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CN102675148A - 对羟基苯乙腈的制备方法 - Google Patents

对羟基苯乙腈的制备方法 Download PDF

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CN102675148A CN2012101212662A CN201210121266A CN102675148A CN 102675148 A CN102675148 A CN 102675148A CN 2012101212662 A CN2012101212662 A CN 2012101212662A CN 201210121266 A CN201210121266 A CN 201210121266A CN 102675148 A CN102675148 A CN 102675148A
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Abstract

本发明属于有机化学合成领域，更具体而言，涉及一种对羟基苯乙腈的制备方法。本发明的制备方法包括：以对羟基苯乙酰胺为原料，在有机溶剂中，在二丁基氧化锡和离子液化合物存在下，对羟基苯乙酰胺进行脱水反应，得到对羟基苯乙腈，其中所述有机溶剂选自甲苯、乙苯、异丙苯、正丁苯、苯、二甲苯、硝基苯、氯苯和其混合物中。在本发明中以对羟基苯乙酰胺为原料，二丁基氧化锡为脱水剂，离子液化合物为催化剂，甲苯等为溶剂和带水剂来制备对羟基苯乙腈，具有反应条件温和、无污染和产率高的特点；二丁基氧化锡和离子液可以循环使用10次以上，收率基本保持不变。

Description

对羟基苯乙腈的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，更具体而言，涉及一种对羟基苯乙腈的制备方法。
背景技术
对羟基苯乙腈是一种重要的医药中间体，是合成β受体阻滞药阿替洛尔(又名氨酰心安)的重要原料，国内外市场需求量大，具有良好的市场前景。
目前已报道的对羟基苯乙腈的合成路线较少，主要采用以下三条合成路线来合成：
(1)以苯乙腈为原料合成：该工艺以苯乙腈为原料，经硝化、还原、重氮化和水解共四步反应制备得到对羟基苯乙腈(“阿克他利的合成”，《河北大学学报：自然科学版》第2期，2008，178～200。)，四步反应总收率不到30％。该反应过程步骤多，处理复杂，反应过程中用到大量的浓硫酸和浓硝酸两种强酸，不但对设备腐蚀严重，同时产生大量的三废处理成本高。随着技术的革新，该工艺将要被淘汰。
(2)以对羟基苄氯为原料合成：该工艺以对羟基苄氯和氰化钠或氰化钾反应制备(Czech Rep.，P2009301063)，该工艺中用到剧毒的氰化钠或氰化钾试剂，对环境污染严重，将逐渐被替代。
(3)中国专利申请CN102180810A以对羟基苯乙酰胺为原料合成：该工艺以对羟基苯乙酰胺为原料，利用二氯亚砜为脱水剂进行脱水制备得到对羟基苯乙腈。该工艺中会产生大量的氯化氢废气，处理过程复杂需要活性炭脱色和多次重结晶得产品，纯度可以达到95％左右。另外，本发明人以对羟基苯乙酰胺为起始原料，采用上述方法利用二氯亚砜脱水制备对羟基苯乙腈，反应中副产物较多，制备的产品颜色较黄，产率仅在45％左右，而没有该专利申请报道的产率95.5％之高。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备工艺简便、反应条件温和、成本低、产品得率高的对羟基苯乙腈的制备方法，以克服现有技术中存在的上述缺陷。
根据本发明，本发明提供一种对羟基苯乙腈的制备方法，该方法包括：以对羟基苯乙酰胺为原料，在有机溶剂中，在二丁基氧化锡和离子液化合物存在下，对羟基苯乙酰胺进行脱水反应，得到对羟基苯乙腈，其中所述有机溶剂选自甲苯、乙苯、异丙苯、正丁苯、苯、二甲苯、硝基苯、氯苯和其混合物中。
下面，具体地说明本发明的制备方法。
在本发明中，所述有机溶剂选自甲苯、乙苯、异丙苯、正丁苯、苯、二甲苯、硝基苯、氯苯和其混合物中，优选为甲苯、乙苯或异丙苯，且最优选为甲苯。
所述离子液化合物(下文简称ILs)为选自如下结构式表示的离子液化合物之中：
在所述结构式A和B中，R1为C1～C6的烷基，X为Cl或Br。在本发明中，所述离子液化合物优选为如下化合物，其中R1优选为C1～C3的烷基，最优选为甲基或乙基；X为Cl或Br，优选为Br。该离子液化合物具体的实例可以为溴化N-丁基吡啶、溴化N-甲基吡啶、溴化1-甲基-3-乙基咪唑盐或溴化1-甲基-3-丙基咪唑盐。
在本发明的制备方法中，在对羟基苯乙酰胺的脱水反应中，二丁基氧化锡与对羟基苯乙酰胺的摩尔比为0.01∶1.0～0.15∶1.0，优选为0.03∶1.0～0.1∶1.0，最优选为0.05∶1.0；所述有机溶剂的用量为使得该有机溶剂用量为对羟基苯乙酰胺用量的5～50倍，最优选为30倍，按重量计；所述离子液化合物的用量为使得该离子液化合物用量为对羟基苯乙酰胺用量的0.5～10％，最优选为2％，按重量计。
在对羟基苯乙酰胺的脱水反应中，在所述有机溶剂的回流温度-30℃至所述有机溶剂的回流温度范围内的温度下，且优选在有机溶剂的回流温度下搅拌反应15～20h；采用TLC检测反应进程(展开剂石油醚/乙酸乙酯(体积比2∶1)，对羟基苯乙腈的Rf约＝0.6)；在反应完毕后，趁热过滤除去二丁基氧化锡和离子液化合物，滤液进行冷却结晶，过滤得纯白色产品对羟基苯乙腈。
当以甲苯为溶剂，在二丁基氧化锡和离子液化合物存在下，对羟基苯乙酰胺进行脱水反应，该反应式如下：
Figure BDA0000156209200000031
综上所述，本发明具有如下优点：
在本发明以对羟基苯乙酰胺为原料，二丁基氧化锡为脱水剂，离子液化合物为催化剂，甲苯等为溶剂和带水剂来制备对羟基苯乙腈，具有反应条件温和、无污染和产率高的特点；二丁基氧化锡和离子液可以循环使用10次以上，收率基本保持不变。
因此，本发明的对羟基苯乙腈的制备方法，该技术路线具有路线短、操作简便、无污染，脱水剂和催化剂可以循环使用，易于工业化生产的特点，是一种非常经济、简便的制备对羟基苯乙腈的方法。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步更详细的描述，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1
在100mL单口瓶中加入5克(0.033mol)对羟基苯乙酰胺，0.41克(1.65mmol)二丁基氧化锡、离子液溴化N-甲基吡啶0.10克和50mL干燥的甲苯，该反应混合物在搅拌回流中反应。反应采用TLC检测反应进行程度，展开剂石油醚/乙酸乙酯(体积比2∶1)，对羟基苯乙腈的Rf约＝0.6。在反应19h后，反应完毕，趁热过滤除去二丁基氧化锡和离子液(可以回收再利用)，所得滤液甲苯溶液冷却至0℃左右打浆结晶。抽滤并干燥，得到对羟基苯乙腈4.10克，产率94.2％，气相分析纯度98.7％。
m.p.：69-71℃；
1HNMR(CDCl3，400M)，TMS)：δ3.63(s，2H)，6.51(s，br，1H)，6.85～6.87(d，2H)，7.15-7.17(d，2H)。
13CNMR(100M，CDCl3，)δ155.8，129.3，121.3，118.6，116.2，22.8。
实施例2
在250mL单口瓶中加入10克(0.066mol)对羟基苯乙酰胺、0.82克(3.3mmol)二丁基氧化锡、离子液溴化N-丁基吡啶0.20克和120mL干燥的甲苯，该反应混合物在搅拌回流中反应。反应采用TLC检测反应进行程度。在反应19h后，反应完毕，趁热过滤除去二丁基氧化锡和离子液(可以回收再利用)，所得滤液甲苯溶液冷却至0℃左右打浆结晶。抽滤并干燥，得到对羟基苯乙腈8.60克，产率97.7％，气相分析纯度98.8％。
实施例3
在250mL单口瓶中加入10克(0.066mol)对羟基苯乙酰胺、0.82克(3.3mmol)二丁基氧化锡、溴化1-甲基-3-乙基咪唑盐0.20克和120mL干燥的甲苯，该反应混合物在搅拌回流中反应。反应采用TLC检测反应进行程度。在反应18h后，反应完毕，趁热过滤除去二丁基氧化锡和离子液(可以回收再利用)，所得滤液甲苯溶液冷却至0℃左右打浆结晶。抽滤并干燥，得到对羟基苯乙腈8.50克，产率96.6％，气相分析纯度98.8％。
实施例4
在250mL单口瓶中加入10克(0.066mol)对羟基苯乙酰胺、1.2克(4.82mmol)二丁基氧化锡、溴化1-甲基-3-乙基咪唑盐0.20克和120mL干燥的乙苯，该反应混合物在搅拌回流中反应。反应采用TLC检测反应进行程度。在反应18h后，反应完毕，趁热过滤除去二丁基氧化锡和离子液(可以回收再利用)，所得滤液甲苯溶液冷却至0℃左右打浆结晶。抽滤并干燥，得到对羟基苯乙腈8.55克，产率97.2％，气相分析纯度98.8％。
实施例5
在250mL单口瓶中加入10克(0.066mol)对羟基苯乙酰胺、实施例3中的回收的二丁基氧化锡和离子液和120mL干燥的甲苯，该反应混合物在搅拌回流中反应。反应采用TLC检测反应进行程度。在反应18h后，反应完毕，趁热过滤除去二丁基氧化锡和离子液(可以回收再利用)，所得滤液甲苯溶液冷却至0℃左右打浆结晶。抽滤并干燥，得到对羟基苯乙腈8.48克，产率96.4％，气相分析纯度98.6％。
实施例6
在250mL单口瓶中加入10克(0.066mol)对羟基苯乙酰胺，实施例5中的回收的二丁基氧化锡和离子液和120mL干燥的甲苯，该反应混合物在搅拌回流中反应。反应采用TLC检测反应进行程度。在反应18h后，反应完毕，趁热过滤除去二丁基氧化锡和离子液(可以回收再利用)，所得滤液甲苯溶液冷却至0℃左右打浆结晶。抽滤并干燥，得到对羟基苯乙腈8.46克，产率96.1％，气相分析纯度98.6％。

Claims (10)

1.一种对羟基苯乙腈的制备方法，该方法包括：以对羟基苯乙酰胺为原料，在有机溶剂中，在二丁基氧化锡和离子液化合物存在下，对羟基苯乙酰胺进行脱水反应，得到对羟基苯乙腈，其中所述有机溶剂选自甲苯、乙苯、异丙苯、正丁苯、苯、二甲苯、硝基苯、氯苯和其混合物中。
2.根据权利要求1所述的对羟基苯乙腈的制备方法，其特征是，所述离子液化合物选自如下结构式表示的离子液化合物之中：
Figure FDA0000156209190000011
在所述结构式A和B中，R1为C1～C6的烷基，X为Cl或Br。
3.根据权利要求2所述的对羟基苯乙腈的制备方法，其特征是，在所述结构式A和B中，R1为C1～C3的烷基；X为Br。
4.根据权利要求3所述的对羟基苯乙腈的制备方法，其特征是，所述离子液化合物为溴化N-丁基吡啶、溴化N-甲基吡啶、溴化1-甲基-3-乙基咪唑盐或溴化1-甲基-3-丙基咪唑盐。
5.根据权利要求1所述的对羟基苯乙腈的制备方法，其特征是，所述有机溶剂为甲苯、乙苯或异丙苯。
6.根据权利要求5所述的对羟基苯乙腈的制备方法，其特征是，所述有机溶剂为甲苯。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的对羟基苯乙腈的制备方法，其特征是，在对羟基苯乙酰胺的脱水反应中，二丁基氧化锡与对羟基苯乙酰胺的摩尔比为0.01∶1.0～0.15∶1.0；所述有机溶剂的用量为使得该有机溶剂用量为对羟基苯乙酰胺用量的5～50倍，按重量计；所述离子液化合物的用量为使得该离子液化合物用量为对羟基苯乙酰胺用量的0.5～10％，按重量计。
8.根据权利要求7所述的对羟基苯乙腈的制备方法，其特征是，在对羟基苯乙酰胺的脱水反应中，二丁基氧化锡与对羟基苯乙酰胺的摩尔比为0.05∶1.0；所述有机溶剂的用量为使得该有机溶剂用量为对羟基苯乙酰胺用量的30倍，按重量计；所述离子液化合物的用量为使得该离子液化合物用量为对羟基苯乙酰胺用量的2％，按重量计。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的对羟基苯乙腈的制备方法，其特征是，在对羟基苯乙酰胺的脱水反应中，在所述有机溶剂的回流温度-30℃至所述有机溶剂的回流温度范围内的温度下搅拌反应15～20h；采用TLC检测反应进程，展开剂石油醚/乙酸乙酯按体积比2∶1，对羟基苯乙腈的Rf约＝0.6；在反应完毕后，趁热过滤除去二丁基氧化锡和离子液化合物，滤液进行冷却结晶，过滤得纯白色产品对羟基苯乙腈。
10.根据权利要求9所述的对羟基苯乙腈的制备方法，其特征是，在对羟基苯乙酰胺的脱水反应中，在有机溶剂的回流温度下搅拌反应15～20h。
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