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JP2021535104A - トロポミオシン受容体キナーゼ（ｔｒｋ）分解化合物とその使用方法 - Google Patents

トロポミオシン受容体キナーゼ（ｔｒｋ）分解化合物とその使用方法 Download PDF

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JP2021535104A
JP2021535104A JP2021509151A JP2021509151A JP2021535104A JP 2021535104 A JP2021535104 A JP 2021535104A JP 2021509151 A JP2021509151 A JP 2021509151A JP 2021509151 A JP2021509151 A JP 2021509151A JP 2021535104 A JP2021535104 A JP 2021535104A
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ブルーノ プリュー，マイケル
ワン，ジャリャン
ハン，シャオラン
チェン，リクン
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クルゲン（シャンハイ），インク．
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Abstract

被験体の特定の疾患を処置するための二価化合物、該二価化合物の１つ以上を含む組成物、および前記二価化合物の使用方法が提供される。このような二価化合物を同定するための方法も提供される。【選択図】図１５

Description

発明の背景
本開示は、二価化合物（例えば、二官能性小分子化合物）、該二価化合物の１つ以上を含む組成物、および被験体の特定の疾患を処置するための前記二価化合物の使用方法に関する。本開示は、このような二価化合物を同定するための方法にも関する。
本開示の一態様に従い、本明細書に開示される二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログは、分解タグに抱合されるトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）リガンドを含む。
一実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫ、ＴＲＫ突然変異、ＴＲＫ欠失、またはＴＲＫ融合タンパク質を含むＴＲＫタンパク質に結合可能である。
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドはＴＲＫキナーゼ阻害剤またはその一部である。
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは、アルチラチニブ（ＤＣＣ２７０１、ＤＣＣ−２７０、ＤＰ−５１６４）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、カボザンチニブ（ＸＬ−１８４、ＢＭＳ−９０７３５１）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、ミルシクリブ（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）、ベリザチニブ（ＴＳＲ−０１１）、ＧＺ３８９９８８、ペグカントラチニブ、ＡＺＤ７４５１、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ−１０１；ＡＲＲＹ−４７０）、ＴＰＸ−０００５、ＬＯＸＯ−１９５、レゴラフェニブ、ＤＳ−６０５１ｂ、Ｆ１７７５２、ＰＬＸ７４８６、ＡＺＤ−６９１８、ＡＳＰ７９６２、ＯＮＯ−４４７４、ＰＦ−０６２７３３４０、ＧＮＦ８６２５、およびそれらのアナログからなる群から選択される。
別の実施形態では、前記分解タグは、ユビキチンリガーゼに結合するか、または前記ＴＲＫタンパク質のミスフォールディングをもたらす疎水基あるいはタグである。
別の実施形態では、ユビキチンリガーゼはＥ３リガーゼである。
別の実施形態では、前記Ｅ３リガーゼは、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＫＥＡＰリガーゼ、およびＩＡＰリガーゼからなる群から選択される。
別の実施形態では、前記分解タグは、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、ＶＨＬ−１、アダマンタン、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン、ヌトリン−３ａ、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２、ＡＡ−１１５、ベスタチン、ＭＶ１、ＬＣＬ１６１、およびそれらのアナログからなる群から選択される。
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドはリンカー部分を介して前記分解タグに抱合される。
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式１の部分を含み、
Figure 2021535104
 式中、
ＸはＣＲ’Ｒ”、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＮＲ’から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された３〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒは、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４は前記二価化合物のリンカー部分に接続されるとともに、単結合、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１０とＲ１１は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒはアリール基とヘテロアリール基から選択され、それら各々は随意に、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
一実施形態では、ＸはＣＲ’Ｒ”、Ｏ、およびＮＲから選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、水素、Ｆ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、および随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、または
Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された３〜６員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２、シクロプロピレン、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ３、およびＮ−イソプロピルから選択される。
別の実施形態では、Ｒは、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒは、随意に置換されたフェニルと随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは３，５−ジフルオロフェニルである。
別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＨから選択される。
別の実施形態では、Ｒ４−Ａｒは、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の部分から選択され、
Figure 2021535104
 式中、
＊は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Ｒａは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ４−Ａｒは、式Ａ１、Ａ３、Ａ３、およびＡ４の部分から選択され、
Figure 2021535104
 式中、
＊は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Ｒａは、水素、ハロゲン、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１３ＣＯＲ１４から選択され、ここで、
Ｒ１３とＲ１４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、および随意に置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒａは（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノである。
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式２の部分を含み、
Figure 2021535104
 式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１はＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣとＮから選択され）、ここで
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＣＯＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２Ｏ、Ｃ（Ｒ２）２ＮＲ２、およびＣＨ２ＮＲ２から選択され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
ｎは１〜４であり、
Ｒ３は、直接あるいはＲ４を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、
Ｒ３とＲ４は独立して、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって３〜８員のシクロアルキル環あるいは４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒ１とＡｒ２は独立して、アリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
一実施形態では、Ｘ１はＣＲ’とＮから選択され、ここでＲ’は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
別の実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣとＮから選択される。
別の実施形態では、Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択される。
別の実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ａｒ１は３−フルオロフェニルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、前記二価化合物のリンカー部分に直接接続され、ならびに
Ｒ３は、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ４を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、ならびに
Ｒ３とＲ４は独立して、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａｒ１は、Ｃ６−Ｃ１０アリールとＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０アリールとＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ３−Ａｒ２は式Ｂ１とＢ２の部分から選択され、
Figure 2021535104
 式中、
＊は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＨとＮから独立して選択され、
各Ｒａは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０〜４であり、ならびに
Ｒ３は式２に定義されるものと同じである。
別の実施形態では、Ｒ３−Ａｒ２は式Ｂ３の部分から選択され、
Figure 2021535104
 式中、
＊は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＲａ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、
各Ｒａは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０〜４であり、ならびに
Ｒ３は式２に定義されるものと同じである。
別の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＣであり、ＸはＣＨ２であり、Ａｒ１は３−フルオロフェニルであり、ならびにＡｒ２は２−ピリジルである。
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式３の部分を含み、
Figure 2021535104
 式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１とＸ４は独立してＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２とＸ３は独立してＣとＮから選択され）、ここで
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯ、ＯＣ（Ｒ２）２、およびＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
ｎは１〜４であり、
Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、直接あるいはＲ５を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、ここで、
Ｒ４とＲ５は独立して、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
一実施形態では、Ｘ１とＸ４はＣＲ’とＮから選択され、Ｒ’は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
別の実施形態では、Ｘ２とＸ３は独立して、ＣとＮから選択される。
別の実施形態では、Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択される。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される。
別の実施形態では、Ｒ４は、前記二価化合物のリンカー部分に直接接続され、ならびに
Ｒ４は、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、ならびに
Ｒ４とＲ５は独立して、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは以下のいずれかに由来する。
Figure 2021535104
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫキナーゼ阻害剤であるＤＳ−６０５１ｂ、Ｆ１７７５２、ＰＬＸ７４８６、ＡＺＤ−６９１８、ＡＳＰ７９６２、ＶＭ９０２Ａ、ＰＦ−０６２７３３４０、およびＯＮＯ−４４７４に由来する。
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは以下からなる群から選択される。
Figure 2021535104
いくつかの実施形態では、前記分解タグは、式５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄからなる群から選択される部分であり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
ＹはＣＯ、ＣＲ３Ｒ４、およびＮ＝Ｎから選択され、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルケニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキニレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはＺは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ５とＲ６は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、前記分解タグは、式５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄからなる群から選択される部分であり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
ＹはＣＯとＣＨ２から選択され、
ＺはＣＨ２、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびハロゲンから選択され、ならびに
Ｒ２は水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ５アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、前記分解タグは、式５Ｅ、５Ｆ、５Ｇ、５Ｈ、および５Ｉからなる群から選択される部分であり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
ＹはＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３、およびＯから選択され、好ましくはＹは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、およびＯから選択され、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルケニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキニレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはＺは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ５とＲ６は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
一実施形態では、前記分解タグは式６Ａの部分であり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３−７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、ならびに
Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）（３−７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アルキル）２、および随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アリール）２である。
一実施形態では、前記分解タグは、式６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、および６Ｆからなる群から選択される部分であり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され（好ましくはＲ１はイソプロピルまたはｔｅｒｔブチルから選択され、Ｒ２は水素またはメチルから選択され）、
Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）（３−７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アルキル）２、および随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アリール）２であり、ならびに
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６とＲ７は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または、
Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、前記分解タグは式７Ａの部分であり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは独立して、ＣＲ４とＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択される。
別の実施形態では、前記分解タグは式７Ｂの部分であり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６とＲ７は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または、
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、前記分解タグは以下のいずれかに由来する。
Figure 2021535104
別の実施形態では、前記分解タグは以下からなる群から選択される。
Figure 2021535104
Figure 2021535104
いくつかの実施形態では、前記リンカー部分は式９のものであり、
Figure 2021535104
 式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ１とＲ２、Ｒ’とＲ１、Ｒ’とＲ２、Ｒ”とＲ１、Ｒ”とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
ｍは０〜１５である。
一実施形態では、前記リンカー部分は式９のものであり、
Figure 2021535104
 式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１、ＮＲ１、ＮＲ１ＣＯ、ＮＲ１ＣＯＮＲ２、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ならびに
ｍは０〜１５である。
一実施形態では、前記リンカー部分は式９Ａのものであり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された４〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ５Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ５とＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ５とＲ６、Ｒ’とＲ５、Ｒ’とＲ６、Ｒ”とＲ５、Ｒ”とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０〜１５であり、
ｎは、それぞれの出現時に０〜１５であり、ならびに
ｏは０〜１５である。
一実施形態では、前記リンカー部分は式９Ａのものであり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ５とＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
ｍは０〜１５であり、
各ｎは０〜１５であり、ならびに
ｏは０〜１５である。
別の実施形態では、前記リンカー部分は式９Ｂのものであり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
ＡとＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ３ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ’、Ｒ’ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ３とＲ４、Ｒ’とＲ３、Ｒ’とＲ４、Ｒ”とＲ３、Ｒ”とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
各ｍは０〜１５であり、ならびに
ｎは０〜１５である。
別の実施形態では、前記リンカー部分は式９Ｂのものであり、
Figure 2021535104
 式中、
各Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
各Ａと各Ｂは独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ３、ＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、ＮＲ３ＣＯＮＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
各ｍは０〜１５であり、ならびに
ｎは０〜１５である。
別の実施形態では、式９Ｂにおいてｍは１〜１５である。
別の実施形態では、式９Ｂにおいてｎは１である。
別の実施形態では、式９Ｂにおいて、Ｒ１とＲ２は独立して、水素および随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルから選択される。
別の実施形態では、前記リンカー部分は式９Ｃのものであり、
Figure 2021535104
 式中、
ＸはＯ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
ＡとＢは独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ９）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ８とＲ９、Ｒ’とＲ８、Ｒ’とＲ９、Ｒ”とＲ８、Ｒ”とＲ９は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、それぞれの出現時に０〜１５であり、
ｎは、それぞれの出現時に０〜１５であり、
ｏは０〜１５であり、ならびに
ｐは０〜１５である。
別の実施形態では、前記リンカー部分は式９Ｃのものであり、
Figure 2021535104
 式中、
ＸはＯ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
ＡとＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ７、ＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、ＮＲ７ＣＯＮＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ７とＲ８は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
各ｍは０〜１５であり、
各ｎは０〜１５であり、
ｏは０〜１５であり、ならびに
ｐは０〜１５である。
一実施形態では、式９Ｃにおいて、ｍとｎは１であり、ｐは１〜１５である。
一実施形態では、式９Ｃにおいて、ＸはＯとＮＨから選択される。
一実施形態では、式９Ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
別の実施形態では、前記リンカー部分は、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および３〜１３員のスピロ環からなる群から選択される環を含む。
別の実施形態では、前記リンカー部分は、以下の式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、およびＣ５からなる群から選択される環を含む。
Figure 2021535104
一実施形態では、Ａ、Ｂ、およびＷは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＯ、Ｒｒ−ＮＨ、Ｒｒ−ＮＨ−ＣＯ、Ｒｒ−ＣＯ−ＮＨ、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、Ｒｒ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、Ｒｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、Ｒｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２から選択される。
一実施形態では、Ｒｒは式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、またはＣ５のものである。
一実施形態では、Ｒｒは
Figure 2021535104
 から選択される。
別の実施形態では、前記リンカーの長さは０〜４０の直鎖原子である。
別の実施形態では、前記リンカーの長さは０〜２０の直鎖原子である。
別の実施形態では、前記リンカーの長さは０〜８の直鎖原子である。
別の実施形態では、前記リンカーは、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−８−、−（ＣＨ２）１−９−、−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−９−、−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、−（ＣＨ２）０−１−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、および−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−８−、Ｒｒ−（ＣＨ２）１−９−、Ｒｒ−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−９−、Ｒｒ−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−１−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、およびＲｒ−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−から選択される。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、ＣＰＤ−００１からＣＰＤ−２０６、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいはアナログからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、ＣＰＤ−００９、ＣＰＤ−０１０、ＣＰＤ−０１３、ＣＰＤ−０１４、ＣＰＤ−０１５、ＣＰＤ−０２１、ＣＰＤ−０２２、ＣＰＤ−０２３、ＣＰＤ−０２４、ＣＰＤ−０２５、ＣＰＤ−０２６、ＣＰＤ−０２７、ＣＰＤ−０２８、ＣＰＤ−０２９、ＣＰＤ−０３０、ＣＰＤ−０３１、ＣＰＤ−０３２、ＣＰＤ−０３３、ＣＰＤ−０４４、ＣＰＤ−０４７、ＣＰＤ−０４９、ＣＰＤ−０５０、ＣＰＤ−０５１、ＣＰＤ−０５２、ＣＰＤ−０５３、ＣＰＤ−０５４、ＣＰＤ−０５５、ＣＰＤ−０５６、ＣＰＤ−０５７、ＣＰＤ−０５９、ＣＰＤ−０６０、ＣＰＤ−０６２、ＣＰＤ−０６４、ＣＰＤ−０６５、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログから選択される。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、ＴＲ−１０４、ＴＲ−１０５、ＴＲ−１０６、ＴＲ−１０７、ＴＲ−１０８、ＴＲ−１０９、ＴＲ−１１３、ＴＲ−１１５、ＴＲ−１１６、ＴＲ−１１７、ＴＲ−１１８、ＴＲ−１１９、ＴＲ−１２０、ＴＲ−１２１、ＴＲ−１２２、ＴＲ−１２３、ＴＲ−１２４、ＴＲ−１２５、ＴＲ−１２７、ＴＲ−１２８、ＴＲ−１２９、ＴＲ−１３０、ＴＲ−１３１、ＴＲ−１３２、ＴＲ−１３４、ＴＲ−１３５、ＴＲ−１３７、ＴＲ−１４０、ＴＲ−１４１、ＴＲ−１４２、ＴＲ−１４３、ＴＲ−１４４、ＴＲ−１４５、ＴＲ−１４６、ＴＲ−１４７、ＴＲ−１４９、ＴＲ−１５１、ＴＲ−１５２、ＴＲ−１５３、ＴＲ−１５５、ＴＲ−１５６、ＴＲ−１５７、ＴＲ−１５８、ＴＲ−１６０、ＴＲ−１６１、ＴＲ−１６２、ＴＲ−１６３、ＴＲ−１６４、ＴＲ−１６５、ＴＲ−１６６、ＴＲ−１６７、ＴＲ−１６８、ＴＲ−１６９、ＴＲ−１７１、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、ＴＲ−１７６、ＴＲ−１７７、ＴＲ−１８１、ＴＲ−１８４、ＴＲ−１８６、ＴＲ−１８９、ＴＲ−１９０、ＴＲ−１９１、ＴＲ−１９４、ＴＲ−１９６、ＴＲ−１９８、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログから選択される。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、ＴＲ−１０６、ＴＲ−１０８、ＴＲ−１０９、ＴＲ−１１３、ＴＲ−１１５、ＴＲ−１１６、ＴＲ−１１７、ＴＲ−１１９、ＴＲ−１２１、ＴＲ−１２２、ＴＲ−１２３、ＴＲ−１２４、ＴＲ−１２５、ＴＲ−１２７、ＴＲ−１２８、ＴＲ−１２９、ＴＲ−１３０、ＴＲ−１３１、ＴＲ−１３２、ＴＲ−１３５、ＴＲ−１３７、ＴＲ−１４０、ＴＲ−１４１、ＴＲ−１４２、ＴＲ−１４３、ＴＲ−１４４、ＴＲ−１４５、ＴＲ−１４６、ＴＲ−１４９、ＴＲ−１５１、ＴＲ−１５２、ＴＲ−１５５、ＴＲ−１５６、ＴＲ−１６０、ＴＲ−１６１、ＴＲ−１６２、ＴＲ−１６５、ＴＲ−１６６、ＴＲ−１６７、ＴＲ−１６８、ＴＲ−１６９、ＴＲ−１７１、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、ＴＲ−１７６、ＴＲ−１７７、ＴＲ−１８１、ＴＲ−１８６、ＴＲ−１８９、ＴＲ−１９０、ＴＲ−１９１、ＴＲ−１９４、ＴＲ−１９６、ＴＲ−１９８、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログから選択される。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、ＴＲ−１２３、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、ＴＲ−１８１、ＴＲ−１８５、ＴＲ−１８６、ＴＲ−１９１、ＴＲ−１９６、ＴＲ−１９８、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログから選択される。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（７−（４―（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−００９）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１０）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１３）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１４）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１５）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２１）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１１−オキソウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０２２）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２３）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２４）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２５）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２６）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２７）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２８）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０２９）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０３０）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０３１）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０３２）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０３３）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４４）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４７）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０４９）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５０）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５１）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５２）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５３）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５４）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５５）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５６）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５７）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−エトキシ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＣＰＤ−０５９）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＣＰＤ−０６０）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０６２）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０６４）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２０−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザアイコシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０６５）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１２３）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７２）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７３）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１８１）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、３−（６−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１８５）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、３−（５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１８６）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、３−（５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１９１）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、３−（６−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１９６）である。
いくつかの実施形態では、前記二価化合物は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９８）である。
本開示の一態様に従い、本明細書に開示される組成物は、前記二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログを含む。
本開示の一態様に従い、トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）媒介性疾患を処置する、本明細書に開示される方法は、ＴＲＫ媒介性疾患の被験体に前記二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログを投与する工程を含む。
一実施形態では、前記ＴＲＫ媒介性疾患は、ＴＲＫの発現、突然変異、または融合に起因する。
一実施形態では、前記ＴＲＫ媒介性疾患の被験体は、ＴＲＫ媒介性疾患のない健康な被験体に比べてＴＲＫ機能が高い。
一実施形態では、前記二価化合物は、ＣＰＤ−２０６からＣＰＤ−００１、またはそれらのアナログからなる群から選択される。
一実施形態では、前記二価化合物は、被験体に経口投与、非経口投与、皮内投与、皮下投与、局所投与、または直腸投与される。
一実施形態では、前記方法はさらに、癌を処置するための追加の治療レジメンを被験体に施す工程を含む。
一実施形態では、前記追加の治療レジメンは、手術、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、および免疫療法からなる群から選択される。
一実施形態では、前記ＴＲＫ媒介性疾患は、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、乳頭状甲状腺癌、頭頸部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳腺相似分泌性乳癌、急性骨髄性白血病、腺管癌、肺神経内分泌腫瘍、クロム親和細胞腫、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
一実施形態では、前記ＴＲＫ媒介性の疾患または疾病は、癌、炎症性疾患、急性かつ慢性疼痛、そう痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、他の疾患、例えば限定されないが、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、副腎癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、脳癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、分泌性乳癌腫、唾液腺癌、乳頭状甲状腺癌、腺管癌、成人性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、肉腫、クロム親和細胞腫、線維肉腫、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系新生物、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、ウィルムス腫瘍、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列細胞大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）、炎症性肺疾患（例えば喘息）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬）、間質性膀胱炎、鼻炎、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎疼痛、膀胱痛症候群、中枢痛症候群、術後疼痛症候群、骨疼痛、関節痛、反復運動疼痛、歯痛、筋筋膜痛、術中疼痛、月経困難症、筋筋膜痛、狭心症疼痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、中央感作により引き起こされる他の疼痛、全身性皮膚そう痒、局所皮膚そう痒、老人性皮膚そう痒、妊娠性そう痒、肛門そう痒、外陰そう痒、転移性骨疾患、処置誘導型骨損失、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯槽膿漏症、骨溶解性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、シャーガス病、悪液質、拒食症、脱髄、および髄鞘発育不全を含む。
ある実施形態では、前記疾患または疾病は再発性疾患である。
一実施形態では、ＴＲＫ媒介性疾患は再発性の癌である。
一実施形態では、前記ＴＲＫ媒介性疾患は、１つ以上の既存の処置に対して難治性である。
本開示の一態様に従い、ＴＲＫの分解または減少を媒介する二価化合物を同定するための方法が開示され、該方法は、
リンカーを介して分解タグに抱合されるＴＲＫリガンドを含むヘテロ二機能性試験化合物を提供する工程と、
前記ヘテロ二機能性試験化合物をユビキチンリガーゼとＴＲＫとを含む細胞と接触させる工程と、
細胞中のＴＲＫレベルが低下するかどうかを判定する工程と、
ＴＲＫの分解または減少を媒介する二価化合物として前記ヘテロ二機能性試験化合物を同定する工程とを含む。
一実施形態では、前記細胞は癌細胞である。
一実施形態では、前記癌細胞はＴＲＫ媒介性癌細胞である。
引用による組み込み
本明細書で言及される出願公開、特許、および特許出願は全て、あたかも個々の出願公開、特許、または特許出願がそれぞれ引用により組み込まれるように具体的かつ個々に指示されるかのごとく同じ程度にまで、引用により本明細書に組み込まれる。
本発明の新規な特徴を、具体的に添付の特許請求の範囲と共に説明する。本発明の特徴と利点をより良く理解するには、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と添付図面とを参照されたい。
エヌトレクチニブまたは二価化合物ＣＰＤ−００１〜ＣＰＤ−０２２による処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 エヌトレクチニブまたは二価化合物ＣＰＤ−０２３〜ＣＰＤ−０４４による処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 エヌトレクチニブまたは二価化合物ＣＰＤ−０４５〜ＣＰＤ−０６５による処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 様々な時点におけるエヌトレクチニブまたは二価化合物ＣＰＤ−０２７、ＣＰＤ−０５３、およびＣＰＤ−０６０による処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 ＣＰＤ−０２７、ＣＰＤ−０５３、およびＣＰＤ−０６０の一定の投与量範囲での処置後に皮下異種移植片腫瘍においてＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 二価化合物ＣＰＤ−０１０、ＣＰＤ−０５３、およびＣＰＤ−０５７の濃度に対するＫＭ１２細胞の生存率のグラフを示す。 二価の化合物ＣＰＤ−０５３の濃度に対するＫＭ１２細胞とＨ３５８細胞の生存率を示す。 ＧＮＦ−８６２５、ＬＯＸＯ１０１、または二価化合物ＴＲ−１０４〜ＴＲ−１２９による処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 ＴＲ−１１５、ＴＲ−１１６、ＴＲ−１１９、ＴＲ−１２３、ＴＲ−１２４、ＴＲ−１２７、またはＴＲ−１２９の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 ＴＲ−１３０、ＴＲ−１３１、ＴＲ−１３２、ＴＲ−１４０、ＴＲ−１４６、ＴＲ−１５０、またはＴＲ−１６８の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 ＴＲ−１７１、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、またはＴＲ−１７６の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 ＴＲ−１７７、ＴＲ−１８１、ＴＲ−１８２、またはＧＮＦ−８６２５の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 ＴＲ−１８６、ＴＲ−１８８、ＴＲ−１８９、またはＴＲ−１９０の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 ＴＲ−１９１、ＴＲ−１９４、ＴＲ−１９６、ＴＲ１９８、またはＧＮＦ−８６２５の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 ＴＲ−１２３の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞において過剰発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ、ＡＧＢＬ４−ＴＲＫＢ、およびＥＴＶ６−ＴＲＫＣ各融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 化合物ＴＲ−１２３またはＴＲ−１２３−ｎｅｇの一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 化合物ＴＲ−１２３またはＴＲ−１２３−ｎｅｇの一定の投与量範囲での処置後にＨＥＬ細胞により発現された、野生型ＴＲＫＡタンパク質の免疫ブロットを示す。 ＴＲ−１２３単独、またはＭＧ−１３２、ボルテゾミブ、あるいはＭＬＮ４９２４と組み合わせての処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 ＴＲ−１２３単独、またはＭＧ−１３２、ボルテゾミブ、ＭＬＮ４９２４、あるいはポマリドミドと組み合わせての処置後にＫＭ１２細胞により発現された、野生型ＴＲＫＡタンパク質の免疫ブロットを示す。 ＴＲ−１２３の一定の投与量範囲での処置後に皮下ＫＭ１２異種移植片腫瘍におけるＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 ＴＲ−１７１、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、ＴＲ−１７７、またはＴＲ−１８１での処置後に皮下ＫＭ１２異種移植片腫瘍により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 投与後時点に対するＴＲ−１２３の血漿中濃度のグラフを示す。 ＣＰＤ−０６０の一定の投与量範囲での処置後の日数に対する皮下ＫＭ１２異種移植片腫瘍体積のグラフを示す。 ＣＰＤ−０６０の一定の投与量範囲での処置後の日数に対する体重のグラフを示す。 ＴＲ−２０２、ＴＲ−２０３、またはＴＲ−２０４の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 ＴＲ−２０８、ＴＲ−２１０、ＴＲ−２１１、またはＴＲ−２１４の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 ＴＲ−２１５、ＴＲ−２１６、ＴＲ−２１７、ＴＲ−２１８、ＴＲ−２１９、またはＴＲ−２２０の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 ＴＲ−２２１、ＴＲ−２２２、ＴＲ−２２３、ＴＲ−２２４、ＴＲ−２２５、ＴＲ−２２６、またはＴＲ−２２７の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 ＴＲ−２３１、ＴＲ−２３２、ＴＲ−２３３、ＴＲ−２３４、またはＴＲ−２３５の一定の投与量範囲での処置後にＫＭ１２細胞により発現された、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質の免疫ブロットを示す。 静脈内注射または経口胃管栄養による投与後の経時的なＴＲ−１９８の血漿中濃度のグラフを示す。 ＡはＴＲ−１８１の一定の投与量範囲またはＴＲ−１９８の単回投与での処置後の日数に応じた皮下ＫＭ１２異種移植片腫瘍体積のグラフを示す。ＢはＴＲ−１８１の一定の投与量範囲またはＴＲ−１９８の単回投与での処置後の日数に応じた体重のグラフを示す。 ラットに対するビヒクル（Ｖｅｈ）、ＴＲ−１８１、またはイブプロフェン（Ｉｂｕ）の単回投与による処置後の、外傷肢で支えられる体重のパーセンテージのグラフを示す。 モルモットに対するＴＲ−１８１またはイブプロフェン（Ｉｂｕ）の単回投与による処置後の、外傷肢で支えられる体重のパーセンテージのグラフを示す。
本開示では、トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）受容体ファミリーは、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３の各遺伝子によりそれぞれコードされる３つのメンバーとしてＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、およびＴＲＫＣを含むことが認識される（Ｋｈｏｔｓｋａｙａ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＴＲＫは、主にニューロン組織の発達と機能に関与する受容体チロシンキナーゼである。ＴＲＫの主なリガンドとして、ＴＲＫＡの神経成長因子（ＮＧＦ）、ＴＲＫＢの脳由来成長因子（ＢＤＧＦ）、ＴＲＫＣのニューロトロフィンが挙げられる（Ｖａｉｓｈｎａｖｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。リガンドがＴＲＫの細胞外ドメインに結合すると、受容体の二量体化と活性化が誘導され、これによりＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ、ＰＬＣγの各経路などの下流シグナル伝達経路が活性化する。このような経路には、細胞の増殖と生存を支えて腫瘍形成を促進するという役割が確立されている（Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，２０１１）。
さらに本明細書では、その他の多くの腫瘍形成性受容体チロシンキナーゼのように、ＴＲＫは様々なヒト悪性病変において異常に活性化されることが認識される。興味深いことに、癌のＴＲＫを活性化する主要な分子機構は点突然変異ではなく、ＮＴＲＫ遺伝子のインフレーム融合である（Ｖａｉｓｈｎａｖｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。通常、ＮＴＲＫ遺伝子の３’領域は、染色体再配列によりパートナー遺伝子の５’領域につながれる。その結果生じたキメラタンパク質はＴＲＫタンパク質のキナーゼドメインを常に保持しており、これにより触媒機能が形質転換活性に重要であると認められる。自己抑制ドメインをコードするＮＴＲＫ遺伝子の５’領域が損失すると、これら融合キナーゼは構成上活性になる。加えて、キメラタンパク質の発現は融合パートナーのプロモーターにより導かれ、これにより過剰発現をもたらすことが多い。最もよく見られるＴＲＫ融合として、ＬＭＮＡ−ＴＲＫＡ、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ、ＥＴＶ６−ＴＲＫＣが挙げられる（Ａｍａｔｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。したがって、遺伝学的イベントにより、過剰発現され、かつ構成上活性なＴＲＫ融合キナーゼが生じる。マウス胎児線維芽細胞と正常上皮を形質転換する能力により示されるように、これらの融合は腫瘍形成性である（Ｒｕｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｖａｉｓｈｎａｖｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。
ＴＲＫ融合はヒト結腸癌において初めて報告されたものであり、その時にｏｎｃＤと名付けられている（Ｍａｒｔｉｎ−Ｚａｎｃａ ｅｔ ａｌ．，１９８６）。近年、高スループットＲＮＡシーケンスが進歩したことで、患者試料における染色体再配列イベントを同定する効率が大いに促進されている。その結果、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、軽度神経膠腫膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、乳頭状甲状腺癌、頭頸部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳腺類似分泌性乳癌、急性骨髄性白血病、および腺管癌が挙げられるがこれらに限定されない多様なヒト悪性病変に、ＴＲＫ融合が発見されている（Ａｍａｔｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６；Ｋｈｏｔｓｋａｙａ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＴＲＫ融合の頻度は比較的少ない。例えば、約２．７％〜０．５％の結腸癌がＴＲＫ融合の影響を受けている（Ｃｒｅａｎｃｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。しかし、分泌性乳癌などの特定の癌型に関して、ＴＲＫ融合は大多数の症例に見られている（Ｔｏｇｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）。
ＴＲＫの突然変異と欠失は、肺神経内分泌腫瘍、無汗症症候群、肥満症、先天性心臓疾患、急性骨髄性白血病などの追加のヒト疾患に観察されている（Ｋｈｏｔｓｋａｙａ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。加えてＴＲＫ増幅が、肝臓癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、クロム親和細胞腫、ウィルムス腫瘍、前立腺癌などの様々なヒト疾患に関連付けられている（Ｋｈｏｔｓｋａｙａ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。
神経成長因子（ＮＧＦ）と、その主な受容体であるトロポミオシン受容体キナーゼＡ（ＴＲＫＡ）は、中枢疼痛と末梢性疼痛における役割がこれまでに認識されている（Ｄｅｎｋ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。侵害受容性ニューロンは、中枢神経系に疼痛信号を伝達することによりＴＲＫＡを発現させ、痛覚を媒介する。タネズマブなどの多数のＮＧＦ中和抗体は、変形性関節症、腰痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛などの疼痛疾病の患者における臨床評価を受けている（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。鎮痛に対するＮＧＦ抗体の効果は、診療所における明確に文書化されている。しかし、ＮＧＦ中和抗体の投与は、結果として一部の患者において関節破壊を急速に進行させ、関節全置換術が必要になると示されている（Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒ ａｎｄ Ｍａｒｋｓ，２０１５）。これら有害事象はＮＧＦ抗体への持続曝露に関連する場合がある。ＴＲＫの標的化は、疼痛処理のためのＮＧＦ／ＴＲＫシグナル伝達経路を遮断する他の有望な治療方針を表す。しかし、現在利用可能なｐａｎ−ＴＲＫキナーゼ阻害剤は、中枢神経系におけるＴＲＫファミリーメンバーの調節を介して有意な標的特異的有害事象（ｏｎ−ｔａｒｇｅｔ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔ）を誘導する場合がある。末梢限局的ＴＲＫ二機能性分解剤は、末梢神経におけるＮＧＦ／ＴＲＫ経路を選択的に阻害しながら、中枢神経系においてこれらの標的を残すことが期待されている。
ＴＲＫは、癌、炎症性疾患、急性かつ慢性疼痛、そう痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、他の疾患、例えば限定されないが、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、副腎癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、脳癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、分泌性乳癌腫、唾液腺癌、乳頭状甲状腺癌、腺管癌、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、肉腫、クロム親和細胞腫、線維肉腫、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系新生物、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、ウィルムス腫瘍、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列細胞大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）、炎症性肺疾患（例えば喘息）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬）、間質性膀胱炎、鼻炎、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎疼痛、膀胱痛症候群、中枢痛症候群、術後疼痛症候群、骨疼痛、関節痛、反復運動疼痛、歯痛、筋筋膜痛、術中疼痛、月経困難症、筋筋膜痛、狭心症疼痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、中央感作により引き起こされる他の疼痛、全身性皮膚そう痒、局所皮膚そう痒、老人性皮膚そう痒、妊娠性そう痒、肛門そう痒、外陰そう痒、転移性骨疾患、処置誘導型骨損失、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯槽膿漏症、骨溶解性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、シャーガス病、悪液質、拒食症、脱髄、および髄鞘発育不全に関連付けられている。
複数のＴＲＫキナーゼ阻害剤が現在、臨床試験または前臨床試験を受けており、このような阻害剤として、アルチラチニブ（ＤＣＣ２７０１、ＤＣＣ−２７０、ＤＰ−５１６４）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、カボザンチニブ（ＸＬ−１８４、ＢＭＳ−９０７３５１）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）（Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ミルシクリブ（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）（Ｂｒａｓｃａ ｅｔ ａｌ．，２００９）、ベリザチニブ（ＴＳＲ−０１１）（Ｒｉｃｃｉｕｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、ＧＺ３８９９８８（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ペグカントラチニブ（Ｃｒａｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、ＡＺＤ７４５１（Ｔａｔｅｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ−１０１；ＡＲＲＹ−４７０）（Ｄｒｉｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、ＴＰＸ−０００５（Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＬＯＸＯ−１９５（Ｂｌａｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、レゴラフェニブ（Ｓｕｂｂｉａｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、ＤＳ−６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＡＺＤ−６９１８（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＶＭ９０２Ａ（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＯＮＯ−４４７４（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＰＦ−０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＧＮＦ−８６２５（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）が挙げられるが、これらに限定されない。最も進展があるものは、エントレクチニブとラロトレクチニブである（Ｋｈｏｔｓｋａｙａ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。これら薬剤は、組織構造の代わりにＴＲＫ融合の検出に従い患者を募集するバスケット試験で試験される。ラロトレクチニブの第２相の結果より、大半の患者（７５％）が治療に応答し、５５％の患者が１年で無憎悪のままであったことが認められている。エントレクチニブの第１相の結果では、ＴＲＫ融合型腫瘍の患者において著しく永続的な反応も記録されている。ＴＲＫ阻害剤の顕著な効果は腫瘍型に依存するものではなかった。これらの実質的な結果から総体的に、起源となる組織に関係なく、ヒト悪性病変の部分集合における唯一の腫瘍形成原因因子（ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｄｒｉｖｅｒ）としてのＴＲＫ融合の役割が強調される。
非特異的副作用と、ＴＲＫキナーゼ阻害剤への耐性発現は、有効な処置の発達において依然として課題となっている。ゆえに、阻害および／または分解を介した新たな小分子標的化ＴＲＫの機能が非常に役立つ。
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本開示は、ＴＲＫ、ＴＲＫ融合タンパク質、および／またはＴＲＫ突然変異タンパク質を分解する新規なヘテロ二価小分子がＴＲＫ媒介性疾患、具体的には非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、乳頭状甲状腺癌、頭頸部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳頭類似分泌性乳癌、急性骨髄性白血病、腺管癌、肺神経内分泌腫瘍、クロム親和細胞腫、ウィルムス腫瘍の処置に有用であるという発見に、少なくとも部分的に基づくものであると考えられる（Ａｍａｔｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６； Ｋｈｏｔｓｋａｙａ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。
開示される新規な二機能性ＴＲＫ分解剤は、ＴＲＫ媒介性の癌、炎症性疾患、急性かつ慢性疼痛、そう痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、他の疾患、例えば限定されないが、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、副腎癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、脳癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、分泌性乳癌腫、唾液腺癌、乳頭状甲状腺癌、腺管癌、成人性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、肉腫、クロム親和細胞腫、線維肉腫、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系新生物、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、ウィルムス腫瘍、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列細胞大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）、炎症性肺疾患（例えば喘息）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬）、間質性膀胱炎、鼻炎、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎疼痛、膀胱痛症候群、中枢痛症候群、術後疼痛症候群、骨疼痛、関節痛、反復運動疼痛、歯痛、筋筋膜痛、術中疼痛、月経困難症、筋筋膜痛、狭心症疼痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、中央感作により引き起こされる他の疼痛、全身性皮膚そう痒、局所皮膚そう痒、老人性皮膚そう痒、妊娠性そう痒、肛門そう痒、外陰そう痒、転移性骨疾患、処置誘導型骨損失、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯槽膿漏症、骨溶解性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、シャーガス病、悪液質、拒食症、脱髄、および髄鞘発育不全の処置に有用である。
小分子により誘導される標的タンパク質の選択的な分解は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを動員して、疎水性タグでのタンパク質ミスフォールディングを模倣することにより達成することができる（Ｂｕｃｋｌｅｙ ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，２０１４）。加えて、この小分子は、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する１つの部分と、対象のタンパク質標的に結合する別の部分を有している（Ｂｕｃｋｌｅｙ ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，２０１４）。誘導接近により標的のユビキチン化、その後にプロテアソーム媒介性タンパク質分解を介した分解が生じる。様々な種類の高親和性小分子Ｅ３リガーゼリガンドが同定され、発達されている。これらの例として、（１）ｃｕｌｌｉｎ−ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ（ＣＲＬ）複合体の成分であるセレブロン（ＣＲＢＮまたはＣＲＬ４ＣＲＢＮ）に結合する、サリドマイドやポマリドミドなどの免疫修飾薬物（ＩＭｉＤ）（Ｂｏｎｄｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、（２）別のＣＲＬ複合体の成分であるフォンヒッペル・リンダウタンパク質（ＶＨＬまたはＣＲＬ２ＶＨＬ）に結合する、ヒドロキシプロリン含有リガンドであるＶＨＬ−１（Ｂｏｎｄｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ；Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ；Ｇａｌｄｅａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｚｅｎｇｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、（３）ＣＲＬ３複合体の成分であるＫＥＡＰ１に選択的に結合する化合物７（Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、（４）ヘテロ二量体ＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼであるＭＤＭ２に選択的に結合するＡＭＧ２３２（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、（５）ホモ二量体ＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼであるＩＡＰに選択的に結合するＬＣＬ１６１（Ｏｈｏｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１７； Ｏｋｕｈｉｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１１； Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１７）が挙げられる。二機能性分解剤技術を動員するＥ３リガーゼは、様々なタンパク質標的の分解に用いられている（Ｂｏｎｄｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｚｅｎｇｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。加えて、疎水性のタグ付けアプローチはかさ高い疎水性のアダマンチル基を利用するものであり、タンパク質ミスフォールディングを模倣してプロテアソームによる標的タンパク質の分解をもたらすように開発されている（Ｂｕｃｋｌｅｙ ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，２０１４）。このアプローチは、偽キナーゼＨＥＲ３の選択的な分解に用いられている（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。本発明者は、ＴＲＫ、ＴＲＫ突然変異体、ＴＲＫ欠失、またはＴＲＫ融合タンパク質の分解に対してこのようなアプローチのいずれかを適用する試みをまだ確認していない。
ＴＲＫを標的とする現在利用可能な小分子は、ＴＲＫのキナーゼ活性の阻害に焦点を当てている。多数の選択的小分子ＴＲＫキナーゼ阻害剤、例えばアルチラチニブ（ＤＣＣ２７０１、ＤＣＣ−２７０、ＤＰ−５１６４）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、カボザンチニブ（ＸＬ−１８４、ＢＭＳ−９０７３５１）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）（Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ミルシクリブ（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）（Ｂｒａｓｃａ ｅｔ ａｌ．，２００９）、ベリザチニブ（ＴＳＲ−０１１）（Ｒｉｃｃｉｕｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、ＧＺ３８９９８８（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ペグカントラチニブ（Ｃｒａｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、ＡＺＤ７４５１（Ｔａｔｅｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ−１０１；ＡＲＲＹ−４７０）（Ｄｒｉｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、ＴＰＸ−０００５（Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＬＯＸＯ−１９５（Ｂｌａｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、レゴラフェニブ（Ｓｕｂｂｉａｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、ＤＳ−６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＡＺＤ−６９１８（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＶＭ９０２Ａ（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＯＮＯ−４４７４（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＰＦ−０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＧＮＦ−８６２５（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）などが報告されている。
本開示では、ＴＲＫのキナーゼ活性だけでなくそのタンパク質値を直接かつ選択的に調節する化合物を開発する、新規なアプローチが得られる。タンパク質分解を誘導するための戦略として、Ｅ３ユビキチンリガーゼの動員、疎水性タグによるタンパク質ミスフォールディングの模倣、シャペロンの阻害が挙げられる。このようなアプローチは二価小分子化合物の使用に基づくものであり、遺伝子ノックアウトやショートヘアピンＲＮＡ媒介性（ｓｈＲＮＡ）ノックダウンなどの技術と比べて柔軟性のある、インビトロとインビボでのタンパク質値の調節を可能にする。遺伝子ノックアウトやｓｈＲＮＡノックダウンとは異なり、小分子アプローチはさらに、対応する小分子の投与経路、濃度、および投与頻度の調節を介して疾患モデルにおける投与量と時間の依存性を試験する機会を提供する。
二価化合物
本開示の目的のために、用語「二機能性化合物」、「二機能性分解剤」、「二機能性ＴＲＫ分解剤」、「二価化合物」、および「ヘテロ二機能性化合物」は、互換的に使用される。
いくつかの態様では、本開示は、分解タグに抱合されたＴＲＫリガンドを含む二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログを提供する。このＴＲＫリガンドは、分解タグに直接、またはリンカー部分を介して抱合されてもよい。ある実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは分解タグに直接抱合されてもよい。ある実施形態では、前記ＴＲＫリガンドはリンカー部分を介して前記分解タグに抱合されてもよい。
本明細書では、「トロポミオシン受容体キナーゼリガンド」と「ＴＲＫリガンド」、または「ＴＲＫ標的化部分」という用語は、ＴＲＫタンパク質に会合するか、または結合する小分子から大型タンパク質までに及ぶあらゆる分子を包含すると解釈されるべきである。ある実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫ、ＴＲＫ突然変異、ＴＲＫ欠失、またはＴＲＫ融合タンパク質を含むＴＲＫタンパク質に結合可能である。ＴＲＫリガンドは例えば、小分子化合物（すなわち分子量約１．５キロダルトン（ｋＤａ）未満の分子）、ペプチド、核酸あるいはオリゴヌクレオチド、オリゴサッカライドなどの炭水化物、またはそれらの抗体あるいはフラグメントであるが、これらに限定されるものではない。
ＴＲＫリガンド
前記ＴＲＫリガンドまたは標的化部分は、ＴＲＫキナーゼ阻害剤またはその一部であってもよい。ある実施形態では、前記ＴＲＫキナーゼ阻害剤は、例えばアルチラチニブ（ＤＣＣ２７０１、ＤＣＣ２７０、ＤＰ−５１６４）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、カボザンチニブ（ＸＬ−１８４、ＢＭＳ−９０７３５１）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）（Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ミルシクリブ（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）（Ｂｒａｓｃａ ｅｔ ａｌ．，２００９）、ベリザチニブ（ＴＳＲ−０１１）（Ｒｉｃｃｉｕｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、ＧＺ３８９９８８（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ペグカントラチニブ（Ｃｒａｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、ＡＺＤ７４５１（Ｔａｔｅｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ−１０１；ＡＲＲＹ−４７０）（Ｄｒｉｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、ＴＰＸ−０００５（Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＬＯＸＯ−１９５（Ｂｌａｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、レゴラフェニブ（Ｓｕｂｂｉａｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、ＤＳ−６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＡＺＤ−６９１８（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＶＭ９０２Ａ（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＯＮＯ−４４７４（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＰＦ−０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＧＮＦ−８６２５（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、およびそれらのアナログのうち１つ以上を含んでおり、これらはＴＲＫのキナーゼ活性を阻害することができる。本明細書では、「ＴＲＫキナーゼ阻害剤」は、生理学的、化学的、あるいは酵素的な活性あるいは機能の阻害を抑制、遅延、またはその他の方法により引き起こし、結合を少なくとも５％減少させる薬剤を指す。阻害剤はさらに、または代替的に、遺伝子あるいはタンパク質の発現、転写、あるいは翻訳を妨げるか、または減少させる薬物、化合物、あるいは薬剤を指す場合がある。阻害剤は、例えば他のタンパク質あるいは受容体に結合するか、あるいはそれらを活性化／不活性化することによりタンパク質の機能を低下させるか、または妨げることができる。
ある実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは、以下を含むＴＲＫキナーゼ阻害剤に由来する。
Figure 2021535104
ある実施形態では、前記ＴＲＫリガンドとして、ＤＳ−６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＡＺＤ−６９１８（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＶＭ９０２Ａ （Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＰＦ−０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＯＮＯ−４４７４（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは、ＤＳ−６０５１ｂ（Ｆｕｊｉｗａｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、Ｆ１７７５２（Ａｍａｔｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＰＬＸ７４８６（Ａｍａｔｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＡＺＤ−６９１８（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、ＡＳＰ７９６２（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＶＭ９０２Ａ （Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）、ＰＦ−０６２７３３４０（Ｓｋｅｒｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、ＯＮＯ−４４７４（Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１７ａ，ｂ）の１つ以上に由来する。
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式１の部分を含み、
Figure 2021535104
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、およびＸは、前述のように定義される。
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式１の部分を含み、
Figure 2021535104
 式中、
ＸはＣＲ’Ｒ”、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＮＲ’から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、または
Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された３〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒは、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ４は前記二価化合物のリンカー部分に接続されるとともに、単結合、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１０とＲ１１は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒはアリール基とヘテロアリール基から選択され、それら各々は随意に、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
一実施形態では、Ｘは、ＣＲ’Ｒ”、Ｏ、およびＮＲ’から選択され、ここで
Ｒ’とＲ”は独立して、水素、Ｆ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、および随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、または
Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された３〜６員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２、シクロプロピレン、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ３、およびＮ−イソプロピルから選択される。
別の実施形態では、Ｒは、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒは、随意に置換されたフェニルと随意に置換されたヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ｒは３，５−ジフルオロフェニルである。
別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＨから選択される。
別の実施形態では、Ｒ４−Ａｒは、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の部分から選択され、
Figure 2021535104
 式中、
＊は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Ｒａは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ４−Ａｒは、式Ａ１、Ａ３、Ａ３、およびＡ４の部分から選択され、
Figure 2021535104
 式中、
＊は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
Ｒａは、水素、ハロゲン、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１３ＣＯＲ１４から選択され、ここで、
Ｒ１３とＲ１４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、および随意に置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒａは（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノである。
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式２の部分を含み、
Figure 2021535104
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｎは、前述のように定義される。
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式２の部分を含み、
Figure 2021535104
 式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１はＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣとＮから選択され）、ここで
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＣＯＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２Ｏ、Ｃ（Ｒ２）２ＮＲ２、およびＣＨ２ＮＲ２から選択され、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
ｎは１〜４であり、
Ｒ３は、直接あるいはＲ４を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、
Ｒ３とＲ４は独立して、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって３〜８員のシクロアルキル環あるいは４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
Ａｒ１とＡｒ２は独立して、アリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
一実施形態では、Ｘ１はＣＲ’とＮから選択され、ここでＲ’は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
別の実施形態では、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣとＮから選択される。
別の実施形態では、Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択される。
別の実施形態では、ＸはＣＨ２であり、Ａｒ１は３−フルオロフェニルである。
別の実施形態では、Ｒ３は、前記二価化合物のリンカー部分に直接接続され、ならびに
Ｒ３は、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ４を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、ならびに
Ｒ３とＲ４は独立して、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａｒ１は、Ｃ６−Ｃ１０アリールとＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０アリールとＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ３−Ａｒ２は式Ｂ１とＢ２の部分から選択され、
Figure 2021535104
 式中、
＊は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＨとＮから独立して選択され、
各Ｒａは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０〜４であり、ならびに
Ｒ３は式２に定義されるものと同じである。
別の実施形態では、Ｒ３−Ａｒ２は式Ｂ３の部分から選択され、
Figure 2021535104
 式中、
＊は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＲａ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、
各Ｒａは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０〜４であり、ならびに
Ｒ３は式２に定義されるものと同じである。
別の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＣであり、ＸはＣＨ２であり、Ａｒ１は３−フルオロフェニルであり、ならびにＡｒ２は２−ピリジルである。
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式３の部分を含み、
Figure 2021535104
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびｎは、前述のように定義される。
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは式３の部分を含み、
Figure 2021535104
 式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１とＸ４は独立してＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２とＸ３は独立してＣとＮから選択され）、ここで
Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯ、ＯＣ（Ｒ２）２、およびＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２から選択され、
Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
ｎは１〜４であり、
Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４は、直接あるいはＲ５を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、ここで、
Ｒ４とＲ５は独立して、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
一実施形態では、Ｘ１とＸ４はＣＲ’とＮから選択され、Ｒ’は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
別の実施形態では、Ｘ２とＸ３は独立して、ＣとＮから選択される。
別の実施形態では、Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される。
別の実施形態では、Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択される。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される。
別の実施形態では、Ｒ４は、前記二価化合物のリンカー部分に直接接続され、ならびに
Ｒ４は、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ４は、Ｒ５を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、ならびに
Ｒ４とＲ５は独立して、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、前記ＴＲＫリガンドは以下からなる群から選択される。
Figure 2021535104
分解タグ
本明細書では、「分解タグ」という用語は化合物を指しており、この化合物は、ＴＲＫに対応するユビキチン化機構の動員のためのユビキチンリガーゼに会合あるいは結合するか、または、ＴＲＫタンパク質のミスフォールディング、続いてプロテアソームにおける分解、または機能低下を生じさせる疎水性の基あるいはタグである。
いくつかの実施形態では、前記分解タグは、式５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄからなる群から選択される部分であり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
ＹはＣＯ、ＣＲ３Ｒ４、およびＮ＝Ｎから選択され、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルケニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキニレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはＺは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ５とＲ６は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、前記分解タグは、式５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄからなる群から選択される部分であり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
ＹはＣＯとＣＨ２から選択され、
ＺはＣＨ２、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびハロゲンから選択され、ならびに
Ｒ２は水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ５アルキルから選択される。
一実施形態では、前記分解タグは、式５Ｂと式５Ｃからなる群から選択される部分である。
いくつかの実施形態では、前記分解タグは、式５Ｅ、５Ｆ、５Ｇ、５Ｈ、および５Ｉからなる群から選択される部分であり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
ＹはＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３、およびＯから選択され、好ましくはＹは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、およびＯから選択され、
Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルケニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキニレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはＺは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、およびＯから選択され、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
Ｒ５とＲ６は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成する。
一実施形態では、前記分解タグは式６Ａの部分であり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３−７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、ならびに
Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）（３−７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アルキル）２、および随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アリール）２である。
一実施形態では、前記分解タグは、式６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、および６Ｆからなる群から選択される部分であり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され（好ましくはＲ１はイソプロピルまたはｔｅｒｔブチルから選択され、Ｒ２は水素またはメチルから選択され）、
Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）（３−７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アルキル）２、および随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アリール）２であり、ならびに
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６とＲ７は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または、
Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、前記分解タグは式７Ａの部分であり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは独立して、ＣＲ４とＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択される。
別の実施形態では、前記分解タグは式７Ｂの部分であり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、
Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
Ｒ６とＲ７は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または、
Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する。
別の実施形態では、前記分解タグは以下のいずれかに由来する。
Figure 2021535104
ある実施形態では、前記分解タグはＥ３リガーゼである。ある実施形態では、前記分解タグは、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＫＥＡＰリガーゼ、およびＩＡＰリガーゼのうち１つ以上を含む。ある実施形態では、本開示の分解タグとして、例えばオマリドミド（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、サリドマイド（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、レナリドミド（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ＶＨ０３２（Ｇａｌｄｅａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｍａｎｉａｃｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、アダマンタン（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（Ｅ．Ｗａｋｅｌｉｎｇ，１９９５）、ヌトリン−３ａ（Ｖａｓｓｉｌｅｖ ｅｔ ａｌ．，２００４）、ＲＧ７１１２（Ｖｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ ２３２（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ＡＡ−１１５（Ａｇｕｉｌａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、ベスタチン（Ｈｉｒｏｙｕｋｉ Ｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，１９７６）、ＭＶ１（Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖ ｅｔ ａｌ．，２００７）、ＬＣＬ１６１（Ｗｅｉｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、および／またはそれらのアナログが挙げられる。ある実施形態では、前記分解タグは、オマリドミド（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、サリドマイド（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、レナリドミド（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ＶＨ０３２（Ｇａｌｄｅａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｍａｎｉａｃｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、アダマンタン（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン（Ｅ．Ｗａｋｅｌｉｎｇ，１９９５）、ヌトリン−３ａ（Ｖａｓｓｉｌｅｖ ｅｔ ａｌ．，２００４）、ＲＧ７１１２（Ｖｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ ２３２（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ＡＡ−１１５（Ａｇｕｉｌａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、ベスタチン（Ｈｉｒｏｙｕｋｉ Ｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，１９７６）、ＭＶ１（Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖ ｅｔ ａｌ．，２００７）、ＬＣＬ１６１（Ｗｅｉｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、および／またはそれらのアナログを含む化合物に由来する。
別の実施形態では、前記分解タグは以下からなる群から選択される。
Figure 2021535104
Figure 2021535104
リンカー部分
本明細書では、「リンカー」または「リンカー部分」は、２つの別個の実体を互いに結合させる単結合、分子、または分子の群である。リンカーは２つの実体に対して最適な間隔をもたらす。「リンカー」という用語は、一態様では、前記ＴＲＫリガンドを前記分解タグに架橋させる任意の薬剤または分子を指す。当業者の認識では、リンカーが本開示の抱合体に結合されると、ＴＲＫリガンドの機能すなわちＴＲＫを制限するその能力または分解タグの機能すなわちユビキチンリガーゼを動員する能力に干渉しない場合に、ＴＲＫリガンドまたは分解タグ上の部位は、本開示の分解剤の機能に必要なものではないが、リンカーの結合に理想的な部位である。
前記二価化合物のリンカーの長さは、二価化合物の分子量を最小化し、ユビキチンリガーゼによるＴＲＫリガンドあるいは標的化部分の衝突を回避し、および／または疎水性タグによりＴＲＫミスフォールディングを誘導するために調整することができる。ある実施形態では、前記リンカーは、非環状あるいは環状の、飽和あるいは不飽和の炭素、エチレングリコール、アミド、アミノ、エーテル、尿素、カルバマート、芳香族、複素芳香環、複素環、またはカルボニルの各基を含む。ある実施形態では、前記リンカーの長さは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ以上の原子である。
いくつかの実施形態では、前記リンカー部分は式９のものであり、
Figure 2021535104
 式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ１とＲ２、Ｒ’とＲ１、Ｒ’とＲ２、Ｒ”とＲ１、Ｒ”とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
ｍは０〜１５である。
いくつかの実施形態では、前記リンカー部分は式９のものであり、
Figure 2021535104
 式中、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１、ＮＲ１、ＮＲ１ＣＯ、ＮＲ１ＣＯＮＲ２、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ならびに
ｍは０〜１５である。
一実施形態では、前記リンカー部分は式９Ａのものであり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された４〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ５Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ５とＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ５とＲ６、Ｒ’とＲ５、Ｒ’とＲ６、Ｒ”とＲ５、Ｒ”とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０〜１５であり、
ｎは、それぞれの出現時に０〜１５であり、ならびに
ｏは０〜１５である。
一実施形態では、前記リンカー部分は式９Ａのものであり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ５とＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
ｍは０〜１５であり、
各ｎは０〜１５であり、ならびに
ｏは０〜１５である。
別の実施形態では、前記リンカー部分は式９Ｂのものであり、
Figure 2021535104
 式中、
Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
Ｒ１とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
ＡとＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ３ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ’，Ｒ’ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ３とＲ４、Ｒ’とＲ３、Ｒ’とＲ４、Ｒ”とＲ３、Ｒ”とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
各ｍは０〜１５であり、ならびに
ｎは０〜１５である。
別の実施形態では、前記リンカー部分は式９Ｂのものであり、
Figure 2021535104
 式中、
各Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
各Ａと各Ｂは独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ３、ＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、ＮＲ３ＣＯＮＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ３とＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
各ｍは０〜１５であり、ならびに
ｎは０〜１５である。
別の実施形態では、式９Ｂにおいてｍは１〜１５である。
別の実施形態では、式９Ｂにおいてｎは１である。
別の実施形態では、式９Ｂにおいて、Ｒ１とＲ２は独立して、水素および随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルから選択される。
別の実施形態では、前記リンカー部分は式９Ｃのものであり、
Figure 2021535104
 式中、
ＸはＯ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
ＡとＢは独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ９）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
Ｒ’とＲ”、Ｒ８とＲ９、Ｒ’とＲ８、Ｒ’とＲ９、Ｒ”とＲ８、Ｒ”とＲ９は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、それぞれの出現時に０〜１５であり、
ｎは、それぞれの出現時に０〜１５であり、
ｏは０〜１５であり、ならびに
ｐは０〜１５である。
別の実施形態では、前記リンカー部分は式９Ｃのものであり、
Figure 2021535104
 式中、
ＸはＯ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
ＡとＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ７、ＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、ＮＲ７ＣＯＮＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
Ｒ７とＲ８は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
各ｍは０〜１５であり、
各ｎは０〜１５であり、
ｏは０〜１５であり、ならびに
ｐは０〜１５である。
一実施形態では、式９Ｃにおいて、ｍとｎは１であり、ｐは１〜１５である。
一実施形態では、式９Ｃにおいて、ＸはＯとＮＨから選択される。
一実施形態では、式９Ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
別の実施形態では、前記リンカー部分は、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および３〜１３員のスピロ環からなる群から選択される環を含む。
別の実施形態では、前記リンカー部分は、以下の式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、およびＣ５からなる群から選択される環を含む。
Figure 2021535104
一実施形態では、Ａ、Ｂ、およびＷは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＯ−ＮＨ− ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＯ、Ｒｒ−ＮＨ、Ｒｒ−ＮＨ−ＣＯ、Ｒｒ−ＣＯ−ＮＨ、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、Ｒｒ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、Ｒｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、Ｒｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２から選択される。
一実施形態では、Ｒｒは式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、またはＣ５のものである。
一実施形態では、Ｒｒは
Figure 2021535104
 から選択される。
別の実施形態では、前記リンカーの長さは０〜４０の直鎖原子である。
別の実施形態では、前記リンカーの長さは０〜２０の直鎖原子である。
別の実施形態では、前記リンカーの長さは０〜８の直鎖原子である。
別の実施形態では、前記リンカーは、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−８−、−（ＣＨ２）１−９−、−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−９−、−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、−（ＣＨ２）０−１−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、および−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、
Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−８−、Ｒｒ−（ＣＨ２）１−９−、Ｒｒ−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−９−、Ｒｒ−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−１−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、およびＲｒ−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−から選択される。
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、分子のいずれかの部分へのポマリドミドまたはＶＨＬ−１の結合により、セレブロンＥ３リガーゼまたはＶＨＬ Ｅ３リガーゼをＴＲＫに動員することができると本明細書で企図されている。
本明細書に開示される二価化合物は、ＷＴ（野生型）細胞（すなわち、ＴＲＫ媒介性疾患細胞を死滅させるかあるいはその成長を阻害することができる一方で、ＷＴ細胞を溶解するかあるいはその成長を阻害する能力が比較的低い、二価化合物）と比較してＴＲＫ媒介性疾患細胞に選択的に影響を及ぼすことができ、例えば、１つ以上のＴＲＫ媒介性疾患細胞に対するＧＩ５０が、１つ以上のＷＴ細胞、例えばＴＲＫ媒介性疾患細胞と同じ種と組織型のＷＴ細胞のＧＩ５０に比べて１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、または２０倍少ない。
一態様では、本明細書にはＴＲＫの分解または減少を媒介する二価化合物を同定する方法が提供され、該方法は、リンカーを介して分解タグに抱合されるＴＲＫリガンドを含むヘテロ二機能性試験化合物を提供する工程と、前記ヘテロ二機能性試験化合物をユビキチンリガーゼとＴＲＫとを含む細胞と接触させる工程と、細胞中のＴＲＫレベルが低下するかどうかを判定する工程と、ＴＲＫの分解または減少を媒介する二価化合物として前記ヘテロ二機能性試験化合物を同定する工程とを含む。ある実施形態では、前記細胞は癌細胞である。ある実施形態では、前記癌細胞はＴＲＫ媒介性癌細胞である。
プロテインキナーゼとの交差反応
いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫ、ＴＲＫ融合タンパク質、および／またはＴＲＫ突然変異タンパク質に結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＲＯＳ１、ＲＯＳ１融合タンパク質、および／またはＲＯＳ１突然変異タンパク質に結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＡＬＫ、ＡＬＫ融合タンパク質、および／またはＡＬＫ突然変異タンパク質に結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫ、ＲＯＳ１、またはＡＬＫに結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫまたはＲＯＳ１に結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫまたはＡＬＫに結合することができる。いくつかの態様では、ＴＲＫリガンドは、ＲＯＳ１またはＡＬＫに結合することができる。
二価化合物の合成と試験
新規な合成二価化合物の結合親和性は、当該技術分野で既知の標準生物物理アッセイ（例えば等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ））を使用して評価できる。その後、細胞アッセイを使用して、ＴＲＫ分解を誘導し、かつ癌細胞増殖を阻害する二価化合物の能力を評価することができる。二価化合物におけるＴＲＫ、ＴＲＫ突然変異体、またはＴＲＫ融合タンパク質のタンパク質値に誘導された変化の評価に加えて、酵素活性も評価できる。これら工程のいずれかまたはすべてで使用するのに適したアッセイは当該技術分野で既知のものであり、例えば、ウエスタンブロット、定量的質量分析法（ＭＳ）解析、フローサイトメトリー、酵素活性アッセイ、ＩＴＣ、ＳＰＲ、細胞増殖阻害、異種移植片、同所性、および患者由来異種移植片モデルが挙げられる。これら工程のいずれかまたはすべてで使用するのに適した細胞株は当該技術分野で既知のものであり、１）ＫＭ１２、２）ＣＵＴＯ３．２９、３）ＭＯ９１、４）ＨＥＬといった癌細胞株が挙げられる。これら工程のいずれかまたはすべてで使用するのに適したマウスモデルは当該技術分野で既知のものであり、皮下異種移植片モデル、同所性モデル、患者由来異種移植片モデル、および患者由来同所性モデルが挙げられる。
非限定的な例として、詳細な合成プロトコルが特定の典型的な二価化合物に関する実施例に記述されている。
本明細書に開示される化合物の薬学的に許容可能な同位体変異体が考慮され、これらは、当該技術分野で既知の従来方法、または実施例に記載されるものに相当する方法（適切な試薬をその適切な同位体変異体と置き換える）を用いて合成することができる。具体的に、同位体変異体は、少なくとも１つの原子が、同じ原子数を有するが通常自然に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子と置換される化合物である。有用な同位体は当該技術分野で既知のものであり、例えば水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素の各同位体が挙げられる。そのため、典型的な同位体として、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが挙げられる。
同位体変異体（例えば、２Ｈを含有する同位体変異体）は、従来より高い代謝安定性に起因する治療上の利点、例えばインビボでの半減期上昇または用量要件の減少を提供することができる。加えて、ある同位体変異体（特に、放射性同位体を含有するもの）は、薬物または基質組織の分布試験に使用することができる。放射性同位体であるトリチウム（３Ｈ）と炭素１４（１４Ｃ）は、組み込みの容易さと容易な検出手段という観点から、この目的に特に有用である。
本明細書に開示される化合物薬学的に許容可能な溶媒和物が考慮される。溶媒和物は、例えば、本明細書に開示される化合物の結晶化に使用される溶剤を同位体変異体と置き換える（例えばＨ２Ｏに代わりＤ２Ｏ、アセトンに代わりにｄ６−アセトン、またはＤＭＳＯに代わりｄ６−ＤＭＳＯ）ことにより生成することができる。
本明細書に開示される化合物の薬学的に許容可能なフッ素化変異体が考慮され、これらは、当該技術分野で既知の従来方法、または実施例に記載されるものに相当する方法（適切な試薬をその適切なフッ素化変異体と置き換える）を用いて合成することができる。具体的に、フッ素化変異体は、少なくとも１つの水素原子がフルオロ原子と置き換えられる化合物である。フッ素化変異体は、従来より高い代謝安定性に起因する治療上の利点、例えばインビボ半減期の上昇または用量要件の減少を提供することができる。
本明細書に開示される化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグが考慮され、これらは、当該技術分野で既知の従来方法、または実施例に記載されるものに相当する方法（例えば、ヒドロキシル基またはカルボン酸基のエステル基への変換）を用いて合成することができる。本明細書では、「プロドラッグ」は、一部の化学プロセスまたは生理学的プロセス（例えば、酵素プロセス、代謝加水分解）を介して治療薬へと変換可能な化合物を指す。ゆえに、「プロドラッグ」という用語はさらに、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与されると不活性であるが（すなわちエステル）、例えば遊離カルボン酸または遊離ヒドロキシルの加水分解によりインビボで活性化合物へと変換される。プロドラッグ化合物は、生体における溶解性、組織適合性、または遅延放出という利点をもたらすことが多い。「プロドラッグ」という用語はさらに、任意の共有結合された担体を含むことを意図されており、この担体は、プロドラッグが被験体に投与されるときに活性化合物をインビボで放出する。活性化合物のプロドラッグは、慣例的な操作またはインビボのいずれかで修飾物を親の活性化合物へと切断するように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグとして、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの各基が、活性化合物のプロドラッグの被験体への投与時に切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基を形成する任意の基に結合される化合物が挙げられる。プロドラッグの例として、アルコールあるいはアセトアミドの酢酸塩誘導体、ギ酸塩誘導体や安息香酸塩誘導体、活性化合物におけるアミン官能基のホルムアミド誘導体やベンズアミド誘導体が挙げられる。
典型的な二価化合物の特徴づけ
特定の典型的な二価化合物をＫＭ１２細胞において特徴づけた。ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質を発現するＫＭ１２細胞を、エントレクチニブ（Ｅｎｔｒｅｃ）１００ｎＭまたは本明細書に開示される二価化合物（ＣＰＤ−００１〜ＣＰＤ−０６５）で１６時間処置した。細胞を集めて溶解し、ＴＲＫタンパク質に特異的な抗体を用いたイムノブロッティングにかけた。ローディングコントロールとしてＧＡＰＤＨを含めた。陰性対照としてＤＭＳＯを使用した。様々な二価化合物１００ｎＭによる１６時間の処置後、ＫＭ１２細胞中のＴＰＭ３−ＴＲＫＡ値は大幅に低下した（図１Ａ〜１Ｃ）。
二機能性化合物はＣＰＤ−０２７、ＣＰＤ−０５３、およびＣＰＤ−０６０により例証され、特にＫＭ１２細胞におけるＴＰＭ３−ＴＲＫＡタンパク質値の低下に効果的であると分かった（図１Ａ〜１Ｃ）。様々な時点において１００ｎＭのＣＰＤ−０２７、ＣＰＤ−０５３、またはＣＰＤ−０６０で処置すると、二価化合物の添加１５分後にＫＭ１２細胞におけるＴＰＭ３−ＴＲＫＡの有意な分解を容易に検出した（図２）。加えて、選択された化合物のパネルから、１０ｎＭ未満の濃度でＴＰＭ３−ＴＲＫＡの有意な分解を誘導することができると認められた（図５、６、１３）。ＴＰＭ３−ＴＲＫＡに加えて、ＡＧＢＬ４−ＴＲＫＢやＥＴＶ６−ＴＲＫＣなどの他のＴＲＫ融合タンパク質も、二重特異性化合物誘導型の分解を受けた（図７）。セレブロン結合を妨害した化学的修飾がＴＲ−１２３により誘導されたＴＲＫＡ分解を消失させたため、セレブロンとの相互作用は、ＴＲＫタンパク質の分解を誘導する二重特異性抗体化合物の能力に重要である（図８）。この分解がユビキチン−プロテアソーム系にも左右されるのは、プロテアソーム阻害剤、ＭＧ−１３２、およびボルテゾミブ、カリンＥ３リガーゼ阻害剤、ＭＬＮ４９２４、またはセレブロン結合を求める高濃度ポマリドミドの共投与により中和することができるからであった（図９）。これらの発見より総じて、二重特異性化合物は、セレブロン、カリンＥ３リガーゼ、およびプロテアソームにより特異的に媒介される機構を介してＴＲＫファミリータンパク質の分解を誘導することが認められる。
培養細胞に加えて、右脇腹にＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍がある無胸腺ヌードマウスに、１０、２０、または５０ｍｇ／ｋｇのＣＰＤ−０５３、ＣＰＤ−０２７、またはＣＰＤ−０６０を腹腔内投与した。投薬の４時間後、動物を屠殺して、均質化された異種移植片腫瘤に対してＴＰＭ３−ＴＰＫＡのイムノブロッティングを行った。ラベル「ａ」または「ｂ」は、同じ異種移植片腫瘍の２つの異なる試料を表す。二価化合物であるＣＰＤ−０２７、ＣＰＤ−０５３、およびＣＰＤ−０６０は、１回の投薬後４時間以内にＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍のＴＰＭ３−ＴＲＫＡタンパク質値を大幅に低下させる能力を呈した（図３）。追加の化合物も、ＴＲ−１２３、ＴＲ−１７１、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、ＴＲ−１７７、およびＴＲ−１８１により例証されるように、腹腔内投与または経口投与によりＫＭ１２皮下腫瘍のＴＰＭ３−ＴＲＫＡ分解を誘導する活性を呈した（図１０）。
ＴＲ−１２３により例証される二機能性化合物の薬物動態を調べるために、２０ｍｇ／ｋｇの単回腹腔内注入を評価した。各時点で報告されたＴＲ−１２３の血漿中濃度は、３匹の実験動物に由来する平均値を表す。データより、１２時間にわたるＴＲ−１２３の有意な血漿暴露を認める（図１１）。加えて、マウスに対する静脈内注射による２ｍｇ／ｋｇのＴＲ−１９８、および経口胃管栄養による２０ｍｇ／ｋｇのＴＲ−１９８の投与を評価した。データより、マウスにおけるＴＲ−１９８の経口バイオアベイラビリティは約１６％と認めた（図１４）。
ＴＲＫキナーゼ阻害剤は細胞の増殖と生存を損ない、顕著な臨床応答を誘導するため、ＴＲＫのキナーゼ活性はＴＲＫ融合タンパク質を発現する腫瘍において重要な役割を果たすと知られている（Ａｍａｔｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６； Ｄｒｉｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８； Ｄｒｉｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７； Ｋｈｏｔｓｋａｙａ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＫＭ１２細胞を９６ウェルプレートに蒔き、１２点の二倍系列希釈後にエントレクチニブ５００ｎＭまたは二価化合物すなわちＣＰＤ−０１０、ＣＰＤ−０５３、およびＣＰＤ−０５７で処置した。処置の３日後、製造業者の指示に従いＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏキットを使用して細胞生存率を求めた。細胞生存率を、未処置細胞の３つの複製物の平均値に正常化した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを使用して最小二乗非線形回帰法に従い、用量依存的反応を分析した。図中の各データポイントは、３つの技術複製物±標準偏差の平均値を表す。ＣＰＤ−０１０、ＣＰＤ−０５３、およびＣＰＤ−０５７により例証されるように、二価化合物はさらに投与量に依存して、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ−発現ＫＭ１２細胞の生存率を抑えた（図４Ａ）。より具体的に、ＩＣ５０値がＫＭ１２細胞において１０００ｎＭ未満である二価化合物はすべて、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡの分解を誘導した（図１、表２〜４）。対照的に、ＫＭ１２細胞またはＨ３５８細胞が８点の三倍系列希釈後に１０００ｎＭのＣＰＤ−０５３で処置されると、二価化合物は、ＣＰＤ−０５３により例証されるように、ＫＲＡＳ突然変異体Ｈ３５８細胞の細胞生存率に影響を及ぼさなかった（図４Ｂ）。最後に、二価化合物の投与は、ＣＰＤ−０６０、ＴＲ−１８１、およびＴＲ−１９８により例証されるように、相当な重量損失を誘導することなくＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍の成長を有意に抑制した（図１２と１５）。これらの結果をまとめると、二価化合物は、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡの分解の特異的誘導を介してＫＭ１２細胞の増殖、生存、および腫瘍形成能を損なわせることが認められる。
ＮＧＦとその主要な受容体ＴＲＫＡは、痛覚における役割が十分に認識されている（Ｄｅｎｋ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＴＲＫＡの標的化は、慢性疼痛処置のための有望な治療方針を表す。ＴＲ−１２３により例証される二価化合物は、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合と同じく完全長ＴＲＫＡの有意な分解を誘導できると実証されている（図８と９）。広く使用されている変形性関節症関連慢性疼痛モデルを使用して、二価化合物の鎮痛性活性を評価した。モノヨードアセテート注射によりオスの成体ラットまたはモルモットの右膝に変形性関節症を誘導させた。１週間後、陽性対照としてイブプロフェンを含むＴＲ−１８１で動物を処置した。両足圧力差痛覚測定器（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ ｍｅｔｅｒ）を使用して、外傷肢と対側肢との間の重量分布として痛覚を評価した。データより、ラットとモルモットの変形性関節症モデルにおけるＴＲ−１８１の有意な鎮痛性活性を認めた（図１６）。
用語の定義
本明細書で使用されるように、用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、オープンで非限定的な意味で使用される。
「アルキル」とは、不飽和を含まない、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。アルキルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６の炭素原子を含み得る。ある実施形態において、アルキルは１〜１５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）。ある実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ１３アルキル）。ある実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ１−Ｃ８アルキル）。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ１５アルキル）。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ５−Ｃ８アルキル）。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合し、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、ペンチル、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどである。
「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含む、炭素原子と水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。アルケニルは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６の炭素原子である。ある実施形態において、アルケニルは２〜１２の炭素原子（例えば、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル）を含む。ある実施形態では、アルケニルは２〜８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ８アルケニル）。ある実施形態では、アルケニルは２〜６の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニル）。他の実施形態では、アルケニルは２〜４の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ４アルケニル）。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。
用語「アリール」は、本明細書で使用されるように、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基を意味する。
本明細書で使用されるように、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含む、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。アルキニルは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６の炭素原子である。ある実施形態では、アルキニルは２〜１２の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル）。ある実施形態では、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ８アルキニル）。他の実施形態では、アルキニルは２〜６の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニル）。他の実施形態では、アルキニルは、２〜４の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２−Ｃ４アルキニル）。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合する。そのような基の例としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどを含む。
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用されるように、酸素原子によって分子の残りに結合される本明細書に定義されるアルキル基を意味する。そのような基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシシ、イソプロピルオキシシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
「アリール」との用語は、本明細書で使用されるように、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系にから生じるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素原子および炭素原子のみを含有する。アリールは、６〜１８の炭素原子を含み、ここで、環系中の環の少なくとも１つは、完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ある実施形態では、アリールは６〜１４の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ１４アリール）。ある実施形態では、アリールは６〜１０の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ１０アリール）。そのような基の例としては、限定されないが、フェニル、フルオレニル、およびナフチルが挙げられる。「Ｐｈ」および「フェニル」との用語は、本明細書で使用されるように、−Ｃ６Ｈ５基を意味する。
「ヘテロアリール」との用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子とを含む、３員〜１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、ここで、環系中の環の少なくとも１つは、完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケルの理論に従った環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ある実施形態では、ヘテロアリールは、３員〜１０員の芳香族環ラジカル（３員〜１０員のヘテロアリール）に由来するラジカルを指す。ある実施形態では、ヘテロアリールは、５員〜７員の芳香族環（５員〜７員のヘテロアリール）に由来するラジカルを指す。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。そのような基の例としては、限定されないが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルなどである。ある実施形態では、ヘテロアリールは、環炭素原子によって分子の残りに結合する。ある実施形態では、ヘテロアリールは、窒素原子（Ｎ結合）あるいは炭素原子（Ｃ結合）によって分子の残りに結合する。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）であり得る。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ結合）であり得る。「ヘテロシクリル」との用語は、本明細書で使用されるように、その環系中に合計４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３の原子を有し、かつＯ、Ｓ、およびＮからそれぞれ独立して選択される３〜１２の炭素原子および１〜４のヘテロ原子を含有する、非芳香族の単環式、二環式、三環式、または四環式のラジカルを意味し、ただし、上記基の環が、２つの隣接したＯ原子または２つの隣接したＳ原子を含有していないことを条件とする。ヘテロシクリル基は、縮合した環系、架橋した環系、またはスピロ環の環系を含み得る。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は３〜１０の環原子を含む（３員〜１０員のヘテロシクリル）。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は３〜８つの環原子を含む（３員〜８員のヘテロシクリル）。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は４〜８つの環原子を含む（４員〜８員のヘテロシクリル）。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は３〜６つの環原子を含む（３員〜６員のヘテロシクリル）。ヘテロシクリル基は、安定した化合物をもたらす任意の利用可能な原子において、オキソ置換基を含有し得る。例えば、そのような基は、利用可能な炭素原子または窒素原子においてオキソ原子を含有し得る。そのような基は、化学的に実行可能な場合、１つを超えるオキソ置換基を含有し得る。加えて、そのようなヘテロシクリル基が硫黄原子を含有している場合、１つまたは２つの酸素原子で前記硫黄原子を酸化して、スルホキシドまたはスルホンのいずれかを得ることができることを理解されたい。４員のヘテロシクリル基の一例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来）である。５員のシクロヘテロアルキル基の一例は、ピロリジニルである。６員のシクロヘテロアルキル基の一例は、ピペリジニルである。９員のシクロヘテロアルキル基の一例は、インドリニルである。１０員のシクロヘテロアルキル基の一例は、４Ｈ−キノリジニルである。そのようなヘテロシクリル基のさらなる例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、３−オキソピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、および１−オキソ−２，８，ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルが挙げられる。ヘテロアリール基は、炭素原子（Ｃ結合）あるいは窒素原子（Ｎ結合）によって分子の残りに結合し得る。例えば、ピペラジンに由来する基は、ピペラジン−１−イル（Ｎ結合）またはピペラジン２−イル（Ｃ結合）であり得る。
「シクロアルキル」との用語は、その環系中に合計４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、あるいは１３の炭素原子を有する、飽和、単環式、二環式、三環式、または四環式のラジカルを意味する。シクロアルキルは、縮合され得るか、架橋され得るか、またはスピロ環であり得る。ある実施形態では、シクロアルキルは、３〜８の炭素環原子を含む（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）。ある実施形態では、シクロアルキルは、３〜６の炭素環原子を含む（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）。そのような基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、アダマンチルなどを含む。
「シクロアルキルエン」との用語は、上に定義されるようなシクロアルキル環から水素原子を取り除くことにより得られる、二座ラジカル（ｂｉｄｅｎｔａｔｅ ｒａｄｉｃａｌ）である。そのような基の例としては、限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロヘキシルエン、シクロヘプチレンなどが挙げられる。
「スピロ環の」との用語は、本明細書で使用されるように、その従来の意味を有する（すなわち、２つ以上の環を含有する任意の環系であって、ここで、その環のうち２つが共通の１つの環炭素を有する）。スピロ環の環系の各環は、本明細書に定義されるように、独立して３〜２０の環原子を含む。好ましくは、それらは３〜１０の環原子を有する。スピロ環の系の非限定的な例としては、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。
「シアノ」との用語は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。
「アルデヒド」基とは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
本明細書に定義されるように、「アルコキシ」基は−Ｏ−アルキル両方を指す。
本明細書に定義されるように、「アルコキシカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指す。
本明細書に定義されるように、「アルキルアミノアルキル」基は、−アルキル−ＮＲアルキル基を指す。
本明細書に定義されるように、「アルキルスルホニル」基は−ＳＯ２アルキルを指す。
「アミノ」基は、随意に置換された−ＮＨ２を指す。
本明細書に定義されるように、「アミノアルキル」基は−アルキル−アミノ基を指す。
本明細書に定義されるように、「アミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−アミノを指す。
「アリールアルキル」基は、−アルキルアリールを指し、ここで、アルキルおよびアリールは本明細書に定義される。
本明細書に定義されるように、「アリールオキシ」基は、−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指す。
本明細書に定義されるように、「アリールオキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシを指す。
本明細書に定義されるように、「アリールスルホニル」基は−ＳＯ２アリールを指す。
本明細書に定義されるように、「カルボニル」基は−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
「カルボン酸」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
本明細書に定義されるように、「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を指す。
「ハロ」基または「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「ハロアルキル」基は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
「ヒドロキシ」基は−ＯＨ基を指す。
「ニトロ」基は−ＮＯ２基を指す。
「オキソ」基は、＝Ｏ置換基を指す。
「トリハロメチル（ｔｒｉｈａｌｏｍｅｔｈｙｌ）」基は、３つのハロゲン原子で置換されたメチルを指す。
「置換された」との用語は、指定された基または部分が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ−ル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択された１つ以上の置換基を有することを意味する。
「ヌル（ｎｕｌｌ）」との用語は、原子または部分が存在せず、構造中に隣接した原子間の結合があることを意味する。
「随意に置換された」との用語は、本明細書に記載される１つ以上の置換基によって置換されるかまたは置換されないことを意味する。本発明の化合物では、基が「非置換」であると述べられるか、または化合物中のすべての原子の原子価を満たすよりも少数の基で「置換」される場合、そのような基上の残りの原子価は、水素によって満たされることを理解されたい。例えば、本明細書で「フェニル」とも呼ばれるＣ６アリール基が、１つのさらなる置換基で置換される場合、当業者は、そのような基が、Ｃ６アリール環の炭素原子上に残った４つの開位置（ｏｐｅｎ ｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）（６つの初期位置から、本発明の化合物の残りが結合する１つと追加の置換基を引いたもので、残りの４つの位置が開いている）を有することを理解するだろう。そのような場合、残りの４つの炭素原子はそれぞれ、それらの原子価を満たすために１つの水素原子に結合する。同様に、本化合物中のＣ６アリール基が「二置換である」と述べられる場合、当業者は、Ｃ６アリールが非置換の残りの３つの炭素原子を有することを意味していると理解するだろう。それらの３つの非置換の炭素原子はそれぞれ、それらの原子価を満たすために１つの水素原子に結合する。
本明細書で使用されるように、様々な式における同じシンボルは、様々な定義を意味しており、例えば、式Ａ１におけるＲ１の定義は、式Ａ１に関して定義される通りであり、式６におけるＲ１の定義は、式Ａ６に関して定義される通りである。
本明細書で使用されるように、ｍ（または、ｎあるいはｏあるいはｐ）が範囲によって定義される場合、例えば、「ｍは０〜１５である」もしくは「ｍ＝０〜３」とは、ｍが０〜１５の整数である（つまり、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５である）か、またはｍが０〜３の整数である（つまり、ｍは０、１、２、または３である）か、または定義された範囲中の任意の整数であることを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」とは、酸と塩基付加塩との両方を含む。本明細書に記載される二価化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、全ての薬学的に適切な塩の形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これらの塩は、生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸で作られる。さらに、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。さらに、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、「Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９ （１９９７）」を参照、この文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これらの塩は生物学的にも他の方法でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、金属またはアミン、例えば、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンにより形成されてもよい。無機塩基に由来する塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基由来の塩としては、限定されないが、第一級、第二級、および第三級のアミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。
医薬組成物
いくつかの態様では、本明細書に記載される組成物および方法は、本明細書に開示される１つ以上の二価化合物を有する医薬組成物および薬剤の製造ならびに使用を含む。さらに、医薬組成物それ自体も含まれる。
いくつかの態様では、本明細書で開示される組成物は、癌の処置に使用される他の化合物、薬物、または薬剤を含み得る。例えば、いくつかの例では、本明細書で開示される医薬組成物は、１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、または１０未満）の化合物と組み合わせられ得る。そのような追加の化合物は、例えば、従来の化学療法剤、または当技術分野において既知の他の癌治療剤を含んでいてもよい。同時投与される場合、本明細書で開示される二価化合物は、従来の化学療法剤または当技術分野において既知の他の癌治療剤と組み合わせて作用して、相加的あるいは相乗的な治療効果を機械的に生み出すことができる。
いくつかの態様では、本明細書に開示される組成物のｐＨは、二価化合物あるいはその送達形態の安定性を増強するために、薬学的に許容可能な酸、塩基、または緩衝液を用いて調節することができる。
医薬組成物は、典型的には、薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、またはビヒクルを含む。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な」との句は、ヒトに投与された時、通常、生理学的に容認可能であると考えられ、典型的には、アレルギーまたは同様の有害反応、例えば、胃の不調（ｇａｓｔｒｉｃ ｕｐｓｅｔ）やめまいなどを引き起こさない、分子の実体および組成物を指す。薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、またはビヒクルは、本発明の化合物と共に、患者に投与することができる物質であり、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与された時、その薬理活性を損なわず、無毒である。例示的な従来の無毒な薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、およびビヒクルとしては、限定されないが、衛生行政と適合する、生理食塩水、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤と抗真菌剤、等張剤と吸収遅延剤などが挙げられる。
特に、本発明の医薬組成物で使用することができる薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、およびビヒクルとしては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えば、コハク酸ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００、医薬剤形で使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎあるいは他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩あるいは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダル−シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンも、本明細書に記載される式の化合物の送達を増強するために有利に使用され得る。
本明細書に開示される二価化合物を送達するために選択された剤形に応じて、様々な薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、およびビヒクルが使用されてもよい。経口使用のための錠剤の場合には、薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、およびビヒクルが使用されてもよく、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれていてもよい。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル剤の形態の経口投与の場合、有用な希釈液は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液またはエマルジョンが経口的に投与される場合、有効成分は、油相において懸濁または溶解されてもよく、乳化剤あるいは懸濁化剤と組み合わせられる。必要に応じて、特定の甘味剤、調味料、または着色剤が添加されてもよい。
本明細書で使用されるように、本明細書で開示される二価化合物は、その薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグを含むように定義される。「薬学的に許容可能な誘導体」とは、任意の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えば、レシピエントへの投与時に、本明細書に記載される化合物、あるいはその活性代謝産物またはその残留物を（直接あるいは間接的に）提供することができる、カルバメート、エステル、リン酸エステル、エステルの塩）、あるいは本明細書で開示される化合物または薬剤の他の誘導体も意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本明細書で開示される化合物が被験体に投与される際に、そのような化合物のバイオアベイラビリティを増加させる（例えば、経口で投与される化合物を血液に吸収させやすくするなどして）もの、あるいは、親種と比較して、生物学的な区分（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである。好ましいプロドラッグは誘導体を含み、ここで、水溶性または腸膜を介する能動輸送を増強する基が、本明細書に記載される式の構造に付加される。そのような誘導体は、過度な実験なしに当業者に認識可能である。それにもかかわらず、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． １： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示への参照がなされ、この文献は、そのような誘導体の教示の範囲への参照により本明細書に組み込まれる）。
本明細書で開示される二価化合物は、純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびメソ形および薬学的に許容可能な塩、溶剤複合体、形態学的形態あるいは重水素化誘導体を含む。
いくつかの態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、有効量の１つ以上の二価化合物を含み得る。「有効量」および「処置に有効である」との用語は、本明細書で使用されるように、意図した効果あるいは生理的結果（例えば、細胞成長、細胞増殖、もしくは癌の処置または予防）を引き起こすための投与の文脈内で有効である、一定期間にわたって利用される（急性投与または慢性投与、および定期的投与または連続投与を含む）本明細書に記載される１つ以上の化合物または医薬組成物の量または濃度を指す。いくつかの態様では、医薬組成物は、意図した効果または生理的結果（例えば、細胞成長、細胞増殖、もしくは癌の処置または予防）を引き起こすために有効な量で、癌の処置（例えば、従来の化学療法剤）に使用される１つ以上の追加の化合物、薬物、または薬剤をさらに含み得る。
いくつかの態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、米国での販売、米国への輸入、または米国からの輸出のために製剤化され得る。
医薬組成物の投与
本明細書で開示される医薬組成物は、任意の経路、例えば、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された任意の経路を介した被験体への投与のために製剤されるか、またはその投与に適合される。例示的な方法は、ＦＤＡＤａｔａ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｍａｎｕａｌ（ＤＳＭ）に記載される（「＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ／ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＡｐｐｒｏｖａｌＰｒｏｃｅｓｓ／＞」 ＦｏｒｍｓＳｕｂｍｉｓｓｉｏｎＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ／ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＳｕｂｍｉｓｓｉｏｎｓ／ＤａｔａＳｔａｎｄａｒｄｓＭａｎｕａｌｍｏｎｏｇｒａｐｈｓで利用可能）。特に、医薬組成物は、経口送達、非経口送達、経皮的な送達のために製剤化され、および経口送達、非経口送達、経皮的な送達を介して投与され得る。本明細書で使用されるように、「非経口」との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技術を含む。
例えば、本明細書で開示される医薬組成物は、例えば、局所的に、直腸に、鼻腔に（例えば、吸入噴霧剤あるいは噴霧器）、頬側に、膣に、皮下に（例えば、注射によって、あるいは移植されたリザーバーを介して）、または眼に投与されてもよい。
例えば、本発明の医薬組成物は、限定されないが、カプセル剤、錠剤、エマルジョン、および水性懸濁液、分散体、および溶液を含む、任意の経口的に容認可能な剤形で経口投与されてもよい。
例えば、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。室温では固体であるが、直腸温で液体であり、それゆえ、直腸内で溶けて活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤を、本発明の化合物と混合することによって、これらの組成物を調製することができる。そのような材料としては、限定されないが、カカオバター、ミツロウ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
例えば、本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野において公知な技術に従って調製され、および、当技術分野において既知のベンジルアルコールあるいは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、フルオロカーボン、あるいは他の可溶化剤あるいは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
例えば、本発明の医薬組成物は、注射によって（例えば、溶液または粉体として）投与することができる。そのような組成物は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０など）および懸濁化剤を使用して、当技術分野において既知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物は、無毒な非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオール中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液でもあり得る。利用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル液、および等張食塩水があり得る。加えて、無菌の不揮発性油（ｆｉｘｅｄ ｏｉｌｓ）は、溶媒または懸濁媒として慣例通りに使用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油が使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、特に、それらのポリエチレンオキシドバージョン中の天然の薬学的に許容可能な油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液は、エマルジョン、および／または懸濁液などの薬学的に許容可能な剤形の製剤で一般的に使用される長鎖アルコールの希釈液または分散剤、もしくはカルボキシメチルセルロースあるいは同様の分散剤も含有し得る。薬学的に許容可能な固体、液体、もしくは他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎｓ、または他の同様の乳化剤あるいはバイオアベイラビリティ増強剤（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）も、製剤化のために使用することができる。
いくつかの態様では、本発明の医薬組成物の有効量は、限定されないが、例えば、約０．００００１、０．０００１、０．００１、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２５００、５０００、または１００００ｍｇ／ｋｇ／日を含むか、あるいは特定の医薬組成物の要件に応じて上記量を含む。
本明細書に開示される医薬組成物が、本明細書に記載される二価化合物と、１つ以上の追加の化合物（例えば、癌に関連するか、または癌によって引き起こされると知られている疾病あるいは疾患を含む、癌あるいは他の疾病もしくは疾患の処置に使用される１つ以上の追加の化合物、薬物、または薬剤）との組み合わせを含む場合、二価化合物と追加の化合物の両方が、約１〜１００％の間の投与量レベルで、より好ましくは、単独療法レジメンで通常投与される投与量の約５〜９５％の間で存在する場合がある。追加の薬剤は、本発明の化合物とは別に、複数回投与レジメンの一部として投与することができる。あるいは、それらの薬剤は、単一組成物中の本発明の化合物と共に混合される、単一剤形の一部であってもよい。
いくつかの態様では、本明細書で開示される医薬組成物は、投与のための説明書と共に、容器、パック（ｐａｃｋ）、あるいはディスペンサーに含まれてもよい。
処置方法
本明細書で開示される方法は、所望の効果あるいは記載された効果を達成するために、有効量の化合物または組成物の投与を企図する。典型的には、本発明の化合物または組成物は、１日当たり約１〜約６回投与されるか、または、代替的にあるいは加えて、持続注入として投与される。そのような投与は、慢性または急性の治療として使用することができる。単一剤形をもたらすために担体物質と組み合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および投与の特定の様式に応じて変化する。典型的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、そのような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有し得る。
、いくつかの態様では、疾患または疾病を予防あるいは処置するための、本明細書に記載される二価化合物が本明細書で提供される。
いくつかの態様では、被験体における本明細書で開示される１つ以上の疾患あるいは疾病を処置または予防するための本明細書に記載される二価化合物が本明細書で提供される。ある実施形態では、疾患または疾病は、ＴＲＫ介在疾患または疾病である。ある実施形態では、疾患または疾病はＴＲＫの発現、突然変異、あるいは融合に起因する。ある実施形態では、疾患または疾病は、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、浸潤性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌の低悪性度神経膠腫、膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、甲状腺乳頭癌、頭頸部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳腺相似分泌癌、急性骨髄性白血病、腺管癌、肺神経内分泌腫瘍、褐色細胞腫、およびウィルムス腫瘍を含む。ある実施形態では、疾患あるいは疾病は、癌、炎症性疾患、急性疼痛と慢性疼痛、そう痒症、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、および他の疾患を含み、限定されないが、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、副腎癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌（ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、脳癌、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、分泌性の乳癌（ｓｅｃｒａｔｏｒｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）、分泌性乳癌（ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、唾液腺癌、甲状腺乳頭癌、腺管癌、成人骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、肉腫、褐色細胞腫、線維肉腫、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、悪性線維性組織球腫、胎児型横紋筋肉腫（ｅｍｂｒｙｏｎａｌ ｒｈａｂｄｏｍｙｓｏｃａｒｃｏｍａ）、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系の腫瘍、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、ウィルムス腫瘍、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｌｙｍｐｈｏｍａ）、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列の大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、およびＴ細胞未分化大細胞リンパ腫、炎症性肺疾患（例えば、喘息）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚病（例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、ならびに乾癬）、間質性膀胱炎、鼻炎、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後の疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、帯状疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、膀胱痛症候群、中枢性疼痛症候群、術後疼痛症候群、骨と関節の痛み、反復運動痛、歯痛、筋膜痛、周術期の痛み、月経困難症（ｄｙｓｍｅｎｎｏｒｈｅａ）、筋膜痛、狭心痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次性異痛症（ｐｒｉｍａｒｙ ａｌｌｏｄｙｎｉａ）、二次性異痛症、中枢性感作によって引き起こされた他の疼痛、全身性皮膚そう痒症、局限性皮膚のそう痒症、老人性皮膚そう痒症、妊娠性そう痒症、肛門そう痒、外陰そう痒症、転移性骨疾患、処置誘導性骨減少、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯周病、溶骨性疾患（ｏｓｔｅｏｌｙｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、シャガス病、悪液質、食欲不振、脱髄、および髄鞘発育不全が挙げられる。ある実施形態では、疾患または疾病は再発性の疾患である。ある実施形態では、疾患または疾病は再発性の癌である。ある実施形態では、疾患または疾病は１つ以上の前の処置に対して難治性である。
いくつかの態様では、本明細書に開示される１つ以上疾患あるいは疾病を処置または予防するための薬物の製造における二価化合物の使用が本明細書で提供される。
いくつかの態様では、開示される方法は、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物または組成物の１つ以上を、このような処置を必要とするか、あるいは必要であると判断された被験体（例えば、哺乳動物の被験体、例えば、ヒト被験体）に投与することを含む。いくつかの態様では、開示される方法は、被験体を選択し、有効な量の本明細書に記載される１つ以上の化合物または組成物を上記被験体に投与すること、および癌の予防または処置に必要な投与を随意に繰り返すことを含む。
いくつかの態様では、被験体の選択は、被験体（例えば、候補被験体）からサンプルを得て、上記被験体が選択に適していることを示すためにサンプルを試験することを含み得る。いくつかの態様では、被験体は、例えば、ヘルスケア専門家によって、疾病または疾患を患っていたことがあるか、疾病または疾患にかかるリスクが高いか、あるいは、疾病または疾患を患っているとして、確認もしくは識別される。いくつかの態様では、適切な被験体は、例えば、疾病または疾患を患っていたが、その疾患あるいはその態様が回復したか、その疾患の症状の軽減（例えば、同じ疾病または疾患を患う他の被験体（例えば、大半の被験体）と比べて）を示すか、もしくは、その疾病または疾患を患いながらも、例えば、無症状の状態（例えば、同じ疾病または疾患を患う他の被験体（例えば、大半の被験体）と比べて）で、長期生存する（例えば、同じ疾病あるいは疾患を患う他の被験体（例えば、大半の被験体）と比べて）。いくつかの態様では、疾病または疾患への陽性免疫応答の提示は、患者記録、家族歴、あるいは陽性免疫応答の兆候の検出から行うことができる。いくつかの態様では、複数の団体（ｐａｒｔｉｅｓ）が被験体の選択に含まれてもよい。例えば、１つ目の団体は候補被験体からのサンプルを得ることができ、２つ目の団体はサンプルを試験することができる。いくつかの態様では、被験体は、医師（例えば、一般開業医）によって選択されるか、または紹介され得る。いくつかの態様では、被験体の選択は、選択された被験体からのサンプルを得て、そのサンプルを保存するか、または本明細書に開示される方法で使用することを含み得る。サンプルは、例えば、細胞、または細胞の集団を含み得る。
いくつかの態様では、処置方法は、本明細書に開示される疾患または疾病（例えば、ＴＲＫ介在疾患）の予防あるいは処置に必要な本明細書に開示される１つ以上の化合物の単回投与、複数回投与、および反復投与を含み得る。いくつかの態様では、処置方法は、処置前、処置中に、または処置後に、被験体の疾患をレベル評価することを含み得る。いくつかの態様では、被験体の疾患のレベルの減少が検出されるまで、処置が継続される場合がある。
「被験体」との用語は、本明細書で使用されるように、任意の動物を指す。いくつかの例では、被験体は哺乳動物である。いくつかの例では、「被験体」との用語は、本明細書で使用されるように、ヒト（例えば、男性、女、または小児）を指す。
「投与する」、「投与すること」、または「投与」との用語は、本明細書で使用されるように、形態にかかわらず、化合物または組成物を移植、経口摂取、注射、吸入、あるいはそうでなければ吸収することを指す。例えば、本明細書で開示される方法は、所望の効果あるいは記載される効果を達成するために、有効量の化合物または組成物の投与を含む。
「処置する」、「処置すること」、または「処置」との用語は、本明細書で使用されるように、被験体が苦しんでいる疾患または疾病を部分的にあるいは完全に緩和するか、阻害するか、改善するか、あるいは軽減することを指す。これは、疾患または疾病（例えば、癌）の症状の１つ以上が改善するか、あるいはそうでなければ、有益に変化する任意の様式を意味する。本明細書で使用されるように、特定の疾病（例えば、癌）の症状の改善とは、永続的か一時的か、持続的か一過的かに関わらず、本発明の二価化合物、組成物、および方法による処置に起因し得るか、もしくはその処置と関連し得る任意の軽減を指す。いくつかの実施形態では、処置は、例えば、処置前の腫瘍細胞の数に対する腫瘍細胞の（例えば、被験体中の）数の減少；処置前の腫瘍細胞の生存率に対する腫瘍細胞の（例えば、被験体中）の生存率（例えば、平均／平均生存率）の減少；腫瘍細胞の成長率の減少；局所的または遠隔の腫瘍転移率の減少；あるいは、処置前の被験体の症状に対する、その被験体の１つ以上の腫瘍に関連する１つ以上の症状の軽減を、促進するか、または結果としてもたらすことができる。
「防ぐ」、「防ぐこと」、または「予防」との用語は、本明細書で使用されるように、疾患の発症の減少、あるいは、被験体の疾患あるいはその関連症状を獲得するリスクの減少を指すもとする。予防は完全であり得る（例えば、被験体の疾患または病的細胞が完全に存在しない）。被験体の疾患または病的細胞の発生が、本発明なしで発生していただろう疾患または病的細胞よりも、少ないか、遅く発生するか、あるいはよりゆっくりと進行するように、予防はまた部分的なものであり得る。ある実施形態では、被験体は、１つ以上のＴＲＫ介在疾患を発症するリスクが高い。二価化合物により処置され得る例示的なＴＲＫ介在疾患は、例えば、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、浸潤性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌の低悪性度神経膠腫、膠芽腫、ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、甲状腺乳頭癌、頭頸部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳腺相似分泌癌、急性骨髄性白血病、腺管癌、肺神経内分泌腫瘍、褐色細胞腫、およびウィルムス腫瘍を含む。二価化合物により処置され得る例示的なＴＲＫ介在疾病は、例えば、癌、炎症性疾患、急性疼痛と慢性疼痛、そう痒症、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、および他の疾患を含み、限定されないが、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、副腎癌、胆管癌腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、低悪性度神経膠腫、膠芽腫、髄芽細胞腫、分泌性の乳癌、分泌性乳癌、唾液腺癌、甲状腺乳頭癌、腺管癌、成人骨髄性白血病、急性骨髄白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肺神経内分泌腫瘍、肉腫、褐色細胞腫、線維肉腫、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、悪性線維性組織球腫、胎児型横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系の腫瘍、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、ウィルムス腫瘍、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列の大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、およびＴ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）、炎症性肺疾患（例えば、喘息）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚病（例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、および乾癬）、間質性膀胱炎、鼻炎、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後の疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、帯状疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、結合組織炎、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎疼痛の疼痛、膀胱痛症候群、中枢性疼痛症候群、術後疼痛症候群、骨と関節の痛み、反復運動痛、歯痛、筋膜痛、周術期の痛み、月経困難症、筋膜痛、狭心痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次性異痛症、二次性異痛症、中枢性感作によって引き起こされた他の疼痛、全身性皮膚のそう痒症、局限性皮膚そう痒症、老人性皮膚そう痒症、妊娠性そう痒症、肛門そう痒、外陰そう痒症、転移性骨疾患、処置誘導性骨減少、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯周病、溶骨性疾患、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、シャガス病、悪液質、食欲不振、脱髄、および髄鞘発育不全が挙げられる。
任意の特定の患者のための特定の投与レジメンと処置レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の時間、排泄率、薬物の組み合わせ、疾患、疾病、または症状の重症度と経過、疾患、疾病、または症状に対する患者の素因、ならびに処置する医師の判断を含む様々な要因に依存する。
有効量は、１回以上の投与、１回以上の適用、または１つ以上の投与量で投与することができる。治療用化合物（つまり、有効量）の治療上有効な量は、選択された治療用化合物に依存する。さらに、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物または組成物による被験体の処置は、単一の処置あるいは一連の処置を含み得る。例えば、有効量は、少なくとも一回投与され得る。組成物は、１日１回以上〜週１回以上投与することができ；１日おきを含む。当業者はそれを理解する、ある要因は、被験体を有効に処置するために必要とされる投与量とタイミングに影響を及ぼす可能性があり、その要因しては、限定されないが、疾患または疾病の重症度、前の処置、被験体の健康状態あるいは年齢、および存在する他の疾患が挙げられる。
投与後、被験体は、疾患のレベルを検出するか、評価するか、または決定するために評価され得る。いくつかの例では、被験体の疾患のレベルの変化（例えば、減少）が検出されるまで、処置は継続される場合がある。患者の状態（例えば、被験体の疾患のレベルの変化（例えば、減少））が改善されるとて、必要に応じて、維持量の本明細書に開示される化合物、または組成物が投与され得る。続いて、投与の用量または頻度、またはその両方は、改善された疾病が持続されるレベルまで、例えば、症状に応じて減らされてもよい。しかし、患者は、疾患の症状が再発すると、長期間にわたって断続的な処置を必要とする場合がある。
本開示はまた、以下の例によって記載および実証される。しかし、これらの例および明細書のいかなる場所の他の例の使用は、例示的なものにすぎず、また本発明の範囲と意味、あるいは任意の例証された用語の範囲と意味を決して制限するものではない。同様に、本発明は、本明細書に記載されるいかなる特定の好ましい実施形態または態様にも制限されていない。実際、本明細書を読むと、多くの修正および変形が当業者には明らかになり得、そのような変形は、精神あるいは範囲において本発明から逸脱することなく行うことができる。したがって、本発明は、添付の請求項の用語と、それらの請求項が権利を有する同等物の全範囲によってのみ制限されるべきである。
実施例１：４−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー１）
Figure 2021535104
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１．６６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（１．２５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３２ｇ、１８ｍｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中で５０分間、８５℃に加熱した。３つのバッチを組み合わせて、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。反応物を水およびブラインで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣を、シリカゲルクロマドグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出）によって精製することで、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチルに（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）カルバメート（１．３ｇ、収率：１６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３１７．１ ［Ｍ−１００＋Ｈ］＋．ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エチル）カルバメート（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉にした。固形沈殿物を濾過した。および、その固形物をＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させることで、黄色固形物として４−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た（リンカー１）（１．３ｇ、収率：９８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−２．００ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：４−（（３−アミノプロピル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー２）
Figure 2021535104
リンカー２を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（１．２ｇ、収率：２工程にわたって１１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６２ − ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ − ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ − ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ − ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ − ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３：４−（（４−アミノブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー３）
Figure 2021535104
リンカー３を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（１．４ｇ、収率：２工程にわたって１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） １１．１１（ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６２−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８−５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−２．０１ （ｍ， １Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４：４−（（５−アミノペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー４）
Figure 2021535104
リンカー４を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（２．３ｇ、収率：２工程にわたって２６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６１ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ − ６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ − ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ − ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ − １．３７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５：４−（（６−アミノヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー５）
Figure 2021535104
リンカー５を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（１．８ｇ、収率：２工程にわたって２０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ − ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ − ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ − １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ − １．３０ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６：４−（（７−アミノヘプチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー６）
Figure 2021535104
リンカー６を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（２．０ｇ、収率：２工程にわたって２５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．９４ − ７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１０ − ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ − ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ − ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５ − １．３０ （ｍ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７：４−（（８−アミノオクチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー７）
Figure 2021535104
リンカー７を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（１．１ｇ、収率：２工程にわたって１８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６９ − ７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ − ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ − ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ − ２．５６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０４ − ２．００（ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．４９（ｍ， ４ Ｈ）， １．３５ − １．２７ （ｍ， ８Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４０１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８：４−（（２−（２−アミノエトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー８）
Figure 2021535104
リンカー８を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（２．０ｇ、収率：２工程にわたって２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．６７ − ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ − ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９：４−（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー９）
Figure 2021535104
リンカー９を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（１．１ｇ、収率：２工程にわたって１７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６２ − ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ − ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ − ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ − ３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５０ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ − ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０：４−（（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー１０）
Figure 2021535104
リンカー１０を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（１．３ｇ、収率：２工程にわたって１７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６１ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ − ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ − ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．４５ （ｍ， １４Ｈ）， ２．９７ − ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４４９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１：４−（（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー１１）
Figure 2021535104
リンカー１１を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（１．２ｇ、収率：２工程にわたって１６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６１ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ − ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．４７ （ｍ， １８Ｈ）， ２．９９ − ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４９３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２：４−（（１７−アミノ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー１２）
Figure 2021535104
リンカー１２を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（１．２ｇ、収率：２工程にわたって１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６１ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ − ６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ − ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．４７ （ｍ， ２２Ｈ）， ３．００ − ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３：（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）グリシン（リンカー１３）
Figure 2021535104
リンカー１３を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（８４０ｍｇ、収率：２工程にわたって１６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ − ６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３３０．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例１４：３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパン酸（リンカー１４）
Figure 2021535104
リンカー１４を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（１．４２ｇ、収率：２工程にわたって２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．６１ （ｂｒ， １Ｈ）， １１．０８（ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５：４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタン酸（リンカー１５）
Figure 2021535104
リンカー１５を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（１．２７ｇ、収率：２工程にわたって１３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１２ （ｂｒ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６：５−（（２−（２，６−Ｄｉオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタン酸（リンカー１６）
Figure 2021535104
リンカー１６を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（１．４ｇ、収率：２工程にわたって１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１２．０２ （ｂｒ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０７−５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ − ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ − １．５１ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７：６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサン酸（リンカー１７）
Figure 2021535104
リンカー１７を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（１．４３ｇ、収率：２工程にわたって１８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９７ （ｓ， １ Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ − １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ − １．３３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８：７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸（リンカー１８）
Figure 2021535104
リンカー１８を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（２．３ｇ、収率：２工程にわたって２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９２ （ｂｒ， １ Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ − １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４ − １．３１ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９：８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクタン酸（リンカー１９）
Figure 2021535104
リンカー１９を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（１．１４ｇ、収率：２工程にわたって３５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０５ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ − １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５ − １．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０：３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパン酸（リンカー２０）
Figure 2021535104
リンカー２０を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（３．５ｇ、収率：２工程にわたって１８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ − ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１：３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（リンカー２１）
Figure 2021535104
リンカー２１を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（２．０ｇ、収率：２工程にわたって２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．４４ （ｍ， １０Ｈ）， ２．８８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ − ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２：３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（リンカー２２）
Figure 2021535104
リンカー２２を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（３．２ｇ、収率：２工程にわたって４２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．４５ （ｍ， １４Ｈ）， ２．８８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ − ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３：１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイック酸（ｏｉｃ ａｃｉｄ）（リンカー２３）
Figure 2021535104
リンカー２３を、実施例１に記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（２．３ｇ、収率：２工程にわたって３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．４８ （ｍ， １８Ｈ）， ２．８９８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ − ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４：１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイック酸（リンカー２４）
Figure 2021535104
リンカー２４を、実施例１として記載されるリンカー１と同じ手順に従って合成した。（２．４ｇ、収率：２工程にわたって３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．４６ （ｍ， ２２Ｈ）， ２．９３ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ − ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー２５）
Figure 2021535104
工程１：ＤＣＭ／ＤＭＦ（２２５ｍＬ／１１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（９００ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（３．２ｍＬ、２３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１．０７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７５６ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ｖ／ｖ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の産物であるｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（１．５ｇ、収率：５５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（１．５０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌し、濾過することで所望の産物を得て、それを水（１００ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥することで、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−アミノアセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（リンカー２５）（１．０７ｇ、収率：８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３８ − ７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ − ４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ − ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ − １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−アミノプロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー２６）
Figure 2021535104
リンカー２６を、実施例２５に記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（１．３８ｇ、収率：２工程にわたって３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４９ − ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ − ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−アミノブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー２７）
Figure 2021535104
リンカー２７を、実施例２５に記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（１．３８ｇ、収率：２工程にわたって４６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ − ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ − ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５１６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−アミノペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー２８）
Figure 2021535104
リンカー２８を、実施例２５に記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（１．５０ｇ、収率：２工程にわたって５７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ − ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ − ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−アミノヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー２９）
Figure 2021535104
リンカー２９を、実施例２５に記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（２．７０ｇ、収率：２工程にわたって８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ８．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．２８ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ − ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ − １．４４（ｍ， ２Ｈ）， １．３４ − １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−アミノヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー３０）
Figure 2021535104
リンカー３０を、実施例２５に記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（２．１３ｇ、収率：２工程にわたって７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ８．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．２９ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ − １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５ − １．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５５８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−アミノオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー３１）
Figure 2021535104
リンカー３１を、実施例２５に記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（１．８１ｇ、収率：２工程にわたって６５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．２７ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ − ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ − １．４４（ｍ， ４Ｈ）， １．３２ − １．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−アミノノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー３２）
Figure 2021535104
リンカー３２を、実施例２５に記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（２．３２ｇ、収率：２工程にわたって８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．２８ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ − １．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ − １．１９ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−アミノデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー３３）
Figure 2021535104
リンカー３３を、実施例２５として記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（２．２９ｇ、収率：２工程にわたって７７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｂｒｓ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ８．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．２９ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４ − １．１６ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ６００．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−アミノウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー３４）
Figure 2021535104
リンカー３４を、実施例２５として記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（１．１０ｇ、収率：２工程にわたって３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．２６ − ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ − １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ − １．３０（ｍ， ２Ｈ）， １．２８ − １．１９ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ６１４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−アミノエトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー３５）
Figure 2021535104
リンカー３５を、実施例２５に記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（１．３５ｇ、収率：２工程にわたって５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ − ８．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３０ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ − ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ − ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−アミノエトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー３６）
Figure 2021535104
リンカー３６を、実施例２５に記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（１．３２ｇ、収率：２工程にわたって４９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４３ − ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９９ − ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ − ２．０３（ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー３７）
Figure 2021535104
リンカー３７を、実施例２５として記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（１．２ｇ、収率：２工程にわたって４９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５９ − ７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９ − ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．５５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９９ − ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例３８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー３８）
Figure 2021535104
リンカー３８を、実施例２５として記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（１．３４ｇ、収率：２工程にわたって４９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４２ − ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２５ − ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．５０ （ｍ， １０Ｈ）， ３．００ − ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５（ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ − ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − ２．０４（ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー３９）
Figure 2021535104
リンカー３９を、実施例２５として記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（１．５３ｇ、収率：２工程にわたって５６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４８ − ７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．５８ （ｍ， １２Ｈ）， ３．０ − ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ６２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−アミノ−１４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカン−１５−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー４０）
Figure 2021535104
リンカー４０を、実施例２５として記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（１．５２ｇ、収率：２工程にわたって５１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４４ − ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５８ − ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２５ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．４８ （ｍ， １４Ｈ）， ３．００ − ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９−２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ ）， ２．３９ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ ）， ２．０８ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ６３３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−アミノ−１７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１６−アザオクタデカン−１８−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー４１）
Figure 2021535104
リンカー４１を、実施例２５として記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（１．１２ｇ、収率：２工程にわたって３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５３ − ３．４５ （ｍ， １４Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ − ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ６７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−アミノ−２０−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ−１９−アザヘンイコサン−２１−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（リンカー４２）
Figure 2021535104
リンカー４２を、実施例２５として記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（１．１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率：２工程にわたって３２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｂｒ， ３Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ − ３．６８ （ｍ， ２２Ｈ）， ２．９１ − ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ − ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ７２２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４３：４−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（リンカー４３）
Figure 2021535104
ピリジン（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と無水コハク酸（４６５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。その混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（逆相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製することで、表題化合物リンカー４３（１．０５ｇ、収率：８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： − １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ − ２．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： − １７３．８３， １７１．９２， １７０．８６， １６９．５６， １５１．４１， １４７．７０， １３９．４８， １３１．１５， １２９．６３， １２８．６２， １２７．４１， ６８．８７， ５８．７０， ５６．４４， ５６．３４， ４１．６５， ３７．９１， ３５．３５， ２９．７４， ２９．２５， ２６．３５， １５．９２． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４：５−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（リンカー４４）
Figure 2021535104
リンカー４４を、実施例４３として記載されるリンカー４３と同じ手順に従って合成した。（１．５ｇ、収率：７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： − ８．９９ （ ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ − ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： − １７４．１８， １７１．９４， １７１．６３， １６９．６６， １５１．４１， １４７．７０， １３９．４６， １３１．１５， １２９．６１， １２８．６２， １２７．４１， ６８．８６， ５８．６９， ５６．３８， ４１．６５， ３７．９１， ３５．１６， ３４．０３， ３３．１０， ２６．３５， ２０．８９，１５．９２． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５４３．２ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例４５：６−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサン酸（リンカー４５）
Figure 2021535104
リンカー４５を、実施例２５として記載されるリンカー２５と同じ手順に従って合成した。（１．２ｇ、収率：２工程にわたって５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６４ − ４．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５６ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ − ２．１８ （ｍ， ６Ｈ）， １．５９ − １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５５９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６：７−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−７−オキソヘプタン酸（リンカー４６）
Figure 2021535104
リンカー４６を、実施例４５として記載されるリンカー４５と同じ手順に従って合成した。（１．１ｇ、収率：２工程にわたって３３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６８ − ４．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５９ − ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ − ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ − ２．１１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５５ − １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ − １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７：８−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−８−オキソオクタン酸（リンカー４７）
Figure 2021535104
リンカー４７を、実施例４５として記載されるリンカー４５と同じ手順に従って合成した。（１．０８ｇ、収率：２工程にわたって５２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ − ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ − １．９１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４９ − １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ − １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５８７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８：９−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−９−オキソノナン酸（リンカー４８）
Figure 2021535104
リンカー４８を、実施例４５に記載されるリンカー４５と同じ手順に従って合成した。（１．１６ｇ、収率：２工程にわたって４４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ − ４．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３１ − ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ − ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ − ２．１１ （ｍ， ６Ｈ）， １．６０ − １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ − １．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ６０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４９：１０−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１０−オキソデカン酸（リンカー４９）
Figure 2021535104
リンカー４９を、実施例４５として記載されるリンカー４５と同じ手順に従って合成した。（１．１ｇ、収率：３５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： − ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ − ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｂ， ８Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： − １７２．０７， １７１．９２， １６９．６９， １５１．４１， １４７．７０， １３９．４８， １３１．１４， １２９．６２， １２８．６１， １２７．４０， ６８．８４， ５８．６７， ５６．３２， ５６．２６，４１．６４， ３７．９３， ３５．１８， ３４．８５，２８．６２， ２６．３６， ２５．３９， １５．９３． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ６１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０：１１−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１１−オキソウンデカン酸（リンカー５０）
Figure 2021535104
リンカー５０を、実施例４５として記載されるリンカー４５と同じ手順に従って合成した。（１．１ｇ、収率：５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： − ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５６ − ４．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７０ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ − １．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４９ − １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．２３ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： − １７４．５９， １７２．０７， １７１．９２， １６９．６９， １５１．４２， １４７．７０， １３９．４９， １３１．１４， １２９．６２， １２８．６１， １２７．４１， ６８．８４， ５８．６７， ５６．３２， ５６．２５， ４１．６４， ３７．９３， ３５．１９， ３４．８５， ３３．８０， ２８．８２， ２８．７０， ２８．６８， ２８．６２， ２８．５５， ２６．３７， ２５．４２， ２４．５５， １５．９３． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ６２９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１：３−（３−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）プロパン酸（リンカー５１）
Figure 2021535104
リンカー５１を、実施例４５に記載されるリンカー４５と同じ手順に従って合成した。（１．１ｇ、収率：４２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５５ − ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ − ３．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５４ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３４ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５２：２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）酢酸（リンカー５２）
Figure 2021535104
リンカー５２を、実施例４３として記載されるリンカー４３と同じ手順に従って合成した。（１．２ｇ、収率：６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１４ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．５８ − ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５３：３−（２−（３−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパン酸（リンカー５３）
Figure 2021535104
リンカー５３を、実施例４５として記載されるリンカー４５と同じ手順に従って合成した。（１．４ｇ、収率：２工程にわたって２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．５７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５０ − ３．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５７ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ − ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ６１９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５４：２−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）酢酸（リンカー５４）
Figure 2021535104
リンカー５４を、実施例５３として記載されるリンカー５３と同じ手順に従って合成した。（１．１３ｇ、収率：２工程にわたって２０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ４Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ − ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ − ３．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５５：（Ｓ）−１５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１６，１６−ジメチル−１３−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザヘプタデカン酸（リンカー５５）
Figure 2021535104
リンカー５５を、実施例４５に記載されるリンカー４５と同じ手順に従って合成した。（１．７ｇ、収率：３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５０ − ３．４６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．５８ − ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ − ２．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４０ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８８（ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ６６１．０ ［Ｍ−Ｈ］−．
実施例５６：（Ｓ）−１３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１４，１４−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン酸（リンカー５６）
Figure 2021535104
リンカー５６を、実施例４５として記載されるリンカー４５と同じ手順に従って合成した。（１．２１ｇ、収率：２工程にわたって３１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ − ７．７１ （ｍ， １１Ｈ）， ７．４１ − ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．７１ − ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３７ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ − ３．９４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７７ − ３．５８ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ６３５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５７：（Ｓ）−１８−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１９，１９−ジメチル−１６−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１７−アザイコサン酸（リンカー５７）
Figure 2021535104
リンカー５７を、実施例４５として記載されるリンカー４５と同じ手順に従って合成した。（１．６ｇ、８５４３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， ４Ｈ）， ４．７０ − ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ − ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ − ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ − ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．４８ （ｍ， １８Ｈ）， ２．５６ − ２．４７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４０ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ７０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５８：（Ｓ）−２１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２２，２２−ジメチル−１９−オキソ−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサ−２０−アザトリコサン酸（リンカー５８）
Figure 2021535104
リンカー５８を、実施例４５として記載されるリンカー４５と同じ手順に従って合成した。（１．２ｇ、収率：２３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５６ − ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．５５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４９ − ３．４７ （ｍ， １６Ｈ）， ２．５７ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．８６（ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ７５１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５９：（Ｓ）−１９−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２０，２０−ジメチル−１７−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ−１８−アザヘンイコサン酸（リンカー５９）
Figure 2021535104
リンカー５９を、実施例４５として記載されるリンカー４５と同じ手順に従って合成した。（１．３ｇ、収率：３９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５７ − ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ − ３．４８ （ｍ， １８Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ − １．８６（ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ７２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６０：ＴＲＫｉ−１の合成
Figure 2021535104
工程１
Figure 2021535104
トルエン（３０ｍＬ）中の３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（１）（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム（８．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３，５−ジフルオロベンジルブロミド（２）（４．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、結果として生じる黒色混合物を、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水（２×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎヘキサン／酢酸エチル９５：５）によって精製することで、白色固形物として５−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−フルオロベンゾニトリル（３）（２．９ｇ、収率５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ − ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ ＝ ２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
Figure 2021535104
ｎ−ブタノール（２００ｍＬ）中の５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（３）（２．９ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（１．７６ｍＬ、３５．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を、水でおよび酢酸エチルで希釈した。有機相をブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。結果として生じる残渣を、シリカゲルクロマドグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製することで、白色固形物として５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４）（２．７ｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ − ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ − ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ２６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
Figure 2021535104
ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸（５）（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２３．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．９８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ニトロベンゾエート（６）（１０．７ｇ、収率８２％）を得た。シリカゲルクロマドグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝２０／１）によって精製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ２４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４
Figure 2021535104
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のピペラジン（１３．７ｇ、１５９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ニトロベンゾエート（６）（７．７ｇ、３１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を７０℃で１６時間撹拌してから水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬｘ３）。組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで、黄色油として粗製のｔｅｒｔ−ブチル２−ニトロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（７）（９．７ｇ、収率９９％）を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５
Figure 2021535104
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−ニトロ−４−ピペラジン−ｌ−イル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）（１３．５ｇ、４４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１３．４ｇ、１３２．３５ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１８．５ｇ、８８．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル２−ニトロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（８）（１６．５ｇ、収率：９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ − ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６
Figure 2021535104
ｔｅｒｔ−ブチル２−ニトロ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（８）（８．０ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５０ｍｌ）に溶解してから、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）に添加した。結果として生じる混合物を水素下で、大気圧で１６時間撹拌した。溶液を、セライトのパッドに通して濾過し、メタノールで数回洗浄した。濾液を真空下で濃縮することで、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（９）（６．３ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ − ３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３７４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７
Figure 2021535104
ジクロロメタン（９）（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（６．３ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−ピラン−４−オン（２．１ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）、およびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（６．７ｇ、２５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌してから、０．５Ｎの塩酸、０．５Ｎの水酸化ナトリウム、および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで、淡黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１０）（３．５ｇ、収率５０％）を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５２ − ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ − ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７ − １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ − １．３４ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８
Figure 2021535104
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１０）（３．８ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。結果として生じる溶液に、トリエチルアミン（１．３ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、無水トリフルオロ酢酸（２．３ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液の飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィーカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製することで、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１１）（４．２ｇ、収率９１％）を得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ − ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ − ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ − ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３４５ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ − １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．０８ − ０．９６ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾエート（１１）（４．２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を真空下で取り除いた。残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、白色固形物として２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（１２）（３．５ｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．７９ （ｍ，２Ｈ）， ３．７５ − ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ − ３．４１ （ｍ， ６Ｈ）， １．９７ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ − １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１２ − １．０２ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４９８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０
Figure 2021535104
乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（１２）（３．５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化オキサリル（２．７ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１．５時間撹拌してから、濃縮した。残渣を、乾燥ジクロロメタンで２回共沸させた。塩化アシルを乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。結果として生じる懸濁液を、−２０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（１．８６ｇ、７．０４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。混合物を室温で１６時間撹拌してから、濃縮した。結果として生じる残渣を、シリカゲルクロマドグラフィーカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製することで、黄色固形物としてＮ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１３）（４．０ｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．４１（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ − ７．１１ （ｍ， １Ｈ），７．０４ − ６．９９ （ｍ， １Ｈ），６．９５ − ６．９３ （ｍ， ３Ｈ），４．４７ − ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ − ３．７２ （ｍ，４Ｈ）， ３．２２ − ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ − ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３ − １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ − １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ − １．２６ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ７３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１１
Figure 2021535104
メタノール（１００ｍＬ）中のＮ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１３）（４．０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌してから、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマドグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、青色固形物としてＮ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲＫｉ−１）（１．９ｇ、収率：６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６８ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ − ６．９８ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ − ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ − ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ − ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ − １．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３６ − １．３４ （ｍ， ２ Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６１：ＴＲＫｉ−２の合成
Figure 2021535104
工程１
Figure 2021535104
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１４）（４．６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化カリウム（２０ｇ、３６２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン（１５）（３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる反応物を１００℃で１２時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製することで、黄色固形物として（Ｒ）−３−ブロモ−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１６）（１．８ｇ、収率２８％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３６０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２
Figure 2021535104
トルエン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ブロモ−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１６）（２．１７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン）（１７）（３．５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を、窒素雰囲気下で、１１０℃で１２時間撹拌してから、酢酸エチルおよび飽和フッ化カリウムに注いだ。室温で２時間撹拌した後に、混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１００％の酢酸エチル）によって精製することで、黄色油として（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１８）（２．２ｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３
Figure 2021535104
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１８、１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン（６．４ｇ、７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、フッ化カリウム（８．６ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を１３０℃で１２時間撹拌してから水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１〜５：１）によって精製することで、黄色油として所望の産物を得て、それを塩酸／酢酸エチル（４Ｍ）に溶解し、１時間撹拌し、濃縮することで、黄色固形物として（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（ＴＲＫｉ−２）（１．１６８ｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０６−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６−５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７−４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６−３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７４−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６−３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．９１ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６２：ＴＲＫｉ−３の合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ＴＲＫｉ−２）（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６２１ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（５１０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を室温で３時間撹拌した。アミンが完全に消費された後、反応物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（１．０５ｇ、収率：８４％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５５８．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセテート（１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加した。結果として生じる混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応物を減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）酢酸（ＴＲＫｉ−３）（８６０ｍｇ、収率：２工程にわたって７９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５０２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６３：ＴＲＫｉ−４の合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のＮ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲＫｉ−１）（１．０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（３５７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を室温で３時間撹拌した。アミンが完全に消費された後、反応物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセテート（１．０３ｇ、収率：８５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６６１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセテート（１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加した。結果として生じる混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応物を減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣を、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として２−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）酢酸（ＴＲＫｉ−４）（７９０ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６０５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６４： Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５３）
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタン酸（６５７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（９２６ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３７３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２６ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、およびＮ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲＫｉ−１）（１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を順次添加した。結果として生じる溶液を室温で１６時間撹拌してから、反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣を、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物としてＮ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５３）（１．２ｇ、収率７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ − ６．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．４７ − ６．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４０ − ３．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．７， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ − １．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４８ − １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８８８．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−００１）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−００１を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９８４．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−００２）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−００２を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０１６．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２０−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４，２０−ジオキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−００３）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−００３を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １１４８．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−００４）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−００４を、ＣＰＤ−０５３を調製するのための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９９７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−００５）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−００５を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １１７６．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−００６）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−００６を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（９ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９５６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−００７）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−００７を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０００．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−００８）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−００８を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９７２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７３：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（７−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−００９）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−００９を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８２７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１０）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０１０を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９０３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１４−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０１１）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０１１を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１５ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０６０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０１２）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０１２を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９７０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７７：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１３）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０１３を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（８ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７８５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１４）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０１４を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７９９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７９：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（６−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１５）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０１５を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８１３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０１６）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０１６を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０８８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０１７）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０１７を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．１， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ − ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．３， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ − ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ − ３．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ − ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９０ （ｓ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０４０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０１８）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０１８を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（９ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０２６．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１９−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカノイル（ａｚａｎｏｎａｄｅｃａｎｏｙｌ））−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０１９）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０１９を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １１３２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０２０）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０２０を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１０ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０４４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８５：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２１）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０２１を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９４７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１１−オキソウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０２２）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０２２を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０５４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８７：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２３）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０２３を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８８：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２４）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０２４を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８４１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８９：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２５）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０２５を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９９１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２６）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０２６を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９１：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２７）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０２７を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８１５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９２：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２８）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０２８を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８５９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０２９）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０２９を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０１２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９４：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０３０）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０３０を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１０ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９１８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９５：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０３１）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０３１を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０５０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９６：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０３２）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０３２を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１０ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９６２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０３３）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０３３を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １１１５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０３４）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０３４を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １１４３．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１１−オキソウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０３５）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０３５を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １１５７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１００：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０３６）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０３６を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１０ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０７３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０３７）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０３７を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １１２９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０３８）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０３８を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１０ｍｇ、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ − ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７３．２， １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ − ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ − ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５３．０， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８−３．５７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ −２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３７．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９１ （ｓ， １Ｈ）， ０．８５ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １１４７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０３９）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０３９を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １１９１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２０−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，２０−ジオキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４０）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０４０を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１０ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １２５１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，１９−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４１）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０４１を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １２３５．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４２）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０４２を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １１１９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２２−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール −５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４３）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０４３を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１０ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １２７９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４４）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０４４を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４３．４， １３．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．７， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ − １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ − １．１５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０８７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４５）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０４５を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１５ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０７５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４６）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０４６を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０５９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４７）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０４７を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１５ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １１０１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（３−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４８）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０４８を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １１０３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１３：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０４９）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０４９を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１５ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９３０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１４：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５０）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０５０を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９０２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１５：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５１）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０５１を、ＣＰＤ−０５３）を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率７２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．２， ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１６：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５２）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０５２を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９４４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１７：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５４）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０５４を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０９４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１８：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５５）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０５５を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１９：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５６）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０５６を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率７１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ − ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ − ３．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３９．１， １９．２ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．００ − ２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ − １．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１ − １．０８ （ｍ，８Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９１６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２０：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイルピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５７）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０５７を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， １０．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３８．９， １７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ − ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．５６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．３， ２４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９９ − ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ − ２．５１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１１ − １．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ − １．１０ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １００６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，１４−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０５８）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０５８を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １１６３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２２：Ｎ−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＣＰＤ−０５９）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０５９を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９３２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２３：Ｎ−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＣＰＤ−０６０）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０６０を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．９， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ − ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ − ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ − ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， ８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４２ − ３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３１．３， １２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（２−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）オクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）（ＣＰＤ−０６１）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０６１を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１０ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １１５８．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２５：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０６２）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０６２を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９０３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド）（ＣＰＤ−０６３）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０６３を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１５ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０７３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２７：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０６４）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０６４を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０３５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２８：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２０−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０６５）
Figure 2021535104
ＣＰＤ−０６５を、ＣＰＤ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １１２３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２９：５−（（２−（２−アミノエトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー６０）
Figure 2021535104
酢酸（５００ｍＬ）中の５−フルオロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（８７ｇ、５２４ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン（８５．７ｇ、５２４ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＡｃ（８５．９ｇ、１０５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物を濃縮した。結果として生じる残渣を、氷水に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを、水（５００ｍＬｘ２）、ＥｔＯＨ（５００ｍＬｘ２）、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）、およびＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄して固形物を得て、それを真空で乾燥させることで、黄色固形物として２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１２０ｇ、収率：８３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ２７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＮＭＰ（７５ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（６．９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アミノエトキシ）エチル）カルバメート（５．６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（９．７ｇ、７５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器において１３０℃で５０分間撹拌した。室温に冷ました後に、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ、水（２００ｍＬｘ２）で洗浄し、その後、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、粗製生成物を得て、それをシリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：２）によって精製することで、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エトキシ）エチル）カルバメート（２．４ｇ、収率：２１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エトキシ）エチル）カルバメート（２．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮の後、結果として生じる残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で洗浄した。水相を凍結乾燥し、黄色固形物として５−（（２−（２−アミノエトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．９ｇ、収率：７７％）のＴＦＡ塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．８９ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３０：５−（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー６１）
Figure 2021535104
リンカー６１を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．４ｇ、収率：７１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｂｒ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｂｒ， ８Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ − ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３１：５−（（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー６２）
Figure 2021535104
リンカー６２を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．１９ｇ、収率：５９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．５５ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ − ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ） ２．０１ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３２：５−（（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー６３）
Figure 2021535104
リンカー６３を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．２ｇ、収率：７３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．５６ （ｍ， １６Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ − ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ） ２．０１ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３３：５−（（１７−アミノ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー６４）
Figure 2021535104
リンカー６４を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．７３ｇ、収率：８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．５４ （ｍ， ２０Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５３７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３４：（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）グリシン（リンカー６５）
Figure 2021535104
リンカー６５を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．０ｇ、収率：８４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８０ （ｂｒ， １Ｈ）， １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３３２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３５：３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）プロパン酸（リンカー６６）
Figure 2021535104
リンカー６６を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．２４ｇ、収率：６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３６：４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ブタン酸（リンカー６７）
Figure 2021535104
リンカー６７を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（０．５２ｇ、収率：２５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ − ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３７：５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ペンタン酸（リンカー６８）
Figure 2021535104
リンカー６８を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（０．６６ｇ、収率：５１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．０３ （ｂｒ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ − ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ − ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ − １．５９ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３８：６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ヘキサン酸（リンカー６９）
Figure 2021535104
リンカー６９を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．３３ｇ、収率：６６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９８ （ｓ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ − ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ − １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ − １．３３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３９：７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ヘプタン酸（リンカー７０）
Figure 2021535104
リンカー７０を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．０６ｇ、収率：３９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ − ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ − １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ − １．２９ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４０：８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）オクタン酸（リンカー７１）
Figure 2021535104
リンカー７１を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．６６ｇ、収率：５１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９５ （ｓ， １Ｈ）， １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ − ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ − １．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ − １．２９ （ｍ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４１：５−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー７２）
Figure 2021535104
リンカー７２を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．７４ｇ、収率：８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ − ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４２：５−（（３−アミノプロピル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー７３）
Figure 2021535104
リンカー７３を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．３ｇ、収率：５７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｂｒ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ − ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ − ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ − １．８１ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４３：５−（（４−アミノブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー７４）
Figure 2021535104
リンカー７４を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（２．９ｇ、収率：８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｂｒ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３−２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４４：５−（（５−アミノペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー７５）
Figure 2021535104
リンカー７５を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．８ｇ、収率：７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｂｒ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９−２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１−２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４５：５−（（６−アミノヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー７６）
Figure 2021535104
リンカー７６を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．８ｇ、収率：６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｂｒ， ３Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ − ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ − １．３６ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４６：５−（（７−アミノヘプチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー７７）
Figure 2021535104
リンカー７７を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．３ｇ、収率：７０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ − ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ − １．３２ （ｍ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４７：５−（（８−アミノオクチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（リンカー７８）
Figure 2021535104
リンカー７８を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．６ｇ、収率：６２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ − ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ − １．３０ （ｍ， ８Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４８：３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エトキシ）プロパン酸（リンカー７９）
Figure 2021535104
リンカー７９を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．７ｇ、収率：６０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１９ （ｂｒ， １Ｈ）， １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ − ２．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４９：３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（リンカー８０）
Figure 2021535104
リンカー８０を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（２．３ｇ、収率：７８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ − ３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５０：３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（リンカー８１）
Figure 2021535104
リンカー８１を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．２ｇ、収率：５２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５４ − ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ − ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ − ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ４７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５１：１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイック酸（リンカー８２）
Figure 2021535104
リンカー８２を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．３ｇ、収率：５５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１７ （ｂｒ， １Ｈ）， １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ − ３．４８ （ｍ， １８Ｈ）， ２．９２ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５２：１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイック酸（リンカー８３）
Figure 2021535104
リンカー８３を、実施例６０について記載されるように、リンカー６０と同じ手順に従って合成した。（１．０ｇ、収率：５０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１７ （ｂｒ， ｓ， １Ｈ）， １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ − ３．４８ （ｍ， ２２Ｈ）， ２．８９ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５３：Ｎ−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１０２）
Figure 2021535104
ＴＲ−１０２を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８８４．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５４：Ｎ−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１０３）
Figure 2021535104
ＴＲ−１０３を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８４２．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５５：Ｎ−（１７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１０４）
Figure 2021535104
ＴＲ−１０４を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０２０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５６：Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１０５）
Figure 2021535104
ＴＲ−１０５を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８８８．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５７：Ｎ−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１０６）
Figure 2021535104
ＴＲ−１０６を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（１０ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８４４．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５８：Ｎ−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１０７）
Figure 2021535104
ＴＲ−１０７を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（１１．５ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８２８．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５９：Ｎ−（１４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１０８）
Figure 2021535104
ＴＲ−１０８を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９７６．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６０：Ｎ−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロピル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１０９）
Figure 2021535104
ＴＲ−１０９を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８１４．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６１：Ｎ−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１１０）
Figure 2021535104
ＴＲ−１１０を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（１０ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８７０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６２：Ｎ−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１１１）
Figure 2021535104
ＴＲ−１１１を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（８．６ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８５６．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６３：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１１３）
Figure 2021535104
ＴＲ−１１３を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（７．７ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８５９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６４：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（２−（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１１４）
Figure 2021535104
ＴＲ−１１４を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（８．６ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９０３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６５：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１１５）
Figure 2021535104
ＴＲ−１１５を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（８．１ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７９９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６６：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（１８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１１６）
Figure 2021535104
ＴＲ−１１６を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（８．６ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９９１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６７：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（７−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１１７）
Figure 2021535104
ＴＲ−１１７を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（８．８ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８２７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６８：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１１８）
Figure 2021535104
ＴＲ−１１８を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（８．８ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８４１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６９：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１１９）
Figure 2021535104
ＴＲ−１１９を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（８．９ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８１５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７０：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（１５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１２０）
Figure 2021535104
ＴＲ−１２０を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（８．９ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９４７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７１：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１２１）
Figure 2021535104
ＴＲ−１２１を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１０．２ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５４２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７２：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（６−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１２２）
Figure 2021535104
ＴＲ−１２２を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１０．６ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８１３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７３：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１２３）
Figure 2021535104
ＴＲ−１２３を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１０．６ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １５１４．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７４：Ｎ−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ブチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１２４）
Figure 2021535104
ＴＲ−１２４を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（９．３ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８２８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７５：Ｎ−（１４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１２５）
Figure 2021535104
ＴＲ−１２５を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（９．６ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９７６．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７６：Ｎ−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ヘプチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１２６）
Figure 2021535104
ＴＲ−１２６を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（９．９ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８７０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７７：Ｎ−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）プロピル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１２７）
Figure 2021535104
ＴＲ−１２７を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（９．３ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８１４．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７８：Ｎ−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ヘキシル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１２８）
Figure 2021535104
ＴＲ−１２８を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（９．７ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８５６．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７９：Ｎ−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１２９）
Figure 2021535104
ＴＲ−１２９を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（９．７ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９３２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８０：Ｎ−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１３０）
Figure 2021535104
ＴＲ−１３０を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（９．３ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８００．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８１：Ｎ−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ペンチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１３１）
Figure 2021535104
ＴＲ−１３１を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（１０．５ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８４２．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８２：Ｎ−（１７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデシル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１３２）
Figure 2021535104
ＴＲ−１３２を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（７．５ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０２０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８３：Ｎ−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）オクチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１３３）
Figure 2021535104
ＴＲ−１３３を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（８．６ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８８４．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８４：Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１３４）
Figure 2021535104
ＴＲ−１３４を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（８．８ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８８８．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８５：Ｎ−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エトキシ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３ −イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−１３５）
Figure 2021535104
ＴＲ−１３５を、ＴＲ−０５９を調製するための標準手順に従って合成した（８．１ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８４４．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８６：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）オクタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１３６）
Figure 2021535104
ＴＲ−１３６を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９４４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８７：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１３７）
Figure 2021535104
ＴＲ−１３７を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０９４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８８：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１３８）
Figure 2021535104
ＴＲ−１３８を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９１６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８９：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ヘプタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１３９）
Figure 2021535104
ＴＲ−１３９を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１６ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９３０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９０：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１４０）
Figure 2021535104
ＴＲ−１４０を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０５０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９１：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１４１）
Figure 2021535104
ＴＲ−１４１を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１５ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９６２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９２：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１４２）
Figure 2021535104
ＴＲ−１４２を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９０２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９３：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）オクタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１４３）
Figure 2021535104
ＴＲ−１４３を、ＴＲ−０５３（１６ｍｇおよび収率６７％）を調製するための標準手順に従って合成した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９１８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９４：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１４４）
Figure 2021535104
ＴＲ−１４４を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９５：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１４５）
Figure 2021535104
ＴＲ−１４５を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１５ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９６：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１４６）
Figure 2021535104
ＴＲ−１４６を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１６ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １００６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９７：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１４７）
Figure 2021535104
ＴＲ−１４７を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９５９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９８：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１４８）
Figure 2021535104
ＴＲ−１４８を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１６ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９８７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９９：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１４９）
Figure 2021535104
ＴＲ−１４９を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９４５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２００：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザヘプタデシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１５０）
Figure 2021535104
ＴＲ−１５０を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０７９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０１：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１５１）
Figure 2021535104
ＴＲ−１５１を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９４７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０２：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１５２）
Figure 2021535104
ＴＲ−１５２を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９１７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０３：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１５３）
Figure 2021535104
ＴＲ−１５３を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９９１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０４：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１５４）
Figure 2021535104
ＴＲ−１５４を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１５ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９７３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０５：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１５５）
Figure 2021535104
ＴＲ−１５５を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９３１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０６：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ブチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１５６）
Figure 2021535104
ＴＲ−１５６を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９３１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０７：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ヘプチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１５７）
Figure 2021535104
ＴＲ−１５７を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９７３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０８：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）オクタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１５８）
Figure 2021535104
ＴＲ−１５８を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９４４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０９：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）オクチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１５９）
Figure 2021535104
ＴＲ−１５９を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９８７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１０：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザヘプタデシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１６０）
Figure 2021535104
ＴＲ−１６０を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９８７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１１：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１６１）
Figure 2021535104
ＴＲ−１６１を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９４７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１２：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１６２）
Figure 2021535104
ＴＲ−１６２を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１１ｍｇ、収率５２％）。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９８８１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１３：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１６３）
Figure 2021535104
ＴＲ−１６３を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１５ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １０３５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１４：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１６４）
Figure 2021535104
ＴＲ−１６４を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１３ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９４５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１５：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１６５）
Figure 2021535104
ＴＲ−１６５を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１２ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９０３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１６：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２０−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１６６）
Figure 2021535104
 ＴＲ−１６６を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： １２２３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２７：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１６７）
Figure 2021535104
ＴＲ−１６７を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ９１７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１８：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（４−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１６８）
Figure 2021535104
ＴＲ−１６８を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１６ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７８５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２１９：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−１６９）
Figure 2021535104
ＴＲ−１６９を、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成した（１４ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８８８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２０：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７０）
Figure 2021535104
（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１５．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波下で１２０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（８．６ｍｇ、３２％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２１：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７１）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）カルバメートの合成
Figure 2021535104
ＤＭＡＣ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イルの溶液に、ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、Ｎａ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモプロピル）カルバメート（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬｘ３）、組み合わせた有機層を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、薄茶色固形物として所望の生成物（４３ｍｇ、６５％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６０１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．（Ｒ）−３−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩の合成
Figure 2021535104
メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を室温で添加し、その後、それを室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮することで、薄茶色固形物として粗製生成物（３５ｍｇ、９８％の収率）を得て、それを次の工程で直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５０１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７１）の合成
Figure 2021535104
（Ｒ）−３−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１５．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波下で１２０℃に１時間加熱した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（１１．２ｍｇ、２２％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２２：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７２）
Figure 2021535104
工程１．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、プロプ−２−イン−１−オール（２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、薄茶色固形物として所望の生成物（６８ｍｇ、７２％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）イソインドリン−１、３−ジオンの合成
Figure 2021535104
 メタノール（５ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）イソインドリン−１、３−ジオン（６８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の混合物を、室温で、Ｈ２（１気圧、バルーン）下で５時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（５５ｍｇ、８１％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後、それを室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（４２ｍｇ、５２％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（２１ｍｇ、３６％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７４２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２３：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７３）
Figure 2021535104
工程１．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン −１、３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタン−１−オール（４５２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６１３ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（６０５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（３４０ｍｇ、２９％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エチル−４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．２６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１４３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、その後、それを室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（１７２ｍｇ、５８％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（１６ｍｇ、４２％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２４：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７４）の合成
Figure 2021535104
ＴＲ−１７４を、ＴＲ−１７５を調製するための標準手順に従って合成した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２５：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７５）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、７２４．６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（１２６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（ｃａｒｂｏｘｙｌａｔ）（３７３．９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を１３０℃で１時間撹拌した。イミドが完全に消費された後、反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、２６％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、１８６．９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。結果として生じる混合物を２５℃で５時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応物を減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣を、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物である５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５６ｍｇ、９１％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５０ｍｇ、１５２．４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（２６．５ｍｇ、４５７．３ｕｍｏｌ）および（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５７．４ｍｇ、１５２．４ ｕｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を１３０℃で１時間撹拌した。イミドが完全に消費された後、反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として、所望の生成物である２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（１０ｍｇ、１０％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２６：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７６）の合成
Figure 2021535104
ＴＲ−１７６を、ＴＲ−１７７を調製するための標準手順に従って合成した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７８７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２７：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（２−（２−（４−（６−（６−（（Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７７）の合成
Figure 2021535104
工程１．２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２００ｍｇ、８０３．２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（９．７ｍｇ、８０．３ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、およびＴｓＣｌ（１８３．７ｍｇ、９６３．８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として、所望の生成物である２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（２３０ｍｇ、７１．２％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（２−（２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、１１２．８ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４６．７ｍｇ、３３８．６ｕｍｏｌ）およびＮａＩ（１．５ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチルに（Ｓ）−（２−（２−（２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（３０ｍｇ、３９．６％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６７５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（２−（２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２０ｍｇ、２９．６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。結果として生じる混合物を２５℃で５時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応物を減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として、所望の生成物である（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（１５ｍｇ、８８％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（２−（２−（４−（６−（６−（（Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７７）の合成
Figure 2021535104
ＮＭＰ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（２−（２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（２０ｍｇ、３４．９ｕｍｏｌ）の溶液に、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（２８．９ｍｇ、１０４．７ｕｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１３ｍｇ、１０４．７ｕｍｏｌ）を添加した。マイクロ波反応物を１２０℃で５０分間撹拌した。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として、所望の生成物である２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（２−（２−（４−（６−（６−（（Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（１０ｍｇ、３４．６％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ８３１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２８：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７８）の合成
Figure 2021535104
ＴＲ−１７８を、ＴＲ−１７５を調製するための標準手順に従って合成した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２９：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７９）の合成
Figure 2021535104
ＴＲ−１７９を、ＴＲ−１７５を調製するための標準手順に従って合成した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３０：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１８０）の合成
Figure 2021535104
ＴＲ−１８０を、ＴＲ−１７５を調製するための標準手順に従って合成した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７４２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３１：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１８１）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメートの合成
Figure 2021535104
ＤＭＡＣ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１３３．５６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１２６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（１８６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を、６０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬ＊３）、組み合わせた有機層を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として所望の生成物（２２５ｍｇ、９１％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５８７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−アミンの合成
Figure 2021535104
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート（２２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキソン（ｄｉｏｘｏｎｅ）（４Ｍ、４ｍＬ）を室温で添加し、その後、それを室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮することで、白色固形物として粗製生成物（２２０ｍｇ、９９％の収率）を得て、それを次の工程で直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４８７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１８１）の合成
Figure 2021535104
（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−アミン（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１５．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（０．３ｍＬ）の混合物を、マイクロ波下で１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として所望の生成物（６．５ｍｇ、１５％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７４３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３２：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１８２）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021535104
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．０５０ｇ、１１２．７３ｕｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４４．９２ｍｇ、２２５．４７ｕｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１滴）の混合物を、１時間撹拌した。その後、それにＮａＢＨ３ＣＮ（２２．６２ｍｇ、３３８．２０ｕｍｏｌ）を添加し、さらに１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を得て、それを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５／１００）によって精製することで、黄色油として所望の生成物（８ｍｇ、１１％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ６２７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ｍｇ、１２．７６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１４．５５ｍｇ、１２７．６４ｕｍｏｌ）を添加し、その後、反応物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で除去し、粗製生成物（６．７２ｍｇ、９９％の収率）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５２７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１８２）の合成
Figure 2021535104
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６．７２ｍｇ、１１．３９ｕｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（３．１５ｍｇ、１１．３９ｕｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２．９４ｍｇ、２２．７９ｕｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下で、１２０℃で０．５時間加熱した。混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／５）によって精製して、白色固形物として所望の生成物（１．８ｍｇ、２０％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７８３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３３：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１８３）
Figure 2021535104
工程１．３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）プロプ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後、それを室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（４３ｍｇ、５８％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の、３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）プロプ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（１８ｍｇ、２８％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ７３８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３４：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１８４）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジンｅ−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021535104
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、１１２．７３ｕｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（３８．６０ｍｇ、２２５．４７ｕｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）およびＤＣＥ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４．２０ｍｇ、２２５．４７ｕｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる反応混合物を濃縮し、室温で４８時間撹拌し、シリカゲルクロマドグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）によって精製することで、黄色油として所望の生成物（４０ｍｇ、７４％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５９９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．（Ｒ）−３−（６−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、１００．２２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２２８．５３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで、黄色樹脂として所望の生成物（５０ｍｇ、９９％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４９９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１８４）の合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（６−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、１００．２８ｕｍｏｌ）、および２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（２７．７０ｍｇ、１００．２８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３８．８１ｍｇ、３００．８４ｕｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃に温め、５時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として所望の生成物（６０ｍｇ、７９％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７５５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３５：３−（６−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１８５）
Figure 2021535104
工程１．３−（６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
メタノール（５ｍＬ）中の３−（６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を、室温で、Ｈ２（１気圧、バルーン）下で３時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（８６ｍｇ、８６％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（６−（３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後、それを室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（６１ｍｇ、５１％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．３−（６−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（２３ｍｇ、３６％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３６：３−（５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１８６）
Figure 2021535104
工程１．３−（５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
メタノール（５ｍＬ）中の３−（５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を、室温で、Ｈ２（１気圧、バルーン）下で３時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（７８ｍｇ、７８％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（５−（３−ヒドロキシプロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後、それを室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（６７ｍｇ、５４％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．３−（５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（２６ｍｇ、３８％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３７：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１８７）
Figure 2021535104
工程１．３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）プロプ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後、それを室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（５４ｍｇ、４６％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．３−（６−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）プロプ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（２９ｍｇ、３９％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７２４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３８：３−（５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１８８）
Figure 2021535104
工程１．３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）プロプ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後、それを室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（５８ｍｇ、４７％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．３−（５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１８８）の合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）プロプ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（２１ｍｇ、３６％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７２４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３９：３−（６−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１８９）
Figure 2021535104
工程１．（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）グリシンの合成
Figure 2021535104
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（６−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１３０ｍｇ、５０１．４３ｕｍｏｌ）およびオキサルアルデヒド酸（５５．６９ｍｇ、７５２．１４ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を室温で添加し、結果として生じる混合物を、Ｈ２下で、４５℃で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を濾過し、濃縮することで粗製生成物を得て、それをスラリー化し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１、５ｍＬ）、濾過することで、茶色固形物として所望の生成物（１５０ｍｇ、９４％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．３−（６−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１８９）の合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４．４ｍｇ、９．９２ｕｍｏｌ）および（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）グリシン（３．１５ｍｇ、９．９２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．５２ｍｇ、１１．９０ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５６ｍｇ、１９．８４ｕｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、それをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機層を、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１０ｍＬ＊２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、黄色固形物としての所望の生成物（６ｍｇ、８１％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７４３．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４０：３−（５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１９０）
Figure 2021535104
工程１．（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）グリシンの合成
Figure 2021535104
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（５−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１３０ｍｇ、５０１．４３ｕｍｏｌ）およびオキサルアルデヒド酸（５５．６９ｍｇ、７５２．１４ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６．０９ｍｇ、５０．１４ｕｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じる混合物を、Ｈ２下で、４５℃で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を濾過し、濃縮することで粗製生成物を得て、それをスラリー化し（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝５／１、５ｍＬ）、濾過することで、茶色固形物として所望の生成物（１３０ｍｇ、８１．７１２％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．３−（５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１９０）の合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４．４ｍｇ、９．９２ｕｍｏｌ）および（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）グリシン（３．１５ｍｇ、９．９２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．５２ｍｇ、１１．９０ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５６ｍｇ、１９．８４ｕｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、それをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ＊３）。組み合わせた有機層を、ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、黄色固形物として所望の生成物（５．８ｍｇ、７９％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７４３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４１：３−（５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１９１）
Figure 2021535104
工程１．（Ｒ）−３−（６−（４−（２，２−ジメトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、４５０．９４ｕｍｏｌ）の懸濁液に、２−ブロモ−１，１−ジメトキシ−エタン（１１４．３２ｍｇ、６７６．４１ｕｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２４．４６ｍｇ、９０１．８８ｕｍｏｌ）を、Ｎ２下で、室温で添加し、結果として生じる混合物を７５℃に温め、１６時間撹拌した。その後、それを室温に冷却して濃縮し、残渣をシリカゲルクロマドグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１−１０／１）によって精製することで、黄色固形物として所望の生成物（２００ｍｇ、８３％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３２．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアルデヒドの合成
Figure 2021535104
ジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（６−（４−（２，２−ジメトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ、４７０．２６ｕｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（３ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を５０℃に温め、１６時間撹拌した。その後、その反応混合物を濃縮することで黄色固形物として粗製生成物（２２０ｍｇ、９６％の収率）を得て、それをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５０４．５ ［Ｍ＋１８＋Ｈ］＋．
工程３．３−（５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１９１）の合成
Figure 2021535104
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＤＣＥ（２ｍＬ）、およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアルデヒド（４８ｍｇ、９８．８６ｕｍｏｌ）および３−（６−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３８．４４ｍｇ、１４８．２８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２．４６ｍｇ、１９７．７１ｕｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、それを分取ＨＰＬＣによって精製することで、１０ｍｇの粗製生成物を得て、それを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によってさらに精製することで、黄色固形物として所望の生成物（１．４ｍｇ、２％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７２９．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４２：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９２）の合成
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、１３２．６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（２３ｍｇ、３９７．８ｕｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（６８．２ｍｇ、３９７．８ｕｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を１３０℃で１時間撹拌した。イミドが完全に消費された後、反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（２１ｍｇ、３０％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５３０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（１００ｍｇ、１８８．９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。結果として生じる混合物を２５℃で５時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応物を減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として、所望の生成物である（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン（７３ｍｇ、９１％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチル）カルバメートの合成
Figure 2021535104
ＤＭＡＣ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−アミン（ａｍｉｎ）（１００ｍｇ、２３２．９ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（７４ｍｇ、６９８．８ｕｍｏｌ）、ＮａＩ（３４．７ｍｇ、２３２．９ｕｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（１５５ｍｇ、６９８．８ｕｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を６０℃で１５時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応物を減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチル）カルバメート（３９ｍｇ、３０％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ５７３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．（Ｒ）−Ｎ１−（１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）エタン−１，２−ジアミンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチル）カルバメート（３９ｍｇ、６９．６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。結果として生じる混合物を２５℃で５時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応物を減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として、所望の生成物である（Ｒ）−Ｎ１−（１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（２５ｍｇ、７６％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９２）の合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ１−（１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）エタン−１，２−ジアミン（２０ｍｇ、４２．３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（７．４ｍｇ、１２７．１ｕｍｏｌ）および２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（３５ｍｇ，１２７．１ｕｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を１３０℃で１時間撹拌した。一級アミンが完全に消費された後、反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として、所望の生成物である２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（９．２ｍｇ、３０％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７２９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４３：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９３）の合成
Figure 2021535104
ＴＲ−１９３を、ＴＲ−１７５を調製するための標準手順に従って合成した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４４：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９４）
Figure 2021535104
工程１．（Ｅ）−３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アクリル酸の合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、アクリル酸（６５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、薄茶色固形物として所望の生成物（８２ｍｇ、４２％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２７．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
工程２．３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）プロパン酸の合成
Figure 2021535104
メタノール（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アクリル酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の混合物を、室温で、Ｈ２（１気圧、バルーン）下で３時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、薄茶色固形物として所望の生成物（３１ｍｇ、６２％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３２９．１ ［Ｍ−Ｈ］−．
工程３．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９４）の合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）プロパン酸（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（１６ｍｇ、３６％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４５：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（Ｅ）−３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９５）
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アクリル酸（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（２１ｍｇ、４６％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４６：３−（６−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１９６）
Figure 2021535104
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアルデヒド（５ｍｇ、１０．３０ｕｍｏｌ）および３−（６−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３ｍｇ、１１．５７ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（３．３４ｍｇ、３０．８９ｕｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（７８２．６１ｕｇ、２０．５９ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃でさらに１．５時間撹拌し、その後、それを室温に温めて１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、５ｍｇの粗製生成物を得て、それを分取ＴＬＣ（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によってさらに精製することで、白色固形物として所望の生成物（２．１５ｍｇ、２９％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７２９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４７：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９７）
Figure 2021535104
工程１．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
イソベンゾフラン−１，３−ジオン（１５ｇ、１０１．２７ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン（１９．４６ｇ、１５１．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１０１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間、ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で除去することで粗製生成物を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した（２５ｇ、９０％の収率）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２７３．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．５−（ブロモメチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７１９．１０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、およびＢＰＯ（４５．４１ｍｇ、７３４．６０ｕｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去することで粗製生成物を得て、それをシリカゲルクロマドグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製することで、オフホワイト固形物（１ｇ、５８％の収率）として所望の生成物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９７）の合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．０２０ｇ、４５．０９ｕｍｏｌ）の溶液に、５−（ブロモメチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４７．５０ｍｇ、１３５．２８ｕｍｏｌ）を添加し、その後、反応物を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭＥＯＨ＝１００／２）によって精製することで、オフホワイト固形物（１．９ｍｇ、６％の収率）として所望の生成物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ７１４．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４８：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９８）
Figure 2021535104
工程１．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−イルメタノール（６９３．８８ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２．２０ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間８５℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することで粗製生成物を得て、これを逆相クロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物（８００ｍｇ、３２％の収率）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．（１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アゼチジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
 ピリジン（２ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．０３４ｇ、９９．０３ｕｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４．２０ｍｇ、１９８．０６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（１３．９７ｍｇ、１９８．０６ｕｍｏｌ）を添加し、その後、反応物を４時間撹拌した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製することで、黄色固形物として精製された生成物を得て、これを逆相クロマトグラフィーによってさらに精製することで、黄色固形物として生成物を得た（２５ｍｇ、５１％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９８）の合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．０１５ｇ、３３．８２ｕｍｏｌ）、（１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アゼチジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２１．００ｍｇ、４２．２１ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．００ｍｇ、１０１．４６ｕｍｏｌ）、およびＮａＩ（１０．１４ｍｇ、６７．６４ｕｍｏｌ）の混合物を１６時間８２℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として所望の生成物を得た（１２ｍｇ、４６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６９．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４９：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（３−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９９）
Figure 2021535104
工程１．２−（２−シアノエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート）の合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパンニトリル（１００ｍｇ、８６８．５８ｕｍｏｌ）に、Ｃ４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１．２２ｍｇ、１７３．７２ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３６．７７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を１０℃で一晩撹拌した。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として所望の生成物を得た（１７８ｍｇ、７６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．（Ｒ）−３−（２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）プロパンニトリルの合成
Figure 2021535104
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１０８ｍｇ、２４３．５１ｕｍｏｌ）に、Ｃ２−（２−シアノエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１７８ｍｇ、６６０．９３ｕｍｏｌ）およびＮａＩ（１１．９ｍｇ、７９．３９ｕｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を８０℃で一晩撹拌した。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として所望の生成物を得た（１００ｍｇ、７６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．（Ｒ）−３−（２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）プロパン−１−アミンの合成
Figure 2021535104
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液（Ｒ）−３−（２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）プロパンニトリル（１００ｍｇ、１８４．９７ｕｍｏｌ）に、ＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、１８４．９７ｕｍｏｌ）、ＣｏＣｌ２（５０ｍｇ、１８４．９７ｕｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を０℃で一晩撹拌した。結果として生じる残渣をアンモニアによってクエンチし、濃縮し、１０ｍｌの１％ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（１０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物（２０ｍｇ、２０％の収率）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（３−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）プロピル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９９）の合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液（Ｒ）−３−（２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）プロパン−１−アミン（２０ｍｇ、３６．７２ｕｍｏｌ）に、ＫＦ（２．１３ｍｇ、３６．７２ｕｍｏｌ）および２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（１０ｍｇ、３６．２０ｕｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を８時間１０５℃で撹拌した。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として所望の生成物を得た（５ｍｇ、１７％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０１．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５０：３−（５−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２００）
Figure 2021535104
ＴＲ−２００はＴＲ−２０１を調製するための標準手順に従って合成された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５１：３−（６−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２０１）
Figure 2021535104
工程１．（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタン−１−オール（２１１．６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４６３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（１６９．３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間１００℃で撹拌した。混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物（１５９ｍｇ、２９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（１５９ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その後、それを４時間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として所望の生成物（１２１ｍｇ、５８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．３−（６−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物、３−（６−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（６０．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（２２．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間８０℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として所望の生成物（３２．８ｍｇ、３０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３０．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５２：５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１２３ ｎｅｇ）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）グリシネートの合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（３９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルグリシネート（８９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を１３０℃で５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加する前に、反応物を室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。組み合わせた有機層を濃縮し、結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、薄茶色固形物として所望の生成物（８２ｍｇ、６１％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．（２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）グリシンの合成
Figure 2021535104
ＨＣＯＯＨ（８８％、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）グリシネート（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、薄茶色固形物として所望の生成物（５４ｍｇ、７８％の収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＴＲ−１２３ ｎｅｇは、ＴＲ−０５３を調製するための標準手順に従って合成された（１８ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５３：３−（６−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２０２）
Figure 2021535104
工程１．３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）プロピオル酸の合成
Figure 2021535104
３−（６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（５．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、およびリン酸ナトリウム緩衝液（１．３ｍＬ、０．６７Ｍ、ｐＨ＝６．７）の混合物を、３５℃で撹拌した。亜塩素酸ナトリウムの溶液は、水（４０ｍＬ）に８０％のＮａＣｌＯ２（９．１４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を溶かすことにより調製され、希薄なＮａＯＣｌの溶液は、水（１９ｍＬ）で家庭用漂白剤（５．２５％のＮａＯＣｌ、１．０６ｍＬ、約２．０ｍｏｌ％）を希釈することにより調製された。その後、ＮａＣｌＯ２溶液（０．４ｍＬ）を添加し、その後、ＮａＯＣｌ溶液（０．２ｍＬ）の希薄溶液を添加した。結果として生じる混合物を、反応が完了するまで３５℃で撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（７２ｍｇ、６９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．３−（６−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−オキソイソインドリン−５−イル）プロピオル酸（１０ｍｇ、３２．１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（６．５ｍｇ、４８．１ｕｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９．２ｍｇ、４８．１ｕｍｏｌ）、ＮＭＭ（３２．４ｍｇ、３２１．０ｕｍｏｌ）、および（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１４．２ｍｇ、３２．１ｕｍｏｌ）を順次添加した。結果として生じる溶液を２５℃で１６時間撹拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物３−（６−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１１．３ｍｇ、４８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５４：３−（５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２０３）
Figure 2021535104
工程１．３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）プロピオル酸の合成
Figure 2021535104
３−（５−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル）（５．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３ｍＬ）、およびリン酸ナトリウム緩衝液（１．３ｍＬ、０．６７Ｍ、ｐＨ＝６．７）の混合物を、３５℃で撹拌した。亜塩素酸ナトリウムの溶液は、水（４０ｍＬ）に８０％のＮａＣｌＯ２（９．１４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を溶かすことにより調製され、希薄なＮａＯＣｌの溶液は、水（１９ｍＬ）で家庭用漂白剤（５．２５％のＮａＯＣｌ、１．０６ｍＬ、約２．０ｍｏｌ％）を希釈することにより調製される。その後、ＮａＣｌＯ２溶液（０．４ｍＬ）を添加し、その後、希薄なＮａＯＣｌ溶液（０．２ｍＬ）の溶液を添加した。結果として生じる混合物を、反応が完了するまで３５℃で撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（６５ｍｇ、６３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３−（５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−イン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＴＲ−２０３は、淡黄色固形物としてＴＲ−２０２を調製するための標準手順に従って合成された（９．８ｍｇ、４２％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５５：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−２０４）
Figure 2021535104
工程１．ジメチル４−ブロモフタレートの合成
Figure 2021535104
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ブロモイソベンゾフラン−１，３−ジオン（４．６ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（９９２．９０ｍｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した後に、粗製生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。結果として生じる残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製することで、無色の油としてジメチル４−ブロモフタレート（５．０ｇ、９０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．ジメチル４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）フタレートの合成
Figure 2021535104
トルエン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシエチル（トリフルオロ）ホウ素カリウム水素化物（８００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびジメチル４−ブロモフタレート（１．０８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３３．９７ｍｇ、３３０．４６ｕｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．１５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で室温にて添加した。反応混合物を１６時間１００℃で撹拌した後、溶媒を減圧下で取り除いた。結果として生じる粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製することで、無色の油としてジメチル４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）フタレート（９６０ｍｇ、８８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）フタル酸の合成
Figure 2021535104
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジメチル４−（２−（ベンジルオキシ）エチル）フタレート（１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（７３０．９１ｍｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間８０℃で撹拌した後、有機溶媒を減圧下で取り除いた。結果として生じる水性混合物を、ＤＣＭを用いて抽出する（３×２０ｍＬ）前に、ｐＨ＝２になるまで、濃縮したＨＣｌで酸性化した。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、黄色固形物として粗製の４−（２−ベンジルオキシエチル）フタル酸（９００ｍｇ、９８％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ピリジン（４０ｍＬ）中の４−（２−ベンジルオキシエチル）フタル酸（８００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）と３−アミノピペリジン−２，６−ジオン（３４１．３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間１２０℃で撹拌した。その後、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって濃縮し、精製することで、黄色固形物として５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．９８ｇ、９４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を室温で添加した。その後、反応混合物を水素雰囲気圧力下にて１６時間５０℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濃縮することで、白色固形物として粗製の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、９３％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６．２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
ＴＥＡ（５ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２５ｍｇ、８２．７０ｕｍｏｌ）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１５．７７ｍｇ、８２．７０ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した後、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、粗製の２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（２０ｍｇ、５３％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の溶液（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１４．５７ｍｇ、３２．８６ｕｍｏｌ）および２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１５ｍｇ、３２．８６ｕｍｏｌ）に、Ｎ２下にて室温でＮａＩ（９．８５ｍｇ、６５．７２ｕｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１８．１４ｍｇ、１３１．４４ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した後、溶媒を取り除き、結果として生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、淡黄色固形物として２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４ｍｇ、５９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５６：３−（５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２０５）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021535104
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（７２０ｍｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｎＢｒ（２．７４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて０℃で少量ずつ添加した。結果として生じる混合物を５時間室温で撹拌し、その後、反応物を０℃にてＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×２）。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル＝２：１）によって精製することで、淡黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５１％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した後、溶媒を真空下で取り除いた。結果として生じる残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄することで、黄色油として３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン（１．０ｇ、７６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．５−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１．１９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）とＲｕｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（４７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＮ２下にて室温で添加した。反応混合物を１２時間８０℃で撹拌した後、結果として生じる黒色の混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和した水性のブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル＝１：１）によって精製することで、茶色固形物として５−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（４７０ｍｇ、２７％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．４−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）安息香酸の合成
Figure 2021535104
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）イソベンゾフラン−１（４７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１８１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間６０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝２−３に酸性化し、濾過した。フィルタケーキをＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５０ｍＬ、１：１０）で洗浄することで、黄色固形物として４−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）安息香酸（３５０ｍｇ、７４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５．メチル４−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾエートの合成
Figure 2021535104
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）安息香酸（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（１ｍＬ）を０℃で添加した。添加の完了後、反応混合物を１時間室温で撹拌し、その後、濃縮することで、黄色固形物として粗製のメチル４−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（２２０ｍｇ、６２％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６．メチル４−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ベンゾエートの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル４−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．５ｍＬ）とＤＩＥＡ（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で反応物をクエンチした。結果として生じる溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を濃縮することで、黄色固形物としてメチル４−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、５５％の収率）得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７．３−（５−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
アセトニトリル（５ｍｌ）中のメチル４−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を真空下で取り除き、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）によって精製することで、白色固形物として３−（５−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（４０ｍｇ、２６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８．３−（５−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（５−（３−（（ベンジルオキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＯＨ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で取り除いた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１：１）によって精製することで、黄色固形物として３−（５−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２６ｍｇ、８３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９．（１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アゼチジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−（５−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３時間室温で撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）によって精製することで、黄色固形物として（１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アゼチジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１３ｍｇ、３４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：３−（５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
アセトニトリル（１ｍＬ）中の（１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アゼチジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間８０℃で撹拌し、その後、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）によって精製することで、白色固形物として３−（５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３．５ｍｇ、１８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５５．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５７：３−（５−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２０６）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３−（５−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、１Ｍのボランテトラヒドロフラン複合体溶液（１．５４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、それを２時間０℃で撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（６１ｍｇ、１９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．３−（５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で添加し、その後、それを２時間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（１８ｍｇ、７９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．３−（５−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−（５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（３．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏＬ）を室温で添加し、その後、それを１６時間１３０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、その後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。組み合わせた有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物３−（５−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（５．５ｍｇ、１４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５８：３−（５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２０７）
Figure 2021535104
ＴＲ−２０７は、淡黄色固形物としてＴＲ−２０６を調製するための標準手順に従って合成された（４．８ｍｇ、１５％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５９：３−（５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２０８）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イルエチニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、薄茶色固形物として所望の生成物（５５ｍｇ、３９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．３−（１−オキソ−５−（ピペリジン−４−イルエチニル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）エチニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で添加した。２時間室温で撹拌した後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（３６ｍｇ、８５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．３−（５−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）エチニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＴＲ−２０８は、淡黄色固形物としてＴＲ−２０６を調製するための標準手順に従って合成された（６．２ｍｇ、１５％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６０：Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド（ＴＲ−２０９）
Figure 2021535104
工程１．（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のアゼチジン−３−カルボン酸（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、室温でＫＦ（７．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に添加した。それを１６時間１３０℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加する前に、反応物を室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（２２ｍｇ、３７％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 2021535104
ＴＲ−２０９は、淡黄色固形物としてＴＲ−２０２を調製するための標準手順に従って合成された（９．８ｍｇ、２１％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６１：３−（５−（（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２１０）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３−（５−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、１Ｍのボランテトラヒドロフラン複合体溶液（０．７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。それを２時間０℃で撹拌した後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（４２ｍｇ、２６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３−（５−（（アゼチジン−３−イルメチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で添加した。それを２時間室温で撹拌した後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（２５ｍｇ、７８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３−（５−（（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＴＲ−２１０は、淡黄色固形物としてＴＲ−２０８を調製するための標準手順に従って合成された（６．７ｍｇ、１５％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６２：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−２１１）
Figure 2021535104
工程１．１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アゼチジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（２７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−カルボン酸（１７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（２３２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を１２０℃で５時間撹拌し、その後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、黄色固形物として１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（１７５ｍｇ、４９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（１７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と６−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］−３−（６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２１７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３７１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１８９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）でクエンチした。結果として生じる混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色固形物として２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１２８ｍｇ、３３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６３：３−（５−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン１（ＴＲ−２１２）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021535104
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）中の３−（５−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１１９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＢＨ３／ＴＨＦ（０．５ｍｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することで、緑色固形物として粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、７２％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３−（１−オキソ−５−（ピペリジン−４−イルアミノ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で取り除いた。結果として生じる残渣を、ジエチルエーテルで洗浄することで、黄色固形物として３−（１−オキソ−５−（ピペリジン−４−イルアミノ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、８０％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３−（５−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−ｙ ｌ）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−（１−オキソ−５−（ピペリジン−４−イルアミノ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（６７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を１２０℃で５時間撹拌し、その後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２：１）によって精製することで、黄色固形物として３−（５−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２３ｍｇ、１１％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６４：２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド（ＴＲ−２１３）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（１１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を１２０℃で５時間撹拌し、その後、それを水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（１８１ｍｇ、６８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３−（１−オキソ−５−（ピペリジン−４−イルアミノ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（１８１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で取り除いた。結果として生じる残渣を、ジエチルエーテルで洗浄することで、黄色固形物として３−（１−オキソ−５−（ピペリジン−４−イルアミノ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１３０ｍｇ、８９％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アセトアミドの合成
Figure 2021535104
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）グリシン（８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色固形物として２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド（９７ｍｇ、４６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６５：２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−（２−（４−（６−（６−（（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル）エチル−（（４−メトキシフェニル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−２１４）
Figure 2021535104
工程１．２−（（４−メトキシフェニル）メチルアミノ）エタノールの合成
Figure 2021535104
１−（クロロメチル）−４−メトキシ−ベンゼン（８ｇ、５１．０８ｍｍｏｌ）を２−アミノエタノール（３１．２０ｇ、５１０．８３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。結果として生じる反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）によって精製することで、２−（（４−メトキシフェニル）メチルアミノ）エタノール（８ｇ、８６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−（２−ヒドロキシエチル−（（４−メトキシフェニル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２−（（４−メトキシフェニル）メチルアミノ）エタノール（１．０９ｇ、６．００ｍｍｏｌ）と２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（１．３８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間１２０℃で撹拌し、その後、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１、５０ｍＬ）でスラリー化し、濾過することで、黄色固形物として２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−（２−ヒドロキシエチル−（（４−メトキシフェニル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（１．５ｇ、６９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２−（（２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル）−（（４−メトキシフェニル）メチル）アミノ）エチル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
ＴＥＡ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−（２−ヒドロキシエチル−（（４−メトキシフェニル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（４３７ｍｇ、９９８．９８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１２２．０５ｍｇ、９９８．９８ｕｍｏｌ）と４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２８５．６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製することで、２−（（２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル）−（（４−メトキシフェニル）メチル）アミノ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（５８０ｍｇ、９８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−（２−（４−（６−（６−（（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル）エチル−（（４−メトキシフェニル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の２−（（２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル）−（（４−メトキシフェニル）メチル）アミノ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（４８０．２２ｍｇ、８１１．６９ｕｍｏｌ）と６−（（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、６７６．４１ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５６０．０７ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）とＮａＩ（２０２．７７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１６時間９８℃で撹拌した後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）によって精製することで、黄色固形物として２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−（２−（４−（６−（６−（（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル）エチル−（（４−メトキシフェニル）メチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（３８０ｍｇ、６５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６６：Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（ＴＲ−２１５）
Figure 2021535104
工程１．（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のピペリジン−４−カルボン酸（３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。それを１６時間１３０℃で撹拌した後、反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物（６５ｍｇ、５２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニルクロリドの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（３３０ｍｇ、２．６ｍｍｏＬ）を室温で添加した。それを２時間還流で撹拌した後、反応物を濃縮し、淡黄色固形物としてそれ以上精製（６０ｍｇ、９２％の収率）することなく次の工程で直接使用した。
工程３．Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021535104
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニルクロリド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏＬ）を室温で添加した。それを１時間室温で撹拌した後、混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製することで、淡黄色固形物として所望の生成物、Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１２ｍｇ、１３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６７：３−［４−［２−［４−［６−［６−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エチルアミノ］−３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２１６）
Figure 2021535104
工程１．２−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2021535104
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（２０ｇ、０．１０８ｍｏｌ）とメタンアミン塩酸塩（８．７ｇ、０．１２９ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７０ｇ、０．５４ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で夜通し撹拌した後、反応物を室温まで冷却した。濃縮後、結果として生じる残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、濃縮したＨＣｌでｐＨを３に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍＬ）。組み合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することで、黄色固形物として粗製の２−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸（２１ｇ、１００％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．１−メチル−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンの合成
Figure 2021535104
ｔ−ＢｕＯＨ（３００ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）−３−ニトロ安息香酸（２４ｇ、０．１２２ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１ｇ、０．２４４ｍｏｌ）とＤＰＰＡ（３７ｇ、０．１３４ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した後、反応溶液を濃縮した。結果として生じる残渣を水（５００ｍｌ）で粉にし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固形物を集め、乾燥させることで、黄色固形物として１−メチル−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（２２ｇ、９３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３−（３−メチル−５−ニトロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１９３ｍｇ、９９９．１８ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０．５時間０℃で撹拌し、その後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ブロモピペリジン−２，６−ジオン（３８３．７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加の完了後、反応混合物を２時間８０℃で撹拌した。濃縮後、反応物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黒色固形物として３−（３−メチル−５−ニトロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８０ｍｇ、２６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．３−（４−アミノ−３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（３−メチル−４−ニトロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８０ｍｇ、２６２．９３ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下で１時間室温で撹拌した後、反応物を濾過し、濃縮することで、茶色固形物として３−（４−アミノ−３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（７０ｍｇ、９７％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．３−［４−［２−［４−［６−［６−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エチルアミノ］−３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−［４−［６−［６−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］アセトアルデヒド（６１．９６ｍｇ、１２７．６１ｕｍｏｌ）と３−（４−アミノ−３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３５ｍｇ、１２７．６１ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（４１．３５ｍｇ、３８２．８３ｕｍｏｌ）とＮａＢＨ４（９．７０ｍｇ、２５５．２２ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を４時間０℃で撹拌した後、反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。濃縮後、反応物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、いくつかの不純物を伴う生成物を得た。粗製材料を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によってさらに精製することで、白色固形物として３−［４−［２−［４−［６−［６−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エチルアミノ］−３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン−２，６−ジオン（１４ｍｇ、１５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６８：３−［４−［３−［４−［６−［６−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロピルアミノ］−３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２１７）
Figure 2021535104
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−［４−［６−［６−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロパナール（５４．６４ｍｇ、１０９．３８ｕｍｏｌ）と３−（４−アミノ−３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３０ｍｇ、１０９．３８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（４１．３５ｍｇ、３２８．１４ｕｍｏｌ）とＮａＢＨ４（８．３１ｍｇ、２１８．７６ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を４時間０℃で撹拌した後、反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。濃縮後、反応物を分取ＨＰＬＣによって精製することで粗製生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によってさらに精製することで、白色固形物として３−［４−［３−［４−［６−［６−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−ピリジル］ピペラジン−１−イル］プロピルアミノ］−３−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］ピペリジン−２，６−ジオン（１０ｍｇ、１２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６９：３−（５−（（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２１８）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021535104
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２．０ｍＬ）中の３−（５−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ、０．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することで、緑色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、粗製）を得た。この粗製の生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３−（１−オキソ−５−（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３６）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した後、溶媒を真空下で取り除いた。結果として生じる残渣を、ジエチルエーテルで洗浄することで、黄色固形物として３−（１−オキソ−５−（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２００ｍｇ、粗製）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３−（５−（（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−（１−オキソ−５−（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２００ｍｇ、粗製）と（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（２７０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を１２０℃で５時間撹拌し、その後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色固形物として３−（５−（（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１４ｍｇ、８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７０：３−（５−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）エチニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２１９）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）エチニル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルアゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。その後、結果として生じる黒色混合物を酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油／酢酸エチル＝３：７）によって精製することで、茶色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）エチニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、７３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３−（５−（アゼチジン−３−イルエチニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）エチニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を１時間室温で撹拌した後、溶媒を真空下で取り除いた。残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、黄色固形物として粗製の３−（５−（アゼチジン−３−イルエチニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８６ｍｇ、８９％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３−（５−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）エチニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−（５−（アゼチジン−３−イルエチニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（７７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる溶液を１２０℃で５時間撹拌し、その後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色固形物として３−（５−（（１−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）エチニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（４７ｍｇ、２６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７１：３−（５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２２０）
Figure 2021535104
工程１．２−（メチルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸の合成
Figure 2021535104
ＮＭＰ（３００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸（３７ｇ、１９９．８８ｍｍｏｌ）とメタンアミン塩酸塩（１２．４２ｇ、３９９．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０３．３３ｇ、７９９．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４８時間１２０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮したＨＣＬでｐＨを３に調節した。結果として生じる固形物を濾過し、乾燥させることで、黄色固形物として粗製の２−（メチルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸（３８ｇ、９７％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンの合成
Figure 2021535104
ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸（３８ｇ、１９３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７５．１１ｇ、５８１．１６ｍｍｏｌ）とＤＰＰＡ（６３．９３ｇ、２３２．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その後、反応混合物を１６時間、９０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、結果として生じる固形物を乾燥させることで、黄色固形物として粗製の３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３３ｇ、８８％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３−（５−アミノ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−メチル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（１９３ｍｇ、９９９．１８ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０．５時間０℃で撹拌し、その後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ブロモピペリジン−２，６−ジオン（３８３．７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加の完了後、反応混合物を２時間８０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応物を濃縮し、結果として生じる残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黒色固形物として３−（５−アミノ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８０ｍｇ、２６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．３−（５−アミノ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８０ｍｇ、２６２．９３ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下で１時間室温で撹拌した後、反応物を濾過し、濾液を濃縮することで、茶色固形物として粗製の３−（５−アミノ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（７０ｍｇ、９７％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．３−（５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアルデヒド（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（５−アミノ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣｌ（３９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間０℃で撹拌した。反応物を濃縮後、結果として生じる残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として３−（５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（７ｍｇ、８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７２：３−（５−（（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２２１）
Figure 2021535104
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロパナール（１３２．９２ｍｇ、２６６．０６ｕｍｏｌ）と３−（５−アミノ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８２ｍｇ、２９８．９７ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（８６．２０ｍｇ、７９８．１７ｕｍｏｌ）とＮａＢＨ４（２０．２２ｍｇ、５３２．１１ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌した後、反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。濃縮後、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製することで粗製生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によってさらに精製することで、白色固形物として３−（５−（（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１７ｍｇ、８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７３：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（３−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−２２２）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021535104
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ブロモ−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３６０ｍｇ、９９６．６５ｕｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート（２９４．１９ｍｇ、９９６．６５ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７５．０７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２．８５ｍｇ、９９．６６ｕｍｏｌ）をＮ２下にて室温で添加した。反応混合物を４時間１００℃で撹拌した後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製することで、黒色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４４０ｍｇ、９８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）−３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩の合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌し、その後、それを濃縮することで、固形物（ＨＣｌ塩）として粗製の（Ｒ）−３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（３５０ｍｇ、１００％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ベンジル（Ｒ）−４−（３−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）とベンジル４−メチルスルホニルオキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．１５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（５１４．７９ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間１００℃で撹拌し、その後、それを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、ベンジル（Ｒ）−４−（３−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、２４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
Figure 2021535104
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−４−（３−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、３５２．９４ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間５０℃で撹拌し、その後、反応物を濃縮した。結果として生じる残渣を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ値を９に調節した。結果として生じる水溶性の混合物をＤＣＭで抽出した（２×３０ｍＬ）。組み合わせた有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、白色固形物として（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１２０ｍｇ、７９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（３−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６０ｍｇ、１３８．７２ｕｍｏｌ）と（１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アゼチジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（６９．０１ｍｇ、１３８．７２ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（４１．５８ｍｇ、２７７．４３ｕｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１１４．８６ｍｇ、８３２．３０ｕｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１６時間９５℃で撹拌した後、反応物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで粗製生成物を得て、その後、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって再び精製することで、黄色固形物として２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（３−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１７ｍｇ、１６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７４：３−（（Ｓ）−５−（３−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２２３）
Figure 2021535104
工程１．３−（３−（（５Ｓ）−３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−（（Ｓ）−５−（３−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２１．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）によって精製することで、黄色固形物として３−（３−（（５Ｓ）−３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（２２ｍｇ、７０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３−（（Ｓ）−５−（３−（３−（４−（６−（６−（（Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
アセトニトリル（２ｍＬ）中の３−（３−（（５Ｓ）−３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間８０℃で撹拌し、その後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色固形物として３−（（Ｓ）−５−（３−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２５ｍｇ、３８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７５：３−（（Ｓ）−５−（４−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２２４）
Figure 2021535104
工程１．３−（４−（（５Ｓ）−３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−（（Ｓ）−５−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）によって精製することで、黄色固形物として３−（４−（（５Ｓ）−３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（３０ｍｇ、７１％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３−（（Ｓ）−５−（４−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
アセトニトリル（３ｍＬ）中の３−（４−（（５Ｓ）−３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）フェニル）プロプ−２−イン−１−イル４−メチルベンゼンスルホネート（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間８０℃で撹拌し、その後、それを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色固形物として３−（（Ｓ）−５−（４−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１７ｍｇ、３６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７６：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−２２５）
Figure 2021535104
工程１．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−イルメタノール（５５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、半時間１２０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した後、結果として生じる溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで、無色の油として粗製の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４０ｍｇ、１０８％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピロリジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびデスマーチン酸化体（８２６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間４０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製することで、黄色固形物として１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピロリジン−３−カルバルデヒド（８０ｍｇ、５８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＥ（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピロリジン−３−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）とチタンテトライソプロパノレート（６３９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間４０℃で撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる反応混合物を１時間室温で撹拌し、その後、反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１５０ｍＬ）と飽和したＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で希釈した。５分間撹拌した後、混合物をセライトを通して濾過した。濾液をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（９．６ｍｇ、６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７７：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−２２６）
Figure 2021535104
工程１．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１３０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イルメタノール（８１ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（３０３ｍｇ、２．３５５ｍｍｏｌ）の溶液を、０．５時間１２０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した後、結果として生じる溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することで、無色の油として粗製の生成物２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、１１４％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピロリジン−３−カルバルデヒドの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）およびデスマーチン酸化体（１．１４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間４０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物をブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製することで、黄色固形物として１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピロリジン−３−カルバルデヒド（５０ｍｇ、２５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＥ（６ｍＬ）中の１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（５１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）とチタンテトライソプロパノレート（３８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間４０℃で撹拌し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（３ｍｌ）を添加した。結果として反応混合物を１時間室温で撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１５０ｍＬ）と飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）で希釈した。５分間撹拌した後、混合物をセライトを通して濾過した。濾液をブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物として２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（４−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（８．６ｍｇ、８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７８：３−（３−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２２７）
Figure 2021535104
工程１．２−（（２−ニトロフェニル）アミノ）エタン−１−オールの合成
Figure 2021535104
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．７ｇ、８５．０４ｍｍｏｌ）と２−アミノエタン−１−オール（１３．０ｇ、２１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間還流で撹拌した。反応物を室温に冷却した後に、水と酢酸エチルを添加した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる粗製生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０ｍＬ、１０：１）で粉にすることで、黄色固形物として２−（（２−ニトロフェニル）アミノ）エタン−１−オール（１１ｇ、８５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．２−（（２−アミノフェニル）アミノ）エタン−１−オールの合成
Figure 2021535104
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（（２−ニトロフェニル）アミノ）エタン−１−オール（７．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気で夜通し室温で撹拌した。セライトカップを通す濾過の後、濾液を濃縮することで、粗製の２−（（２−アミノフェニル）アミノ）エタン−１−オール（５．９ｇ、９９％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．Ｎ１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（（２−アミノフェニル）アミノ）エタン−１−オール（１．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（６７１ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（１．１９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ）。有機層を水で２回洗浄し、飽和したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／２ｍＬ）で粉にすることで、青白い固形物としてＮ１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．１ｇ、６３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンの合成
Figure 2021535104
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．７ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．０７ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で取り除いた。結果として生じる残渣をメタノールとｎ−ヘキサンから再結晶化することで、白色固形物として１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（１．４ｇ、７５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．３−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（４５８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６９．０８ｍｇ、鉱油に６０％ｗ／ｗが分散、１．７３ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−ブロモピペリジン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。結果として生じる混合物を室温でさらに３時間撹拌した後、反応物をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製することで、白色固形物として３−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１３２ｍｇ、２１％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．３−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルフッ化アンモニウム（１６８．７１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間、室温で撹拌した。溶媒を取り除いた後、結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、白色固形物として３−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８３ｍｇ、９０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．２−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニル塩化物（８２．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２７９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２４時間室温で撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、白色固形物として２−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（６０ｍｇ、４７％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．３−（３−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８９．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、白色固形物として３−（３−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１７ｍｇ、１７％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７９：３−（３−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２２８）
Figure 2021535104
工程１．３−（（２−ニトロフェニル）アミノ）プロパン−１−オールの合成
Figure 2021535104
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、７０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．７ｇ、８５．０４ｍｍｏｌ）と３−アミノプロパン−１−オール（１５．９ｇ、２１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２時間還流で撹拌した後、反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる粗製生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０ｍＬ、１０：１）で粉にすることで、黄色固形物として３−（（２−ニトロフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（１１．１ｇ、８０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３−（（２−アミノフェニル）アミノ）プロパン−１−オールの合成
Figure 2021535104
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の３−（（２−ニトロフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（７．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気で夜通し室温で撹拌した。触媒をセライトカップを通して濾過し、濾液を濃縮することで、粗製の３−（（２−アミノフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（８．８２ｇ、９９％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．Ｎ１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３−（（２−アミノフェニル）アミノ）プロパン−１−オール（３．０ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．８５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（３．２７ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、その後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ）。有機層を水で２回洗浄し、飽和したブライン水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ／５ｍＬ）で粉にすることで、青白い固形物としてＮ１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５．６ｇ、７４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンの合成
Figure 2021535104
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ベンゼン−１，２−ジアミン（５．６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５．９７ｇ、３６．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で取り除いた。結果として生じる残渣をメタノールとｎ−ヘキサンから再結晶化することで、白色固形物として１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（５ｇ、８８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．３−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（４６５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６９．０８ｍｇ、鉱油に６０％ｗ／ｗが分散、１．７３ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−ブロモピペリジン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。結果として生じる混合物を室温でさらに３時間撹拌し、その後、反応物をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製することで、白色固形物として３−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１５０．５ｍｇ、２３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．３−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２，３−ｄｉｈ ｙｄｒｏ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルフッ化アンモニウム（３８４．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間、室温で撹拌した。溶媒を取り除いた後、結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、白色固形物として３−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８３ｍｇ、９０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．３−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニル塩化物（１８８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２７９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２４時間室温で撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、白色固形物として３−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１５０ｍｇ、５０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８．３−（３−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（７６．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８９．６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、白色固形物として３−（３−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２２ｍｇ、１７％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８０：３−（（Ｓ）−５−（４−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２２９）
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（４０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）と３−（（Ｓ）−２−オキソ−５−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１５．２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（２４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で夜通し撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応混合物を飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、白色固形物として３−（（Ｓ）−５−（４−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（４ｍｇ、１３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（５−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−２３０）
Figure 2021535104
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
Figure 2021535104
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ブロモ−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．４４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４時間８０℃で撹拌した。結果として生じる黒色混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和したブライン水溶液で洗浄した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：４）によって精製することで、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．５ｇ、７８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−５−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で取り除いた。結果として生じる残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、黄色固形物として（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０ｇ、８８％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021535104
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０２４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３９８ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（１４４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間１００℃で撹拌し、その後、反応物を濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）によって精製することで、黄色固形物としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、４９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で取り除いた。結果として生じる残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、黄色固形物として（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１６０ｍｇ、７５％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（５−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と（１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アゼチジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間８０℃で撹拌した後、反応物を濃縮し、結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、黄色固形物として２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（５−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．７ｍｇ、１％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８２：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（（１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−２３１）
Figure 2021535104
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＮ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（１５ｍｇ、２７．４４ｕｍｏｌ）と（１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アゼチジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１６．３８ｍｇ、３２．９３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．２８ｍｇ、１６４．６５ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した後、溶媒を真空下で取り除いた。結果として生じる残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、黄色固形物としてＮ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（（１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アゼチジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（９．５ｍｇ、３９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８３：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＴＲ−２３２）
Figure 2021535104
工程１．Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Figure 2021535104
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＮ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（８０ｍｇ、１４６．３６ｕｍｏｌ）と２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）４−メチルベンゼンスルホネート（１０３．９１ｍｇ、１７５．６３ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１３．４９ｍｇ、８７８．１４ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間９０℃で撹拌した後、溶媒を真空下で取り除いた。結果として生じる残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、黄色固形物としてＮ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（８０ｍｇ、５７％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（３０ｍｇ、３１．０５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した後、反応物を濃縮した。結果として生じる残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色固形物としてＮ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−メトキシベンジルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（５ｍｇ、１７％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８４：Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＴＲ−２３３）
Figure 2021535104
工程１．２−クロロ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アセトアミドの合成
Figure 2021535104
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）と２−クロロアセチルクロリド（８２ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間７０℃で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮した。結果として生じる残渣を石油エーテルで粉にし、濾過し、乾燥させることで、白色固形物として２−クロロ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アセトアミド（５５ｍｇ、１０７％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミドの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アセトアミド（５５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（７５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間８０℃で撹拌した。反応が完了した後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、白色固形物としてＮ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（１５．５ｍｇ、１３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８５：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−２３４）
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の溶液（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２２ｍｇ、４．９８ｕｍｏｌ）および（１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）アゼチジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２４．８ｍｇ、５．０ｕｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（１５ｍｇ、１０．０ｕｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ、２０．００ｕｍｏｌ）をＮ２下にて室温で添加した。反応混合物を１６時間９８℃で撹拌し、その後、溶媒を真空下で取り除いた。結果として生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製することで、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１９ｍｇ、５０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８６：３−（（Ｓ）−５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２３５）
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−フルオロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒド化合物と、３−（（Ｓ）−２−オキソ−５−（３−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１０３．２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１２２．０１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）との混合物を、３時間１３０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）によって精製することで、白色固形物として３−（（Ｓ）−５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２１ｍｇ、１４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８７：３−（４−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２３６）
Figure 2021535104
工程１．４−ニトロインドリン−２−オンの合成
Figure 2021535104
ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）（２．６７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４８時間８０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させることで、黄色固形物を得た。固形物をＡｃＯＨ（８０ｍＬ）と８５％のＨ３ＰＯ４（３０ｍＬ）に溶かした。結果として生じる混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、溶液を１０ＮのＮａＯＨで酸性化してｐＨ＝６にして、酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１〜１：０）によって精製することで、黄色固形物として４−ニトロインドリン−２−オン（３．５ｇ、６４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３−（４−ニトロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−ニトロインドリン−２−オン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％、２４７ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０．５時間室温に温め、その後、３−ブロモピペリジン−２，６−ジオン（２．１４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じる混合物を１時間８０℃で撹拌し、その後、反応物を室温に冷却した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１〜１５：１）によって精製することで、茶色固形物として３−（４−ニトロ−２−オキソインドリン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−ニトロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、および３−（（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）オキシ）ピペリジン−２，６−ジオンの混合物（４００ｍｇ、比率＝１：１：１）の混合物を得た。これらの生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３−（４−ニトロ−２−オキソインドリン−１−イル（ピペリジン−２，６−ジオン）の合成
Figure 2021535104
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−ニトロ−２−オキソインドリン−３−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、３−（４−ニトロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、および３−（（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）オキシ）ピペリジン−２，６−ジオン、および１０％のＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）の混合物（４００ｍｇ、１：１：１）を、５時間室温にてＨ２（１気圧）下で撹拌した。反応物をセライトを通して濾過した後、濾液を減圧下で取り除き、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、淡黄色固形物として３−（４−ニトロ−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３０ｍｇ、２工程にわたって２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．３−（４−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアルデヒド（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と３−（４−アミノ−２−オキソイソインドリン−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（３９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（９．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌し、その後、それを室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製することで粗製生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によってさらに精製することで、白色固形物として３−（４−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（７．７ｍｇ、９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８８：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−２３７）
Figure 2021535104
工程１．５−（ブロモメチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（７１９．１０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル（６７．３２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間９０℃で撹拌した後、溶媒を真空下で取り除いた。結果として生じる残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、オフホワイト固形物として５−（ブロモメチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、４０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021535104
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１３９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、チタンテトライソプロパノレート（３８４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その後、混合物を４時間６０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１６時間室温で撹拌した後、反応溶液を水（２０ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、黄色樹脂として所望の生成物、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、８６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．（Ｒ）−３−（６−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を５時間、２５℃で撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応物を減圧下で蒸発させることで、ＴＦＡ塩として粗製の（Ｒ）−３−（６−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、１００％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の粗製の（Ｒ）−３−（６−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（ブロモメチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１時間、マイクロ波下で１２０℃に加熱した。反応物を室温に冷却した後、反応溶液を水（１０ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製することで、黄色固形物として２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１３ｍｇ、２８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８９：３−（４−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２３８）
Figure 2021535104
工程１．２−ブロモ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリンの合成
Figure 2021535104
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１５．５ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４５ｇ、３５３ｍｍｏｌ）とメタンアミン塩酸塩（１４．３ｇ、２１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１２時間８５℃で撹拌した後、反応物を室温に冷却し、濃縮し、水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することで、黄色固形物として粗製の２−ブロモ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（１５ｇ、９２％の収率）を得て、これを、それ以上精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．：６−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
Figure 2021535104
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（８０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（１４．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｆｅ（１７ｇ、３０３ｍｍｏｌ）の存在下において２時間８５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製することで、６−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（８．２ｇ、６８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．７−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンの合成
Figure 2021535104
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（８．９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２９ｇ、１７８．２ｍｍｏｌ）をＮ２下にて室温で添加した。反応混合物を室温で夜通し撹拌した後、溶媒を取り除いた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）に溶かし、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０：１）で精製することで、白色固形物として７−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（４．４ｇ、４４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．３−（４−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の７−ブロモ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（２．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５２９ｍｇ、鉱油中に６０％ｗ／ｗが分散、１３．２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−ブロモピペリジン−２，６−ジオン（１．４７ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。結果として生じる混合物を室温で夜通し撹拌し、その後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０：１）によって精製することで、白色固形物として３−（４−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２４７ｍｇ、７％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．３−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、プロプ−２−イン−１−オール（４３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３９４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で夜通し撹拌し、その後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として３−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（９４ｍｇ、７８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．３−（４−（３−クロロプロプ−１−イン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）および無水のＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（２７．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：／ＭｅＯＨ＝２５：１）によって精製することで、白色固形物として３−（４−（３−クロロプロプ−１−イン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１２ｍｇ、３８％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．３−（４−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（０．８ｍｌ）中の３−（４−（３−クロロプロプ−１−イン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を４時間９０℃で撹拌し、その後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２：１）によって精製することで、白色固形物として３−（４−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−１−イン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（８．６ｍｇ、３２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９０：３−（４−（４−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブト−１−イン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２３９）
Figure 2021535104
ＴＲ−２３９は、ＴＲ−２３８を調製するための標準手順に従って合成された（５．８ｍｇ、１６％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９１：３−（４−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２４０）
Figure 2021535104
工程１．３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−（４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間水素下（１気圧）にて１０％のＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ）の存在下で撹拌し、その後、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮することで、粗製の３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３０ｍｇ、９９％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．３−（１−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）および無水のＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌し、その後、反応物を濃縮した。結果として生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１）によって精製することで、白色固形物として３−（１−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（６ｍｇ、１３％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．３−（４−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（０．８ｍｌ）中の３−（１−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの混合物を４時間９０℃で撹拌し、その後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×）。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、白色固形物として３−（４−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（４．０ｍｇ、４２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９２：３−（４−（４−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２４１）
Figure 2021535104
ＴＲ−２４１は、ＴＲ−２４０を調製するための標準手順に従って合成された（１２ｍｇ、４５％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９３：３−（３−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２４２）
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の２−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（４４．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４４．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（２２．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として３−（３−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３５ｍｇ、４９％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９４：３−（３−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２４３）
Figure 2021535104
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の３−（３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（４５．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４４．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（２２．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４１．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製することで、白色固形物として３−（３−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２２ｍｇ、３０％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９５：３−（４−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２４４）
Figure 2021535104
工程１．（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オールの合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と２−ブロモエタノール（１５７．４５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７３．８９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）とＮａＩ（６３．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を夜通し８０℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、褐色油として（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（１３０ｍｇ、６４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２．（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
Figure 2021535104
乾燥したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オール（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニル塩化物（８０．４６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１３６．３５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５ｍＬ）。結合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製することで、白色固形物として（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（８０ｍｇ、４６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３．２−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノールの合成
Figure 2021535104
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の−２−フルオロ−３−ニトロフェノール（５ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２６ｍＬ、１５９．２５ｍｍｏｌ）とメタンアミン塩酸塩（６．４５ｇ、９５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる粗製生成物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１、２０ｍＬ）で粉にすることで、黄色固形物として２−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノール（３．５ｇ、６５％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４．２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（メチルアミノ）−３−ニトロフェノール（３．６ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２１．６ｇ、２１４．３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（６．４ｇ、４２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、その後、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１、２２ｍＬ）で粉にすることで、黄色固形物として２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（３．４ｇ、５６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５．６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンの合成
Figure 2021535104
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（３．４ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加した。その後、混合物を水素雰囲気（１気圧）下で夜通し撹拌した。触媒をセライトを通して濾過した後、濾液を乾燥するまで蒸発させることで、粗製の６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（３．０ｇ、９９％の収率）を得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６．７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンの合成
Figure 2021535104
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（３．０ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５．７９ｇ、３５．７３ｍｍｏｌ）をＮ２下にて室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をメタノールとｎ−ヘキサンで再結晶化することで、白色固形物として７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（２．８ｇ、８４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７．３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１０４ｍｇ、鉱油中に６０％ｗ／ｗが分散、２．６０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ブロモピペリジン−２，６−ジオン（２９１．８４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。結果として生じる混合物をさらに３時間室温で撹拌し、その後、反応物をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮することで、粗製の３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンを得た。この生成物をそれ以上精製することなく、次の工程で直接使用した。
工程８．３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（粗製）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、その後、混合物物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（７０ｍｇ、２工程にわたって１２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９．３−（４−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成
Figure 2021535104
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３．０５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２−（４−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．５２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とＮａＩ（２．２５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間７０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却した後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。結果として生じる残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、白色固形物として３−（４−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１．２ｍｇ、１６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９６：３−（４−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２４５）
Figure 2021535104
ＴＲ−２４５は、ＴＲ−２４４を調製するための標準手順に従って合成された（１．５ｍｇ、１７％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９７：３−（５−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−２４６）
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ＴＲ−２４６は、ＴＲ−２４４を調製するための標準手順に従って合成された（５．２ｍｇ、１９％の収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
本明細書で開示される特定の化合物は表１に示される構造を有する。
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本明細書で使用されるように、特定の化合物に提供される構造と化学名との間に相違がある場合には、構造が優先されることとする。
実施例２９８：ＫＭ１２結腸癌細胞におけるＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質レベルを下げることに対する選択された化合物の効果の評価（図１Ａ−Ｃ）。
ＫＭ１２細胞を、ＤＭＳＯ、または１００ｎＭの指示された化合物で１６時間処置した。ウエスタンブロット結果は複数の化合物がＴＰＭ３−ＴＲＫＡタンパク質レベルを有意に減少させたことを示した。
実施例２９９：二価化合物は、ＫＭ１２結腸癌細胞におけるＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質レベルを時間依存的に減少させた（図２）。
指示されたインキュベーション時間にわたって、１００ｎＭのＣＰＤ−０２７、ＣＰＤ−０５３、およびＣＰＤ−０６０でＫＭ１２細胞を処置した。ウエスタンブロット結果は、ＣＰＤ−０２７、ＣＰＤ−０５３、およびＣＰＤ−０６０がＴＰＭ３−ＴＲＫＡタンパク質レベルを急速に減少させたことを示した。
実施例３００：二価化合物は、ＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍中のＴＰＭ３−ＴＲＫＡタンパク質レベルを減少させる（図３）。
右脇腹にＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍を抱える無胸腺ヌードマウスを、図３に示されるように、１０、２０、または５０ｍｇ／ｋｇのＣＰＤ−０５３、ＣＰＤ−０２７、またはＣＰＤ−０６０で腹腔内処置した。薬物投与の４時間後、均質化した異種移植片腫瘍塊でのＴＰＭ３−ＴＰＫＡの免疫ブロット法のために動物を殺処分した。「ａ」または「ｂ」というラベルは、同じ異種移植片腫瘍の２つの異なる塊を表す。
実施例３０１：二価化合物は、ＫＭ１２大腸癌細胞の生存率を抑えた（図４）。
３日間の１２点２倍連続希釈後に、９６ウェルプレート中に接種されたＫＭ１２細胞を、５００ｎＭのエヌトレクチニブ、または二価化合物、すなわち、ＣＰＤ−０１０、ＣＰＤ−０５３、およびＣＰＤ−０５７で処置した。ＣＰＤ−０１０、ＣＰＤ−０５３、およびＣＰＤ−０５７は、ＫＭ１２細胞の生存率を抑制した（図４Ａ）。
３日間の８点３倍連続希釈後に、ＫＭ１２またはＨ３５８の細胞を、１０００ｎＭのＣＰＤ−０５３で処置した。ＣＰＤ−０５３はＫＭ１２細胞の生存率を有意に抑制したが、Ｈ３５８細胞の生存率は抑制しなかった（図４Ｂ）。
実施例３０２：ＫＭ１２結腸癌細胞におけるＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質レベルを減少させることに対する選択された化合物の効果の評価（図５Ａ−Ｃ）。
ＫＭ１２細胞を、ＤＭＳＯ、または０．１ｎＭ、１ｎＭ、あるいは１０ｎＭの指示された化合物で１６時間処置した。免疫ブロットデータは、１ｎＭまたは１０ｎＭの選択された化合物がすべてＴＰＭ３−ＴＲＫＡタンパク質レベルを有意に減少させた一方で、０．１ｎＭでは、分解の範囲が変動したことを示した。
実施例３０３：二価化合物は、ＫＭ１２結腸癌細胞におけるＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質レベルを濃度依存的に減少させた（図６Ａ−Ｄ）。
ＫＭ１２細胞を、ＤＭＳＯ、または様々な濃度の指示された化合物で１６時間処置した。免疫ブロット法の結果は、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡが濃度依存的に有意に分解されたことを示した。
実施例３０４：二価化合物は、過剰発現されたＴＰＭ３−ＴＲＫＡ、ＡＧＢＬ４−ＴＲＫＢ、およびＥＴＶ６−ＴＲＫＣの融合タンパク質レベルを濃度依存的に減少させた（図７）。
ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ、ＡＧＢＬ４−ＴＲＫＢ、またはＥＴＶ６−ＴＲＫＣ融合の発現を導いたレンチウイルスに、ＫＭ１２細胞を感染させた。細胞を１８時間様々な投与量でＤＭＳＯまたはＴＲ−１２３で処置した。
実施例３０５：ＴＲＫＡの二価化合物媒介性の分解は、セレブロンとの相互作用に依存する（図８Ａ−Ｂ）。
ＫＭ１２またはＨＥＬの細胞を、投与量範囲の化合物ＴＲ−１２３またはＴＲ−１２３−ｎｅｇａｔｉｖｅで処置した。後者は、化学修飾によるセレブロン（ＣＲＢＮ）との結合を失った。データは、ＴＲ−１２３が濃度依存的にＴＲＫＡタンパク質レベルを減少させた一方で、ＴＲ−１２３−ｎｅｇａｔｉｖｅがＴＲＫＡタンパク質レベルに対する効果をまったく、またはほとんど持っていなかったことを示した。
実施例３０６：二価化合物によるＴＲＫＡ分解の減少は、ユビキチン−プロテアソーム系に依存する（図９Ａ−Ｂ）。
ＫＭ１２またはＨＥＬの細胞を、単回投与量の化合物ＴＲ−１２３で、または、ＭＧ−１３２、ボルテゾミブ、ＭＬＮ４９２４、あるいはポマリドミドの組み合わせで処置した。データは、ＴＲ−１２３によるＴＲＫＡ分解の減少が、プロテアソーム阻害剤、ＭＧ−１３２、または、ボルテゾミブ、カリンＥ３リガーゼ阻害剤、ＭＬＮ４９２４あるいはＣＲＢＮリガンド、ポマリドミドによって損なわれることを示した。
実施例３０７：二価化合物は、ＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍中のＴＰＭ３−ＴＲＫＡタンパク質レベルを減少させた（図１０Ａ−Ｂ）。
右脇腹にＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍を抱える無胸腺ヌードマウスを、指示された投与量の二価化合物を用いて、腹腔内または経口的に処置した。薬物投与の８時間後、均質化した異種移植片腫瘍試料でのＴＰＭ３−ＴＰＫＡの免疫ブロット法のために動物を殺処分した。
実施例３０８：ＴＲ−１２３の薬物動態学（図１１）。
化合物ＴＲ−１２３の単一の２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内注入が評価された。６つの時点（化合物投与後３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、および１２時間）の各々で報告されたＴＲ−１２３の血漿濃度は、３つの試験動物の平均値である。データは、１２時間にわたるＴＲ１２３の良好な血漿曝露を示した。
実施例３０９：二価化合物はインビボの抗腫瘍活性を示した（図１２Ａ−Ｂ）。
右脇腹にＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍を抱える無胸腺ヌードマウスを、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｂｉｄ）、または２日毎に１回（ｑ２ｄ）、ビヒクルまたは２５ｍｇ／ｋｇのＣＰＤ−０６０で腹腔内処置した。腫瘍容積を２日毎に評価し、長さｘ幅ｘ幅／２として表した。実験マウスの体重も測定して化合物の毒性を評価した。
実施例３１０：二価化合物は、ＫＭ１２結腸癌細胞におけるＴＰＭ３−ＴＲＫＡ融合タンパク質レベルを濃度依存的に減少させた（図１３Ａ−Ｅ）。
ＫＭ１２細胞を、ＤＭＳＯ、または様々な濃度の指示された化合物で４時間処置した。免疫ブロット法の結果は、ＴＰＭ３−ＴＲＫＡが濃度依存的に有意に分解されたことを示した。
実施例３１１：マウスにおけるＴＲ−１９８の薬物動態学（図１４）。
マウスにおける単一の２ｍｇ／ｋｇの静脈内注射と２０ｍｇ／ｋｇのＴＲ−１９８の経口経管栄養が評価された。６つの時点（経口での化合物投与後５分、３０分、２時間、４時間、８時間、および１２時間）の各々で報告されたＴＲ−１９８の血漿濃度は、３つの試験動物の平均値である。データは１２時間にわたってＴＲ−１９８の約１６％の経口バイオアベイラビリティを示した。
実施例３１２：二価化合物はインビボの抗腫瘍活性を示した（図１５のＡ−Ｂ）。
右脇腹にＫＭ１２皮下異種移植片腫瘍を抱える無胸腺ヌードマウスを、経口経管栄養によって、１日１回（ｑｄ）または１日２回（ｂｉｄ）、ビヒクル、１０−２０ｍｇ／ｋｇのＴＲ−１８１、またはＴＲ−１９８で処置した。腫瘍容積を２日毎に評価し、長さｘ幅ｘ幅／２として表した。実験マウスの体重も測定して化合物の毒性を評価した。データは、ＴＲ−１８１とＴＲ−１９８の有意なインビボの抗腫瘍活性を示した。
実施例３１３：二価化合物は、ラットとモルモットのモノヨード酢酸誘導された変形性関節症モデルにおいて鎮痛作用を示した（図１６Ａ−Ｂ）。
変形性関節症は、モノヨード酢酸注射を使用して、オスの成体動物の右膝に誘導された。１週間後に、陽性対照としてビヒクル（Ｖｅｈ）、２０ｍｇ／ｋｇのＴＲ−１８１、または１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン（Ｉｂｕ）を用いて、動物を処置した。体重分布は、インキャパシタンスメーターを使用して、負傷した肢で支えられる体重の割合として決定された。イブプロフェン群における応答は、薬物の投与の２時間後に決定された。他の２つの群は処置の６時間後に測定された。
材料および方法：
一般的な化学方法：
化学製品および試薬はすべて市販の供給元から購入され、それ以上精製することなく使用された。すべての化合物のＬＣＭＳスペクトルは、脱ガス装置（ｄｅｇａｓｓｅｒ）（ＤＧＵ−２０Ａ３）付きポンプ（ＬＣ−２０ＡＤ）、オートサンプラー（ＳＩＬ−２０ＡＨＴ）、カラムオーブン（ＣＴＯ−２０Ａ）（別段の指示がない限り、４０℃に設定）、フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）（ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ）検出器、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）（Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００ＥＬＳＤ）検出器を含む島津製作所のＬＣ−ＭＳ ２０２０システムを用いて獲得された。クロマトグラフィーは、２．０ｍｌ／分の流速で、島津製作所のＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（５μｍ ５０＊４．６ｍｍ）を用いて、溶媒Ａとして０．１％ギ酸を含む水、および溶媒Ｂとして０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを用いて行われた。カラムからの流れはＭＳスペクトロメーターに分割された。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン源を伴って構成された。窒素が噴霧器ガスとして使用された。データ収集はＬａｂｓｏｌｕｔｉｏｎ社のデータシステムで行った。プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ４００スペクトロメーターで記録された。化学シフトは百万分の一（ｐｐｍ）単位で表され、δ値（化学シフトδ）として報告された。結合定数はヘルツの単位で報告されている（Ｊ値、Ｈｚ；統合および分割パターン：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒｓ＝広幅一重項、ｍ＝多重項）。分取ＨＰＬＣは、２５４ ｎｍまたは２２０ ｎｍに設定されたＵＶ検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ １２６０シリーズを用いて行われた。試料は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ７５ｘ３０ｍｍ，５μｍ，Ｃ１８カラムに室温で注入された。流速は４０ｍｌ／分であった。直線濃度勾配は、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含む）（Ｂ）中のＭｅＯＨ（Ａ）の１０％（または５０％）〜１００％のＭｅＯＨ（Ａ）までの直線的なグラジエントを使用した。すべての化合物は、上記のＬＣＭＳ法を使用して＞９０％の純度を示した。
プラスミド
ヒトＴＰＭ３−ＴＲＫＡ、ＡＧＢＬ４−ＴＲＫＢ、およびＥＴＶ６−ＴＲＫＣ融合遺伝子のコード配列は、ｐＬＶＸ−ＥＦ１α−ｍＣｈｅｒｒｙ−Ｃ１レンチウイルスベクターへと構築された。
細胞培養
ＫＭ１２、Ｈ３５８、ＨＥＬ、および他の細胞は、１０％のウシ胎仔血清で補充されたＲＰＭＩ １６４０培地中の５％ＣＯ２を用いて３７℃で培養された。細胞はショートタンデムリピート（ＳＴＲ）アッセイを使用して立証された。マイコプラズマ検査結果は陰性であった。安定した細胞株は、レンチウイルス形質導入によって確立され、選択され、および、１μｇ／ｍＬピューロマイシンを含有する培地で維持された。
抗体と試薬
ウサギ抗ＴＲＫ抗体（９２９９１Ｓ）、リン光体−ＥＲＫ抗体（４３７０Ｓ）、ならびにビンキュリン抗体（１８７９９Ｓ）は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入された。ＨＲＰ結合抗ＧＡＰＤＨ抗体、抗βアクチン抗体、および抗αチューブリンは、家で生成された。培地および他の細胞培養試薬は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒから購入された。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ ＡｓｓａｙキットはＰｒｏｍｅｇａから購入された。
免疫ブロット法
培養した細胞を冷たいＰＢＳで１回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を補充した冷たいＲＩＰＡバッファー中に溶解させた。その後、溶液を穏やかに攪拌しながら４℃で３０分間インキュベートし、細胞を完全に溶解させた。腫瘍組織については、腫瘍を小さい切片に切り、機械式ホモジナイザーを用いて冷たいＲＩＰＡバッファーで粉砕し、４℃で１時間溶解させた。細胞ライセートを１３，０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心分離にかけ、ペレットを捨てた。ライセート中の全タンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で測定した。細胞ライセートをＬａｅｍｍｌｉローディングバッファーと１Ｘに混合し、９９℃で５分間加熱した。タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分解し、化学発光によって可視化した。画像はＣｈｅｍｉＤｏｃ ＭＰ Ｉｍａｇｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ （Ｂｉｏ−Ｒａｄ）で撮影された。タンパク質のバンドは、Ｂｉｏ−Ｒａｄ社が提供するソフトウェアを用いて定量化された。
細胞生存率アッセイ
１２点２倍連続希釈または８点３倍希釈後に、細胞を、９６ウェルプレート中の１つのウェル当たり５０００の細胞の密度で接種し、試験化合物を用いて処置した。３日後、細胞の生存率は、メーカーの説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して判定された。用量反応曲線が決定され、ＩＣ５０値は、非線形回帰（最小二乗適合）法に従ってＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて算出された。細胞生存率に対する阻害活性は、選択された二価化合物のＩＣ５０値として示されるように、以下の表２−４に列挙される。
Figure 2021535104
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図４Ａに記載されているように、各化合物のＩＣ５０値は決定され、ＧｒａｐｈＰａｄプリズム５．０ソフトウェアを使用して算出された。
腫瘍異種移植片試験
動物実験はすべて、ＣｕｌｌｇｅｎのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認されたプロトコル下で実施された。無胸腺ヌードマウス（オス、５週齢）は、右脇腹部位に皮下接種された５００万のＫＭ１２細胞を受け入れた。接種の１０日後、腫瘍は約５００ｍｍ３のサイズであった。癌を抱えているマウスを、指示された投与量のビヒクルまたは二価化合物で腹腔内処置した。マウスの腫瘍サイズと体重を２日毎に測定した。加えて、免疫ブロット法アッセイを採用して、薬物の投与後に約５００ｍｍ３のサイズの異種移植片腫瘍中のＴＲＫＡ融合タンパク質のレベルを評価した。薬物投与後の指示された時間に、選択されたマウスを殺処分し、腫瘍を切除した。指示されるようなＴＰＭ３−ＴＰＫＡおよび他のタンパク質の免疫ブロット法のために、腫瘍の小さな塊を均質化した。
マウスの薬物動態学（ＰＫ）研究
基準ＰＫ研究は、Ｓａｉ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓによるオスのスイスアルビノマウスを使用して行われた。化合物ＴＲ−１２３の単一の２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内注入（ＩＰ）が評価された。６つの時点（投与後３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、および１２時間）の各々で報告されたＴＲ−１２３の血漿濃度は、３つの試験動物の平均値である。エラーバーは＋ＳＤを表す。
モノヨード酢酸（ＭＩＡ）−誘導型疼痛モデル
成熟したオスのスプラーグドーリーラットまたはモルモットをこれらの実験に使用した。後肢の体重分布のベースラインは、インキャパシティテスター（Ｙｕｙａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）を用いて、ＭＩＡ注入前に測定された。体重分布は、以下の式で表された：
右足にかかる体重（ｇ）÷（左＋右）足にかかる体重×１００
翌日、５０μｌのＰＢＳ溶液中の２ｍｇのＭＩＡを実験ラットの右膝に注射した。モルモットには３ｍｇのＭＩＡを用いた。ＭＩＡ注射の１週間後、後肢の体重分布を測定し、症状を検証した。治療の前に、動物を２群または３群（ｎ＝７）に無作為化し、各群をビヒクル、１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン（ｉ．ｍ．）、または２０ｍｇ／ｋｇのＴＲ−１８１（ｉ．ｐ．）で処置した。化合物に対する反応はその後、２本の後肢間の体重分布の変化として測定された。
Ａｇｕｉｌａｒ，Ａ．，Ｌｕ，Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｌ．，Ｄｕ，Ｄ．，Ｂｅｒｎａｒｄ，Ｄ．，ＭｃＥａｃｈｅｒｎ，Ｄ．，Ｐｒｚｙｂｒａｎｏｗｓｋｉ，Ｓ．，Ｌｉ，Ｘ．，Ｌｕｏ，Ｒ．，Ｗｅｎ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ． （２０１７）． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ４−（（３’Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−６’’−Ｃｈｌｏｒｏ−４’−（３−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−１’−ｅｔｈｙｌ−２’’−ｏｘｏｄｉｓｐｉｒｏ［ ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ−１，２’−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−３’，３’’−ｉｎｄｏｌｉｎｅ］−５’−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔａｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄ （ＡＡ−１１５／ＡＰＧ−１１５）： Ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｏｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｍｕｒｉｎｅ Ｄｏｕｂｌｅ Ｍｉｎｕｔｅ ２ （ＭＤＭ２） Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ６０，２８１９−２８３９．
Ａｍａｔｕ，Ａ．，Ｓａｒｔｏｒｅ−Ｂｉａｎｃｈｉ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｉｅｎａ，Ｓ． （２０１６）． ＮＴＲＫ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ ａｃｒｏｓｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｕｍｏｕｒ ｔｙｐｅｓ． ＥＳＭＯ Ｏｐｅｎ １，ｅ００００２３．
Ｂａｉｌｅｙ，Ｊ．Ｊ．，Ｓｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒ，Ｒ．，Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｋ．，ａｎｄ Ｂｅｒｎａｒｄ−Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｖ． （２０１７ａ）． Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｐａｔｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ２０１０−２０１６− Ｐａｒｔ Ｉ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ ２７，７３３−７５１．
Ｂａｉｌｅｙ，Ｊ．Ｊ．，Ｓｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒ，Ｒ．，Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｋ．，ａｎｄ Ｂｅｒｎａｒｄ−Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｖ． （２０１７ｂ）． Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｐａｔｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ２０１０−２０１６− Ｐａｒｔ ＩＩ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ ２７，８３１−８４９．
Ｂｌａｋｅ，Ｊ．，Ｋｏｌａｋｏｗｓｋｉ，Ｇ．Ｒ．，Ｔｕｃｈ，Ｂ．，Ｅｂａｔａ，Ｋ．，Ｂｒａｎｄｈｕｂｅｒ，Ｂ．，Ｗｉｎｓｋｉ，Ｓ．，Ｂｏｕｈａｎａ，Ｋ．，Ｎａｎｄａ，Ｎ．，Ｗｕ，Ｗ．Ｉ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ． （２０１６）． Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＬＯＸＯ−１９５，ａ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＴＲＫ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ １ｓｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＴＲＫ−ｆｕｓｉｏｎ ｃａｎｃｅｒｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６９，Ｓ１４４−Ｓ１４５．
Ｂｏｎｄｅｓｏｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｍａｒｅｓ，Ａ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｉ．Ｅ．，Ｋｏ，Ｅ．，Ｃａｍｐｏｓ，Ｓ．，Ｍｉａｈ，Ａ．Ｈ．，Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ，Ｋ．Ｅ．，Ｒｏｕｔｌｙ，Ｎ．，Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ． （２０１５）． Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｂｙ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＰＲＯＴＡＣｓ． Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １１，６１１−６１７．
Ｂｒａｓｃａ，Ｍ．Ｇ．，Ａｍｂｏｌｄｉ，Ｎ．，Ｂａｌｌｉｎａｒｉ，Ｄ．，Ｃａｍｅｒｏｎ，Ａ．，Ｃａｓａｌｅ，Ｅ．，Ｃｅｒｖｉ，Ｇ．，Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｍ．，Ｃｏｌｏｔｔａ，Ｆ．，Ｃｒｏｃｉ，Ｖ．，Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ． （２００９）． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ，１，４，４−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−８−｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙ ｒａｚｏｌｏ［４，３−ｈ］ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ （ＰＨＡ−８４８１２５），ａ ｐｏｔｅｎｔ，ｏｒａｌｌｙ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｃｙｃｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５２，５１５２−５１６３．
Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ． （２０１４）． Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｙｓｔｅｍ． Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ ５３，２３１２−２３３０．
Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｖａｎ Ｍｏｌｌｅ，Ｉ．，Ｒｏｔｈ，Ａ．Ｇ．，Ｔａｅ，Ｈ．Ｓ．，Ｇａｒｅｉｓｓ，Ｐ．Ｃ．，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｗ．Ｌ．，Ｃｉｕｌｌｉ，Ａ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ． （２０１２ａ）． Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ＶＨＬ ａｎｄ ＨＩＦ１ａｌｐｈａ． Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ ５１，１１４６３−１１４６７．
Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｒａｉｎａ，Ｋ．，Ｄａｒｒｉｃａｒｒｅｒｅ，Ｎ．，Ｈｉｎｅｓ，Ｊ．，Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｉ．Ｅ．，Ｍｉａｈ，Ａ．Ｈ．，Ｈａｒｌｉｎｇ，Ｊ．Ｄ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ． （２０１５）． ＨａｌｏＰＲＯＴＡＣＳ： Ｕｓｅ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＰＲＯＴＡＣｓ ｔｏ Ｉｎｄｕｃｅ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＨａｌｏＴａｇ Ｆｕｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ． ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０，１８３１−１８３７．
Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｖａｎ Ｍｏｌｌｅ，Ｉ．，Ｇａｒｅｉｓｓ，Ｐ．Ｃ．，Ｔａｅ，Ｈ．Ｓ．，Ｍｉｃｈｅｌ，Ｊ．，Ｎｏｂｌｉｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｗ．Ｌ．，Ｃｉｕｌｌｉ，Ａ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ． （２０１２ｂ）． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｕｓｉｎｇ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ｄｉｓｒｕｐｔ ｔｈｅ ＶＨＬ／ＨＩＦ−１ａｌｐｈａ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ． Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １３４，４４６５−４４６８．
Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ，Ｐ．Ｐ．，Ｌｏｐｅｚ−Ｇｉｒｏｎａ，Ａ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｋ．，Ｃａｒｍｅｌ，Ｇ．，Ｐａｇａｒｉｇａｎ，Ｂ．，Ｃｈｉｅ−Ｌｅｏｎ，Ｂ．，Ｒｙｃｈａｋ，Ｅ．，Ｃｏｒｒａｌ，Ｌ．Ｇ．，Ｒｅｎ，Ｙ．Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ． （２０１４）． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ｃｅｒｅｂｌｏｎ−ＤＤＢ１−ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｖｅａｌｓ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ． Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１，８０３−８０９．
Ｃｈｏｉ，Ｈ．Ｓ．，Ｒｕｃｋｅｒ，Ｐ．Ｖ．，Ｗａｎｇ，Ｚ．，Ｆａｎ，Ｙ．，Ａｌｂａｕｇｈ，Ｐ．，Ｃｈｏｐｉｕｋ，Ｇ．，Ｇｅｓｓｉｅｒ，Ｆ．，Ｓｕｎ，Ｆ．，Ａｄｒｉａｎ，Ｆ．，Ｌｉｕ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ． （２０１５）． （Ｒ）−２−Ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ： Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｐａｎ−ＴＲＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ６，５６２−５６７．
Ｃｈｏｎｇ，Ｃ．Ｒ．，Ｂａｈｃａｌｌ，Ｍ．，Ｃａｐｅｌｌｅｔｔｉ，Ｍ．，Ｋｏｓａｋａ，Ｔ．，Ｅｒｃａｎ，Ｄ．，Ｓｉｍ，Ｔ．，Ｓｈｏｌｌ，Ｌ．Ｍ．，Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｍ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂ．Ｅ．，Ｇｒａｙ，Ｎ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ． （２０１７）． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｘｉｓｔｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ Ｔｈａｔ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔ ＮＴＲＫ１ ａｎｄ ＲＯＳ１ Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２３，２０４−２１３．
Ｃｒａｎｓｔｏｎ，Ａ．，Ｓｔｏｃｋｅｎ，Ｄ．Ｄ．，Ｓｔａｍｐ，Ｅ．，Ｒｏｂｌｉｎ，Ｄ．，Ｈａｍｌｉｎ，Ｊ．，Ｌａｎｇｔｒｙ，Ｊ．，Ｐｌｕｍｍｅｒ，Ｒ．，Ａｓｈｗｏｒｔｈ，Ａ．，Ｂｕｒｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｒａｊａｎ，Ｎ． （２０１７）． Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ Ｃｙｌｉｎｄｒｏｍａｔｏｓｉｓ （ＴＲＡＣ），ａｎ ｅａｒｌｙ ｐｈａｓｅ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａ ｔｏｐｉｃａｌ ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｓ ａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ＣＹＬＤ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｓｋｉｎ ｔｕｍｏｕｒｓ： ｓｔｕｄｙ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ｆｏｒ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ． Ｔｒｉａｌｓ １８，１１１．
Ｃｕｉ，Ｊ．Ｊ．，Ｚｈａｉ，Ｄ．，Ｄｅｎｇ，Ｗ．，Ｒｏｇｅｒｓ，Ｅ．，Ｈｕａｎｇ，Ｚ．，Ｗｈｉｔｔｅｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｌｉ，Ｙ． （２０１６）． ＴＰＸ−０００５，ａ ｎｏｖｅｌ ＡＬＫ／ＲＯＳ１／ＴＲＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ ａ ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｒｏｎｔ ＡＬＫ Ｇ１２０２Ｒ，ＲＯＳ１ Ｇ２０３２Ｒ ａｎｄ ＴＲＫＡ Ｇ５９５Ｒ ｍｕｔａｎｔｓ． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６９，Ｓ３２．
Ｄａｖｉｅｓ，Ｔ．Ｇ．，Ｗｉｘｔｅｄ，Ｗ．Ｅ．，Ｃｏｙｌｅ，Ｊ．Ｅ．，Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ−Ｊｏｎｅｓ，Ｃ．，Ｈｅａｒｎ，Ｋ．，ＭｃＭｅｎａｍｉｎ，Ｒ．，Ｎｏｒｔｏｎ，Ｄ．，Ｒｉｃｈ，Ｓ．Ｊ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｃ．，Ｓａｘｔｙ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ． （２０１６）． Ｍｏｎｏａｃｉｄｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｋｅｌｃｈ−ｌｉｋｅ ＥＣＨ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ １： Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆａｃｔｏｒ Ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ ２−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｆａｃｔｏｒ ２ （ＫＥＡＰ１：ＮＲＦ２） Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ｃｅｌｌ Ｐｏｔｅｎｃｙ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ Ｆｒａｇｍｅｎｔ−Ｂａｓｅｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５９，３９９１−４００６．
Ｄｅｎｋ，Ｆ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｄ．Ｌ．，ａｎｄ ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ． （２０１７）． Ｎｅｒｖｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ Ｐａｉｎ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ． Ａｎｎｕａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ４０，３０７−３２５．
Ｄｒｉｌｏｎ，Ａ．，Ｌａｅｔｓｃｈ，Ｔ．Ｗ．，Ｋｕｍｍａｒ，Ｓ．，ＤｕＢｏｉｓ，Ｓ．Ｇ．，Ｌａｓｓｅｎ，Ｕ．Ｎ．，Ｄｅｍｅｔｒｉ，Ｇ．Ｄ．，Ｎａｔｈｅｎｓｏｎ，Ｍ．，Ｄｏｅｂｅｌｅ，Ｒ．Ｃ．，Ｆａｒａｇｏ，Ａ．Ｆ．，Ｐａｐｐｏ，Ａ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ． （２０１８）． Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｌａｒｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ ｉｎ ＴＲＫ Ｆｕｓｉｏｎ−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７８，７３１−７３９．
Ｄｒｉｌｏｎ，Ａ．，Ｓｉｅｎａ，Ｓ．，Ｏｕ，Ｓ．Ｉ．，Ｐａｔｅｌ，Ｍ．，Ａｈｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｌｅｅ，Ｊ．，Ｂａｕｅｒ，Ｔ．Ｍ．，Ｆａｒａｇｏ，Ａ．Ｆ．，Ｗｈｅｌｅｒ，Ｊ．Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｓ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ． （２０１７）． Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ Ｐａｎ−ＴＲＫ，ＲＯＳ１，ａｎｄ ＡＬＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ： Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ Ｔｗｏ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｔｒｉａｌｓ （ＡＬＫＡ−３７２−００１ ａｎｄ ＳＴＡＲＴＲＫ−１）． Ｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ７，４００−４０９．
Ｅ．Ｗａｋｅｌｉｎｇ，Ａ． （１９９５）． Ｕｓｅ ｏｆ ｐｕｒｅ ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ ｔｏ ｅｌｕｃｉｄａｔｅ ｔｈｅ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｅｓｔｒｏｇｅｎｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４９，１５４５−１５４９．
Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｅ．Ｓ．，Ｂｏｈｍ，Ｋ．，Ｌｙｄｅａｒｄ，Ｊ．Ｒ．，Ｙａｎｇ，Ｈ．，Ｓｔａｄｌｅｒ，Ｍ．Ｂ．，Ｃａｖａｄｉｎｉ，Ｓ．，Ｎａｇｅｌ，Ｊ．，Ｓｅｒｌｕｃａ，Ｆ．，Ａｃｋｅｒ，Ｖ．，Ｌｉｎｇａｒａｊｕ，Ｇ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ． （２０１４）． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ＤＤＢ１−ＣＲＢＮ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ． Ｎａｔｕｒｅ ５１２，４９−５３．
Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｙ．，Ｔａｋｅｄａ，Ｍ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｎ．，Ｎａｋａｇａｗａ，Ｋ．，Ｎｏｓａｋｉ，Ｋ．，Ｔｏｙｏｚａｗａ，Ｒ．，Ａｂｅ，Ｃ．，Ｓｈｉｇａ，Ｒ．，Ｎａｋａｍａｒｕ，Ｋ．，ａｎｄ Ｓｅｔｏ，Ｔ． （２０１８）． Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＤＳ−６０５１ｂ ｉｎ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ＲＯＳ１ ｆｕｓｉｏｎｓ： ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ． Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ９，２３７２９−２３７３７．
Ｆｕｓｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｏｋａｄａ，Ｋ．，Ｏｈ−Ｈａｒａ，Ｔ．，Ｏｇｕｒａ，Ｈ．，Ｆｕｊｉｔａ，Ｎ．，ａｎｄ Ｋａｔａｙａｍａ，Ｒ． （２０１７）． Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＮＴＲＫ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ＮＴＲＫ１−Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ Ｃａｎｃｅｒｓ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １６，２１３０−２１４３．
Ｇａｌｄｅａｎｏ，Ｃ．，Ｇａｄｄ，Ｍ．Ｓ．，Ｓｏａｒｅｓ，Ｐ．，Ｓｃａｆｆｉｄｉ，Ｓ．，Ｖａｎ Ｍｏｌｌｅ，Ｉ．，Ｂｉｒｃｅｄ，Ｉ．，Ｈｅｗｉｔｔ，Ｓ．，Ｄｉａｓ，Ｄ．Ｍ．，ａｎｄ Ｃｉｕｌｌｉ，Ａ． （２０１４）． Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｇｕｉｄｅｄ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ （ＶＨＬ） Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｈｙｐｏｘｉａ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ （ＨＩＦ） ａｌｐｈａ ｓｕｂｕｎｉｔ ｗｉｔｈ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｎａｎｏｍｏｌａｒ ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５７，８６５７−８６６３．
Ｈｉｒｏｙｕｋｉ Ｓｕｄａ，Ｔｏｍｏｈｉｓａ Ｔａｋｉｔａ，Ｔａｋａａｋｉ Ａｏｙａｇｉ，ａｎｄ Ｕｍｅｚａｗａ，Ｈ． （１９７６）． Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｂｅｓｔａｔｉｎ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ２０，１００−１０１．
Ｉｔｏ，Ｔ．，Ａｎｄｏ，Ｈ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．，Ｏｇｕｒａ，Ｔ．，Ｈｏｔｔａ，Ｋ．，Ｉｍａｍｕｒａ，Ｙ．，Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｙ．，ａｎｄ Ｈａｎｄａ，Ｈ． （２０１０）． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２７，１３４５−１３５０．
Ｋｈｏｔｓｋａｙａ，Ｙ．Ｂ．，Ｈｏｌｌａ，Ｖ．Ｒ．，Ｆａｒａｇｏ，Ａ．Ｆ．，Ｍｉｌｌｓ Ｓｈａｗ，Ｋ．Ｒ．，Ｍｅｒｉｃ−Ｂｅｒｎｓｔａｍ，Ｆ．，ａｎｄ Ｈｏｎｇ，Ｄ．Ｓ． （２０１７）． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＴＲＫ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １７３，５８−６６．
Ｌａｉ，Ａ．Ｃ．，Ｔｏｕｒｅ，Ｍ．，Ｈｅｌｌｅｒｓｃｈｍｉｅｄ，Ｄ．，Ｓａｌａｍｉ，Ｊ．，Ｊａｉｍｅ−Ｆｉｇｕｅｒｏａ，Ｓ．，Ｋｏ，Ｅ．，Ｈｉｎｅｓ，Ｊ．，ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ，Ｃ．Ｍ． （２０１６）． Ｍｏｄｕｌａｒ ＰＲＯＴＡＣ Ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＢＣＲ−ＡＢＬ． Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ ５５，８０７−８１０．
Ｌｉ，Ｚ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｔｏｎｇ，Ｙ．，Ｔｏｎｇ，Ｊ．，ａｎｄ Ｔｈｉｅｌｅ，Ｃ．Ｊ． （２０１５）． Ｔｒｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｔｈｅ ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ １６，４７７−４８３．
Ｌｕ，Ｊ．，Ｑｉａｎ，Ｙ．，Ａｌｔｉｅｒｉ，Ｍ．，Ｄｏｎｇ，Ｈ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．，Ｒａｉｎａ，Ｋ．，Ｈｉｎｅｓ，Ｊ．，Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｃｒｅｗ，Ａ．Ｐ．，Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ． （２０１５）． Ｈｉｊａｃｋｉｎｇ ｔｈｅ Ｅ３ Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｌｉｇａｓｅ Ｃｅｒｅｂｌｏｎ ｔｏ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ Ｔａｒｇｅｔ ＢＲＤ４． Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ ｂｉｏｌｏｇｙ ２２，７５５−７６３．
Ｍａｎｉａｃｉ，Ｃ．，Ｈｕｇｈｅｓ，Ｓ．Ｊ．，Ｔｅｓｔａ，Ａ．，Ｃｈｅｎ，Ｗ．，Ｌａｍｏｎｔ，Ｄ．Ｊ．，Ｒｏｃｈａ，Ｓ．，Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．，Ｒｏｍｅｏ，Ｒ．，ａｎｄ Ｃｉｕｌｌｉ，Ａ． （２０１７）． Ｈｏｍｏ−ＰＲＯＴＡＣｓ： ｂｉｖａｌｅｎｔ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｄｉｍｅｒｉｚｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＶＨＬ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ｓｅｌｆ−ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ． Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ８，８３０．
Ｍｅｎｉｃｈｉｎｃｈｅｒｉ，Ｍ．，Ａｒｄｉｎｉ，Ｅ．，Ｍａｇｎａｇｈｉ，Ｐ．，Ａｖａｎｚｉ，Ｎ．，Ｂａｎｆｉ，Ｐ．，Ｂｏｓｓｉ，Ｒ．，Ｂｕｆｆａ，Ｌ．，Ｃａｎｅｖａｒｉ，Ｇ．，Ｃｅｒｉａｎｉ，Ｌ．，Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ． （２０１６）． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ： Ａ Ｎｅｗ ３−Ａｍｉｎｏｉｎｄａｚｏｌｅ Ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｋｉｎａｓｅ （ＡＬＫ），ｃ−ｒｏｓ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １ Ｋｉｎａｓｅ （ＲＯＳ１），ａｎｄ Ｐａｎ−Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｋｉｎａｓｅｓ （Ｐａｎ−ＴＲＫｓ） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５９，３３９２−３４０８．
Ｍｉｌｌｅｒ，Ｒ．Ｅ．，Ｂｌｏｃｋ，Ｊ．Ａ．，ａｎｄ Ｍａｌｆａｉｔ，Ａ．Ｍ． （２０１７）． Ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｐａｉｎ： ｗｈａｔ ｃａｎ ｗｅ ｌｅａｒｎ ｆｒｏｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ａｎｄ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ？ Ｃｕｒｒｅｎｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２９，１１０−１１８．
Ｏｈｏｋａ，Ｎ．，Ｏｋｕｈｉｒａ，Ｋ．，Ｉｔｏ，Ｍ．，Ｎａｇａｉ，Ｋ．，Ｓｈｉｂａｔａ，Ｎ．，Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｔ．，Ｕｊｉｋａｗａ，Ｏ．，Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｋ．，Ｓａｎｏ，Ｏ．，Ｋｏｙａｍａ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ． （２０１７）． Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｖｉａ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ Ｎｏｎｇｅｎｅｔｉｃ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ （ＩＡＰ）−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｒａｓｅｒｓ （ＳＮＩＰＥＲｓ）． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２９２，４５５６−４５７０．
Ｏｋｕｈｉｒａ，Ｋ．，Ｏｈｏｋａ，Ｎ．，Ｓａｉ，Ｋ．，Ｎｉｓｈｉｍａｋｉ−Ｍｏｇａｍｉ，Ｔ．，Ｉｔｏｈ，Ｙ．，Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｍ．，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｙ．，ａｎｄ Ｎａｉｔｏ，Ｍ． （２０１１）． Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＲＡＢＰ−ＩＩ ｖｉａ ｃＩＡＰ１−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｕｂｉｑｕｉｔｙｌａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｙｂｒｉｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｈａｔ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋ ｃＩＡＰ１ ａｎｄ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ５８５，１１４７−１１５２．
Ｐａｔｗａｒｄｈａｎ，Ｐ．Ｐ．，Ｉｖｙ，Ｋ．Ｓ．，Ｍｕｓｉ，Ｅ．，ｄｅ Ｓｔａｎｃｈｉｎａ，Ｅ．，ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．Ｋ． （２０１６）． Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ｂｙ ＭＧＣＤ５１６ （Ｓｉｔｒａｖａｔｉｎｉｂ），ａ ｎｏｖｅｌ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｈｏｗｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｓａｒｃｏｍａ． Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ７，４０９３−４１０９．
Ｒｉｃｃｉｕｔｉ，Ｂ．，Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｍ．，Ｍｅｔｒｏ，Ｇ．，Ｂａｇｌｉｖｏ，Ｓ．，Ｍａｔｏｃｃｉ，Ｒ．，Ｐｉｒｒｏ，Ｍ．，ａｎｄ Ｃｈｉａｒｉ，Ｒ． （２０１７）． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＮＴＲＫ ｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ： ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ． Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ ３４，１０５．
Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒ，Ｔ．Ｊ．，ａｎｄ Ｍａｒｋｓ，Ｊ．Ａ． （２０１５）． Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｌ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ＮＧＦ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＯＡ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｐ ｏｒ ｋｎｅｅ． Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ２３ Ｓｕｐｐｌ １，Ｓ８−１７．
Ｓｈｉｂａｔａ，Ｎ．，Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｎ．，Ｎａｇａｉ，Ｋ．，Ｓｈｉｍｏｋａｗａ，Ｋ．，Ｓａｍｅｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｏｈｏｋａ，Ｎ．，Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｔ．，Ｉｍａｅｄａ，Ｙ．，Ｎａｒａ，Ｈ．，Ｃｈｏ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ． （２０１７）． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｒｓ ｏｆ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＢＣＲ−ＡＢＬ ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｙ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＢＬ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ＩＡＰ ｌｉｇａｎｄｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ １０８，１６５７−１６６６．
Ｓｋｅｒｒａｔｔ，Ｓ．Ｅ．，Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｍ．，Ｂａｇａｌ，Ｓ．Ｋ．，Ｂｉｌｓｌａｎｄ，Ｊ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．，Ｂｕｎｇａｙ，Ｐ．Ｊ．，Ｃｏｌｅ，Ｓ．，Ｇｉｂｓｏｎ，Ｋ．Ｒ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．，Ｍｏｒａｏ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ． （２０１６）． Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ Ｐａｎ−Ｔｒｋ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ （ＰＦ−０６２７３３４０） ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｉｎ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５９，１００８４−１００９９．
Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄ．，Ｋａｕｆｍａｎ，Ｍ．Ｄ．，Ｌｅａｒｙ，Ｃ．Ｂ．，Ｔｕｒｎｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｗｉｓｅ，Ｓ．Ｃ．，Ａｈｎ，Ｙ．Ｍ．，Ｂｏｏｔｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｔ．Ｍ．，Ｅｎｓｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｌ．，Ｈｏｏｄ，Ｍ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ． （２０１５）． Ａｌｔｉｒａｔｉｎｉｂ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ，Ｉｎｖａｓｉｏｎ，Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｖｉａ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＭＥＴ，ＴＩＥ２，ａｎｄ ＶＥＧＦＲ２． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １４，２０２３−２０３４．
Ｓｕｂｂｉａｈ，Ｖ．，Ｋｈａｗａｊａ，Ｍ．Ｒ．，Ｈｏｎｇ，Ｄ．Ｓ．，Ａｍｉｎｉ，Ｂ．，Ｙｕｎｇｆａｎｇ，Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｈ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．，Ｓｃｈｒｏｃｋ，Ａ．Ｂ．，Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．，Ｓｕｎ，Ｊ．Ｘ．，ｅｔ ａｌ． （２０１７）． Ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｈｕｍａｎ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｍｕｌｔｉｋｉｎａｓｅ ＶＥＧＦ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ ａｎｔｉ−ＥＧＦＲ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｅｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ． ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ２．
Ｓｕｎ，Ｄ．，Ｌｉ，Ｚ．，Ｒｅｗ，Ｙ．，Ｇｒｉｂｂｌｅ，Ｍ．，Ｂａｒｔｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ｂｅｃｋ，Ｈ．Ｐ．，Ｃａｎｏｎ，Ｊ．，Ｃｈｅｎ，Ａ．，Ｃｈｅｎ，Ｘ．，Ｃｈｏｗ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ． （２０１４）． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＡＭＧ ２３２，ａ ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ＭＤＭ２−ｐ５３ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５７，１４５４−１４７２．
Ｔａｔｅｍａｔｓｕ，Ｔ．，Ｓａｓａｋｉ，Ｈ．，Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｓ．，Ｏｋｕｄａ，Ｋ．，Ｓｈｉｔａｒａ，Ｍ．，Ｈｉｋｏｓａｋａ，Ｙ．，Ｍｏｒｉｙａｍａ，Ｓ．，Ｙａｎｏ，Ｍ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｆｕｊｉｉ，Ｙ． （２０１４）． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ ｆｕｓｉｏｎｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＡＺＤ７４５１ ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｍｏｌ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２，７２５−７３０．
Ｖａｒｆｏｌｏｍｅｅｖ，Ｅ．，Ｂｌａｎｋｅｎｓｈｉｐ，Ｊ．Ｗ．，Ｗａｙｓｏｎ，Ｓ．Ｍ．，Ｆｅｄｏｒｏｖａ，Ａ．Ｖ．，Ｋａｙａｇａｋｉ，Ｎ．，Ｇａｒｇ，Ｐ．，Ｚｏｂｅｌ，Ｋ．，Ｄｙｎｅｋ，Ｊ．Ｎ．，Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｌ．Ｏ．，Ｗａｌｌｗｅｂｅｒ，Ｈ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ． （２００７）． ＩＡＰ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎｄｕｃｅ ａｕｔｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ−ＩＡＰｓ，ＮＦ−ｋａｐｐａＢ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ ＴＮＦａｌｐｈａ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ． Ｃｅｌｌ １３１，６６９−６８１．
Ｖａｓｓｉｌｅｖ，Ｌ．Ｔ．，Ｖｕ，Ｂ．Ｔ．，Ｇｒａｖｅｓ，Ｂ．，Ｃａｒｖａｊａｌ，Ｄ．，Ｐｏｄｌａｓｋｉ，Ｆ．，Ｆｉｌｉｐｏｖｉｃ，Ｚ．，Ｋｏｎｇ，Ｎ．，Ｋａｍｍｌｏｔｔ，Ｕ．，Ｌｕｋａｃｓ，Ｃ．，Ｋｌｅｉｎ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ． （２００４）． Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐ５３ ｐａｔｈｗａｙ ｂｙ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ＭＤＭ２． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０３，８４４−８４８．
Ｖｕ，Ｂ．，Ｗｏｖｋｕｌｉｃｈ，Ｐ．，Ｐｉｚｚｏｌａｔｏ，Ｇ．，Ｌｏｖｅｙ，Ａ．，Ｄｉｎｇ，Ｑ．，Ｊｉａｎｇ，Ｎ．，Ｌｉｕ，Ｊ．Ｊ．，Ｚｈａｏ，Ｃ．，Ｇｌｅｎｎ，Ｋ．，Ｗｅｎ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ． （２０１３）． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ＲＧ７１１２： Ａ Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＭＤＭ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ４，４６６−４６９．
Ｗｅｉｓｂｅｒｇ，Ｅ．，Ｒａｙ，Ａ．，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｒ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｅ．，Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ａ．Ｌ．，Ｐｏｒｔｅｒ，Ｄ．，Ｓｔｒａｕｂ，Ｃ．，Ｚａｗｅｌ，Ｌ．，Ｄａｌｅｙ，Ｊ．Ｆ．，Ｌａｚｏ−Ｋａｌｌａｎｉａｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ． （２０１０）． Ｓｍａｃ ｍｉｍｅｔｉｃｓ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２４，２１００−２１０９．
Ｗｉｎｔｅｒ，Ｇ．Ｅ．，Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｄ．Ｌ．，Ｐａｕｌｋ，Ｊ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｏｕｚａ，Ａ．，Ｄｈｅ−Ｐａｇａｎｏｎ，Ｓ．，ａｎｄ Ｂｒａｄｎｅｒ，Ｊ．Ｅ． （２０１５）． Ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４８，１３７６−１３８１．
Ｘｉｅ，Ｔ．，Ｌｉｍ，Ｓ．Ｍ．，Ｗｅｓｔｏｖｅｒ，Ｋ．Ｄ．，Ｄｏｄｇｅ，Ｍ．Ｅ．，Ｅｒｃａｎ，Ｄ．，Ｆｉｃａｒｒｏ，Ｓ．Ｂ．，Ｕｄａｙａｋｕｍａｒ，Ｄ．，Ｇｕｒｂａｎｉ，Ｄ．，Ｔａｅ，Ｈ．Ｓ．，Ｒｉｄｄｌｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ． （２０１４）． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｐｓｅｕｄｏｋｉｎａｓｅ Ｈｅｒ３． Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０，１００６−１０１２．
Ｚｅｎｇｅｒｌｅ，Ｍ．，Ｃｈａｎ，Ｋ．Ｈ．，ａｎｄ Ｃｉｕｌｌｉ，Ａ． （２０１５）． Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＢＥＴ Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＢＲＤ４． ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ １０，１７７０−１７７７．
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と併せて説明してきたが、前述の説明は、添付の請求項の範囲によって定義される本発明の範囲を説明することを目的としており、制限するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および修正は、以下の請求項の範囲内である。

Claims (144)

  1. 分解タグに抱合されるトロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）リガンドを含む、二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  2. 前記ＴＲＫリガンドは、ＴＲＫ、ＴＲＫ突然変異、ＴＲＫ欠失、またはＴＲＫ融合タンパク質を含むＴＲＫタンパク質に結合可能である、請求項１に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  3. 前記ＴＲＫリガンドがＴＲＫキナーゼ阻害剤であるか、またはその一部である、請求項１または２に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  4. 前記ＴＲＫリガンドは、アルチラチニブ（ＤＣＣ２７０１、ＤＣＣ−２７０、ＤＰ−５１６４）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、カボザンチニブ（ＸＬ−１８４、ＢＭＳ−９０７３５１）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、ミルシクリブ（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）、ベリザチニブ（ＴＳＲ−０１１）、ＧＺ３８９９８８、ペグカントラチニブ、ＡＺＤ７４５１、ラロトレクチニブ（ＬＯＸＯ−１０１、ＡＲＲＹ−４７０）、ＴＰＸ−０００５、ＬＯＸＯ−１９５、レゴラフェニブ、ＤＳ−６０５１ｂ、Ｆ１７７５２、ＰＬＸ７４８６、ＡＺＤ−６９１８、ＡＳＰ７９６２、ＯＮＯ−４４７４、ＰＦ−０６２７３３４０、ＧＮＦ−８６２５、およびそれらのアナログからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  5. 前記分解タグはユビキチンリガーゼに結合するか、またはＴＲＫタンパク質のミスフォールディングをもたらす疎水基あるいはタグである、請求項１から４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  6. 前記ユビキチンリガーゼがＥ３リガーゼである、請求項５に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  7. 前記Ｅ３リガーゼは、セレブロンＥ３リガーゼ、ＶＨＬ Ｅ３リガーゼ、ＭＤＭ２リガーゼ、ＴＲＩＭ２４リガーゼ、ＴＲＩＭ２１リガーゼ、ＫＥＡＰ１リガーゼ、およびＩＡＰリガーゼからなる群から選択される、請求項５または６に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  8. 前記分解タグは、ポマリドミド、サリドマイド、レナリドミド、ＶＨＬ−１、アダマンタン、１−（（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル）ノナン、ヌトリン−３ａ、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３３８、ＡＭＧ２３２、ＡＡ−１１５、ベスタチン、ＭＶ−１、ＬＣＬ１６１、およびそれらのアナログからなる群から選択される、請求項５から７のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  9. 前記ＴＲＫリガンドがリンカー部分を介して前記分解タグに抱合される、請求項１から８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  10. 前記ＴＲＫリガンドが式１の部分を含み、
    Figure 2021535104
     式中、
    ＸはＣＲ’Ｒ”、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＮＲ’から選択され、ここで、
    Ｒ’とＲ”は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリルから選択され、または
    Ｒ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された３〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
    Ｒは、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ５、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、ここで、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、随意に置換された３〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、あるいは随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
    Ｒ４は前記二価化合物のリンカー部分に接続されるとともに、単結合、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ９ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
    Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ１０とＲ１１は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、ならびに
    Ａｒはアリール基とヘテロアリール基から選択され、それら各々は随意に、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  11. Ｘは、ＣＲ’Ｒ”、Ｏ、およびＮＲ’から選択され、ここでＲ’とＲ”は独立して、水素、Ｆ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、および随意に置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、またはＲ’とＲ”は、それらが接続される原子と一体となって随意に置換された３〜６員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項１０に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  12. Ｘは、ＣＨ２、シクロプロピレン、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＣＨ２ＣＨ３、およびＮ−イソプロピルから選択される、請求項１１に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  13. Ｒは、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択される、請求項１０から１２のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  14. Ｒは随意に置換されたフェニルと随意に置換されたヘテロアリールから選択される、請求項１３に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  15. ＸがＣＨ２であり、
    Ｒが３，５−ジフルオロフェニルである、請求項１２から１４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  16. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびＯＨから選択される、請求項１０から１５のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  17. Ｒ４−Ａｒは、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の部分から選択され、
    Figure 2021535104
     式中、
    ＊は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
    Ｒａは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項１０から１６のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  18. Ｒ４−Ａｒは、式Ａ１、Ａ３、Ａ３、およびＡ４の部分から選択され、
    Figure 2021535104
     式中、
    ＊は二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、ならびに
    Ｒａは、水素、ハロゲン、ＮＲ１３Ｒ１４、およびＮＲ１３ＣＯＲ１４から選択され、ここで、
    Ｒ１３とＲ１４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、および随意に置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項１７に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  19. Ｒａが（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノである、請求項１８に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  20. 前記ＴＲＫリガンドが式２の部分を含み、
    Figure 2021535104
     式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１はＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣとＮから選択され）、ここで
    Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
    Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＣＯＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２Ｏ、Ｃ（Ｒ２）２ＮＲ２、およびＣＨ２ＮＲ２から選択され、
    Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
    ｎは１〜４であり、
    Ｒ３は、直接あるいはＲ４を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、
    Ｒ３とＲ４は独立して、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって３〜８員のシクロアルキル環あるいは４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
    Ａｒ１とＡｒ２は独立して、アリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  21. Ｘ１はＣＲ’とＮから選択され、ここでＲ’は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される、請求項２０に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  22. Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立してＣとＮから選択される、請求項２０または２１に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  23. Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される、請求項２０から２２のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  24. Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択される、請求項２０から２３のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  25. ＸがＣＨ２であり、および
    Ａｒ１が３−フルオロフェニルである、請求項２０から２４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  26. Ｒ３は前記二価化合物のリンカー部分に直接接続され、ならびに
    Ｒ３は、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項２０から２５のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  27. Ｒ３は、Ｒ４を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、ならびに
    Ｒ３とＲ４は独立して、ヌル、単結合、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＣＯＲ７、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ＳＯＲ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、ヌル、単結合、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項２０から２５のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  28. Ａｒ１は、Ｃ６−Ｃ１０アリールとＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項２０から２７のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  29. Ａｒ２は、Ｃ６−Ｃ１０アリールとＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項２０から２８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  30. Ｒ３−Ａｒ２は、式Ｂ１およびＢ２の部分から選択され、
    Figure 2021535104
     式中、
    ＊は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＨとＮから独立して選択され、
    各Ｒａは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
    ｍは０〜４であり、ならびに
    Ｒ３は、請求項２０、２６、および２７のいずれか１つに定義されるものと同じである、請求項２０から２８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  31. Ｒ３−Ａｒ２は、式Ｂ３の部分から選択され、
    Figure 2021535104
     式中、
    ＊は前記二価化合物のリンカー部分への接続部を示し、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうち最大３つがＮであることを前提として、ＣＲａ、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、
    各Ｒａは独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＲ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯＲ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ１３とＲ１４は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
    ｍは０〜４であり、ならびに
    Ｒ３は、請求項２０、２６、および２７に定義されるものと同じである、請求項２０から２８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  32. Ｘ１がＮであり、
    Ｘ２がＮであり、
    Ｘ３がＣであり、
    Ｘ４がＣであり、
    ＸがＣＨ２であり、
    Ａｒ１が３−フルオロフェニルであり、ならびに
    Ａｒ２が２−ピリジルである、請求項２０から３１のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  33. 前記ＴＲＫリガンドが式３の部分を含み、
    Figure 2021535104
     式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、Ｃ、ＣＲ’、およびＮから選択され（好ましくは、Ｘ１とＸ４は独立してＣＲ’とＮから選択され、Ｘ２とＸ３は独立してＣとＮから選択され）、ここで
    Ｒ’は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、あるいは３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
    Ｘは、ヌル、単結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｒ２）２Ｃ（Ｒ２）２、ＣＯ、Ｃ（Ｒ２）２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯ、ＯＣ（Ｒ２）２、およびＮＲ２Ｃ（Ｒ２）２から選択され、
    Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択され、
    ｎは１〜４であり、
    Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ４は、直接あるいはＲ５を介して、前記二価化合物の前記リンカー部分に接続され、ここで、
    Ｒ４とＲ５は独立して、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
    Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  34. Ｘ１とＸ４はＣＲ’とＮから選択され、Ｒ’は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される、請求項３３に記載の二化化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  35. Ｘ２とＸ３は独立して、ＣとＮから選択される、請求項３３または３４に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  36. Ｘは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＣＨ３、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＮＨ、およびＣＨ２ＮＣＨ３から選択される、請求項３３から３５に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  37. Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、および随意に置換された３〜６員のヘテロシクリルから選択される、請求項３３から３６のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  38. Ｒ３は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３から選択される、請求項３３から３７のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  39. Ｒ４は前記二価化合物のリンカー部分に直接接続され、ならびに
    Ｒ４は、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項３３から３８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  40. Ｒ４は、Ｒ５を介して前記二価化合物のリンカー部分に接続され、ならびに
    Ｒ４とＲ５は独立して、ヌル、ＯＲ６、ＳＲ６、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＣＯＲ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＳＯＲ８、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたアリールアルキル、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ７とＲ８は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項３３から３８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  41. Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＣＯＲ１２、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯＲ１２、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
    Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ１１とＲ１２は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項３３から４０のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  42. 前記ＴＲＫリガンドは、以下のいずれかに由来する、請求項９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
    Figure 2021535104
  43. 前記ＴＲＫリガンドは、以下のＴＲＫキナーゼ阻害剤であるＤＳ−６０５１ｂ、Ｆ１７７５２、ＰＬＸ７４８６、ＡＺＤ−６９１８、ＡＳＰ７９６２、ＶＭ９０２Ａ、ＰＦ−０６２７３３４０、およびＯＮＯ−４４７４に由来する、請求項９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  44. 前記ＴＲＫリガンドは、以下からなる群から選択される、請求項９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
    Figure 2021535104
  45. 前記分解タグは、式５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄからなる群から選択される部分であり、
    Figure 2021535104
     式中、
    Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
    ＹはＣＯ、ＣＲ３Ｒ４、およびＮ＝Ｎから選択され、
    Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルケニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキニレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはＺは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、およびＯから選択され、
    Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、
    Ｒ３とＲ４は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
    Ｒ５とＲ６は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成する、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  46. 前記分解タグは、式５Ａ、５Ｂ、５Ｃ、および５Ｄからなる群から選択される部分であり、
    Figure 2021535104
     式中、
    Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
    ＹはＣＯとＣＨ２から選択され、
    ＺはＣＨ２、ＮＨ、およびＯから選択され、
    Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびハロゲンから選択され、ならびに
    Ｒ２は水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ５アルキルから選択される、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  47. 前記分解タグは、式５Ｂと式５Ｃからなる群から選択される部分である、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  48. 前記分解タグは、式５Ｅ、５Ｆ、５Ｇ、５Ｈ、および５Ｉからなる群から選択される部分であり、
    Figure 2021535104
     式中、
    Ｖ、Ｗ、およびＸは独立して、ＣＲ２とＮから選択され、
    ＹはＣＲ３Ｒ４、ＮＲ３、およびＯから選択され、好ましくはＹは、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、およびＯから選択され、
    Ｚは、ヌル、ＣＯ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ５、Ｏ、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルケニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキニレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、好ましくはＺは、ヌル、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＮＨ、およびＯから選択され、
    Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、
    Ｒ３とＲ４は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成し、ならびに
    Ｒ５とＲ６は独立して、ヌル、水素、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換された３〜６員のカルボシクリル、および随意に置換された４〜６員のヘテロシクリルから選択され、あるいはＲ５とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜６員のカルボシクリルあるいは４〜６員のヘテロシクリルを形成する、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  49. 前記分解タグは式６Ａの部分であり、
    Figure 2021535104
     式中、
    Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、ならびに
    Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アルキル）２、および随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アリール）２である、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  50. 前記分解タグは、式６Ｂ、６Ｃ、６Ｄ、６Ｅ、および６Ｆからなる群から選択される部分であり、
    Figure 2021535104
     式中、
    Ｒ１とＲ２は独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され（好ましくはＲ１はイソプロピルまたはｔｅｒｔブチルから選択され、Ｒ２は水素またはメチルから選択され）、
    Ｒ３は、水素、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）（３−７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｃ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＯＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アミノアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換されたＣ（Ｏ）Ｎ（３〜７員のヘテロシクリル）、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ（Ｏ）ＮＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アルキル）２、および随意に置換されたＰ（Ｏ）（ＯＣ１−Ｃ８アリール）２であり、ならびに
    Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
    Ｒ６とＲ７は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または、
    Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成し、
    Ａｒはアリールとヘテロアリールから選択され、それら各々は随意に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＲ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯＲ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで
    Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は独立して、ヌル、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ８とＲ９、Ｒ９とＲ１０は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  51. 前記分解タグは式７Ａの部分であり、
    Figure 2021535104
     式中、
    Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＺは独立して、ＣＲ４とＮから選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択される、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  52. 前記分解タグは式７Ｂの部分であり、
    Figure 2021535104
     式中、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、随意に置換された３〜７員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、および随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、
    Ｒ４とＲ５は独立して、水素、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、ここで、
    Ｒ６とＲ７は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜８員のシクロアルキル、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、またはＲ６とＲ７は、それらが接続される原子と一体となって４〜８員のシクロアルキル環あるいはヘテロシクリル環を形成する、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  53. 前記分解タグは以下のいずれかに由来する、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
    Figure 2021535104
  54. 前記分解タグは、以下からなる群から選択される、請求項９から４４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
    Figure 2021535104
    Figure 2021535104
  55. 前記リンカー部分は式９のものであり、
    Figure 2021535104
     式中、
    Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ１）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ１ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
    Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
    Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    Ｒ’とＲ”、Ｒ１とＲ２、Ｒ’とＲ１、Ｒ’とＲ２、Ｒ”とＲ１、Ｒ”とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、ならびに
    ｍは０〜１５である、請求項９から５４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  56. 前記リンカー部分は式９のものであり、
    Figure 2021535104
     式中、
    Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ１、ＮＲ１、ＮＲ１ＣＯ、ＮＲ１ＣＯＮＲ２、ＮＲ１Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
    Ｒ１とＲ２は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ならびに
    ｍは０〜１５である、請求項９から５４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  57. 前記リンカー部分は式９Ａのものであり、
    Figure 2021535104
     式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された４〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
    Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮＲ５Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ５）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ６）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
    Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
    Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    Ｒ５とＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    Ｒ’とＲ”、Ｒ５とＲ６、Ｒ’とＲ５、Ｒ’とＲ６、Ｒ”とＲ５、Ｒ”とＲ６は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
    ｍは０〜１５であり、
    ｎは、それぞれの出現時に０〜１５であり、ならびに
    ｏは０〜１５である、請求項９から５４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  58. 前記リンカー部分は式９Ａのものであり、
    Figure 2021535104
     式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
    Ａ、Ｗ、およびＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ５、ＮＲ５、ＮＲ５ＣＯ、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
    Ｒ５とＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
    ｍは０〜１５であり、
    各ｎは０〜１５であり、ならびに
    ｏは０〜１５である、請求項９から５４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  59. 前記リンカー部分は式９Ｂのものであり、
    Figure 2021535104
     式中、
    Ｒ１とＲ２は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリルアミノ、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、または
    Ｒ１とＲ２は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
    ＡとＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ３）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ３ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ４）Ｒ’、Ｒ’ＮＲ３Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ３Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
    Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
    Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    Ｒ３とＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    Ｒ’とＲ”、Ｒ３とＲ４、Ｒ’とＲ３、Ｒ’とＲ４、Ｒ”とＲ３、Ｒ”とＲ４は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
    各ｍは０〜１５であり、ならびに
    ｎは０〜１５である、請求項９から５４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  60. 前記リンカー部分は式９Ｂのものであり、
    Figure 2021535104
     式中、
    各Ｒ１と各Ｒ２は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
    各Ａと各Ｂは独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ３、ＮＲ３、ＮＲ３ＣＯ、ＮＲ３ＣＯＮＲ４、ＮＲ３Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
    Ｒ３とＲ４は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、またはＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
    各ｍは０〜１５であり、ならびに
    ｎは０〜１５である、請求項９から５４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  61. 式９Ｂにおいてｍは１〜１５である、請求項５９または６０に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  62. 式９Ｂにおいてｎは１である、請求項５９または６０に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  63. 式９Ｂにおいて、Ｒ１とＲ２は独立して、水素、および随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルから選択される、請求項５９または６０に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  64. 前記リンカー部分は式９Ｃのものであり、
    Figure 2021535104
     式中、
    ＸはＯ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された３〜８員のシクロアルコキシ、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    ＡとＢは独立して、ヌル、あるいは、Ｒ’−Ｒ”、Ｒ’ＣＯＲ”、Ｒ’ＣＯ２Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＯＲ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＯＣＯＮ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＳＲ”、Ｒ’ＳＯＲ”、Ｒ’ＳＯ２Ｒ”、Ｒ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’Ｎ（Ｒ８）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８ＣＯＲ”、Ｒ’ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、Ｒ’ＮＲ８ＣＯＮ（Ｒ９）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８Ｃ（Ｓ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ”、Ｒ’ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、およびＲ’ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）Ｒ”から選択される二価化合物から選択され、ここで、
    Ｒ’とＲ”は独立して、ヌル、随意に置換されたＲｒ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニレン、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキレン、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキレン、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールで構成される部分から選択され、
    Ｒｒは、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    Ｒ８とＲ９は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルアミノＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換された３〜１０員のカルボシクリル、随意に置換された４〜１０員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、および随意に置換されたヘテロアリールから選択され、
    Ｒ’とＲ”、Ｒ８とＲ９、Ｒ’とＲ８、Ｒ’とＲ９、Ｒ”とＲ８、Ｒ”とＲ９は、それらが接続される原子と一体となって３〜２０員のシクロアルキル環あるいは４〜２０員のヘテロシクリル環を形成し、
    ｍは、それぞれの出現時に０〜１５であり、
    ｎは、それぞれの出現時に０〜１５であり、
    ｏは０〜１５であり、ならびに
    ｐは０〜１５である、請求項９から５２のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  65. 前記リンカー部分は式９Ｃのものであり、
    Figure 2021535104
     式中、
    ＸはＯ、ＮＨ、およびＮＲ７から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれの出現時に独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
    ＡとＢは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＣＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ７、ＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、ＮＲ７ＣＯＮＲ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルケニル、随意に置換されたＣ２−Ｃ８アルキニル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルコキシ、随意に置換された３〜８員のヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３縮合ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３架橋ヘテロシクリル、随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロシクロアルキル、および随意に置換されたＣ３−Ｃ１３スピロヘテロシクリルから選択され、ここで
    Ｒ７とＲ８は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルコキシ、随意に置換された３〜６員のヘテロシクリル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、および随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミノＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
    各ｍは０〜１５であり、
    各ｎは０〜１５であり、
    ｏは０〜１５であり、ならびに
    ｐは０〜１５である、請求項９から５４のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  66. 式９Ｃにおいて、ｍとｎは１であり、ｐは１〜１５である、請求項６４または６５に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  67. 式９ＣにおいてＸはＯとＮＨから選択される、請求項６４または６５に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  68. 式９Ｃにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項６４または６５に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  69. 前記リンカー部分は、３〜１３員の環、３〜１３員の縮合環、３〜１３員の架橋環、および３〜１３員のスピロ環からなる群から選択される環を含む、請求項５５から６８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  70. 前記リンカー部分は、次の式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、およびＣ５からなる群から選択される環を含む、請求項５５から６８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
    Figure 2021535104
  71. Ａ、Ｂ、およびＷは、それぞれの出現時に独立して、ヌル、ＣＯ、ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ、ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、およびＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＯ、Ｒｒ−ＮＨ、Ｒｒ−ＮＨ−ＣＯ、Ｒｒ−ＣＯ−ＮＨ、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、Ｒｒ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、Ｒｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ、Ｒｒ−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、Ｒｒ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２から選択される、請求項５５から６８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  72. Ｒｒは、式Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、またはＣ５のものであり、好ましくはＲｒは
    Figure 2021535104
     から選択される、請求項５５から６８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  73. 前記リンカーの長さは０〜４０の直鎖原子であり、好ましくはリンカーの長さは０〜２０の直鎖原子であり、より好ましくはリンカーの長さは０〜８の直鎖原子である、請求項９に記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  74. 前記リンカーは、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−８−、−（ＣＨ２）１−９−、−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−９−、−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、−（ＣＨ２）０−１−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、および−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−８−、Ｒｒ−（ＣＨ２）１−９−、Ｒｒ−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−９−、Ｒｒ−（ＣＨ２）１−２−（ＣＯ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−１−（ＣＯ）−（ＣＨ２）１−３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１−７−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−３−（アルケニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−３−（アルキニレン）−（ＣＨ２）０−３−、Ｒｒ−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−、およびＲｒ−（ＣＨ２）０−３−（３〜８員のヘテロカルボシクリル）−（ＣＨ２）０−３−から選択される、請求項５５から６８のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログ。
  75. ＣＰＤ−００１からＣＰＤ−２０６、またはそれらの薬学的に許容可能な塩あるいはアナログからなる群から選択される、二価化合物。
  76. 前記二価化合物は、ＣＰＤ−００９、ＣＰＤ−０１０、ＣＰＤ−０１３、ＣＰＤ−０１４、ＣＰＤ−０１５、ＣＰＤ−０２１、ＣＰＤ−０２２、ＣＰＤ−０２３、ＣＰＤ−０２４、ＣＰＤ−０２５、ＣＰＤ−０２６、ＣＰＤ−０２７、ＣＰＤ−０２８、ＣＰＤ−０２９、ＣＰＤ−０３０、ＣＰＤ−０３１、ＣＰＤ−０３２、ＣＰＤ−０３３、ＣＰＤ−０４４、ＣＰＤ−０４７、ＣＰＤ−０４９、ＣＰＤ−０５０、ＣＰＤ−０５１、ＣＰＤ−０５２、ＣＰＤ−０５３、ＣＰＤ−０５４、ＣＰＤ−０５５、ＣＰＤ−０５６、ＣＰＤ−０５７、ＣＰＤ−０５９、ＣＰＤ−０６０、ＣＰＤ−０６２、ＣＰＤ−０６４、ＣＰＤ−０６５、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログからなる群から選択される、請求項７５に記載の二価化合物。
  77. 前記二価化合物は、ＴＲ−１０４、ＴＲ−１０５、ＴＲ−１０６、ＴＲ−１０７、ＴＲ−１０８、ＴＲ−１０９、ＴＲ−１１３、ＴＲ−１１５、ＴＲ−１１６、ＴＲ−１１７、ＴＲ−１１８、ＴＲ−１１９、ＴＲ−１２０、ＴＲ−１２１、ＴＲ−１２２、ＴＲ−１２３、ＴＲ−１２４、ＴＲ−１２５、ＴＲ−１２７、ＴＲ−１２８、ＴＲ−１２９、ＴＲ−１３０、ＴＲ−１３１、ＴＲ−１３２、ＴＲ−１３４、ＴＲ−１３５、ＴＲ−１３７、ＴＲ−１４０、ＴＲ−１４１、ＴＲ−１４２、ＴＲ−１４３、ＴＲ−１４４、ＴＲ−１４５、ＴＲ−１４６、ＴＲ−１４７、ＴＲ−１４９、ＴＲ−１５１、ＴＲ−１５２、ＴＲ−１５３、ＴＲ−１５５、ＴＲ−１５６、ＴＲ−１５７、ＴＲ−１５８、ＴＲ−１６０、ＴＲ−１６１、ＴＲ−１６２、ＴＲ−１６３、ＴＲ−１６４、ＴＲ−１６５、ＴＲ−１６６、ＴＲ−１６７、ＴＲ−１６８、ＴＲ−１６９、ＴＲ−１７１、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、ＴＲ−１７６、ＴＲ−１７７、ＴＲ−１８１、ＴＲ−１８４、ＴＲ−１８６、ＴＲ−１８９、ＴＲ−１９０、ＴＲ−１９１、ＴＲ−１９４、ＴＲ−１９６、ＴＲ−１９８、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログからなる群から選択される、請求項７５に記載の二価化合物。
  78. 前記二価化合物は、ＴＲ−１０６、ＴＲ−１０８、ＴＲ−１０９、ＴＲ−１１３、ＴＲ−１１５、ＴＲ−１１６、ＴＲ−１１７、ＴＲ−１１９、ＴＲ−１２１、ＴＲ−１２２、ＴＲ−１２３、ＴＲ−１２４、ＴＲ−１２５、ＴＲ−１２７、ＴＲ−１２８、ＴＲ−１２９、ＴＲ−１３０、ＴＲ−１３１、ＴＲ−１３２、ＴＲ−１３５、ＴＲ−１３７、ＴＲ−１４０、ＴＲ−１４１、ＴＲ−１４２、ＴＲ−１４３、ＴＲ−１４４、ＴＲ−１４５、ＴＲ−１４６、ＴＲ−１４９、ＴＲ−１５１、ＴＲ−１５２、ＴＲ−１５５、ＴＲ−１５６、ＴＲ−１６０、ＴＲ−１６１、ＴＲ−１６２、ＴＲ−１６５、ＴＲ−１６６、ＴＲ−１６７、ＴＲ−１６８、ＴＲ−１６９、ＴＲ−１７１、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、ＴＲ−１７６、ＴＲ−１７７、ＴＲ−１８１、ＴＲ−１８６、ＴＲ−１８９、ＴＲ−１９０、ＴＲ−１９１、ＴＲ−１９４、ＴＲ−１９６、ＴＲ−１９８、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログからなる群から選択される、請求項７５に記載の二価化合物。
  79. 前記二価化合物は、ＴＲ−１２３、ＴＲ−１７２、ＴＲ−１７３、ＴＲ−１８１、ＴＲ−１８５、ＴＲ−１８６、ＴＲ−１９１、ＴＲ−１９６、ＴＲ−１９８、およびそれらの薬学的に許容可能な塩またはアナログからなる群から選択される、請求項７５に記載の二価化合物。
  80. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（７−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−００９）。
  81. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１０）。
  82. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１３）。
  83. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１４）。
  84. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０１５）。
  85. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１５−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２１）。
  86. （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１１−オキソウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０２２）。
  87. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２３）。
  88. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２４）。
  89. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２５）。
  90. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２６）。
  91. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２７）。
  92. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＣＰＤ−０２８）。
  93. （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０２９）。
  94. Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０３０）。
  95. Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０３１）。
  96. Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０３２）。
  97. （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０３３）。
  98. （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４４）。
  99. （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＣＰＤ−０４７）。
  100. Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０４９）。
  101. Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５０）。
  102. Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５１）。
  103. Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５２）。
  104. Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５３）。
  105. Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５４）。
  106. Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５５）。
  107. Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５６）。
  108. Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０５７）。
  109. Ｎ−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−エトキシ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＣＰＤ−０５９）。
  110. Ｎ−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）−２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド（ＣＰＤ−０６０）。
  111. Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２−（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０６２）。
  112. Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０６４）。
  113. Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（２０−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−２−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザアイコシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（ＣＰＤ−０６５）。
  114. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１２３）。
  115. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７２）。
  116. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１７３）。
  117. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１８１）。
  118. ３−（６−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１８５）。
  119. ３−（５−（３−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１８６）。
  120. ３−（５−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１９１）。
  121. ３−（６−（（２−（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＴＲ−１９６）。
  122. ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（３−（（４−（６−（６−（（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＴＲ−１９８）。
  123. 請求項１から１２２のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログを含む、組成物。
  124. トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）媒介性疾患を処置する方法であって、ＴＲＫ媒介性疾患の被験体に、請求項１から１２２のいずれか１つに記載の二価化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはアナログを投与する工程を含む、方法。
  125. 前記ＴＲＫ媒介性疾患は、ＴＲＫの発現、突然変異、または縮合から生じる、請求項１２４に記載の方法。
  126. 前記ＴＲＫ媒介性疾患の被験体は、ＴＲＫ媒介性疾患のない健康な被験体に比べてＴＲＫ機能が高い、請求項１２４または１２５に記載の方法。
  127. 前記二価化合物が、ＣＰＤ−００１からＣＰＤ−２０６、またはそれらのアナログからなる群から選択される、請求項１２４から１２６のいずれか１つに記載の方法。
  128. 前記二価化合物が、前記被験体に経口投与され、非経口投与され、皮内投与され、皮下投与され、局所投与され、または直腸投与される、請求項１２４から１２７のいずれか１つに記載の方法。
  129. 癌を処置するための追加の治療レジメンを被験体に施す工程をさらに含む、請求項１２４から１２８のいずれか１つに記載の方法。
  130. 前記追加の治療レジメンは、手術、化学療法、放射線治療、ホルモン療法、および免疫療法からなる群から選択される、請求項１２８に記載の方法。
  131. 前記ＴＲＫ媒介性疾患は、非小細胞肺癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、侵襲性乳癌、肺腺癌、子宮癌、副腎癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、膀胱癌、子宮内膜癌、前立腺癌、軽度神経膠腫、膠芽腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄ癌、軟部組織肉腫、乳頭状甲状腺癌、頭頸部扁平上皮癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、分泌性乳癌、乳腺相似分泌性乳癌、急性骨髄性白血病、腺管癌、肺神経内分泌腫瘍、クロム親和細胞腫、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項１２４から１３０のいずれか１つに記載の方法。
  132. 前記ＴＲＫ媒介性疾患は再発性癌である、請求項１２４から１３１のいずれか１つに記載の方法。
  133. 前記ＴＲＫ媒介性疾患は、１つ以上の既存の処置に対して難治性である、請求項１２４から１３２のいずれか１つに記載の方法。
  134. 前記ＴＲＫ媒介性疾患は、癌、炎症性疾患、急性かつ慢性疼痛、そう痒、骨関連疾患、神経変性疾患、感染症、悪液質、拒食症、脱髄、および髄鞘発育不全である、請求項１２４から１３０のいずれか１つに記載の方法。
  135. 前記ＴＲＫ媒介性疾患は、神経芽細胞腫、前立腺癌、膵臓癌、黒色腫、頭頚部癌、胃癌、肺癌、肝臓癌、胆管癌、腸癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、乳癌、脳癌、膠芽腫、髄芽腫、分泌性乳癌、唾液腺癌、乳頭状甲状腺癌、成人骨髄性白血病、大細胞神経内分泌腫瘍、肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児型横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、中枢神経系の新生物、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、胞巣状軟部肉腫、およびリンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系列細胞大細胞型リンパ腫、バーキットリンパ腫、およびＴ細胞未分化大細胞リンパ腫を含む）から選択される、請求項１３４に記載の方法。
  136. ＴＲＫ媒介性炎症性疾患は、炎症性肺疾患（例えば喘息）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病）、炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬）、間質性膀胱炎、および鼻炎からなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
  137. ＴＲＫ媒介性の急性かつ慢性疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、術後疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節症の疼痛、慢性腰痛、骨粗鬆症の腰痛、骨折の疼痛、関節リウマチの疼痛、疱疹後痛、糖尿病性神経障害の疼痛、線維筋痛症、膵臓炎の疼痛、間質性膀胱炎の疼痛、子宮内膜症の疼痛、過敏性腸症候群の疼痛、片頭痛、歯髄炎の疼痛、間質性膀胱炎痛、膀胱痛症候群、中枢痛症候群、術後痛症候群、骨痛と関節痛、反復運動疼痛、歯痛、筋膜痛、術中疼痛、月経困難症、筋膜痛、狭心症疼痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、中央感作により引き起こされる他の疼痛からなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
  138. ＴＲＫ媒介性そう痒は、全身皮膚そう痒、局所皮膚そう痒、老人性皮膚そう痒、妊娠性そう痒、肛門そう痒、外陰そう痒などからなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
  139. ＴＲＫ媒介性骨関連疾患は、転移性骨疾患、処置誘導型骨損失、骨粗鬆症、関節リウマチ、骨転移、強直性脊椎炎、パジェット病、歯槽膿漏症、骨溶解性疾患からなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
  140. ＴＲＫ媒介性神経変性疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
  141. ＴＲＫ媒介性感染症は、トリパノソーマ・クルージの寄生虫感染またはシャーガス病からなる群から選択される、請求項１３４に記載の方法。
  142. ＴＲＫの分解または減少を媒介する二価化合物を同定する方法であって、該方法は、
    リンカーを介して分解タグに抱合されるＴＲＫリガンドを含むヘテロ二機能性試験化合物を提供する工程と、
    前記ヘテロ二機能性試験化合物をユビキチンリガーゼとＴＲＫとを含む細胞と接触させる工程と、
    細胞中のＴＲＫレベルが低下するかどうかを判定する工程と、
    ＴＲＫの分解または減少を媒介する二価化合物として前記ヘテロ二機能性試験化合物を同定する工程とを含む、方法。
  143. 前記細胞が癌細胞である、請求項１４２に記載の方法。
  144. 前記癌細胞がＴＲＫ媒介性癌細胞である、請求項１４３に記載の方法。
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