JP2021522949A - インプラントされた細胞への酸素送達を制御するためのシステム及び方法 - Google Patents

Abstract

細胞インプラントへの酸素供給を制御するための方法及びシステム。一実施形態では、システムは、水電解槽、細胞カプセル、ガス導管、全流体圧センサ、及びコントローラを含む。水電解槽は、可変出力の酸素ガスを生成する。細胞カプセルは、細胞を保持するように適合された細胞チャンバを含む。ガス導管は、水電解槽によって生成された酸素ガスを細胞カプセルに供給するために、水電解槽と細胞カプセルを相互接続する。全流体圧センサは、細胞チャンバ内の全流体圧の代表的な読み取り値を提供する場所に配置される。コントローラは、全流体圧センサからの１又は複数の検知された全圧読み取り値に基づいて水電解槽の可変出力をコントローラが制御し得るように、全流体圧センサ及び水電解槽の両方に電気的に連結される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年５月１４日に出願された、発明者Ｓｉｍｏｎ Ｇ．Ｓｔｏｎｅによる米国仮特許出願第６２／６７１，２９８号明細書の、米国特許法第１１９条第ｅ項に基づく利益を主張し、その開示は参照によって本明細書に組み込まれる。

本発明は、一般に、細胞及び／又は組織の治療の用途に有用なインプラント可能な医療デバイスに関し、より詳細には、インプラント可能な医療デバイスを使用して患者にインプラントされた細胞への酸素送達を制御するためのシステム及び方法に関する。

インプラント可能な医療デバイス（又は「インプラントデバイス」）は、さまざまな疾患、障害、及び／又は状態の治療に使用される一般的に用いられる器具である。いくつかのインプラントデバイスは、インプラント可能なコンテナ又はカプセル内に封入された、治療用細胞及び／又は組織を含む。インプラント可能なコンテナ又はカプセルは、通常は、細胞及び／又は組織が所望の治療を生み出すこと、及び、同時に免疫応答を制限しつつ、生み出された治療を患者に広めること、を可能にするように設計される。

細胞又は組織のインプラントの必要性を説明する例は、糖尿病の治療のための細胞治療法の開発である。現在、糖尿病治療のための細胞ベースの治療の選択肢には、膵臓全体の臓器移植又は膵ランゲルハンス島の移植が含まれる。しかしながら、生涯にわたる免疫抑制治療の必要性のため、これらの治療法は通常、１型糖尿病の治療が最も困難な患者、特に以前又は同時の臓器移植の結果として免疫抑制療法をすでに受けている患者のために用意されている。

この欠点に対処するために、免疫抑制を必要とせずに膵島及び他の組織のインプラントを可能にするコンテナ又はカプセルが開発されてきている。たとえば、現在利用可能ないくつかの細胞カプセルは、同種異系の封入された組織を宿主の免疫システムから保護する免疫隔離膜を組み込んでいる。ただし残念ながら、こうした免疫隔離膜は、封入された組織の血管新生を妨げ、それによって、封入された組織への必須のガスの送達、及びそこからの廃ガスの除去をより困難にもする。結果として、こうしたアプローチは、一部は封入された細胞への酸素送達における限界に起因して、期待される利益を実現することが最終的にできていない。

インプラントされた細胞への酸素送達における上記の限界に対処する試みにおいて、細胞カプセルに酸素を送達するためのいくつかの方法が開発されている。これらの方法には、インプラントされたデバイスへの皮膚を介しての圧縮酸素ガスの定期的な注入、経皮的カテーテルを介しての細胞カプセルへの酸素の送達、化学的酸素発生装置のインプラント、及び電気化学的酸素発生デバイスのインプラントが含まれる。

細胞を含んでいるインプラントされたデバイスへの皮膚を介しての圧縮酸素ガスの定期的な注入を含むアプローチの一例は、２０１４年７月２２日に発行され、参照によって本明細書に組み込まれる、発明者Ｓｔｅｍらによる特許文献１に開示されている。より具体的には、前述の特許によれば、機能細胞を含む皮下にインプラントされた医療デバイスにガスを補充するための方法が開示されており、その方法は、皮膚を貫通するように適合された少なくとも１本の針を挿入し、及び皮下にインプラントされた医療デバイスに接続することと、挿入された少なくとも１本の針をガス補充装置に接続することと、インプラントされたデバイス内のガスリザーバからガス補充装置にガスを抽出することと、抽出されたガス中の酸素レベルを感知することと、抽出されたガス中の感知された酸素レベルに基づいて、リザーバ内の酸素を補充するために必要なガスの量を計算することと、ガス補充装置のガスタンクから、インプラントされたデバイス内のガスリザーバにガスを供給することと、を含む。

本発明者は、上記のアプローチには一定の限度があると考える。たとえば、加圧酸素の注入は、ユーザが定期的に皮膚に穴を開けることを必要とし、また、デバイス内の隔膜の定期的な交換も必要とする。また、針で隔膜を適切に貫通できないことが、酸素ガスを体の不必要な領域に持ち込む可能性があり、危険であり得る。加えて、酸素の経皮的送達は感染のリスクを伴い、関連するデバイスが不必要に環境にさらされる。さらに、重要なことには、ガスリザーバ内の酸素レベルは、連続的又は自動ベースで感知されるのではなく、むしろ、針がオペレータによってガスリザーバに挿入されたときにのみ感知される。上で議論された特許によれば、ガスリザーバへの針の挿入は、２週間に１回のようにまれであり得る。理解できるように、酸素レベルのこうしたまれな監視では、危険なほど低いか又は高い酸素レベルが適時に感知及び対処されない場合がある。

細胞を含んでいるインプラントデバイスに酸素を供給するための、インプラントされた電気化学的酸素発生装置の使用を含むアプローチの一例は、２０１９年３月１９日に発行され、参照によって組み込まれる、発明者Ｔｅｍｐｅｌｍａｎらによる特許文献２に開示されている。より具体的には、前述の特許によれば、細胞インプラントのガス処理のためのシステムが開示され、そのシステムは、一実施形態では、（ｉ）酸素ガスなどの第１のガスを出力するように構成された電気化学的デバイス、（ｉｉ）細胞を受け入れるように構成された第１のチャンバを含む細胞封じ込めサブシステム、及び（ｉｉｉ）電気化学的デバイスから第１のチャンバに第１のガスを運ぶためのガス導管であって、そのガス導管は、一端で電気化学的デバイスに連結され、他端で第１のチャンバに連結される、ガス導管、を含む。別の実施形態によれば、細胞封じ込めサブシステムは、ガスチャンバと、ガスチャンバの片側又は両側にある細胞チャンバとの両方を含む。前述の実施形態では、ガスチャンバは、電気化学的デバイスから第１のガスを受け取り、次いで、第１のガスが、ガスチャンバから１又は複数の細胞チャンバに送達される。

上記のタイプのシステムにおいて提供される酸素の量は、理想的には、インプラントされた細胞のすべての呼吸要求に持ちこたえ、かつ、細胞封じ込めサブシステム内の細胞密度を高めることを可能にする、ために必要とされる量と正確に等しものであるべきである。しかしながら、実際には、必要とされる酸素の量を、供給される酸素の量と一致させることは達成が困難である。提供される酸素が少なすぎるケースでは、インプラントされた細胞は死んでしまうか、又はその完全な機能を実行できないことになり得る。また一方で、完全にインプラントされたデバイスは通常、未使用ガスのための経皮的ベントを有しないため、供給される酸素が多すぎるケースでは、細胞封じ込めサブシステムが経験するガス圧が過剰になり得る。実際、場合によっては、細胞封じ込めサブシステムが膨張して破裂の重大なリスクにさらされるほどガス圧が十分高くなり得る。

細胞を含んでいるインプラントデバイスに酸素を供給するための、インプラントされた電気化学的酸素発生装置の使用を含むアプローチの別の例は、２０１８年５月１１日に公開され、参照によって組み込まれる、特許文献３に開示されている。より具体的には、前述の公開によれば、血糖を調節することなどであるがこれに限定されない、治療用途のための封入デバイスシステムが開示されている。

システムは、デバイス内に統合された第１の酸素センサと、デバイスの外面に配置された第２の酸素センサとを有する封入デバイスを含み得、センサは、封入デバイスに収納された細胞（たとえば、膵島細胞、幹細胞由来ベータ細胞など）に関連するリアルタイム測定（酸素レベルなど）を可能にする。システムはまた、チャネルを介して封入デバイスに動作可能に接続された外因性酸素供給システムを特徴とし得、外因性酸素供給システムは、封入デバイスに酸素を供給するように適合される。

理解できるように、前述のＰＣＴ公開に記載されているアプローチは、酸素センサの使用を必要とする。しかしながら、酸素センサは通常、特定の化学種、このケースでは酸素、を選択的に検出するために、蛍光減衰又はボルタンメトリセンシング（すなわち、クラーク電極）などの複雑な技術に依存する高度なデバイスである。さらに、酸素センサは、過度のガス圧又は突然の漏れに関して制御システムに十分なフィードバックを与えない場合がある。

関心のあり得る他の文書には、以下、すなわち、２０１３年５月２１日発行の発明者Ｒｏｔｅｍらによる特許文献４、２０１１年２月２２日発行の発明者Ｖａｒｄｉらによる特許文献５、２００２年４月９日発行の発明者Ｃｏｌｔｏｎらによる特許文献６、２０１８年１１月８日公開の発明者Ｆｅｒｒａｎｔｅらによる特許文献７、２０１８年５月１７日公開の発明者Ｓｔｏｎｅらによる特許文献８、２０１８年５月１７日公開の発明者Ｆｅｒｒａｎｔｅらによる特許文献９、２０１０年１２月３０日公開の発明者Ｔｅｍｐｅｌｍａｎらによる特許文献１０、２００５年６月２３日公開の発明者Ｒｏｔｅｍらによる特許文献１１、２００３年５月８日公開の発明者Ｃｏｌｔｏｎらによる特許文献１２、２０１８年８月９日公開の特許文献１３、２０１８年８月９日公開の特許文献１４、２０１８年６月７日公開の特許文献１５、２００９年３月１２日公開の特許文献１６、２００８年７月３日公開の特許文献１７、２００６年１１月１６日公開の特許文献１８、２００１年７月１９日公開の特許文献１９、及び非特許文献１、が含まれ、これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれる。

米国特許第８，７８４，３８９Ｂ２号明細書 米国特許第１０，２３１，８１７Ｂ２号明細書 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１８／０８５７１４Ａ１号 米国特許第８，４４４，６３０Ｂ２号明細書 米国特許第７，８９２，２２２Ｂ２号明細書 米国特許第６，３６８，５９２Ｂ１号明細書 米国特許出願公開第ＵＳ２０１８／０３１８５６６Ａ１号明細書 米国特許出願公開第ＵＳ２０１８／０１３５９４８Ａ１号明細書 米国特許出願公開第ＵＳ２０１８／０１３３３８３Ａ１号明細書 米国特許出願公開第２０１０／０３３０５４７Ａ１号明細書 ＵＳ２００５／０１３６０９２Ａ１号明細書 米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００８７４２７Ａ１号明細書 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１８／１４４０９９Ａ１号、 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１８／１４４０９８Ａ１号、 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１８／１０２０７７Ａ２号、 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００９／０３１１５４Ａ２号、 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００８／０７９９９７Ａ２号、 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００６／１２２１６９Ａ２号、 ＰＣＴ国際公開第ＷＯ０１／５０９８３Ａ１号、

Ａｋｅｓｓｏｎ，ＭとＨａｇａｎｄｅｒ，Ｐとによる「Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ Ｏｘｙｇｅｎ ｉｎ Ｓｔｉｒｒｅｄ Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒｓ」、テクニカルレポートＴＦＲＴ−７５７１、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｌｕｎｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＬＴＨ）（１９９８）

本発明の目的は、インプラントされた細胞への酸素送達を制御するための新規なシステムを提供することである。

本発明の一態様によれば、細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムが提供され、そのシステムは、（ａ）可変出力で酸素ガスを生成するように構成された水電解槽と、（ｂ）細胞を保持するように適合された細胞チャンバを含む第１の細胞カプセルと、（ｃ）第１のガス導管であって、前記第１のガス導管は水電解槽及び第１の細胞カプセルに流体的に連結され、それによって、水電解槽により生成された酸素ガスが第１の細胞カプセルに送達される、第１のガス導管と、（ｄ）第１の細胞カプセルの細胞チャンバ内の全流体圧を感知するように配置される第１の全流体圧センサと、（ｅ）第１の全流体圧センサ及び水電解槽の両方に電気的に連結され、第１の全流体圧センサからの１又は複数の感知された全圧読取値に基づいて、水電解槽の可変出力を制御するように構成されたコントローラと、を含む。

本発明のより詳細な特徴において、第１の全流体圧センサは、第１の細胞カプセル内に配置され得る。

本発明のより詳細な特徴において、第１の細胞カプセルは、ガスコンパートメントと細胞コンパートメントとを含み得、ガスコンパートメントと細胞コンパートメントとは、互いにガス連通し得る。

本発明のより詳細な特徴において、第１の全流体圧センサは、第１の細胞カプセルのガスコンパートメント内に配置され得る。

本発明のより詳細な特徴において、第１の全流体圧センサは、第１の細胞カプセルの外側に配置され得る。

本発明のより詳細な特徴において、第１のガス導管はＴ字型であり得、ガス導管の第１の端部は水電解槽に流体的に連結されており、ガス導管の第２の端部は第１の全流体圧センサに流体的に連結されており、ガス導管の第３の端部は第１の細胞カプセルに流体的に連結されている。

本発明のより詳細な特徴において、システムは、第２のガス導管をさらに含み得、第２のガス導管は、水電解槽に流体的に連結された第１の端部と、第１の全流体圧センサに流体的に連結された第２の端部と、を有し得る。

本発明のより詳細な特徴において、システムは、第２のガス導管をさらに含み得、第２のガス導管は、第１の細胞カプセルに流体的に連結された第１の端部と、第１の全流体圧センサに流体的に連結された第２の端部と、を有し得る。

本発明のより詳細な特徴において、システムは、第２の細胞カプセルをさらに含み得、第２の細胞カプセルは、細胞を保持するように適合された細胞チャンバを有し得、第１のガス導管は、第２の細胞カプセルにさらに流体的に連結され得、それによって、水電解槽により生成される酸素ガスが第２の細胞カプセルに送達され得る。

本発明のより詳細な特徴において、システムは、第２の全流体圧センサをさらに含み得、第２の全流体圧センサはコントローラに電気的に連結され得、ガス導管は、水電解槽に流体的に連結された第１の端部と、第１の細胞カプセルに流体的に連結された第２の端部と、第１の全流体圧センサに流体的に連結された第１の分岐と、第２の全流体圧センサに流体的に連結された第２の分岐と、を含むマニホールドであり得、ガス導管は、第１の分岐と第２の分岐との間でくびれていてもよく、第１及び第２の全流体圧センサによって感知された圧力の差が通過する流体の流れを示すようにサイズ設定された開口部を有し得る。

本発明の別の態様によれば、細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムが提供され、そのシステムは、
（ａ）可変出力で酸素ガスを生成するように構成された水電解槽と、
（ｂ）細胞を保持するように適合された細胞チャンバを含む第１の細胞カプセルと、
（ｃ）第１の全流体圧センサと、
（ｄ）水電解槽及び第１の全流体圧センサに流体的に連結された第１のガス導管と、
（ｅ）第２のガス導管であって、第２のガス導管は、第１の全流体圧センサ及び第１の細胞カプセルに流体的に連結され、それによって、水電解槽により生成された酸素ガスが、第１のガス導管、全流体圧センサ、及び第２のガス導管を介して第１の細胞カプセルに送達される、第２のガス導管と、
（ｆ）第１の全流体圧センサと水電解槽との両方に電気的に連結され、第１の全流体圧センサからの１又は複数の感知された全圧読取値に基づいて、水電解槽の可変出力を制御するように構成されたコントローラと、を含む。

インプラントされた細胞への酸素送達を制御するための新規な方法を提供することも本発明の目的である。

本発明の一態様によれば、細胞インプラントへのガスの送達を制御するための方法が提供され、その方法は、
（ａ）可変ガス出力を有する電解槽を提供するステップと、
（ｂ）細胞を保持するように適合された細胞チャンバを含む細胞カプセルを提供するステップであって、細胞カプセルが、電解槽の可変ガス出力に流体的に連結されている、ステップと、
（ｃ）細胞チャンバ内の全流体圧を測定するステップと、
（ｄ）測定された全流体圧に基づいて電解槽の可変ガス出力を変化させるステップと、を含む。

本発明のより詳細な特徴において、電解槽は水電解槽であり得、ガスは酸素であり得る。

本発明のより詳細な特徴において、測定するステップ及び変化させるステップは、オペレータの介入を必要とせずに自動的に実行され得る。

本発明のより詳細な特徴において、測定するステップは、全流体圧センサを使用することを含み得る。

本発明のより詳細な特徴において、全流体圧センサは、細胞カプセル内に配置され得る。

本発明のより詳細な特徴において、全流体圧センサは、細胞カプセルの外側に配置され得る。

本発明のより詳細な特徴において、水電解槽、細胞カプセル、及び全流体圧センサは、患者の皮下にインプラントされ得る。

本発明のより詳細な特徴において、変化させるステップは、コントローラを使用することを含み得る。

本発明のより詳細な特徴において、水電解槽、細胞カプセル、全流体圧センサ、及びコントローラは、患者の皮下にインプラントされ得る。

本発明はまた、細胞インプラントにおける酸素濃度を制御するための方法も対象とする。

本発明の一態様によれば、細胞インプラント内の酸素濃度を制御するための方法は、
（ａ）水電解槽モード及び燃料電池モードで二者択一に動作するように構成される電気化学セルを提供するステップと、
（ｂ）細胞を保持するように適合された細胞チャンバを含み、電気化学セルに流体的に連結される細胞カプセルを提供するステップと、
（ｃ）細胞チャンバ内の全流体圧を測定するステップと、
（ｄ）測定された全流体圧に基づいて、水電解槽モード及び燃料電池モードのうちの１つで電気化学セルを動作させるステップと、を含む。本明細書及び特許請求の範囲の目的のために、本発明が所与の方向に配置されるか、又は所与の方向から見られたときに前記本発明を説明するために、「頂部」、「底部」、「近位」、「遠位」、「上」、「下」、「前」、及び「後」などのさまざまな関係語が使用され得る。本発明の向きを変えることによって、特定の関係語がそれに応じて調整される必要があり得ることが理解されるべきである。

本発明の、追加の目的、並びに態様、特徴、及び利点は、一部は以下の記載に明記され、一部は記載から明らかとなるか、又は本発明の実践によって学習され得る。記載において、その一部を形成し、本発明を実践するためのさまざまな実施形態が例示の目的で示されている、添付の図面への参照が行われる。実施形態は、当業者が本発明を実践することを可能にするために十分詳細に記載されており、他の実施形態が利用され得ること、及び本発明の範囲から逸脱することなく構造変更が行われ得ることが、理解されるべきである。したがって、以下の詳細な説明は、限定的な意味で解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって最もよく定義される。

ここに本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明のさまざまな実施形態を示し、記載とともに、本発明の原理を説明するのに役立つ。これらの図面は必ずしも一定の縮尺で描かれているわけではなく、説明の目的のために、特定の構成要素は、普通より小さい寸法、及び／又は大きすぎる寸法を有し得る。図面において、同様の符号は同様の部分を表す。

細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムの第１の実施形態の簡略化された概略図であり、システムは、本発明の教示に従って構築されている。 インスリン応答機能（ｐＯ_２＞３５ｍｍＨｇ）及び高酸素症（ｐＯ_２＜５４０ｍｍＨｇ）の限界が両方満たされ、カプセルが７５ｖｏｌ％の膵島又はベータ細胞組織であると想定される場合の、膵島酸素消費速度の関数として、単一の細胞コンパートメント内の最大の計算された組織厚を示すグラフである。 （ａ）から（ｆ）は、システムによって感知された圧力の様々なシナリオに対する、提案される、図１のシステムによる電流設定値の変化を示すグラフである。 図１のシステムによって用いられるアルゴリズムの一実施形態の動作を概略的に示すフローチャートである。 細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムの第２の実施形態の簡略化された概略図であり、システムは、本発明の教示に従って構築されている。 細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムの第３の実施形態の簡略化された概略図であり、システムは、本発明の教示に従って構築されている。 細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムの第４の実施形態の簡略化された概略図であり、システムは、本発明の教示に従って構築されている。 細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムの第５の実施形態の簡略化された概略図であり、システムは、本発明の教示に従って構築されている。 細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムの第６の実施形態の簡略化された概略図であり、システムは、本発明の教示に従って構築されている。 細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムの第７の実施形態の簡略化された概略図であり、システムは、本発明の教示に従って構築されている。 細胞インプラント内の酸素濃度を制御するためのシステムの一実施形態の簡略化された概略図であり、システムは、本発明の教示に従って構築され、電解槽モードで示されている。 細胞インプラント内の酸素濃度を制御するためのシステムの一実施形態の簡略化された概略図であり、システムは、本発明の教示に従って構築され、燃料電池モードで示されている。

インプラントされた細胞治療の生存及び機能は、代謝をサポートする酸素の利用可能性に大きく依存する。細胞の血管内生着又は血管に富んだカプセルへの細胞の統合は、レシピエントの現存する血中酸素の良好な利用をもたらすが、バルクからすべての細胞のミトコンドリアへの酸素運搬の拡散限界に起因して、移植された細胞の密度又は厚さには限界がある。皮下組織（有用なインプラント部位）の毛細管環境における血液中の酸素圧（分圧、ｐＯ_２）は比較的低い（＜５０ｍｍＨｇ）ため、膵ランゲルハンス島などの、高い酸素消費速度及びクラスタ形態を有する細胞については特に、デバイスのサイズに関連する特別な問題が存在する。

細胞の生存、機能、及びデバイスのサイズ、の問題の解決策は、細胞移植の部位への補助酸素の提供を含み、補助酸素は、すべての細胞の呼吸要求に持ちこたえるのに十分であり、デバイス内の細胞密度の増加を可能にする。しかしながら、完全にインプラントされたデバイスは、好ましくは、未使用ガスの経皮的ベントを有しておらず、したがって、カプセルに送達された酸素は、理想的には、細胞への酸素拡散界面で終点である（すなわち、行き止まり）。酸素は、たとえば、ＵＳ１０，２３１，８１７Ｂ２に開示されているように、水電気分解などの、いくつかの方法によって、完全にインプラントされたデバイス内で生成されることができる。以下でさらに議論されるように、図１は、細胞インプラントへの制御された酸素送達のためのシステムの一実施形態の簡略化された概略図であり、システムは水電気分解の使用を含む。

一方の面でのレシピエント組織への、血管が新生された界面と、もう一方の面への補助酸素の送達と、を有する細胞カプセルの一次元工学モデル化は、内部細胞への低酸素性損傷又は内部細胞の死、及び酸素送達面近くの細胞への高酸素損傷の限界をサポートするために、送達された補助酸素分圧と、細胞の酸素消費速度とが一致するべきであることを示唆している。加えて、こうしたモデル化は、これらの入力条件の任意の特定のセットの下でサポートされることができる細胞密度の範囲（％組織、細胞層数の深さ）があることを示唆している（図２）。血液及び細胞層からの現存する窒素（５７０ｍｍＨｇ）及び二酸化炭素（５０〜１５０ｍｍＨｇ）の拡散に起因して、送達される酸素が細胞層への拡散に持ちこたえるのに十分な分圧を有するように、通常、定常状態の細胞カプセルの行き止まりのガスコンパートメントには大気圧よりも高い圧力が存在する。

治癒量（ここでは３００，０００ＩＥと仮定される）を含む膵島の数（膵島等量、又はＩＥで報告され、平均約１５６０細胞、直径１５０ｐｍ）が臨床的に評価されることができ、それらの細胞の酸素消費速度（ＯＣＲ）が、約２〜１０ｐｍｏｌ−Ｏ_２／ＩＥ／ｍｉｎの範囲内であると知られているため、細胞密度、送達される酸素分圧、及びカプセルサイズの間の関係は十分に限られている。それでもやはり、さまざまな深さの細胞のＯＣＲは、通常の生活のリズムの間に、たとえば、カプセルが老化して高密度化するにつれて、及びたとえば血圧、血流、又は皮下温度に影響を与え得る環境変化が続くにつれて、大幅に変化し得る。膵島細胞の長期生存性は、最小で約３５ｍｍＨｇ（たとえば、細胞死又は機能喪失を回避し、糖応答をサポートするため）及び最大で約６００ｍｍＨｇ（たとえば、活性酸素種による高酸素損傷を回避するため）の範囲内の酸素分圧の維持に決定的に依存するため、ガス送達される細胞カプセル内の酸素分圧の注意深い管理が存在するべきである。インプラントされた酸素発生装置による酸素送達速度を変化させることができるため（たとえば、水電解槽では、印加電流を変化させることによって）、酸素分圧を適切な制限内に維持するように発生装置をプログラミングする方法が存在する。したがって、本発明の一実施形態によれば、全ガスカプセル圧はこの目的のために使用され得る。

ガスカプセルと細胞カプセルとが既知の酸素拡散率の膜によって分離され、アセンブリ全体が周囲の組織と補助酸素とから通常レベルの呼吸（酸素及び二酸化炭素）及び不活性（すなわち窒素）ガスの分圧にさらされるとき、全ガス圧の特殊なケースが存在する。二酸化炭素分圧は通常、間質液内でそれほど大きく逸脱せず、その結果、ガスカプセルの全圧は、約５７０ｍｍＨｇの現存する窒素分圧と、膜を通して細胞コンパートメントへの必要な拡散酸素の流れを達成するために必要な任意の追加のｐＯ_２とによって支配される。水蒸気圧は通常一定（約４７ｍｍＨｇ）であり、二酸化炭素は通常、呼吸活性のレベルと宿主組織に対する拡散浄化の速度とに応じて、かろうじて可変である（たとえば、約４０〜１００ｍｍＨｇ）。バイオ人工膵臓用途についての典型的な膜材料と実際の細胞密度とに基づく計算は、ガスカプセル内で維持されるｐＯ_２が、主に細胞コンパートメントの厚さ／密度とＯＣＲとに依存して、約３００〜８００ｍｍＨｇを目標とするべきであることを示唆している。したがって、任意のセットの公称条件について、ガスコンパートメントの全定常状態圧は約９５０〜１５００ｍｍＨｇ（３．５〜１４ｐｓｉｇ）であり得、所望のｐＯ_２条件を維持するために、電解槽電流コントローラと組み合わせてのガス圧力センサの使用が、簡単なメンテナンス戦略を構成する。オンオフ又はＰＩＤ制御アルゴリズムが利用され得（Ａｋｅｓｓｏｎ，ＭとＨａｇａｎｄｅｒ，Ｐとによる「Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ Ｏｘｙｇｅｎ ｉｎ Ｓｔｉｒｒｅｄ Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒｓ」、テクニカルレポートＴＦＲＴ−７５７１、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ、Ｌｕｎｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＬＴＨ）（１９９８）を参照）、及びいくつかの圧力センサ技術が受け入れられる。微分項が用いられない比例積分（ＰＩ）アルゴリズム、又は積分項が用いられない比例微分（ＰＤ）アルゴリズムなど、ＰＩＤ制御アルゴリズムのバリエーションが使用され得る。観測された全圧と全圧設定値との差にアルゴリズムを適用することによって閉ループ制御が実現される。システムの全圧設定値を達成するために電流設定又はデューティサイクル（％「オン」時間）の変化を調整するために、この差（又は「誤差」）がアルゴリズムで使用され得る。オンオフ制御に対するＰＩＤ制御の利点は、「オーバーシュート」又は不安定性なしに、ヒステリシスを最小限に抑えて、迅速かつスムーズなアプローチで設定値に到達する能力を含む。オフ制御は一般に、実施がより簡単であるが、中間電流設定値がないため、本質的に鋸歯状の周期性が特徴である。どちらの実施態様でも、閉ループ制御によって、ガスカプセルに送達される酸素分圧の比較的厳密な管理を可能にする。

全ガスカプセル圧閉ループ制御のケースでは、酸素送達チューブ内、又はマルチコンパートメントの細胞コンテナのガスコンパートメント内に、センサが配置され得る。圧倒的に、最も普及している圧力検知技術は、ピエゾ抵抗ひずみゲージに基づいている（たとえば、カリフォルニア州ミルピタスのシリコンマイクロストラクチャーズ社（Ｓｉｌｉｃｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｉｎｃ）のＩｎｔｒａＳｅｎｓｅ（登録商標）ピエゾ抵抗ＭＥＭＳセンサ）。この圧力センサタイプは、他の多くの圧力センサタイプのように、１つはリファレンスで、もう１つは関心のあるマトリクスである、２つの密閉されたコンパートメントの間に入れられた可撓性ダイアフラムへの変換素子の配置を含む。２つのコンパートメント間に圧力差が存在するとき、ダイアフラムは応答して撓み、ダイアフラム材料に生じる歪みが、ピエゾ抵抗素子のケースでは、ホイートストンブリッジ電気回路の１つの素子の抵抗の変化を引き起こす（参照により本明細書に組み込まれる、Ｓａｎｄｍａｉｅｒらによる「Ａ ｓｑｕａｒｅ−ｄｉａｐｈｒａｇｍ ｐｉｅｚｏｒｅｓｉｓｔｉｖｅ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｓｅｎｓｏｒ ｗｉｔｈ ａ ｒｅｃｔａｎｇｕｌａｒ ｃｅｎｔｒａｌ ｂｏｓｓ ｆｏｒ ｌｏｗ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒａｎｇｅｓ」、ＩＥＥＥ ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｅｖｉｃｅｓ、４０（１０）：１７５４〜１７５９（１９９３）を参照。）。オペアンプ回路が、ブリッジのバランスをとるのに必要とされる信号を増幅するように追加的に構成され得、それによって圧力差に対応する信号を登録し得る。リファレンス圧力は、異なるタイプのセンサ用にさまざまな密閉構成又は界面構成、すなわち、絶対圧力トランスデューサについては密閉真空、ゲージトランスデューサについては周囲又は大気界面、差動圧力トランスデューサについては第２の動作界面、及び密閉圧力トランスデューサについては圧力下で閉じ込められたガス、とすることができる。

別の圧力検知技術は、膜一体型及び相互嵌合型を含む静電容量検知である。ピエゾ抵抗センサと同様に、静電容量センサは、圧力差に応答したダイアフラムの変形の際の、電気回路特性の変化に依存する（参照により本明細書に組み込まれる、Ｓａｎｄｅｒらによる「Ａ ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ ｃａｐａｃｉｔｉｖｅ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｓｅｎｓｏｒ ｗｉｔｈ ｐｕｌｓｅ−ｐｅｒｉｏｄ ｏｕｔｐｕｔ」、ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｄｅｖｉｃｅｓ、２７（５）：９２７−９３０（１９８０）を参照。）。このケースでは、コンデンサの一方又は両方のプレートがダイアフラムに組み込まれ、これらのプレートが離れることは、容量値の減少を引き起こす。この変化は、回路の発振周波数など、感知可能な依存信号の変動に現れる。

圧力センサに関する追加情報は、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｙｕらによる「Ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ Ｉｍｐｌａｎｔｅｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｓｅｎｓｏｒｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｉｅｌｄ」、Ｓｅｎｓｏｒｓ、１４：２０６２０〜２０６４４（２０１４）に見られ得る。

全ガス圧センサの小型能、安定性及び単純さに起因して、本発明者は、全ガス圧センサの使用が、細胞コンパートメントに酸素を送達するインプラントされた水電解槽に電力を供給する電流コントローラを駆動する制御アルゴリズムと協力して、死体膵島又は幹細胞由来のベータ細胞クラスタを使用してバイオ人工膵臓デバイスへの酸素送達を管理するための特に望ましい方法であると考える。本明細書に記載の方法及び構成要素構成は、さまざまなガス発生技術、治療（又は他の方法で有用な）ガスタイプ、及び細胞又は組織治療用途、又はそれらの任意の組合せに対して、同様に受け入れられ論理的に拡張可能である。

したがって、好ましい実施形態では、本発明は、インプラントされた細胞への酸素送達の正確な測定及び制御のための要素を有する細胞治療デバイスに関し、また、インプラントされた細胞の長期生存性と機能とを維持するために酸素必要量の変化に最適に反応する方法にも関する。

ここで図１を参照すると、細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムの第１の実施形態の簡略化された概略図が示されており、システムは、本発明の教示に従って構築され、符号１１によって全体を示されている。本出願の他の場所で論じられているか、又は本発明の理解に重要ではない、システム１１の詳細は、図１又は本明細書の付随する記載から省略され得るか、又は簡略化された方法で図１に示され得、及び／又は本明細書に記載され得る。

システム１１は、細胞カプセル１３と、水電解槽１５と、圧力センサ１７と、コントローラ１９とを含み得る。

細胞カプセル１３は、インプラントされた細胞及び／又は組織を含むように適合された従来の細胞カプセル又はコンテナを含み得るか、又は類似の適切な細胞カプセル又はコンテナを含み得る。たとえば、しかし限定されることなく、細胞カプセル１３は、そのすべてが参照によって本明細書に組み入れられる、米国特許ＵＳ１０，２３１，８１７Ｂ２、米国特許出願公開ＵＳ２０１８／０１３５９４８Ａ１、及び米国特許出願公開ＵＳ２０１８／０３１８５６６Ａ１、のうちのいずれか１又は複数に開示されるタイプの細胞カプセル又はコンテナを含み得る。好ましい一実施形態では、細胞カプセル１３は、ガスコンパートメント２１並びに２つの細胞コンパートメント２３及び２５を含むタイプのマルチコンパートメントコンテナであり得る。ガスコンパートメント２１は、細胞コンパートメント２３と２５との間に挟まれ得、１又は複数の膜によってそれらから分離され得る。ガスコンパートメント２１は、細胞コンパートメント２３及び２５とガス連通し得る。たとえば、ガスコンパートメント２１内のガスは、ガスコンパートメント２１を細胞コンパートメント２３及び２５から分離する１又は複数の膜内で溶解性になり得（すなわち、溶解する）、その後、溶解したガスは、溶存ガスとしてガスコンパートメント２１から細胞コンパートメント２３及び２５に入り得る。細胞カプセル１３としての使用に適し得る細胞カプセルの例は、米国特許１０，２３１，８１７Ｂ２の細胞封じ込めシステム１０００、並びに、米国特許出願公開ＵＳ２０１８／０３１８５６６Ａ１のガスディフューザ／細胞カプセルデバイス９１１及び１０１１の組合せ、を含み得るがこれらに限定されない。

水電解槽１５は、従来の水電解槽を含み得るか、又は類似の適切な水電解槽を含み得る。たとえば、水電解槽１５は、そのすべてが参照によって本明細書に組み入れられる、米国特許１０，２３１，８１７Ｂ２、米国特許６，３６８，５９２Ｂ１、米国特許出願公開ＵＳ２０１８／０１３５９４８Ａ１、米国特許出願公開ＵＳ２０１８／０１３３３８３Ａ１、及び米国特許出願公開ＵＳ２０１８／０３１８５６６Ａ１、のうちの１又は複数に開示されるタイプの水電解槽を含み得るが、これに限定されない。

水電解槽１５は、水を分解することによって電気化学的に酸素（及び水素）を生成するために使用され得、酸素生成の速度は、電気化学反応の化学量論の法則によって決定される。
２Ｈ_２Ｏ→Ｏ_２＋４Ｈ^＋＋４ｅ⁻（アノード反応）
４Ｈ^＋＋４ｅ⁻→２Ｈ_２（カソード反応）

したがって、酸素発生の速度は、水電解槽１５に流れる電流率によって制御される。電流の制御は、水電解槽１５のアノード（＋）及びカソード（−）に接続された電気リード線を使用して、インプラントされたデバイス内の電流源回路を使用して実行され得る。水電解槽１５によって電解される水源は、水電解槽１５のインプラント部位に隣接する組織からの水であり得るか、又は他の何らかの水源であり得る。

実質的にガス不透過の材料からなり得る、ある長さのチューブ２７又は他の類似の適切なガス導管が、水電解槽１５の酸素出口２９を細胞カプセル１３のガスコンパートメント２１の酸素入口３１と流体的に連結するために使用され得る。このようにして、水電解槽１５によって出力された酸素は、細胞カプセル１３に送達され得る。これもまた電解槽１５によって生成される、水素副産物は、経皮チューブによって、又は血液中に拡散して肺で息を吐かれることによって、水電解槽１５の追加の出口（図示せず）から患者の体の外側に向かって送られ得る。

圧力センサ１７は、全流体圧を感知することができる任意のセンサを含み得、流体は、ガス状媒体、液状媒体、又はガス及び液体の両方を含む媒体、の形態であり得る。たとえば、圧力センサ１７は、従来のピエゾ抵抗型圧力センサ又は従来の静電容量型圧力センサであり得るが、これらに限定されない。本実施形態では、圧力センサ１７は、細胞カプセル１３のガスコンパートメント２１内に配置され得る。ガスコンパートメント２１内に位置する流体は、（液状媒体又はかなりの量の液体及びガスの両方を含む媒体とは違って）略完全にガス状媒体である可能性が高いので、圧力センサ１７はガス圧力センサに等しい可能性が高い。

従来のマイクロプロセッサ又は類似の適切なデバイス、及び電池などのような電流源、を含み得るコントローラ１９は、電線３３で圧力センサ１７に電気的に接続され得、及び電線３５で水電解槽１５にも接続され得る。以下でさらに議論されるように、コントローラ１９は、ガスコンパートメント２１内の全流体圧に関する圧力センサ１７から電気信号を受信し得、こうした電気信号及びアルゴリズムに基づいて、水電解槽１５の動作を制御し得る。

使用中、細胞カプセル１３のコンパートメント２３及び２５内に収容されているインプラントされた細胞は、好ましくは、水電解槽１５から酸素を受け取る。コンパートメント２３及び２５の一方又は両方は、好ましくは、インプラントされた細胞と患者の血液との間の分子交換を可能にするために、患者のネイティブな血管系の十分に近くに配置される。このようにして、血液からの栄養素がインプラントされた細胞に提供されることができ、インプラントされた細胞からの分泌物が治療効果のために患者に提供されることができる。インプラント時点で、治療に必要とされる細胞の数は、患者の基礎的及び刺激を受けた必要量（たとえば、インスリンの必要量）の関数として決定され得、細胞は、適切なサイズのカプセル１３にロードされ得る。次いで、必要とされる予備酸素量（ＰＯＤ、時間あたりの酸素の標準立方センチメートル、ｓｃｃｈ）を決定するために、カプセルロード（組織界面の単位面積あたりの細胞）及びインプラントされた細胞の酸素消費速度（ＯＣＲ）が使用され得る。
ＰＯＤ＝１．４４６×１０^−６＊ｎ（細胞）＊ＯＣＲ／ｎ（膵島）
ここで、ｎ（細胞）は必要とされる治療用細胞の総数、ＯＣＲはｐｍｏｌ−Ｏ_２／ＩＥ／ｍｉｎでの酸素消費速度、ｎ（膵島）は膵島等量あたりの細胞数（ＩＥ、通常は１５６０細胞/膵島）である。係数１．４６６×１０^−６は、ｐｍｏｌ／ｍｉｎとｓｃｃｈとの間の酸素質量流量変換係数である。

ＰＯＤに対応する予備電流設定値（ｉ_ｐ）は、次のように計算される。
ｉ_ｐ＝ＰＯＤ＊４．５ｍＡ／ｓｃｃｈ
ここで、係数４．５ｍＡ／ｓｃｃｈは、ファラデの法則から次のように計算される。
ｉ／Ｑ＝Ｆ＊ｚ／Ｖ_ｍ
ここで、Ｑはｓｃｃｈでの流速、Ｆはファラデ定数（９６，４８５Ａ−ｓ／ｍｏｌ−ｅ）、ｚは電気化学反応の移動数（ｍｏｌ ｅ−／ｍｏｌ−ｐｒｏｄｕｃｔ；電解酸素生成についてはｚ＝４）、Ｖ_ｍは、標準周囲条件（２４，１００ｓｃｃ／ｍｏｌ−ｇａｓ；温度２１°Ｃ、圧力１．０気圧）でのモルガス体積である。

細胞がカプセル１３にロードされるとすぐに、システム１１は、コントローラ１９を使用して電流設定値を確立及び維持し得、細胞は、インプラント前の貯蔵、輸送及び調整中に培地（又は同様の栄養培地）で栄養を与えられ得る。インプラント後、細胞は、現在置かれた環境に固有の栄養素利用性に適応し得、そのため、細胞はリモデルし得るか、又はアポトーシスを受け得る。好ましくは、カプセル１３は、細胞の近くの豊富な新しい血管構造の成長を促進する表面特徴を有し、カプセル１３は、ホルモン及びより小さな栄養素分子の容易な移動を依然として可能にしながらカプセル１３の内部への抗体の浸透を防止する、細胞と表面特徴との間に挿入された膜を含み得る。このようにして、システム１１は、細胞によって分泌される主要なホルモン（複数を含む）を身体が十分に提供することができない患者に治療を提供し得る。

水電解槽１５、細胞カプセル１３、又はチューブ２７の過圧又はそれらへの損傷から生じる、組織への生成ガスの突然又は長期の放出によってなど、患者に困難を課すことなく、インプラントされた細胞の有効性、及びそれによる有益な治療効果の持続期間、を最も長く延長するために、圧力センサ１７からの信号は、電流設定値に対する変更を通知するためにコントローラ１９によって利用され得る。コントローラ１９は、圧力センサ１７によって送信された圧力値に対応する電圧又は電流値を複数の時間スケール（秒から月まで）にわたって測定、記憶、及び平均化する能力を有し得る。コントローラ１９はさらに、水電解槽１５に印加される電流を制御及び検証する能力を有し得る。コントローラ１９は、好ましくは、以下で議論される圧力傾向の例及び決定木によって暗示される論理に従って、電流設定値を変更することによって、観測された圧力の変化に応答するアルゴリズムでプログラムされる。

たとえば、ここで図３（ａ）から図３（ｆ）を参照すると、システム１１の動作中に遭遇し得るさまざまなシナリオを示すグラフが示されている。たとえば、図３（ａ）では、インプラントされた細胞は正常に挙動している。結果として、インプラントされた細胞の酸素需要量は、インプラントされた細胞に水電解槽１５によって供給される酸素の量とほぼ一致している。その結果、圧力センサ１７によって感知される全ガス圧はほぼ一定であり、それに応じて、コントローラ１９は、水電解槽１５が動作する電流を一定に維持する。一方、図３（ｂ）では、インプラントされた細胞のいくつかが細胞の窮迫又は細胞死を来す。これにより、一時的に、水電解槽１５によって供給される酸素の量が、インプラントされた細胞の酸素需要量を超える。その結果、圧力センサ１７によって感知される全ガス圧が、時間とともに増加する。この増加に対処するために、コントローラ１９は、水電解槽１５が動作する電流を、圧力が安定する程度まで減少させる。図３（ｃ）では、インプラントされた細胞の酸素消費速度（ＯＣＲ）が、水電解槽１５によって供給される酸素の量を超えている。これは、たとえば、細胞増殖に起因し得るか、又は単に最初の予測を超える酸素消費に起因し得る。酸素消費速度が、インプラントされた細胞に酸素が供給される速度を超えるため、全圧は時間とともに減少する。この影響に対処するために、コントローラ１９は、水電解槽１５が動作する電流を、圧力がその初期レベルに戻る程度まで増加させる。図３（ｄ）は内分泌機能の効果を示している。見られるように、患者の糖濃度の増加に起因して、酸素消費の速度に一過性の増加が生じ得る。その結果、酸素消費速度が酸素供給速度を上回るので、これによって、圧力センサ１７によって感知される圧力の対応する減少が引き起こされる。しかしながら、酸素消費量の増加は一過性であるため、水電解槽１５が動作する電流に変化が無くても、全圧はすぐにその通常レベルに回復する。図３（ｅ）は、圧力の低下が検出された直後で且つ自己修正が発生する前に、コントローラ１９が、水電解槽１５が動作する電流の増加を引き起こすことを除いて、図３（ｄ）のシナリオと同様のシナリオを示す。この増加は、圧力が、そうでなかった場合よりも早く初期レベルに回復するという結果をもたらす。次いで、酸素消費速度がその初期レベルに戻った時点で、コントローラ１９は、水電解槽１５が動作する電流をその初期レベルに回復させる。図３（ｆ）では、故障状態が発生（たとえば、致命的な誤動作）し、圧力センサ１７によって感知される圧力が異常に低いレベルに低下した場合、コントローラ１９は、水電解槽１５への電流を遮断する。

ここで図４を参照すると、システム１１、特にコントローラ１９によって採用されるアルゴリズムの一実施形態の動作を示すフローチャートが示されている。

コントローラ１９は、この例では、意思決定の目的で、以下の時間枠にわたるインプラントガス圧の移動平均を記憶（「ボックスカー」又は「先入れ先出し」バッファ）し得る。３０秒間隔で５分間（急性時間枠）；５分間隔で１時間（代謝時間枠）；１時間間隔で３０日間（細胞グラフト時間枠）。

急性時間枠は、システムの緊急の状況又は障害を示す、システム圧力の突然の異常な変化を捉えるために利用され得る。コントローラ１９は、皮下気腫又は他の問題に起因する不快症状又は他のリスクを防ぐために、この時点で、細胞カプセルへガスを送達することを停止することを適切に選択し得る（すなわち、電流設定値を０に設定する）。

代謝時間枠は、局所的又は全体的な細胞活動が遅くなる（すなわち、睡眠中又は寒い間）又は速まる（すなわち、グルコース刺激であり得る、食後の内分泌活性中）ときに通常起こり得る、圧力の変化を捕捉するために利用され得る。コントローラ１９は、細胞グラフトコアにおける低酸素症のいかなるリスクも軽減するように、この時間枠内で圧力が低下したときに、酸素産生を増加させる（すなわち、電流設定値を一時的に高い値に設定する）ことを適切に選択し得る。時間枠内で圧力が上昇したとき、コントローラ１９は、細胞カプセルのガスコンパートメント近くの細胞への高酸素損傷のいかなるリスクも軽減するように、この時間枠内で圧力が低下したときに、酸素産生を減少させる（すなわち、電流設定値を一時的に低い値に設定する）ことを適切に選択し得る。あるいは、酸素システムは、そのデッドボリュームがこの時間枠にわたって電流設定値への変更が必要とされないほど十分であるように設計され得る。

細胞グラフト時間枠は、インプラントの細胞が、より高いＯＣＲ状態に成熟するか、又は低酸素症又は高酸素症により損傷を受けるときに、通常発生し得る圧力の変化を捉えるために利用されることができる。コントローラ１９は、細胞グラフトコアにおける低酸素症のいかなるリスクも軽減するように、この時間枠内で圧力が低下したときに、酸素産生を増加させる（すなわち、電流設定値を恒久的に高い値に設定する）ことを適切に選択し得る。時間枠内で圧力が上昇したとき、コントローラ１９は、細胞カプセルのガスコンパートメント近くの細胞への高酸素損傷のいかなるリスクも軽減するように、この時間枠で圧力が低下したときに、酸素産生を減少させる（すなわち、電流設定値を恒久的に低い値に設定する）ことを適切に選択し得る。細胞グラフト平均化バッファは、この時間枠内の電流設定値の任意の恒久的な変更時に随意に消去され得る。

潜在的な電流設定値の全範囲は、インプラント時点でＰＯＤから決定されたｉ_ｐの３０％〜４００％に制限され得、必要に応じて、電流設定値への変更は、急性時間枠内のイベントによって決定されるものを除いて、これらの制限から逸脱しないものとし得る。

本発明の一実施形態では、システム１１全体が患者にインプラントされ得る。本発明の別の実施形態では、システム１１のある特定のコンポーネントは患者にインプラントされ得、システム１１の他のコンポーネントは患者の外部に存在し得る。

本実施形態では、圧力センサ１７は、細胞カプセル１３のガスコンパートメント２１内に配置されるが、圧力センサ１７は、ガスコンパートメント２１内に配置される必要はなく、代わりに、システム１１内の複数の異なる場所に配置され得ることが理解されるべきである。これは、全流体圧が、細胞カプセル１３全体、並びに細胞カプセル１３及び／又は水電解槽１５に連結された任意の流体導管内でほぼ一定であるためである。この原理を説明するさまざまな代替的な実施形態が以下で議論される。

ここで図５を参照すると、細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムの第２の実施形態の簡略化された概略図が示されており、システムは、本発明の教示に従って構築され、符号１１１によって全体が示されている。本出願の他の場所で論じられているか、又は本発明の理解に重要ではない、システム１１１の詳細は、図５及び／又は本明細書の付随する記載から省略され得るか、又は簡略化された方法で、図５に示され得、及び／又は本明細書に記載され得る。

システム１１１は、細胞カプセル１１３と、水電解槽１１５と、圧力センサ１１７と、コントローラ１１９とを含み得る。細胞カプセル１１３は細胞カプセル１３と同一であり得、水電解槽１１５は水電解槽１５と同一であり得、圧力センサ１１７は圧力センサ１７と同一であり得、コントローラ１１９はコントローラ１９と同一であり得る。電線３３は、電解槽１１５とコントローラ１１９とを電気的に連結し得、電線３５は、圧力センサ１１７とコントローラ１１９とを電気的に連結し得る。

システム１１１は、実質的にガス不透過性の材料のＴ字型のチューブ１２１をさらに含み得る。チューブ１２１の第１の端部は、細胞カプセル１１３に流体的に連結され得、チューブ１２１の第２の端部は、水電解槽１１５に流体的に連結され得、チューブ１２１の第３の端部は、圧力センサ１１７に流体的に連結され得る。

システム１１１は、システム１１について上記に記載されたのと同様の方法で動作し得る。

ここで図６を参照すると、細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムの第３の実施形態の簡略化された概略図が示されており、システムは、本発明の教示に従って構築され、符号２１１によって全体が示されている。本出願の他の場所で論じられているか、又は本発明の理解に重要ではない、システム２１１の詳細は、図６及び／又は本明細書の付随する記載から省略され得るか、又は簡略化された方法で、図６に示され得、及び／又は本明細書に記載され得る。

システム２１１は、多くの点でシステム１１１と類似し得る。２つのシステム間の１つの違いは、システム１１１が単一の流体ポートを有し得る圧力センサ１１７を含み得るのに対し、システム２１１は、流体入口ポート及び流体出口ポートの両方を有し得る圧力センサ２１７を含み得ることである。２つのシステム間の別の違いは、システム１１１が、細胞カプセル１１３と、水電解槽１１５と、圧力センサ１１７とを流体的に相互接続するＴ字型のチューブ１２１を含み得るのに対して、システム２１１は、代わりに、第１の長さのチューブ２２１と第２の長さのチューブ２２３とを含み得ることである。第１の長さのチューブ２２１は、水電解槽１１５と圧力センサ２１７とを流体的に相互接続し得、第２の長さのチューブ２２３は、細胞カプセル１１３と圧力センサ２１７とを流体的に相互接続し得る。チューブ２２１及びチューブ２２３のそれぞれは、チューブ１２１の材料と類似の材料からなり得る。

システム２１１は、システム１１について上で記載されたのと同様の方法で動作し得る。

ここで図７を参照すると、細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムの第４の実施形態の簡略化された概略図が示されており、システムは、本発明の教示に従って構築され、符号３１１によって全体を示されている。本出願の他の場所で論じられているか、又は本発明の理解に重要ではない、システム３１１の詳細は、図７及び／又は本明細書の付随する記載から省略され得るか、又は簡略化された方法で、図７に示され得、及び／又は本明細書に記載され得る。

システム３１１は、多くの点でシステム１１１と類似し得る。２つのシステム間の１つの違いは、システム１１１が単一の酸素ポートを有し得る電解槽１１５を含み得るのに対し、システム３１１は、２つの酸素ポートを有し得る電解槽３１５を含み得ることである。２つのシステム間の別の違いは、システム１１１が、細胞カプセル１１３と、水電解槽１１５と、圧力センサ１１７とを流体的に相互接続するＴ字型のチューブ１２１を含み得るのに対して、システム３１１は、代わりに、第１の長さのチューブ３２１と第２の長さのチューブ３２３とを含み得ることである。第１の長さのチューブ３２１は、水電解槽３１５（その２つの酸素ポートのうちの１方で）と圧力センサ１１７とを流体的に相互接続し得、第２の長さのチューブ３２３は、細胞カプセル１１３と水電解槽３１５（その２つの酸素ポートのうちの他方で）とを流体的に相互接続し得る。チューブ３２１及びチューブ３２３のそれぞれは、チューブ１２１の材料と類似の材料からなり得る。

システム３１１は、システム１１について上で記載されたのと同様の方法で動作し得る。

ここで図８を参照すると、細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムの第５の実施形態の簡略化された概略図が示されており、システムは、本発明の教示に従って構築され、符号４１１によって全体を示されている。本出願の他の場所で論じられているか、又は本発明の理解に重要ではない、システム４１１の詳細は、図８及び／又は本明細書の付随する記載から省略され得るか、又は簡略化された方法で、図８に示され得、及び／又は本明細書に記載され得る。

システム４１１は、多くの点でシステム１１１と類似し得る。２つのシステム間の１つの違いは、システム１１１が単一の酸素ポートを有し得る細胞カプセル１１３を含み得るのに対し、システム４１１は、２つの酸素ポートを有し得る細胞カプセル４１３を含み得ることである。２つのシステム間の別の違いは、システム１１１が、細胞カプセル１１３と、水電解槽１１５と、圧力センサ１１７とを流体的に相互接続するＴ字型のチューブ１２１を含み得るのに対して、システム４１１は、代わりに、第１の長さのチューブ４２１と第２の長さのチューブ４２３とを含み得ることである。第１の長さのチューブ４２１は、水電解槽１１５と細胞カプセル４１３（２つの酸素ポートのうちの１方で）とを流体的に相互接続し得、第２の長さのチューブ４２３は、細胞カプセル４１３と水電解槽１１５（２つの酸素ポートのうちの他方で）とを流体的に相互接続し得る。チューブ４２１及びチューブ４２３のそれぞれは、チューブ１２１の材料と類似の材料からなり得る。

システム４１１は、システム１１について上で記載されたのと同様の方法で動作し得る。

ここで図９を参照すると、細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムの第６の実施形態の簡略化された概略図が示されており、システムは、本発明の教示に従って構築され、符号５１１によって全体を示されている。本出願の他の場所で論じられているか、又は本発明の理解に重要ではない、システム５１１の詳細は、図９及び／又は本明細書の付随する記載から省略され得るか、又は簡略化された方法で、図９に示され得、及び／又は本明細書に記載され得る。

システム５１１は、多くの点でシステム１１１と類似し得る。２つのシステム間の１つの違いは、システム１１１が単一の細胞カプセル１１３を含み得るのに対し、システム５１１は、２つの細胞カプセル５１３−１と５１３−２とを含み得ることである。細胞カプセル５１３−１及び５１３−２のそれぞれは、互いに同一であり得、かつ、細胞カプセル１１３と同一であり得る。２つのシステム間の別の違いは、システム１１１が、細胞カプセル１１３と、水電解槽１１５と、圧力センサ１１７とを流体的に相互接続するＴ字型のチューブ１２１を含み得るのに対して、システム５１１は、代わりに、水電解槽１１５と、圧力センサ１１７と、細胞カプセル５１３−１及び５１３−２とを流体的に相互接続するマニホールド５２１を含み得ることである。チューブ１２１と同じタイプの材料からなり得るマニホールド５２１は、圧力センサ１１７の下流で２つの脚５２２−１と５２２−２とに分岐するように形成され得る。

システム５１１は、システム１１について上で記載されたのと同様の方法で動作し得る。

ここで図１０を参照すると、細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムの第７の実施形態の簡略化された概略図が示されており、システムは、本発明の教示に従って構築され、符号６１１によって全体を示されている。本出願の他の場所で論じられているか、又は本発明の理解に重要ではない、システム６１１の詳細は、図１０及び／又は本明細書の付随する記載から省略され得るか、又は簡略化された方法で、図１０に示され得、及び／又は本明細書に記載され得る。

システム６１１は、多くの点でシステム１１１と類似し得る。２つのシステム間の１つの違いは、システム１１１が単一の圧力センサ１１７を含み得るのに対し、システム６１１は、２つの圧力センサ６１７−１と６１７−２とを含み得ることである。圧力センサ６１７−１及び６１７−２のそれぞれは、互いに同一であり得、かつ、圧力センサ１１７と同一であり得る。圧力センサ６１７−１は、電線６３５−１によってコントローラ１１９に電気的に連結され得、圧力センサ６１７−２は、電線６３５−２によってコントローラ１１９に電気的に連結され得る。２つのシステム間の別の違いは、システム１１１が、細胞カプセル１１３と、水電解槽１１５と、圧力センサ１１７とを流体的に相互接続するＴ字型のチューブ１２１を含み得るのに対して、システム６１１は、代わりに、水電解槽１１５と、圧力センサ６１７−１及び６１７−２と、細胞カプセル１１３とを流体的に相互接続するマニホールド６２１を含み得ることである。チューブ１２１と同じタイプの材料からなり得るマニホールド６２１は、圧力センサ６１７−１及び６１７−２のための分岐の間の長さにおいて適切に構成されたオリフィスを伴ったくびれを有するように形成され得る。このようにして、圧力センサ６１７−１及び６１７−２によって読み取られた圧力の差が、流体の流れを示すために使用され得、下流のセンサは全圧を示すために使用され得る。

システム６１１は、システム１１について上で記載されたのと同様の方法で動作し得る。

上記で議論したように、本発明のさまざまなシステムは、好ましくは、水電解槽からの酸素出力が、システムの感知された全流体圧に応答して変化させられ得るように構成される。たとえば、これは、システムの感知された全流体圧が所望のレベルを下回るときに水電解槽からの酸素出力が増加させられる結果となり得るか、又はシステムの感知された全流体圧が所望のレベルを上回るときに水電解槽からの酸素出力が減少させられる結果となり得る。しかしながら、システムの感知された全流体圧が所望よりも高い状況が存在し得、水電解槽からの酸素出力を減少させるだけでなく、システムから酸素を積極的に除去することが望ましい場合がある（すなわち、インプラントされた細胞の代謝消費速度よりも速い速度で）。本発明の一実施形態によれば、これは、電解槽モード又は燃料電池モードで二者択一に動作することができるシステムを提供することによって達成され得る。こうしたシステムが電解槽モードで動作させられたとき、システムは酸素を出力し、こうしたシステムが燃料電池モードで動作させられたとき、システムは酸素を消費する。たとえば、コントローラは、電解反応によってガスを生成することにより酸素の正圧を起こすために順方向（電解）モードで動作するように構成され得、さらに、反対の燃料電池反応によるシステム内の酸素と水素の排出によってガスを消費することにより酸素圧を下げるために、逆方向（燃料電池）モードで動作するように構成され得る。
Ｏ_２＋４Ｈ^＋＋４ｅ⁻→２Ｈ_２Ｏ（燃料電池カソード反応）
２Ｈ_２→４Ｈ^＋＋４ｅ⁻（燃料電池アノード反応）

燃料電池モードは、電解電流制御回路と並列で、オプションの直列抵抗器を伴った、トランジスタ又はスイッチの電子作動によって制御され得、それによって電解槽からの逆電流を可能にし、望ましい減少した酸素圧を達成するために作動時間が制限され得る。水素ガスが、電解槽カソードコンパートメント、水素ベントチューブ、及び任意の付属の水素ガス含有要素の、開放容積において利用可能である限り、ガス圧低下の速度を高めるために燃料電池の放電が使用され得る（すなわち、たとえば、急降下又はインプラントシステムの故障中の過圧のケースにおいて）。こうしたシステムの一例を以下に記載する。

ここで図１１（ａ）及び図１１（ｂ）を参照すると、細胞インプラント内の酸素濃度を制御するためのシステムの一実施形態の簡略化された概略図が示されており、システムは、本発明の教示に従って構築され、符号７１１によって全体を示されている。本出願の他の場所で論じられているか、又は本発明の理解に重要ではない、システム７１１の詳細は、図１１（ａ）及び図１１（ｂ）の１つ又は両方、及び／又は本明細書の付随する記載から省略され得るか、又は簡略化された方法で、図１１（ａ）及び図１１（ｂ）の１つ又は両方に示され得、及び／又は本明細書に記載され得る。

システム７１１は、多くの点でシステム１１１と類似し得る。２つのシステム間の主な違いは、システム１１１が、酸素産生モードでのみ電解槽１１５を動作させるように構成されたコントローラ１９を含み得るのに対し、システム７１１は、代わりに、酸素産生モード（すなわち、電解槽モード）又は酸素消費モード（すなわち、燃料電池モード）のいずれかで電解槽１１５を動作させるように構成されたコントローラ７１９を含み得ることである。より具体的には、コントローラ７１９は、外部の圧力センサ１１７、内部電流コントローラ７１３、及び信号線によって有効化される（すなわち、接続された２本の電線が短絡されるように、オンされる）電気スイッチ７１５及び７１６に接続され得る、マイクロプロセッサ又は同様に適切なデバイス７１２を含み得る。この用途で使用される単極単投電気スイッチは、メカニカルリレー（たとえば、アーマチュアリレー又はリードリレー）、又はソリッドステートリレー若しくは電界効果トランジスタなどの半導体デバイスなどの、適切なデジタル又はアナログ信号の用途で閉回路及び開回路状態を作り出せる任意のタイプであり得る。コントローラ７１９は、電解槽１１５への出力と並列に接続された２つの回路をさらに含み得る。電解槽モードの回路は、電流コントローラ７１３と、インプラントされたエネルギー源（電池）７１４と、電解槽モードイネーブルスイッチ７１５とを含み得、一方、燃料電池モードの回路は、燃料電池モードイネーブルスイッチ７１６と電流制限抵抗器７１７とを含み得る。図１１（ａ）に見られるように、電解槽モードの動作は、マイクロプロセッサ７１２からのデジタル又はアナログ出力信号を使用して、電解槽モードスイッチ７１５をオンにし、かつ、燃料電池モードスイッチ７１６をオフにすることによって作動させられ得る。電解槽電流設定値は、マイクロプロセッサ７１２から電流コントローラ７１３へのアナログ又はデジタル信号によってコントローラ７１９内で確立され得る。

図１１（ｂ）に見られるように、燃料電池モードの動作は、マイクロプロセッサ７１２からのデジタル又はアナログ出力信号を使用して、電解槽モードスイッチ７１５をオフにし、かつ、燃料電池モードスイッチ７１６をオンにすることによって作動させられ得る。酸素生成物及び水素生成物の存在に起因して、電解槽モード動作の期間の後、電解槽１１５に電圧が存在する。この電圧、通常０．７〜１．５ボルトは、電流が、有効化された燃料電池モードスイッチ７１６と抵抗器７１７とを介して、自発的に且つ電解槽モードとは逆の方向に流れるのに必要とされる電位を提供し、電解槽の電気化学的界面での水素及び／又は酸素活量が使い果たされるまで酸素圧の低下を引き起こす。

電子回路の当業者によって容易に理解されることができるように、２つの単極単投電子作動スイッチを１つの単極双投電子作動スイッチと置き換えることによって類似のスイッチング構成が構成されることもでき、各投に対するコモンは電解槽出力に接続され、マイクロプロセッサ信号は、電解槽出力を電流コントローラ７１３に短絡すること（通常閉で、電解槽モード）と、電解槽出力を、電流制限抵抗器７１７を含んだ並列回路ループに短絡することと、の間でトグルする。

容易に理解されることができるように、システム７１１における水電解槽１１５、全流体圧センサ１１７、及び細胞カプセル１１３の配置は、単なる例示であり、したがって、これらのコンポーネントの配置は、上記のシステムのいずれかのラインに沿って修正され得る。

上記の実施形態のうちの２つ以上の特徴が組み合わせられ得ることが理解されるべきである。さらに、こうした組合せは、１又は複数の共通のコントローラを共有し得る。さらに、上記の実施形態は、他のインプラントされた医療用途における他の電解由来ガスの送達を制御するために類似の方法で使用され得る。

上記の本発明の実施形態は、単に例示的であることが意図されており、当業者は、本発明の精神から逸脱することなく、それに多くの変形及び修正を加えることができるものとする。こうしたすべての変形及び修正は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲内にあることが意図されている。

Claims (21)

1. 細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムであって、
   （ａ）可変出力で酸素ガスを生成するように構成された水電解槽と、
   （ｂ）細胞を保持するように適合された細胞チャンバを含む第１の細胞カプセルと、
   （ｃ）第１のガス導管であって、前記第１のガス導管は前記水電解槽及び前記第１の細胞カプセルに流体的に連結され、それによって、前記水電解槽によって生成された酸素ガスが前記第１の細胞カプセルに送達される、第１のガス導管と、
   （ｄ）前記第１の細胞カプセルの前記細胞チャンバ内の全流体圧を感知するように配置される、第１の全流体圧センサと、
   （ｅ）前記第１の全流体圧センサ及び前記水電解槽の両方に電気的に連結され、前記第１の全流体圧センサからの１又は複数の感知された全圧読取値に基づいて、前記水電解槽の前記可変出力を制御するように構成された、コントローラと、
   を含むシステム。
2. 前記第１の全流体圧センサは前記第１の細胞カプセル内に配置される、請求項１に記載のシステム。
3. 前記第１の細胞カプセルは、ガスコンパートメントと細胞コンパートメントとを含み、前記ガスコンパートメントと前記細胞コンパートメントとは、互いにガス連通している、請求項２に記載のシステム。
4. 前記第１の全流体圧センサは前記第１の細胞カプセルの前記ガスコンパートメント内に配置される、請求項３に記載のシステム。
5. 前記第１の全流体圧センサは前記第１の細胞カプセルの外側に配置される、請求項１に記載のシステム。
6. 前記第１のガス導管は、Ｔ字型であり、前記ガス導管の第１の端部は前記水電解槽に流体的に連結されており、前記ガス導管の第２の端部は前記第１の全流体圧センサに流体的に連結されており、前記ガス導管の第３の端部は前記第１の細胞カプセルに流体的に連結されている、請求項５に記載のシステム。
7. 第２のガス導管をさらに含み、前記第２のガス導管は、前記水電解槽に流体的に連結された第１の端部と、前記第１の全流体圧センサに流体的に連結された第２の端部と、を有する、請求項５に記載のシステム。
8. 第２のガス導管をさらに含み、前記第２のガス導管は、前記第１の細胞カプセルに流体的に連結された第１の端部と、前記第１の全流体圧センサに流体的に連結された第２の端部と、を有する、請求項５に記載のシステム。
9. 第２の細胞カプセルをさらに含み、前記第２の細胞カプセルは、細胞を保持するように適合された細胞チャンバを有し、前記第１のガス導管は、前記第２の細胞カプセルにさらに流体的に連結され、それによって、前記水電解槽によって生成される酸素ガスが前記第２の細胞カプセルに送達される、請求項１に記載のシステム。
10. 第２の全流体圧センサをさらに含み、前記第２の全流体圧センサは前記コントローラに電気的に連結され、前記ガス導管は、前記水電解槽に流体的に連結された第１の端部と、前記第１の細胞カプセルに流体的に連結された第２の端部と、前記第１の全流体圧センサに流体的に連結された第１の分岐と、第２の全流体圧センサに流体的に連結された第２の分岐と、を含むマニホールドであり、前記ガス導管は、前記第１の分岐と前記第２の分岐との間でくびれており、前記第１及び第２の全流体圧センサによって感知された圧力の差が通過する流体の流れを示すようにサイズ設定された開口部を有する、請求項１に記載のシステム。
11. 細胞インプラントへの酸素送達を制御するためのシステムであって、
    （ａ）可変出力で酸素ガスを生成するように構成された水電解槽と、
    （ｂ）細胞を保持するように適合された細胞チャンバを含む第１の細胞カプセルと、
    （ｃ）第１の全流体圧センサと、
    （ｄ）前記水電解槽及び前記第１の全流体圧センサに流体的に連結された第１のガス導管と、
    （ｅ）第２のガス導管であって、前記第２のガス導管は、前記第１の全流体圧センサ及び前記第１の細胞カプセルに流体的に連結され、それによって、前記水電解槽により生成された酸素ガスが、前記第１のガス導管、前記全流体圧センサ、及び前記第２のガス導管を介して前記第１の細胞カプセルに送達される、第２のガス導管と、
    （ｆ）前記第１の全流体圧センサ及び前記水電解槽の両方に電気的に連結され、前記第１の全流体圧センサからの１又は複数の感知された全圧読取値に基づいて、前記水電解槽の前記可変出力を制御するように構成されたコントローラと、
    を含むシステム。
12. 細胞インプラントへのガスの送達を制御するための方法であって、
    （ａ）可変ガス出力を有する電解槽を提供するステップと、
    （ｂ）細胞を保持するように適合された細胞チャンバを含む細胞カプセルを提供するステップであって、前記細胞カプセルが、前記電解槽の前記可変ガス出力に流体的に連結されている、ステップと、
    （ｃ）前記細胞チャンバ内の全流体圧を測定するステップと、
    （ｄ）前記測定された全流体圧に基づいて前記電解槽の前記可変ガス出力を変化させるステップと、
    を含む、方法。
13. 前記電解槽は水電解槽であり、前記ガスは酸素である、請求項１２に記載の方法。
14. 測定する前記ステップ及び変化させる前記ステップは、オペレータの介入を必要とせずに自動的に実行される、請求項１３に記載の方法。
15. 測定する前記ステップは、全流体圧センサを使用することを含む、請求項１３に記載の方法。
16. 前記全流体圧センサは前記細胞カプセル内に配置される、請求項１５に記載の方法。
17. 前記全流体圧センサは前記細胞カプセルの外側に配置される、請求項１５に記載の方法。
18. 前記水電解槽、前記細胞カプセル、及び前記全流体圧センサは、患者の皮下にインプラントされる、請求項１７に記載の方法。
19. 変化させる前記ステップは、コントローラを使用することを含む、請求項１５に記載の方法。
20. 前記水電解槽、前記細胞カプセル、前記全流体圧センサ、及び前記コントローラは、患者の皮下にインプラントされる、請求項１７に記載の方法。
21. 細胞インプラント内の酸素濃度を制御するための方法であって、
    （ａ）水電解槽モード及び燃料電池モードで二者択一に動作するように構成される電気化学セルを提供するステップと、
    （ｂ）細胞を保持するように適合された細胞チャンバを含み、前記電気化学セルに流体的に連結される細胞カプセルを提供するステップと、
    （ｃ）前記細胞チャンバ内の全流体圧を測定するステップと、
    （ｄ）前記測定された全流体圧に基づいて、前記水電解槽モード及び前記燃料電池モードのうちの１つで前記電気化学セルを動作させるステップと、
    を含む、方法。

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