JP2022123792A - 水性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物において、ブリモニジン又はその塩の光安定性及び／又は熱安定性を向上させることで、より高度に品質と安全性が保持された水性医薬組成物を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明の水性医薬組成物は、ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物であって、鉄を実質的に含有しない水性医薬組成物である。
【選択図】なし

Description

本発明は、ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物であって、鉄を実質的に含有しない水性医薬組成物に関する。また、本発明は、ブリモニジン又はその塩と亜塩素酸又はその塩を含有する水性医薬組成物であって、鉄を実質的に含有しない水性医薬組成物にも関し、さらには、それらの水性医薬組成物の光安定化及び／又は熱安定化方法にも関する。

水性医薬組成物の製造において、その製造に使用される原材料や製造設備から極めて微量の金属が、水性医薬組成物に含有されることがある。また、その金属が水性医薬組成物に対して物理化学的な影響を与えることがあり、その金属種を特定して、かつ、その含有された微量の金属の量をコントロール（制御）することは、水性医薬組成物を製造し、その水性医薬組成物の品質や安全性をより高度に保持する上で、極めて重要である。

ところで、ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物としては、ブリモニジン酒石酸塩を有効成分とするアイファガン（登録商標）点眼液０．１％（非特許文献１）、ブリモニジン酒石酸塩とチモロールマレイン酸塩の配合点眼液であるアイベータ（登録商標）配合点眼液（非特許文献２）、ブリモニジン酒石酸塩とブリンゾラミドの配合点眼液であるアイラミド（登録商標）配合懸濁性点眼液（非特許文献３）等が知られており、緑内障・高眼圧症の治療剤として日本で承認又は上市されている。

アイファガン（登録商標）点眼液０．１％ 添付文書 アイベータ（登録商標）配合点眼液 添付文書 アイラミド（登録商標）配合懸濁性点眼液 添付文書

本発明は、ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物において、ブリモニジン又はその塩の光安定性及び／又は熱安定性を向上させることで、より好ましくは、ブリモニジン又はその塩と亜塩素酸又はその塩を含有する水性医薬組成物において、ブリモニジン又はその塩と亜塩素酸又はその塩の光安定性及び／又は熱安定性を向上させることで、より高度に品質と安全性を保持した水性医薬組成物の提供を目的とする。

本発明者らは、ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物の製造において、どのような種類の金属を含有する可能性があるか、また、その含有量（含有濃度）がどのくらいの量（濃度）となった場合に、水性医薬組成物の品質に影響が生じるのか、について鋭意研究を行った。その結果、ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物の製造において、極めて微量、すなわち、ｐｐｂ（μｇ／Ｌ）オーダーでの鉄を含有する可能性があること、また、その鉄の含有がブリモニジン又はその塩の光安定性及び熱安定性に影響を与えること、さらには、ブリモニジン又はその塩と亜塩素酸又はその塩を含有する水性医薬組成物において、ブリモニジン又はその塩の光安定性及び熱安定性だけでなく、亜塩素酸又はその塩の光安定性及び熱安定性にも影響を与えることを見出した。そこで、本発明者らは、その鉄の含有量を実質的に含まない量にコントロールすること、より具体的には１５４ｐｐｂ以上の鉄を含有しないように鉄含有量をコントロールすることで、水性医薬組成物中のブリモニジン又はその塩の光分解及び／又は熱分解が抑制されること、また、ブリモニジン又はその塩と亜塩素酸又はその塩を含有する水性医薬組成物においては、水性医薬組成物中の亜塩素酸又はその塩の光分解及び／又は熱分解が抑制されることを見出し、本発明に至った。より具体的に、本発明は以下を提供する。

（１）ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物であって、鉄を実質的に含有しない水性医薬組成物。
（２）さらに、亜塩素酸又はその塩を含有する、（１）に記載の水性医薬組成物。
（３）１５４ｐｐｂ以上の鉄を含有しない、（１）又は（２）に記載の水性医薬組成物。
（４）ブリモニジン又はその塩が０．１～０．２％（ｗ／ｖ）である、（１）～（３）のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
（５）ブリモニジン又はその塩が０．１％（ｗ／ｖ）である、（１）～（３）のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
（６）亜塩素酸又はその塩の濃度が０．００１～０．０１％（ｗ／ｖ）である、（２）～（５）のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
（７）亜塩素酸又はその塩の濃度が０．００５～０．００８％（ｗ／ｖ）である、（２）～（５）のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
（８）ブリモニジン又はその塩がブリモニジン酒石酸塩である、（１）～（７）のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
（９）亜塩素酸又はその塩が亜塩素酸ナトリウムである、（２）～（８）のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
（１０）さらに、緩衝剤、等張化剤、粘稠剤、保存剤、ｐＨ調節剤及び溶解剤からなる群より選ばれる少なくとも１種以上を含有する、（１）～（９）のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
（１１）さらに、ホウ酸、ホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム水和物、カルメロースナトリウム、水酸化ナトリウム、希塩酸及び精製水からなる群より選ばれる少なくとも１種以上を含有する、（１）～（９）のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
（１２）０．１％（ｗ／ｖ）ブリモニジン酒石酸塩、亜塩素酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム水和物、カルメロースナトリウム、水酸化ナトリウム、希塩酸及び精製水のみを含有する、水性医薬組成物であって、鉄を実質的に含有しない水性医薬組成物。
（１３）水性医薬組成物が水性点眼剤である、（１）～（１２）のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
（１４）ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物において、実質的に鉄を含有しないように鉄量をコントロールすることで、当該水性医薬組成物中のブリモニジン又はその塩の光安定性を向上させる方法。
（１５）ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物において、実質的に鉄を含有しないように鉄量をコントロールすることで、当該水性医薬組成物中のブリモニジン又はその塩の熱安定性を向上させる方法。
（１６）ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物において、実質的に鉄を含有しないように鉄量をコントロールすることで、当該水性医薬組成物中のブリモニジン又はその塩の光安定性及び熱安定性の両方を向上させる方法。

尚、前記（１）から（１６）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。

本発明は、更に以下にも関する。
（１７）ブリモニジン又はその塩及び亜塩素酸又はその塩を含有する水性医薬組成物において、実質的に鉄を含有しないように鉄量をコントロールすることで、当該水性医薬組成物中のブリモニジン若しくはその塩及び／又は亜塩素酸若しくはその塩の光安定性を向上させる方法。
（１８）ブリモニジン又はその塩及び亜塩素酸又はその塩を含有する水性医薬組成物において、実質的に鉄を含有しないように鉄量をコントロールすることで、当該水性医薬組成物中のブリモニジン若しくはその塩及び／又は亜塩素酸若しくはその塩の熱安定性を向上させる方法。
（１９）ブリモニジン又はその塩及び亜塩素酸又はその塩を含有する水性医薬組成物において、実質的に鉄を含有しないように鉄量をコントロールすることで、当該水性医薬組成物中のブリモニジン若しくはその塩及び／又は亜塩素酸若しくはその塩の光安定性及び熱安定性の両方を向上させる方法。
（２０）ブリモニジン又はその塩及びチモロールマレイン酸塩を含有する水性医薬組成物であって、鉄を実質的に含有しない水性医薬組成物。
（２１）さらに、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、ベンザルコニウム塩化物、等張化剤及びｐＨ調節剤からなる群より選ばれる少なくとも１種以上を含有する、（２０）に記載の水性医薬組成物。
（２２）ブリモニジン酒石酸塩及びブリンゾラミドを含有する水性医薬組成物であって、鉄を実質的に含有しない水性医薬組成物。
（２３）さらに、チロキサポール、濃グリセリン、ホウ酸、カルボキシビニルポリマー、エデト酸ナトリウム水和物、ベンザルコニウム塩化物、等張化剤及びｐＨ調節剤からなる群より選ばれる少なくとも１種以上を含有する、（２２）に記載の水性医薬組成物。
（２４）さらに、ホウ酸、ホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム水和物、ポリビニルピロリドン及びｐＨ調節剤からなる群より選ばれる少なくとも１種以上を含有する、（１）に記載の水性医薬組成物。

尚、前記（１）から（２４）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることもできる。

本発明により、ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物中のブリモニジン又はその塩の光分解及び／又は熱分解が抑制され、好ましくは、ブリモニジン又はその塩と亜塩素酸又はその塩を含有する水性医薬組成物においては、水性医薬組成物中の亜塩素酸又はその塩の光分解及び／又は熱分解が抑制されるので、より高度に品質と安全性が保持された水性医薬組成物を提供することができる。

図１は、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性試験の結果を示すグラフである。 図２は、亜塩素酸ナトリウムの光安定性試験の結果を示すグラフである。 図３は、ブリモニジン酒石酸塩の熱安定性試験の結果を示すグラフである。 図４は、亜塩素酸ナトリウムの熱安定性試験の結果を示すグラフである。

以下に、本発明について詳細に説明する。

本発明において、「ブリモニジン」とは、化学名５－Ｂｒｏｍｏ－Ｎ－（４，５－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ｙｌ）ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ－６－ａｍｉｎｅで表される化合物であり、また下記化学構造式：

で表される化合物である。

本発明の水性医薬組成物において、含有されるブリモニジンは塩であってもよく、その塩は、医薬品として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。

無機酸との塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。

有機酸との塩としては、例えば、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。

ブリモニジンの塩としては、酒石酸塩がより好ましい。

本発明の水性医薬組成物において、含有されるブリモニジン又はその塩は、水和物又は溶媒和物の形態をとってもよい。

本発明の水性医薬組成物において、ブリモニジン又はその塩の含有量は、医薬品として許容される濃度であれば特に制限はない。例えば、０．０５～０．３５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５～０．１５％（ｗ／ｖ）、０．１～０．１５％（ｗ／ｖ）、０．１５～０．２５％（ｗ／ｖ）、０．２～０．３％（ｗ／ｖ）又は０．２５～０．３５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１％（ｗ／ｖ）、０．１５％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）、０．２５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

尚、本発明において、含有されるブリモニジンが塩である場合、これらの値はブリモニジンの塩の含有量である。本発明においてブリモニジン又はその塩が、水和物又は溶媒和物の形態をとって配合される場合、これらの値はブリモニジン又はその塩の、水和物又は溶媒和物の含有量である。「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性医薬組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、ブリモニジン又はその塩）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。

本発明の水性医薬組成物において、鉄を実質的に含有しないとは、鉄を全く含有しない、または当該水性医薬組成物が医薬品として、より高度にブリモニジン又はその塩や亜塩素酸又はその塩の安定性や当該水性医薬組成物の保存効力を担保することが可能な量以下の鉄を含有することを意味する。具体的には、１５４ｐｐｂ（μｇ／Ｌ）以上の鉄を含有しないこと（１５４ｐｐｂ未満の鉄を含有してもよい）が好ましく、１１６ｐｐｂ超の鉄を含有しないこと（１１６ｐｐｂ以下の鉄を含有してもよい）がより好ましく、６７ｐｐｂ超の鉄を含有しないこと（６７ｐｐｂ以下の鉄を含有してもよい）がさらに好ましく、２３ｐｐｂ超の鉄を含有しないこと（２３ｐｐｂ以下の鉄を含有してもよい）がよりさらに好ましく、鉄を全く含有しないことが特に好ましい。鉄の含有量の範囲としては、０ｐｐｂ超～１５４ｐｐｂ未満、好ましくは０ｐｐｂ超～１１６ｐｐｂ以下、より好ましくは０ｐｐｂ超～６７ｐｐｂ以下、特に好ましくは０ｐｐｂ超～２３ｐｐｂ以下であることが挙げられる。このように、鉄の含有量をコントロールすることで、鉄を含有していても本発明の水性医薬組成物中のブリモニジン又はその塩や亜塩素酸又はその塩の安定性及び／又は当該水性医薬組成物の保存効力を担保することが可能となる。なお、本発明において、ｐｐｂは「μｇ／Ｌ」を意味する。

また、鉄は、医薬品の製造過程で水性医薬組成物に含有される可能性のある鉄であれば、その形態や種類に特に制限はない。

例えば、純鉄でもよいし、酸化やイオン化された鉄であってもよい。また、固体のまま超微粒子化した鉄でもよいし、水性医薬組成物に溶解した鉄でもよい。さらに、それらの鉄は、添加剤等によって、包含されていても又は錯体を形成していてもよい。

本発明の水性医薬組成物において、含有される亜塩素酸は医薬品の添加物として許容されるものであれば、その形態や種類に特に制限はないが、その種類は好ましくは保存剤である。

また、亜塩素酸が塩の場合、医薬品の添加物として許容される塩であれば特に制限はない。

亜塩素酸の塩としては、例えば、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸マグネシウム等が挙げられ、亜塩素酸ナトリウムが好ましい。

また、亜塩素酸は、イオン型でも分子型でもよく、亜塩素酸水の形態をとっていてもよい。

本発明の水性医薬組成物に亜塩素酸又はその塩を配合する場合の亜塩素酸又はその塩の含有量は、亜塩素酸又はその塩の種類などにより適宜調整して配合することができる。例えば、０．０００００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００００１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００１～０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１～０．０１％（ｗ／ｖ）がなおさらに好ましく、０．００５～０．００８％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

本発明の水性医薬組成物に亜塩素酸又はその塩を配合する場合、必要に応じて亜塩素酸又はその塩を１種又は２種以上を一緒に配合してもよく、その総含有量が前記の亜塩素酸又はその塩の含有量の範囲に入ることが好ましい。

本発明の水性医薬組成物には、必要に応じて医薬品の添加剤を使用することができ、医薬品の添加剤として使用可能なものであれば、特に制限はなく使用できる。例えば、眼科用組成物に使用可能な要件を充足する添加剤が好ましく使用でき、点眼剤に使用可能な要件を充足する添加剤がより好ましく使用できる。

具体的には、緩衝剤、等張化剤、粘稠剤（増粘剤）、保存剤（防腐剤）、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤等を配合することができる。これらの添加剤は、適量を配合することができ、それぞれ単独で使用してもよく、また、２種以上を必要に応じて組み合わせて使用してもよい。

本発明の水性医薬組成物に緩衝剤を配合する場合、緩衝剤は医薬品の添加剤として使用可能なものであれば、特に制限なく必要に応じて配合することができる。例えば、ホウ酸又はその塩、ホウ砂、リン酸又はその塩、炭酸又はその塩、有機酸又はその塩等が挙げられ、これらの水和物又は溶媒和物であってもよい。

ホウ酸又はその塩としては、例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。

リン酸又はその塩としては、例えば、リン酸、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。

炭酸又はその塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。

有機酸又はその塩としては、例えば、クエン酸、酢酸、ε－アミノカプロン酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、アミノ酸類又はこれらのナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。

本発明の水性医薬組成物に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整して配合することができる。例えば、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）がなおさらに好ましく、０．１～１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

本発明の水性医薬組成物に緩衝剤を配合する場合、必要に応じて緩衝剤を１種又は２種以上を一緒に配合してもよく、その総含有量が前記の緩衝剤の含有量の範囲に入ることが好ましい。

本発明の水性医薬組成物に等張化剤を配合する場合、等張化剤は医薬品の添加剤として使用可能なものであれば、特に制限なく必要に応じて配合することができる。例えば、イオン性等張化剤、非イオン性等張化剤等が挙げられ、これらの水和物又は溶媒和物であってもよい。

イオン性等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、これらの水和物であってもよい。

非イオン性等張化剤としては、例えば、グリセリン（濃グリセリンを含む）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、スクロース、キシリトール等が挙げられ、グリセリン（濃グリセリンを含む）が好ましい。

本発明の水性医薬組成物に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整して配合することができる。例えば、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１～１％（ｗ／ｖ）がなおさらに好ましい。

本発明の水性医薬組成物に等張化剤を配合する場合、必要に応じて等張化剤を１種又は２種以上を一緒に配合してもよく、その総含有量が前記の等張化剤の含有量の範囲に入ることが好ましい。

本発明の水性医薬組成物に粘稠剤（増粘剤）を配合する場合、粘稠剤は医薬品の添加剤として使用可能なものであれば、特に制限なく必要に応じて配合することができる。例えば、多糖類、セルロース高分子、合成高分子等が挙げられ、これらの水和物又は溶媒和物であってもよい。

多糖類としては、例えば、アルギン酸、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、キサンタンガム又はこれらの塩等が挙げられる。

セルロース高分子としては、例えば、ノニオン性セルロース、アニオン性セルロース等が挙げられる。

ノニオン性セルロースとしては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられ、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。

アニオン性セルロースとしては、例えば、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられ、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）が好ましく、またこれらのナトリウム塩であってもよい。

合成高分子としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコールが好ましい。

尚、ポリビニルピロリドンは、その粘性特性値（Ｋ値）によってさらに分類されており、ポリビニルピロリドンであれば、特に制限なく必要に応じて配合することができる。例えば、ポリビニルピロリドンＫ－１０、ポリビニルピロリドンＫ－１５、ポリビニルピロリドンＫ－３０、ポリビニルピロリドンＫ－６０、ポリビニルピロリドンＫ－８５、ポリビニルピロリドンＫ－９０、ポリビニルピロリドンＫ－１２０等が挙げられ、ポリビニルピロリドンＫ－９０が好ましい。また、異なるＫ値のポリビニルピロリドンを必要に応じて１種又は２種以上を一緒に配合してもよい。

本発明の水性医薬組成物に粘稠剤を配合する場合の粘稠剤の含有量は、粘稠剤の種類などにより適宜調整して配合することができる。例えば、０．００１～１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１～２％（ｗ／ｖ）がなおさらに好ましく、０．１～１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

本発明の水性医薬組成物に粘稠剤を配合する場合、必要に応じて粘稠剤を１種又は２種以上を一緒に配合してもよく、その総含有量が前記粘稠剤の含有量の範囲に入ることが好ましい。

本発明の水性医薬組成物に保存剤（防腐剤）を配合する場合、保存剤は医薬品の添加剤として使用可能なものであれば、特に制限なく必要に応じて配合することができる。

例えば、塩化ベンザルコニウム（ベンザルコニウム塩化物）、臭化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン又はその塩、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、亜塩素酸ナトリウム等が挙げられ、塩化ベンザルコニウム又は亜塩素酸ナトリウムが好ましく、亜塩素酸ナトリウムがより好ましい。

本発明の水性医薬組成物に保存剤を配合する場合の保存剤の含有量は、保存剤の種類などにより適宜調整して配合することができ、水性医薬組成物の安全性に悪影響を及ぼさない含有量であれば特に限定されない。例えば、０．００００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００１～０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００５～０．１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１～０．０１％（ｗ／ｖ）がなおさらに好ましい。

本発明の水性医薬組成物に保存剤を配合する場合には、必要に応じて保存剤を１種又は２種以上を一緒に配合してもよく、その総含有量が前記保存剤の含有量の範囲に入ることが好ましい。

本発明の水性医薬組成物に安定剤を配合する場合、安定剤は医薬品の添加剤として使用可能なものであれば、特に制限なく必要に応じて配合することができる。例えば、エデト酸又はその塩等が挙げられる。

エデト酸又はその塩としては、例えば、エデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムが好ましく、また、これらの水和物であってもよい。

本発明の水性医薬組成物に安定剤を配合する場合の安定剤の含有量は、安定剤の種類などにより適宜調整して配合することができる。例えば、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

本発明の水性医薬組成物に安定剤を配合する場合、必要に応じて安定剤を１種又は２種以上を一緒に配合してもよく、その総含有量が前記安定剤の含有量の範囲に入ることが好ましい。

本発明の水性医薬組成物に界面活性剤を配合する場合、界面活性剤は医薬品の添加剤として使用可能なものであれば、特に制限なく必要に応じて配合することができる。例えば、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等が挙げられる。

カチオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルイミダゾリン、１－アシルアミノエチル－２－アルキルイミダゾリン、１－ヒドロキシルエチル－２－アルキルイミダゾリン等が挙げられる。

アニオン性界面活性剤としては、例えば、レシチン等のリン酸脂質等が挙げられる。

非イオン性界面活性剤としては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等のポリオキシルヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、チロキサポール等が挙げられ、チロキサポールが好ましい。

本発明の水性医薬組成物に界面活性剤を配合する場合の界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類などにより適宜調整して配合することができる。例えば、０．００１～１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００５～０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１～０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０２～０．０５％（ｗ／ｖ）がなおさらに好ましく、０．０２～０．０３％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。

本発明の水性医薬組成物に界面活性剤を配合する場合、必要に応じて界面活性剤を１種又は２種以上を一緒に配合してもよく、その総含有量が前記界面活性剤の含有量の範囲に入ることが好ましい。

本発明の水性医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合、抗酸化剤は医薬品の添加剤として使用可能なものであれば、特に制限なく必要に応じて配合することができる。例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。

本発明の水性医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整して配合することができる。例えば、０．００１～５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１～３％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１～２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

本発明の水性医薬組成物に抗酸化剤を配合する場合、必要に応じて抗酸化剤を１種又は２種以上を一緒に配合してもよく、その総含有量が前記抗酸化剤の含有量の範囲に入ることが好ましい。

本発明の水性医薬組成物にｐＨ調節剤を配合する場合、ｐＨ調節剤は医薬品の添加剤として使用可能ものであれば、特に制限なく必要に応じて配合することができる。例えば、酸又は塩基が挙げられる。

酸としては、例えば、塩酸（希塩酸を含む）、リン酸、クエン酸、酢酸等が挙げられ、塩酸（希塩酸を含む）が好ましい。

塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。

本発明の水性医薬組成物のｐＨは、医薬品として許容される範囲内、好ましくは眼科用組成物として許容される範囲内、さらに好ましくは、点眼剤として許容される範囲内であれば特に限定されない。例えば、８以下が好ましく、４以上８以下、６．０以上７．５以下がより好ましく、６．３以上７．５以下がさらに好ましく、６．３以上６．８以下、６．６以上７．４以下、６．７以上７．５以下、６．９以上７．５以下又は６．９以上７．３以下がさらにより好ましく、中でも６．６以上７．４以下又は６．９以上７．５以下がなおさらに好ましく、６．９以上７．５以下が特に好ましい。

本発明の水性医薬組成物にｐＨ調節剤を配合する場合、ｐＨ調節剤を１種又は２種以上を一緒に配合してもよく、前記ｐＨの範囲に入るようにｐＨ調節剤を配合することが好ましい。

本発明の水性医薬組成物の溶解剤としては、例えば、精製水が挙げられるが、各種添加剤の溶解の補助等の目的で、例えば、エタノール等を配合して使用してもよい。

本発明の水性医薬組成物の浸透圧比は、医薬品として許容される範囲内にあればよく、例えば、０．５～２．０であり、０．７～１．６が好ましく、０．８～１．４がより好ましく、０．８～１．２又は０．９～１．２がさらに好ましく、０．９～１．１が特に好ましい。

本発明の水性医薬組成物の形態は、水性医薬組成物であれば特に制限はなく、溶解型製剤であっても、懸濁型製剤であってもよい。

また、本発明の水性医薬組成物は、水性眼科用組成物であることが好ましく、水性点眼剤（点眼用組成物）であることがより好ましい。

本発明の水性医薬組成物は、α２作動薬であるブリモニジン又はその塩を有効成分として含有することから、特に緑内障・高眼圧治療剤として有用である。

また、本発明の水性医薬組成物は、ブリモニジン又はその塩以外の水性医薬組成物に使用される有効成分、好ましくは、緑内障・高眼圧の治療に使用される有効成分を含有してもよく、例えば、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、α２作動薬、ＥＰ２受容体作動薬、プロスタグランジン関連薬、ＲＯＣＫ阻害薬等から１種又は２種以上をブリモニジン又はその塩（好ましくは酒石酸塩）と一緒に配合してもよい。また、本発明の水性医薬組成物は、ブリモニジン又はその塩を唯一の有効成分として含有してもよい。

β遮断薬としては、例えば、チモロール、カルテオロール、べタキソール、ニプラジロール又はそれらの塩等が挙げられ、チモロール又はその塩が好ましく、チモロールマレイン酸塩がより好ましい。

また、本発明の水性医薬組成物に、ブリモニジン又はその塩にくわえて、β遮断薬として、チモロールマレイン酸塩を配合する場合、当該水性医薬組成物は、その添加物として、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、ベンザルコニウム塩化物、等張化剤、ｐＨ調節剤を配合したものであって、ｐＨが６．９～７．３、浸透圧比が０．９～１．１であるものが好ましい。

炭酸脱水酵素阻害薬としては、例えば、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、ドルゾラミド又はその塩等が挙げられ、ブリンゾラミドが好ましい。

また、本発明の水性医薬組成物に、ブリモニジン又はその塩にくわえて、炭酸脱水酵素阻害薬として、ブリンゾラミドを配合する場合、当該水性医薬組成物は、その添加物として、チロキサポール、濃グリセリン、ホウ酸、カルボキシビニルポリマー、エデト酸ナトリウム水和物、ベンザルコニウム塩化物、等張化剤、ｐＨ調節剤を配合したものであって、ｐＨが６．３～６．８、浸透圧比が０．９～１．２であるものが好ましい。

プロスタグランジン関連薬としては、例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン等が挙げられる。

ＲＯＣＫ阻害薬としては、例えば、リパスジル又はその塩（好ましくは塩酸塩）等が挙げられる。

本発明の水性医薬組成物を眼に投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば用法用量に特に制限はない。例えば、１回１～２滴、好ましくは１回１滴を、１日１～４回、好ましくは１日２回又は１日３回、より好ましくは、１日２回点眼することができる。

本発明の水性医薬組成物は、ハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズ装用時においても使用することができる。ソフトコンタクトレンズとしては、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズ又はシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ等が挙げられる。

尚、本発明の適用対象となるソフトコンタクトレンズの種類については特に限定されるものではなく、イオン性又は非イオン性、含水性又は非含水性の別を問わない。例えば、繰り返し使用されるソフトコンタクトレンズの他、１日使い捨て用ソフトコンタクトレンズ、１週間使い捨て用ソフトコンタクトレンズ、２週間使い捨て用ソフトコンタクトレンズなどの市販されるすべてのソフトコンタクトレンズに適用することができる。

本発明の水性医薬組成物は、例えば、マルチドーズ型容器、１回使い切りのユニットドーズ型容器（単位容量容器）又はＰＦＭＤ（Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ Ｆｒｅｅ Ｍｕｌｔｉ Ｄｏｓｅ）容器のいずれに収容（充填）されていてもよい。

本発明の水性医薬組成物が収容される容器の材質に特に制限はない。例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリプロピレン－ポリエチレンコポリマー、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリスチレン、ポリ環状オレフィンコポリマー等が挙げられる。

また、ポリエチレンは低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）等であってもよい。

さらに、本発明の水性医薬組成物が収容される容器の色に特に制限はない。例えば、透明、半透明、着色容器等が挙げられるが、着色容器を使用する場合は、本発明の水性医薬組成物に不溶物の析出や分解物が生じた場合に目視で確認ができるものが好ましい。

本発明の一態様は、ブリモニジン又はその塩と亜塩素酸又はその塩を含有する水性医薬組成物であって、鉄を実質的に含有しない水性医薬組成物、である。

本発明の一態様は、ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物において、実質的に鉄を含有しないように鉄量をコントロールすることで、当該水性医薬組成物中のブリモニジン又はその塩の光安定性を向上させる方法、である。

本発明の一態様は、ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物において、実質的に鉄を含有しないように鉄量をコントロールすることで、当該水性医薬組成物中のブリモニジン又はその塩の熱安定性を向上させる方法、である。

本発明の一態様は、ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物において、実質的に鉄を含有しないように鉄量をコントロールすることで、当該水性医薬組成物中のブリモニジン又はその塩の光安定性及び熱安定性の両方を向上させる方法、である。

本発明の一態様は、ブリモニジン又はその塩及び亜塩素酸又はその塩を含有する水性医薬組成物において、実質的に鉄を含有しないように鉄量をコントロールすることで、当該水性医薬組成物中のブリモニジン若しくはその塩及び／又は亜塩素酸若しくはその塩の光安定性を向上させる方法、である。

本発明の一態様は、ブリモニジン又はその塩及び亜塩素酸又はその塩を含有する水性医薬組成物において、実質的に鉄を含有しないように鉄量をコントロールすることで、当該水性医薬組成物中のブリモニジン若しくはその塩及び／又は亜塩素酸若しくはその塩の熱安定性を向上させる方法、である。

本発明の一態様は、ブリモニジン又はその塩及び亜塩素酸又はその塩を含有する水性医薬組成物において、実質的に鉄を含有しないように鉄量をコントロールすることで、当該水性医薬組成物中のブリモニジン若しくはその塩及び／又は亜塩素酸若しくはその塩の光安定性及び熱安定性の両方を向上させる方法、である。

本発明の水性医薬組成物は、鉄の含有量をコントロールする必要があるため、本発明に使用する有効成分や添加剤について、製品や製造ロット毎に鉄の含有量を確認等行って、製品又は製造ロットの選択をすること、また、本発明に使用する各製造設備（水性医薬組成物の調製から水性医薬組成物の容器等への充填に際して、水性医薬組成物に接し得る製造設備であれば特に制限はない）からの水性医薬組成物への鉄の含有可能性等の確認等行って、製造設備の選択をすること、等の管理をする必要があるが、それ以外は当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。

尚、本発明の水性医薬組成物の鉄の含有量のコントロールは、本発明に使用する有効成分や添加剤について、製品や製造ロット毎に鉄の含有量を確認・管理等行って、適切な製品や製造ロットを選択することにより、及び／又は、本発明に使用する各製造設備（水性医薬組成物の調製から水性医薬組成物の容器等への充填に際して、水性医薬組成物に接し得る製造設備であれば特に制限はない）からの水性医薬組成物への鉄の含有可能性等の確認等行って、適切な製造設備を選択することにより、行うことができる。

以下に、製剤例並びに安定性試験及び保存効力試験の結果を示すが、これらは本発明をより良く理解するためのものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

［製剤例］
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例１～１２において各成分の配合量は製剤１０００ｍＬ中の含有量であり、その含有量は適宜変更することができる。なお、以下、「％」は「％（ｗ／ｖ）」を意味する。

［安定性試験及び保存効力試験］
１．被験製剤の調製
１）ブリモニジン含有水性組成物の調製
ブリモニジン酒石酸塩（１ｇ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（５ｇ）、ホウ酸（２．２９ｇ）、ホウ砂（０．９５ｇ）、塩化ナトリウム（５．８ｇ）、塩化カリウム（１．４ｇ）、塩化マグネシウム６水和物（０．０６ｇ）、塩化カルシウム２水和物（０．２ｇ）及び１．３４％亜塩素酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を精製水に溶解し、ｐＨ調節剤（塩酸及び／又は水酸化ナトリウム）を適量加えてｐＨを７．２とした後、精製水を適量加えて全量を１０００ｍＬとすることでブリモニジン含有水性組成物を調製した。

２）０．００５％三塩化鉄溶液の調製
４０％三塩化鉄溶液（１．２５ｇ）に精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとすることで０．５％三塩化鉄溶液を調製した。次いで、０．５％三塩化鉄溶液（５ｍＬ）に精製水を適量加えて全量を５０ｍＬとすることで０．０５％三塩化鉄溶液を調製した。さらに、０．０５％三塩化鉄溶液（５ｍＬ）に精製水を適量加えて全量を５０ｍＬとすることで０．００５％三塩化鉄溶液を調製した。

３）被験製剤１～５の調製
（被験製剤１）
前記１．１）で調製したブリモニジン含有水性組成物を被験製剤１とした。

（被験製剤２）
前記１．１）で調製したブリモニジン含有水性組成物（２００ｍＬ）に、前記１．２）で調製した０．００５％三塩化鉄溶液（０．６ｍＬ）を加え、ｐＨ調節剤（塩酸及び／又は水酸化ナトリウム）を適量加えてｐＨを７．２とすることで、被験製剤２を調製した。

（被験製剤３）
前記１．１）で調製したブリモニジン含有水性組成物（２００ｍＬ）に、前記１．２）で調製した０．００５％三塩化鉄溶液（１．２ｍＬ）を加え、ｐＨ調節剤（塩酸及び／又は水酸化ナトリウム）を適量加えてｐＨを７．２とすることで、被験製剤３を調製した。

（被験製剤４）
前記１．１）で調製したブリモニジン含有水性組成物（２００ｍＬ）に、前記１．２）で調製した０．００５％三塩化鉄溶液（１．８ｍＬ）を加え、ｐＨ調節剤（塩酸及び／又は水酸化ナトリウム）を適量加えてｐＨを７．２とすることで、被験製剤４を調製した。

（被験製剤５）
前記１．１）で調製したブリモニジン含有水性組成物（２００ｍＬ）に、前記１．２）で調製した０．００５％三塩化鉄溶液（２．４ｍＬ）を加え、ｐＨ調節剤（塩酸及び／又は水酸化ナトリウム）を適量加えてｐＨを７．２とすることで、被験製剤５を調製した。

４）被験製品の作成
前記１．３）で調製した被験製剤１～５（５ｍＬ）を、各々５ｍＬ用緑色点眼ボトルに充填し、中栓とキャップで封緘し、被験製品１～５とした。

５）被験製剤中の鉄の含有濃度の定量
誘導結合プラズマ質量分析装置（ＩＣＰ－ＭＳ，Ａｇｉｌｅｎｔ７９００）を使用して被験製剤１～５中の鉄の総含有量を定量した。その結果を表２に示す。

２．光安定性試験
１）試験方法
前記１．４）で作成した被験製品１～５を３０００ｌｘの光源下、室温で８日間保存した。また、保存前及び保存８日目に以下２）及び３）に示す定量方法に基づき、被験製品１～５（被験製剤１～５）中のブリモニジン酒石酸塩の量及び亜塩素酸ナトリウムの量を測定した。

２）ブリモニジン酒石酸塩の定量方法
カラム（Ａｔｌａｎｔｉｓ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ，５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ））を使用した高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標） ｓｙｓｔｅｍ）により、波長２６４ｎｍで被験製剤１～５中のブリモニジン酒石酸塩を定量した。

３）亜塩素酸ナトリウムの定量方法
カラム（ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＩＣ－ＡＺ，４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍ，４μｍ（東ソー））を使用した高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標） ｓｙｓｔｅｍ）により、波長２１０ｎｍで被験製剤１～５中の亜塩素酸ナトリウムの総含有量を定量した。

４）残存率の算出方法
ブリモニジン酒石酸塩及び亜塩素酸ナトリウムの残存率を下記の式（１）、（２）により算出した。

ブリモニジン酒石酸塩残存率（％）＝（保存後のブリモニジン酒石酸塩の量／保存前のブリモニジン酒石酸塩の量）×１００ ・・・・（１）

亜塩素酸ナトリウム残存率（％）＝（保存後の亜塩素酸ナトリウムの量／保存前の亜塩素酸ナトリウムの量）×１００ ・・・・（２）

５）試験結果
試験結果を図１及び図２に示す。図１及び図２から各被験製剤中の鉄含有量がブリモニジン酒石酸塩の光安定性及び亜塩素酸ナトリウムの光安定性に影響を与えていることが明確になった。また、被験製剤中の鉄含有量が少ないほど、ブリモニジン酒石酸塩の光安定性及び亜塩素酸ナトリウムの光安定性が高いことが示された。

３．熱安定性試験
１）試験方法
前記１．４）で作成した被験製品１～５を遮光下、６０℃の高温恒湿器内で１４日間保存した。また、保存前及び保存１４日目に光安定性試験と同じ方法に基づき、被験製品１～５（被験製剤１～５）中のブリモニジン酒石酸塩の量及び亜塩素酸ナトリウムの量を測定し、ブリモニジン酒石酸塩及び亜塩素酸ナトリウムの残存率を算出した。

２）試験結果
試験結果を図３及び図４に示す。図３及び図４から各被験製剤中の鉄含有量がブリモニジン酒石酸塩の熱安定性及び亜塩素酸ナトリウムの熱安定性に影響を与えていることが明確になった。また、被験製剤中の鉄含有量が少ないほど、ブリモニジン酒石酸塩の熱安定性及び亜塩素酸ナトリウムの熱安定性が高いことが示された。

４．保存効力試験
１）被験製剤６～９の調製
（被験製剤６）
１．３４％亜塩素酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を１．３４％亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）とする以外は、前記１．１）と同様の方法でブリモニジン含有水性組成物を調製し、これを被験製剤６とした。

（被験製剤７）
１．３４％亜塩素酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を１．３４％亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）とし、ｐＨを７．５とする以外は、前記１．１）と同様の方法でブリモニジン含有水性組成物を調製し、これを被験製剤７とした。

（被験製剤８）
１．３４％亜塩素酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を１．３４％亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）とし、ｐＨを６．７とする以外は、前記１．１）と同様の方法でブリモニジン含有水性組成物を調製し、これを被験製剤８とした。

（被験製剤９）
１．３４％亜塩素酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えない以外は、前記１．１）と同様の方法でブリモニジン含有水性組成物を調製し、これを被験製剤９とした。

２）試験方法
本試験は、第１７改正日本薬局方に記載の保存効力試験法に準じて実施した。より詳細には次のとおりである。

接種菌として、
細菌：
大腸菌，Escherichia Coli ATCC 8739（E.coliともいう）
緑膿菌，Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027（P.aeruginosaともいう）
黄色ブドウ球菌，Staphylococcus aureus ATCC 6538（S.aureusともいう）
酵母菌及びカビ類：
カンジダ，Candida albicans ATCC 10231（C.albicansともいう）
クロコウジカビ，Aspergillus brasiliensis ATCC16404（A.brasiliensisともいう）を使用した。

前記４．１）で調製した被験製剤６～９に対し、菌液濃度が１０^５～１０^６個／ｍＬ（５菌種共）となるように、接種菌液を接種した。これら接種後の被験製剤６～９を遮光下２０～２５℃に保存し、各サンプリングポイント（７日後、１４日後、又は２８日後）において、各被験製剤からマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定した。

３）試験結果
試験結果を表３に示す。表３の試験結果は、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）を常用対数値で示しており、たとえば、値が「１」の場合には、測定時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを示している。また、試験の合否判定基準は、第１７改正日本薬局方に従った。

表３に示されるとおり、亜塩素酸ナトリウムの表示量（被験製剤１の亜塩素酸ナトリウム含有量に同じ：６７ｐｐｍ（ｍｇ／Ｌ））の５０％を含有する被験製剤６～８は、いずれのｐＨにおいても第１７改正日本薬局方の基準に適合していることが確認された。一方で亜塩素酸ナトリウム非含有の被験製剤９は第１７改正日本薬局方の基準に適合しないことが確認された。すなわち、亜塩素酸ナトリウムの含有量が低下することで、保存効力が低下することが確認された。

５．安定性試験及び保存効力試験の結果についての考察
ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物において、より高度にブリモニジン又はその塩の安定性を担保するためには、本試験においてブリモニジン酒石酸塩の残存率が９３％以上であることが期待される。してみると、光安定性試験の結果の図１において鉄の含有量が１５４ｐｐｂの場合には、その要件を充足しないことがわかる。

次に、ブリモニジン又はその塩及び亜塩素酸又はその塩を含有する水性医薬組成物において、医薬品とするためには、その保存効力において、第１７改正日本薬局方の基準に適合する必要がある。保存効力試験結果の表３より、ブリモニジン又はその塩及び亜塩素酸又はその塩を含有する水性医薬組成物において、亜塩素酸ナトリウムの表示量（被験製剤１の亜塩素酸ナトリウム含有量に同じ：６７ｐｐｍ（ｍｇ／Ｌ））の５０％を含有する場合には、ｐＨの影響を受けず、前記第１７改正日本薬局方の基準に適合することがわかる。言い換えると亜塩素酸ナトリウムの残存率が５０％以上の場合、前記第１７改正日本薬局方の基準に適合する。

してみると、光安定性試験の結果の図２において鉄の含有量が２０８ｐｐｂの場合には、亜塩素酸ナトリウムの残存率が５０％以下となるため、医薬品とするための要件を充足しない可能性がある。

以上から、ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物を医薬品とするためには、少なくとも１５４ｐｐｂ以上の鉄を含有しないことが望まれる。また、この場合には、亜塩素酸又はその塩の安定性も同時に担保できる。

本発明により、ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物中のブリモニジン又はその塩の光分解及び／又は熱分解が抑制され、好ましくは、ブリモニジン又はその塩と亜塩素酸又はその塩を含有する水性医薬組成物においては、水性医薬組成物中の亜塩素酸又はその塩の光分解及び／又は熱分解が抑制されるので、より高度に品質と安全性が保持された水性医薬組成物を提供することができる。

Claims (16)

1. ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物であって、鉄を実質的に含有しない水性医薬組成物。
2. さらに、亜塩素酸又はその塩を含有する、請求項１に記載の水性医薬組成物。
3. １５４ｐｐｂ以上の鉄を含有しない、請求項１又は２に記載の水性医薬組成物。
4. ブリモニジン又はその塩が０．１～０．２％（ｗ／ｖ）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
5. ブリモニジン又はその塩が０．１％（ｗ／ｖ）である、請求項１～３のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
6. 亜塩素酸又はその塩の濃度が０．００１～０．０１％（ｗ／ｖ）である、請求項２～５のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
7. 亜塩素酸又はその塩の濃度が０．００５～０．００８％（ｗ／ｖ）である、請求項２～５のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
8. ブリモニジン又はその塩がブリモニジン酒石酸塩である、請求項１～７のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
9. 亜塩素酸又はその塩が亜塩素酸ナトリウムである、請求項２～８のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
10. さらに、緩衝剤、等張化剤、粘稠剤、保存剤、ｐＨ調節剤及び溶解剤からなる群より選ばれる少なくとも１種以上を含有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
11. さらに、ホウ酸、ホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム水和物、カルメロースナトリウム、水酸化ナトリウム、希塩酸及び精製水からなる群より選ばれる少なくとも１種以上を含有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
12. ０．１％（ｗ／ｖ）ブリモニジン酒石酸塩、亜塩素酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム水和物、カルメロースナトリウム、水酸化ナトリウム、希塩酸及び精製水のみを含有する水性医薬組成物であって、鉄を実質的に含有しない水性医薬組成物。
13. 水性医薬組成物が水性点眼剤である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
14. ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物において、実質的に鉄を含有しないように鉄量をコントロールすることで、当該水性医薬組成物中のブリモニジン又はその塩の光安定性を向上させる方法。
15. ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物において、実質的に鉄を含有しないように鉄量をコントロールすることで、当該水性医薬組成物中のブリモニジン又はその塩の熱安定性を向上させる方法。
16. ブリモニジン又はその塩を含有する水性医薬組成物において、実質的に鉄を含有しないように鉄量をコントロールすることで、当該水性医薬組成物中のブリモニジン又はその塩の光安定性及び熱安定性の両方を向上させる方法。

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