-ビス（2-（2-（3,4,5-トリス（2,3-ジヒドロフィタンオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-004）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.70-1.90（m，234H），3.65-4.15（m，28H），5.10-5.20（s，1H），6.65-6.70（m，2H），6.80-6.90（d，4H），7.00（s，4H），7.20-7.25（d，4H）；HRMS TOF [M+1]+：2376.8867。
実施例5
4,4'-ビス（2-（2-（3,5-ビス（2,3-ジヒドロフィタンオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-005）の合成：
Figure 2022516932000018
イソオクチルブロミドの代わりに2,3-ジヒドロフィタンブロミドを使用し、3,4,5-トリヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチルを使用し、実施例1のステップに従って4,4'-ビス（2-（2-（3,5-ビス（2,3-ジヒドロフィタンオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-005）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.70-1.90（m，156H），3.65-4.15（m，28H），5.10-5.20（s，1H），6.65-6.70（m，2H），6.80-6.90（d，6H），7.00（s，4H），7.20-7.25（d，4H）；HRMS TOF [M+1]+：1783.5128。
実施例6
4-（2-（2-（3,4,5-トリス（イソデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-006）の合成：
Figure 2022516932000019
イソオクチルブロミドの代わりにイソデシルブロミド（Exxal 10により実施例3の臭素化ステップに従って調製される）を使用し、4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノンの代わりに4-ヒドロキシベンゾフェノンを使用し、実施例1のステップに従って4-（2-（2-（3,4,5-トリス（イソデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-006）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-2.00（m，57H），3.65-4.15（m，14H），5.20（s，1H），6.55-6.65（m，1H），6.80-6.90（d，2H），7.00（s，2H），7.20-7.40（m，7H）；HRMS TOF [M+HCOO] -：903.6445。
実施例7
4-（2-（2-（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-007）の合成：
Figure 2022516932000020
イソオクチルブロミドの代わりにイソトリデシルブロミド（Exxal 13の臭素化により調製される）を使用し、4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノンの代わりに4-ヒドロキシベンゾフェノンを使用し、実施例1のステップに従って4-（2-（2-（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-007）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-2.00（m，75H），3.65-4.15（m，14H），5.20（s，1H），6.55-6.65（m，1H），6.80-6.90（d，2H），7.00（s，2H），7.20-7.40（m，7H）；HRMS TOF [M+１]＋：985.7959。
実施例8
4-（2-（2-（N'-ベンジル-3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-008）の合成：
Figure 2022516932000021
イソオクチルブロミドの代わりにイソノニルブロミドを使用し、2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩の代わりにN-ベンジル-2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩を使用し、4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノンの代わりに4-ヒドロキシベンゾフェノンを使用し、実施例1のステップに従って4-（2-（2-（N'-ベンジル-3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-008）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.40（m，42H），1.50-2.00（m，9H），3.65-4.15（m，14H），4.70-4.90（m，2H），5.20（s，1H），6.60-6.70（bs，2H），6.80-6.90（d，2H），7.20-7.40（m，14H）；HRMS TOF [M+1] +：907.6531。
N-ベンジル-2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩の調製
ジグリコールアミン（21.0g, 0.2mol）を無水エタノール（100mL）に溶解し、ベンズアルデヒド（21.2g, 0.2mol）を加え、常温で３０分間反応させ、5～10℃まで降温し、水素化ホウ素ナトリウム（11.4g, 0.3mol）を加え、室温まで昇温して2h反応させ、5～10℃まで降温し、濃塩酸でpH値を1に調節し、減圧してエタノールを除去し、残物に水（200mL）を加えて溶解し、ジクロロメタン（50mL）で抽出し、ジクロロメタン層を廃棄し、水層に対して10% NaOH溶液でpH値＞14となるように調節し、ジクロロメタン（100mL×2）で抽出し、ジクロロメタン抽出液を合わせ、水（50mL）及び飽和食塩水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してN-ベンジル-ジエタノールアミン粗生成物（23.4 g）を得、
N-ベンジル-ジエタノールアミン粗生成物（23.4g, 0.12mol）をジクロロメタン（150mL）に溶解し、0～5℃まで冷却し、塩化チオニル（42.8g, 0.36mol）を滴下し、滴下終了後、加熱還流しながら3h反応させ、減圧してジクロロメタン及び未反応の塩化チオニルを除去し、残物にトルエン（200mL）を加えて叩解し、濾過して乾燥し、N-ベンジル-2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩（25.0 g）を得た。
実施例9
4,4'-ビス（（5-（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-2-オン-3-アザ-ヘキシル）オキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-009）の合成：
Figure 2022516932000022
上記の酸（9-1）（27.4g, 0.05mol）、HONB（10.8g, 0.06mol）をDCM（150mL）に溶解し、EDCI（11.5g, 0.06mol）を加えて常温で1h反応させた。反応液を順に水（100mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）、1N塩酸（100mL）及び飽和食塩水で洗浄した。ジクロロメタン溶液を次の反応に直接用いた。
1,3-プロパンジアミン（11.1g, 0.15mol）をDCM（20mL）に溶解し、常温で前のステップで得られたジクロロメタン溶液を滴下した。滴下終了後、常温で３０分間反応させ、水（100mL×2）で洗浄し、ジクロロメタン溶液を次の反応に直接用いた。
前のステップで得られたジクロロメタン溶液を0～5℃まで冷却し、トリエチルアミン（10g, 0.1mol）を加え、0～5℃で保温し、2-クロロアセチルクロリド（5.6g, 0.05mol）を滴下し、滴下終了後、0～5℃で保温して0.5h反応させ、順に1N塩酸（100mL）、水（100mL）、飽和食塩水（50mL）で洗浄し、濃縮して中間体9-4粗生成物を得た。
9-4粗生成物、4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノン（4.9g, 0.023mol）、炭酸カリウム（9.7g, 0.07mol）及びDMF（100mL）を500mLの三つ口フラスコで混合し、機械的に撹拌し、60～70℃に加熱して3h反応させた。室温まで冷却し、撹拌しながら石油エーテル（150mL）と水（150mL）の混合液に注入した。下層を分離して除去し、上層を水（200mL×2）で洗浄し、濃縮して中間体9-6粗生成物を得た。
上記の粗生成物をテトラヒドロフラン（50mL）及びエタノール（50mL）に溶解し、常温で塩酸ヒドロキシルアミン（2.7g, 0.046mol）及びトリエチルアミン（4.6g, 0.046mol）を加え、均一に混合した後、75～80℃に加熱して12h反応させた。室温まで冷却し、撹拌しながら石油エーテル（100mL）と水（150mL）の混合液に注入した。下層を分離して除去し、上層を水（200mL×2）で洗浄し、濃縮してケトオキシム粗生成物を得た。以上のケトオキシム粗生成物をテトラヒドロフラン（60mL）に溶解し、酢酸（30mL）を加え、55～60℃に加熱し、複数のバッチで亜鉛粉末（4.5g, 0.069mol）を加えた。加え終わった後、2h反応を継続し、濾過して過剰な亜鉛粉末を除去し、濃縮してテトラヒドロフラン及び酢酸を除去した。石油エーテル（100mL）を加えて再度溶解し、順に10% NaOHaq（100mL×2）及び飽和食塩水で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製して（100% PE→100% EA）、15.0 gの4,4'-ビス（（5-（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-2-オン-3-アザ-ヘキシル）オキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-009）を得た。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.40（m，84H），1.50-2.00（m，22H），3.40-3.50（m，8H），4.00-4.10（m，12H），4.50（s，4H），5.20（s，1H），6.80-6.90（d，4H），7.00-7.10（m，2H），7.10（s，4H），7.10-7.20（m，1H），7.20-7.25（d，4H）；HRMS TOF [M+1]+：1505.1276。
実施例10
4-（2-（2-（（2-（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-プロピオンアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-010）の合成：
Figure 2022516932000023
上記の経路に従って2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩の代わりに10-4を合成した。Boc-Ala-OH（18.9g, 0.1mol）、2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩（16.0g, 0.1mol）、HOBt（14.9g, 0.11mol）及びトリエチルアミン（15.1g, 0.15mol）をDMF（150mL）に混合し、5～10℃まで冷却し、EDCI（21.1g, 0.11mol）を加え、5～10℃で保温して0.5h反応させ、室温まで自然に昇温して1h反応させ、順に水（100mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（100mL）、1N塩酸（100mL）及び飽和食塩水（50mL）で洗浄し、濃縮して中間体10-3粗生成物を得た。
上記の粗生成物をジエチルエーテル（200mL）で溶解し、4N HCl/ジエチルエーテル溶液（200mL）を滴下し、常温で5 h撹拌し、濾過して固体を収集し、中間体10-4とした。
イソオクチルブロミドの代わりにイソノニルブロミドを使用し、2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩の代わりに中間体10-4を使用し、4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノンの代わりに4-ヒドロキシベンゾフェノンを使用し、実施例1のステップに従って4-（2-（2-（（2-（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-プロピオンアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-010）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）:δ0.80-1.40（m，42H），1.40-1.50（d，3H），1.50-2.00（m，9H），3.45-4.15（m，14），4.60-4.70（m，1H），5.20（s，1H），6.55-6.65（m，1H），6.80-6.90（d，2H），6.90-7.00（m，1H），7.00（s，2H），7.20-7.40（m，7H）；HRMS TOF [M+1]+：888.6460。
実施例11
4-（2-（2-（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-4'-クロロ-ベンズヒドリルアミン（DPA-011）の合成：
Figure 2022516932000024
4-ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに4-ヒドロキシ-4'-クロロ-ベンゾフェノンを使用し、実施例7に従って合成したケトン11-1（8.5g, 0.01mol）を50 mLのエタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（0.37g, 0.1mol）を加え、常温で３０分間反応させ、石油エーテル（100mL）、水（100mL）を加えて、抽出し、1N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して11-2粗生成物を得た。
上記のように得られた11-2粗生成物をトルエン（100mL）に溶解し、FmocNH2（2.63g, 0.11mol）及びメタンスルホン酸（0.5g, 0.005mol）を加え、加熱還流して水を分離するように3h反応させ、室温まで冷却し、水（100mL）、飽和食塩水で洗浄し、トルエン溶液を反応フラスコに再び戻し、40～45℃に加熱し、メルカプトプロピオン酸（4.0g, 0.04mol）、ジエチレントリアミン（6.1g, 0.06mol）及びDMF（20mL）の混合液を加え、40～45℃で保温して３０分間反応させ、水（10mL）を加え、均一に撹拌した後、下層を分離して除去し、上層を水（20mL×2）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して7.6gの4-（2-（2-（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-4'-クロロ-ベンズヒドリルアミン（DPA-011）を得た。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.40（m，42H），1.50-2.00（m，9H），3.60-4.20（m，14H），5.20（s，1H），6.60-6.70（m，1H），6.80-6.90（d，2H），6.99（s，2H），7.15-7.25（d，2H），7.25-7.35（m，4H）；HRMS TOF [M+1]+：851.5699。
実施例12
4-（2-（2-（（2,6-ビス（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-ヘキサンアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-012）の合成：
Figure 2022516932000025
実施例9のステップに従って活性エステルを合成してから、以下の経路に従って分岐鎖塩化物を合成し、続いて、実施例11のステップに従って4-ヒドロキシ-ベンゾフェノンと共に目標担体を合成した。
リジン（7.3g, 0.05mol）をテトラヒドロフラン（100mL）及び水（50mL）に溶解し、LiOH（1.2g, 0.05mol）を加え、70℃に加熱し、活性エステル12-1（62.9g, 0.11mol）をテトラヒドロフラン（150mL）に溶解し、反応液に徐々に滴下し、滴下終了後、保温して３０分間反応させ、室温まで冷却し、50mLの1N塩酸を加え、石油エーテル（200mL）で抽出し、上層を順に水（100mL）、飽和食塩水（100mL）で洗浄し、濃縮して中間体12-2粗生成物を得た。
上記の粗生成物をジクロロメタン（300mL）に溶解し、0～5℃まで冷却し、トリエチルアミン（5.5g, 0.06mol）、HOBt（8.5g, 0.06mol）、EDCI（11.5g, 0.06mol）を加え、0～5℃で保温して３０分間反応させ、順に水（200mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL×2）、1N塩酸（50mL）及び飽和食塩水（50mL）で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して49.0gの中間体12-3を得た。
以上の中間体と4-ヒドロキシ-ベンゾフェノンを実施例11のステップに従って調製し、4-（2-（2-（（2,6-ビス（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-ヘキサンアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-012）を得た。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.40（m，84H）1.50-2.00（m，22H），3.65-4.15（m，22），4.50-4.60（m，1H），5.10-5.20（s，1H），6.25-6.35（m，1H），6.40-6.50（m，1H），6.80-6.90（m，3H），6.95-7.05（m，5H），7.20-7.40（d，6H）；HRMS TOF [M+1]+：1476.1340。
実施例13
4-（2-（2-（3,4-ビス（イソトリデシルオキシ）-フェニルアセトアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-013）の合成：
Figure 2022516932000026
3,4,5-トリヒドロキシベンジルエーテルの代わりに3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸メチルを使用し、実施例9のステップに従って調製し、4-（2-（2-（3,4-ビス（イソトリデシルオキシ）-フェニルアセトアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-013）を得た。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.70-1.90（m，50H），3.40-4.10（m，14H），5.20（s，1H），5.85-5.95（m，1H），6.70-6.90（m，5H），7.20-7.40（m，7H）；HRMS TOF [M+1]+：801.6140。
実施例14
4-（2-（2-（2,6-ジイソステアリルアミド-ヘキサンアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-014）の合成：
Figure 2022516932000027
リジン（14.63g, 0.1mol）をテトラヒドロフラン（150mL）及び水（100mL）に溶解し、NaOH（4.0g, 0.1mol）を加え、0～5℃まで冷却し、激しく撹拌しながら、イソステアリルクロリド（2,2,4,8,10,10-ヘキサメチルウンデカン-5-カルボニルクロリド）（66.6g, 0.22mol）及び20% NaOH（44g）を反応液に同時に滴下し、反応温度が0～5℃に維持されるように滴下速度を制御し、滴下終了後、0～5℃で保温して３０分間反応させ、1N塩酸でpH値を1に調節し、石油エーテル（300mL）で抽出し、石油エーテル溶液を順に水（100mL）及び飽和食塩水（100mL）で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して50.5gの中間体14-2を得た。
中間体14-2を使用し、担体合成実施例12のステップに従って4-（2-（2-（（2,6-ジイソステアリルアミド）-ヘキサンアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-014）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.50（m，68H），1.50-2.40（m，8H），3.20-4.20（m，10H），4.30-4.40（m，1H），5.20（s，1H），6.10-6.20（m，1H），6.60-6.70（bs，1H），6.80-6.90（d，2H），6.90-7.00（m，1H），7.20-7.40（m，7H）；HRMS TOF [M+1]+：947.6181。
実施例15
4-（2-（2-（4-（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-ブチルアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-015）の合成：
Figure 2022516932000028
リジンの代わりにγ-アミノ酪酸を使用し、実施例14の方法に従って調製し、4-（2-（2-（4-（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-ブチルアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-015）を得た。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-2.00（m，77H），2.25-2.35（m，2H），3.40-3.50（m，4H），3.55-4.10（m，12H），5.20（s，1H），6.15-6.20（m，1H），6.80-6.90（d，2H），7.10（s，2H），7.20-7.40（m，8H）；HRMS TOF [M+1]+：1070.6617。
実施例16
3,4-ビス（2-（2-（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-016）の合成：
Figure 2022516932000029
4,4'-ジヒドロキシ-ベンゾフェノンの代わりに3,4-ジヒドロキシ-ベンゾフェノンを使用し、実施例2の方法に従って3,4-ビス（2-（2-（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-016）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.40（m，84H），1.50-2.00（m，18H），3.65-4.15（m，28H），5.10-5.20（s，1H），6.70-7.40（m，12H）；HRMS TOF [M+1] +：1451.1058。
実施例17
4-（2-（2-（（2,6-ビス（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-ヘキサンアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-017）の合成：
Figure 2022516932000030
実施例12のステップに従って4-（2-（2-（（2,6-ビス（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-ヘキサンアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-017）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.70-1.90（m，154H），3.65-4.15（m，22H），4.50-4.60（m，1H），5.10-5.20（s，1H），6.25-6.35（m，1H），6.40-6.50（m，1H），6.80-6.90（m，3H），6.95-7.05（m，5H），7.20-740（d，6H）；HRMS TOF [M+1]+：1812.1340。
実施例18
4,4'-ビス（2-（2-（イソステアリルアミド）-エトキシ）-エトキシ）ベンズヒドリルアミン（DPA-018）の合成：
Figure 2022516932000031
イソステアリン酸（2,2,4,8,10,10-ヘキサメチルウンデカン-5-カルボン酸）及び2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩を原料とし、実施例1のステップに従って4,4'-ビス（2-（2-（イソステアリルアミド）-エトキシ）-エトキシ）ベンズヒドリルアミン（DPA-018）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.92-0.0.98（m，48H），1.00-1.10（m，12H），1.20-1.25（m，8H），2.30-2.40（m，2H），3.60-4.20（m，16H），5.10-5.20（s，1H），6.65-6.70（m，2H），6.80-6.90（d，4H），7.20-7.25（d，4H）；HRMS TOF [M+1]+：922.4320。
実施例19
4-（2-（2-（イソステアリルアミド）エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-019）の合成：
Figure 2022516932000032
3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-安息香酸の代わりにイソステアリン酸（2,2,4,8,10,10-ヘキサメチルウンデカン-5-カルボン酸）を使用し、2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩の代わりにN-ベンジル-2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩を使用し、実施例7のステップに従って4-（2-（2-（イソステアリルアミド）エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-019）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.80（m，34H），2.30--2.40（m，1H），3.65-3.75（m，4H），3.80-3.90（m，2H），4.05-4.15（m，2H），4.70-4.90（m，2H），5.20（s，1H），6.60-6.70（bs，2H），6.80-6.90（d，2H），7.20-7.40（m，14H）；HRMS TOF [M+1] +：642.2470。
実施例20
4,4'-ビス（2-（2-（イソステアリルアミド）エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-020）の合成：
Figure 2022516932000033
3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-安息香酸の代わりに2,2,4,8,10,10-ヘキサメチルウンデカン-5-カルボン酸を使用し、2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩の代わりにN-ベンジル-2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩を使用し、実施例1のステップに従って4,4'-ビス（2-（2-（N'-ベンジル-イソステアリルアミド）エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-020）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.80（m，68H），2.30--2.40（m，2H），3.65-3.75（m，4H），3.80-3.90（m，2H），4.05-4.15（m，2H），4.70-4.90（m，4H），6.80-6.90（d，4H），7.20-7.40（d，14H）；HRMS TOF [M+1] +：1102.6420。
実施例21
4-（2-（N'-ベンジル-（3-（N''-ベンジル-3,4,5-トリイソノニルオキシ-ベンズアミド）-プロピルアミノ）-2-オン-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-021）の合成：
Figure 2022516932000034
プロパンジアミンの代わりにN,N'-ジベンジルプロパンジアミンを使用し、4-4'-ジヒドロキシベンゾフェノンの代わりに4-ヒドロキシ-ベンゾフェノンを使用し、実施例9のステップに従って4-（2-（N'-ベンジル-（3-（N''-ベンジル-3,4,5-トリイソノニルオキシ-ベンズアミド）-プロピルアミノ）-2-オン-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-021）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.40（m，42H），1.50-2.00（m，11H），3.40-3.50（m，4H），4.00-4.10（m，6H），4.50（s，2H），4.7-4.9（m，4H），5.20（s，1H），6.60-6.70（bs，2H），6.80-6.90（d，2H），7.20-7.40（m，19H）。HRMS TOF [M+1] +：1024.4611。
4-（2-（2-（（N''-メチル-2-（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-アセタミド-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-022）の合成：
Figure 2022516932000035
リジンの代わりにサルコシンを使用し、実施例12の方法のステップに従って調製し、4-（2-（2-（（N''-メチル-2-（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-アセタミド-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-022）を得た。1H-NMR（400MHz，CDCl3）:δ0.80-1.40（m，42H），1.50-2.00（m，9H），2.90-3.00（m，3H），3.45-4.15（m，14），4.50-4.60（s，2H），5.20（s，1H），6.55-6.65（m，1H），6.80-6.90（d，2H），7.00（s，2H），7.20-7.40（m，7H）；HRMS TOF [M+1] +：888.2686。
実施例23
4-（2-（2-（3,4,5-トリス（n-ドデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-023）の合成：
Figure 2022516932000036
イソトリデシルブロミドの代わりにn-ドデシルブロミドを使用し、実施例7のステップに従って4-（2-（2-（3,4,5-トリス（n-ドデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-023）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.00（m，9H），1.00-1.40（m，54H），1.50-2.00（m，6H，3.65-4.15（m，14），5.20（s，1H），6.55-6.65（m，1H），6.80-6.90（d，2H），7.00（s，2H），7.20-7.40（m，7H）；HRMS TOF [M+1] +：943.7425。
実施例24
4-（2-（2-（3,4,5-トリス（オクチル/デシル/ドデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-024）の合成：
Figure 2022516932000037
イソオクチルブロミドの代わりにn-オクチルブロミド、n-デシルブロミド及びn-ドデシルブロミド混合物（モル比1：1：1）を使用し、実施例1のステップに従って4-（2-（2-（3,4,5-トリス（オクチル/デシル/ドデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-024）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.40（m，51H），1.50-2.00（m，6H），3.65-4.15（m，14），5.20（s，1H），6.55-6.65（m，1H），6.80-6.90（d，2H），7.00（s，2H），7.20-7.40（m，7H）；HRMS TOF [M+1]+：831.6264、859.6575、887.6894。
実施例25
（2-（2-（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-4-メトキシ-ベンジルアミン（DPA-025）の合成：
Figure 2022516932000038
4-ヒドロキシ-ベンゾフェノンの代わりに2-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンゾフェノンを使用し、実施例7のステップに従って2-（2-（2-（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-4-メトキシ-ベンジルアミン（DPA-025）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-2.00（m，75H），3.65-4.15（m，17），5.20（s，1H），6.40-6.45（m，2H），7.00（s，2H），6.55-6.65（m，1H），7.05-7.10（m，1H），7.20-7.40（m，5H）；HRMS TOF [M+1] +：1015.4426。
実施例26
4-（2-（N'-メチル-3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-026）の合成：
Figure 2022516932000039
2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩の代わりにN-メチル-2-クロロエチルアミン塩酸塩を使用し、実施例9のステップに従って4-（2-（N'-メチル-3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-026）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.70-1.90（m，75H），2.90-3.05（m，3H），3.65-4.15（m，10），5.20（s，1H），6.55-6.65（m，1H），6.80-6.90（d，2H），7.00-7.10（m，2H），7.20-7.40（m，7H）；HRMS TOF [M+1] +：955.7852。
実施例27
4-（2-（2-（N'-（3,4-ビス（イソトリデシルオキシ）-ベンジル）-アセタミド）-エトキシ）-エトキシ-ベンズヒドリルアミン（DPA-027）の合成：
Figure 2022516932000040
3,4-ジヒドロキシ-ベンズアルデヒド（13.8g, 0.1mol）、イソトリデシルブロミド（63.1g, 0.24mol）、炭酸カリウム（41.4g, 0.3mol）及びDMF（200mL）を混合し、90～100℃に加熱して10h反応させ、撹拌しながら石油エーテル（200mL）及び水（200mL）が予め入れられた反応フラスコに注入し、下層を分離して除去し、上層を水（100mL）及び飽和食塩水（100mL）で洗浄し、濃縮して中間体27-2粗生成物を得た。
上記の粗生成物をテトラヒドロフラン（100mL）及びエタノール（200mL）に溶解し、2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩（16.0g, 0.1mol）及びトリエチルアミン（10.0g, 0.1mol）を加え、常温で3h反応させ、0～5℃まで降温し、水素化ホウ素ナトリウム（3.8g, 0.1mol）を加え、室温まで自然に昇温して2h反応させ、泡が生じなくなるまで1N塩酸を加え、pH値を7-8とし、石油エーテル（300mL）及び水（300mL）を加え、下層を分離して除去し、上層を水（100mL×2）及び飽和食塩水で洗浄し、濃縮して27-3中間体粗生成物を得た。
27-3粗生成物を酢酸エチル（300mL）に溶解し、トリエチルアミン（15.0g, 0.15mol）及び無水酢酸（10.3g, 0.1mol）を加え、常温で３０分間反応させ、水を加えて10min撹拌し、水層を分離して除去し、上層を水（100mL×2）で洗浄し、濃縮して中間体27-4粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製して38.0gの中間体27-4を得た。
中間体27-4を原料とし、実施例7のステップに従って4-（2-（2-（N'-（3,4-ビス（イソトリデシルオキシ）-ベンジル）-アセタミド）-エトキシ）-エトキシ-ベンズヒドリルアミン（DPA-027）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.75-1.40（m，46），1.40-1.90（m，4H），2.10（s，1.7H），2.20（s，1.3H），3.40-4.10（m，12H），4.50-4.60（m，2H），5.20（s，1H），6.60-6.70（m，1H），6.80-6.90（d，4H），7.20-7.40（m，7H）；HRMS TOF [M+1] +：815.6534。
実施例28
4-（2-（2-（N'-（3,4-ビス（イソトリデシルオキシ）-ベンジル）-イソノナンアミド）-エトキシ）-エトキシ-ベンズヒドリルアミン（DPA-028）の合成：
Figure 2022516932000041
無水酢酸の代わりにイソノナノイルクロリドを使用し、実施例13のステップに従って4-（2-（2-（N'-（3,4-ビス（イソトリデシルオキシ）-ベンジル）-イソノナンアミド）-エトキシ）-エトキシ-ベンズヒドリルアミン（DPA-028）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.75-1.40（m，60），1.40-1.90（m，5H），2.10-2.40（m，2H），3.40-4.10（m，12H），4.50-4.60（m，2H），5.20（s，1H），6.60-6.70（m，1H），6.80-6.90（d，4H），7.20-7.40（m，7H）；HRMS TOF [M+1] +：913.3850。
実施例29
4-（2-（2-（N'-（3,4-ビス（イソトリデシルオキシ）-ベンジル）-3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ-ベンズヒドリルアミン（DPA-029）の合成：
Figure 2022516932000042
3,4,5-トリイソノニルオキシ安息香酸を原料とし、且つ中間体27-4を原料とし、4-（2-（2-（N'-（3,4-ビス（イソトリデシルオキシ）-ベンジル）-3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ-ベンズヒドリルアミン（DPA-029）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.75-1.40（m，91），1.40-1.90（m，10H），3.40-4.10（m，18H），4.50-4.80（m，2H），5.20（s，1H），6.60-6.70（m，4H），6.80-6.90（m，3H），7.20-7.40（m，7H）；HRMS TOF [M+1] +：1304.2410。
実施例30
4-（2-（2-（2-（N''-3,4-ビス（イソトリデシルオキシ）-ベンジル）-イソノナンアミド）-アセタミド）-エトキシ）-エトキシ-ベンズヒドリルアミン（DPA-030）の合成：
Figure 2022516932000043
原料30-1（25.3g, 0.05mol）、グリシンメチルエステル塩酸塩（12.5g, 0.1mol）を無水エタノール（100mL）及びテトラヒドロフラン（50mL）に溶解し、トリエチルアミン（10.1g, 0.1mol）を加え、常温で5時間反応させ、0～5℃まで降温し、水素化ホウ素ナトリウム（3.8g, 0.1mol）を加え、室温まで自然に昇温して2h反応させ、泡が生じなくなるまで1N塩酸を滴下し、石油エーテル（200mL）を加えて抽出し、水層を分離して除去し、石油エーテル層を水（200mL×2）で洗浄し、乾燥するまで濃縮し、中間体30-3粗生成物を得た。
以上の中間体30-3粗生成物をジクロロメタン（200mL）に溶解し、トリエチルアミン（7.5g, 0.075mol）を加え、5～10℃まで降温し、イソノナノイルクロリド（8.8g, 0.05mol）を滴下し、滴下終了後、室温まで自然に昇温して３０分間反応させ、順に水（100mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（100mL×2）及び飽和食塩水（100mL）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をメタノール（100mL）及びテトラヒドロフラン（100mL）で溶解し、LiOH（3.6g, 0.15mol）を加え、常温で3h反応させ、完全に加水分解した後、1N塩酸（150mL）を加えて中和し、減圧してメタノール及びテトラヒドロフランを除去し、石油エーテル（200mL）を加えて抽出し、水層を分離して除去し、石油エーテル層を水（100mL×2）で洗浄し、濃縮して中間体30-4粗生成物を得た。
中間体30-4を原料とし、実施例12の合成ステップに従って順に2-（2-クロロエチル）オキシ-エチルアミン塩酸塩、4-ヒドロキシベンゾフェノン、塩酸ヒドロキシなどと反応させ、4-（2-（2-（2-（N''-3,4-ビス（イソトリデシルオキシ）-ベンジル）-イソノナンアミド）-アセタミド）-エトキシ）-エトキシ-ベンズヒドリルアミン（DPA-030）を得た。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.75-1.40（m，60），1.40-1.90（m，5H），2.10-2.40（m，2H），3.40-4.10（m，14H），4.50-4.60（m，2H），5.20（s，1H），6.50-6.60（m，1H），6.60-6.70（m，2H），6.80-6.90（d，2H），7.20-7.40（m，7H）；HRMS TOF [M+1] +：970.455。
実施例31
4-（2-（2-（2-（N''-3,4-ビス（イソトリデシルオキシ）-ベンジル）-3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-アセタミド）-エトキシ）-エトキシ-ベンズヒドリルアミン（DPA-031）の合成：
Figure 2022516932000044
3,4,5-トリイソノニルオキシ-安息香酸と中間体29-3を縮合させ、加水分解後に実施例29のステップに従って4-（2-（2-（2-（N''-3,4-ビス（イソトリデシルオキシ）-ベンジル）-3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンズアミド）-アセタミド）-エトキシ）-エトキシ-ベンズヒドリルアミン（DPA-031）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.75-1.40（m，91），1.40-1.90（m，10H），3.40-4.10（m，20H），4.50-4.80（m，2H），5.20（s，1H），6.60-6.70（m，4H），6.80-6.90（m，3H），7.20-7.40（m，7H）；HRMS TOF [M+1] +：1361.0790。
実施例32
4-（2-（2-（（2,6-ビス（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-ヘキサンアミド）-エトキシ）-エトキシ）-フェニル-ベンズヒドロール（DPA-032）の合成：
Figure 2022516932000045
ブロモベンゼンをグリニャール試薬（濃度2M）として調製し、実施例3のステップに従って中間体32-3を調製した。
4-ヒドロキシ-ベンゾフェノン（19.8g, 0.1mol）をテトラヒドロフラン（100mL）に溶解し、常温と水浴で、ブロモベンゼングリニャール試薬（150mL、0.3mol）を滴下し、滴下終了後、還流しながら12h反応させ、0～5℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（100mL）を滴下し、減圧してテトラヒドロフランを除去し、トルエン（100mL）を加えて抽出し、トルエン溶液を水（100mL）及び飽和食塩水（100mL）で洗浄し、濃縮して中間体32-2の粗生成物（27.6g）を得、次の反応に直接用いた。
中間体32-2粗生成物（13.8g, 0.05mol）、中間体32-3（40.1g, 0.05mol）、炭酸カリウム（13.8g, 0.1mol）、ヨウ化カリウム（1g）及びDMF（100mL）を混合し、80～85℃に加熱して一晩反応させ、石油エーテル（200mL）及び水（100mL）を加え、均一に撹拌した後に層分離させ、水層を分離して除去し、石油エーテル層を水（100mL）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製して（100%PE→100%EA）、4-（2-（2-（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-フェニル-ベンズヒドロール（DPA-032, 22.0g）を得た。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-2.00（m，75H），2.90（m，1H），3.65-4.20（m，14H），6.50-6.60（m，1H），6.80-6.85（d，2H），6.95-7.00（s，2H），7.15-7.20（m，2H），7.25-7.35（m，10H）；HRMS TOF [M+1] +: 1062.6170。
実施例33
4-（2-（2-（（2,6-ビス（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-ヘキサンアミド）-エトキシ）-エトキシ）-（2-クロロフェニル）-ベンズヒドロール（DPA-033）の合成：
Figure 2022516932000046
実施例32のステップに従って、4-ヒドロキシ-ベンゾフェノンの代わりに2-クロロ-4'-ヒドロキシ-ベンゾフェノンを使用し、4-（2-（2-（（2,6-ビス（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-ヘキサンアミド）-エトキシ）-エトキシ）-（2-クロロフェニル）-ベンズヒドロール（DPA-033）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-2.00（m，75H），2.90（m，1H），3.65-4.20（m，14H），6.50-6.60（m，1H），6.80-6.85（d，2H），6.95-7.00（s，2H），7.15-7.62（m，11H）；HRMS TOF [M+1] +：1096.7244。
実施例34
4-（2-（2-（（2,6-ビス（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-ヘキサンアミド）-エトキシ）-エトキシ）-（4-クロロ-フェニル）-4'-クロロ-ベンズヒドロール（DPA-034）の合成：
Figure 2022516932000047
実施例32のステップに従って、4-ヒドロキシ-ベンゾフェノンの代わりに4-クロロ-4'-ヒドロキシ-ベンゾフェノンを使用し、4-（2-（2-（（2,6-ビス（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-ヘキサンアミド）-エトキシ）-エトキシ）-（4-クロロ-フェニル）-ベンズヒドロール（DPA-034）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-2.00（m，75H），2.90（m，1H），3.65-4.20（m，14H），6.50-6.60（m，1H），6.80-6.85（d，2H），6.95-7.00（s，2H），7.15-7.20（m，2H），7.25-7.35（m，9H）；HRMS TOF [M+1] +：1096.7244。
実施例35
N-ベンジル-4-（2-（2-（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-035）の合成：
Figure 2022516932000048
DPA-007（9.85g, 0.01mol）、ベンズアルデヒド（1.1g, 0.01mol）を無水エタノール（50mL）に溶解し、酢酸（0.1mL）を加え、常温で撹拌しながら1h反応させ、水素化ホウ素ナトリウム（0.74g）を加え、1h反応を継続し、泡が生じなくなるまで1N塩酸を滴下し、pH値を7～8にし、石油エーテル（100mL）及び水（200mL）を加え、10min撹拌し、下層を分離して除去し、上層の石油エーテル溶液を順に水（100mL）及び飽和食塩水（100mL）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製してN-ベンジル-4-（2-（2-（3,4,5-トリス（イソトリデシルオキシ）-ベンズアミド）-エトキシ）-エトキシ）-ベンズヒドリルアミン（DPA-035、7.8g）を得た。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-2.00（m，75H），3.65-4.15（m，16），4.81（s，1H），6.55-6.65（m，1H），6.80-6.90（d，2H），7.00（s，2H），7.20-7.40（m，12H）；HRMS TOF [M+1] ＋：1075.6943。
比較例1
4,4'-ビス（ジヒドロフィタンオキシ）-ベンズヒドリルアミン（REF-001）の合成：
Figure 2022516932000049
フィトールを水素化、臭素化してから4,4'-ベンゾフェノンと反応させ、4,4'-ビス（2,3-ジヒドロフィチルオキシ）-ベンゾフェノンを得、担体合成例に従って4,4'-ビス（2,3ジヒドロフィタンオキシ）-ベンズヒドリルアミン（REF-001）を合成した。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.00（m，30H），1.00-1.50（m，40H），1.50-1.90（m，8H），3.90-4.00（m，4H），5.20（s，1H），6.80-6.90（d，4H），7.20-7.40（d，4H）；HRMS TOF [M+1] +：776.6238。
比較例2
4-（3,4,5-トリス（2,3-ジヒドロフィタンオキシ）-ベンジルオキシ）-ベンズヒドリルアミン（REF-002）及び4-（3,4,5-トリス（2,3-ジヒドロフィタンオキシ）-ベンジルオキシ）-（2-クロロ-フェニル）-ベンズヒドロール（REF-002A）の合成：
Figure 2022516932000050
原料R2-1は実施例2の方法に従って合成した。R2-1（28.0g, 0.05mol）を無水テトラヒドロフラン（200mL）に溶解し、5～10℃まで降温し、複数のバッチで水素化アルミニウムリチウム（1.8g, 0.05mol）を加え、加え終わった後、室温まで自然に昇温して2h反応させ、再び5～10℃まで降温し、泡が完全に出なくなるまで飽和硫酸ナトリウム溶液を滴下し、濾過して固体を除去し、濾液を濃縮して中間体R2-2（21.5 g）を得た。
R2-2をジクロロメタン（100mL）に溶解し、0～5℃まで降温し、保温して塩化チオニル（6g, 0.05mol）を滴下し、滴下終了後、0～5℃で保温して1h反応を継続し、水（100mL）を加えて反応をクエンチングし、水層を分離して除去し、ジクロロメタン層を水（100mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して中間体R2-3（22.0g）を得た。
中間体R2-3は、実施例1の方法に従って4-ヒドロキシベンゾフェノンと一連の反応させることで、4-（3,4,5-トリス（2,3-ジヒドロフィタンオキシ）-ベンジルオキシ）-ベンズヒドリルアミン（REF-002）を得た。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.80（m，117H），3.90-4.10（m，6H），5.05（s，2H），5.20（s，1H），6.63（s，2H），6.80-6.90（d，2H），7.20-745（m，7H）；HRMS TOF [M+1] +：1178.4540。
中間体R2-4を無水テトラヒドロフランに溶解し、2-クロロ-ブロモベンゼンのグリニャール試薬（2eq）を滴下し、反応液を8h加熱還流させ、飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチングし、石油エーテルで抽出し、抽出液を濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製してREF-002Aを得た。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.80（m，117H），3.90-4.10（m，6H），5.05（s，2H），6.60（s，2H），6.80-6.90（d，2H），7.20-7.25（d，2H），7.30-7.40（m，9H），7.60-7.65（m,1H）；HRMS TOF [M-17] +：1272.0434。
比較例3
4,4'-ビス（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンジルオキシ）-ベンズヒドリルアミン（REF-003）の合成：
Figure 2022516932000051
比較例2の方法のステップに従って、R2-1の代わりに3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-安息香酸を使用し、4-ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに4,4'-ヒドロキシベンゾフェノンを使用して調製し、4,4'-ビス（3,4,5-トリス（イソノニルオキシ）-ベンジルオキシ）-ベンズヒドリルアミン（REF-003）を得た。1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.80-1.80（m，102H），3.90-4.10（m，12H），5.05（s，4H），5.20（s，1H），6.63（s，4H），6.80-6.90（d，4H），7.20-7.40（d，4H）；HRMS TOF [M+1] +：1248.7540。
実施例36 本発明の化合物の一般的な溶媒への溶解度
本発明の化合物の一般的な溶媒への溶解度を調査した（25～30℃）。結果は表1に示す通りである。表1から分かるように、本発明の化合物は、ヘプタン、酢酸イソプロピル（i-PrOAc）、メチルtert-ブチルエーテル（MTBE）、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）においてもいずれも高い溶解度を有し、特にN,N-ジメチルホルムアミドへの溶解度は比較例よりも遥かに高い。
Figure 2022516932000052
実施例37
DPA-002担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
DPA-002をヘプタンに溶解し、撹拌して15～20℃まで降温し、Fmoc-Arg（Pbf）-OH（Fmoc-Arg（Pbf）-OHの使用量はDPA-002の1～1.5当量である）、ジイソプロピルエチルアミン（ジイソプロピルエチルアミンの使用量はPA-002の2～3当量である）及びHOBt（HOBt使用量はDPA-002の1～1.5当量である）をDMFに溶解し、撹拌しながら反応器に加え、15～20℃に保ち、HBTU（HOBt使用量はDPA-002の1～1.5当量である）のDMF溶液を加えて反応させた。
完全に反応した後、水を加え、撹拌を継続し、静置して層分離させ、下層を分離して除去し、DMF：水（DMFと水の体積比は（1～10）：1である）を加え、撹拌し、静置して層分離させ、下層を分離して除去し、上層をFmoc脱離ステップに直接用いた。
上記のステップで得られた上層溶液を40～45℃に加熱し、メルカプトプロピオン酸（メルカプトプロピオン酸の使用量はDPA-002の3～5当量である）、ジエチレントリアミン（ジエチレントリアミンの使用量はDPA-002の3～6当量である）及びDMFの混合液を加え、40～45℃で反応させた。完全に反応した後、DMF：水（DMFと水の体積比は（1～10）：1である）を加え、撹拌した後に静置して層分離させ、下層を分離して除去し、上層にDMF：水（DMFと水の体積比は（1～10）：1である）を加え、撹拌した後に静置して層分離させ、下層を分離して除去し、溶出液が中性になるまで上層に対して以上の洗浄ステップを繰り返し、上層を次のアミノ酸縮合に直接用いた。
以上の方法でFmoc-Arg（Pbf）-OH、Fmoc-Gln（Trt）-OH、Fmoc-Glu（OtBu）-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Glu（OtBu）-OHを連続的に結合し、Fmocを脱離した後にH-Glu（OtBu）-Glu（OtBu）-Met-Gln（Trt）-Arg（Pbf）-Arg（Pbf）-（DPA-002）ヘプタン溶液を得、濃縮して固体を得た。
H-Glu（OtBu）-Met-Glu（OtBu）-Gln（Trt）-Arg（Pbf）-Arg（Pbf）-（DPA-002）をTFA：TIS：水（粗生成物5-10の体積, 94：3：3）に溶解し、常温で2h撹拌した。0～10℃のメチルtert-ブチルエーテルに徐々に滴下し、0～10℃で保温して３０分間撹拌し、濾過し、溶出液が中性になるまでケーキをメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、乾燥してH-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2粗生成物を得、HPLC純度は85.3%であった。HRMS TOF [M+1]+：889.2309。
実施例38
DPA-005担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
本実施例の合成方法は実施例37と同様であり、相違点は、実施例37の担体をDPA-005に置き換え、HPLC純度が0.0%であることにある。
実施例39
DPA-007担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
本実施例の合成方法は実施例37と同様であり、相違点は、実施例37の担体をDPA-007に置き換え、HPLC純度が87.4%であることにある。
実施例40
DPA-009担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
本実施例の合成方法は実施例37と同様であり、相違点は、実施例37の担体をDPA-009に置き換え、HPLC純度が83.4%であることにある。
実施例41
DPA-010担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
本実施例の合成方法は実施例37と同様であり、相違点は、実施例37の担体をDPA-010に置き換え、HPLC純度が81.5%であることにある。
実施例42
DPA-012担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
本実施例の合成方法は実施例37と同様であり、相違点は、実施例37の担体をDPA-012に置き換え、HPLC純度が82.5%であることにある。
実施例43
DPA-018担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
本実施例の合成方法は実施例37と同様であり、相違点は、実施例37の担体をDPA-018に置き換え、HPLC純度が84.3%であることにある。
実施例44
DPA-019担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
本実施例の合成方法は実施例37と同様であり、相違点は、実施例37の担体をDPA-019に置き換え、HPLC純度が82.2%であることにある。
実施例45
DPA-022担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
本実施例の合成方法は実施例37と同様であり、相違点は、実施例37の担体をDPA-022に置き換え、HPLC純度が84.5%であることにある。
実施例46
DPA-024担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
本実施例の合成方法は実施例37と同様であり、相違点は、実施例37の担体をDPA-024に置き換え、HPLC純度が85.5%であることにある。
実施例47
DPA-025担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
本実施例の合成方法は実施例37と同様であり、相違点は、実施例37の担体をDPA-025に置き換え、HPLC純度が83.8%であることにある。
実施例48
DPA-027担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
本実施例の合成方法は実施例37と同様であり、相違点は、実施例37の担体をDPA-027に置き換え、HPLC純度が86.2%であることにある。
実施例49
DPA-030担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
本実施例の合成方法は実施例37と同様であり、相違点は、実施例37の担体をDPA-030に置き換え、HPLC純度が85.2%であることにある。
実施例50
DPA-008担体不均一法によるH-Phe-Ala-Leu-Gly-Arg-NH2の合成：
DPA-008をヘプタンに溶解し、撹拌して15～20℃まで降温し、Boc-Arg（Pbf）-OH（Boc-Arg（Pbf）-OHの使用量はDPA-008の1～1.5当量である）、ジイソプロピルエチルアミン（ジイソプロピルエチルアミンの使用量はDPA-008の2～3当量である）及びHOBt（HOBtの使用量はDPA-008の1～1.5当量である）をDMFに溶解し、撹拌しながら反応器に加え、15～20℃に保ち、HBTU（HBTUの使用量はDPA-008の1～1.5当量である）のDMF溶液を加えて反応させた。
完全に反応した後、水を加え、撹拌を継続し、静置して層分離させ、下層を分離して除去し、DMF：水（DMFと水の体積比は（1～10）：1である）を加え、撹拌し、静置して層分離させ、下層を分離して除去し、上層をBoc脱離ステップに直接用いた。
上記のステップで得られた上層溶液を0～5℃まで冷却し、メタンスルホン酸（メタンスルホン酸の使用量はDPA-008の3～5当量である）を滴下し、室温で完全に反応するまで撹拌し、再び0～5℃まで冷却し、10%炭酸ナトリウム水溶液を滴下して中和し、水層を分離して除去し、有機層をDMF：水（DMFと水の体積比は（1～10）：1である）で一回抽出・洗浄し、次のアミノ酸反応に直接用いた。
以上のステップに従って順にBoc-Gly-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Phe-OHを結合して、Boc-Phe-Ala-Leu-Gly-Arg-（DPA-008）を得た。
Boc-Phe-Ala-Leu-Gly-Arg-（DPA-008）をTFA：TIS：水（94：3：3）に溶解し、常温で2h撹拌した。徐々に0～10℃のメチルtert-ブチルエーテルに滴下し、0～10℃で保温して３０分間撹拌し、濾過し、溶出液が中性になるまでケーキをメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、乾燥してH-Phe-Ala-Leu-Gly-Arg-NH2粗生成物を得、HPLC純度は95.3%であった。HRMS TOF [M+1]+：562.2387。
実施例51
DPA-033担体不均一法によるH-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-OHの合成：
DPA-033をDCMに溶解し、-5～0℃まで冷却し、SOCl2（SOCl2使用量はDPA-033の1～2当量である）に滴下し、室温まで自然に昇温して３０分間反応させ、再び-5～0℃まで冷却し、ジクロロメタン層が中性になるまで氷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した後に次のステップに直接用いた。
前のステップで得られた溶液に、順にFmoc-Ser（tBu）-OH（Fmoc-Ser（tBu）-OHの使用量はDPA-033の1～3当量である）及びジイソプロピルエチルアミン（ジイソプロピルエチルアミンの使用量はDPA-033の2～3当量である）を加え、常温で反応させ、完全に反応した後、100mLのヘプタンを加え、ジクロロメタンを留去し、ヘプタン溶液をDMF/水（DMFと水の体積比は（1～10）：1である）で洗浄し、上層を次のFmoc脱離反応に直接用いた。
実施例37のステップに従ってFmoc脱離?Fmoc保護アミノ酸結合?Fmoc脱離を行い、順にFmoc-Lys（Boc）-OH、Fmoc-Thr（tBu）-OH、Fmoc-Thr（tBu）-OH、Fmoc-Lys（Boc）-OHを結合して、H-Lys（Boc）-Thr（tBu）-Thr（tBu）-Lys（Boc）-Ser（tBu）-（DPA-033）を得た。
H-Lys（Boc）-Thr（tBu）-Thr（tBu）-Lys（Boc）-Ser（tBu）-（DPA-033）をTFA：TIS：水（94：3：3）に溶解し、常温で2h撹拌した。0～10℃のメチルtert-ブチルエーテルに徐々に滴下し、0～10℃で保温して３０分間撹拌し、濾過し、溶出液が中性になるまでケーキをメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、乾燥してH-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-OH粗生成物を得、HPLC純度は96.8%であった。HRMS TOF [M+1]+：564.3350。
実施例52
DPA-035不均一法によるH-β-Ala-Pro-Dab-NHBnの合成：
DPA-035（5.4g, 0.005mol）を担体とし、実施例37の方法のステップに従って順にFmoc-Dab（Boc）-OH、Fmoc-Pro-OH及びBoc-β-Ala-OHを結合して、Boc-β-Ala-Pro-Dab（Boc）-（DPA-035）を得た。
Boc-β-Ala-Pro-Dab（Boc）-（DPA-035）をTFA：TIS：水（50mL, 94：3：3）に溶解し、常温で2h撹拌した。0～10℃のメチルtert-ブチルエーテル（250mL）に徐々に滴下し、0～10℃で保温して３０分間撹拌し、濾過し、溶出液が中性になるまでケーキをメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、乾燥してH-β-Ala-Pro-Dab-NHBnを得、HPLC純度は98.8%であった。HRMS TOF [M+1]+：376.4186。
実施例53
DPA-002均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
1）DPA-002（14.5g, 10.0mmol）を酢酸イソプロピル（100mL）に溶解し、Fmoc-Arg（Pbf）-OH（9.7g, 15.0mmol）、HOBt（2.0g, 15mmol）、及びDIPEA（3.24g, 25.0mmol）を加え、撹拌して5～10℃まで降温し、HBTU（5.62g, 15mmol）を加えて反応させ、完全に反応した後、アセトニトリル/水（9：1）を加えて洗浄し（必要に応じて酢酸イソプロピルを追加する必要がある）、酢酸イソプロピル溶液を次のFmoc脱離反応に用いた。
2）ステップ1）で得られた酢酸イソプロピル溶液に、ジエチレントリアミン（6.2g, 60mmol）及びメルカプトプロピオン酸（4.3g, 40mmol）を加え、40～50℃に加熱して反応させ、TLC分析により完全に反応した後、アセトニトリル/水（9：1）で洗浄して（必要に応じて酢酸イソプロピルを追加する必要がある）副生成物を除去し、酢酸イソプロピル溶液を次のアミノ酸縮合に用いた。
3）以上の方法に従ってFmoc-Arg（Pbf）-OH、Fmoc-Gln（Trt）-OH、Fmoc-Glu（OtBu）-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Glu（OtBu）-OHを連続的に結合し、Fmocを脱離した後にH-Glu（OtBu）-Met-Glu（OtBu）-Gln（Trt）-Arg（Pbf）-Arg（Pbf）-（DPA-002）酢酸イソプロピル溶液を得、濃縮して固体を得た。
4）実施例37の方法に従って開裂させ、H-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2粗生成物を得、HPLC純度は65.2%であった。
実施例54
DPA-006均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
本実施例の合成方法は実施例53と同様であり、相違点は、実施例53の担体をDPA-006に置き換え、HPLC純度が66.0%であることにある。
実施例55
DPA-012均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
本実施例の合成方法は実施例53と同様であり、相違点は、実施例53の担体をDPA-012に置き換え、HPLC純度が63.0%であることにある。
実施例56
DPA-019均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
本実施例の合成方法は実施例53と同様であり、相違点は、実施例53の担体をDPA-019に置き換え、HPLC純度が60.0%であることにある。
比較例4
REF-001担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
DPA-002の代わりにREF-001を使用し、実施例37のステップに従ってH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2を合成し、反応して3つ目のアミノ酸まで結合した時、溶解度が明らかに低下する。後続の全ての反応においても溶媒を補足する必要があり、層分離が困難になり、後処理時間が長くなり、粗生成物のHPLC純度は68.5%であった。
比較例5
REF-002担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
DPA-002の代わりにREF-002を使用し、実施例37のステップに従ってH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2を合成し、HPLC純度は70.5%であった。
比較例6
REF-003担体不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成：
DPA-002の代わりにREF-003を使用し、実施例37のステップに従ってH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2を合成し、HPLC純度は65.5%であった。
比較例7
REF-002A担体不均一法によるH-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-OHの合成
DPA-033の代わりにREF-002Aを使用し、実施例51のステップに従ってH-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-OHを合成し、HPLC純度は85.5%であった。
比較例8
REF-001担体均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成
DPA-002の代わりにREF-001を使用し、実施例53のステップに従ってH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2を合成し、HPLC純度は50.0%であった。
比較例9
REF-002担体均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成
DPA-002の代わりにREF-002を使用し、実施例53のステップに従ってH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2を合成し、HPLC純度は55.0%であった。
比較例10
REF-003担体均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2の合成
DPA-002の代わりにREF-003を使用し、実施例53のステップに従ってH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2を合成し、HPLC純度は51.0%であった。
実施例57
本発明の化合物及び比較化合物を担体として使用する場合のポリペプチド合成の縮合反応時間、縮合反応後処理時間、脱保護反応時間及び脱保護後処理時間、HPLC純度を統計し、その中に均一法及び不均一法によるH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2（DPA-002、DPA-005、DPA-006、DPA-007、DPA-010、DPA-012、DPA-018、DPA-019、DPA-022、DPA-024、DPA-025、DPA-027、DPA-030、REF-001、REF-002、REF-003）の合成、不均一法によるH-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-OH（DPA-033及びREF-002A）の合成、不均一法によるH-Phe-Ala-Leu-Gly-Arg-NH2（DPA-008）の合成、不均一法によるH-β-Ala-Pro-Dab-NHBn（DPA-035）の合成が含まれ、結果は表2に示す通りである。ここで、AA1は1番目のアミノ酸であり、AA2は2番目のアミノ酸、AA3は3番目のアミノ酸であり、AA4は4番目のアミノ酸であり、AA5は5番目のアミノ酸であり、AA6は6番目のアミノ酸であり、tRは縮合反応時間であり、tWは縮合反応後処理時間であり、tDは脱保護反応時間であり、tDwは脱保護反応後処理時間であり、単位は時間である。
Figure 2022516932000053
Figure 2022516932000054
表2から分かるように、本発明の化合物を担体としてH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2ヘキサペプチドの合成を行う場合、比較担体REF-001～003に比べて、不均一法による合成において、その縮合反応時間、縮合反応後処理時間、脱保護反応時間、脱保護反応後処理時間が明らかに短縮される。ここで、比較例REF-001～003の縮合反応時間は2時間より長く、縮合反応後処理時間は1時間より長く、脱保護反応時間は2.5時間より長く、脱保護反応後処理時間は2時間より長いが、本発明の化合物を担体とする場合、縮合反応時間が0.5～1.5時間であり、縮合反応後処理時間が0.5～1.0時間であり、脱保護反応時間が0.5～1.5時間であり、脱保護反応後処理時間が0.5～1.0時間であり、各アミノ酸断片の結合ステップに必要な時間の差が小さく、再現性が高いが、比較例REF-001～003の各アミノ酸断片の結合ステップに必要な時間の差が大きかった。更に、比較例REF-001～003は、ペプチドの合成過程で、溶解度が速く低下し、AA4の時にゲル化現象が現れ、溶液状態を保つには溶媒を補足する必要があるが、本発明の化合物は、ポリペプチドの合成中に、高い溶解度を有し、全過程で溶媒を補足する必要がなく、本発明の化合物を担体としてペプチドを合成する場合の生成物の純度が80%より大きかったが、比較例REF-001～003の製品の純度が70%以下であった。且つ、本発明のジフェニルメタン構造を含有する化合物がDPA-002、DPA-006、DPA-018、DPA-022、DPA-024、DPA-027、DPA-030である場合、それを担体としてペプチドを合成する場合の縮合反応時間、縮合反応後処理時間、脱保護反応時間、脱保護反応後処理時間がより短く、製品の純度がより高い。
不均一法によりH-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser-OH（DPA-033及びREF-002A）を合成する場合のデータからも、同様な結論を得、ペプチド鎖伸長段階（AA2～AA5）において、DPA-033を担体とする場合に、縮合反応時間は0.5～1.0時間であり、縮合反応後処理時間は0.5時間であり、脱保護反応時間は0.5時間であり、脱保護反応後処理時間は0.5時間であり、各アミノ酸断片の結合ステップに必要な時間の差が小さく、再現性が高いが、比較例REF-002Aの各アミノ酸断片の結合ステップに必要な時間の差が大きかった。
不均一法によるH-Phe-Ala-Leu-Gly-Arg-NH2（DPA-008）の合成において、縮合反応時間は0.5～1.0時間であり、縮合反応後処理時間は0.5時間であり、脱保護反応時間は0.5時間であり、脱保護反応後処理時間は0.5時間であり、各アミノ酸断片の結合ステップに必要な時間の差が小さく、再現性が高い。
均一法によりH-Glu-Met-Glu-Gln-Arg-Arg-NH2ヘキサペプチドを合成し、本発明の化合物を担体とする場合、比較例（REF-001～003*）に比べて、縮合反応時間が明らかに短縮され、生成物の純度も明らかに向上した。
以上を纏めれば、本発明の化合物を担体として使用してペプチドの合成を行うことは、均一又は不均一溶媒系のいずれにも適用され、且つ、比較化合物を担体とする場合に比べて全てより優れた効果を有し、また、本発明の化合物を担体とする場合、均一系に比べて不均一系においてより良い効果を有し、特に中・低極性溶媒とアミド溶媒から形成された両相系（不均一系）においてペプチドの合成を行う時、縮合反応時間、縮合反応後処理時間、脱保護反応時間、脱保護反応後処理時間を明らかに短縮し、最終的に純度の高い製品を得ることができる。
最後に説明すべきことは、以上の実施例は、本発明の技術的解決手段を説明するためのものに過ぎず、本発明の保護範囲を制限するものではないことである。好ましい実施例を参照しながら本発明を詳しく説明したが、当業者であれば、本発明の技術的解決手段の本質及び範囲を逸脱することなく、本発明の技術的解決手段を修正又は等価置換を行うことができる。

Claims (18)

  1. 化合物の構造が一般式（1）に示す通りであるジフェニルメタン構造を含有する化合物であって、
    Figure 2022516932000055
    ここで、
    Xは、OH、ハロゲン、スルホネート又はNHRaから選ばれ、Raは、水素、アルキル又は芳香族アルキルから選ばれ、
    Yは、水素、フェニル又は置換フェニルから選ばれ、
    環A及び環Bは、RQ置換基を有するほか、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたC1～C5アルキル、ハロゲン原子で置換されていないC1～C5アルキル、ハロゲン原子で置換されたC1～C5アルコキシ又はハロゲン原子で置換されていないC1～C5アルコキシから選ばれる置換基を更に含有してもよく、
    Qは、独立してO、NH、NHCO、CO、CONH、S、SO又はSO2から選ばれ、
    n1、n2は、それぞれ0～3の整数を表し、且つ、n1、n2は、同時に0であることはなく、
    Rは、独立して一般式（2）に示される基から選ばれ、
    Figure 2022516932000056
    一般式（2）において、*は、Qと連結することを表し、
    R1は、C1～C25のアルキル又は一般式（3）に示される基から選ばれ、
    Figure 2022516932000057
    一般式（3）において、*は、カルボニルと連結することを表し、
    mは、1～3の整数を表し、
    R3は、C6～C25のアルキルから選ばれ、且つm個のR3の総炭素数は、8以上であり、
    kは、0～3の整数を表し、
    環Cは、m個のR3O置換基を有するほか、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたC1～C5アルキル、ハロゲン原子で置換されていないC1～C5アルキル、ハロゲン原子で置換されたC1～C5アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていないC1～C5アルコキシから選ばれる置換基を更に含有してもよく、
    R2は、水素、C1～C25のアルキル又は一般式（4）に示される基から選ばれ、
    Figure 2022516932000058
    一般式（4）において、*は、Nと連結することを表し、m2は、0～3の整数を表し、
    R7は、C6～C25のアルキルから選ばれ、
    k7は、1～6の整数を表し、
    環Dは、m2個のR7O置換基を有するほか、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたC1～C5アルキル、ハロゲン原子で置換されていないC1～C5アルキル、ハロゲン原子で置換されたC1～C5アルコキシ、ハロゲン原子で置換されていないC1～C5アルコキシから選ばれる置換基を更に含有してもよく、
    Lは、O、N又はSヘテロ原子を含有するC2～C15有機鎖基又はO、N又はSヘテロ原子を含有しないC2～C15有機鎖基から選ばれ、LがO、N又はSヘテロ原子を含有しないC2～C15有機鎖基から選ばれる場合、R2≠Hであることを特徴とするジフェニルメタン構造を含有する化合物。
  2. 前記Xは、OH又はNHRaから選ばれ、Raは、水素、アルキル又は芳香族アルキルから選ばれ、Yは、水素、フェニル又はハロゲン化フェニルから選ばれることを特徴とする請求項1に記載のジフェニルメタン構造を含有する化合物。
  3. 前記Rは、独立して一般式（5）に示される基から選ばれ、
    Figure 2022516932000059
    ここで、
    *は、Qと連結することを表し、
    k1は、0～3の整数を表し、k1=0である場合、R2≠Hであることを特徴とする請求項1又は2に記載のジフェニルメタン構造を含有する化合物。
  4. 前記Rは、独立して一般式（6）に示される基から選ばれ、
    Figure 2022516932000060
    ここで、
    *は、Qと連結することを表し、
    R4は、水素、C1～C25のアルキル又は請求項1に記載の一般式（4）に示される基から選ばれ、
    k2は、1～4の整数を表し、
    k3は、1～4の整数を表すことを特徴とする請求項1又は2に記載のジフェニルメタン構造を含有する化合物。
  5. 前記Rは、独立して一般式（7）に示される基から選ばれ、
    Figure 2022516932000061
    ここで、
    *は、Qと連結することを表し、
    R6は、水素、C1～C25のアルキル又は請求項1に記載の一般式（4）に示される基から選ばれ、
    k4は、0～3の整数を表し、
    k5は、0～3の整数を表し、
    R5は、水素、天然アミノ酸の側鎖基、アルキル又は一般式（8）に示される基から選ばれ、
    Figure 2022516932000062
    一般式（8）において、k6は、1～4の整数を表し、
    R2'は、水素、C1～C25のアルキル又は請求項1に記載の一般式（4）に示される基から選ばれ、
    R1'は、C1～C25のアルキル又は請求項1に記載の一般式（3）に示される基から選ばれることを特徴とする請求項1又は2に記載のジフェニルメタン構造を含有する化合物。
  6. 前記Qは、酸素原子であることを特徴とする請求項1又は2に記載のジフェニルメタン構造を含有する化合物。
  7. 前記R1は、C1～C18のアルキル又は一般式（3）に示される基から選ばれ、好ましくは、前記mは、2又は3から選ばれ、m個のR3の総炭素数は8～60であり、好ましくは、前記R3は、C8～C22のアルキルから選ばれることを特徴とする請求項1又は2に記載のジフェニルメタン構造を含有する化合物。
  8. 前記m2は、2又は3から選ばれ、m2個のR7の総炭素数は8～60であり、好ましくは、前記R7は、C8～C22のアルキルから選ばれることを特徴とする請求項1又は2に記載のジフェニルメタン構造を含有する化合物。
  9. 前記R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソオクチル、ベンジル又は4-メトキシベンジルから選ばれることを特徴とする請求項1又は2に記載のジフェニルメタン構造を含有する化合物。
  10. 化合物の構造が以下から選ばれることを特徴とする請求項1又は2に記載のジフェニルメタン構造を含有する化合物。
    Figure 2022516932000063
    Figure 2022516932000064
    Figure 2022516932000065
  11. 炭化水素系有機溶媒、芳香族炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、水溶性非プロトン性極性有機溶媒のうちの少なくとも1つに溶解しやすく、好ましくは、前記炭化水素系有機溶媒は、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンのうちの少なくとも1つから選ばれ、好ましくは、前記芳香族炭化水素系有機溶媒は、トルエン、エチルベンゼン、キシレンのうちの少なくとも1つから選ばれ、好ましくは、前記エステル系有機溶媒は、酢酸イソプロピル、酢酸tert-ブチル、酢酸エチルのうちの少なくとも1つから選ばれ、好ましくは、前記エーテル系有機溶媒は、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフランのうちの少なくとも1つから選ばれ、好ましくは、前記水溶性非プロトン性極性有機溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジエチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-エチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチルイミダゾリジノン、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジノンのうちの少なくとも1つから選ばれることを特徴とする請求項1又は2に記載のジフェニルメタン構造を含有する化合物。
  12. 25～30℃において、前記化合物のN,N-ジメチルホルムアミドへの溶解度は、1%より大きいことを特徴とする請求項11に記載のジフェニルメタン構造を含有する化合物。
  13. 請求項1～12のいずれか一項に記載のジフェニルメタン構造を含有する化合物を含むことを特徴とするアミノ酸又はペプチドのC末端保護試薬。
  14. 請求項1～12のいずれか一項に記載のジフェニルメタン構造を含有する化合物の均一又は不均一溶媒系でのペプチド合成試薬における応用。
  15. 請求項1～12のいずれか一項に記載のジフェニルメタン構造を含有する化合物を使用したペプチド合成方法において、好ましくは、
    請求項1～12のいずれか一項に記載のジフェニルメタン構造を含有する化合物を担体とし、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物と通常の反応によって結合させて、ジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物を得る担体結合ステップ1）と、
    ジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物を溶媒に溶解し、N末端保護の脱保護試薬溶液を加えて均一又は不均一系を形成してN末端脱保護を行い、高極性溶媒を加えて抽出し、ジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-脱保護アミノ酸又はN-脱保護ペプチド化合物溶液を得るN末端脱保護ステップ2）と、
    ジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-脱保護アミノ酸又はN-脱保護ペプチド化合物溶液に、N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド溶液を加えてから、縮合試薬溶液を加えて均一又は不均一系を形成して縮合反応を行い、高極性溶媒を加えて抽出し、ジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物溶液を得るペプチド鎖伸長ステップ3）と、
    完全なペプチド鎖を得るまで、ステップ2）及びステップ3）を繰り返して次のアミノ酸を結合するステップ4）と、を含むことを特徴とするペプチド合成方法。
  16. ステップ2）におけるジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物溶液とステップ2）におけるN末端保護の脱保護試薬溶液は、不均一系を形成し、好ましくは、ステップ3）におけるジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-脱保護アミノ酸又はN-脱保護ペプチド化合物溶液とステップ3）におけるN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドと縮合試薬溶液は、不均一系を形成し、好ましくは、ステップ2）においてジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物を溶解する溶媒及びステップ3）におけるジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-脱保護アミノ酸又はN-脱保護ペプチド化合物溶液の溶媒は、独立して炭化水素系、又は炭化水素系とエステル系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素のうちの少なくとも1つから形成された混合溶媒から選ばれ、好ましくは、ステップ2）においてジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド化合物を溶解する溶媒及びステップ3）におけるジフェニルメタン構造を含有する担体によりC末端を保護したN-脱保護アミノ酸又はN-脱保護ペプチド化合物溶液の溶媒は、独立してヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、又は、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、石油エーテルのうちの少なくとも1つと、酢酸イソプロピル、酢酸tert-ブチル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムのうちの少なくとも1つから形成された混合溶媒のうちの少なくとも1つから選ばれ、好ましくは、ステップ2）においてN末端保護の脱保護試薬を溶解する溶媒、ステップ3）においてN-保護アミノ酸又はN-保護ペプチド、縮合試薬を溶解する溶媒は、独立してアミド系溶媒から選ばれ、好ましくは、前記アミド系溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジエチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-エチルピロリドン、1,3-ジメチルイミダゾリジノン、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジノンのうちの少なくとも1つから選ばれることを特徴とする請求項15に記載の合成方法。
  17. ステップ2）及びステップ3）に記載の高極性溶媒は、水、アルコール系、ニトリル系、アミド系、スルホキシド系、スルホン系、水溶性アルコールエーテル系のうちの少なくとも1つから選ばれ、好ましくは、ステップ2）及びステップ3）に記載の高極性溶媒は、水、メタノール、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、1,3-ジメチルイミダゾリジノン、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジノンのうちの少なくとも1つから選ばれることを特徴とする請求項16に記載の合成方法。
  18. 前記N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドの使用量は、前記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の0.8～3.0当量であり、前記縮合試薬の使用量は、前記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の0.8～3.0当量であり、好ましくは、前記N-保護アミノ酸又はN-保護ペプチドの使用量は、前記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の1～1.1当量であり、前記縮合試薬の使用量は、前記ジフェニルメタン構造を含有する化合物の1～1.2当量であることを特徴とする請求項15～17のいずれか一項に記載の合成方法。
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