JP2021501179A

JP2021501179A - キナーゼ阻害剤としてのアミノイミダゾピリダジン

Info

Publication number: JP2021501179A
Application number: JP2020524156A
Authority: JP
Inventors: マイケル・イー・マーツマン; キャロリン・ダイアン・ジアーバ; ジェイソン・エム・ガーノン; エイミー・シー・ハート; グアンリン・ルオ; ジョン・イー・マコー; ウィリアム・ジェイ・ピッツ; ジャンリアン・シ; スティーブン・エイチ・スパーゲル
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2017-10-30
Filing date: 2018-10-29
Publication date: 2021-01-14
Anticipated expiration: 2038-10-29
Also published as: HUE058292T2; LT3704118T; MX2020003706A; HRP20220297T1; WO2019089442A8; SMT202200087T1; PL3704118T3; IL274207B; ES2905948T3; WO2019089442A1; US11440913B2; RS62974B1; SI3704118T1; IL274207A; KR102662197B1; CA3080402A1; CN111566103B; IL274207B2; SG11202003824PA; AU2018361249A1

Abstract

式(Ｉ)：を有する化合物、ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体および医薬的に許容される塩は、ＲＩＰＫ１の調節などのキナーゼ修飾因子として有用である。全てのその可変基は、本明細書に規定されている。

Description

(関連出願の相互参照)
本願は米国仮特許出願第６２/５７８,６０７号(２０１７年１０月３０日出願)および米国仮特許出願第６２/６２６,８５３号(２０１８年２月６日出願)の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。

本発明は、受容体相互作用タンパク質キナーゼを阻害する新規な化合物ならびにその製造方法および使用方法に関する。特に、本発明は、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１(ＲＩＰＫ１)阻害剤としてのアミノイミダゾピリダジンに関する。

アポトーシスおよび壊死は、細胞死の２つの異なるメカニズムを示す。アポトーシスは、システインプロテアーゼのカスパーゼファミリーが関与する高度に調節されたプロセスであり、細胞収縮、クロマチン凝縮およびＤＮＡ分解によって特徴付けられる。対照的に、壊死は細胞および細胞小器官の膨張ならびに原形質膜破裂に関連し、細胞内内容物の放出および二次的炎症を伴う(Kroemer et al., (2009) Cell Death Differ 16：3-11)。壊死は、受動的で制御されていない細胞死の形態であると考えられている；しかしながら、特にカスパーゼが阻害されるか、または効率的に活性化することができない状況において、受容体相互作用タンパク質キナーゼ(ＲＩＰＫ)によって介在されるような、制御されたシグナル伝達経路によって、いくつかの壊死が誘導されうることが最近の証拠から示唆される(Golstein P ＆ Kroemer G (2007) Trends Biochem. Sci. 32：37-43;Festjens et al. (2006) Biochim. Biophys. Acta 1757：1371-1387)。デスドメイン受容体(ＤＲ)のＦａｓおよびＴＮＦＲファミリーの刺激は、外因性カスパーゼ経路の活性化によって、ほとんどの細胞型においてアポトーシスを介在することが知られている。さらに、いくつかのカスパーゼ-８欠損細胞、または全カスパーゼ阻害剤Ｚ-ＶＡＤによって処理した細胞において、デスドメイン受容体(ＤＲ)の刺激によって、アポトーシスの代わりに、受容体相互作用タンパク質キナーゼ１(ＲＩＰＫ１)依存性の壊死性プログラム細胞死へと至る(Holler et al. (2000) Nat. Immunol. 1：489-495;Degterev et al. (2008) Nat. Chem. Biol. 4：313-321)。この細胞死の新規な機構は、「プログラム壊死」または「ネクロプトーシス」と呼ばれる(Degterev et al., (2005) Nat Chem Biol 1：112-119)。

ネクロプトーシスは、ＴＮＦ受容体活性化、Ｔｏｌｌ様受容体関与、遺伝毒性ストレスおよびウイルス感染などの多くの機構によって引き起こされうる。様々な刺激の下流で、ネクロプトーシスを生じるシグナル伝達経路は、ＲＩＰＫ１およびＲＩＰＫ３キナーゼ活性依存性である(He et al., (2009) Cell 137：1100-1111;Cho et. al., (2009) Cell 137：1112-1123;Zhang et al., (2009) Science 325：332-336)。

ネクロプトーシスシグナル伝達経路の調節不全は、アテローム性動脈硬化症の発症におけるマクロファージ壊死、ウイルス誘発性炎症、全身性炎症反応症候群およびエタノール誘発性肝障害などの炎症性疾患、網膜剥離などの神経変性、虚血、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)およびゴーシェ病に関連する(Trichonas et al., (2010) Proc. Natl. Acad. Sci. 107, 21695-21700;Lin et al., (2013) Cell Rep. 3, 200-210;Cho et al., (2009) Cell, 137, 1112-1123;Duprez et al., (2011) Immunity 35, 908-918;Roychowdhury et al., Hepatology 57, 1773-1783;Vandenabeele et al., (2010) Nature 10, 700-714;Vandenabeele et al., (2010) Sci. Signalling 3, 1-8;Zhang et al., (2010) Cellular ＆ Mol. Immunology 7, 243-249;Moriwaki et al., (2013) Genes Dev. 27, 1640-1649;Ito et al., (2016) Science 353, 603-608;Vitner et al., (2014) Nature Med. 20, 204-208)。

ＲＩＰＫ１活性に関する強力かつ選択的な小分子阻害剤は、ＲＩＰＫ１依存性の炎症誘発を遮断することにより、ＲＩＰＫ１活性の増強および/または制御不全を特徴とする炎症性疾患における治療的価値を提供する。

本発明は、ＲＩＰＫ１の阻害剤として有用な新規のアミノイミダゾピリダジン、その立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、塩または溶媒和物を提供する。

本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。

本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物も提供する。

本発明の化合物は、異常なＲＩＰＫ１活性に関連する病状の治療および／または予防に用いられうる。
本発明の化合物は、治療に用いられうる。

本発明の化合物は、異常なＲＩＰＫ１活性に関連する病状の治療および／または予防のための医薬の製造のために用いられうる。

別の局面において、本発明は、炎症性疾患、虚血、神経変性およびゴーシェ病などの、少なくとも部分的にＲＩＰＫ１によって介在される疾患の治療方法に関し、当該方法は、そのような治療が必要な患者に、前記の本発明の化合物を投与することを特徴とする。

本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または１つ以上、好ましくは１〜２個の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。

本発明のこれらのおよび他の特徴は、開示が続くにつれて、拡大された形式で記載される。

本発明の詳細な説明

ある局面において、本発明は、特に

[式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシまたはＣ_１−３デューテロアルコキシであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_１−３デューテロアルコキシ、ハロ、ＮＨ_２またはＣＮであり；
Ｌは、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａまたは

であるか；あるいは、-Ｌ-Ａ-は、-ＣＨ_２-ＮＲ^ａＣ(Ｏ)-であり；
Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４デューテロアルキルであるか；あるいは、
Ｒ^ａは、((ホスホノオキシ)アルキルカルボニルオキシ)アルキル、((アミノ)アルキルカルボニルオキシ)アルキル、((アミノ)シクロアルキルカルボニルオキシ)アルキル、((((ホスホノオキシ)アルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニル、((((ホスホノオキシ)シクロアルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニル、((((アミノ)アルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニル、((((アミノ)シクロアルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニルまたは((((ホスホノオキシ)(アルコキシ)ベンゾイル)アルキル)オキシカルボニルであり；
Ａは、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４アルコキシ、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３-アルキル-、Ｃ_１−３-アルキル-Ｃ_３−６シクロアルキル-、ヘテロサイクリル-Ｃ_０−３アルキルであり、ここで該アルキルは、０〜１個のＯＨで置換されており、該ヘテロサイクルは、Ｏ、ＮまたはＳから選択された１〜２個のヘテロ原子を含有している３〜６員環であって、０〜２個のＯＨ、ハロまたはＣ_１−３アルキルで置換されており；
Ｒ^３は、フェニルであるか、またはＮおよびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロサイクルであり、該フェニルまたは該ヘテロアリール基のいずれかは、０〜３個のＲ^３ａで置換されており；
Ｒ^３ａは、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ-Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６デューテロアルキル、Ｃ_１−６デューテロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ハロシクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３アルコキシ-、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３デューテロアルコキシ-、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３ハロアルコキシ-、Ｃ_１−６アルコキシ-Ｃ_１−３アルキル-、Ｃ_３−６シクロアルコキシ-Ｃ_１−３アルキル-、Ｃ_１−４アルキル-ＳＯ_２-、Ｃ_３−６シクロアルキル-ＳＯ_２-、アリール、Ｃ_６−１０アリール-Ｏ-、Ｃ_６−１０アリール-Ｓ-、ＮＲ^ｃＲ^ｄＣＯ-、(ＯＨ)_２Ｐ(Ｏ)-Ｏ-、ヘテロサイクル-、ヘテロサイクル-Ｏ-、ヘテロサイクル-ＣＨ_２-、ヘテロサイクル-Ｃ(Ｏ)-であり、ここで各ヘテロサイクルは、独立して、ＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員環であり、ここで各々アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクルは、０〜２個のＲ^ｂで置換されており；あるいは、
隣接する原子上の２つのＲ^３ａは、一体となって、-Ｏ-ＣＨ_２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ_２-ＣＨ_２-、-Ｏ-(ＣＨ_２)_３-または-Ｏ-(ＣＨ_２)_２-Ｏ-を形成していてもよく；
Ｒ^ｂは、各々独立して、ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ハロ、Ｃ＝ＯまたはＣ_１−３ハロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択されるか、またはそれらに結合しているＮ原子と一体となって４〜６員ヘテロ環を形成しており、これはＮ、ＯおよびＳから選択された０〜１個の追加のヘテロ原子を有しており、かつデューテリウムまたはハロから選択された０〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４デューテロアルキル、Ｃ_１−４デューテロアルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ^ｅＲ^ｆであり：
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択されるか、あるいはそれらに結合しているＮと一体になって、デューテリウムまたはハロから選択される０〜４個の置換基で置換された４〜６員環を形成しており；
Ｒ^５は、Ｈ、ＨＯ-、Ｃ_１−３アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、ＣＮ、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ-、(ＯＨ)_２Ｐ(Ｏ)Ｏ-またはＮＨ_２ＣＨＲ^８ＣＯ-であり、ここでＲ^８は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシ-Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、３〜６員炭素環またはヘテロ環を形成しており、これは０〜２個のＦ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３ハロアルキルで置換されており、該ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有しているか；あるいは、
Ｒ^５は、非存在であり、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、０〜１個のＦまたはＣ_１−３アルキルで置換されている３〜６員炭素環またはヘテロ環を形成しており、該ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有している；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、それらに結合している窒素と一体となって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルを形成しており、これらのいずれも０〜３個のＲ^ｉで置換されており；
Ｒ^ｉは、Ｃ_１−３アルキル、ハロまたはＣ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^ｊは、ハロまたはＯＨであり；
Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、ＮまたはＣ-Ｒ^７であり；ここでＲ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルキルまたはＣ_１−３ハロアルコキシであり；ならびに
ｎは、０、１または２である]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

本発明の別の局面においては、開示された式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：

[式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシまたはＣ_１−３デューテロアルコキシであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_１−３デューテロアルコキシ、ハロ、ＮＨ_２またはＣＮであり；
Ｌは、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａまたは-ＮＲ^ａＣ(Ｏ)-であるか；あるいは、
-Ｌ-Ａ-は、-ＣＨ_２-ＮＲ^ａＣ(Ｏ)-であり；
Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４デューテロアルキルであり；
Ａは、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３-アルキル-、Ｃ_１−３-アルキル-Ｃ_３−６シクロアルキル-であり；
Ｒ^３は、フェニルまたはＮおよびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロサイクルであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれかは、０〜３個のＲ^３ａで置換されており；
Ｒ^３ａは、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ-Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６デューテロアルキル、Ｃ_１−６デューテロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ハロシクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３アルコキシ-、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３デューテロアルコキシ-、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３ハロアルコキシ-、Ｃ_１−６アルコキシ-Ｃ_１−３アルキル-、Ｃ_３−６シクロアルコキシ-Ｃ_１−３アルキル-、Ｃ_１−４アルキル-ＳＯ_２-、Ｃ_３−６シクロアルキル-ＳＯ_２-、Ｃ_６−１０アリール-Ｓ-、ＮＲ^ｃＲ^ｄＣＯ-、ヘテロサイクル-、ヘテロサイクル-Ｏ-、ヘテロサイクル-ＣＨ_２-であり、ここで各ヘテロサイクルは、独立して、ＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員環であり、ここで各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクルは、０〜２個のＲ^ｂで置換されており；
Ｒ^ｂは、各々独立して、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、Ｃ＝ＯまたはＣ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択されるか、あるいはそれらに結合しているＮ原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜１個の追加のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環を形成しており、デューテリウムまたはハロから選択された０〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４デューテロアルキル、Ｃ_１−４デューテロアルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ^ｅＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択されるか、あるいはそれらに結合しているＮと一体になって、デューテリウムまたはハロから選択された０〜４個の置換基で置換された４〜６員環を形成しており；
Ｒ^５は、Ｈ、ＨＯ-、Ｃ_１−３アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、ＣＮ、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ-、(ＯＨ)_２Ｐ(Ｏ)Ｏ-またはＮＨ_２ＣＨＲ^８ＣＯ-であり、ここでＲ^８は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシ-Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルから選択されるか；または
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、０〜１個のＦまたはＣ_１−３アルキルで置換されている３〜６員炭素環またはヘテロ環を形成しており、該ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有するであるか；あるいは
Ｒ^５は、非存在であり、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、０〜１個のＦまたはＣ_１−３アルキルで置換されている３〜６員炭素環またはヘテロ環を形成しており、該ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有しており；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、ＮまたはＣ-Ｒ^７であり；ここでＲ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルキルまたはＣ_１−３ハロアルコキシである]。

本発明の別の局面においては、開示された式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：

[式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシまたはＣ_１−３デューテロアルコキシであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_１−３デューテロアルコキシ、ハロ、ＮＨ_２またはＣＮであり；
Ｌは、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａであるか；あるいは、
-Ｌ-Ａ-は、-ＣＨ_２-ＮＲ^ａＣ(Ｏ)-であり；
Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４デューテロアルキルであるか；あるいは、
Ｒ^ａは、

であり；
Ａは、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３-アルキル-、Ｃ_１−３-アルキル-Ｃ_３−６シクロアルキル-であり；
Ｒ^３は、フェニルであるか、あるいはＮおよびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロサイクルであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれかは、０〜３個のＲ^３ａで置換されており；
Ｒ^３ａは、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ-Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６デューテロアルキル、Ｃ_１−６デューテロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ハロシクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３アルコキシ-、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３デューテロアルコキシ-、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３ハロアルコキシ-、Ｃ_１−６アルコキシ-Ｃ_１−３アルキル-、Ｃ_３−６シクロアルコキシ-Ｃ_１−３アルキル-、Ｃ_１−４アルキル-ＳＯ_２-、Ｃ_３−６シクロアルキル-ＳＯ_２-、Ｃ_６−１０アリール-Ｓ-、ＮＲ^ｃＲ^ｄＣＯ-、(ＯＨ)_２Ｐ(Ｏ)-Ｏ-、ヘテロサイクル-、ヘテロサイクル-Ｏ-、ヘテロサイクル-ＣＨ_２-であり、ここで各ヘテロサイクルは、独立して、ＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員環であり、ここで各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクルは、０〜２個のＲ^ｂで置換されており；
Ｒ^ｂは、各々独立して、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、Ｃ＝ＯまたはＣ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択されるか、またはそれらに結合しているＮ原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜１個の追加のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環を形成しており、かつデューテリウムまたはハロから選択された０〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４デューテロアルキル、Ｃ_１−４デューテロアルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ^ｅＲ^ｆであり：
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択されるか、あるいはそれらに結合しているＮと一体になって、デューテリウムまたはハロから選択された０〜４個の置換基で置換された４〜６員環を形成しており；
Ｒ^５は、Ｈ、ＨＯ-、Ｃ_１−３アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、ＣＮ、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ-、(ＯＨ)_２Ｐ(Ｏ)Ｏ-またはＮＨ_２ＣＨＲ^８ＣＯ-であり、ここでＲ^８は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシ-Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルから選択されるか、あるいは；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、０〜１個のＦまたはＣ_１−３アルキルで置換されている３〜６員炭素環またはヘテロ環を形成しており、該ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有しているか；あるいは、
Ｒ^５は、非存在であり、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、０〜１個のＦまたはＣ_１−３アルキルで置換されている３〜６員炭素環またはヘテロ環を形成しており、該ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有しており；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、ＮまたはＣ-Ｒ^７であり；ここで、Ｒ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルキルまたはＣ_１−３ハロアルコキシである]。

本発明の別の局面においては、開示された式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：

[式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシまたはＣ_１−３デューテロアルコキシであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_１−３デューテロアルコキシ、ハロ、ＮＨ_２またはＣＮであり；
Ｌは、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａまたは

であるか；あるいは、
-Ｌ-Ａ-は、-ＣＨ_２-ＮＲ^ａＣ(Ｏ)-であり；
Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４デューテロアルキルであり；
Ａは、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４アルコキシ、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３-アルキル-、Ｃ_１−３-アルキル-Ｃ_３−６シクロアルキル-、ヘテロサイクリル-Ｃ_０−３アルキルであり、該アルキルは、０〜１個のＯＨで置換されており、該ヘテロサイクルは、Ｏ、ＮまたはＳから選択された１〜２個のヘテロ原子を含有している３〜６員環であって、これは０〜２個のＯＨ、ハロまたはＣ_１−３アルキルで置換されており；
Ｒ^３は、フェニルであるか、あるいはＮおよびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロサイクルであり、ここで該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれかは、０〜３個のＲ^３ａで置換されており；
Ｒ^３ａは、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ-Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６デューテロアルキル、Ｃ_１−６デューテロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ハロシクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３アルコキシ-、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３デューテロアルコキシ-、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３ハロアルコキシ-、Ｃ_１−６アルコキシ-Ｃ_１−３アルキル-、Ｃ_３−６シクロアルコキシ-Ｃ_１−３アルキル-、Ｃ_１−４アルキル-ＳＯ_２-、Ｃ_３−６シクロアルキル-ＳＯ_２-、アリール、Ｃ_６−１０アリール-Ｏ-、Ｃ_６−１０アリール-Ｓ-、ＮＲ^ｃＲ^ｄＣＯ-、ヘテロサイクル-、ヘテロサイクル-Ｏ-、ヘテロサイクル-ＣＨ_２-、ヘテロサイクル-Ｃ(Ｏ)-であり、ここで各ヘテロサイクルは、独立して、ＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員環であり、ここで各アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクルは、０〜２個のＲ^ｂで置換されているか；あるいは、
隣接する原子上の２つのＲ^３ａは、一体となって、-Ｏ-ＣＨ_２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ_２-ＣＨ_２-、-Ｏ-(ＣＨ_２)_３-または-Ｏ-(ＣＨ_２)_２-Ｏ-を形成していてもよく；
Ｒ^ｂは、各々独立して、ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ，ハロ、Ｃ＝ＯまたはＣ_１−３ハロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択されるか、またはそれらに結合しているＮ原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０〜１個の追加のヘテロ原子を有する４〜６員ヘテロ環を形成しており、これはデューテリウムまたはハロから選択された０〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４デューテロアルキル、Ｃ_１−４デューテロアルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ^ｅＲ^ｆであり：
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択されるか、あるいはそれらに結合しているＮと一体になって、デューテリウムまたはハロから選択された０〜４個の置換基で置換された４〜６員環を形成していてもよく；
Ｒ^５は、Ｈ、ＨＯ-、Ｃ_１−３アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、ＣＮ、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ-、(ＯＨ)_２Ｐ(Ｏ)Ｏ-またはＮＨ_２ＣＨＲ^８ＣＯ-であり、ここでＲ^８は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシ-Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、０〜２個のＦ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３ハロアルキルで置換された３〜６員炭素環またはヘテロ環を形成しており、該ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有している；あるいは
Ｒ^５は、非存在であり、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、０〜１個のＦまたはＣ_１−３アルキルで置換されている３〜６員炭素環またはヘテロ環を形成しており、該ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有しており；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、それらに結合している窒素と一体となって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルを形成しており、これらのいずれも０〜３個のＲ^ｉで置換されており；
Ｒ^ｉは、Ｃ_１−３アルキル、ハロまたはＣ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^ｊは、ハロまたはＯＨであり；
Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、ＮまたはＣ-Ｒ^７であり；ここでＲ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルキルまたはＣ_１−３ハロアルコキシであり；ならびに
ｎは、０、１または２である]。

本発明の別の局面においては、開示された式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４デューテロアルキルであるか；あるいは、Ｒ^ａは

である。

本発明の別の局面においては、開示された式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｒ^３は_、フェニルまたはピリジニルまたはピロリルであり、これらのいずれかが０〜３個のＲ^３ａで置換されている。

本発明の別の局面においては、開示された式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｒ^３は、フェニルであるか、またはＮおよびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロサイクルであり、該フェニルまたはヘテロアリール基のいずれかは、０〜３個のＲ^３ａで置換されている。

本発明の別の局面においては、開示された式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ａは、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４デューテロアルキルである。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｒ^３は、０〜３個のＲ^３ａで置換されたフェニルである。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｒ^３ａは、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシである。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｒ^３ａは、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはＮＲ^ｃＲ^ｄＣＯ-である。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｒ^１が、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；Ｒ^２が、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシであり；Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシである。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｒ^１は、Ｈであり；Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシであり；Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、ＦまたはＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシである。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ａは、-ＣＨ_２-、ＣＤ_２-、-ＣＨ_２ＣＨ_２-、-ＣＨ(ＣＨ_３)-、-ＣＨ(ＣＤ_３)-、-ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)-、-ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ(ＯＨ)-または-ＣＨ_２-シクロプロピル-である。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：ここで、Ｌは、Ｃ(Ｏ)ＮＨであり；Ｒ^６は、Ｈであり；Ｘは、ＮまたはＣＲ^７であり；およびＲ^７は、Ｈまたはハロである。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｘは、Ｎである。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｘは、ＣＲ^７である。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ａは、-ＣＨ_２-または-ＣＨ(ＣＨ_３)-である。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物あるいは他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、
Ｒ^３は、

であり；ここで、Ｒ^３ａは、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシまたはＣ_３−６シクロアルコキシである。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｌは、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａである。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｌは、
である。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ａは、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４アルコキシ、ヘテロサイクリル-Ｃ_０−３アルキルであり、該アルキルは、０〜１個のＯＨで置換されており、該ヘテロサイクルは、Ｏ、ＮまたはＳから選択された１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員環であって、これは０〜２個のＯＨ、ハロまたはＣ_１−３アルキルで置換されている。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４デューテロアルキルである。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｒ^３ａは、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ-Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６デューテロアルキル、Ｃ_１−６デューテロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ハロシクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３アルコキシ-、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３デューテロアルコキシ-、Ｃ_３−６シクロアルキル-Ｃ_１−３ハロアルコキシ-、Ｃ_１−６アルコキシ-Ｃ_１−３アルキル-、Ｃ_３−６シクロアルコキシ-Ｃ_１−３アルキル-、Ｃ_１−４アルキル-ＳＯ_２-、Ｃ_３−６シクロアルキル-ＳＯ_２-、Ｃ_６−１０アリール-Ｓ-、ＮＲ^ｃＲ^ｄＣＯ-、ヘテロサイクル-、ヘテロサイクル-Ｏ-、ヘテロサイクル-ＣＨ_２-であって、ここで各ヘテロサイクルは、独立して、ＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員環であり、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクルは、０〜２個のＲ^ｂで置換されている。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｒ^ｂは、独立して、ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ハロ、Ｃ＝ＯまたはＣ_１−３ハロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルである。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｒ^５は、Ｈ、ＨＯ-、Ｃ_１−３アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、ＣＮ、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ-、(ＯＨ)_２Ｐ(Ｏ)Ｏ-またはＮＨ_２ＣＨＲ^８ＣＯ-であり、ここでＲ^８は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシ-Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、３〜６員炭素環またはヘテロ環を形成しており、これはＦ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３ハロアルキルの内の０〜２個のＦで置換されており、該ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有するか；あるいは、
Ｒ^５は、非存在であり、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、０〜１個のＦまたはＣ_１−３アルキルで置換されている３〜６員炭素環またはヘテロ環を形成しており、該ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｒ^５は、Ｈ、ＨＯ-、Ｃ_１−３アルキル-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、ＣＮ、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ-、(ＯＨ)_２Ｐ(Ｏ)Ｏ-またはＮＨ_２ＣＨＲ^８ＣＯ-であり、ここでＲ^８は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシ-Ｃ_１−３アルキルであり；ならびに、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルから選択される。

本発明の別の局面においては、式(Ｉ)の化合物または他の実施態様または局面のいずれかにより示される式(Ｉ)の化合物、あるいはその塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する：式中、Ｒ^３ａは、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシまたはＮＲ^ｃＲ^ｄＣＯ-である。

別の局面は、式(Ｉ)の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで該化合物は、実施例から選択される。

本発明は、キナーゼ調節、例えばＲＩＰＫ１などの受容体相互作用タンパク質キナーゼの調節に関連する疾患の治療に有用な式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物にも関する。

本発明はさらに、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(Ｉ)で示される化合物を投与することを特徴とする、キナーゼ調節、例えばＲＩＰＫ１などの受容体相互作用タンパク質キナーゼの調節に関連する疾患の治療方法に関する。

本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体も提供する。

本発明は、治療が必要な宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを特徴とする、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の治療のための方法も提供する。

本発明は、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(Ｉ)で示される化合物を投与することを特徴とする、疾患の治療方法も提供し、ここで当該疾患は、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、乾癬、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、リウマチ性関節炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、非アルコール性脂肪肝炎(ＮＡＳＨ)または虚血再灌流である。

本発明は、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(Ｉ)で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法も提供し、ここで当該病状は、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼内血管新生および乳児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温式凝集素症、エヴァンズ症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパチー、尋常性天疱瘡、喘息、非アルコール性脂肪肝炎(ＮＡＳＨ)または虚血再灌流から選択される。

本発明は、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(Ｉ)で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法も提供し、ここで当該病状は、アテローム性動脈硬化症、ウイルス誘発性炎症、全身性炎症反応症候群およびエタノール誘発性肝障害の進行におけるマクロファージ壊死、神経変性、例えば網膜剥離、網膜変性症、滲出および萎縮加齢黄斑変性(ＡＭＤ)、虚血、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)ならびにゴーシェ病から選択される。

本発明は、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(Ｉ)で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法も提供し、ここで当該病状は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、リウマチ性関節炎(ＲＡ)、心不全および非アルコール性脂肪肝炎(ＮＡＳＨ)から選択される。

本発明は、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(Ｉ)で示される化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法も提供し、ここで当該病状は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および乾癬から選択される。

本発明は、治療が必要な患者に、治療上の有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを特徴とする、病状の治療方法も提供し、ここで当該病状は、非アルコール性脂肪肝炎(ＮＡＳＨ)または虚血再灌流から選択される。

本発明は、治療を必要とする患者に、治療上の有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを特徴とする、リウマチ性関節炎の治療方法を提供する。

本発明は、治療を必要とする患者に、治療上の有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、他の治療剤との組み合わせで投与することを特徴とする、疾患の治療方法を提供する。

本発明は、治療に用いるための本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物は、例示される実施例または例示される実施例の組み合わせ、または本明細書に記載される他の実施態様から選択される。

別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物の、以下に記載されるＲＩＰＫ１アッセイにおけるＩＣ_５０値は、＞２００ｎＭである。
別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物の、以下に記載されるＲＩＰＫ１アッセイにおけるＩＣ_５０値は、＜２００ｎＭである。
別の実施態様において、式(Ｉ)の化合物の、以下に記載されるＲＩＰＫ１アッセイにおけるＩＣ_５０値は、＜２０ｎＭである。

本発明は、癌、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患または炎症性疾患の治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、同位体、塩、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用も提供する。

本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載される本発明の好ましい局面および／または実施態様の全ての組み合わせを含む。本発明の任意のおよび全ての実施態様は、任意の他の実施態様と組み合わせされて、さらなる実施態様が記載されうることが理解される。実施態様のそれぞれの個々の要素は、それ自体が独立した実施態様であることもまた理解されたい。さらに、実施態様の任意の要素は、任意の実施態様からの任意のおよび他の全ての要素と組み合わされて、さらなる実施態様が記載されることが意図される。

以下は、本明細書および付属の特許請求の範囲において用いられる用語の定義である。本明細書における基または用語について与えられる最初の定義は、特に明記しない限り、個別に、または他の群の一部として、明細書および特許請求の範囲にわたって、基または用語に適用される。

任意の変数(例えば、Ｒ^３)が、化合物の任意の構成要素または式において１回より多く出現する場合、それぞれの出現におけるその定義は、本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。そのため、例えば、基が０〜２個のＲ^３で置換されていると示されている場合、前記基は、最大で２つのＲ^３基で所望により置換されていてもよく、Ｒ^３はそれぞれ独立して、Ｒ^３の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。

置換基への結合が、環内の2個の原子を連結する結合を横切るように示されている場合、そのような置換基は、その環上のいずれの原子にも結合し得る。置換基が、所与の式の化合物の残余部分に結合する際に介する原子を指定することなく置換基が記載される場合、そのような置換基は、該置換基におけるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。

本発明の化合物上に窒素原子(例えば、アミン)が存在する場合、これらは酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)による処理によってＮ-オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。そのため、全ての示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ-オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体のいずれも含むと考えられる。

当技術分野において用いられる慣習に従って、
は、基または置換基の、コアまたは骨格構造への結合部位である結合を表すために、本明細書の構造式において用いられる。

２つの文字または記号の間に存在しないダッシュ「-」は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、-ＣＯＮＨ_２は炭素原子を介して結合される。

式(Ｉ)の化合物の特定の部位に関する用語「所望により置換されていてもよい」(例えば、所望により置換されていてもよいヘテロアリール基)は、０、１、２またはそれ以上の置換基を有する部位をいう。例えば、「所望により置換されていてもよいアルキル」は、以下に定義される「アルキル」および「置換されたアルキル」の両方を含む。１つ以上の置換基を含む任意の基に関して、そのような基が、立体的に実現困難であり、合成的に実現不可能であり、および／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図するものではないことが当業者に理解される。

本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ_１-_１０アルキル」(またはアルキレン)は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９およびＣ_１０アルキル基を含むことが意図される。さらに、例えば、「Ｃ_１-Ｃ_６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキル基は、置換されていなくてもよく、または１つ以上の水素原子が別の化学基で置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。

用語「アルキル」は、「アリールアルキル」などのように、他の基と一緒に使用される場合、この接続は、置換アルキルが含まれる少なくとも１つの置換基によって、より具体的に定義される。例えば、「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも１つが、ベンジルなどのアリールである、前記で定義されるような置換アルキル基をいう。即ち、用語アリール(Ｃ_０-_４)アルキルは、少なくとも１つのアリール置換基を有する置換された低級アルキルを含み、また別の基に直接結合したアリール、すなわちアリール(Ｃ_０)アルキルも含む。用語「ヘテロアリールアルキル」は、置換基の少なくとも１つがヘテロアリールである、前記で定義されるような置換アルキル基をいう。

「アルケニル」または「アルケニレン」は、鎖の任意の安定な点において生じ得る１つ以上の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置いずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ_２-_６アルケニル」(またはアルケニレン)は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例としては、限定はされないが、エテニル、１-プロペニル、２-プロペニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、４-ヘキセニル、５-ヘキセニル、２-メチル-２-プロペニル、４-メチル-３-ペンテニルなどが挙げられる。

「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖の任意の安定な点において生じ得る１つ以上の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ_２-_６アルキニル」(またはアルキニレン)は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのＣ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５およびＣ_６アルキニル基を含むことが意図される。

置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基について言及される場合、これらの基は、置換アルキル基について前記で定義されるような１〜３個の置換基で置換されている。

用語「アルコキシ」は、本明細書において定義されるアルキルまたは置換アルキルによって置換された酸素原子をいう。例えば、用語「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ペントキシ、２-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２-ヘキソキシ、３-ヘキソキシ、３-メチルペントキシなどの-Ｏ-Ｃ_１−６アルキル基が挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基をいう。

例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルなどの全ての基についての選択は、安定な化合物を得るように当業者によって行われることが理解されるべきである。

本明細書で用いられる用語「置換」は、指定された原子の通常の価数を超えない限り、指定された原子または基上の任意の１つ以上の水素が、表示される基からの選択で置き換えられていることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族基上に存在しない。特に言及されない限り、置換基はコア構造に名前が付けられる。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として列挙される場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分中にあることが理解される。本明細書において用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ)である。

置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体を生じる場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造とは、有用な純度にまで反応混合物から単離し、その後の有効な治療薬への製剤化に十分に耐えうる化合物を意味することが意図される。ここに列挙されている化合物は、Ｎ-ハロ、Ｓ(Ｏ)_２Ｈ、またはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないことが好ましい。

用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、全ての環の全ての原子が炭素である、飽和、不飽和または部分不飽和の単環式または二環式環をいう。そのため、当該用語は、シクロアルキルおよびアリール環を含む。単環式炭素環は、３〜６個の環原子、さらに一般には５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７〜１２個の環原子（例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系として配置される)、または９もしくは１０個の環原子(例えば、ビシクロ[５,６]または[６,６]系として配置される)を有する。そのような炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。前記で示されるように、架橋環は、炭素環(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)の定義にも含まれる。炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルが挙げられる。用語「炭素環」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。架橋環は、１つ以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２つの炭素原子である。架橋は、常に単環式環を二環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について列挙される置換基は架橋上にも存在しうる。

用語「アリール」は、フェニル基およびナフチル基などの環の部位に６〜１２個の炭素原子を有し、それぞれは置換されていてもよい、単環式または二環式芳香族炭化水素基をいう。好ましいアリール基は、所望により置換されていてもよいフェニルである。

用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環系などの環式アルキル基をいう。Ｃ_３-_７シクロアルキルは、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６およびＣ_７シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどが挙げられ、これらは、環の任意の利用可能な原子にて所望により置換されていてもよい。

用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」は、互換的に使用されてよく、置換および非置換の非芳香族３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基、１０〜１５員三環式基および下記に記載したような芳香族ヘテロアリール基をいい、該環の少なくとも１つは、少なくとも１つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、前記ヘテロ原子を有する環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。そのようなヘテロ原子含有基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含むことができるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、さらに環は少なくとも１つの炭素原子を含んでいるものとする。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素原子は、所望により４級化されてもよい。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子にて結合されうる。用語「ヘテロ環」は、「ヘテロアリール」基を含む。価数が認められる限りは、前記のさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、さらに＝Ｏ(オキソ)で所望により置換されていてもよい。

単環式ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２-オキソピペラジニル、２-オキソピペリジル、２-オキソピロロジニル、２-オキソアゼピニル、アゼピニル、１-ピリドニル、４-ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３-ジオキソランおよびテトラヒドロ-１,１-ジオキソチエニルなどが挙げられる。二環式ヘテロシクロ基の例としては、キヌクリジニルが挙げられる。

用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つにおいて、少なくとも１つのヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する、置換および非置換の芳香族５または６員単環式基、９または１０員二環式基、および１１〜１４員三環式基をいい、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される、１、２または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含むことができ、但し、それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は４以下であり、それぞれの環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環式および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含んでもよく、飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素原子は、所望により４級化されていてもよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含まなければならないが、他方の縮合環は芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子に結合しうる。価数が認められる限りは、前記さらなる環が、シクロアルキルまたはヘテロシクロである場合、さらに＝Ｏ(オキソ)で所望により置換されていてもよい。

単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが挙げられる。

二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。

三環式ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。

特に言及されない限り、特定の命名されたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)について言及される場合、当該言及は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基について上記で列挙されたものから選択される、０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を有する環を、必要に応じて含むことを意図する。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。

用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」は、モノ、ビおよびトリフルオロメチルを含む。

用語「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」としては、ＯＣＦ_３が挙げられる。

用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、および窒素を含むものとする。

用語「不飽和」が、環または基を示すために本明細書において用いられる場合、環または基は、完全に不飽和または部分不飽和であってもよい。

表記「ＣＯ_２」が本明細書において用いられる場合、基：
をいうことを意図することが当業者に理解される。

明細書を通して、基およびその置換基が、安定な部位および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物および／または医薬的に許容される化合物の製造において有用な中間体化合物を提供するように、当業者によって選択されうる。

式(Ｉ)で示される化合物は、遊離形態(イオン化されていない)にて存在してもよく、あるいは、本発明の範囲内である塩も形成することができる。特に言及されない限り、本発明の化合物についての言及は、その遊離形態および塩についての言及を含むと理解される。用語「塩」は、無機および／または有機酸および塩基と形成される、酸性および／または塩基性の塩を表す。さらに、例えば、式(Ｉ)の化合物が、アミンまたはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性基およびカルボン酸などの酸性基の両方を含む場合、用語「塩」は、双性イオン(分子内塩)を含みうる。医薬的に許容される(すなわち、非毒性の生理学的に許容可能な)塩は、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に大きく関与しない、許容可能な金属およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、合成中に用いられうる単離または精製工程において有用であるため、本発明の範囲内であると考えられる。式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば、式(Ｉ)の化合物を、塩が沈殿するものなどの溶媒または水性溶媒において、当量などの分量の酸または塩基と反応させて、その後凍結乾燥させることによって形成され得る。

酸付加塩の例としては、酢酸塩(酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるものなど)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、２-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、２-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(硫酸と形成されるものなど)、スルホン酸塩(本明細書において記載されるものなど)、酒石酸塩、チオシアネート、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸、ウンデカン酸塩などが挙げられる。

塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-ベンジル-β-フェネチルアミン、１-エフェナミン、Ｎ,Ｎ’-ジベンジルエチレン-ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ-エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または同様の医薬的に許容されるアミンなどの有機酸との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、ジアルキルサルフェート(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェート)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイド)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド)など、ならびに他の薬剤によって４級化されうる。ある実施態様において、塩としては、モノ塩酸塩、硫酸水素酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。

語句「医薬的に許容される」は、合理的な利益／リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題、または合併症がない、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうために、本明細書において用いられる。

本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」は、親化合物をその酸または塩基塩を製造することによって修飾した本開示の化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機または有機酸から生成される、親化合物の従来の非毒性塩または４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から得られるもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から調製される塩などが挙げられる。

本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学方法によって、塩基性または酸性基を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、水または有機溶媒中または２つの混合物中(一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい)で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。適当な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990に存在し、この開示は引用によって本明細書に引用される。

本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかに含まれる。立体異性体としては、１つ以上のキラル原子を有することによって光学異性体である化合物、ならびに１つ以上の結合の回転が制限されていることによって光学異性体である化合物(アトロプ異性体)が挙げられる。本発明に記載される化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびその混合物を含む。特に、ラセミ体、および特定の活性を有する単離された光学異性体を含む。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー性誘導体の分別晶析、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性な酸との塩形成、次いで結晶化などの、従来の方法でラセミ体から得ることができる。

本発明は、本化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、同じ原子数であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として、限定はされないが、水素の同位体としては、重水素(デューテリウム)およびトリチウムが挙げられる。例として、アルキル置換基は、水素、重水素および／またはその幾つかの組み合わせを有するアルキル基を包含することを意図している。炭素の同位体としては、^１３Ｃおよび^１４Ｃが挙げられる。放射性標識された本発明の化合物は一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと類似の方法によって、そうでない場合に用いられる非標識試薬の代わりに、適切な放射性標識試薬を用いて合成することができる。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和もまた意図される。用語「プロドラッグ」は、対象への投与時に、代謝または化学的プロセスによって化学的に変換されて、式(Ｉ)の化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生じる化合物を表す。インビボで変換されて生物活性な薬剤(すなわち、式(Ｉ)の化合物)を生じる任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式(Ｉ)の化合物それ自体を生じるように働く、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合において、加水分解は、主に消化酵素の影響下で起こるため、そのようなプロドラッグは好ましくは経口投与される。エステルがそれ自体で活性である場合、または加水分解が血液中で生じる場合、非経口投与が用いられうる。式(Ｉ)の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ_１−６アルキルベンジル、４-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ-Ｃ_１−６アルキル、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ-Ｃ_１−６アルキル、例えばメトキシカルボニル-オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５-メチル-２-オキソ-１,３-ジオキソレン-４-イル)-メチル、および、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられる他の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の従来の技術によって製造されうる。

プロドラッグの様々な形態が当技術分野において周知である。例えば、そのようなプロドラッグ誘導体は以下に存在する：
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, ‘‘Design and Application of Prodrugs,'' by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991)；および
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992),
これらのそれぞれは引用によって本明細書に援用される。

式(Ｉ)の化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に移動した結果、分子の原子間の化学的な結合が再配置される互変異性体で存在してもよい。全ての互変異性体は、存在する限り、本発明に含まれることが理解されるべきである。

本発明の化合物は、１つ以上の非対称中心を有しうる。特に言及されない限り、本発明の化合物の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は、本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体は、化合物中に存在することもができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物または分離された異性体形態として単離されうる。本化合物は、光学活性体またはラセミ体において単離することができる。光学活性体の製造方法は、例えばラセミ体の分割によるか、または光学活性出発物質からの合成などによる方法は、当技術分野において周知である。特定の立体化学または異性体の形態が明示されていない限り、構造の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体、ならびに全ての幾何異性体の形態が意図される。本明細書で言及される化合物の全ての幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、水和物、溶媒和物、多形体および同位体標識形体ならびにそれらの混合物は、本明細書の範囲内であると考えられる。溶媒和の方法は一般に、当技術部分野において既知である。

有用性
本発明の化合物は、ＲＩＰＫ１の調節などのキナーゼ活性を調節する。それによって、式(Ｉ)の化合物は、キナーゼ活性の調節、特にＲＩＰＫ１活性の選択的阻害に関連する病状の治療において有用性を示す。別の実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物は、ＲＩＰＫ１活性に対する有利な選択性、好ましくは、少なくとも２０倍から１０００倍以上の選択性を有する。

本明細書で用いられる用語「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を含み、(ａ)哺乳動物における疾患状態の発生を予防または遅延させること、特に哺乳動物が疾患に罹りやすいが、疾患を有しているとは未だに診断されていない場合；(ｂ)疾患状態を抑制すること、すなわち、その進行を停止させること；および／または(ｃ)症状または疾患状態を完全にまたは部分に軽減すること、および／または疾患または障害および／またはその症状を軽減、寛解、緩和たは治癒することを含む。

ＲＩＰＫ１の選択的阻害剤としての活性を考慮して、式(Ｉ)で示される化合物は、ＲＩＰＫ１関連疾患の治療、例えば、後記に限定はされないが、クローン病および潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、喘息、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬などの自己免疫性疾患；骨吸収障害、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患などの破壊性骨疾患；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；固形腫瘍、眼内血管新生および乳児血管腫などの血管新生障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢などの感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、脳虚血などの神経変性疾患、あるいは、ストレス障害、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、ＨＩＶ感染、ＣＭＶ網膜炎およびＡＩＤＳなどの、外傷性損傷、癌性およびウイルス性疾患を原因とする神経変性疾患；非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)などの線維症；ならびに虚血再灌流などの心臓疾患を含むＲＩＰＫ１関連疾患の治療に有用である。

より具体的には、本発明の化合物によって治療されうる特定の病状または疾患としては、限定はされないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、ＡＬＳ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、エンドトキシンによって誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；重度の好中球浸潤によって特徴付けられる疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節疾患、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収障害、同種移植片拒絶反応、感染による熱および筋肉痛、感染に続発するカヘキシー、メロイド(meloid)形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性損傷によって生じる神経変性疾患；固形腫瘍、眼内血管新生および乳児血管腫などの血管新生障害；急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍およびヘルペスなどのウイルス性疾患；卒中、心筋虚血、心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジン・エンドペルオキシダーゼ合成酵素２に関連する病状および尋常性天疱瘡が挙げられる。治療の好ましい方法は、疾患が、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、尋常性天疱瘡および非アルコール性脂肪肝(ＮＡＳＨ)および虚血再灌流から選択されるものである。あるいは、治療の好ましい方法は、疾患が、卒中によって生じる脳虚血再灌流傷害および心筋梗塞によって生じる心臓虚血再灌流傷害などの虚血再灌流傷害から選択されるものである。

用語「ＲＩＰＫ１関連病状」または「ＲＩＰＫ１関連疾患または障害」が本明細書において用いられる場合、各々は、前記で特定される全ての疾患、ならびにＲＩＰＫ１キナーゼ活性によって影響されるその他のあらゆる病状が含まれることを意図する。

従って、本発明は治療が必要な対象に、治療上の有効量の少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、そのような病状の治療方法を提供する。「治療上の有効量」は、単体でまたは組み合わせで投与された場合に、ＲＩＰＫ１を阻害するのに有効な、本発明の化合物の分量を含むことを意図する。

ＲＩＰＫ１キナーゼ関連疾患の治療方法は、式(Ｉ)の化合物を単体で、または互いに、および／もしくはそのような病状の治療に有用な他の適切な治療剤を組み合わせて投与することを特徴とし得る。そのため、「治療上の有効量」は、ＲＩＰＫ１を阻害するため、および／またはＲＩＰＫ１に関連する疾患を治療するために有効な本願化合物を組み合わせた分量を含むことも意図する。

そのような他の治療剤の例としては、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬(ＣＳＡＩＤ)、インターロイキン-１０、グルココルチコイド、サリチレート、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)などの核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)；プレドニゾンまたはデキサメサゾンなどのステロイド；ベドリズマブおよびウステキヌマブなどの抗炎症性抗体、ＴＹＫ２阻害剤などの抗炎症性キナーゼ阻害剤、アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、プログラフ)などの抗増殖剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはラパミューン)またはそれらの誘導体などのＴＮＦ-α阻害剤ならびにＦＧＦ２１のアゴニストが挙げられる。

前記の他の治療剤は、本発明の化合物との組み合わせで用いられる場合、例えば、Physicians’Desk Reference(PDR)において示される、あるいは当業者によって決定される分量にて用いてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物の投与の前、同時または後に投与されうる。本発明は、前記したように、ＩＬ-１、ＩＬ-６、ＩＬ-８、ＩＦＮγおよびＴＮＦ-αにより介在される疾患などの、ＲＩＰＫ１キナーゼ関連疾患を治療することができる医薬組成物も提供する。

本発明の組成物は、前記の通り、他の治療剤を含んでもよく、例えば、従来の固体もしくは液体溶媒または希釈剤、ならびに望ましい投与形態に適切な薬学的な添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いることによって、医薬製剤の分野において周知のものなどの技術に従って製剤化してもよい。

そのため、本発明はさらに、１つ以上の式(Ｉ)の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を含む。

「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳動物に、生理学的に活性な薬剤を送達するための分野において一般に許容されている溶媒(media)をいう。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の範囲内である多くの因子に従って製剤化される。これらには、製剤化される活性剤の種類および性質；組成物を含む薬剤が投与される対象；組成物の意図される投与経路；および標的とされる治療上の適応症を包含するが、限定するものではない。医薬的に許容される担体としては、水性および非水性溶媒の両方、ならびに様々な固体および半固体剤形が挙げられる。そのような担体は、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、そのような別の成分は、例えば、活性剤の安定化、結合剤など、当業者に周知の様々な理由のために製剤に含まれ得る。それらの選択に関わる適切な医薬的に許容される担体および因子の説明は、様々な容易に利用可能な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1985に存在し、これは引用によりその全体が本明細書に援用される。

式(Ｉ)の化合物は、治療される病状に適切な任意の手段によって投与してもよく、これは部位特異的治療の必要性または送達される薬物の分量に応じて変化しうる。送達の他の形態が考慮されるが、局所投与は一般に、皮膚関連疾患に好ましく、全身療法は、癌または前癌状態に好ましい。例えば、化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤またはシロップなどの液体製剤の形態などで、経口的に；溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形態などで、局所的に；舌下的に；口腔的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射もしくは注入技術(例えば、無菌注入可能な水性または非水性溶液または懸濁液)などで、非経口的に；吸入スプレーなどで、経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態などで、局所的に；坐薬の形態などで、直腸的に；またはリポソーム的に送達されうる。非毒性の医薬的に許容される溶媒または希釈剤を含む単位剤形を投与してもよい。化合物は即時放出または持続放出に適切な形態で投与されうる。即時放出または持続放出は、適切な医薬組成物によって、特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置によって達成されうる。

局所投与のための組成物の例としては、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ(登録商標)(ポリエチレンでゲル化された鉱油)などの局所担体が挙げられる。

経口投与のための組成物の例としては、例えば、容積を付与するための微結晶セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてメチルセルロース、ならびに当技術分野において既知のものなどの甘味剤または風味剤を含みうる懸濁液；ならびに、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当技術分野において既知のものなどの、他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含みうる即時放出製剤が挙げられる。本発明は、例えば、湿製、圧縮、または凍結乾燥錠剤によって、舌下および／またはバッカル投与によって経口的に送達されてもよい。組成物の例としては、マンニトール、ラクトース、スクロース、および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤が挙げられ得る。また、そのような製剤には、セルロース(ＡＶＩＣＥＬ(登録商標))またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)などの高分子量賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(ＳＣＭＣ)および／またはマレイン酸無水物共重合体(例えば、ＧＡＮＴＲＥＺ(登録商標))などの、粘膜付着を助けるための賦形剤；ならびにポリアクリル共重合体(例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４(登録商標))などの、放出を制御するための薬剤が含まれうる。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤はまた、製造および使用の容易さのために添加されうる。

経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための組成物の例としては、例えば、ベンジルアルコール、または吸収および／もしくはバイオアベイラビリティを向上させるための他の適切な防腐剤、吸収促進剤および／または当技術分野において既知のものなどの他の可溶化剤もしくは分散剤を含みうる溶液が挙げられる。

非経口投与のための組成物の例としては、例えば、マンニトール、１,３-ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩水などの、適切な非毒性、非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、あるいは合成モノまたはジグリセリド、およびオレイン酸などの脂肪酸などの他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を含みうる、注入可能な溶液または懸濁液が挙げられる。

直腸投与のための組成剤の例としては、通常の温度では固体であるが、直腸腔において液化および／または溶解して薬物を放出する、カカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤を含みうる坐薬が挙げられる。

本発明の化合物の治療上の有効量は、当業者によって決定され、哺乳動物についての投与量の例としては、１日あたり、約０.０５〜１０００ｍｇ／体重ｋｇ；１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇ；１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ；５〜２５０ｍｇ／体重ｋｇ；２５０〜１０００ｍｇ／体重ｋｇの活性化合物が挙げられ、これが単一用量、または１日あたり１〜４回などの、個々の分割用量の形態で投与されうる。任意の特定の対象について、特定の投与量および投与頻度は変化してもよく、用いられる特定の化合物の活性、代謝安定性および化合物の作用の長さ、対象の種、年齢、体重、健康状態、性別および食事、投与形態および時間、排出率、薬剤の組み合わせ、ならびに特定の病状の重症度などの、様々な因子に応じて変化するであろうことが理解される。治療に好ましい対象としては、動物、最も好ましくは、ヒトなどの哺乳動物種、およびイヌ、ネコ、ウマなどの飼育動物が挙げられる。そのため、本明細書において用語「患者」が用いられる場合、この用語はすべての対象、最も好ましくは、ＲＩＰＫ１酵素量の調節によって影響を受ける哺乳動物種を含むことが意図される。

ＭＬＫＬリン酸化ハイコンテントアッセイ
ＨＴ２９-Ｌ２３ヒト大腸腺腫細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳ、１％ペニシリン-ストレプトマイシンおよび１０ｍＭＨＥＰＥＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で維持した。細胞を、２,０００細胞／ウェルで３８４ｗ組織培養処理マイクロプレート(Greiner# 781090-3B)に播種し、３７℃(５％ＣＯ_２／９５％Ｏ_２)で２日間インキュベートした。アッセイの日、細胞を、６.２５から０.１０６μＭの最終濃度にて３７℃(５％ＣＯ_２／９５％Ｏ_２)で３０分間、試験化合物で処理した。ヒトＴＮＦα(３５ｎｇ／ｍＬ)(Peprotech #300-01A)、ＳＭＡＣ模倣物(US 2015／0322111 A1)(700nM)およびＺ-ＶＡＤ(140nM)(BD pharmingen #51-6936)の混合物を用いて、ネクロプトーシスを誘導した。３７℃(５％ＣＯ_２／９５％Ｏ_２)で６時間インキュベートした後、細胞を４％ホルムアルデヒド(ACROS 11969-0010)で、室温で１５分間固定し、次いで０.２％Ｔｒｉｔｏｎ-Ｘ-１００を含むリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で１０分間、透過処理した。抗ＭＬＫＬ(ホスホＳ３５８)抗体(Abcam #ab187091)(ブロッキング緩衝液[０.１％ＢＳＡを補充したＰＢＳ]中で１：１０００希釈)を用いて、４℃で一晩インキュベーションすることによって、ＭＬＫＬリン酸化を検出した。ＰＢＳ中で３回洗浄した後、ブロッキング緩衝液中の抗ウサギ・ヤギＡｌｅｘａ-４８８(１：１０００希釈)(Life Technologies, A11008)およびＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２(Life Technologies, H3570)(１：２０００希釈)を加えて、室温で１時間おいた。ＰＢＳでさらに３サイクル洗浄した後、マイクロプレートを密閉し、Ｘ１カメラを備えたCellomics ArrayScan VTI high-content imagerで、細胞画像を得た。１０ｘ対物レンズ、核およびＭＬＫＬリン酸化について、各々３８６-２３ＢＧＲＦＲＮ＿ＢＧＲＦＲＮおよび４８５-２０ＢＧＲＦＲＮ＿ＢＧＲＦＲＮフィルターセットを用いて、蛍光画像を取得した。画像セットを、ＣｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌＡｎａｌｙｓｉｓＢｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎソフトウェア(Cellomics)を用いて解析した。ＭＬＫＬリン酸化量を、ＭＥＡＮ＿ＣｉｒｃＲｉｎｇＡｖｇＩｎｔｅｎＲａｔｉｏとして定量化した。最大の阻害性応答を、Ｎｅｃ１ｓ(CAS#：852391-15-2, 6.25μM)によって誘導される活性によって定義した。ＩＣ５０を、最大の阻害の５０％を生じる化合物の濃度として定義した。データを、４パラメーター・ロジスティック方程式を用いて適合させ、ＩＣ５０およびＹｍａｘ値を計算した。

ＲＩＰＫ１ＨＴＲＦ結合アッセイ
０.２ｎＭ抗ＧＳＴ-Ｔｂ(Cisbio, 61GSTTLB)、９０.６ｎＭプローブおよび１ｎＭＨｉｓ-ＧＳＴ-ＴＶＭＶ-ｈＲＩＰＫ１(１-３２４)を、ＦＲＥＴ緩衝液(２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、０.０１５％Ｂｒｉｊ-３５、４ｍＭＤＴＴ、０.０５ｍｇ／ｍＬＢＳＡ)中に含む溶液を調製した。ＦｏｒｍｕｌａｔｒｉｘＴｅｍｐｅｓｔを用いて、検出抗体／酵素／プローブ溶液(２μＬ)を、ＤＭＳＯ中に適切な濃度にて目的の化合物(１０ｎＬ)を含む１５３６プレート(Black Low Binding ポリスチレン１５３６プレート(Corning, 3724))のウェルに分注した。プレートを室温で１時間インキュベートした。ＦＲＥＴをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー(励起：３４０ｎＭ、発光：５２０ｎＭ／４９５ｎＭ)を用いて測定した。総シグナル(０％阻害)を、１０ｎＬＤＭＳＯのみを含むウェルから計算した。ブランクシグナル(１００％阻害)を、１０ｎＬの１５ｎＭスタウロスポリンおよび内部対照を含むウェルから計算した。

ＲＩＰＫ１コンストラクトのクローニングおよびバキュロウイルス発現
５'末端におけるＮｄｅＩ部位および３'末端における停止コドンＴＧＡおよびＸｈｏＩ部位に隣接するヒトＲＩＰＫ１(１-３２４)のコード領域は、最適化されたコドンであり、遺伝子はＧｅｎＳｃｒｉｐｔＵＳＡＩｎｃ.(Piscataway, NJ)によって合成され、Ｎ末端Ｈｉｓ-ＧＳＴ-ＴＶＭＶタグによって修飾されたｐＦａｓｔＢａｃ１ベクター(Invitrogen,Carlsbad,CA)にサブクローニングされ、Ｈｉｓ-ＧＳＴ-ＴＶＭＶ-ｈＲＩＰＫ１(１-３２４)-ｐＦＢを生成した。合成フラグメントの忠実度はシーケンシングによって確認した。

バキュロウイルスを、製造業者のプロトコルに従って、Ｂａｃ-ｔｏ-Ｂａｃバキュロウイルス発現系(Invitrogen)を用いてコンストラクトのために生成した。簡潔には、形質転換したＤＨ１０ＢａｃＥ.ｃｏｌｉコンピテント細胞(Invitrogen)から、組み替えバクミドを単離し、スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)(Ｓｆ９)昆虫細胞(Invitrogen)への遺伝子導入に用いた。遺伝子導入の７２時間後、バキュロウイルスを回収し、新たなＳｆ９細胞に１／１０００(ｖ／ｖ)の比で６６時間感染させて、ウイルスストックを調製した。

大規模なタンパク質生成のために、ＥＳＦ９２１昆虫用培地(Expression System)において２ｘ１０^６細胞／ｍｌで増殖させたＳｆ９細胞(Expression System, Davis, CA)を、６６時間、１／１００(ｖ／ｖ)比でウイルスストックに感染させた。２２Ｌセルバッグ(GE Healthcare Bioscience, Pittsburgh, PA)において１０Ｌスケール、または５０Ｌセルバッグにおいて２０Ｌスケールのいずれかで、ＷＡＶＥ-ＢｉｏｒｅａｃｔｏｒＳｙｓｔｅｍ２０／５０(GE Healthcare Bioscience)を用いて産生させた。ＳＯＲＶＡＬＬ(登録商標) ＲＣ１２ＢＰ遠心分離機で、４℃、２０００ｒｐｍで２０分間の遠心分離によって、感染細胞を回収した。細胞ペレットを、タンパク質を精製する前に-７０℃で保管した。

Ｈｉｓ-ＧＳＴ-ＴＶＭＶ-ｈＲＩＰＫ１(１-３２４)の精製
ＲＩＰＫ１含有細胞ペーストを、５０ｍＭＴｒｉｓｐＨ７.５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭイミダゾール、５％グリセロール、５ｍＭＭｇＳＯ_４、１ｍＭＴＣＥＰ、２５Ｕ／ｍｌベンゾナーゼおよびコンプリートプロテアーゼ阻害剤錠剤(１／５０ｍｌ，Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)中に再懸濁させた。５２５ＰＳＩの非攪拌圧力容器(Parr Instrument Company, Moline, IL)を用いて、窒素キャビテーションによって細胞を可溶化した。懸濁液を、４℃で４０分間、１３６,０００ｘｇで遠心分離することによって、清澄化した。溶解物を、ペレットからデキャンテーションして、ＡＫＴＡＰｕｒｅ(GE Healthcare)を用いて、５ｍｌＮｉＮＴＡＳｕｐｅｒｆｌｏｗカートリッジ(Qiagen,Valencia,CA)を通した。カラムは、５０ｍＭＴｒｉｓ７.５、１５０ｍＭＮａＣｌ、５００ｍＭイミダゾール、５％グリセロール、１ｍＭＴＣＥＰ中で、１０ＣＶの直線状グラジエントによって溶出した。ピーク画分を、プールし、５ｍｌＧＳＴｒａｐ４Ｂカラム(GE Healthcare)に直接ロードした。カラムを、５０ｍＭＴｒｉｓ７.０、１５０ｍＭＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭＤＴＴで洗浄し、５０ｍＭＴｒｉｓ８.０、１５０ｍＭＮａＣｌ、２０ｍＭ還元型グルタチオン、５％グリセロール、１ｍＭＤＴＴ中で、１０ＣＶの直線状グラジエントで溶出した。ＲＩＰＫ１を含むＳＤＳ-ＰＡＧＥにより同定した画分をプールし、３０ｋＤａＭＷＣＯスピンコンセントレーター(Amicon Ultra-15, Millipore, Billerica, MA)を用いて濃縮し、２５ｍＭＴｒｉｓ７.５、１５０ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＴＣＥＰ、５％グリセロールで平衡化したＨｉＬｏａｄ２６/６００Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００カラム(GE Healthcare)にロードした。ＲＩＰＫ１タンパク質は、ＳＥＣカラムから二量体として溶出した。

クマシー染色したＳＤＳ-ＰＡＧＥゲル解析により決定したところ、純度は＞９５％で、収量は〜８ｍｇ／Ｌであった。タンパク質のＬＣＭＳ解析によって、タンパク質はＮ末端のメチオニンを消失し、１つのリン酸化部位を有し、部分的にアセチル化されていたことが示された。タンパク質を分注し、-８０℃で保管した。

これらのアッセイを用いて、以下の化合物のＩＣ_５０値を決定した。表Ａを参照されたい。

製造方法
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物の製造において用いられる中間体は、以下の実施例および関連する方法において示される方法を用いて合成することができる。これらの実施例において用いられる方法および条件、およびこれらの実施例において合成される実際の化合物は、限定することを意図するものではなく、式(Ｉ)の化合物をどのように合成することができるかを実証することを意図する。これらの実施例において用いられる出発物質および試薬は、本明細書において記載される方法によって合成しない場合は、一般に市販されているか、または化学文献において報告されているか、または化学文献において記載される方法を用いて合成されうる。

本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される：「１ｘ」は１回、「２ｘ」は２回、「３ｘ」は３回、「℃」は摂氏温度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定、「Ｍ」はモラー、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＯＮ」は一夜、「ＲＴ」は保持時間、「ａｔｍ」は雰囲気、「ｐｓｉ」は重量ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ.」は濃縮、「ｓａｔ」または「ｓａｔｕｒａｔｅｄ」は飽和、「ＣＶ」はカラム体積、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰、「ＭＳ」または「ＭａｓｓＳｐｅｃ」は質量分析、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析、「ＬＣＭＳ」または「ＬＣ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴スペクトロスコピー、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー、「^１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「ＭＨｚ」はメガヘルツならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者には既知の立体表示である。

本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法によって合成されうる (Maffrand, J. P. et al., Heterocycles, 16(1)：35-7 (1981))。本発明の化合物を合成するための一般的な合成スキームは以下に記載される。これらのスキームは例示的であって、本明細書に開示される化合物を合成するために、当業者が用いることが出来る技術を限定することを意図しない。本発明の化合物を合成するための様々な方法は、当業者には明らかである。さらに、合成における様々なステップは、目的の化合物を得るために、別の順番で行われてもよい。

一般的なスキームにおいて記載される方法によって合成される、本発明の化合物の例は、後述の中間体および実施例のセクションに示す。実施例化合物は、一般に、ラセミ混合物として合成される。ホモキラルな実施例の合成は、当業者に既知の技術によって行われ得る。例えば、ホモキラルな化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによって、ラセミ生成物の分割によって製造され得る。あるいは、実施例化合物は、エナンチオマー的に濃縮された化合物を生じることが既知である方法によって合成され得る。これらには、限定はされないが、不斉補助官能基を、変換のジアステレオ選択性を制御するラセミ中間体に組み込み、不斉補助剤の切断によってエナンチオ濃縮された生成物を提供することが挙げられる。

スキーム１は、５で例示される化合物の合成方法を示す。出発材物質１の官能化は、アミド化(Tetrahedron, 61：10827-10852, 2005)により達成され、ブロミド２を得ることができる。３のアシル化は、塩基と一緒に合わせて、無水物または塩酸を介して達成され得る。あるいは、３を、カルボン酸および当業者には既知の標準的アミド化のプロトコルを用いて４に変換できる。鈴木カップリング反応(Miyaura, N. and Suzuki, A. Chemical Reviews, 95：2457-2483, 1995)により、５に例示したタイプの化合物を得ることができる。

１０に例示した化合物を、スキーム２および３に示したような複数の方法で製造できる。スキーム２において、ブロミド６を、鈴木カップリング条件下において、その単離可能なボロン酸エステル７に変換できる。ボロン酸を利用して、トリフルオロホウ酸カリウム塩またはＭＩＤＡ-ボロネート中間体を、当業者には既知の類似した条件下において得ることができる。イミダゾピリダジン４への鈴木カップリングの後に、８として示された中間体を得る。エステルの加水分解により、最後から二番目のカップリングパートナー９として、これをスキーム２に明示した通りに標準的アミド化法において１０へと変換できる。当業者には既知の別のアミド化条件をこの工程において使用してもよい。

スキーム２の別法として、スキーム３により、後の段階でのイミダゾピリダジンの官能化が可能である。ボロネート７およびイミダゾピリダジン３は、鈴木反応を利用してカップリングさせて、１１で示される中間体を得ることができる。加水分解およびアミドカップリングにより、１３として示された最後から二番目の化合物を得ることができる。スキーム２に記載したとおりに、当分野には既知の様々なアミド化条件を適用してもよい。１３のアシル化は、アシル無水物または酸性塩化物との塩基介在性カップリングによって達成され得る。別法として、アミド化条件を用いて、１０として例示した化合物を得てもよい。

イミダゾピリダジンとピリジンとのカップリングのために微量のボロネートを用いるだけでなく、８をスキーム４に明示されたワンポット法を介して直接利用することができる。イミダゾピリダジン４を、ビス(ピナコラート)ジボロンまたは当技術分野で知られている別のジボロン試薬を用いて、高温で無水塩基の存在下において処理すると、イン・サイチュウでボロン酸エステルまたはボロン酸を製造できる。中間体６および水性塩基の添加により、８を得ることができる。この経路は、最初にビス(ピナコラート)ジボロンで６を処理して、その後４を添加して、８のような中間体を得ることも可能である。

スキーム５は、１７に例示される２-アルコキシピリジン含有アナログへの合成を可能にする合成経路を明示している。炭酸銀の存在下において、ヨウ化アルキルを用いる２-ヒドロキシピリジン１４の処理により、１５を得ることができる。このアルキル化は、当技術分野において既知の別法によって行うこともできるが、塩基の選択により、ＮとＯのアルキル化率に影響を及ぼし得る。１５のような中間体は、インサイチュでボロネートに変換され、４および水性塩基で処理され、１６により特徴付けられる中間体を得ることができる。エステルの加水分解、その後のアミド化により、１７に例示された化合物を得ることができる。

幾つかの例において、イミダゾピリダジンのボロン酸、例えば１８を利用してもよい。これにより、適切なハライドを用いて鈴木カップリングを行い得る。スキーム６に示される通りに、ブロミド１５を用いて、１６などの中間体を得ることができ、これをスキーム５に記載したように、更に処理することができる。

本明細書に記載したアミンカップリングパートナーは、商業的に入手可能であり、先の米国特許出願第６２/４５８１４４号に記載されているか、またはスキーム７に記載されている方法を用いて合成することができる。フェノール(例えば１７)に、ウィリアムソンエーテル合成(Williamson, A. Justus Liebigs Ann. Chem, 77：37-49, 1851)を実施して、中間体(例えば１８)を得ることができる。別法、例えばミツノブ反応(Swamy, K.C.K. et.al, Chem. Rev. 109：2551-2651, 2009)も使用でき、当分野においては十分知られている。１９に特徴付けられるアミンを利用するためのベンゾニトリルの還元は、高温で水素化ホウ素ナトリウムおよびヨウ化物を用いて達成され得る。重水素化アナログ(デューテロアナログ)を利用することも、同様の条件下において、水素化ホウ素ナトリウムの使用により行い得る。水素化リチウムアルミニウムのようなベンゾニトリル還元のための追加の方法は、当技術分野の当業者には既知であろう。

中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかで行った。Isco RfまたはIsco Companionを用いた順相クロマトグラフィーは、特に言及されない限り、あらかじめ充填されたＳｉＯ_２カートリッジを用いて、ヘキサンおよび酢酸エチル、またはジクロロメタンおよびメタノールのいずれかのグラジエント溶出により行った。逆相分取ＨＰＬＣまたはＬＣＭＳは、Ｃ１８カラムを用いて、溶媒Ａ(９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエント、または溶媒Ａ(９５％水、５％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(５％水、９５％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ)のグラジエント、または溶媒Ａ(９８％水、２％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ)および溶媒Ｂ(９８％アセトニトリル、２％水、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ)のグラジエント、または溶媒Ａ(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５％水、５％アセトニトリル)および溶媒Ｂ(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５％アセトニトリル、５％水)のグラジエントで溶出しながら行った。

殆どの実施例は、２回の分析ＬＣＭＳインジェクションを用いて、最終純度を決定した。
方法Ａ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50mm, 1.7μM粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分間にわたり０〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
方法Ｂ：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1x50mm, 1.7μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分にわたり０〜１００％Ｂ、次いで０.７５分間１００％Ｂで保持；流速：１.１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。

実施例のうちの少数は、分析ＨＰＬＣインジェクションを用いて最終純度を決定した。
方法Ａ：カラム：Sunfire C18, 3.0x150mm, 3.5μM粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；グラジエント：１０分にわたり０〜１００％Ｂ；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０および２５４ｎｍにおけるＵＶ。
方法Ｂ：カラム：Xbridge Phenyl、3.0x150mm, 3.5μM粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；グラジエント：１０分にわたり０〜１００％Ｂ；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０および２５４ｎｍにおけるＵＶ。
方法Ｃ：カラム：XBridge C18, 3.0x150mm, 3.5μM粒子；移動相Ａ：５：９５メタノール：水(１０ｍＭ炭酸水素アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５メタノール：水(１０ｍＭ炭酸水素アンモニウムを含む)；グラジエント：１５分にわたり０〜１００％Ｂ；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０および２５４ｎｍにおけるＵＶ。
方法Ｄ：カラム：XBridge Phenyl, 3.0x150mm, 3.5μM粒子；移動相Ａ：５：９５メタノール：水(１０ｍＭ炭酸水素アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５メタノール：水(１０ｍＭ炭酸水素アンモニウムを含む)；グラジエント：１５分にわたり０〜１００％Ｂ；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０および２５４ｎｍにおけるＵＶ。

殆どの質量スペクトルは、以下の通りに行った：ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：[Ｍ＋Ｈ]^＋ BEH C18, 2.11x50mm, 1.7μm；移動相Ａ：２：９８水：アセトニトリル(０.１％ＴＦＡを含む)；移動相Ｂ：９８：２アセトニトリル：水(０.１％ＴＦＡを含む)；グラジエント：２分にわたり０〜１００％Ｂ；流速：０.８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
ＮＭＲスペクトルは、特に言及されない限り水抑制と共に計測された。水の抑制がＮＭＲによる化合物の特徴分析に影響を及ぼす場合は文章にて注記した。

実施例１：Ｎ-[(５-{２-アセトアミドイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-イル}-２-メチルピリジン-３-イル)メチル]-２-フルオロ-５-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド

１Ａ：Ｎ-((５-ブロモ-２-メチルピリジン-３-イル)メチル)-２-フルオロ-５-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド：ＤＭＦ(３ｍＬ)中の(５-ブロモ-２-メチルピリジン-３-イル)メタンアミン(１００ｍｇ，０.４９７ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(３３０ｍｇ，０.７４６ｍｍｏｌ)、２-フルオロ-５-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(１２３ｍｇ，０.５４７ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.４３４ｍＬ，２.４８７ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、酢酸エチルを用いて７５ｍＬまで希釈して、次いで１０％水性ＬｉＣｌおよびブラインで洗った。有機物質を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗残留物を、ＩｓｃｏＳｙｓｔｅｍによるカラムクロマトグラフィー(２４ｇ，０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)により精製して、Ｎ-((５-ブロモ-２-メチルピリジン-３-イル)メチル)-２-フルオロ-５-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(１８４ｍｇ，０.４２９ｍｍｏｌ，８６％収率)を得た。
ＭＳＥＳＩｍ／ｚ４０７.０(Ｍ＋Ｈ)

１Ｂ：Ｎ-(６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-２-イル)アセトアミド：６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-２-アミン(８４０ｍｇ，４.９８ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(１５ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(０.７６４ｍＬ，５.４８ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(６０.９ｍｇ，０.４９８ｍｍｏｌ)および無水酢酸(０.５１７ｍＬ，５.４８ｍｍｏｌ)を、順に室温で加えた。該反応混合物を、終夜攪拌した。ヘキサン(１０ｍＬ)を加えて、該懸濁液を濾過した。フィルターケーキを乾燥させて、Ｎ-(６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-２-イル)アセトアミド(９１２ｍｇ，４.２４ｍｍｏｌ，８５％収率)を、淡黄色固体として得た。次工程にそのまま使用した。ＭＳＥＳＩｍ／ｚ２１０.９(Ｍ＋Ｈ)

１：ジオキサン(２ｍＬ)中のＮ-(６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-２-イル)アセトアミド(４０ｍｇ，０.１９０ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'-オクタメチル-２,２'-ビ(１,３,２-ジオキサボロラン)(７７ｍｇ，０.３０４ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)-ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(１５.５１ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(５５.９ｍｇ，０.５７０ｍｍｏｌ)の混合物を、１００℃に１時間加熱した。室温まで冷却した後に、１,４-ジオキサン(２ｍＬ)中のＮ-((５-ブロモ-２-メチルピリジン-３-イル)メチル)-２-フルオロ-５-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(５０ｍｇ，０.１２３ｍｍｏｌ)および１,１'-ビス(ジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(４.００ｍｇ，６.１４μｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、５分間にわたり窒素バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(０.１８４ｍＬ，０.３６８ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を、１００℃で１５分間攪拌した。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で直接濃縮して、ＩｓｃｏＳｙｓｔｅｍによるカラムクロマトグラフィー(１２ｇ，０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により精製して、Ｎ-((５-(２-アセトアミドイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-イル)-２-メチルピリジン-３-イル)メチル)-２-フルオロ-５-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(８.８ｍｇ，０.０１７ｍｍｏｌ，１４.０５％収率)を黄色固体として得た。この物質を、以下の条件を用いて、更に分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて１５〜５５％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。Ｎ-[(５-{２-アセトアミドイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-イル}-２-メチルピリジン-３-イル)メチル]-２-フルオロ-５-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(８.８ｍｇ，１７.５μｍｏｌ，１４.２％)を単離した。
MS ESI m/z 502.9(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (br s, 1H), 9.02 (br s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 4.61 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

実施例２：Ｎ-{[３,５-ジフルオロ-２-(オキサン-４-イルオキシ)フェニル](Ｄ_２)メチル}-５-[２-(２-ヒドロキシアセトアミド)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-イル]-２-メトキシピリジン-３-カルボキサミド

２Ａ：３,５-ジフルオロ-２-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)オキシ)ベンゾニトリル：３,５-ジフルオロ-２-ヒドロキシベンゾニトリル(２５０ｍｇ，１.６１２ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(５ｍＬ)の溶液に、炭酸カリウム(１１１４ｍｇ，８.０６ｍｍｏｌ)を加えた。１０分後に、４-ブロモテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン(８７８ｍｇ，５.３２ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、６５℃で終夜攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈した。水(１５ｍＬ)を加えた。水層を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ２０ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせて、１０％塩化リチウム溶液(２ｘ)およびブライン(１ｘ)で洗った。有機物質を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、３,５-ジフルオロ-２-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)オキシ)ベンゾニトリル(２８１ｍｇ，１.１１６ｍｍｏｌ，６９.２％収率)を、白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.86 (ddd, J=11.9, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J=8.0, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 5.42 - 5.35 (m, 1H), 4.85 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.72 - 4.66 (m, 2H).

２Ｂ：(３,５-ジフルオロ-２-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)オキシ)フェニル)メタン-Ｄ_２-アミン：ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の３,５-ジフルオロ-２-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)オキシ)ベンゾニトリル(２８１ｍｇ，１.１７５ｍｍｏｌ)および重水素化ホウ素ナトリウム(１１３ｍｇ，２.７０ｍｍｏｌ)の混合物に、０℃で、４５分かけてヨウ素(２９８ｍｇ，１.１７５ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２ｍＬ)の２ｍＬの溶液として加えた。該反応混合物を、２時間還流加熱した。この時点で、それを０℃に再冷却して、６ＮＨＣｌ(３ｍＬ)を注意深く加えた。この混合物を、３０分間還流加熱した。室温に冷却した後に、混合物を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および１ＮＮａＯＨ(５０ｍＬ)の間に分配した。有機層を、水(２０ｍＬ)およびブライン(２０ｍＬ)で洗った。乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)および濾過した後に、有機層を濃縮して、(３,５-ジフルオロ-２-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)オキシ)フェニル)メタン-Ｄ_２-アミン(２４５ｍｇ，０.８９９ｍｍｏｌ，７７％収率)を無色油状物として得た。粗製アミンを、１ＮＨＣｌ(１０ｍＬ)に溶解して、ジエチルエーテル(２ｘ２０ｍＬ)で洗った。水層を、１ＮＮａＯＨ(１２ｍＬ)を用いて塩基性にして、ＥｔＯＡｃ(２ｘ５０ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および真空濃縮により、(３,５-ジフルオロ-２-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)オキシ)フェニル)メタン-ｄ２-アミン(２４５ｍｇ，０.８９９ｍｍｏｌ，７７％収率)を、無色油状物として得た。
MS ESI m/z 246.2 (M+H)

２Ｃ：メチル２-メトキシ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ニコチネート：ジオキサン(１５ｍＬ)中のメチル５-ブロモ-２-メトキシニコチネート(１.２５ｇ，５.０８ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'-オクタメチル-２,２'-ビ(１,３,２-ジオキサボロラン)(１.８０６ｇ，７.１１ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(０.７７３ｇ，７.８７ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)-ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(０.３３２ｇ，０.４０６ｍｍｏｌ)の脱気溶液を、激しく終夜攪拌しながら６５℃まで加熱した。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で濃縮して、０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する４０ｇＩＳＣＯカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分の濃縮により、メチル２-メトキシ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ニコチネート(１.１１１ｇ，３.６０ｍｍｏｌ，７０.９％収率)を得た。
MS ESI m/z 294.1 (M+H)

２Ｄ：２-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-２-イル)アセトアミド：ＤＭＦ(６.５ｍＬ)中の６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-２-アミン(２５０ｍｇ，１.４８３ｍｍｏｌ)、２-(ベンジルオキシ)酢酸(２５９ｍｇ，１.５５７ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(１.２９５ｍＬ，７.４１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(８４６ｍｇ，２.２２４ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１２５ｍＬ)および水(２０ｍＬ)に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物質を、１０％塩化リチウム溶液(２ｘ)およびブライン(１ｘ)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗残留物を、２４ｇＩＳＣＯカラム上にロードして、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-２-イル)アセトアミド(４２８ｍｇ，１.２８４ｍｍｏｌ，８７％収率)を、淡黄色固体として得た。
MS ESI m/z 318.3 (M+H).

２Ｅ：メチル５-(２-(２-(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-イル)-２-メトキシニコチネート：１,４-ジオキサン(５ｍＬ)中の２-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(６-クロロイミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-２-イル)アセトアミド(２１０ｍｇ，０.６６３ｍｍｏｌ)、メチル２-メトキシ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ニコチネート(２１４ｍｇ，０.７２９ｍｍｏｌ)および１,１'-ビス(ジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(２１.６１ｍｇ，０.０３３ｍｍｏｌ)の混合物を、５分間にわたり窒素バブリングにより脱気した。次いで、２ＭＫ_３ＰＯ_４(０.９９４ｍＬ，１.９８９ｍｍｏｌ)を加えて、混合物を１００℃で１５分間攪拌した。１５分後に反応が完了し、これをＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および水(１０ｍＬ)に分配した。有機物質を、ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗残留物を、１２ｇＩＳＣＯカラム上にロードして、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。メチル５-(２-(２-(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-イル)-２-メトキシニコチネート(１５９ｍｇ，０.３５５ｍｍｏｌ，５３.６％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI m/z 448.1(M+H)

２Ｆ：５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩：メチル５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(１５９ｍｇ，０.３５５ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(５ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(１７.８９ｍｇ，０.４２６ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)の溶液を加えた。混合物を、室温で３日間攪拌した。該反応混合物を、固体となるまで濃縮して、５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(１５０ｍｇ，０.３１１ｍｍｏｌ，８８％収率)を、肌色の固体として得た。物質を、そのまま次の化学合成に用いた。
MS ESI m/z 434.1 (M+H)

２Ｇ：５-(２-(２-(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-イル)-Ｎ-((３,５-ジフルオロ-２-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)オキシ)フェニル)メチル-ｄ２)-２-メトキシニコチンアミド：ＤＭＦ(２.５ｍＬ)中の５-(２-(２-(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-イル)-２-メトキシニコチン酸,リチウム塩(２２ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(３３.７ｍｇ，０.０７６ｍｍｏｌ)、(３,５-ジフルオロ-２-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)オキシ)フェニル)メタン-Ｄ_２-アミン，ＨＣｌ(１４.３０ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０４４ｍＬ，０.２５４ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で３日攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃで７５ｍＬまで希釈して、１０％ＬｉＣｌ溶液(２ｘ)およびブラインで洗った。有機物質を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、粗製５-(２-(２-(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-イル)-Ｎ-((３,５-ジフルオロ-２-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)オキシ)フェニル)メチル-Ｄ_２)-２-メトキシニコチンアミド(３０ｍｇ，０.０４１ｍｍｏｌ，８１％収率)を得た。
MS ESI m/z 661.5 (M+H)

２：酢酸(２ｍＬ)中の粗製５-(２-(２-(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-イル)-Ｎ-((３,５-ジフルオロ-２-((テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)オキシ)フェニル)メチル-Ｄ_２)-２-メトキシニコチンアミド(３０ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(２.４１６ｍｇ，２.２７０μｍｏｌ)の混合物を、真空で脱気して、水素ガスを流して、室温で攪拌した。終夜攪拌した後、反応混合物を濾過して、油状物になるまで濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて２１〜６１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。Ｎ-{[３,５-ジフルオロ-２-(オキサン-４-イルオキシ)フェニル](Ｄ_２)メチル}-５-[２-(２-ヒドロキシアセトアミド)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-イル]-２-メトキシピリジン-３-カルボキサミド(６.８ｍｇ，１１.９μｍｏｌ，２６.５％)を単離した。
MS ESI m/z 571.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.47 - 10.27 (m, 1H), 9.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 1H), 7.03 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 4.31 (dt, J=9.1, 4.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.98 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 1.86 - 1.67 (m, 4H).

実施例３：２-メトキシ-５-[２-(２-メトキシアセトアミド)イミダゾ[１,２-ｂ]ピリダジン-６-イル]-Ｎ-{[２-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピリジン-３-カルボキサミド

３Ａ：Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド：ＤＭＦ(８ｍＬ)中の６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(２５７ｍｇ，１.５２４ｍｍｏｌ)、２−メトキシ酢酸(２０６ｍｇ，２.２８７ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(８６９ｍｇ，２.２８７ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(１.３３１ｍＬ，７.６２ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で２日間攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および１０％ＬｉＣｌ溶液(３０ｍＬ)の間を分配した。有機層を、１０％ＬｉＣｌ溶液およびブラインで洗った。有機物質を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗残留物を、２４ｇＩＳＣＯカラムにロードして、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド(３８８ｍｇ，１.４５１ｍｍｏｌ，９５％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI m/z 240.9(M+H)

３Ｂ：メチル２−メトキシ−５−(２−(２−メトキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチネート：１,４−ジオキサン(４ｍＬ)中のＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−メトキシアセトアミド(１８０ｍｇ，０.７４８ｍｍｏｌ)、メチル２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(２５２ｍｇ，０.８６０ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(２４.３７ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ)の混合物を、５分間の窒素バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(１.１２２ｍＬ，２.２４４ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、１００℃で１５分間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および水(１０ｍＬ)の間に分配した。有機層を、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空で濾過および濃縮した後に、粗製残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する１２ｇＩＳＣＯカラム上にロードして、メチル２−メトキシ−５−(２−(２−メトキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチネート(１８５ｍｇ，０.４８８ｍｍｏｌ，６５.３％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI m/z 372.1(M+H)

３Ｃ：２−メトキシ−５−(２−(２−メトキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチン酸,リチウム塩：メチル２−メトキシ−５−(２−(２−メトキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチネート(１７６ｍｇ，０.４７４ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(４ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(２３.８７ｍｇ，０.５６９ｍｍｏｌ)／水(１ｍＬ)の溶液を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、濃縮固体させて、そのまま次工程に使用した。２−メトキシ−５−(２−(２−メトキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチン酸,リチウム塩(１７０ｍｇ，０.４２８ｍｍｏｌ，９０％収率)を、黄色固体として単離した。
MS ESI m/z 358.1(M+H)

３：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の２−メトキシ−５−(２−(２−メトキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチン酸,リチウム塩(２０ｍｇ，０.０５６ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(３７.１ｍｇ，０.０８４ｍｍｏｌ)、(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(１０.７０ｍｇ，０.０５６ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０４９ｍＬ，０.２８０ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：１９分かけて１５〜１００％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。２−メトキシ−５−[２−(２−メトキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−{[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド(１５.１ｍｇ，２８.５μｍｏｌ，５０.８％)を単離した。
MS ESI m/z 531.3(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.07 - 8.91 (m, 2H), 8.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 4.62 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 4.06 (s, 3H)．メトキシアセトアミドからのメトキシＣＨ_３プロトンは水抑制において消失した。

実施例４：Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル]メチル}−２−メトキシ−５−{２−プロパンアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}ピリジン−３−カルボキサミド

４Ａ：Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)プロピオンアミド：ＤＭＦ(８ｍＬ)中の６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(２５０ｍｇ，１.４８３ｍｍｏｌ)、プロピオン酸(１２１ｍｇ，１.６３１ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(８４６ｍｇ，２.２２４ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(１.２９５ｍＬ，７.４１ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。

終夜攪拌の後に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１２５ｍＬ)および水(２０ｍＬ)の間に分配した。有機層を、１０％塩化リチウム溶液(２ｘ)およびブラインで洗った。有機物質を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗残留物を、２４ｇＩＳＣＯカラムにロードし、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)プロピオンアミド(３１０ｍｇ，１.２４２ｍｍｏｌ，８４％収率)を、淡黄色固体として単離した。
MS ESI m/z 224.9(M+H)

４Ｂ：メチル２−メトキシ−５−(２−プロピオンアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチネート：１,４−ジオキサン(４ｍＬ)中のＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)プロピオンアミド(１５５ｍｇ，０.６９０ｍｍｏｌ)、メチル２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(２３３ｍｇ，０.７９３ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(２２.４８ｍｇ，０.０３４ｍｍｏｌ)の混合物を、５分間窒素バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(１.０３５ｍＬ，２.０７０ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を１００℃で３０分間攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および水(１０ｍＬ)の間に分配した。有機層を、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過して、濃縮した。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する１２ｇＩＳＣＯカラム上にロードして、メチル２−メトキシ−５−(２−プロピオンアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチネート(２２５ｍｇ，０.５７０ｍｍｏｌ，８３％収率)を黄色固体として得た。
ＭＳＥＳＩｍ／ｚ３５６.１(Ｍ＋Ｈ)

４Ｃ：２−メトキシ−５−(２−プロピオンアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチン酸,リチウム塩：テトラヒドロフラン(５ｍＬ)中のメチル２−メトキシ−５−(２−プロピオンアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチネート(２２５ｍｇ，０.６３３ｍｍｏｌ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(３１.９ｍｇ，０.７６０ｍｍｏｌ)／水(１ｍＬ)の溶液を加えた。該反応混合物を、室温で２時間攪拌した。該反応混合物を、固体となるまで濃縮して、そのまま次工程に使用した。２−メトキシ−５−(２−プロピオンアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチン酸,リチウム塩(１９９ｍｇ，０.５５４ｍｍｏｌ，８７％収率)を黄色固体として単離した。
ＭＳＥＳＩｍ／ｚ３４２.１(Ｍ＋Ｈ)

４：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の２−メトキシ−５−(２−プロピオンアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチン酸,リチウム塩(１５ｍｇ，０.０４４ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(２９.２ｍｇ，０.０６６ｍｍｏｌ)、(２−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル)メタンアミン(９.３７ｍｇ，０.０４４ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０３８ｍＬ，０.２２０ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２５分かけて３０〜７４％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル]メチル}−２−メトキシ−５−{２−プロパンアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}ピリジン−３−カルボキサミド(１４.８ｍｇ，２７.６μｍｏｌ，６２.７％)を単離した。
MS ESI m/z 537(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.02 - 8.88 (m, 2H), 8.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.19 (br t, J=8.9 Hz, 1H), 6.99 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.61 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.25 (br s, 1H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.57 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=4.3 Hz, 2H).

実施例５：Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル]メチル}−２−メトキシ−５−[２−(２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]ピリジン−３−カルボキサミド

５Ａ：Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)イソブチルアミド：ＤＭＦ(８ｍＬ)中の６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(２５０ｍｇ，１.４８３ｍｍｏｌ)、イソ酪酸(１４４ｍｇ，１.６３１ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(８４６ｍｇ，２.２２４ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(１.２９５ｍＬ，７.４１ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。終夜攪拌の後に、該混合物を、ＥｔＯＡｃ(１２５ｍＬ)および水(２０ｍＬ)の間に分配した。有機物質を、１０％塩化リチウム水溶液(２ｘ)およびブラインで洗った。有機物質を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗残留物を、２４ｇＩＳＣＯカラム上にロードして、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)イソブチルアミド(３１２ｍｇ，１.２４２ｍｍｏｌ，８４％収率)を、淡黄色固体として得た。
MS ESI m/z 239.1(M+H)

５Ｂ：メチル５−(２−イソブチルアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート：１,４−ジオキサン(４ｍＬ)中のＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)イソブチルアミド(１６０ｍｇ，０.６７０ｍｍｏｌ)、メチル２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(２２６ｍｇ，０.７７１ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(２１.８５ｍｇ，０.０３４ｍｍｏｌ)の混合物を、５分にわたり窒素バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(１.００６ｍＬ，２.０１１ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、３０分間１００℃で攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および水(１０ｍＬ)の間に分配した。有機物質を、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する１２ｇＩＳＣＯカラム上にロードして、メチル５−(２−イソブチルアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(９４ｍｇ，０.２５２ｍｍｏｌ，３７.６％収率)を得た。
MS ESI m/z 370.1(M+H)

５Ｃ：５−(２−イソブチルアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩：メチル５−(２−イソブチルアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(９４ｍｇ，０.２５４ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(２ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(１２.８１ｍｇ，０.３０５ｍｍｏｌ)／水(１ｍＬ)の溶液を加えた。該反応混合物を、４時間室温で攪拌して、固体になるまで濃縮して、これをそのまま次工程に使用した。５−(２−イソブチルアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(９０ｍｇ，０.２２８ｍｍｏｌ，９０％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI m/z 356.1(M+H)

５：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−イソブチルアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(１５ｍｇ，０.０４２ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(２８.０ｍｇ，０.０６３ｍｍｏｌ)、(２−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル)メタンアミン(９.００ｍｇ，０.０４２ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０３７ｍＬ，０.２１１ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で３日攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２５分かけて５０〜７４％Ｂ、次いで２分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル]メチル}−２−メトキシ−５−[２−(２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(１４.２ｍｇ，２５.８μｍｏｌ，６１.４％)を単離した。
MS ESI m/z 551 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.01 - 8.90 (m, 2H), 8.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.00 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.61 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.63 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.57 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=4.6 Hz, 2H).

実施例６：５−{２−アセトアミド−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド

６Ａ：Ｎ−(６−クロロピリダジン−３−イル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド：ピリジン(３０ｍＬ)中の６−クロロピリダジン−３−アミン(２ｇ，１５.４４ｍｍｏｌ)およびトルエンスルホニルクロリド(４.２７ｇ，２２.３９ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)および水(２００ｍＬ)の間を分配した。有機層を、１ＮＨＣｌ(３ｘ１５０ｍＬ)およびブライン(１５０ｍＬ)で洗った。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、黄色固体を得て、これを１２０ｇＩＳＣＯシリカゲルカートリッジによるクロマトグラフィーに供して、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエントで溶出する。純粋な分画物を濃縮して、Ｎ−(６−クロロピリダジン−３−イル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド(２.７１ｇ，９.５５ｍｍｏｌ，６１.９％収率)を、淡黄色固体として得た。
MS ESI m/z 284.1/286.1(M+H)
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).

６Ｂ：(Ｅ)−２−(３−クロロ−６−(トシルイミノ)ピリダジン−１(６Ｈ)−イル)プロパンアミド：ＤＭＦ(７ｍＬ)中のＮ−(６−クロロピリダジン−３−イル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド(２.６５ｇ，９.３４ｍｍｏｌ)、２−ブロモプロパンアミド(１.５６１ｇ，１０.２７ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(１.９５７ｍＬ，１１.２１ｍｍｏｌ)の混合物を、６０℃に１４時間加熱した。室温に冷却した後に、水(１００ｍＬ)を加えて、形成した懸濁液を、室温で３０分間攪拌した。懸濁液を濾過して、エーテルでリンスした。乾燥させて、(Ｅ)−２−(３−クロロ−６−(トシルイミノ)ピリダジン−１(６Ｈ)−イル)プロパンアミド(２.９ｇ，８.１７ｍｍｏｌ，８８％収率)を、褐色固体として得た。
MS ESI m/z 355.1/357.1(M+H)．

６Ｃ：Ｎ−(６−クロロ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド：(Ｅ)−２−(３−クロロ−６−(トシルイミノ)ピリダジン−１(６Ｈ)−イル)プロパンアミド(２.８８ｇ，８.１２ｍｍｏｌ)／ＤＣＭの懸濁液に、室温で、トリフルオロ無水酢酸(５.７３ｍＬ，４０.６ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、２時間室温で攪拌した。反応容量を、〜２／３に濃縮して、残留物を、ＥｔＯＡｃ(１２５ｍＬ)および１.５Ｍリン酸水素二カリウム溶液(１２５ｍＬ)の間に分配した。該有機層を、ブライン(１００ｍＬ)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮して、固体を得て、これを８０ｇｍＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに供して、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２グラジエントで溶出した。純粋な分画物を、濃縮して、Ｎ−(６−クロロ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(２.２３ｇ，８.００ｍｍｏｌ，９９％収率)を淡黄色固体として得た。
MS ESI m/z 279.0/281.0(M+H)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.84 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).

６Ｄ：５−(２−アミノ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,１.２５リチウム塩：攪拌した粗製混合物Ｎ−(６−クロロ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(４００ｍｇ，１.４３６ｍｍｏｌ)に、メチル２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(５０５ｍｇ，１.７２３ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(５８.６ｍｇ，０.０７２ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、５分間窒素バブリングにより混合物に通気して脱気した。リン酸三カリウム塩溶液(２Ｍ，２.１５３ｍＬ，４.３１ｍｍｏｌ)を、直ぐに加えて、反応混合物を１００℃で８時間加熱した。別のＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(５８.６ｍｇ，０.０７２ｍｍｏｌ)およびリン酸三カリウム塩溶液(２.１５３ｍＬ，４.３１ｍｍｏｌ)を加えて、加熱を４時間続けた。該反応混合物を、水で希釈して、該ジオキサンを真空除去した。ｐＨを、１ＮＨＣｌを用いて〜４に調整した。得られる懸濁液を濾過して、固体を乾燥させて、エステルおよび酸(４００ｍｇ)の混合物を緑色固体として得た。ＴＨＦ(１２ｍＬ)中のメチル５−(２−アミノ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネートおよび５−(２−アミノ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸(４００ｍｇ)の混合物に、室温で、水酸化リチウム一水和物(６７.０ｍｇ，１.５９６ｍｍｏｌ)／水(３ｍＬ)の溶液として加えた。該反応混合物を、ｒｔで終夜攪拌した。濃縮および乾燥により、５−(２−アミノ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸，１.２５リチウム塩(３９３ｍｇ，１.２７６ｍｍｏｌ，１００％収率)を、黄色固体として得た。そのまま使用して、その後の化学合成に用いた。
MS ESI m/z 300.2(M+H)．

６Ｅ：５−(２−アミノ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−メトキシニコチンアミド：ＤＭＦ中の５−(２−アミノ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,１.３リチウム塩(４５ｍｇ，０.１４６ｍｍｏｌ)、(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(４５.８ｍｇ，０.２１９ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(７１.０ｍｇ，０.１６１ｍｍｏｌ)およびＥｔ_３Ｎ(６１.０μｌ，０.４３８ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で３日攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)および水(３０ｍＬ)の間に分配した。有機層を、１０％ＬｉＣｌ溶液(２ｘ３０ｍＬ)およびブライン(３０ｍＬ)で洗った。乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)および濾過の後に、有機層を濃縮して、黄色の残留物を得て、これを４ｇＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上で濃縮して、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２グラジエントにより溶出した。純粋な画分を、濃縮して、５−(２−アミノ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−メトキシニコチンアミド(３１ｍｇ，０.０６３ｍｍｏｌ，４３.３％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI m/z 491.2(M+H).

６：ピリジン(０.５ｍＬ)中のＡｃ_２Ｏ(０.０１７ｍＬ，０.１８４ｍｍｏｌ)および５−(２−アミノ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−メトキシニコチンアミド(１８ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を濃縮して、残留物をＤＭＳＯに溶解した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：２５分かけて２０〜６０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。５−{２−アセトアミド−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド(６.３ｍｇ，９.７μｍｏｌ，２６.３％)を単離した。
MS ESI m/z 533.1(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 - 9.87 (m, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.96 - 8.87 (m, 1H), 8.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.12 - 7.96 (m, 1H), 7.76 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.09 (br s, 3H).

実施例７：５−[２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル]メチル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド

７Ａ：Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−シアノアセトアミド：ＤＭＦ(８ｍＬ)中の６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(２５０ｍｇ，１.４８３ｍｍｏｌ)、２−シアノ酢酸(１２６ｍｇ，１.４８３ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(１.２９５ｍＬ，７.４１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(８４６ｍｇ，２.２２４ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて１００ｍＬまで希釈した。有機物質を、１０％塩化リチウム水溶液(２ｘ)およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗残留物を、２４ｇＩＳＣＯカラムにロードし、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−シアノアセトアミド(１８７ｍｇ，０.７７８ｍｍｏｌ，５２.４％収率)を、オフホワイトの固体として単離した。
MS ESI m/z 235.9(M+H)

７Ｂ：メチル５−(２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート：１,４−ジオキサン(５ｍＬ)中のＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−シアノアセトアミド(１８５ｍｇ，０.７８５ｍｍｏｌ)、メチル２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(２３０ｍｇ，０.７８５ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(２０.４７ｍｇ，０.０３１ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素バブリングにより５分間にわたり脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(１.１７８ｍＬ，２.３５５ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、７５分間１００℃で攪拌した。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で濃縮して、０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する２４ｇＩＳＣＯカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル５−(２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(５２ｍｇ，０.１３９ｍｍｏｌ，１７.７２％収率)を得た。
MS ESI m/z 367.2(M+H)

７Ｃ：５−(２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩：メチル５−(２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(５２ｍｇ，０.１４２ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(２ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(７.１５ｍｇ，０.１７０ｍｍｏｌ)／水(１ｍＬ)の溶液を加えて、得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、濃縮固体させて、５−(２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(４９ｍｇ，０.１２８ｍｍｏｌ，９０％収率)を、肌色の固体として得た。物質を、後の化学合成にそのまま使用した。
MS ESI m/z 353.1(M+H)

７：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(１６ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(３０.１ｍｇ，０.０６８ｍｍｏｌ)、(２−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル)メタンアミン(９.６８ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０４０ｍＬ，０.２２７ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。５−[２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル]メチル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド(１.９ｍｇ，３.５μｍｏｌ，７.７％)を単離した。
MS ESI m/z 548.1(M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.03 - 8.89 (m, 2H), 8.71 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.85 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.18 (br t, J=8.5 Hz, 2H), 6.98 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.60 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.97 (s, 1H), 3.87 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.24 (br s, 1H), 0.56 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 0.29 (br d, J=4.0 Hz, 2H).

実施例８：５−[２−(２−シアノ−２,２−ジメチルアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル]メチル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド

８Ａ：Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−シアノ−２−メチルプロパンアミド：ＤＭＦ(８ｍＬ)中の６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(２５７ｍｇ，１.５２４ｍｍｏｌ)、２−シアノ−２−メチルプロパン酸(２５９ｍｇ，２.２８７ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(８６９ｍｇ，２.２８７ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(１.３３１ｍＬ，７.６２ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で攪終夜拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて１００ｍＬの全容量になるまで希釈した。有機層を、１０％塩化リチウム溶液(２ｘ)およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗残留物を、２４ｇＩＳＣＯカラムにロードし、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−シアノ−２−メチルプロパンアミド(３８８ｍｇ，１.３９８ｍｍｏｌ，９２％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI m/z 264.1(M+H)

８Ｂ：メチル５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート：１,４−ジオキサン(５ｍＬ)中のＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−シアノ−２−メチルプロパンアミド(１９０ｍｇ，０.７２１ｍｍｏｌ)、メチル２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(２１１ｍｇ，０.７２１ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(２３.４８ｍｇ，０.０３６ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素バブリングにより５分間にわたり脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(１.０８１ｍＬ，２.１６２ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、２０分間１００℃で攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および水(１０ｍＬ)の間に分配した。有機層を、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する１２ｇＩＳＣＯカラム上にロードして、メチル５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(１５８ｍｇ，０.３９３ｍｍｏｌ，５４.５％収率)を得た。
MS ESI m/z 395.2(M+H)

８Ｃ：５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩：メチル５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(１５８ｍｇ，０.４０１ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(３ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(２０.１７ｍｇ，０.４８１ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)の溶液を加えて、得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を濃縮して、５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(１４４ｍｇ，０.３６０ｍｍｏｌ，９０％収率)を、肌色の固体として得た。そのまま次工程に使用した。
MS ESI m/z 381.2(M+H)

８：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(２０ｍｇ，０.０５３ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(３４.９ｍｇ，０.０７９ｍｍｏｌ)、(２−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル)メタンアミン(１１.２１ｍｇ，０.０５３ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０４６ｍＬ，０.２６３ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で週末を通して攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２５分かけて３５〜７５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。５−[２−(２−シアノ−２,２−ジメチルアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル]メチル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド(１１.９ｍｇ，２０.７μｍｏｌ，３９％)を単離した。
MS ESI m/z 576(M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 - 11.27 (m, 1H), 9.00 - 8.97 (m, 1H), 8.94 (t, J=6.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.19 (br t, J=8.9 Hz, 1H), 6.99 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.61 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.29 - 1.16 (m, 1H), 0.57 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=4.6 Hz, 2H).

実施例９：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド

９Ａ：１,４−ジオキサン(８ｍＬ)中のエチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチネート：Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(３１０ｍｇ，１.４７２ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(５９８ｍｇ，２.３５５ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(１２０ｍｇ，０.１４７ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(４３３ｍｇ，４.４２ｍｍｏｌ)の混合物を、１００℃に２時間加熱した。この粗製混合物に、１,４−ジオキサン(９ｍＬ)中のエチル５−ブロモ−２−メチルニコチネート(３２０ｍｇ，１.３１１ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(４２.７ｍｇ，０.０６６ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を、５分間にわたり窒素バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(１.９６７ｍＬ，３.９３ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、１５分間１００℃で攪拌した。１５分後、この反応を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および水(１０ｍＬ)の間に分配した。有機層を、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗残留物を、２４ｇＩＳＣＯカートリッジ上にロードして、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＩＳＣＯＳｙｓｔｅｍを用いて精製した。エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチネート(３６３ｍｇ，１.０１６ｍｍｏｌ，７８％収率)を黄色固体として得た。

９Ｂ：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸,リチウム塩：エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチネート(３６３ｍｇ，１.０７０ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(７ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(５３.９ｍｇ，１.２８４ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)の溶液を加えて、得られる混合物を、室温にて終夜攪拌した。終夜攪拌後に、ＬＣ−ＭＳにより、完全な変換が示された。固体となるまで濃縮して、そのまま次工程に使用した。５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸(２９９ｍｇ，０.８６４ｍｍｏｌ，８１％収率)を肌色固体として得た。

９：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸(３５ｍｇ，０.１１２ｍｍｏｌ)、１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン(５０.２ｍｇ，０.２２５ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(０.０９８ｍＬ，０.５６２ｍｍｏｌ)およびＢＯＰ(７４.６ｍｇ，０.１６９ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。精製により、ラセミ化合物５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−２−メチルニコチンアミド(１６.０ｍｇ，０.０３１ｍｍｏｌ，２７.３％収率)を得た。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて１７〜５７％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。その後のキラル分離により、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−２−メチルニコチンアミド(６.１ｍｇ，０.０１１ｍｍｏｌ，１０.０９％収率)および５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−２−メチルニコチンアミド(５.９ｍｇ，１０.９７μｍｏｌ，９.７５％収率)を得た。
MS ESI m/z 517.2(M+H)

９−１(第一の溶出物)：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.23 - 9.07 (m, 2H), 8.44 - 8.27 (m, 2H), 8.14 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 5.38 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.49 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H).
９−２(第二の溶出物)：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.24 - 9.05 (m, 2H), 8.47 - 8.29 (m, 2H), 8.15 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 5.38 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.49 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H).

９−２キラル合成：ＤＭＦ(１.５ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸(４５ｍｇ，０.１４５ｍｍｏｌ)およびＢＯＰ(９６ｍｇ，０.２１７ｍｍｏｌ)、(Ｒ)−１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン−１−アミン(３５.５ｍｇ，０.１５９ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.１２６ｍＬ，０.７２３ｍｍｏｌ)の混合物を、週末にわたりｒｔで攪拌した。ＥｔＯＡｃを用いて１００ｍＬまで希釈して、次いで２ｘ１０％ＬｉＣｌ水溶液、１ｘブラインで洗った。硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。１２ｇＩＳＣＯカラムにロードして、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。最適純度よりも幾らか低い純度の生成物(２５ｍｇ)を得た。２ｘ１：１ヘキサン：ジエチルエーテルでトリチュレートして、乾燥させた。(Ｒ)−５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−２−メチルニコチンアミド(１９ｍｇ，０.０３５ｍｍｏｌ，２４.１８％収率)を得た。
MS ESI m/z (M+H)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.24 - 9.16 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 5.38 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.49 (d, J=7.0 Hz, 3H).

実施例１０：Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−２−メトキシ−５−{２−プロパンアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}ピリジン−３−カルボキサミド
１０Ａ：メチル５−(２−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート：１,４−ジオキサン(６ｍＬ)中の６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(２０２ｍｇ，１.２０１ｍｍｏｌ)、メチル２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(３２０ｍｇ，１.０９２ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(２１.３５ｍｇ，０.０３３ｍｍｏｌ)の混合物を、５分間かけてＮ_２バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(１.６３８ｍＬ，３.２８ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、１００℃で３０分間攪拌した。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で直接濃縮した。２４ｇＩＳＣＯカラムを用いて、粗製物質を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル５−(２−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(２２３ｍｇ，０.７３０ｍｍｏｌ，６６.９％収率)を白色固体として得た。
MS ESI m/z 300.2(M+H)

１０Ｂ：５−(２−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩：テトラヒドロフラン(５ｍＬ)中のメチル５−(２−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(２２３ｍｇ，０.７４５ｍｍｏｌの混合物に、水酸化リチウム一水和物(３７.５ｍｇ，０.８９４ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)の溶液を加えて、得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、固体となるまで濃縮して、５−(２−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(２１０ｍｇ，０.６９９ｍｍｏｌ，９４％収率)を肌色の固体として得て、これをそのまま次の合成に使用した。
MS ESI m/z 286.0(M+H)

１０Ｃ：５−(２−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−メトキシニコチンアミド：ＤＭＦ(５ｍＬ)中の５−(２−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(２１０ｍｇ，０.７３６ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(４８８ｍｇ，１.１０４ｍｍｏｌ)、(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(１９２ｍｇ，０.９２０ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.６４３ｍＬ，３.６８ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で直接濃縮して、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。５−(２−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−メトキシニコチンアミド(２８２ｍｇ，０.５３３ｍｍｏｌ，７２.４％収率)を、褐色油状物として単離した。
MS ESI m/z 477.2(M+H)

１０：ＤＭＦ(１ｍＬ)中の５−(２−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−メトキシニコチンアミド(２２ｍｇ，０.０４６ｍｍｏｌ)、プロピオン酸(１０.２６ｍｇ，０.１３９ｍｍｏｌ)、１−プロパンホスホン酸無水物(５８.８ｍｇ，０.０９２ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０５６ｍＬ，０.３２３ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、８０℃に温めて、終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：２０分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：１９分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−２−メトキシ−５−{２−プロパンアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}ピリジン−３−カルボキサミド(３.９ｍｇ，７.３μｍｏｌ，１５.９％)を単離した。
MS ESI m/z 533.2(M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 9.03 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 4.59 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.5 Hz, 3H).

実施例１１：Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−２−メトキシ−５−[２−(２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]ピリジン−３−カルボキサミド

ＤＭＦ(１ｍＬ)中の５−(２−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−メトキシニコチンアミド(２０ｍｇ，０.０４２ｍｍｏｌ)、イソ酪酸(１１.１０ｍｇ，０.１２６ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(２７.９ｍｇ，０.０６３ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(０.０５１ｍＬ，０.２９４ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、５５℃に終夜温めた。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：２５分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２５分かけて４５〜７０％Ｂ、次いで２分間７０％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−２−メトキシ−５−[２−(２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]ピリジン−３−カルボキサミド(０.８ｍｇ，１.５μｍｏｌ，３.５％)を単離した。
MS ESI m/z 547.2(M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.09 - 8.94 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 4.60 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.90 - 2.71 (m, 1H), 1.13 (br d, J=6.7 Hz, 6H).

実施例１２：２−クロロ−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド

１２Ａ：メチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−クロロニコチネート：ジオキサン(８ｍＬ)中のＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(３００ｍｇ，１.４２４ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(５７９ｍｇ，２.２７９ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(１１６ｍｇ，０.１４２ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(４１９ｍｇ，４.２７ｍｍｏｌ)の混合物を、１００℃に６時間加熱した。該反応混合物を、ｒｔに冷却した。攪拌した粗製混合物に、メチル５−ブロモ−２−クロロニコチネート(３９２ｍｇ，１.５６５ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(５８.１ｍｇ，０.０７１ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、５分かけて窒素を混合物に通してバブリングにより脱気した。炭酸カリウム(３９３ｍｇ，２.８５ｍｍｏｌ)を、迅速に添加して、反応混合物を、１００℃で４時間加熱した。別の１／２当量のブロミド、触媒および塩基を加えて、１００℃に加熱して、２時間継続させた。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(７５ｍＬ)および水(７５ｍＬ)の間を分配した。該有機層を、ブライン(５０ｍＬ)で洗い、乾燥させて(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮し、残留物を０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントで溶出するＩＳＣＯシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィーに供した。純粋な分画物を、濃縮して、メチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−クロロニコチネート(２７５ｍｇ，０.７９５ｍｍｏｌ，５５.９％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI m/z 346.1/348.1(M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.97 (s, 1H), 9.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).

１２Ｂ：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−クロロニコチン酸,１.２５リチウム塩：メチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−クロロニコチネート(２６７ｍｇ，０.７７２ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(６ｍＬ)の懸濁液に、室温で、水酸化リチウム一水和物(４０.５ｍｇ，０.９６５ｍｍｏｌ)／水(１ｍＬ)の溶液として加えた。該反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。濃縮および乾燥により、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−クロロニコチン酸,１.２５リチウム塩(２６３ｍｇ，０.７７３ｍｍｏｌ，１００％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI m/z 332.1/334.1(M+H)．

１２：ＤＭＦ中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−クロロニコチン酸,１.２５リチウム塩(１５ｍｇ，０.０４４ｍｍｏｌ)、(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(１３.８２ｍｇ，０.０６６ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(２１.４４ｍｇ，０.０４８ｍｍｏｌ)およびＥｔ_３Ｎ(０.０１８ｍＬ，０.１３２ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で４時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム:XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて２０〜６０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。２−クロロ−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド(２.５ｍｇ，４.８μｍｏｌ，１０.９％)を単離した。
MS ESI m/z 523.1 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.36 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 9.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.46 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 4.56 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H).

実施例１３：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−(Ｄ_３)メトキシ−６−メチル−Ｎ−{１−[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}ピリジン−３−カルボキサミド

１３Ａ：メチル−Ｄ_３５−ブロモ−２−(メトキシ−Ｄ_３)−６−メチルニコチネート：クロロホルム(１００ｍＬ)中の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸(１.２０ｇ，５.１７ｍｍｏｌ)およびヨードメタン−Ｄ_３(１.９３１ｍＬ，３１.０ｍｍｏｌ)の迅速に攪拌した混合物に、炭酸銀(７.１３ｇ，２５.９ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、暗所で４日間攪拌した[アルミニウムホイルで包む]。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、次いで油状物になるまで濃縮した。粗残留物を、０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する４０ｇＩＳＣＯカラムを通してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。メチル−Ｄ_３５−ブロモ−２−(メトキシ−Ｄ_３)−６−メチルニコチネート(７３２ｍｇ，２.６４ｍｍｏｌ，５１.１％収率)を、白色固体として得た。
MS ESI m/z 266.0(M+H)

１３Ｂ：メチル−Ｄ_３５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(メトキシ−Ｄ_３)−６−メチルニコチネート：ジオキサン(７ｍＬ)中のメチル−Ｄ_３５−ブロモ−２−(メトキシ−Ｄ_３)−６−メチルニコチネート(３００ｍｇ，１.１２７ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(４０１ｍｇ，１.５７８ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(１７１ｍｇ，１.７４７ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(７３.６ｍｇ，０.０９０ｍｍｏｌ)の脱気溶液を、激しく終夜攪拌しながら６５℃に加熱した。粗製反応混合物に、Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(２４０ｍｇ，１.１４１ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(２０.２９ｍｇ，０.０３１ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、５分かけてＮ_２バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(１.５５７ｍＬ，３.１１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を１５分間１００℃で攪拌した。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で直接濃縮した。２４ｇＩＳＣＯカラムを用いて、該物質を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル−Ｄ_３５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(メトキシ−Ｄ_３)−６−メチルニコチネート(１９５ｍｇ，０.５２９ｍｍｏｌ，５１.０％収率)を、白色固体として得た。
MS ESI m/z 362.2(M+H)

１３Ｃ：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(メトキシ−Ｄ_３)−６−メチルニコチン酸,リチウム塩：メチル−Ｄ_３５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(メトキシ−Ｄ_３)−６−メチルニコチネート(１９５ｍｇ，０.５４０ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(６ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(２７.２ｍｇ，０.６４８ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)の溶液を加えて、得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、固体となるまで濃縮して、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(メトキシ−Ｄ_３)−６−メチルニコチン酸,リチウム塩(１８０ｍｇ，０.４９７ｍｍｏｌ，９２％収率)を黄色固体として得た。該物質を、次の化学合成にそのまま使用した。
MS ESI m/z 345.2(M+H)

１３：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(メトキシ−ｄ３)−６−メチルニコチン酸,リチウム塩(３０ｍｇ，０.０８７ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(５７.８ｍｇ，０.１３１ｍｍｏｌ)、１−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン(２３.２４ｍｇ，０.１１３ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０７６ｍＬ，０.４３６ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：２０分かけて３０〜７５％Ｂ、次いで３分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発に供して、ラセミ化合物５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(メトキシ−ｄ３)−６−メチル−Ｎ−(１−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ニコチンアミド(２４.２ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ，５１.７％収率)を得た。この物質を、次にキラル分離に供して、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(メトキシ−ｄ３)−６−メチル−Ｎ−(１−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ニコチンアミド(７.７ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ，１６.４６％収率)および５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(メトキシ−ｄ３)−６−メチル−Ｎ−(１−(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ニコチンアミド(７.６ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ，１６.２５％収率)を得た。
MS ESI m/z 532(M+H)
13-1 (第一溶出)：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.35 (br s, 1H), 5.40 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H).
13-2 (第二溶出)：¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.91 (s, 1H), 8.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=5.6, 3.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.35 (br s, 1H), 5.40 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.46 (d, J=7.0 Hz, 3H)

実施例１４：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−(Ｄ_３)メトキシ−Ｎ−{[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド

１４Ａ：メチル−Ｄ_３５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(メトキシ−Ｄ_３)ニコチネート：１,４−ジオキサン(９ｍＬ)中の(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ボロン酸(２４０ｍｇ，１.０９１ｍｍｏｌ)、メチル−Ｄ_３５−ブロモ−２−(メトキシ−Ｄ_３)ニコチネート(２５０ｍｇ，０.９９２ｍｍｏｌ)(これは、米国特許出願番号第６２／４５８１４４号の実施例に記述した方法を用いて製造できる)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(３２.３ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)の混合物を、５分かけて窒素バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(１.４８８ｍＬ，２.９８ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、１５分間１００℃で攪拌した。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で直接濃縮した。該混合物を、ＩｓｃｏＳｙｓｔｅｍにてカラムクロマトグラフィーにより精製して(２４ｇ，０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、メチル−Ｄ_３５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(メトキシ−Ｄ_３)ニコチネート(３５０ｍｇ，０.９０７ｍｍｏｌ，９１％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI m/z 359.2(M+H)

１４Ｂ：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(メトキシ−Ｄ_３)ニコチン酸,リチウム塩：メチル−Ｄ_３５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(メトキシ−Ｄ_３)ニコチネート(３５０ｍｇ，１.００８ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(８ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(５０.７ｍｇ，１.２０９ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)の溶液を加えて、得られる混合物を、１時間室温で攪拌した。該反応混合物を濃縮して、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(メトキシ−Ｄ_３)ニコチン酸,リチウム塩(３１７ｍｇ，０.８６４ｍｍｏｌ，８６％収率)を、肌色の固体として得た。物質をそのまま、次の化学合成に使用した。
MS ESI m/z 331.1(M+H)

１４：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(メトキシ−Ｄ_３)ニコチン酸,リチウム塩(１５ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(３０.１ｍｇ，０.０６８ｍｍｏｌ)、(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(１１.２８ｍｇ，０.０５９ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０４０ｍＬ，０.２２７ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−(Ｄ_３)メトキシ−Ｎ−{[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド(１２.５ｍｇ，２４.８μｍｏｌ，５５.２％)を単離した。
MS ESI m/z 504.3(M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.05 - 8.86 (m, 2H), 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.51 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 4.61 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H).

実施例１５：Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)−３−フルオロフェニル]メチル}−５−[２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド
１５Ａ：Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド：ＤＭＦ(８ｍＬ)中の６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(２２５ｍｇ，１.３３５ｍｍｏｌ)、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸(１５３ｍｇ，１.４６８ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(０.９３２ｍＬ，５.３４ｍｍｏｌ)およびＢＯＰ(８８５ｍｇ，２.００２ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。終夜攪拌の後に、該生成物を濾去して、乾燥させて、Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド(５００ｍｇ，０.８６４ｍｍｏｌ，６４.７％収率)を黄色固体として得た。試験的精製が有効では無かったので、約４０〜５０％の透明な物質を、次工程にそのまま使用した。
MS ESI m/z 255.1(M+H)

１５Ｂ：メチル５−(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート：１,４−ジオキサン(２.５ｍＬ)中のＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド(９６ｍｇ，０.３７５ｍｍｏｌ)、メチル２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(１００ｍｇ，０.３４１ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(６.６７ｍｇ，１０.２３μｍｏｌ)の混合物を、５分にわたりＮ_２バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(０.５１２ｍＬ，１.０２３ｍｍｏｌ)を加えて、該反応混合物を、１００℃で１５分間攪拌した。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で直接濃縮した。ＩｓｃｏＳｙｓｔｅｍを用いて、該粗製物質を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。メチル５−(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(８２ｍｇ，０.２１３ｍｍｏｌ，６２.４％収率)を、褐色固体として得た。
MS ESI m/z 386.2(M+H)

１５Ｃ：５−(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩：メチル５−(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(８２ｍｇ，０.２１３ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(３ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(１０.７１ｍｇ，０.２５５ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)溶液を加えて、得られる混合物を、室温で９０分攪拌した。該反応混合物を、固体となるまで濃縮して、次いでトルエンと共に共沸させた。５−(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(８０ｍｇ，０.１９４ｍｍｏｌ，９１％収率)を、褐色固体として得て、これを次の化学合成にそのまま使用した。
MS ESI m/z 372.2(M+H)

１５：ＤＭＦ(１ｍＬ)中の５−(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸(３０ｍｇ，０.０８１ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(５３.６ｍｇ，０.１２１ｍｍｏｌ)、(２−(シクロプロピルメトキシ)−３−フルオロフェニル)メタンアミン(１５.７７ｍｇ，０.０８１ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０７１ｍＬ，０.４０４ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２２分かけて４５〜９０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)−３−フルオロフェニル]メチル}−５−[２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド(１.３ｍｇ，２.４μｍｏｌ，２.９％)を単離した。
MS ESI m/z 549(M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 4H), 4.63 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.39 (s, 6H), 1.36 - 1.15 (m, 1H), 0.66 - 0.50 (m, 2H), 0.41 - 0.25 (m, 2H).

実施例１６：Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル]メチル}−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−６−メチルピリジン−３−カルボキサミド
１６Ａ：エチル６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート：ジオキサン(１０ｍＬ)中のエチル５−ブロモ−６−メチルニコチネート(６００ｍｇ，２.４５８ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(８７４ｍｇ，３.４４ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(３７４ｍｇ，３.８１ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(１６１ｍｇ，０.１９７ｍｍｏｌ)の脱気溶液を、終夜激しく攪拌しながら６０℃に加熱した。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で濃縮して、次いで０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する４０ｇＩＳＣＯカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画物を、濃縮して、エチル６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(４９０ｍｇ，１.５９９ｍｍｏｌ，６５.０％収率)を、ワックス状の白色固体として得た。
MS ESI m/z 291.8(M+H)

１６Ｂ：エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−６−メチルニコチネート：１,４−ジオキサン(６ｍＬ)中のＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(２２６ｍｇ，１.０７４ｍｍｏｌ)、エチル６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(２７２ｍｇ，０.９３４ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(１８.２７ｍｇ，０.０２８ｍｍｏｌ)の混合物を、５分にわたりＮ_２バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(１.４０１ｍＬ，２.８０ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を１００℃で１５分間攪拌した。該反応混合物を、酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈して、順に飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗った。有機物質を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗残留物を２４ｇシリカカラム上にロードして、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−６−メチルニコチネート(１４５ｍｇ，０.４１９ｍｍｏｌ，４４.８％収率)を、褐色固体として得た。
MS ESI m/z 339.8(M+H)

１６Ｃ：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−６−メチルニコチン酸,リチウム塩：エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−６−メチルニコチネート(１４５ｍｇ，０.４２７ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(３ｍＬ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(２１.５２ｍｇ，０.５１３ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)の溶液を加えて、得られる混合物を室温で１時間攪拌した。該反応混合物を、固体となるまで濃縮して、トルエンと共沸して、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−６−メチルニコチン酸(１２７ｍｇ，０.３８８ｍｍｏｌ，９１％収率)を黄色固体として得た。物質を、次の化学合成にそのまま使用した。
MS ESI m/z 311.8(M+H)

１６：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−６−メチルニコチン酸(１５ｍｇ，０.０４８ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(３２.０ｍｇ，０.０７２ｍｍｏｌ)、(２−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル)メタンアミン(１０.２７ｍｇ，０.０４８ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(０.０４２ｍＬ，０.２４１ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で６時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて２０〜６０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)−３,５−ジフルオロフェニル]メチル}−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−６−メチルピリジン−３−カルボキサミド(９.３ｍｇ，１８.４μｍｏｌ，３８.３％)を単離した。
MS ESI m/z 507.2(M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.24 - 9.17 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.28 (d, J=11.9 Hz, 2H), 8.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 6.90 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.80 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.17 (br. s., 1H), 0.49 (d, J=6.7 Hz, 2H), 0.22 (d, J=4.6 Hz, 2H).

実施例１７：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−({２−[(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ]フェニル}メチル)−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−カルボキサミド

１７Ａ：２−(オキセタン−３−イルオキシ)ベンゾニトリル：ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の２−ヒドロキシベンゾニトリル(３００ｍｇ，２.５２ｍｍｏｌ)、オキセタン−３−オール(２２４ｍｇ，３.０２ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(９２５ｍｇ，３.５３ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(０.７３４ｍＬ，３.７８ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を、室温まで温めて１０日攪拌した。揮発物質を、真空で除去して、残留物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘグラジエントにより溶出する４０ｇｍＩＳＣＯシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフィーに供した。純粋な分画物を、濃縮して、２−(オキセタン−３−イルオキシ)ベンゾニトリル(２０３ｍｇ，１.１５９ｍｍｏｌ，４６.０％収率)を、琥珀色の油状物として得た。物質を、そのまま次工程に使用した。
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.61 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (td, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (td, J=7.6, 0.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.30 (quin, J=5.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=7.5, 6.7 Hz, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 2H).

1７Ｂ：２−(２−(アミノメチル)フェノキシ)プロパン−１−オール：ＬＡＨ(２４０ｍｇ，６.３２ｍｍｏｌ)／エーテル(１５ｍＬ)の懸濁液に、０℃で、２−(オキセタン−３−イルオキシ)ベンゾニトリル(１９３ｍｇ，１.１０２ｍｍｏｌ)を、エーテル(２ｍＬ)中の溶液として１０分かけて滴加した。該反応混合物を、室温で温めて、終夜攪拌した。該反応混合物を、再度０℃まで冷却して、水(０.２５ｍＬ)を、ガスの発生が最小限となるよう慎重に加えた。ＮａＯＨ(１５％，０.２５ｍＬ)に続いて、水(０.７５ｍＬ)を加えた。混合物を１時間攪拌した。無水硫酸マグネシウムを加えて、攪拌を、混合物が室温まで昇温するまで１時間継続した。濾過および濃縮により、２−(２−(アミノメチル)フェノキシ)プロパン−１−オール(１４０ｍｇ，０.７７２ｍｍｏｌ，７０.１％収率)を、橙色の油状物として得た。この物質を、そのまま次工程に使用した。
MS ESI m/z 182.1(M+H)
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.23 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.46 (quind, J=6.4, 2.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 3H), 1.41 (d, J=6.5 Hz, 3H).

１７Ｃ：メチル２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート：
ジオキサン(１０ｍＬ)中のメチル５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルニコチネート(６５０ｍｇ，２.４９９ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(８８８ｍｇ，３.５０ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(３８０ｍｇ，３.８７ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(１６３ｍｇ，０.２００ｍｍｏｌ)の脱気溶液を、終夜激しく攪拌しながら６０℃に加熱した。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で濃縮して、次いで、０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩＳＣＯＳｙｓｔｅｍを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な分画物を、濃縮して、メチル２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(５９９ｍｇ，１.９１１ｍｍｏｌ，７６％収率)を得た。
MS ESI m/z 308.3(M+H)

１７Ｄ：メチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシ−６−メチルニコチネート：１,４−ジオキサン(６ｍＬ)中のＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(２５７ｍｇ，１.２２１ｍｍｏｌ)、メチル２−メトキシ−６−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(３００ｍｇ，０.９７７ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(１９.１０ｍｇ，０.０２９ｍｍｏｌ)の混合物を、５分にわたりＮ_２バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(１.４６５ｍＬ，２.９３ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、１００℃で１５分間攪拌した。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で直接濃縮した。ＩＳＣＯＳｙｓｔｅｍを用いて、粗製生成物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。メチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシ−６−メチルニコチネート(２４２ｍｇ，０.６７４ｍｍｏｌ，６９.０％収率)を、褐色固体として得た。
MS ESI m/z 356.2(M+H)

１７Ｅ：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシ−６−メチルニコチン酸,リチウム塩：メチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシ−６−メチルニコチネート(２４０ｍｇ，０.６７５ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(５ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(３４.０ｍｇ，０.８１０ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)の溶液を加えた。得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製反応混合物を、固体となるまで濃縮して、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシ−６−メチルニコチン酸,リチウム塩(２２２ｍｇ，０.６１８ｍｍｏｌ，９１％収率)を、褐色固体として得た。
MS ESI m/z 341.8(M+H)

１７：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシ−６−メチルニコチン酸,リチウム塩(１５ｍｇ，０.０４４ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(２９.２ｍｇ，０.０６６ｍｍｏｌ)、２−(２−(アミノメチル)フェノキシ)プロパン−１−オール(８.７６ｍｇ，０.０４８ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０３８ｍＬ，０.２２０ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で４日攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分間１０〜６０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−({２−[(１−ヒドロキシプロパン−２−イル)オキシ]フェニル}メチル)−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−カルボキサミド(９.８ｍｇ，１９.４μｍｏｌ，４４.１％)を単離した。
MS ESI m/z 505.4(M+H)
¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (br. s., 1H), 8.75 - 8.55 (m, 1H), 8.35 - 8.18 (m, 2H), 8.00 (br. s., 1H), 7.40 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 2H), 7.01 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 4.47 (d, J=5.2 Hz, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.72 (br. s., 2H), 3.67 (br. s., 1H), 3.55 (d, J=14.0 Hz, 1H), 2.53 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.10 (br. s., 2H), 1.27 - 1.19 (m, 3H).

実施例１８：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−２−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキサミド

１８Ａ：エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(トリフルオロメチル)ニコチネート：ジオキサン(８ｍＬ)中のエチル５−ブロモ−２−(トリフルオロメチル)ニコチネート(３００ｍｇ，１.００７ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３８３ｍｇ，１.５１０ｍｍｏｌ)、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(８２ｍｇ，０.１０１ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１９８ｍｇ，２.０１３ｍｍｏｌ)の混合物を、反応混合物に窒素を通すバブリングにより１分間脱気した。該反応混合物を、１００℃に３時間加熱した。室温に冷却後に、Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(２５５ｍｇ，１.２０９ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(４１.１ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物に５分間窒素を通すバブリングによる脱気後に、２ＭＫ_３ＰＯ_４(ａｑ)(１.５１２ｍＬ，３.０２ｍｍｏｌ)を直ぐに添加して、反応混合物を１００℃まで１.５時間加熱した。室温まで冷却した後に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)およびブライン(３０ｍＬ)に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、暗色残留物を得て、これを１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントで溶出する２４ｇｍＩＳＣＯシリカゲルカートリッジで精製した。純粋な分画物を、濃縮して、暗黄色固体を得て、これをエーテルでトリチュレートして、乾燥させて、エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(トリフルオロメチル)ニコチネート(３６７ｍｇ，０.９３３ｍｍｏｌ，９３％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI m/z 394.2(M+H)
¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 11.02 (br. s., 1H), 9.52 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H).

１８Ｂ：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(トリフルオロメチル)ニコチン酸,１.５リチウム塩：水酸化リチウム一水和物(５８.５ｍｇ，１.３９２ｍｍｏｌ)を、水(２ｍＬ)中の溶液として、室温でエチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(トリフルオロメチル)ニコチネート(３６５ｍｇ，０.９２８ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(８ｍＬ)に加えて、得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。揮発物質を、真空で除去して、残留物を攪拌して、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(トリフルオロメチル)ニコチン酸,１.５リチウム塩(３４９ｍｇ，０.９２９ｍｍｏｌ，１００％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI m/z 366.1(M+H)

１８：ＤＭＦ(０.２５ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(トリフルオロメチル)ニコチン酸,リチウム塩(１２ｍｇ，０.０３３ｍｍｏｌ)、(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(１０.３１ｍｇ，０.０４９ｍｍｏｌ)およびＥｔ_３Ｎ(０.０２３ｍＬ，０.１６４ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で１６時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて２０〜６０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−２−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキサミド(２.８ｍｇ，５μｍｏｌ，１５.２％)を単離した。
MS ESI m/z 557.1(M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 9.45 (d, J=1.7 Hz, 1H), 9.40 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.57 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H).

実施例１９：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−{[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド

１９：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシ−６−メチルニコチン酸(３０ｍｇ，０.０８８ｍｍｏｌ)、(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(１６.８０ｍｇ，０.０８８ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(５８.３ｍｇ，０.１３２ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０７７ｍＬ，０.４３９ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で３日間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ(７５ｍＬ)で希釈して、１０％塩化リチウム溶液およびブラインで洗った。有機物質を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗残留物を、４ｇＩＳＣＯカラムにロードして、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシ−６−メチル−Ｎ−(２−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ニコチンアミド(２９ｍｇ，０.０５４ｍｍｏｌ，６１.６％収率)を、白色固体として得た。
MS ESI m/z 515.0(M+H)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.84 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 4.60 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.13 - 2.09 (m, 3H).

実施例２０：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−メチル−Ｎ−{[２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド

２０Ａ：エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチネート：１,４−ジオキサン(９ｍＬ)中の(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ボロン酸(７５８ｍｇ，３.４５ｍｍｏｌ)、エチル５−ブロモ−２−メチルニコチネート(７６５ｍｇ，３.１３ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(１０２ｍｇ，０.１５７ｍｍｏｌ)の混合物を、５分間にわたり窒素バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(４.７０ｍＬ，９.４０ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、１００℃で１５分間攪拌した。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で直接濃縮した。４０ｇシリカカラムを用いて、該物質を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチネート(８５２ｍｇ，２.３８５ｍｍｏｌ，７６％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI m/z 340.1(M+H)

２０Ｂ：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸,リチウム塩：エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチネート(８５２ｍｇ，２.５１ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(１２６ｍｇ，３.０１ｍｍｏｌ)／水(３ｍＬ)の溶液を加えて、得られる混合物をｒｔで４時間攪拌した。水酸化リチウム一水和物(２０ｍｇ)／水(１ｍＬ)の溶液を加えて、反応混合物を終夜攪拌した。該反応混合物を、濃縮して、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸,リチウム塩(７５０ｍｇ，２.１６８ｍｍｏｌ，８６％収率)を、肌色の固体として得た。
MS ESI m/z 311.9(M+H)

２０：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸,リチウム塩(１０ｍｇ，０.０３２ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(２１.３１ｍｇ，０.０４８ｍｍｏｌ)、(２−イソプロポキシフェニル)メタンアミン(６.６３ｍｇ，０.０４０ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０２８ｍＬ，０.１６１ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で２時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：１９分かけて２０〜６０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−メチル−Ｎ−{[２−(プロパン−２−イルオキシ)フェニル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド(４.３ｍｇ，９.４μｍｏｌ，２９.３％)を単離した。
MS ESI m/z 459.3(M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.88 (br. s., 1H), 8.41 - 8.28 (m, 2H), 8.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 4.45 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.43 - 1.19 (m, 6H).

実施例２１：Ｎ−{[２−(シクロペンチルオキシ)フェニル]メチル}−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}ピリジン−３−カルボキサミド

２１Ａ：ピリダジン−３,６−ジオール：フラン−２,５−ジオン(１５０ｇ，１５３０ｍｍｏｌ)／水(２０００ｍＬ)を入れた３Ｌの４首丸底フラスコに、室温で、硫酸ヒドラジン(２１９ｇ，１６８３ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を、１００℃に加熱して、８時間維持した。該反応混合物を、室温に冷却して、固体生成物を真空濾過により単離して、水でリンスした。固体を、高真空下にて５０℃で乾燥させて、ピリダジン−３,６−ジオール(１２６ｇ，７４％)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI(m/z) 113.06(M+H)

２１Ｂ：３,６−ジクロロピリダジン：窒素下においてピリダジン−３,６−ジオール(１２５ｇ，１１１５ｍｍｏｌ)を入れた２Ｌの丸底フラスコに、ＰＯＣｌ_３(５２０ｍｌ，５５７６ｍｍｏｌ)を室温で加えた。該反応混合物を、８０℃で終夜加熱した。該反応混合物を、５５〜６０℃で高真空下において濃縮し、粘性物質を得て、これをＥｔＯＡｃ(１Ｌ)で希釈した。内容物を、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液中で(ｐＨ〜８)ゆっくりとクエンチした。該層を分離して、該水層をＥｔＯＡｃ(２ｘ５００ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、水(１Ｌ)、ブライン(１Ｌ)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。真空下において５０℃で乾燥させた後に、３,６−ジクロロピリダジン(１５１ｇ，８５％)を単離した。
MS ESI(m/z) 150.2(M+H)

２１Ｃ：６−クロロピリダジン−３−アミン：２Ｌのオートクレーブ反応器に、３,６−ジクロロピリダジン(７５ｇ，５０３ｍｍｏｌ)およびアンモニア水溶液(１.２５Ｌ)を入れた。該反応混合物を、１００℃で終夜加熱した。該反応混合物を、この反応器から排出して、水(１Ｌ)で希釈した。固体を、濾過により単離して、水(５００ｍＬ)でリンスした。６−クロロピリダジン−３−アミン(４４ｇ，６７％)を、褐色固体として単離した。
MS ESI(m/z) 130.0(M+H)

２１Ｄ：Ｎ−(６−クロロピリダジン−３−イル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド：２Ｌの４首丸底フラスコに、６−クロロピリダジン−３−アミン(９０ｇ，６９５ｍｍｏｌ)／ピリジン(７００ｍＬ)を、室温で入れた。ｐ−トルエンスルホニルクロリド(１４６ｇ，７６４ｍｍｏｌ)を、４ロットで加えた。添加が完了した後に、反応混合物を、８５℃で終夜攪拌した。該反応混合物を、室温に冷却して、真空濃縮した。粗残留物を、酢酸エチルで希釈して、攪拌しながら氷冷１ＮＨＣｌ(１Ｌ)に注ぎ入れた。水層を、酢酸エチル(２ｘ１Ｌ)で抽出した。有機層を合わせて、水(１Ｌ)およびブライン(１Ｌ)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥ(５００ｍＬ)でスラリー化して、１０分間攪拌した。固体を濾過により単離して、ＭＴＢＥで洗った。Ｎ−(６−クロロピリダジン−３−イル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド(８９ｇ，３８％)を淡褐色固体として単離した。
MS ESI(m/z) 284.1(M+H)

２１Ｅ：(Ｚ)−２−(３−クロロ−６−(トシルイミノ)ピリダジン−１(６Ｈ)−イル)アセトアミド：Ｎ−(６−クロロピリダジン−３−イル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド(８９ｇ，３１４ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(４００ｍＬ)を入れた２Ｌの４首丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ(５４.８ｍＬ，３１４ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、室温で１０分間攪拌した。ヨードアセトアミド(７２.５ｇ，３９２ｍｍｏｌ)を加えて、該反応混合物を室温で３時間攪拌した。該反応混合物を、氷冷水(１Ｌ)にゆっくりと注ぎ入れてクエンチして、１５分間攪拌した。固体を、真空濾過により単離して、水(１Ｌ)およびＭＴＢＥ(５００ｍＬ)で洗った。(Ｚ)−２−(３−クロロ−６−(トシルイミノ)ピリダジン−１(６Ｈ)−イル)アセトアミド(１０４ｇ，８５％)を、淡褐色固体として単離した。
MS ESI(m/z) 339.0(M-H)

２１Ｆ：Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド：(Ｚ)−２−(３−クロロ−６−(トシルイミノ)ピリダジン−１(６Ｈ)−イル)アセトアミド(１００ｇ，２９３ｍｍｏｌ)／ジクロロメタン(１０００ｍＬ)を入れた２Ｌの４首丸底フラスコに、トリフルオロ無水酢酸(２０７ｍＬ，１４６７ｍｍｏｌ)を室温で１０分間かけて加えた。該反応混合物を、室温で２時間攪拌して、真空濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン(１Ｌ)でスラリー化して、真空濃縮した(２ｘ)。粗製物質を、水(５００ｍｌ)で希釈して、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ〜８に処理した。攪拌３０分後に、固体を、濾過により単離して、水(２００ｍＬ)で洗った。真空下で終夜乾燥させた後に、Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(７４ｇ，９５％)を褐色固体として得た。
MS ESI(m/z) 265.1(M+H)

２１Ｇ：６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン：２Ｌの４首丸底フラスコに、Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(７４ｇ，２８０ｍｍｏｌ)／メタノール(３５０ｍＬ)を入れた。水(３５０ｍＬ)、次いで炭酸カリウム(３８.７ｇ，２８０ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、８５℃で終夜加熱した。該反応混合物を、０℃に冷却して、１５分間攪拌した。固体生成物を、真空濾過により単離して、水(１００ｍＬ)でリンスした。６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(２０.２ｇ，４２％)を、褐色固体として単離した。追加の物質を、部分濃縮後に、濾液から単離した(１５ｇ)。
MS ESI(m/z) 169.2(M+H)

２１Ｈ：Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド：６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(３５ｇ，２０８ｍｍｏｌ)／ＤＭＡ(４２０ｍＬ)を入れた丸底フラスコに、塩化アセチル(１６.２４ｍＬ，２２８ｍｍｏｌ)を、室温で１０分かけて滴加した。該反応混合物を、室温で２時間攪拌すると、粘性の褐色懸濁液が観察された。該反応混合物を、氷水(１Ｌ)に注ぎ入れて、１０分間攪拌した。固体生成物を、真空濾過により単離して、水でリンスして、Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(３６.１ｇ，８２％)を、褐色固体として得た。
８.反応物質を、氷水(１Ｌ)中でクエンチして、１０分間攪拌した。
MS ESI(m/z) 211.2(M+H)

２１Ｉ：Ｎ−(６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド：丸底フラスコに、窒素下において、Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(２０ｇ，９５ｍｍｏｌ)／ジオキサン(３５０ｍＬ)を加えた。４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３６.２ｇ，１４２ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(２８.０ｇ，２８５ｍｍｏｌ)、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体(４.６５ｇ，５.７０ｍｍｏｌ)およびｄｐｐｆ(２.１０６ｇ，３.８０ｍｍｏｌ)を、一定の窒素バブリング下において加えた。添加完了後に、内容物を、１０分間の窒素バブリングにより攪拌した。該反応混合物を、１００℃で終夜加熱した。該反応混合物を、室温に冷却して、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過して、メタノール(５００ｍＬ)でリンスした。濾液を酢酸エチル(５００ｍＬ)で希釈して、炭素(３ｇ)で処理した。スラリーを、攪拌しながら、５０℃まで１０分間加熱して、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。これを、二回繰り返して、溶液を、真空で濃縮した。粗残留物を、１：１のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ(３００ｍＬ)を混合してスラリー化して、１５分間攪拌した。固体を、濾過により単離して、酢酸エチル(２００ｍＬ)でリンスして、Ｎ−(６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミドをクリーム色の固体として得た。

２１Ｊ：エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチネート：４０ｍＬの密封管内の(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ボロン酸(５９８ｍｇ，２.７１８ｍｍｏｌ)を含有する粗製反応混合物に、エチル５−ブロモニコチネート(４１４ｍｇ，１.８００ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(３５.２ｍｇ，０.０５４ｍｍｏｌ)を加えた。該混合物を、５分にわたりＮ_２バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(２.７０ｍＬ，５.４０ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、１００℃で１０分間攪拌した。室温に冷却した時に、該反応混合物を、酢酸エチル(１５０ｍＬ)で希釈した。有機物質を、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濾過して濃縮した。粗残留物を、４０ｇシリカカラム上にロードして、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチネート(２７５ｍｇ，０.８０３ｍｍｏｌ，４４.６％収率)を得た。
MS ESI m/z 325.8(M+H)

２１Ｋ：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチン酸,リチウム塩：エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチネート(２７５ｍｇ，０.８４５ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(６ｍＬ)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(４２.６ｍｇ，１.０１４ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)を加えて、得られる混合物を、室温で１時間攪拌した。該反応混合物を、濃縮して、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチン酸,リチウム塩(２４２ｍｇ，０.７３３ｍｍｏｌ，８７％収率)を、褐色固体として得た。物質を、そのまま次の化学合成に使用した。
MS ESI m/z 298.5(M+H)

２１：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ニコチン酸,リチウム塩(１２ｍｇ，０.０４０ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(２６.８ｍｇ，０.０６１ｍｍｏｌ)、(２−(シクロペンチルオキシ)フェニル)メタンアミン(９.６５ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０３５ｍＬ，０.２０２ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：１９分かけて２０〜６０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。この物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２５分かけて３０〜５５％Ｂ、次いで２分間５５％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。Ｎ−{[２−(シクロペンチルオキシ)フェニル]メチル}−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}ピリジン−３−カルボキサミド(０.７ｍｇ，１.５μｍｏｌ，３.７％)を単離した。
MS ESI m/z 471.3(M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.89 (br. s., 1H), 4.49 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 5H), 1.58 (br. s., 2H).

実施例２２：Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]メチル}−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド

２２Ａ：メチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート：(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ボロン酸(５１６ｍｇ，２.３４７ｍｍｏｌ)を含有する粗製反応混合物に、メチル５−ブロモ−２−メトキシニコチネート(５２５ｍｇ，２.１３４ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(６９.５ｍｇ，０.１０７ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、５分間窒素バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(３.２０ｍＬ，６.４０ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、１００℃で１５分間攪拌した。該反応混合物を、直接Ｃｅｌｉｔｅ上で濃縮した。この物質を、２４ｇシリカカラムを用いて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(６０５ｍｇ，１.６８４ｍｍｏｌ，７９％収率)を、褐色固体として得た。
MS ESI m/z 342.1(M+H)

２２Ｂ：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩：メチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(６０５ｍｇ，１.７７２ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(８９ｍｇ，２.１２７ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)の溶液を加えて、得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、濃縮して、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(５５５ｍｇ，１.６９６ｍｍｏｌ，９６％収率)を、肌色の固体として得た。この物質を、次の化学合成にそのまま使用した。
MS ESI m/z 328.1(M+H)

２２：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(１１ｍｇ，０.０３４ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(２２.３０ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)、(２−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)メタンアミン(７.４５ｍｇ，０.０４２ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(０.０２９ｍＬ，０.１６８ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で３時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]メチル}−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド(４.３ｍｇ，８.８μｍｏｌ，２６％)を単離した。
MS ESI m/z 487.3(M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.90 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.27 (br. s., 1H), 0.57 (d, J=7.3 Hz, 2H), 0.36 (d, J=4.5 Hz, 2H).

実施例２３：Ｎ−[３−(４−クロロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド

２３Ａ：メチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート：ジオキサン(７.５２ｍＬ)中のＮ−(６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(０.５ｇ，１.６５５ｍｍｏｌ)、メチル５−ブロモ−２−メトキシニコチネート(０.３７０ｇ，１.５０４ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(０.１２３ｇ，０.１５０ｍｍｏｌ)を入れて、窒素で５分間パージして脱気したバイアルに、リン酸三カリウム塩の２Ｍ溶液(２.２５７ｍＬ，４.５１ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルのフタを閉めて、反応混合物を９０℃まで１時間加熱した。水を加えて、黄色の固体を真空濾過により単離して、水で洗った。メチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(０.３０８８ｇ，０.９０５ｍｍｏｌ，６０.１％収率)を、黄色固体として得た。
MS ESI m/z 342.1(M+H)

２３Ｂ：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,ＨＣｌ：メチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(０.３０８８ｇ，０.９０５ｍｍｏｌ)／メタノール(４.５２ｍＬ)を入れた丸底フラスコに、１Ｎ水酸化ナトリウム(１.８０９ｍＬ，１.８０９ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を、室温で終夜攪拌した。過剰溶媒を、真空除去した。残留スラリーを、１ＮＨＣｌ(〜ｐＨ３)で酸性化した。固体を、真空濾過により単離したが、殆どの固体はフラスコに残っていた。固体を水で洗った。固体のバッチを合わせて、真空乾燥させた。固体をジクロロメタン(３ｘ)でトリチュレートした。５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,ＨＣｌ(０.１５５３ｇ，０.４２７ｍｍｏｌ，４７.２％収率)を黄色固体として単離した。
MS ESI m/z 328.0(M+H)

２３：Bohdan Miniblock XTを用いて、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸塩酸塩(８.６ｍｇ，０.０２４ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(３００μＬ)に溶解した。ＰｙＢＯＰ(１４.７６ｍｇ，０.０２８ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(２０.６５μｌ，０.１１８ｍｍｏｌ)および３−アミノ−１−(４−クロロフェニル)プロパン−１−オール(８.７８ｍｇ，０.０４７ｍｍｏｌ)を添加して、反応混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて２０〜１００％Ｂ、次いで２分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。Ｎ−[３−(４−クロロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド(５.９ｍｇ，１１.９μｍｏｌ，４９.７％)を単離した。
MS ESI m/z 495.3(M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.92 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 5H), 4.69 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.37 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.96 - 1.76 (m, 2H).

実施例２４：２−フルオロ−Ｎ−(６−{３−[(３−フェニルブチル)カルバモイル]フェニル}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピリジン−４−カルボキサミド

２４Ａ：Ｎ−(３−フェニルブチル)−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド：ＤＭＦ(１２ｍＬ)中の３−カルボキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(１.０ｇ，４.０３ｍｍｏｌ)、３−フェニルブタン−１−アミン,ＨＣｌ(０.７４９ｇ，４.０３ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(１.４７８ｍＬ，８.４６ｍｍｏｌ)の溶液に、ＢＯＰ(１.７８３ｇ，４.０３ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を、週末にかけて室温で攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、これを１０％ＬｉＣｌ溶液(３ｘ)およびブラインで洗った。有機物質を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。粗製生成物を、ＩｓｃｏＳｙｓｔｅｍによるカラムクロマトグラフィーにより精製して(８０ｇ，０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)、Ｎ−(３−フェニルブチル)−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(１.０２ｇ，２.６９ｍｍｏｌ，６６.７％収率)を透明な粘性油状物として得た。
MS ESI m/z 380.1 (M+H)

２４：Ｎ−(３−フェニルブチル)−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(１９ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)／ジオキサン(１ｍＬ)の溶液を含有するバイアルを、窒素で脱気した。リン酸三カリウム塩(３１.９ｍｇ，０.１５０ｍｍｏｌ)／水(０.１ｍＬ)を、窒素で脱気した。Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−フルオロイソニコチンアミド(２５ｍｇ，０.０８５ｍｍｏｌ)および第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒(ＣＡＳ＃１３１０５８４−１４−５)(１.９７１ｍｇ，２.５０５μｍｏｌ)を加えた。バイアルを、窒素でフラッシュして、室温で振盪した。更なる触媒(１.９７１ｍｇ，２.５０５μｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、６０℃に攪拌しながら加熱した。バイアル内容物を、６ｍＬのＰＬ−チオールＳＰＥカートリッジ(ｗ／ＭｅＯＨ条件を整えた)に移して、生成物をＭｅＯＨ(４ｍＬ)で溶出した。試料を、３５℃で２時間、Zymark tabletop乾燥機内で風乾させた。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：１５分かけて４５〜８５％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。２−フルオロ−Ｎ−(６−{３−[(３−フェニルブチル)カルバモイル]フェニル}イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)ピリジン−４−カルボキサミド(９.４ｍｇ，１８.５μｍｏｌ，３７％)を単離した。
MS ESI m/z 509.1(M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.87 (s, 1H), 8.60 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 2H), 8.24 - 8.17 (m, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.90 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 3.36 - 3.10 (m, 1H), 2.81 (sxt, J=6.8 Hz, 1H), 1.86 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 3H). 注記：3.36 - 3.10の間に1つのCHは水の抑制により見られなかった。

実施例２５：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−メトキシ−Ｎ−(３−フェニルブチル)ピリジン−３−カルボキサミド

２５Ａ：５−ボロノ−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩および２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート,リチウム塩：メチル２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(０.５ｇ，１.７０６ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(６.４ｍＬ)および水(２.１ｍＬ)を入れた丸底フラスコに、水酸化リチウム一水和物(０.２１５ｇ，５.１２ｍｍｏｌ)を加える。該反応混合物を、室温で４時間攪拌した。該反応混合物を、真空濃縮して、真空下で終夜乾燥させた。物質を、そのまま次工程に使用した。
MS ESI m/z 198.0(M+H)

２５Ｂ：(６−メトキシ−５−((３−フェニルブチル)カルバモイル)ピリジン−３−イル)ボロン酸および２−メトキシ−Ｎ−(３−フェニルブチル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチンアミド：ＤＭＦ(５.６９ｍＬ)中の５−ボロノ−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(０.３４８ｇ，１.７０６ｍｍｏｌ)、３−フェニルブタン−１−アミン，ＨＣｌ(０.３１７ｇ，１.７０６ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.６２６ｍＬ，３.５８ｍｍｏｌ)の溶液に、ＢＯＰ(０.７５５ｇ，１.７０６ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を、室温で６時間攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、１０％ＬｉＣｌ溶液(２ｘ)、水およびブラインで洗った。有機物質を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。物質を、終夜真空下において乾燥させて、次の化学合成にそのまま使用した。
MS ESI m/z 329.0(M+H)および411.1(M+H)

２５：ＤＭＦ(４１７μｌ)中でＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(１７.５５ｍｇ，０.０８３ｍｍｏｌ)、２−メトキシ−Ｎ−(３−フェニルブチル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチンアミド(４１.０ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(６.８１ｍｇ，８.３３μｍｏｌ)を入れたバイアルを、５分間窒素でパージして脱気した。リン酸三カリウム塩２Ｍ溶液(１２５μｌ，０.２５０ｍｍｏｌ)を加えて、バイアルにフタをして、反応混合物を、１００℃で２.５時間加熱した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−メトキシ−Ｎ−(３−フェニルブチル)ピリジン−３−カルボキサミド(５.４ｍｇ，１１.８μｍｏｌ，１４.２％)を単離した。
MS ESI m/z 459.2(M+H)
¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.78 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.78 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (br d, J=7.1 Hz, 2H), 1.22 (br d, J=6.7 Hz, 3H).

実施例２６：５−[２−(２−シアノ−２,２−ジメチルアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−[(２−{[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル}フェニル)メチル]−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド

２６Ａ：(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ボロン酸：ジオキサン(２.５ｍＬ)中のＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−シアノ−２−メチルプロパンアミド(１１０ｍｇ，０.４１７ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１６９ｍｇ，０.６６７ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(３４.１ｍｇ，０.０４２ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１２３ｍｇ，１.２５１ｍｍｏｌ)の混合物を、１００℃で１時間加熱した。該反応混合物を、室温に冷却して、そのまま次の化学合成に使用した。
MS ESI(m/z) 274.1(M+H).

２６Ｂ：エチル５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチネート：１,４−ジオキサン(３ｍＬ)中の(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ボロン酸(１１１ｍｇ，０.４０６ｍｍｏｌ)、エチル５−ブロモ−２−メチルニコチネート(９０ｍｇ，０.３６９ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(１２.０２ｍｇ，０.０１８ｍｍｏｌ)の混合物を、５分間窒素バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(０.５５３ｍＬ，１.１０６ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、１００℃で１５分間攪拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および水(１０ｍＬ)の間に分配した。有機層をブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濾過して、濃縮した。粗残留物を、１２ｇＩＳＣＯカラム上にロードして、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、エチル５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチネート(１２３ｍｇ，０.２８２ｍｍｏｌ，７７％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI(m/z) 393.4(M+H).

２６Ｃ：５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸,リチウム塩：テトラヒドロフラン(２.５ｍＬ)中のエチル５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチネート(１２３ｍｇ，０.３１３ｍｍｏｌ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(１５.７８ｍｇ，０.３７６ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)の溶液を加えた。該反応混合物を、室温で終夜攪拌した。水酸化リチウム一水和物(５ｍｇ)／水(０.５ｍＬ)の溶液を加えて、終夜攪拌し続けた。該反応混合物を、固体となるまで濃縮して、５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸,リチウム塩(１２０ｍｇ，０.２９６ｍｍｏｌ，９５％収率)を、肌色の固体として得た。物質を、次の化学合成にそのまま使用した。
MS ESI(m/z) 365.1(M+H)．

２６：ＤＭＦ(１ｍＬ)中の５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸,リチウム塩(１５ｍｇ，０.０４１ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(２７.３ｍｇ，０.０６２ｍｍｏｌ)、(２−((２−(アミノメチル)フェニル)チオ)フェニル)メタノール(１２.１２ｍｇ，０.０４９ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０３６ｍＬ，０.２０６ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で３日攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：２５分かけて１５〜５５％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。５−[２−(２−シアノ−２,２−ジメチルアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−[(２−{[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]スルファニル}フェニル)メチル]−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド(１２.６ｍｇ，１７.９μｍｏｌ，４３.５％)を単離した。
MS ESI m/z 592.3 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 9.14 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.42 (br d, J=15.3 Hz, 2H), 8.20 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.86 (m, 1H), 7.63 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 3H), 1.71 (s, 6H).

実施例２７：５−[２−(２−シアノ−２,２−ジメチルアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド

ＤＭＦ(１ｍＬ)中の５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸(１５ｍｇ，０.０４１ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(２７.３ｍｇ，０.０６２ｍｍｏｌ)、(Ｒ)−１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン−１−アミン(１１.０２ｍｇ，０.０４９ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０３６ｍＬ，０.２０６ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で３日間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて２７〜６７％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。５−[２−(２−シアノ−２,２−ジメチルアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド(８.６ｍｇ，１５.１μｍｏｌ，３６.８％)を単離した。
MS ESI m/z 570.4(M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.29 - 9.12 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 5.47 - 5.31 (m, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 3H), 1.72 (s, 6H), 1.50 (d, J=7.0 Hz, 3H).

実施例２８：５−[２−(２−シアノ−２,２−ジメチルアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド

２８Ａ：Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−シアノ−２−メチルプロパンアミド：ＤＭＦ(８ｍＬ)中の６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(２５７ｍｇ，１.５２４ｍｍｏｌ)、２−シアノ−２−メチルプロパン酸(２５９ｍｇ，２.２８７ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(１.３３１ｍＬ，７.６２ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(８６９ｍｇ，２.２８７ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて１００ｍＬの全量に希釈した。該有機層を１０％ＬｉＣｌ溶液(２ｘ)およびブラインで洗った。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗残留物を、２４ｇＩＳＣＯカラムにロードし、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−シアノ−２−メチルプロパンアミド(３８８ｍｇ，１.３９８ｍｍｏｌ，９２％収率)を、黄色固体として得た。
MS ESI (m/z) 264.0 (M+H).

２８Ｂ：メチル５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート：１,４−ジオキサン(５ｍＬ)中のＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−シアノ−２−メチルプロパンアミド(１９０ｍｇ，０.７２１ｍｍｏｌ)、メチル２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(２１１ｍｇ，０.７２１ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(２３.４８ｍｇ，０.０３６ｍｍｏｌ)の混合物を、５分間の窒素バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(１.０８１ｍＬ，２.１６２ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、１００℃で２０分間攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および水(１０ｍＬ)の間に分配した。該有機層を、ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗残留物を、１２ｇＩＳＣＯカラム上にロードして、０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製した。メチル５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(１５８ｍｇ，０.３９３ｍｍｏｌ，５４.５％収率)を得た。
MS ESI(m/z) 395.2(M+H)．

２８Ｃ：５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩：メチル５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(１５８ｍｇ，０.４０１ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(３ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(２０.１７ｍｇ，０.４８１ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)の溶液を加えた。混合物を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、濃縮して固化させて、５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(１４４ｍｇ，０.３６０ｍｍｏｌ，９０％収率)を、肌色の固体として得た。そのまま次工程に使用した。
MS ESI(m/z) 381.2(M+H).

２８：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(２０ｍｇ，０.０５３ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(３４.９ｍｇ，０.０７９ｍｍｏｌ)、(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(１１.００ｍｇ，０.０５３ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(０.０４６ｍＬ，０.２６３ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で３日間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて４０〜８０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。５−[２−(２−シアノ−２,２−ジメチルアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド(１４.４ｍｇ，２５.２μｍｏｌ，４７.５％)を単離した。
MS ESI m/z 572(M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 9.06 - 8.96 (m, 2H), 8.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 4.60 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.70 (s, 6H).

実施例２９：５−[２−(２−シアノ−２,２−ジメチルアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−{[５−(シクロプロピルメトキシ)−２−フルオロフェニル]メチル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド

ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−(２−シアノ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸(２０ｍｇ，０.０５３ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(３４.９ｍｇ，０.０７９ｍｍｏｌ)、(５−(シクロプロピルメトキシ)−２−フルオロフェニル)メタンアミン(１０.２７ｍｇ，０.０５３ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(０.０４６ｍＬ，０.２６３ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で３日攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて４０〜８０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。５−[２−(２−シアノ−２,２−ジメチルアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−{[５−(シクロプロピルメトキシ)−２−フルオロフェニル]メチル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド(６.８ｍｇ,１２.２μｍｏｌ，２３％)を単離した。
MS ESI m/z 558.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.91 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.89 - 6.78 (m, 1H), 4.54 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.77 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.54 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 0.29 (br d, J=4.6 Hz, 2H).

実施例３０：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−２−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキサミド

３０Ａ：Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド：６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(３２０ｍｇ，１.８９８ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(８ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(０.２９１ｍＬ，２.０８８ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２３.１９ｍｇ，０.１９０ｍｍｏｌ)および無水酢酸(０.１９７ｍＬ，２.０８８ｍｍｏｌ)を順に室温で加えた。該反応混合物を、終夜攪拌した。生成物を濾去して、乾燥させて、Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(１９４ｍｇ，０.９１２ｍｍｏｌ，４８.０％収率)を、褐色固体として得た。母液中に残った物質を脇に置いた。
MS ESI(m/z) 210.8(M+H)．

３０Ｂ：(５−(エトキシカルボニル)−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)ボロン酸：ジオキサン(１００ｍＬ)中のエチル５−ブロモ−２−(トリフルオロメチル)ニコチネート(３００ｍｇ，１.００７ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(３８３ｍｇ，１.５１０ｍｍｏｌ)、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(８２ｍｇ，０.１０１ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１９８ｍｇ，２.０１３ｍｍｏｌ)の混合物を、１分間窒素を反応混合物に通すバブリングにより脱気した。該反応混合物を、１００℃まで３ｒ加熱した。該反応混合物を、室温に冷却して、そのまま次工程に使用した。
MS ESI(m/z) 264.1(M+H).

３０Ｃ：エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(トリフルオロメチル)ニコチネート：ジオキサン(８ｍＬ)中の(５−(エトキシカルボニル)−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)ボロン酸(２６５ｍｇ，１.００８ｍｍｏｌ)、Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(２５５ｍｇ，１.２０９ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ＩＩ)ジクロリドジクロロメタン錯体(４１.１ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)の攪拌した混合物を、５分間、混合物に窒素を通すバブリングにより脱気した。次いで、２ＭＫ_３ＰＯ_４(ａｑ)(１.５１２ｍＬ，３.０２ｍｍｏｌ)を、迅速に添加して、反応混合物を、１００℃で１.５時間加熱した。室温に冷却後に、該反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)およびブライン(３０ｍｌ)に分配した。該有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、暗色の残留物を得て、これを２４ｇｍＩＳＣＯシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィーに供して、１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントで溶出した。純粋な画分を、濃縮して、暗黄色固体をエーテルでトリチュレートし、乾燥させて、エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(トリフルオロメチル)ニコチネート(３６７ｍｇ，０.９３３ｍｍｏｌ，９３％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI(m/z) 394.2(M+H)．

３０Ｄ：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(トリフルオロメチル)ニコチン酸,１.５リチウム塩：ＬｉＯＨ，水和物(５８.５ｍｇ，１.３９２ｍｍｏｌ)を、水(２ｍＬ)中の溶液として、エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(トリフルオロメチル)ニコチネート(３６５ｍｇ，０.９２８ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(８ｍＬ)に室温で加えて、得られる混合物を、室温で１８時間攪拌した。揮発物質を、真空で除去して、残留物を乾燥させて、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(トリフルオロメチル)ニコチン酸,１.５リチウム塩(３４９ｍｇ，０.９２９ｍｍｏｌ，１００％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI(m/z) 366.1(M+H).

３０：ＤＭＦ(０.２５ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(トリフルオロメチル)ニコチン酸,リチウム塩(１２ｍｇ，０.０３３ｍｍｏｌ)、(２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(９.５２ｍｇ，０.０４９ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(１５.９８ｍｇ，０.０３６ｍｍｏｌ)およびＥｔ_３Ｎ(０.０２３ｍＬ，０.１６４ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で１６時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて２０〜６０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−２−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキサミド(４ｍｇ，７.４μｍｏｌ，２２.４％)を得た。
MS ESI m/z 541.1(M+H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.43 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.48 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H).

実施例３１：Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)−３,６−ジフルオロフェニル]メチル}−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキサミド

ＤＭＦ(０.２５ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(１５ｍｇ，０.０４１ｍｍｏｌ)、(２−(シクロプロピルメトキシ)−３,６−ジフルオロフェニル)メタンアミン(８.７６ｍｇ，０.０４１ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(１９.９８ｍｇ，０.０４１ｍｍｏｌ)およびＥｔ_３Ｎ(０.０２９ｍＬ，０.２０５ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で３日間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：２０分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−{[２−(シクロプロピルメトキシ)−３,６−ジフルオロフェニル]メチル}−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−カルボキサミド(２.６ｍｇ，３.９μｍｏｌ，９.４％)を得た。
MS ESI m/z 561.22,560.96(M+H)．
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.23 - 8.81 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 6.99 (td, J=9.1, 3.4 Hz, 1H), 4.57 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 3.94 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 1H), 0.55 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 0.30 (br d, J=5.0 Hz, 2H).

実施例３２：５−[２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−Ｎ−{[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド

３２Ａ：Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−シアノアセトアミド：ＤＭＦ(８ｍＬ)中の６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(２５０ｍｇ，１.４８３ｍｍｏｌ)、２−シアノ酢酸(１２６ｍｇ，１.４８３ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(１.２９５ｍＬ，７.４１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(８４６ｍｇ，２.２２４ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて全量１００ｍＬまで希釈して、１０％ＬｉＣｌ溶液(２ｘ)およびブラインで洗った。有機物質を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。２４ｇＩＳＣＯカラムにロードして、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−シアノアセトアミド(１８７ｍｇ，０.７７８ｍｍｏｌ，５２.４％収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS ESI(m/z) 236.0(M+H)．

３２Ｂ：メチル５−(２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート：１,４−ジオキサン(５ｍＬ)中の、Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−シアノアセトアミド(１８５ｍｇ，０.７８５ｍｍｏｌ)、メチル２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(２３０ｍｇ，０.７８５ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(２０.４７ｍｇ，０.０３１ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素バブリングにより５分間脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(１.１７８ｍＬ，２.３５５ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、１００℃で７５分間攪拌した。該反応混合物を冷却して、セライト上で濃縮して、次いで２４ｇＩＳＣＯカラムを用いて、０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。メチル５−(２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(５２ｍｇ，０.１３９ｍｍｏｌ，１７.７２％収率)を得た。
MS ESI(m/z) 367.2(M+H)

３２Ｃ：５−(２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩：テトラヒドロフラン(２ｍＬ)中のメチル５−(２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(５２ｍｇ，０.１４２ｍｍｏｌ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(７.１５ｍｇ，０.１７０ｍｍｏｌ)／水(１ｍＬ)の溶液を加えた。該反応混合物を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、固体となるまで濃縮し、５−(２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(４９ｍｇ，０.１２８ｍｍｏｌ，９０％収率)を、肌色の固体として得た。物質を、次の化学合成にそのまま使用した。
MS ESI(m/z) 353.1(M+H)

３２：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(１６ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(３０.１ｍｇ，０.０６８ｍｍｏｌ)、(２−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(８.６８ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０４０ｍＬ，０.２２７ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。５−[２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシ−Ｎ−{[２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド(２.８ｍｇ，５.３μｍｏｌ，１１.８％)を単離した。
MS ESI m/z 526(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.96 (br d, J=2.1 Hz, 2H), 8.72 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.84 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 4H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.97 (d, J=5.2 Hz, 2H).

実施例３３：５−[２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド

ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸(１６ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(３０.１ｍｇ，０.０６８ｍｍｏｌ)、(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(９.５０ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０４０ｍＬ，０.２２７ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８，１９ｘ２００ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：１９分かけて３０〜７０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。５−[２−(２−シアノアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド(２.６ｍｇ，４.８μｍｏｌ，１０.６％)を単離した。
MS ESI m/z 543.8(M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 - 8.85 (m, 2H), 8.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.34 (q, J=9.3 Hz, 2H), 4.67 - 4.52 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 3H).

実施例３４：Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−５−[２−(２−ヒドロキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド

３４Ａ：２−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド：ＤＭＦ(６.５ｍＬ)中の６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(２５０ｍｇ，１.４８３ｍｍｏｌ)、２−(ベンジルオキシ)酢酸(２５９ｍｇ，１.５５７ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(１.２９５ｍＬ，７.４１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(８４６ｍｇ，２.２２４ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１２５ｍＬ)および水(２０ｍＬ)の間に分配した。有機物質を、１０％ＬｉＣｌ溶液(２ｘ)およびブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を、２４ｇＩＳＣＯカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、その後０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。２−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(４２８ｍｇ，１.２８４ｍｍｏｌ，８７％収率)を淡黄色固体として得た。
MS ESI(m/z) 317.4(M+H)．

３４Ｂ：メチル５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート：１,４−ジオキサン(５ｍＬ)中の２−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(２１０ｍｇ，０.６６３ｍｍｏｌ)、メチル２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(２１４ｍｇ，０.７２９ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(２１.６１ｍｇ，０.０３３ｍｍｏｌ)の混合物を、５分間窒素バブリングにより脱気した。次いで、２ＭＫ_３ＰＯ_４(０.９９４ｍＬ，１.９８９ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、１００℃で１５分間攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および水(１０ｍＬ)の間に分配した。有機物質を、ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗残留物を、１２ｇＩＳＣＯカラム上にロードして、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。メチル５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(１５９ｍｇ，０.３５５ｍｍｏｌ，５３.６％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI(m/z) 448.1(M+H).

３４Ｃ：５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩：メチル５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(１５９ｍｇ，０.３５５ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(５ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(１７.８９ｍｇ，０.４２６ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)の溶液を加えた。該反応混合物を、室温で３日間攪拌した。混合物を、固体となるまで濃縮して、５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(１５０ｍｇ，０.３１１ｍｍｏｌ，８８％収率)を、肌色の固体として得た。物質をそのまま次工程に使用した。
MS ESI (m/z) 434.1 (M+H).

３４Ｄ：５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２−メトキシニコチンアミド：ＤＭＦ(２.５ｍＬ)中の５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸,リチウム塩(２２ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(３３.７ｍｇ，０.０７６ｍｍｏｌ)、(２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン，ＨＣｌ(１１.６５ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０４４ｍＬ，０.２５４ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で３日攪拌した。該反応混合物を希釈して、ＥｔＯＡｃを用いて全量７５ｍＬとした。該有機層を、１０％ＬｉＣｌ溶液(２ｘ)およびブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２−メトキシニコチンアミド(３０ｍｇ，０.０４４ｍｍｏｌ，８７％収率)を得た。物質を、次の化学合成にそのまま使用した。
MS ESI (m/z) 609.3 (M+H).

３４：酢酸(２ｍＬ)中の粗製５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２−メトキシニコチンアミド(３０ｍｇ，０.０４９ｍｍｏｌ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(２.６２ｍｇ，２.４６５μｍｏｌ)の混合物を、真空で脱気して、水素ガスを流した。該反応混合物を、室温で５時間攪拌した。該反応混合物を、濾過して、油状物になるまで濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：１９分かけて２０〜６０％Ｂ、次いで５分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−５−[２−(２−ヒドロキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド(４.９ｍｇ，９.５μｍｏｌ，１９.３％)を得た。
MS ESI m/z 519.1(M+H)．
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.08 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 9.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 2H), 7.76 (br s, 1H), 7.49 (br t, J=9.2 Hz, 2H), 4.65 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 4.11 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H).

実施例３５：Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−５−[２−(２−ヒドロキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド

ＥｔＯＨ(１.５ｍＬ)中の５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−メトキシニコチンアミド(２８ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(２.３８６ｍｇ，２.２４２μｍｏｌ)の混合物を、真空で脱気して、水素ガスを流した。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。酢酸(３ｍＬ)および新たに１０％Ｐｄ／Ｃ触媒(１０ｍｇ)を加えた。該反応混合物を脱気して、水素を流して、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、濾過して、油状物になるまで濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて２０〜６０％Ｂ、次いで６分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−５−[２−(２−ヒドロキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド(５.６ｍｇ，１０.５μｍｏｌ，２３.３％)を単離した。
MS ESI m/z 535.2(M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.11 - 8.98 (m, 2H), 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 4.60 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 3H), 3.18 (br s, 1H).

実施例３６：Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−５−[２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド

３６Ａ：Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド：ＤＭＦ(８ｍＬ)およびＤＩＥＡ(０.９３２ｍＬ，５.３４ｍｍｏｌ)中の６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(２２５ｍｇ，１.３３５ｍｍｏｌ)、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸(１５３ｍｇ，１.４６８ｍｍｏｌ)およびＢＯＰ(８８５ｍｇ，２.００２ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。該生成物を濾去して、乾燥させて、Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド(５００ｍｇ，０.８６４ｍｍｏｌ，６４.７％収率)を黄色固体として得た。行った精製は有効で無かったため、不純物質(〜５０％純度)を次の化学合成でそのまま使用した。

３６Ｂ：メチル５−(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート：１,４−ジオキサン(２.５ｍＬ)中のＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド(９６ｍｇ，０.３７５ｍｍｏｌ)、メチル２−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ニコチネート(１００ｍｇ，０.３４１ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(６.６７ｍｇ，１０.２３μｍｏｌ)の混合物を、５分間Ｎ_２バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(０.５１２ｍＬ，１.０２３ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を１００℃で１５分間攪拌した。粗製反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で直接濃縮して、ＩｓｃｏＳｙｓｔｅｍ(２４ｇ，０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。メチル５−(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチネート(８２ｍｇ，０.２１３ｍｍｏｌ，６２.４％収率)を褐色固体として得た。これは、アシル化された物質とアシル化されていない物質との混合物と思われる。これをそのまま次の化学合成に使用した。
MS ESI(m/z) 386.2(M+H)

３６Ｃ：５−(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸：テトラヒドロフラン(３ｍＬ)／水(１.５ｍＬ)中のメチル５−(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル−２−メトキシニコチネートおよびメチル５−(２−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル−２−メトキシニコチネート(８２ｍｇ，０.２１３ｍｍｏｌ)の混合物。該反応混合物を、室温で９０分間攪拌して、固体となるまで濃縮した。固体をトルエンと共沸して、５−(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸(８０ｍｇ，０.１９４ｍｍｏｌ，９１％収率)を、褐色固体および非アシル化物質を含む混合物として得た。粗製物質を、次工程にそのまま使用した。
MS ESI(m/z) 372.2(M+H)

３６：ＤＭＦ(１ｍＬ)中の５−(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチン酸(３９ｍｇ，０.１０５ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(６９.７ｍｇ，０.１５８ｍｍｏｌ)、(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(２１.９６ｍｇ，０.１０５ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０９２ｍＬ，０.５２５ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：２０分かけて３０〜８０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、目的の生成物であるＮ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−５−(２−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メトキシニコチンアミド(１３.９ｍｇ，０.０２４ｍｍｏｌ，４６.６％収率)を得た。更に、５−(２−アミノイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−メトキシニコチンアミド(１３.２ｍｇ，０.０２７ｍｍｏｌ，５２.２％収率)[ＢＭＴ−３１３９５１−０１−００１]も単離した。
MS ESI m/z 563.2 (M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.81 (s, 1H), 9.03 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 4.58 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).

実施例３７：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−メトキシベンジル)−２,６−ジメチルニコチンアミド

３７Ａ：エチル(２Ｚ,３Ｅ)−２−(１−アミノエチリデン)−５−オキソヘキサ−３−エノエート：エチル(Ｚ)−３−アミノブタ−２−エノエート(２ｇ，１５.４８ｍｍｏｌ)／エタノール(１７５ｍＬ)の溶液に、４−(トリメチルシリル)ブタ−３−イン−２−オン(２.９８ｍＬ，１７.８１ｍｍｏｌ)を加えて、得られる溶液を５０℃で２晩攪拌した。該粗製反応混合物を、室温に冷却して、油状物となるまで冷却した[冷水浴中で]。粗製生成物を、４０ｇＩＳＣＯカラムにロードして、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。該生成物は、１００％ＥｔＯＡｃで溶出され[最後に溶出された]、これは２３０ｎＭおよび２４３ｎＭに設定した検出器を用いる少し小さいピークであった。目的とするジエノンを、黄色結晶固体であるエチル(２Ｚ,３Ｅ)−２−(１−アミノエチリデン)−５−オキソヘキサ−３−エノエート(１.７８ｇ，８.１２ｍｍｏｌ，５２.５％収率)として得た。
MS ESI(m/z) 198.3(M+H)

３７Ｂ：エチル５−ブロモ−２,６−ジメチルニコチネート：ＮＢＳ(１.９２８ｇ，１０.８３ｍｍｏｌ)を、エチル(２Ｚ,３Ｅ)−２−(１−アミノエチリデン)−５−オキソヘキサ−３−エノエート(１.７８ｇ，９.０２ｍｍｏｌ)／エタノール(８５ｍＬ)の溶液に加えて、得られる溶液を、０℃で３０分間攪拌した。粗製反応混合物を、油状物となるまで濃縮して、８０ｇＩＳＣＯカラム上にロードして、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。エチル５−ブロモ−２,６−ジメチルニコチネート(１.９２ｇ，７.０７ｍｍｏｌ，７８％収率)を淡黄色結晶固体として得た。
MS ESI(m/z) 259.9(M+H)

３７Ｃ：エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２,６−ジメチルニコチネート：ジオキサン(１１ｍＬ)中のＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(５００ｍｇ，２.３７４ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(９６５ｍｇ，３.８０ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(１９４ｍｇ，０.２３７ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(６９９ｍｇ，７.１２ｍｍｏｌ)の混合物を、１００℃に２時間加熱した。混合物を、室温に冷却した。１,４−ジオキサン(９ｍＬ)中のエチル５−ブロモ−２,６−ジメチルニコチネート(５５０ｍｇ，２.１３１ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(６９.４ｍｇ，０.１０７ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、５分間窒素バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(３.２０ｍＬ，６.３９ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を、１００℃で１５分間攪拌した。該反応混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)および水(１０ｍＬ)の間に分配した。該有機層を、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗残留物を、２４ｇＩＳＣＯカラムにロードして、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。エチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２,６−ジメチルニコチネート(７５０ｍｇ，１.９１０ｍｍｏｌ，９０％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI(m/z) 354.4(M+H)

３７Ｄ：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２,６−ジメチルニコチン酸,リチウム塩：ＴＨＦ(１０ｍＬ)中のエチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２,６−ジメチルニコチネート(７５０ｍｇ，２.１２２ｍｍｏｌ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(１０７ｍｇ，２.５５ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)の溶液を加えた。該混合物を、室温で１時間攪拌して、３日間冷蔵室に置いた。別の水酸化リチウム一水和物(２０ｍｇ)／水(０.５ｍＬ)を加えて、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、固体となるまで濃縮して、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２,６−ジメチルニコチン酸(６５５ｍｇ，１.８１２ｍｍｏｌ，８５％収率)を黄色固体として得た。
MS ESI(m/z) 326.2(M+H)．

３７：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２,６−ジメチルニコチン酸(２０ｍｇ，０.０６１ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(０.０５４ｍＬ，０.３０７ｍｍｏｌ)、(２−フルオロ−５−メトキシフェニル)メタンアミン(９.５４ｍｇ，０.０６１ｍｍｏｌ)およびＢＯＰ(４０.８ｍｇ，０.０９２ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で３日間攪拌した。粗製反応混合物を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 30x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：２０分かけて９〜４９％Ｂ、次いで２分間１００％Ｂで保持した；流量：４５ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−メトキシベンジル)−２,６−ジメチルニコチンアミド(１１.３ｍｇ，０.０２４ｍｍｏｌ，３９.７％収率)を得た。
MS ESI(m/z) 463.2(M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.93 (s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.12 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.86 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.47 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 3H), 2.57 - 2.54 (m, 6H), 2.12 (s, 3H).

実施例３８：Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−５−(２−(２−ヒドロキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２,６−ジメチルニコチンアミド

３８Ａ：５−ブロモ−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２,６−ジメチルニコチンアミド：ＤＭＦ(４ｍＬ)中の５−ブロモ−２,６−ジメチルニコチン酸(１５０ｍｇ，０.６５２ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(４３３ｍｇ，０.９７８ｍｍｏｌ)、(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(１５０ｍｇ，０.７１７ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.５６９ｍＬ，３.２６ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、酢酸エチルで全量７５ｍＬまで希釈した。有機物質を、１０％塩化リチウム水溶液およびブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗残留物を、２４ｇＩＳＣＯカラムにロードして、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。５−ブロモ−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２,６−ジメチルニコチンアミド(１９９ｍｇ，０.４６３ｍｍｏｌ，７１.０％収率)を、白色固体として得た。
MS ESI(m/z) 421.2(M+H)

３８Ｂ：２−((６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アミノ)−２−オキソ酢酸エチル：ＤＭＦ(１８ｍＬ)中の６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(８００ｍｇ，４.７５ｍｍｏｌ)、２−アセトキシ酢酸(５８８ｍｇ，４.９８ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(４.１４ｍＬ，２３.７３ｍｍｏｌ)およびＢＯＰ(３１４８ｍｇ，７.１２ｍｍｏｌ)の溶液に、室温で終夜攪拌した。終夜攪拌した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１２５ｍＬ)および水(２０ｍＬ)の間に分配した。有機物質を、１０％ＬｉＣｌ溶液(２ｘ)およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗残留物を、２４ｇＩＳＣＯカラム上にロードして、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２−((６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アミノ)−２−オキソ酢酸エチル(１.０７９ｇ，３.８２ｍｍｏｌ，８０％収率)を淡黄色固体として得た。
MS ESI(m/z) 269.1(M+H)

３８Ｃ：２−((６−(５−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)−２,６−ジメチルピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アミノ)−２−オキソ酢酸エチル：ジオキサン(２ｍＬ)中の２−((６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アミノ)−２−オキソ酢酸エチル(５４ｍｇ，０.２０１ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(８２ｍｇ，０.３２２ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(１６.４ｍｇ，０.０２０ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(５９.２ｍｇ，０.６０３ｍｍｏｌ)の混合物を、１００℃まで１時間加熱した。室温に冷却した後に、５−ブロモ−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２,６−ジメチルニコチンアミド(６４ｍｇ，０.１５２ｍｍｏｌ)および１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(９.９０ｍｇ，０.０１５ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を、５分間窒素バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(０.２２８ｍＬ，０.４５６ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を１００℃で１０分間加熱した。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で直接濃縮して、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する１２ｇＩＳＣＯカラム上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。２−((６−(５−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)−２,６−ジメチルピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アミノ)−２−オキソ酢酸エチル(７８ｍｇ，０.１２２ｍｍｏｌ，８０％収率)を得た。
MS ESI(m/z) 575.4(M+H)

３８：テトラヒドロフラン(２ｍＬ)中の２−((６−(５−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)−２,６−ジメチルピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アミノ)−２−オキソ酢酸エチル(７８ｍｇ，０.１３６ｍｍｏｌ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(６.８４ｍｇ，０.１６３ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)の溶液を加えた。該混合物を、１時間室温で攪拌した。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で濃縮して、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＩｓｃｏＳｙｓｔｅｍのカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色固体のＮ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−５−(２−(２−ヒドロキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２,６−ジメチルニコチンアミド(３９ｍｇ，０.０７２ｍｍｏｌ，５２.９％収率)を得た。
MS ESI(m/z) 533.4(M+H)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.37 (s, 1H), 9.09 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 4H), 5.55 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 4.53 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 6H)

実施例３９：Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}−５−[２−(２−ヒドロキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド

３９Ａ：２−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド：ＤＭＦ(６.５ｍＬ)中の６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(２５０ｍｇ，１.４８３ｍｍｏｌ)、２−(ベンジルオキシ)酢酸(２５９ｍｇ，１.５５７ｍｍｏｌ)、ＤＩＥＡ(１.２９５ｍＬ，７.４１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(８４６ｍｇ，２.２２４ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。終夜攪拌の後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(１２５ｍＬ)および水(２０ｍＬ)の間に分配した。該有機層を、１０％ＬｉＣｌ溶液(２ｘ)およびブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗残留物を、２４ｇＩＳＣＯカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。２−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(４２８ｍｇ，１.２８４ｍｍｏｌ，８７％収率)を、淡黄色固体として得た。
MS ESI(m/z) 317.4(M+H)

３９Ｂ：ジオキサン(５ｍＬ)中のエチル５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチネート：２−(ベンジルオキシ)−Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(２２０ｍｇ，０.６９５ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(２８２ｍｇ，１.１１１ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(５６.７ｍｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(２０４ｍｇ，２.０８４ｍｍｏｌ)の混合物を、１００℃で１時間加熱した。１,４−ジオキサン(５ｍＬ)中のエチル５−ブロモ−２−メチルニコチネート(１５０ｍｇ，０.６１５ｍｍｏｌ)および１,１'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(２０.０３ｍｇ，０.０３１ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、５分間窒素バブリングにより脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(０.９２２ｍＬ，１.８４４ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を１００℃で１５分間攪拌した。該反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ上で直接濃縮して、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する２４ｇＩＳＣＯカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。エチル５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチネート(２７５ｍｇ，０.５５６ｍｍｏｌ，９０％収率)を、褐色固体として得た。
MS ESI(m/z) 446.5(M+H)

３９Ｃ：５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸,リチウム塩：エチル５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチネート(２７５ｍｇ，０.６１７ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(４ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(３１.１ｍｇ，０.７４１ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)溶液を加えた。該混合物を、室温で終夜攪拌した。ＬｉＯＨ一水和物(５ｍｇ)／水(０.５ｍＬ)の溶液を加えて、該混合物を終夜攪拌した。該反応混合物を、濃縮乾固させ、５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸(２５０ｍｇ，０.５３９ｍｍｏｌ，８７％収率)を、肌色の固体として得た。
MS ESI(m/z) 418.3

３９Ｄ：５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−メチルニコチンアミド：ＤＭＦ(２.５ｍＬ)中の５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸(２０ｍｇ，０.０４８ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(０.０４２ｍＬ，０.２４０ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(３１.８ｍｇ，０.０７２ｍｍｏｌ)および(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン,ＨＣｌ(１２.９４ｍｇ，０.０５３ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、酢酸エチル(７５ｍＬ)で希釈して、１０％ＬｉＣｌ溶液およびブラインで洗った。有機物質を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗残留物を、４ｇＩＳＣＯカラムにロードして、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−メチルニコチンアミド(２５ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ，７７％収率)を得た。
MS ESI(m/z) 609.6(M+H)

３９：酢酸(２ｍＬ)中の５−(２−(２−(ベンジルオキシ)アセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−メチルニコチンアミド(２５ｍｇ，０.０４１ｍｍｏｌ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１０.９３ｍｇ，１０.２７μｍｏｌ)の混合物を、真空で脱気して、次いで水素ガスを流した。該反応混合物を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を濾過して、油状物となるまで濃縮した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：XBridge C18, 19x200mm, 5μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：２０分かけて１３〜５３％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−５−(２−(２−ヒドロキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチンアミド(１.４ｍｇ，２.６４μｍｏｌ，６.４４％収率)を得た。
MS ESI(m/z) 518.9(M+H)
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 9.28 - 9.15 (m, 2H), 8.40 (s, 2H), 8.15 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.40 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 4.58 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 4.12 (br s, 2H), 3.60 - 3.26 (m, 1H), 2.59 (s, 3H).

実施例３２０：２−((６−(５−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)−２,６−ジメチルピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチルジヒドロゲンホスフェート,二ナトリウム塩,０.５ジエチルエーテル

３２０Ａ：ジベンジル(２−((６−(５−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)−２,６−ジメチルピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)ホスフェート：０℃に冷却したＤＭＦ(１.５ｍＬ)中のＮ−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−５−(２−(２−ヒドロキシアセトアミド)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２,６−ジメチルニコチンアミド(７５ｍｇ，０.１４１ｍｍｏｌ)およびジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト(０.０９７ｍＬ，０.２９６ｍｍｏｌ)の溶液に、１Ｈ−テトラゾール(２０.７２ｍｇ，０.２９６ｍｍｏｌ)を加えた。該反応混合物を、０℃で１.５時間攪拌した。過酸化水素の３０％水溶液(０.１４４ｍＬ，１.４０９ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合物を、更に３０分間攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(８５ｍＬ)および５％二リン酸ナトリウム溶液(３０ｍＬ)の間に分配した。有機物質を、順に洗い、１０％塩化リチウム溶液(２ｘ)、１ＮＨＣｌ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗った。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、次いで濾過して、濃縮した。ジベンジル(２−((６−(５−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)−２,６−ジメチルピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)リン酸塩(７８ｍｇ，０.０９６ｍｍｏｌ，６８.５％収率)を得た。
MS ESI(m/z) 793.6(M+H)．

３２０：エタノール(２ｍＬ)中のジベンジル(２−((６−(５−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)−２,６−ジメチルピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチル)リン酸塩(７９ｍｇ，０.１００ｍｍｏｌ)およびパールマン触媒(２０.９９ｍｇ，０.０３０ｍｍｏｌ)の混合物を、真空で脱気して、次いで水素大気を流した。混合物を、Ｈ_２バルーン下において室温で攪拌した。３時間後に、該混合物を、再度脱気して、Ｈ_２バルーン下において終夜攪拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、水で洗った。純粋でない生成物を単離して、有機溶媒を用いるトリチュレートにより、純度は改善しなかった。水を該粗製物質に加えて、それを０.４５μＭフィルターに通して慎重に濾過した。得られる透明な溶液を、凍結乾燥して、２−((６−(５−((２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)−２,６−ジメチルピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アミノ)−２−オキソエチルジヒドロホスフェート,二ナトリウム塩,０.５ジエチルエーテル(６７ｍｇ，０.０９１ｍｍｏｌ，９１％収率)を得た。
MS ESI(m/z) 613.3(M+H)
¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.34 - 8.24 (m, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.73 (m, 1H), 7.35 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.40 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 6H), 1.16 - 0.93 (m, 2H) (3.85ppmおよび1.04ppmでのプロトンは、ジエチルエーテル溶媒和物,リン酸塩-OHおよびアミド-NHプロトン交換に由来する)。

実施例３２０は、実施例３８のプロドラッグである。該プロドラッグの有用性は、その代謝物,実施例３８の活性に由来する。

実施例３２１：６−クロロ−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−{[５−フルオロ−２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド

化合物３２１を、実施例１４の通りに製造した。
MS ESI m/z 523.2(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 9.51 - 9.38 (m, 1H), 9.02 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.14 (m, 1H), 4.59 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H).

実施例３２２：６−クロロ−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−{[５−フルオロ−２−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド

化合物３２２を、実施例１５の通りに製造した。
MS ESI m/z 594.3(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.93 (br t, J=6.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.46 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 4.75 (s, 2H), 4.58 (br d, J=5.7 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 3H), 2.14 (s, 3H).

実施例３２３：Ｎ−{[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル)−５−フルオロフェニル]メチル}−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド

３２３Ａ：トルエン(１０ｍＬ)中の２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル(７５０ｍｇ，３.７５ｍｍｏｌ)、３,３−ジフルオロピロリジン,ＨＣｌ(６７３ｍｇ，４.６９ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(２１.０５ｍｇ，０.０９４ｍｍｏｌ)、ビス(２−ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル[ＤＰＥＰｈｏｓ](２０２ｍｇ，０.３７５ｍｍｏｌ)およびセシウムヒドロキシド一水和物(７２４１ｍｇ，４３.１ｍｍｏｌ)の混合物を、５分間、混合物に窒素を通すバブリングにより脱気した。クロロホルム(０.９０７ｍＬ，１１.２５ｍｍｏｌ)を、次いで加えて、バイアルをしっかりと密封して、８０℃で終夜攪拌した。該反応混合物を、室温に冷却して、次いでＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濃縮した濾液を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する４０ｇＩＳＣＯカラムを用いて精製して、２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル)−５−フルオロベンゾニトリル(４２２ｍｇ，１.６４３ｍｍｏｌ，４３.８％収率)を黄色油状物として得て、静置により結晶固体となった。
MS ESI m/z 255.0(M+H)

３２３Ｂ：ＥｔＯＨ(２ｍＬ)中の２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル)−５−フルオロベンゾニトリル(３２２ｍｇ，１.２６７ｍｍｏｌ)およびラネーニッケル(５４.３ｍｇ，０.６３３ｍｍｏｌ)の混合物を、真空により脱気して、次いで終夜水素バルーン下において攪拌した。該反応混合物を、４ＮＨＣｌ／ジオキサン(２.５ｍＬ[１０ｍＭ])を入れたフラスコ中に濾過し、次いで１０分間攪拌した。混合物を、濃縮して、(２−(アミノメチル)−４−フルオロフェニル)(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)メタノン,ＨＣｌ(３００ｍｇ，１.０４６ｍｍｏｌ，８３％収率)を得て、これをそのまま次工程に使用した。
MS ESI m/z 259.0(M+H)

３２３：(２−(アミノメチル)−４−フルオロフェニル)(３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル)メタノンを、実施例１４に記述した通りにカップリングして、Ｎ−{[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル)−５−フルオロフェニル]メチル}−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド(１４.９ｍｇ，０.２６３ｍｍｏｌ，５７％収率)を得た。
MS ESI m/z 568.1(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 8.95 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.30 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 1H), 4.53 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.03 - 3.57 (m, 3H), 2.50 - 2.32 (m, 3H), 2.12 (s, 3H).

実施例３２４：Ｎ−{[２−(３,３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル)−３,５−ジフルオロフェニル]メチル}−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド

化合物３２４を、実施例３２３に記載した通りに製造した。
MS ESI m/z 586.3(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.91 (dt, J=11.1, 5.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 4.70 - 4.33 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.06 - 3.38 (m, 4H), 2.47 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).

実施例３２５：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−{[２−フルオロ−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)フェニル]メチル}−２,６−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド

化合物３２５を、実施例１４に記載した通りに製造した。
MS ESI m/z 531.2(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.66 (br t, J=4.5 Hz, 1H), 8.36 - 8.19 (m, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.78 (q, J=8.6 Hz, 2H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 6H), 2.11 (s, 3H).

実施例３２６：Ｎ−{[５−(シクロプロピルメトキシ)−２−フルオロフェニル]メチル}−５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２,６−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド

化合物３２６を、実施例１４に記載した通りに製造した。
MS ESI m/z 503.0(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (br s, 1H), 8.90 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.90 - 6.77 (m, 1H), 4.48 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 3.77 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.59 - 0.45 (m, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H).

実施例３２７：({６−[５−({[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}カルバモイル)−２,６−ジメチルピリジン−３−イル]イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル}カルバモイル)酢酸メチル

化合物３２７を、実施例１５に記載した通りに製造した。
MS ESI m/z 575.2(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.00 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 4.53 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 6H), 2.13 (s, 3H).

実施例３２８：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−エチル−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]ピリジン−３−カルボキサミド

化合物３２８を、実施例１４に記載した通りに製造した。
MS ESI m/z 531.2(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (br s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.11 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.33 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 8.10 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.36 (br d, J=9.1 Hz, 2H), 5.53 - 5.33 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 3H), 1.60 - 1.42 (m, 3H), 1.24 - 1.14 (m, 3H).

実施例３２９：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−２−エチル−Ｎ−{[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピリジン−３−カルボキサミド

化合物３２９を、実施例１４に記載した通りに製造した。
MS ESI m/z 501.2(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.35 - 9.25 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.44 - 8.25 (m, 2H), 8.11 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.79 (m, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.49 (br t, J=9.1 Hz, 1H), 4.61 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 2.89 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.26 - 1.14 (m, 3H).

実施例３３０：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル]−Ｎ，２−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド

化合物３３０を、実施例１４に記載した通りに製造した。
MS ESI m/z 531.1(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.29 - 8.16 (m, 1H), 8.06 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 2H), 6.19 - 5.84 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.63 (br d, J=6.0 Hz, 3H).

実施例３４８：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−{１−[１−(４−フルオロフェニル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド

３４８Ａ：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(５００ｍｇ，４.４２ｍｍｏｌ)／ＤＭＦ(１０ｍＬ)の溶液に、１.０ＭＮａＨＭＤＳ／ＴＨＦ(４.８６ｍＬ，４.８６ｍｍｏｌ)を室温で滴加した。室温で２０分間攪拌した後に、１−(１−ブロモエチル)−４−フルオロベンゼン(１０７７ｍｇ，５.３１ｍｍｏｌ)を非常にゆっくりと滴加した。混合物を、室温で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加して、有機物質を水で洗った。有機物質を集めて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(２４ｇ，ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃ)により精製して、１−(１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(９８０ｍｇ，４.１７ｍｍｏｌ，９４％収率)を得た。
¹H NMR (499 MHz, CDCl₃) δ 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 5.53 (q, J=7.1 Hz, 1H), 1.95 (d, J=7.0 Hz, 3H).

３４８Ｂ：１０％Ｐｄ−Ｃ(２５０ｍｇ，０.２３５ｍｍｏｌ)に、Ｎ_２下において室温で１−(１−(４−フルオロフェニル)エチル)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(９８０ｍｇ，４.１７ｍｍｏｌ)／ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)の溶液を加えた。混合物を、Ｈ_２バルーン下において、室温で３時間攪拌した。粗製反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮乾固させて、１−(１−(４−フルオロフェニル)エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン(８００ｍｇ，３.９０ｍｍｏｌ，９４％収率)を得た。
MS ESI m/z 206.1(M+H)

３４８：１−(１−(４−フルオロフェニル)エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン(２４.５ｍｇ，０.１１９ｍｍｏｌ)を、実施例１４に記載した通りに、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸(３１.０ｍｇ，０.１００ｍｍｏｌ)とカップリングして、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(１−(１−(４−フルオロフェニル)エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−メチルニコチンアミド(３５.２ｍｇ，０.０７０ｍｍｏｌ，７０％収率)を得た。
MS ESI m/z 499.1(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 7.89 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.18 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 5.65 (q, J=6.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.80 (br d, J=7.0 Hz, 3H).

実施例３５２：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−{[２−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル]メチル}−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド

３５２Ａ：(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)メタンアミン(１.００ｇ，４.９０ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１７ｍＬ)の混合物に、Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(１.８３２ｇ，７.３５ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(１.７０８ｍＬ,１２.２５ｍｍｏｌ)を加えて、得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(９０ｍＬ)および水(２０ｍＬ)の間に分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する２４ｇＩＳＣＯカラムで精製して、ベンジル(２−ブロモ−５−フルオロベンジル)カルバメート(１.３３ｇ，３.７４ｍｍｏｌ，７６％収率)を無色油状物として得て、吸引により結晶性白色固体となった。物質を、更なる精製をせずに次工程に進めた。ＭＳ？

３５２Ｂ：１,４−ジオキサン(７.５ｍＬ)中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル(３７０ｍｇ，１.８５０ｍｍｏｌ)、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(５７７ｍｇ，２.７７ｍｍｏｌ)およびＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(７６ｍｇ，０.０９２ｍｍｏｌ)の混合物を、混合物とバイアルに窒素を通して５分間のバブリングにより脱気した。これに、２Ｍリン酸三カリウム塩水溶液(２.７７ｍＬ，５.５５ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルをしっかりと密封して、溶液を１００℃で２０分間攪拌した。粗製混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する１２ｇＩＳＣＯカラムを用いて精製して、２−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンゾニトリル(３４２ｍｇ，１.６１５ｍｍｏｌ，８７％収率)を得た。
MS ESI m/z 202.0(M+H)

３５２Ｃ：ＥｔＯＨ(５ｍＬ)中の２−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンゾニトリル(３４２ｍｇ，１.７００ｍｍｏｌ)およびラネーニッケル(７２.８ｍｇ，０.８５０ｍｍｏｌ)の混合物を、真空により脱気して、次いで水素バルーン下において終夜攪拌した。粗製反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して、４ＮＨＣｌ／ジオキサン(２.５ｍＬ[１０ｍＭ])を入れたフラスコ中に濾過した。この溶液を、１０分間攪拌して、次いで濃縮して、(２−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)メタンアミン,ＨＣｌ(４２５ｍｇ，１.５８３ｍｍｏｌ，９３％収率)を、白色固体として得た。この物質を、更なる精製をせずに次工程に進めた。
MS ESI m/z 206.1(M+H)

３５２：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸(１５ｍｇ，０.０４８ｍｍｏｌ)を、実施例１４に記述した通りに(２−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)メタンアミン(９.８９ｍｇ，０.０４８ｍｍｏｌ)とカップリングして、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)−２−メチルニコチンアミド(１２.６ｍｇ，０.０２４ｍｍｏｌ，５０％収率)を得た。
MS ESI m/z 499.2(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.10 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.21 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 4.56 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.11 (s, 3H).

実施例３５４および３５５：Ｎ−[６−(５−{３−[(４−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボニル}−６−メチルピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル]アセトアミドおよびＮ−[６−(５−{３−[(４−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−１−カルボニル}−６−メチルピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル]アセトアミド

３５４Ａおよび３５５Ａ：オーブンで乾燥させた丸底フラスコ(５０ｍＬ)内に、ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート(４５７ｍｇ，２.１４３ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(４ｍＬ)を加えて、無色溶液を得た。(４−フルオロフェニル)臭化マグネシウム(２.２５０ｍＬ，２.２５０ｍｍｏｌ)を室温で滴加した。混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、恐らくジアステレオマー生成物である２つのピークが示された(Ｍ＋Ｎａ＝３３２.２)。該反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。該層を分離した。該有機層を乾燥濃縮させて、粗製生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−((４−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(７６６ｍｇ，８６％純度)を無色粘性油状物として得た。
MS ESI m/z 332.2(M+Na)

３５４Ｂおよび３５５Ｂ：５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル３−((４−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(２５４ｍｇ，０.７０６ｍｍｏｌ)／ＣＨ_２Ｃｌ_２(２ｍＬ)を加えて、無色溶液を得た。ＴＦＡ(１ｍＬ,１２.９８ｍｍｏｌ)を加えた。得られる黄褐色溶液を、室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、目的の生成物(Ｍ＋Ｈ＝２１０.０)を有する可能性のある２つのジアステレオマーが示された。揮発物質を、揮散させて、(４−フルオロフェニル)(ピペリジン−３−イル)メタノール２,２,２−トリフルオロアセテートを褐色油状物質として得て、これを次のカップリング工程に用いた。
MS ESI m/z 210.0(M+H)

３５４および３５５：ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸(３１.１ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(６６.３ｍｇ，０.１５０ｍｍｏｌ)、(４−フルオロフェニル)(ピペリジン−３−イル)メタノール２,２,２−トリフルオロアセテート(３５.６ｍｇ，０.１１０ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０８７ｍＬ，０.５００ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、目的の生成物(Ｍ＋Ｈ＝５０３.５)の２つのピークが示された。混合物をＭｅＯＨで希釈して、濾過して、次の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間、１１％Ｂで保持して、２０分かけて１１〜５１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分収集は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始した。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。ジアステレオマーは暫定的に帰属された。

２つのジアステレオマーを得た：Ｎ−(６−(５−(３−((４−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボニル)−６−メチルピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(１０.５ｍｇ，０.０２０ｍｍｏｌ，２０％収率)およびＮ−(６−(５−(３−((４−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボニル)−６−メチルピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(２２.７ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ，４５％収率)。
ジアステレオマー１：
MS ESI m/z 503.1(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 - 10.87 (m, 1H), 9.24 - 8.97 (m, 1H), 8.45 - 8.31 (m, 1H), 8.29 - 8.00 (m, 2H), 7.93 - 7.72 (m, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 1H), 6.88 - 6.59 (m, 1H), 4.70 - 3.99 (m, 2H), 3.47 - 3.19 (m, 1H), 3.03 - 2.58 (m, 3H), 2.45 - 2.27 (m, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.86 - 1.16 (m, 4H).
ジアステレオマー２：
MS ESI m/z 503.1 (M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (br s, 1H), 9.13 (br d, J=18.3 Hz, 1H), 8.43 - 8.28 (m, 1H), 8.25 - 8.01 (m, 2H), 7.86 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.38 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.28 - 6.72 (m, 3H), 4.94 - 4.11 (m, 2H), 3.48 - 2.58 (m, 4H), 2.44 (m, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 3H), 1.85 - 1.09 (m, 4H).

実施例３５６：５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド

３５６Ａ：５０ｍＬの丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ−ブチル(２−オキソプロピル)カルバメート(０.１７３ｇ，１ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(１.５ｍＬ)を加えて、無色溶液を得た。(４−フルオロベンジル)マグネシウクロリド(４.００ｍＬ，１.０００ｍｍｏｌ)を滴加した。得られる透明な混合物を、室温で１２０分間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチして、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。該有機層を、ブラインで洗い、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濃縮した。残留物を、次の脱保護工程に直接使用した。

３５６Ｂ：５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル(３−(４−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)カルバメート(０.２８３ｇ，１ｍｍｏｌ)／ＣＨ_２Ｃｌ_２(２ｍＬ)を加えて、無色懸濁液を得た。ＴＦＡ(１ｍＬ,１２.９８ｍｍｏｌ)を加えた。得られる黄褐色溶液を、室温で３０分間攪拌した。揮発物質を揮散させて、目的の生成物を褐色油状物として得て、これを更なる精製をせずに次工程に進めた。
MS ESI m/z 166.0(M+H)

３５６：ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸(３１.１ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(６６.３ｍｇ，０.１５０ｍｍｏｌ)、１−アミノ−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン−２−オール２,２,２−トリフルオロアセテート(３２.７ｍｇ，０.１１０ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０８７ｍＬ，０.５００ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で４時間攪拌した(１０：００ａｍ)。混合物を、ＭｅＯＨで希釈して、濾過して、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：０分間１１％Ｂで保持して、２０分かけて１１〜５１％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の回収は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始した。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。５−{２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]−２−メチルピリジン−３−カルボキサミド(９.４ｍｇ，０.０２０ｍｍｏｌ，２０％収率)を得た。
MS ESI m/z 477.2(M+H)
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 δ 8.28 (m, 2H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).

実施例３５７：Ｎ−[６−(５−{３−[(４−フルオロフェニル)メチル]−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル}−６−メチルピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル]アセトアミド

３５７Ａ：５０ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(２２７ｍｇ，１.１３９ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(２ｍＬ)を入れて、無色溶液を得た。(４−フルオロベンジル)マグネシウムクロリド(４.７８ｍＬ，１.１９６ｍｍｏｌ)を、室温で滴加した。混合物を、室温で３時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。該層を分離した。有機層を乾燥させて、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−フルオロベンジル)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(３１７ｍｇ，９０％粗製物)を無色粘性油状物として得た。

３５７Ｂ：５０ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ−ブチル３−(４−フルオロベンジル)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート(３１７ｍｇ，１.０２５ｍｍｏｌ)／ＣＨ_２Ｃｌ_２(２ｍＬ)を加えて、無色溶液を得た。ＴＦＡ(１ｍＬ,１２.９８ｍｍｏｌ)を加えた。得られる黄褐色溶液を、室温で６０分間攪拌した。揮発物質を、揮散させて、目的の生成物(粗製３７５ｍｇ)を暗色油状物として得て、これを直接的次の反応に使用した。
MS ESI m/z 210.0(M+H)

３５７：ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチン酸(３１.１ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(６６.３ｍｇ，０.１５０ｍｍｏｌ)、３−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−３−オール２,２,２−トリフルオロアセテート(３５.６ｍｇ，０.１１０ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０８７ｍＬ，０.５００ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で４時間攪拌した(１０：００ａｍ)。ＬＣ−ＭＳにより、目的の生成物の２つのピークが示された(Ｍ＋Ｈ＝５０３.１)。混合物をＭｅＯＨで希釈して、濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する)；グラジエント：４０％Ｂで０分間保持して、２０分かけて４０〜８０％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の収集は、ＵＶシグナルにより開始した。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。Ｎ−(６−(５−(３−(４−フルオロベンジル)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル)−６−メチルピリジン−３−イル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(１４.０ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ，２６％収率)を得た。
MS ESI m/z 503.1(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 - 10.82 (m, 1H), 9.28 - 8.93 (m, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 8.27 - 8.03 (m, 2H), 7.93 - 7.63 (m, 1H), 7.33 (br t, J=6.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 7.00 - 6.61 (m, 1H), 4.87 - 4.32 (m, 1H), 3.24 - 2.40 (m, 6H), 2.12 (br s, 3H), 1.75 - 1.32 (m, 4H), 2.15 (s, 3H).

実施例３５８：５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−３−フルオロ−Ｎ−(２−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)−２−メチルベンズアミド
３５８Ａ：６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−アミン(２.５ｇ，１４.８３ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(５０ｍＬ)の溶液に、トリエチルアミン(２.２７４ｍＬ，１６.３１ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(０.１８１ｇ，１.４８３ｍｍｏｌ)および無水酢酸(１.５３９ｍＬ，１６.３１ｍｍｏｌ)を室温で順に加えた。該反応混合物を、終夜攪拌した。ヘキサン(１５ｍｌ)を加えて、該懸濁液を濾過した。フィルターケーキを乾燥させることにより、Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(２.９５ｇ，１３.３１ｍｍｏｌ，９０％収率)を、淡黄色固体として得た。
MS ESI m/z 211.1(M+H)

３５８Ｂ：１,４−ジオキサン(５ｍＬ)中のＮ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(２２５ｍｇ，１.０６８ｍｍｏｌ)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(４０７ｍｇ，１.６０２ｍｍｏｌ)、ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物(８７ｍｇ，０.１０７ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(３１５ｍｇ，３.２０ｍｍｏｌ)の混合物を、１００℃で１時間攪拌した。(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ボロン酸(２４０ｍｇ，０.９８２ｍｍｏｌ，９２％収率)を得て、これをさらなる精製をせずに次工程に進めた。
MS ESI m/z 221.1(M+H)

３５８Ｃ：(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ボロン酸(２４０ｍｇ，０.９８２ｍｍｏｌ)に、メチル５−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルベンゾエート(２４０ｍｇ，０.９７１ｍｍｏｌ)および１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(３１.７ｍｇ，０.０４９ｍｍｏｌ)を加えて、次いで窒素のバブリングにより５分間脱気した。２ＭＫ_３ＰＯ_４(１.４５７ｍＬ，２.９１ｍｍｏｌ)を加えて、該混合物を１００℃で５分間攪拌した。１５分間の冷却後に、この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過して、濃縮した。粗製物質を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−３−フルオロ−２−メチルベンゾエート(３１３ｍｇ，０.８６９ｍｍｏｌ，８９％収率)を得た。
MS ESI m/z 343.1(M+H)

３５８Ｄ：メチル５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−３−フルオロ−２−メチルベンゾエート(３１３ｍｇ，０.９１４ｍｍｏｌ)／テトラヒドロフラン(８ｍＬ)の混合物に、水酸化リチウム一水和物(４６.０ｍｇ，１.０９７ｍｍｏｌ)／水(１.５ｍＬ)の溶液を加えて、得られる混合物を室温で５時間攪拌した。該反応混合物を、固体となるまで濃縮して、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−３−フルオロ−２−メチル安息香酸,リチウム塩(３１０ｍｇ，０.８３２ｍｍｏｌ，９１％収率)を、肌色の固体として得た。該物質を、更なる精製をせずに次工程に進めた。
MS ESI m/z 329.2(M+H)

３５８Ｅ：ＥｔＯＨ(５ｍＬ)中の２−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンゾニトリル(３４２ｍｇ，１.７００ｍｍｏｌ)およびラネーニッケル(７２.８ｍｇ，０.８５０ｍｍｏｌ)の混合物を、真空で脱気して、次いで水素バルーン下において終夜攪拌した。粗製反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して、４ＮＨＣｌ／１,４−ジオキサン(２.５ｍＬ[１０ｍＭ])を入れたフラスコに濾過した。１０分攪拌した後に、混合物を濃縮して、(２−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)メタンアミン，ＨＣｌ(４２５ｍｇ，１.５８３ｍｍｏｌ，９３％収率)を白色固体として得て、これを更なる精製をせずに行った。
MS ESI m/z 206.1(M+H)

３５８：ＤＭＦ(１.０ｍＬ)中の５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−３−フルオロ−２−メチル安息香酸(１５ｍｇ，０.０４６ｍｍｏｌ)、ＢＯＰ(３０.３ｍｇ，０.０６９ｍｍｏｌ)、(２−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)フェニル)メタンアミン(９.３８ｍｇ，０.０４６ｍｍｏｌ)およびヒューニッヒ塩基(０.０４０ｍＬ，０.２２８ｍｍｏｌ)の混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を、メタノール(２ｍＬ)で希釈して、次いで濾過した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳにより精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８，２００ｍｍｘ１９ｍｍ，５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(０.１％トリフルオロ酢酸を含む)；グラジエント：１７％Ｂで０分間保持、２０分かけて１７〜５７％Ｂ、次いで４分間１００％Ｂで保持した；流量：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃。画分の収集は、ＭＳおよびＵＶシグナルにより開始された。所望の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−３−フルオロ−Ｎ−(２−フルオロ−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)−２−メチルベンズアミド(１０.８ｍｇ，０.０２１ｍｍｏｌ，４６％収率)を得た。
MS ESI m/z 516.4(M+H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (br s, 1H), 8.95 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.83 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.20 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.57 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 2.57 - 2.55 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

実施例４３４：(Ｒ)−(((５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチノイル)(１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル３−メトキシ−４−(ホスホノオキシ)ベンゾエート

４３４Ａ：メチルバニレート(２５０ｍｇ，１.３７２ｍｍｏｌ)／ＤＣＭ(２７４５μｌ)の混合物に、ジベンジルＮ,Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト(６７７μｌ，２.０５８ｍｍｏｌ)、次いでテトラゾール(アセトニトリル中で０.４５Ｍ)(４５７４μｌ，２.０５８ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣにより、出発材物質が消費されたことが示された。該反応混合物を、０℃に冷却して、過酸化水素(水中で３５％)(１１８０μｌ，１３.７２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を、室温まで昇温させて、１時間攪拌した。ＴＬＣにより、工程１の生成物が消費されていることが示された。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ，２４ｇ，０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の精製にて、メチル４−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)−３−メトキシベンゾエート(５９４ｍｇ，１.３４３ｍｍｏｌ，９８％収率)を得た。
MS ESI m/z 443.1(M+H)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 10H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 5.22 - 5.20 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 - 3.85 (m, 3H).

４３４Ｂ：ＴＨＦ(８９５１μｌ)および水(４４７６μｌ)中のメチル４−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)−３−メトキシベンゾエート(５９４ｍｇ，１.３４３ｍｍｏｌ)の混合物に、０℃で、ＬｉＯＨ(６４.３ｍｇ，２.６９ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、０℃で５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、１ＮＨＣｌ水溶液を添加して酸性とした。該層を分離して、該有機層を、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ，２４ｇ，０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)の精製により、４−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)−３−メトキシ安息香酸(２８７.１ｍｇ，０.６７０ｍｍｏｌ，５０％収率)を得た。
MS ESI m/z 429.1(M+H)

４３４Ｃ：(Ｒ)−５−ブロモ−Ｎ−(１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)−２−メチルニコチンアミド(３７０ｍｇ，０.８７８ｍｍｏｌ)／ＴＨＦ(５８５６μｌ)の混合物に、１分かけてＮａＨ(１７６ｍｇ，４.３９ｍｍｏｌ)を滴加した。混合物を、室温で１０分間攪拌すると、この時点で更なるガスの発生はおこらない。クロロメチルクロロホルムメート(２３５μｌ，２.６４ｍｍｏｌ)を、反応混合物に加えた。得られる混合物を、室温で６時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ，２４ｇ，０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)による精製により、クロロメチル(Ｒ)−(５−ブロモ−２−メチルニコチノイル)(１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバメート(２５０.４ｍｇ，０.４８７ｍｍｏｌ，５６％収率)を得た。
MS ESI m/z 514.0(M+H)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.41 (br d, J=9.7 Hz, 2H), 6.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.73 - 5.67 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.81 (d, J=7.0 Hz, 3H). ＭＳＥＳＩ５１２.９(Ｍ＋Ｈ)．

４３４Ｄ：１,４−ジオキサン(１７６８μｌ)中のビス(ピナコラト)ジボロン(１３５ｍｇ，０.５３０ｍｍｏｌ)、Ｎ−(６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−２−イル)アセトアミド(９３ｍｇ，０.４４２ｍｍｏｌ)、酢酸カリウム(１３０ｍｇ，１.３２６ｍｍｏｌ)および[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)(１６.１７ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素で５分間パージした。該混合物を、１００℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳにより、出発材物質が消費されたことが示された。混合物を室温に昇温させて、クロロメチル(Ｒ)−(５−ブロモ−２−メチルニコチノイル)(１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバメート(２２７ｍｇ，０.４４２ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(１２２ｍｇ，０.８８４ｍｍｏｌ)および１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−ジクロロパラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン錯体(１８.０４ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、窒素で５分間パージした。混合物を、再度１００℃として、１時間攪拌した。室温に冷却した後に、該反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ，２４ｇ，ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)による精製により、クロロメチル(Ｒ)−(５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチノイル)(１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバメート(２００ｍｇ，０.２１３ｍｍｏｌ，４８.３％収率)を得た。更なる精製をせずに次工程に使用した。
MS ESI m/z 609.1(M+H)

４３４Ｅ：ＤＭＦ(１８.２３ｍｌ)中の４−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)−３−メトキシ安息香酸(１.２３ｇ，２.８７ｍｍｏｌ)、クロロメチル(Ｒ)−(５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチノイル)(１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバメート(１.１１ｇ，１.８２３ｍｍｏｌ)およびヨウ化ナトリウム(０.４１０ｇ，２.７３ｍｍｏｌ)の混合物に、ヒューニッヒ塩基(３.１８ｍｌ，１８.２３ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、５０℃に上げて終夜攪拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られた粗製物質を、ジエチルエーテルでトリチュレートして、褐色固体を得た。固体をＤＣＭ中に移して、ＤＣＭで溶出する１２ｇシリカゲルプラグに通した。有意量の所望の生成物は、ＤＣＭ中に存在していたので、これを濃縮して、(((５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチノイル)((Ｒ)−１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル４−(((ベンジルオキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−３−メトキシベンゾエート(１６３ｍｇ，０.１７９ｍｍｏｌ，１０％収率)を、褐色固体として得た。この物質を、更なる精製をせずに次工程に進めた。
MS ESI m/z 910.2(M+H)

４３４：ＤＣＥ(３５８０μｌ)中の(((５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチノイル)((Ｒ)−１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル４−(((ベンジルオキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)−３−メトキシベンゾエート(１６３ｍｇ，０.１７９ｍｍｏｌ)およびアニソール(４８６μｌ，４.４７ｍｍｏｌ)の混合物に、ＴＦＡ(６８９μｌ，８.９５ｍｍｏｌ)を加えた。得られる混合物を、５０℃として、１時間攪拌した。粗製物質を濃縮して、ｐｒｅｐＨＰＬＣ(Ｃ１８，アセトニトリル／水／ＴＦＡ)により精製して、(Ｒ)−(((５−(２−アセトアミドイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２−メチルニコチノイル)(１−(２−フルオロ−５−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)カルバモイル)オキシ)メチル３−メトキシ−４−(ホスホノオキシ)ベンゾエート,ＴＦＡ(８９.４ｍｇ，０.０９６ｍｍｏｌ，５３.４％収率)を得た。
MS ESI m/z 821.0(M+H)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 8.85 (m, 2H), 8.21 (br s, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.15 (m, 5H), 6.22 - 6.08 (m, 1H), 5.85 - 5.59 (m, 2H), 3.69 (br s, 3H), 2.48 (br s, 3H), 2.34 - 2.02 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 3H).

実施例４３４は、実施例９〜２のプロドラッグである。該プロドラッグの有用性は、その代謝物，実施例９〜２の活性に由来する。
特許公報ＵＳ２００９／０１６３４８９は、ホスホイノシチド３−キナーゼを阻害する化合物を開示している。ＵＳ２００９／０１６３４８９の実施例１１は、以下の構造：
を有している。
上記したＲＩＰＫ１アッセイにおいて実施例１１を試験した場合、１１μＭのＩＣ_５０を有することが判った。

Claims

式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシまたはＣ_１−３デューテロアルコキシであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_１−３デューテロアルコキシ、ハロ、ＮＨ_２またはＣＮであり；
Ｌは、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａまたは

であるか；あるいは、−Ｌ−Ａ−は、−ＣＨ_２−ＮＲ^ａＣ(Ｏ)−であり；
Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４デューテロアルキルであるか；あるいは、
Ｒ^ａは、((ホスホノオキシ)アルキルカルボニルオキシ)アルキル、((アミノ)アルキルカルボニルオキシ)アルキル、((アミノ)シクロアルキルカルボニルオキシ)アルキル、((((ホスホノオキシ)アルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニル、((((ホスホノオキシ)シクロアルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニル、((((アミノ)アルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニル、((((アミノ)シクロアルキル)カルボニルオキシ)アルキル)オキシカルボニルまたは((((ホスホノオキシ)(アルコキシ)ベンゾイル)アルキル)オキシカルボニルであり；
Ａは、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４アルコキシ、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_１−３−アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル−、ヘテロサイクリル−Ｃ_０−３アルキルであり、ここで該アルキルは、０〜１個のＯＨで置換されており、該ヘテロサイクルは、Ｏ、ＮまたはＳから選択された１〜２個のヘテロ原子を含有している３〜６員環であって、０〜２個のＯＨ、ハロまたはＣ_１−３アルキルで置換されており；
Ｒ^３は、フェニルであるか、またはＮおよびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロサイクルであり、該フェニルまたは該ヘテロアリール基のいずれかは、０〜３個のＲ^３ａで置換されており；
Ｒ^３ａは、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６デューテロアルキル、Ｃ_１−６デューテロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ハロシクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ−、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３デューテロアルコキシ−、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３ハロアルコキシ−、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル−、Ｃ_３−６シクロアルコキシ−Ｃ_１−３アルキル−、Ｃ_１−４アルキル−ＳＯ_２−、Ｃ_３−６シクロアルキル−ＳＯ_２−、アリール、Ｃ_６−１０アリール−Ｏ−、Ｃ_６−１０アリール−Ｓ−、ＮＲ^ｃＲ^ｄＣＯ−、(ＯＨ)_２Ｐ(Ｏ)−Ｏ−、ヘテロサイクル−、ヘテロサイクル−Ｏ−、ヘテロサイクル−ＣＨ_２−、ヘテロサイクル−Ｃ(Ｏ)−であり、ここで各ヘテロサイクルは、独立して、ＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員環であり、ここで各々アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクルは、０〜２個のＲ^ｂで置換されており；あるいは、
隣接する原子上の２つのＲ^３ａは、一体となって、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、-Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、-Ｏ−(ＣＨ_２)_３−または-Ｏ−(ＣＨ_２)_２−Ｏ−を形成していてもよく；
Ｒ^ｂは、各々独立して、ＯＨ、Ｃ_１−３アルキル、ヒドロキシＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、ハロ、Ｃ＝ＯまたはＣ_１−３ハロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択されるか、またはそれらに結合しているＮ原子と一体となって４〜６員ヘテロ環を形成しており、これはＮ、ＯおよびＳから選択された０〜１個の追加のヘテロ原子を有しており、デューテリウムまたはハロから選択された０〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４デューテロアルキル、Ｃ_１−４デューテロアルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ^ｅＲ^ｆであり：
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択されるか、またはそれらに結合しているＮと一体となって、デューテリウムまたはハロから選択された０〜４個の置換基で置換された４〜６員環を形成しており；
Ｒ^５は、Ｈ、ＨＯ−、Ｃ_１−３アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ＣＮ、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ−、(ＯＨ)_２Ｐ(Ｏ)Ｏ−またはＮＨ_２ＣＨＲ^８ＣＯ−であり、ここでＲ^８は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、０〜２個のＦ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３ハロアルキルで置換されている３〜６員の炭素環またはヘテロ環を形成しており、該ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有している；あるいは、
Ｒ^５は、非存在であり、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、０〜１個のＦまたはＣ_１−３アルキルで置換されている３〜６員の炭素環またはヘテロ環を形成しており、該ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有しており；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択されているか；あるいは、
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、それらに結合している窒素と一体となって、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルを形成しており、これらのいずれも０〜３個のＲ^ｉで置換されており；
Ｒ^ｉは、Ｃ_１−３アルキル、ハロまたはＣ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^ｊは、ハロまたはＯＨであり；
Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ^７であり；ここでＲ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルキルまたはＣ_１−３ハロアルコキシであり；ならびに
ｎは、０、１または２である]
の化合物またはその塩。
式(Ｉ)：

[式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルコキシまたはＣ_１−３デューテロアルコキシであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｃ_１−３ハロアルコキシ、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_１−３デューテロアルコキシ、ハロ、ＮＨ_２またはＣＮであり；
Ｌは、Ｃ(Ｏ)ＮＲ^ａまたは-ＮＲ^ａＣ(Ｏ)−であるか；あるいは、
−Ｌ−Ａ−は、−ＣＨ_２−ＮＲ^ａＣ(Ｏ)−であり；
Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４デューテロアルキルであり；
Ａは、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４アルキル、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_１−３−アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキル−であり；
Ｒ^３は、フェニルであるか、あるいはＮおよびＯから選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロサイクルであり、ここで該フェニルまたは該ヘテロアリール基のいずれかは、０〜３個のＲ^３ａで置換されており；
Ｒ^３ａは、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６デューテロアルキル、Ｃ_１−６デューテロアルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６ハロシクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルコキシ−、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３デューテロアルコキシ−、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３ハロアルコキシ−、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル−、Ｃ_３−６シクロアルコキシ−Ｃ_１−３アルキル−、Ｃ_１−４アルキル−ＳＯ_２−、Ｃ_３−６シクロアルキル−ＳＯ_２−、Ｃ_６−１０アリール−Ｓ−、ＮＲ^ｃＲ^ｄＣＯ−、ヘテロサイクル−、ヘテロサイクル−Ｏ−、ヘテロサイクル−ＣＨ_２−であり、ここで各ヘテロサイクルは、独立して、ＮおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員環であり、ここで各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクルは、０〜２個のＲ^ｂで置換されており；
Ｒ^ｂは、各々独立して、Ｃ_１−３アルキル、ハロ、Ｃ＝ＯまたはＣ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択されるか、またはそれらに結合しているＮ原子と一体となって４〜６員ヘテロ環を形成しており、これはＮ、ＯおよびＳから選択された０〜１個の追加のヘテロ原子を有しており、かつデューテリウムまたはハロから選択された０〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４デューテロアルキル、Ｃ_１−４デューテロアルコキシ、シクロプロピルまたはＮＲ^ｅＲ^ｆであり；
Ｒ^ｅおよびＲ^ｆは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルから選択されるか、あるいはそれらに結合しているＮと一体となって、デューテリウムまたはハロから選択された０〜４個の置換基で置換された４〜６員環を形成しており；
Ｒ^５は、Ｈ、ＨＯ−、Ｃ_１−３アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、ＣＮ、Ｃ_１−３アルコキシ、ＮＲ^ｇＲ^ｈ−、(ＯＨ)_２Ｐ(Ｏ)Ｏ−またはＮＨ_２ＣＨＲ^８ＣＯ−であり、ここでＲ^８は、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキルであり；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルから選択されるか；または
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、０〜１個のＦまたはＣ_１−３アルキルで置換されている３〜６員の炭素環またはヘテロ環を形成しており、該ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する；あるいは
Ｒ^５は、非存在であり、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、一体となって、０〜１個のＦまたはＣ_１−３アルキルで置換されている３〜６員の炭素環またはヘテロ環を形成しており、該ヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有しており；
Ｒ^ｇおよびＲ^ｈは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３デューテロアルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１−３アルキルであり；
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ^７であり；ここでＲ^７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルキルまたはＣ_１−３ハロアルコキシである]
の化合物あるいはその塩。
Ｒ^３が、フェニルまたはピリジニルまたはピロリルであり、これらのいずれかが、０〜３個のＲ^３ａで置換されている、請求項１〜２に記載の化合物またはその塩。
Ａが、０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４アルキルまたは０〜１個のＯＨで置換されたＣ_１−４デューテロアルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
Ｒ^３が、０〜３個のＲ^３ａで置換されたフェニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
Ｒ^３ａが、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはＮＲ^ｃＲ^ｄＣＯ−である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
Ｒ^１が、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^２が、Ｈ、Ｃ_１−３アルキルまたはＣ_１−３アルコキシであり；
Ｒ^４が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシである、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
Ａが、−ＣＨ_２−、ＣＤ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ(ＣＨ_３)−、−ＣＨ(ＣＤ_３)−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ(ＯＨ)−または−ＣＨ_２−シクロプロピル−である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
Ｌが、Ｃ(Ｏ)ＮＨであり；
Ｒ^６が、Ｈであり；
Ｘが、ＮまたはＣＲ^７であり；および
Ｒ^７が、Ｈまたはハロである、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその塩。
Ｘが、Ｎである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
Ｘが、ＣＲ^７である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
化合物が、実施例から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその塩。
請求項１〜１２のいずれかに記載の１以上の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
治療上の有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の１以上の化合物を、それが必要な患者に投与することを特徴とする、患者におけるカゼインキナーゼＲＩＰＫ１活性を阻害する方法。
治療上の有効量の請求項１４のいずれかに記載の少なくとも１つを、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患の治療方法であって、該疾患が、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、関節リウマチ(ＲＡ)および心不全から選択される、方法。