JP2021181434A - 水不溶性ポリマーコーティング顆粒、それを含む製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】新たな指標に基づいて設計された溶出速度の低下を抑制する水不溶性ポリマーコーティング顆粒、それを含む製剤及びその製造方法を提供する。【解決手段】本発明の一実施形態によると、薬物含有顆粒と、前記薬物含有顆粒を覆う水不溶性ポリマーコーティング層と、を含み、前記薬物含有顆粒全体の６５％以上の前記薬物含有顆粒が０．７以上の円形度を有し、且つ前記薬物含有顆粒の安息角は５２°以下であることを特徴とする水不溶性ポリマーコーティング顆粒が提供される。【選択図】図１

Description

本発明は、水不溶性ポリマーコーティング顆粒、それを含む製剤及びその製造方法に関する。

医薬製剤では、製造後の保存において薬物の溶出速度の経時的な低下がしばしば起こりうる。時間が経過しても製造直後の品質を保つ製剤を作ることは、製剤研究における大きな課題である。

例えば、特許文献１には、アリピプラゾールを含有する固形製剤であって、アリピプラゾール粉末を水溶性高分子水溶液に懸濁させた懸濁液を粉末賦形剤に噴霧して湿式造粒することで、長期保存における溶出速度の低下が抑制された固形製剤の製造方法が開示されている。

また、特許文献２には、平均粒子径が５〜５０μｍの範囲内である乳糖水和物を混合して存在させることにより、溶出低下が防止されたピロールカルボキサミドの固形製剤が開示されている。

特許第６１８３９７９号公報 国際公開第２０１６／１２１６６４号

このように、保存後の製剤における溶出速度の低下を抑制する手段として、これまで種々の添加剤の組合せや、添加剤と製造方法の組合せが検討されてきた。しかし、添加剤の検討は、添加剤の種類やグレードを含めた膨大な組合せの検討を必要とするため、溶出速度の低下を抑制する製剤の開発を困難にしている。

本発明は、上記の製剤開発における問題を解決するものであって、新たな指標に基づいて設計された溶出速度の低下を抑制する水不溶性ポリマーコーティング顆粒、それを含む製剤及びその製造方法を提供することを目的の一つとする。

本発明の一実施形態によると、薬物含有顆粒と、前記薬物含有顆粒を覆う水不溶性ポリマーコーティング層と、を含み、前記薬物含有顆粒全体の６５％以上の前記薬物含有顆粒が０．７以上の円形度を有し、且つ前記薬物含有顆粒の安息角は５２°以下であることを特徴とする水不溶性ポリマーコーティング顆粒が提供される。

前記薬物含有顆粒は、メマンチン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩又はイルベサルタンを含んでもよい。

本発明の一実施形態によると、上記の水不溶性ポリマーコーティング顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を含むことを特徴とする製剤が提供される。

本発明の一実施形態によると、上記の水不溶性ポリマーコーティング顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を含むことを特徴とする口腔内崩壊錠が提供される。

本発明の一実施形態によると、薬物と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を遠心力がかかる造粒法により造粒して、薬物含有顆粒を得て、得られた前記薬物含有顆粒に、水不溶性ポリマーをコーティングする、ことを含み、前記得られた薬物含有顆粒全体の６５％以上の前記薬物含有顆粒が０．７以上の円形度を有し、且つ前記薬物含有顆粒の安息角は５２°以下であることを特徴とする水不溶性ポリマーコーティング顆粒の製造方法が提供される。

前記薬物含有顆粒は、メマンチン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩又はイルベサルタンを含んでもよい。

本発明の一実施形態によると、上記の水不溶性ポリマーコーティング顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を混合し、得られた混合物を打錠又は封入することを特徴とする製剤の製造方法が提供される。

本発明の一実施形態によると、上記の水不溶性ポリマーコーティング顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を混合し、得られた混合物を打錠することを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法が提供される。

本発明の一実施形態によると、新たな指標に基づいて設計された溶出速度の低下を抑制する水不溶性ポリマーコーティング顆粒、それを含む製剤及びその製造方法が提供される。

（ａ）は、本発明の一実施形態に係る水不溶性ポリマーコーティング顆粒を示す模式図であり、（ｂ）は、本発明の一実施形態に係る製剤を示す模式図である。

以下、本発明に係る水不溶性ポリマーコーティング顆粒、それを含む製剤及びその製造方法について詳細に説明する。ただし、本発明の水不溶性ポリマーコーティング顆粒、それを含む製剤及びその製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。

本発明者らが検討した結果、水不溶性ポリマーコーティングを施した薬物含有顆粒を含む製剤において、薬物含有顆粒の形状を球状に近づけることで、経時的な薬物の溶出速度の低下が軽減されることを見出した。一般的に、薬物の苦みや匂いのマスキング、薬物と他の添加剤との接触を防ぐ目的として、薬物含有顆粒に水不溶性ポリマーコーティングを施すことが広く行われているが、本発明は薬物含有顆粒に水不溶性ポリマーコーティングを施すことにより経時的な薬物の溶出速度の低下を抑制する方法であるため、従来のマスキングや接触防止のための水不溶性ポリマーコーティング技術とは異なる。

［水不溶性ポリマーコーティング顆粒］
図１（ａ）は、本発明の一実施形態に係る水不溶性ポリマーコーティング顆粒１０を示す模式図である。本発明に係る水不溶性ポリマーコーティング顆粒１０は、薬物含有顆粒１１と、薬物含有顆粒１１を覆う水不溶性ポリマーコーティング層１３と、を含む。薬物含有顆粒１１の全体に対して、６５％以上の薬物含有顆粒１１が０．７以上の円形度を有し、且つ薬物含有顆粒１１の安息角は５２°以下である。好ましくは、本発明に係る水不溶性ポリマーコーティング顆粒１０において、薬物含有顆粒１１の全体に対して、７０％以上の薬物含有顆粒１１が０．７以上の円形度を有し、且つ薬物含有顆粒１１の安息角は５０°以下である。コーティング前の薬物含有顆粒１１の円形度の分布と安息角が、製剤１００の溶出速度に関係することはこれまでには報告されておらず、本願における新たな知見である。

本明細書において、薬物含有顆粒１１の円形度は、粒子画像分析装置（マルバーン・パナリティカル社、モフォロギ４−ＩＤ）により測定するものとする。また、「薬物含有顆粒全体に対して、６５％以上の薬物含有顆粒が０．７以上の円形度を有する」とは、粒子画像分析装置（マルバーン・パナリティカル社、モフォロギ４−ＩＤ）により算出された構造的特徴を規定するものとする。なお、円相当径＜４．００、周囲長包絡度＜０．８００、面積包絡度＜０．８００に相当する粒子はフィルターで除いて解析している。

本明細書において、薬物含有顆粒１１の安息角は、安息角測定器（筒井理化学器械株式会社、Ａ．Ｂ．Ｄ 粉体特性測定器）により測定するものとする。

薬物含有顆粒１１に含まれる薬物は特には限定されない。例えば、薬物含有顆粒１１は、不快な味の原薬を薬物として含んでもよい。一実施形態において、薬物含有顆粒１１は、メマンチン、フェキソフェナジン、イルベサルタンやカンデサルタン、バルサルタン等のアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、テネリグリプチンやリナグリプチン等のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、クラリスロマイシン、及びドネペジル等から選択される薬物又はその塩を含んでもよく、これらに限定されるものではない。

また、薬物含有顆粒１１は、医薬的に許容された１つ以上の添加剤を含むことができる。医薬的に許容された添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤及び崩壊剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

賦形剤としては、例えば、糖類、糖アルコール類、デンプン類、セルロース類、カルメロース類、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、ケイ酸塩類、リン酸塩、炭酸塩及び硫酸塩等から選択することができる。糖類としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、トレハロース、マルトース等が挙げられる。糖アルコール類としては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト等が挙げられる。また、デンプン類としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン等が挙げられる。セルロース類としては、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。カルメロース類としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。ケイ酸塩類としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等が挙げられる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等が挙げられる。これらの賦形剤は、単独又は２種以上組み合わせて使用することができる。

結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのセルロース類、ポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール完全けん化物、ポリビニルアルコール部分けん化物、カルボキシビニルポリマー、ポリ塩化ビニルなどのビニル系高分子物質、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅ、ＲＳ）、メタクリル酸コポリマー（Ｌ、Ｓ、ＬＤ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液などのアクリル系高分子物質、ステアリルアルコール、ゼラチン、デキストリン、アラビアゴム、プルラン、マクロゴール、デンプン等から選択することができる。

崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびメチルセルロースなどのセルロース類、部分アルファー化デンプンおよびトウモロコシデンプンなどのデンプン類、クロスポビドン等から選択することができる。

本発明に係る水不溶性ポリマーコーティング顆粒は、新たな指標に基づいて設計することにより、溶出速度の低下を抑制することができる。

［製剤］
図１（ｂ）は、本発明の一実施形態に係る製剤１００を示す模式図である。本発明に係る製剤１００は、水不溶性ポリマーコーティング顆粒１０と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤１０１と、を含む。一実施形態において、製剤１００は、普通錠、舌下錠、口腔内崩壊剤等の錠剤；ソフトカプセル、マイクロカプセル等のカプセル剤；顆粒剤；細粒剤；散剤；丸剤；チュワブル剤又はトローチ剤等であってもよい。一実施形態において、水不溶性ポリマーコーティング顆粒１０は、口腔内崩壊錠に好適に用いることができる。

製剤１００に含まれる添加剤１０１としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、滑沢剤、安定化剤、矯味矯臭剤及び着色剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。賦形剤、結合剤及び崩壊剤としては、上述した添加剤から選択することができる。

乳化剤としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤等から選択することができる。これらの乳化剤は、単独又は２種以上組み合わせて使用することができる。

滑沢剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ロイシン等から選択することができる。

安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アルギニン、エデト酸ナトリウム、無水クエン酸、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム等から選択することができる。これらの安定化剤は、単独又は２種以上組み合わせて使用することができる。

矯味矯臭剤としては、例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパルテーム、カラメル、還元麦芽糖水アメ、グリチルリチン酸、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出精製物、精製白糖、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、メントール等から選択することができる。

着色剤としては、例えば、酸化鉄類（三二酸化鉄等）、酸化チタン、タール色素類及びレーキ色素類等から選択することができる。

本発明に係る製剤は、新たな指標に基づいて設計された水不溶性ポリマーコーティング顆粒を含むことにより、溶出速度の低下を抑制することができる。

［水不溶性ポリマーコーティング顆粒の製造方法］
上述した本発明に係る水不溶性ポリマーコーティング顆粒は、薬物と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を遠心力がかかる造粒法により造粒することにより製造することができる。ここで、「遠心力がかかる造粒法」としては、例えば、転動流動層造粒及び攪拌練合造粒が挙げられる。

水不溶性ポリマーで薬物含有顆粒をコーティングする方法としては、公知のコーティング法を用いることができる。水不溶性ポリマーとしては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、エチルセルロース等から選択される１つ以上を用いることができるが、これらに限定されるものではない。

［製剤の製造方法］
上述した本発明に係る製剤は、水不溶性ポリマーコーティング顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を混合し、得られた混合物を打錠又は封入することにより製造することができる。公知の打錠機により混合物を打錠してもよく、カプセルに封入若しくは包材に封入してもよい。

上述した本発明に係る水不溶性ポリマーコーティング顆粒、それを含む製剤の具体的な実施例及び試験結果を示して、詳細に説明する。

［実施例１］
薬物としてメマンチン塩酸塩を含む薬物含有顆粒を撹拌造粒法により製造した。なお、メマンチン塩酸塩は、メマリー（登録商標）錠医薬品インタビューフォーム第１８版において、水にやや溶けやすいと記載された薬物である。メマンチン塩酸塩６０．０ｇ、Ｄ−マンニトール（ロケット社、ペアリトール２５Ｃ）１２１．２ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＰＨ１０１）２４．０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社、Ｅ．Ｃ．Ｇ（登録商標）−５０５）１３．２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−Ｌ（ＦＰ））７．２ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック株式会社、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）を用いて混合した。精製水９０．４ｇをハイスピードミキサーに添加して練合して造粒物を得た。造粒物を篩２２号で整粒し、実施例１の薬物含有顆粒を製造した。

メタクリル酸コポリマーＬＤ（株式会社樋口商会、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）３２５ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社、シトロフレックス（登録商標）２）９．８ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社、タルク）４８．８ｇを、精製水２４３．８ｇに分散させてコーティング液を調製した。流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に実施例１の薬物含有顆粒２４４．４ｇを投入して、コーティング液を添加し、水不溶性ポリマーコーティング層を形成した。これにより、実施例１の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。

Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）３３６．０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＫＧ−１０００）１５２．０ｇを流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）にて混合し、アルファー化デンプン（旭化成株式会社、ＳＷＥＬＳＴＡＲ（登録商標）ＰＤ−１）３０．０ｇを精製水３４４．４ｇに溶解した造粒液を添加して、原薬不含有造粒物を造粒した。

実施例１の水不溶性ポリマーコーティング顆粒、原薬不含有造粒物、クロスポビドン（ＢＡＳＦ社、コリドンＣＬ−Ｆ）２５．２ｇ、アスパルテーム（味の素株式会社、アスパルテーム）１５．０ｇ、香料（三栄源エフエフアイ、サンフィックスナチュラルストロベリー）０．３ｇを混合し、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、植物）４．２ｇを加えてさらに混合し、打錠して実施例１の口腔内崩壊錠を製造した。

［比較例１］
薬物としてメマンチン塩酸塩を含む水不溶性ポリマーコーティング顆粒を流動層造粒法により製造した。メマンチン塩酸塩１１０．０ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）２２２．０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＰＨ１０１）４４．０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社、Ｅ．Ｃ．Ｇ（登録商標）−５０５）２４．２ｇを、流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）を用いて混合した。ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−Ｌ）１３．２ｇを精製水２０６．３ｇに溶解させた造粒液を、流動層造粒装置に添加して造粒して造粒物を得た。造粒物を篩２２号で整粒し、比較例１の薬物含有顆粒を製造した。

比較例１の薬物含有顆粒を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法により、比較例１の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。比較例１の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を用いたこと以外は、実施例１と同様の方法により、比較例１の口腔内崩壊錠を製造した。

［溶出性］
実施例１及び比較例１の口腔内崩壊錠を、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ、開放状態）で２週間保存した。溶出試験器（富山産業株式会社製）を用いて、第十七改正日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法・毎分５０回転）に準じて、試験液に第十七改正日本薬局方の溶出試験第１液９００ｍｌを用いて、保存前及び保存後の実施例１並びに比較例１の口腔内崩壊錠について溶出試験を行った。なお、溶出試験は、実施例１及び比較例１の口腔内崩壊錠各１錠を試料として３回実施し、その試験開始後５分、１０分及び１５分の時点での平均値を実施例１及び比較例１の口腔内崩壊錠のメマンチン塩酸塩の溶出率とした。溶出率の測定結果を表１に示す。また、保存前の口腔内崩壊錠のメマンチン塩酸塩の溶出率に対する保存後の口腔内崩壊錠のメマンチン塩酸塩の溶出率の変化率（％）を表１に併記する。

表１の結果より、流動層造粒法により造粒した比較例１の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を含む口腔内崩壊錠では、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ、開放状態）で保存したときに、保存前の口腔内崩壊錠と比較してメマンチン塩酸塩の大幅な溶出遅延が見られた。一方で、撹拌造粒法により造粒した実施例１の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を含む口腔内崩壊錠では、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ、開放状態）で保存したときにも溶出遅延が抑制された。

［実施例２］
実施例２として、円形度の平均値が０．７５の薬物含有顆粒を撹拌造粒法により製造した。メマンチン塩酸塩２２０．０ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＣ）１１２．２ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＰＨ１０１）４４．０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社、Ｅ．Ｃ．Ｇ（登録商標）−５０５）２４．２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−Ｌ（ＦＰ））１３．２ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック株式会社、ＬＦＳ−ＧＳ−５Ｊ）を用いて混合した。精製水６４．８ｇをハイスピードミキサーに添加して練合して造粒物を得た。造粒物を篩２２号で整粒し、実施例２の薬物含有顆粒を製造した。

メタクリル酸コポリマーＬＤ（株式会社樋口商会、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）１３５．０ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社、シトロフレックス（登録商標）２）４．１ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社、タルク）２０．３ｇを、精製水５０．６ｇに分散させてコーティング液を調製した。流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に実施例２の薬物含有顆粒１０１．５ｇを投入して、コーティング液をトップスプレーにより添加し、水不溶性ポリマーコーティング層を形成した。コーティング顆粒を篩２２号で整粒し、実施例２の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。

実施例２の水不溶性ポリマーコーティング顆粒７３．９ｇ、Ｄ−マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社、ペアリトール２００ＳＤ）８８．２ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ社、コリドンＣＬ−Ｆ）５．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、植物）０．８ｇを加えて混合し、打錠して実施例２の口腔内崩壊錠を製造した。

［実施例３〜４］
実施例２と同様の製造方法を用いて、練合時の精製水を７８．０ｇに変更して、実施例３として円形度の平均値が０．７７の薬物含有顆粒を製造した。また、実施例２と同様の製造方法を用いて、練合時の精製水を７１．７ｇに変更して、実施例４として円形度の平均値が０．７９の薬物含有顆粒を製造した。実施例２と同様の製造方法により、実施例３〜４の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。実施例３〜４の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を用いて、実施例２と同様の製造方法により、実施例３〜４の口腔内崩壊錠を得た。

［比較例２］
実施例２と同様の製造方法を用いて、練合時の精製水を２８．４ｇに変更して、円形度の平均値が０．７２の薬物含有顆粒を製造し、実施例２と同様の製造方法により、比較例２の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。比較例２の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を用いて、実施例２と同様の製造方法により、比較例２の口腔内崩壊錠を得た。

［円形度］
薬物含有顆粒を粒子画像分析装置（マルバーン・パナリティカル社、モフォロギ４−ＩＤ）にて測定した。また、円形度が０．７以上の粒子の存在割合についても、粒子画像分析装置（マルバーン・パナリティカル社、モフォロギ４−ＩＤ）により算出した。なお、円相当径＜４．００、周囲長包絡度＜０．８００、面積包絡度＜０．８００に相当する粒子はフィルターで除いて解析した。

［アスペクト比］
薬物含有顆粒を粒子画像分析装置（マルバーン・パナリティカル社、モフォロギ４−ＩＤ）にて測定した。また、アスペクト比が０．５以上の粒子の存在割合についても、粒子画像分析装置（マルバーン・パナリティカル社、モフォロギ４−ＩＤ）により算出した。なお、円相当径＜４．００、周囲長包絡度＜０．８００、面積包絡度＜０．８００に相当する粒子はフィルターで除いて解析した。

［安息角］
薬物含有顆粒を安息角測定器（筒井理化学器械株式会社、A.B.D 粉体特性測定器）にて測定した。

実施例２〜４及び比較例２の薬物含有顆粒について、円形度、アスペクト比、安息角の測定結果を表２に示す。

［溶出性］
実施例２〜４及び比較例２の口腔内崩壊錠を、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ、開放状態）で２週間保存した。実施例１と同様の方法を用いて、保存前及び保存後の実施例２〜４並びに比較例２の口腔内崩壊錠について溶出試験を行った。なお、溶出試験は、実施例２〜４及び比較例２の口腔内崩壊錠各１錠を試料として３回実施し、溶出試験開始後６０分の時点での溶出率の平均値を実施例２〜４及び比較例２の口腔内崩壊錠の溶出率（％）とした。溶出率の測定結果を表３に示す。また、保存前の口腔内崩壊錠のメマンチン塩酸塩の溶出率に対する保存後の口腔内崩壊錠のメマンチン塩酸塩の溶出率の変化率（％）を表３に併記する。

表３の結果より、円形度の平均値が０．７５、０．７７及び０．７９の薬物含有顆粒をそれぞれ用いた実施例２〜４の口腔内崩壊錠では、保存前の口腔内崩壊錠の薬物溶出率を１００％とした時に、６０分時点の溶出率の低下は１５％以内であった。また、円形度の平均値が０．７７及び０．７９の実施例３〜４の口腔内崩壊錠では６０分時点の溶出率の低下が１０％以内であった。一方、円形度の平均値が０．７２の薬物含有顆粒を用いた比較例２の口腔内崩壊錠では、６０分時点での溶出率が１５％以上低下した。

ここで、表２を参照すると、実施例２〜４の薬物含有顆粒は、円形度が０．７以上の薬物含有顆粒が全体の薬物含有顆粒のうち６５％以上であり、かつ安息角が５２°以下であった。このような構造的特徴を有する薬物含有顆粒を水不溶性ポリマーコーティング顆粒とした製剤においては、薬物の溶出速度の低下を有意に抑制できることが示された。

［比較例３］
比較例３として、薬物にフェキソフェナジン塩酸塩を用い、円形度の平均値が０．７５の薬物含有顆粒を製造した。なお、フェキソフェナジン塩酸塩は、第十七改正日本薬局方において、水に溶けにくいと記載された薬物である。フェキソフェナジン塩酸塩１５０．０ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＣ）３０３．０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＰＨ１０１）６０．０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社、Ｅ．Ｃ．Ｇ（登録商標）−５０５）３３．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−Ｌ（ＦＰ））１８．０ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック株式会社、ＬＦＳ−ＧＳ−５Ｊ）を用いて混合した。精製水４８．５ｇをハイスピードミキサーに添加して練合して造粒物を得た。造粒物を篩２２号で整粒し、比較例３の薬物含有顆粒を製造した。

メタクリル酸コポリマーＬＤ（株式会社樋口商会、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）１６０．０ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社、シトロフレックス（登録商標）２）４．８ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社、タルク）２４．０ｇを、精製水６０．０ｇに分散させてコーティング液を調製した。流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に比較例３の薬物含有顆粒１２０．３ｇを投入して、コーティング液をトップスプレーにより添加し、水不溶性ポリマーコーティング層を形成した。コーティング顆粒を篩２２号で整粒し、比較例３の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。

比較例３の水不溶性ポリマーコーティング顆粒６１．６ｇ、Ｄ−マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社、ペアリトール２００ＳＤ）７３．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ社、コリドンＣＬ−Ｆ）４．２ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、植物）０．７ｇを加えて混合し、打錠して比較例３の口腔内崩壊錠を製造した。

［実施例５］
比較例３と同様の製造方法を用いて、練合時の精製水を１６０．０ｇに変更して、円形度の平均値が０．８１の薬物含有顆粒を製造し、比較例３と同様の製造方法により、実施例５の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。実施例５の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を用いて、比較例３と同様の製造方法により、実施例５の口腔内崩壊錠を得た。

実施例５及び比較例３の薬物含有顆粒について、円形度、アスペクト比、安息角の測定結果を表４に示す。

［溶出性］
実施例５及び比較例３の口腔内崩壊錠を、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ、開放状態）で２週間保存した。実施例１と同様の方法を用いて、保存前及び保存後の実施例５及び比較例３の口腔内崩壊錠について溶出試験を行った。なお、溶出試験は、実施例５及び比較例３の口腔内崩壊錠各１錠を試料として３回実施し、その試験開始後３６０分の時点での平均値を実施例５及び比較例３の口腔内崩壊錠の溶出率とした。溶出率の測定結果を表５に示す。

表５の結果より、円形度の平均値が０．７５の薬物含有顆粒を用いた比較例３の口腔内崩壊錠では、製造時の口腔内崩壊錠の薬物溶出率を１００％とした時に、３６０分時点での溶出率が６０％以上低下していたが、円形度の平均値が０．８１の薬物含有顆粒を用いた実施例５の口腔内崩壊錠では、３６０分時点の溶出率の低下は１０％以内であった。

ここで、表４を参照すると、実施例５の薬物含有顆粒は、円形度が０．７以上の薬物含有顆粒が全体の薬物含有顆粒のうち６５％以上であり、かつ安息角が５２°以下であった。このような構造的特徴を有する薬物含有顆粒を水不溶性ポリマーコーティング顆粒とした製剤においては、薬物の溶出速度の低下を有意に抑制できることが示された。

［比較例４］
比較例４として、イルベサルタンを用い、円形度の平均値が０．８２の薬物含有顆粒を製造した。なお、イルベサルタンは、第十七改正日本薬局方において、水にほとんど溶けないと記載された薬物である。イルベサルタン２４０．０ｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＣ）４８４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラス（登録商標）ＰＨ１０１）９６．０ｇ、カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社、Ｅ．Ｃ．Ｇ（登録商標）−５０５）５２．８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−Ｌ（ＦＰ））２８．８ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック株式会社、ＬＦＳ−ＧＳ−５Ｊ）を用いて混合した。精製水１２９．７ｇをハイスピードミキサーに添加して練合して造粒物を得た。造粒物を篩２２号で整粒し、比較例４の薬物含有顆粒を製造した。

メタクリル酸コポリマーＬＤ（株式会社樋口商会、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）１６０．０ｇ、クエン酸トリエチル（森村商事株式会社、シトロフレックス（登録商標）２）４．８ｇ、タルク（富士タルク工業株式会社、タルク）２４．０ｇを、精製水６０．０ｇに分散させてコーティング液を調製した。流動層造粒装置（株式会社パウレック、ＭＰ０１）に比較例４の薬物含有顆粒１２０．３ｇを投入して、コーティング液をトップスプレーにより添加し、水不溶性ポリマーコーティング層を形成した。コーティング顆粒を篩２２号で整粒し、比較例４の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。

比較例４の水不溶性ポリマーコーティング顆粒６１．６ｇ、Ｄ−マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社、ペアリトール２００ＳＤ）７３．５ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ社、コリドンＣＬ−Ｆ）４．２ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、植物）０．７ｇを加えて混合し、打錠して比較例４の口腔内崩壊錠を製造した。

［実施例６］
比較例４と同様の製造方法を用いて、練合時の精製水を２２７．５ｇに変更して、円形度の平均値が０．８５の薬物含有顆粒を製造し、比較例４と同様の製造方法により、実施例６の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。実施例６の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を用いて、比較例４と同様の製造方法により、実施例６の口腔内崩壊錠を得た。

［実施例７］
比較例４と同様の製造方法を用いて、練合時の精製水を３１０．９ｇに変更して、円形度の平均値が０．８１の薬物含有顆粒を製造し、比較例４と同様の製造方法により、実施例７の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を得た。実施例７の水不溶性ポリマーコーティング顆粒を用いて、比較例４と同様の製造方法により、実施例７の口腔内崩壊錠を得た。

実施例６〜７及び比較例４の薬物含有顆粒について、円形度、アスペクト比、安息角の測定結果を表６に示す。

［溶出性］
実施例６〜７及び比較例４の口腔内崩壊錠を、加速条件（４０℃、７５％ＲＨ、開放状態）で２週間保存した。実施例１と同様の方法を用いて、保存前及び保存後の実施例６〜７及び比較例４の口腔内崩壊錠について溶出試験を行った。なお、溶出試験は、実施例６〜７及び比較例４の口腔内崩壊錠各１錠を試料として３回実施し、その試験開始後６０分の時点での平均値を実施例６〜７及び比較例４の口腔内崩壊錠の溶出率とした。溶出率の測定結果を表７に示す。

表７の結果より、円形度の平均値が０．８２の薬物含有顆粒を用いた比較例４の口腔内崩壊錠では、製造時の口腔内崩壊錠の薬物溶出率を１００％とした時に、６０分時点での溶出率が３０％以上低下していたが、円形度の平均値が０．８５の薬物含有顆粒を用いた実施例６及び円形度の平均値が０．８１の薬物含有顆粒を用いた実施例７の口腔内崩壊錠では、６０分時点の溶出率の低下は１５％以内であった。

ここで、表６の結果を参照すると、実施例６の薬物含有顆粒は、円形度が０．７以上の薬物含有顆粒が全体の薬物含有顆粒のうち８９％以上であり、かつ安息角が５２°以下であった。また、実施例７の薬物含有顆粒は、円形度が０．７以上の薬物含有顆粒が全体の薬物含有顆粒のうち８０％以上であり、かつ安息角が５２°以下であった。このような構造的特徴を有する薬物含有顆粒を水不溶性ポリマーコーティング顆粒とした製剤においては、溶解度が低い薬物であるイルベサルタンを用いた場合にも、薬物の溶出速度の低下を有意に抑制できることが示された。

１０ 水不溶性ポリマーコーティング顆粒、１１ 薬物含有顆粒、１３ 水不溶性ポリマーコーティング層、１００ 製剤、１０１ 添加剤

Claims (8)

1. 薬物含有顆粒と、
   前記薬物含有顆粒を覆う水不溶性ポリマーコーティング層と、
   を含み、
   前記薬物含有顆粒全体の６５％以上の前記薬物含有顆粒が０．７以上の円形度を有し、且つ前記薬物含有顆粒の安息角は５２°以下であることを特徴とする水不溶性ポリマーコーティング顆粒。
2. 前記薬物含有顆粒は、メマンチン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩又はイルベサルタンを含むことを特徴とする請求項１に記載の水不溶性ポリマーコーティング顆粒。
3. 請求項１又は２に記載の水不溶性ポリマーコーティング顆粒と、
   医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、
   を含むことを特徴とする製剤。
4. 請求項１又は２に記載の水不溶性ポリマーコーティング顆粒と、
   医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、
   を含むことを特徴とする口腔内崩壊錠。
5. 薬物と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を遠心力がかかる造粒法により造粒して、薬物含有顆粒を得て、
   得られた前記薬物含有顆粒に、水不溶性ポリマーをコーティングする、ことを含み、
   前記得られた薬物含有顆粒全体の６５％以上の前記薬物含有顆粒が０．７以上の円形度を有し、且つ前記薬物含有顆粒の安息角は５２°以下であることを特徴とする水不溶性ポリマーコーティング顆粒の製造方法。
6. 前記薬物含有顆粒は、メマンチン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩又はイルベサルタンを含むことを特徴とする請求項５に記載の水不溶性ポリマーコーティング顆粒の製造方法。
7. 請求項１又は２に記載の水不溶性ポリマーコーティング顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を混合し、
   得られた混合物を打錠又は封入することを特徴とする製剤の製造方法。
8. 請求項１又は２に記載の水不溶性ポリマーコーティング顆粒と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤と、を混合し、
   得られた混合物を打錠することを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法。

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