JP2021181407A - アミドアルコール化合物の水和物及びその製造方法、並びに、及びラクトン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ビオチン合成の中間体原料となるアミドアルコール化合物の水和物、その製造方法、及びアミドアルコール化合物を用いたラクトンの製造方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）で示されるアミドアルコール化合物の水和物。（式中、Ｒ１及びＲ２は、置換／非置換のベンジル基、Ｒ３は、置換／非置換のフェニル基、ｎは０〜１。）【選択図】なし

Description

本発明は、アミドアルコール化合物の水和物及びその製造方法、並びに、及びラクトン化合物の製造方法に関する。

シス−１，３−ジベンジル−４−［Ｎ−（Ｒ）−１−フェネチルカルバモイル］−５−ハイドロキシメチルテトラヒドロイミダゾール−２−ワン、すなわち、下記式（ＩＶ）に示すアミドアルコール化合物は、医薬、食品、化粧品をはじめとする各種有用化合物の合成中間体として重要な化合物である。式（ＩＶ）において、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、Ｒ^３は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である。

上記アミドアルコール化合物を合成中間体として活用した合成法の一つとして、以下に表されるビオチンの製造法が知られている（特許文献１）。ビオチンは、水溶性ビタミンの一種である。

特許文献１には、上記ステップ１において、１，３−ジベンジル−２−イミダゾリドン−シス−４，５−ジカルボン酸とα−フェネチルアミン（（Ｒ）−（＋）−１−メチルベンジルアミン）とを反応させて、１，３−ジベンジル−５−（α−フェネチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２，４，６−トリオン（以下、単に「ＩＭＤ」という場合もある。）を得ることが記載されている。また、上記ステップ２において、金属水素化合物を用いてＩＭＤを還元して上記式（ＩＶ）に示すアミドアルコール化合物（以下、単に「ＡＬＣ」という場合もある。）を生成することが記載されている。また、上記ステップ３において、ＡＬＣを加水分解し、上記反応式にあるラクトン化合物（以下、単に「ＬＣＴ」という場合もある。）を生成することが記載されている。また、上記ステップ４において、チオラクトン化試薬を用いてＬＣＴを処理することにより、ＤＴＬを得た後、側鎖導入反応、及び脱保護反応に付すことによりビオチンを得ることが記載されている。

ここで、ステップ２においては、ＡＬＣの他に下記式（Ｖ）で示すＡＬＣの異性体が生成することが知られている。式（Ｖ）において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、前記式（ＩＶ）におけるものと同義である。

以下、前記式（Ｖ）で示されるＡＬＣの光学異性体を、単に、「ＡＬＣ’」とする場合もある。

ＡＬＣの異性体（ＡＬＣ’）の収率が高まると、ＡＬＣの収率が低下する。ＡＬＣの異性体（ＡＬＣ’）は不純物であるため、ＡＬＣの製造工程においては、ＡＬＣ（ＡＬＣ’）の異性体の収率を低め、ＡＬＣの収率を高めることが望ましい。

特許文献２には、ＡＬＣの収率が高いＡＬＣの製造方法が開示されている。すなわち、特許文献２には、ＩＭＤのアミナール体を得た後、これと還元剤、例えば、水素化ホウ素カルシウムとを反応させ、その後、５質量％塩酸を加えてＡＬＣの結晶を得ることが記載されている。

米国特許第３８７６６５６号明細書 国際公開第２０１８／０２５７２２号

以上の方法に従えば、高い収率でＡＬＣの結晶を得ることができる。しかしながら、近年、より一層、低コスト化された製造方法、すなわち、より簡易的な操作でビオチンを製造することが望まれている。そのためには、ＡＬＣとＡＬＣ’とをより簡易的な方法で確実に分離することが望まれている。
したがって、本発明の目的は、上記課題を解決することにある。

本発明者等は、上記課題を解決するため、鋭意検討を行った。そして、新規なＡＬＣの水和物（下記式（Ｉ）で示される化合物；以下、単に「ＡＬＣ水和物」とする場合もある。）は、ＡＬＣの光学異性体（ＡＬＣ’）の水和物（下記式（ＩＩＩ）で示される化合物；以下、単に「ＡＬＣ’水和物」とする場合もある。）とその性能が大きく変わることを突き止めた。特に、ＡＬＣ水和物は、ＡＬＣ’水和物よりも熱的に安定であること、溶解性、および水が乖離する温度が大きく異なることを突き止めた。そして、ＡＬＣ水和物、およびＡＬＣ’水和物の混合物を製造すれば、例えば、それら混合物を含む溶液の温度を制御するだけで、ＡＬＣ水和物、およびＡＬＣ’水和物を分離できることを見出し、本発明を完成するに至った。加えて、通常の保存状態において、ＡＬＣ水和物は、ＡＬＣよりも安定していることを見出し、本発明を完成するに至った。

実施形態によると、下記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物が提供される。式（Ｉ）において、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、Ｒ^３は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である。ｎは０より大きく１以下である。

他の実施形態によると、実施形態に係る式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の製造方法が提供される。この製造方法は、下記式（ＩＩ）で表されるトリオン化合物と、還元剤とを接触させて第１混合物を得ることと、第１混合物と濃度１５質量％以上の塩酸とを３０℃以下の温度で接触させて第２混合物を得ることと、第２混合物と水とを接触させて第３混合物を得ることと、前記第３混合物から式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の結晶及び下記式（ＩＩＩ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の結晶を取り出すこととを含む。

式（ＩＩ）において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、式（Ｉ）におけるものと同義である。

式（ＩＩＩ）において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。ｍは０よりも大きく１以下である。

他の実施形態によると、水分量が低減されたアミドアルコール化合物の製造方法が提供される。この製造方法は、実施形態に係る式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の結晶を、減圧下、７０℃以上１００℃以下の温度で乾燥させることにより、該アミドアルコール化合物の水和物の結晶の水分量を低減させることを含む。

他の実施形態によると、下記式（ＶＩ）で表されるラクトン化合物の製造方法が提供される。この製造方法は、実施形態に係る式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物と酸とを接触させて、下記式（ＶＩ）で表されるラクトン化合物を得ることを含む。

式（ＶＩ）において、Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。

本発明によると、新規なアミドアルコール化合物の水和物（ＡＬＣ水和物）が提供される。この新規な水和物は、異性体との分離が容易であり、収率・純度を簡易的な方法で高めることができる。具体的には、温度制御をすることにより、より高収率で高純度のものを得ることができる。また、このＡＬＣ水和物は、通常の保存状態では、ＡＬＣよりも安定であり、かつ、乾燥条件を調整してやれば、直ぐにＡＬＣへ変換することも可能である。

アミドアルコール化合物の水和物（ＡＬＣ水和物）の熱重量・示差熱分析結果の一例を示すグラフ。 アミドアルコール化合物の異性体の水和物（ＡＬＣ’水和物）の熱重量・示差熱分析結果の一例を示すグラフ。 アミドアルコール化合物の水和物（ＡＬＣ水和物）及びアミドアルコール化合物の異性体の水和物（ＡＬＣ’水和物）の溶解度測定のグラフ。 アミドアルコール化合物の水和物（ＡＬＣ水和物）及びアミドアルコール化合物の異性体の水和物（ＡＬＣ’水和物）のＶａｎ’ｔ Ｈｏｆｆプロットのグラフ。

（ＡＬＣ水和物）
実施形態によると、下記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物（ＡＬＣ水和物）が提供される。

式（Ｉ）において、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、Ｒ^３は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である。ｎは０より大きく１以下である。

ベンジル基の置換基は、例えば、メチル基、フェニル基、及び置換基を有するフェニル基からなる群より選ばれる少なくとも１種である。フェニル基の置換基は、例えば、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、アミノ基、及びハロゲノ基からなる群より選ばれる少なくとも１種である。

上記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物は、上記式（ＩＶ）で表される、上記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の無水物（以下、ＡＬＣ無水物とも称する）の代わりの化合物として使用できる。すなわち、ＡＬＣ水和物は、ＡＬＣ無水物と同様に、ビオチン合成のための中間体として使用できる。また、ＡＬＣ水和物は、乾燥条件を調整することにより、容易にＡＬＣ無水物とすることができる。

さらに、ＡＬＣ水和物は、吸湿性が高いＡＬＣ無水物と比較して、安定性に優れるため、より高い収率で得られる。加えて、ＡＬＣ水和物は、ＡＬＣ’水和物とその性質が大きく異なるため、ＡＬＣ’水和物との分離が容易となる。その結果、簡易的な方法、例えば、温度制御を行うことにより、より確実にＡＬＣ’水和物との分離が可能となる。

式（Ｉ）において、添字ｎは、０より大きく１以下である。ｎは、０．５以上１．０以下であることが好ましい。添字ｎがこの範囲内にあることにより、ＡＬＣ水和物の安定性がより高まる。また、ＡＬＣ水和物は、ｎが０．５であるＡＬＣ・０．５Ｈ_２Ｏ水和物の形態で安定であり、ｎが１．０であるＡＬＣ・１．０Ｈ_２Ｏ水和物である形態でより安定であると考えられる。湿気が存在する状態では、ＡＬＣ・０．５Ｈ_２Ｏ水和物は、ＡＬＣ・１．０Ｈ_２Ｏ水和物とすることもできる。ｎの値は、カールフィッシャー水分計、又は元素分析で確認できる。

ここで、ＡＬＣ水和物の特徴を説明する。具体的な相違点は、下記の実施例で詳細に説明する。ＡＬＣ水和物は、ＡＬＣ無水物よりも溶解性が低く収率向上が見込まれる。また。ＡＬＣ水和物は、ＡＬＣ’水和物と比較して、熱的に安定であり、水が乖離し難い。一方、ＡＬＣ’水和物は、比較的低温で水が乖離し易く、溶媒に対する溶解度が向上し易くなる。その結果、ＡＬＣ水和物、およびＡＬＣ’水和物の混合物であれば、温度制御により、確実に両者を分離することができる。

したがって、実施形態に係るＡＬＣ水和物を用いると、ラクトン化合物、ひいてはビオチンの製造効率を高められる。

（ＡＬＣ水和物の製造方法）
実施形態に係るアミドアルコール化合物の水和物は、例えば、以下の方法で製造される。すなわち、実施形態に係るアミドアルコール化合物の水和物の製造方法は、下記式（ＩＩ）で表されるトリオン化合物と、還元剤とを接触させて第１混合物を得ることと、第１混合物と濃度１５質量％以上の塩酸とを３０℃以下の温度で接触させて第２混合物を得ることと、第２混合物と水とを接触させて第３混合物を得ることと、第３混合物から式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の結晶及び下記式（ＩＩＩ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の結晶を含む第３混合物を取り出すこととを含む。

式（ＩＩ）において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、式（Ｉ）におけるものと同義である。なお、式（ＩＩ）に示すトリオン化合物を、単にトリオン化合物とも称する。

式（ＩＩＩ）において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、式（Ｉ）におけるものと同義である。ｍは０よりも大きく１以下である。なお、式（ＩＩＩ）に示すＡＬＣ無水物の光学異性体の水和物を、ＡＬＣ’水和物とも記載する。本発明者等の検討、および分析結果によれば、このＡＬＣ’水和物は、ＡＬＣ’１モルに対して、水（Ｈ_２Ｏ）１モルが付加した１水和物（ＡＬＣ’・１Ｈ２Ｏ水和物 ｍ＝１）が安定であることが分かった。ｍの値は、カールフィッシャー水分計、又は元素分析で確認できる。

上記製造方法によると、実施形態に係るＡＬＣ水和物を高効率で得ることができる。したがって、実施形態に係るＡＬＣ水和物の製造方法を用いると、ラクトン化合物、ひいてはビオチンの製造効率を高められる。

以下に、実施形態に係るアミドアルコール化合物の水和物の製造方法の詳細を説明する。
（第１混合物）
先ず、式（ＩＩ）で表されるトリオン化合物と、還元剤とを接触させて第１混合物を得る。これにより、トリオン化合物が還元される。第１混合物は、式（ＩＶ）に示すＡＬＣ無水物及び式（Ｖ）に示すＡＬＣ無水物の異性体（以下、ＡＬＣ’無水物とも称する）を含み得る。

還元剤としては、例えば、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、及び水素化ホウ素リチウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。還元剤としては、水素化ホウ素カルシウム及び水素化ホウ素ナトリウムの少なくとも一方を用いることが好ましい。これらの還元剤を用いると、ＡＬＣ水和物の収率が高まる傾向にある。

還元剤としては、水素化ホウ素カルシウムを用いることがより好ましい。水素化ホウ素カルシウムは、例えば、ハロゲン化カルシウムと水素化ホウ素の１価金属塩とを、炭素数１以上４以下のアルコール類等の溶媒中で反応させることにより調製される。水素化ホウ素の１価金属塩の例は、水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素カリウムを含む。炭素数１以上４以下のアルコール類としては、エタノール、及び２−プロパノールの少なくとも一方を用いることが好ましい。

なお、このようにして得られた反応液を還元剤含有液として用いてもよく、反応溶液中から水素化ホウ素カルシウムを単離して還元剤として用いてもよい。

還元剤の量は、トリオン化合物を十分に還元できる量であればよい。ＡＬＣ水和物の収率を高めるという点からは、還元剤の量は、１モルのトリオン化合物に対して１モル以上１０モル以下であることが好ましく、１モル以上３モル以下であることがより好ましい。

還元剤とトリオン化合物との反応は、これらを一定の反応温度内に維持した状態で、少量ずつ、例えば、−３０〜１００℃、好ましくは５〜７０℃の温度範囲で反応させることが好ましい。中でも、水素化ホウ素カルシウムを使用する場合には、先ず、塩化カルシウムと水素化ホウ素ナトリウムとを、−２０〜１０℃の温度範囲で５分以上１時間以下にわたって攪拌混合して水素化ホウ素カルシウムを生成する。次に、得られた水素化ホウ素カルシウムとトリオン化合物とを一方を少量ずつ分割して添加し、例えば、５℃以上１５℃以下の温度で３０分以上１時間以下にわたって攪拌混合する。その後、１５℃を超え５０℃以下、好ましくは２０℃以上３０℃以下の温度範囲とし、３時間以上３０時間、好ましくは５時間以上３０時間以下にわたって攪拌混合されることが好ましい。

トリオン化合物と還元剤との反応は、有機溶媒中で行うことが好ましい。有機溶媒としては、炭素数１以上６以下のアルコール類、エーテル類、又はこれらの混合溶媒を用い得る。炭素数１以上６以下のアルコール類としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、１−メトキシ−２−プロパノール、及び１−メチル−２−ブタノールエタノールからなる群より選ばれる少なくとも１種を用い得る。エーテル類としては、例えば、１，２−ジメトキシエタンを用いる。なお、還元剤として、上述した還元剤含有液を用いる場合には、有機溶媒は省略してもよい。

有機溶媒の量は特に制限されない。１ｇのトリオン化合物に対する有機溶媒の量は、一例によると、１ｍＬ以上１００ｍＬであり、他の例によると、５ｍＬ以上２０ｍＬ以下である。

トリオン化合物は、市販のものを用いてもよく、公知の方法で合成したものを用いてもよい。

（第２混合物）
次に、第１混合物と濃度１５質量％以上の塩酸とを３０℃以下の温度で接触させて第２混合物を得る。次に、第２混合物と水とを接触させて第３混合物を得る。この第３混合物から固形物を取り出すことにより、ＡＬＣ水和物の結晶及びＡＬＣ’水和物の結晶を得られる。この理由は定かではないが、第１混合物と比較的濃度の高い塩酸とを常温以下の温度で反応させた後、更に水と反応させることで、第１混合物に含まれるＡＬＣ無水物及びＡＬＣ’無水物が水和物となり、これら固形物を取り出すことにより、ＡＬＣ水和物とＡＬＣ’水和物の結晶が得られると考えられる。

第１混合物と塩酸との反応温度は、３０℃以下で行う。反応温度の下限値は特にないが、一例によると、０℃以上である。第１混合物と塩酸とを接触させる際には、第１混合物の温度を３０℃以下に調整しながら、常温の塩酸を加えることが好ましい。塩酸を加える際には、例えば、１０分以上３０分以下の時間をかけて少量ずつ加えることが好ましい。なお、第１混合物に塩酸を加えた後、得られた第２混合物を３０℃以下に調整してもよい。

塩酸としては、塩化水素（ＨＣｌ）の濃度が１５質量％以上の高濃度塩酸を用いればよい。塩酸の濃度は３０質量％以上であることがより好ましく、３５質量％以上であることがより好ましい。塩酸の濃度に上限値は特にないが、一例によると１００質量％であり、他の例によると４０質量％である。

１モルのトリオン化合物に対する塩酸の量は、ＡＬＣ水和物の結晶化に十分な量であれば制限されない。１モルのトリオン化合物に対する塩酸における塩化水素の量は、２モル以上２．４モル以下であることが好ましい。塩酸を使用する場合には、前記範囲の塩化水素を使用するように塩酸の使用量を調整すればよい。例えば、１５〜４０質量％の濃塩酸を用いた場合、１ｇのトリオン化合物に対する塩酸の量は、一例によると、０．３５ｍＬ以上１．２０ｍＬ以下である。

第２混合物と接触させる水の量は、特に限定されない。１ｇのトリオン化合物に対する水の量は、一例によると、０．１ｍＬ以上１．０ｍＬ以下であり、他の例によると、０．３ｍＬ以上０．８ｍＬ以下であり、更に他の例によると、０．４ｍＬ以上０．６ｍＬ以下である。

第２混合物と水との反応温度は、第１混合物と塩酸との反応温度よりも高くすることが好ましい。すなわち、第２混合物と水との反応温度は、３０℃より高いことが好ましく、４０℃以上であることがより好ましく、５０℃以上であることが更に好ましい。第２混合物と水との反応温度が高いと、ＡＬＣ水和物の収率が高まる傾向にある。第２混合物と水との反応温度の上限値は、一例によると、１００℃以下であり、他の例によると、７０℃以下である。

（第３混合物）
次いで、本発明においては、前記第２混合物と水とを接触させることにより、第３混合物を得る。

第２混合物と水との接触方法は、特に限定されない。第２混合物中に水を加えてもよく、水中に第２混合物を加えてもよい。ＡＬＣ水和物の収率を高めるといいう点からは、第２混合物中に水を徐々に加えることが好ましい。第２混合物に水の全量を、例えば、３０分以上１０時間以下、好ましくは１時間以上５時間以下の時間をかけて加える。第２混合物を上記の反応温度まで加熱した後、徐々に水を加えることがより好ましい。

（ＡＬＣ水和物、およびＡＬＣ’水和物の特性）
以上の方法により、ＡＬＣ水和物の結晶及びＡＬＣ’水和物の結晶を含む固形物が得られる。固形物に含まれる結晶の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析、赤外（ＩＲ）分光分析、Ｘ線回折、及び元素分析により確認できる。固形物に含まれる各結晶の割合は、高速液体クロマトグラフィー（Hｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Lｉｑｕｉｄ Cｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ： ＨＰＬＣ）により確認できる。なお、固形物は、ＡＬＣ無水物及びＡＬＣ’無水物を含み得る。なお、以下の分析結果は、当然のことながら、ＡＬＣ水和物、およびＡＬＣ’水和物を分別して測定して得られたものである。

ＡＬＣ及びＡＬＣ水和物と、ＡＬＣ’及びＡＬＣ’水和物とは、その融点の違いにより確認できる。すなわち、ＡＬＣ及びＡＬＣ水和物（具体的には、Ｒ^１及びＲ^２がベンジル基であり、Ｒ^３がフェニル基である化合物）の融点は、１５０℃以上１６０℃以下の範囲内にある。ＡＬＣ’及びＡＬＣ’水和物（具体的には、Ｒ^１及びＲ^２がベンジル基であり、Ｒ^３がフェニル基である化合物）の融点は、９０℃以上１００℃以下の範囲内にある。

ＡＬＣ及びＡＬＣ水和物、並びに、ＡＬＣ’及びＡＬＣ’水和物の違いは、熱重量・示差熱（ＴＧ−ＤＴＡ）測定により確認できる。すなわち、ＡＬＣ水和物及びＡＬＣ’水和物のＴＧ−ＤＴＡグラフには、水和物に由来するピークが現れる。

図１は、アミドアルコール化合物の水和物（ＡＬＣ水和物；実施例１で得られたＡＬＣ・１Ｈ_２Ｏ水和物（Ｒ^１及びＲ^２がベンジル基であり、Ｒ^３がフェニル基である化合物）の熱重量・示差熱分析結果の一例を示すグラフである。図２は、アミドアルコール化合物の異性体の水和物（ＡＬＣ’水和物；ＡＬＣ’１モルに対して水１モルの１水和物。実施例１で得られたＡＬＣ’・１Ｈ_２Ｏ水和物（Ｒ^１及びＲ^２がベンジル基であり、Ｒ^３がフェニル基である化合物））の熱重量・示差熱分析結果の一例を示すグラフである。図１及び図２において、横軸は温度であり、縦軸は重量である。また、図１及び図２は、ＴＧ曲線、ＤＴＡ曲線、ＤＴＡの１次微分曲線を示している。

図１に示すように、ＡＬＣ水和物のＴＧ−ＤＴＡグラフには、７２℃付近で質量減少を伴う吸熱ピークが確認される。この吸熱ピークは、ＡＬＣ水和物に含まれる水和した１分子の水に由来すると考えられる。ＡＬＣ無水物には、このピークは現れない。

また、図２に示すように、ＡＬＣ’水和物のＴＧ−ＤＴＡグラフには、４３℃付近で質量減少を伴う吸熱ピークが確認される。この吸熱ピークは、ＡＬＣ’水和物に含まれる水和した１分子の水に由来すると考えられる。ＡＬＣ’無水物には、このピークは現れない。

ＡＬＣ水和物及びＡＬＣ’水和物の違いは、溶解度により確認できる。図３は、エタノールと水との混合溶媒（エタノール６０体積％、水４０体積％）における、アミドアルコール化合物の水和物（図中、ＡＬＣと表記）及びアミドアルコール化合物の異性体の水和物（図中、ＡＬＣ’と表記）の溶解度測定のグラフである。図３において、横軸は温度であり、縦軸は飽和濃度である。図３に示すように、ＡＬＣ水和物の溶解度は、温度の上昇とともに徐々に高まる傾向にある。一方、ＡＬＣ’水和物の溶解度は、３０℃以上４０℃以下の温度の範囲内で急激に上昇する傾向にある。なお、図３の溶解度を確認した化合物は、図１、図２の化合物と同一の化合物（Ｒ^１及びＲ^２がベンジル基であり、Ｒ^３がフェニル基である化合物）である。

図４は、アミドアルコール化合物の水和物及びアミドアルコール化合物の異性体の水和物のＶａｎ’ｔ Ｈｏｆｆプロットのグラフである。図４に示すグラフは、図３に示す溶解度測定結果に基づいている。図４に示す下側の直線は、ＡＬＣ水和物のプロットから最小二乗法により求めた回帰直線である。この回帰直線はｙ＝−５６３３．４ｘ＋１６．３２８で表される。この回帰直線の決定係数Ｒ^２は、０．９７である。図４に示す上側の直線は、ＡＬＣ’水和物のプロットから最小二乗法により求めた回帰直線である。この回帰直線はｙ＝−４５４１．５ｘ＋１４．８５５で表される。この回帰直線の決定係数Ｒ^２は、０．８９である。

なお、ＡＬＣ’水和物の４０℃以上７０℃以下の範囲内における回帰直線は、ｙ＝−８９７．８４ｘ＋３．８６４７で表され、その決定係数Ｒ^２は、０．９５１である。ＡＬＣ’水和物の１０℃以上３０℃以下の範囲内における回帰直線は、ｙ＝−３３５５．５ｘ＋１０．６３で表され、その決定係数Ｒ^２は、０．９５２４である。この各温度範囲における回帰直線の違いから、ＡＬＣ’水和物の結晶は、３０℃以上４０℃以下の温度の範囲内で、異なる結晶系へと変性していると考えられる。

第３混合物に含まれるＡＬＣ水和物の結晶及びＡＬＣ’水和物の結晶は、以下の方法により更に洗浄・乾燥してもよい。

先ず、第３混合物からＡＬＣ水和物の結晶及びＡＬＣ’水和物の結晶を含む固形物を濾別する。濾別した固形物を、洗浄液を用いて洗浄する。洗浄液としては、水、エタノール等のアルコール類、又はこれらの混合溶媒を用い得る。なお、洗浄工程は省略してもよい。

洗浄後の固形物を、乾燥させる。乾燥は、常圧下、７５℃以下の温度で行うことが好ましい。このように常圧下で比較的低温で各結晶を乾燥させることにより、ＡＬＣ水和物の収率が高まる傾向にある。乾燥温度は４０℃以上６０℃以下の範囲内とすることがより好ましい。

（第４混合物）
このようにして洗浄・乾燥された各結晶は、更に精製されてもよい。すなわち、乾燥後の固形物と、溶媒とを混合して第４混合物を得た後、第４混合物内から固形物を分取し、更に乾燥させることで、よりＡＬＣ水和物の濃度の高い固形物が得られる。

溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチル−メチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、２−ブタノール、シクロヘキサノール、アセトン、メチルエチルケトン、及びジエチルケトンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。溶媒としては、トルエン、含水エタノール及び含水メタノールからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。含水エタノール及び含水メタノールを使用する場合には、アルコールと水との合計量を１００ｍｌとしたとき、アルコール５０〜９０ｍｌ、水１０〜５０ｍｌの範囲のものを使用することが好ましい。これらの溶媒を用いると、ＡＬＣ水和物の収率が高まる傾向にある。

１ｇの固形物に対する溶媒の量は、特に限定されないが、一例によると、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下である。

第４混合物は、４０℃以上７５℃以下の温度で攪拌されることが好ましい。この範囲内の温度とすることにより、ＡＬＣ’水和物の結晶を選択的に溶解させ、固形物中のＡＬＣ水和物の結晶の割合を高められる。第４混合物の攪拌温度は、４５℃以上６０℃以下であることがより好ましい。このことは、（ＡＬＣ水和物、およびＡＬＣ’水和物の特性）で説明した通り、ＡＬＣ水和物と、ＡＬＣ’水和物の特性が異なることに起因していると考えられる。

攪拌後の第４混合物から、固形物を分取する際にも、第４固形物の温度を４０℃以上７５℃以下の範囲に維持することが好ましい。分取した固形物を、洗浄液で洗浄し、乾燥させる際の洗浄液としては、上記溶媒と同様のものを用い得る。乾燥処理は、常圧下、７５℃以下の温度で行うことが好ましく、４０℃以上６０℃以下の範囲内の温度で行うことがより好ましい。

以上の方法により、ＡＬＣ水和物の結晶を含む固形物を得られる。

（ラクトン化合物の製造）
以上説明した実施形態に係るアミドアルコール化合物の水和物は、上述したように、ＡＬＣ無水物の代わりに、ラクトン化合物の合成における基質として用い得る。すなわち、実施形態に係るラクトン化合物の製造方法は、ＡＬＣ水和物と酸とを接触させることにより、上記式（ＩＶ）で表されるラクトン化合物を得ることを含む。

ＡＬＣ水和物と酸との接触には、反応溶媒を用いることが好ましい。反応溶媒は、ＡＬＣ水和物を溶解可能なものを用いることが好ましい。反応溶媒としては、例えば、ジメチルメチルアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド、及びＮＭＰからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。

ＡＬＣ水和物と酸との接触の際には、ＡＬＣ水和物を反応溶媒に溶解させた溶液に、酸を少量ずつ徐々に加えることが好ましい。この際、ＡＬＣ水和物を反応溶媒に溶解させた溶液は、９０℃以上に加熱されることが好ましい。この溶液の温度に上限値は特にないが、一例によると、１２０℃以下である。

酸を加えた後、ＡＬＣ水和物と酸との混合物を、０．５時間以上５時間以下にわたって攪拌して反応させることが好ましい。この際、混合物の温度は、９０℃以上１２０℃以下とすることが好ましい。

酸としては、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。

攪拌後の混合物には、更にクエンチ処理を行ってよい。クエンチ処理に際しては、常温のクエンチ処理液を混合物に加える。クエンチ処理液としては、例えば、水、ジクロロメタン、塩化ナトリウム水溶液又はこれらの混合物を用いる。

クエンチ処理後の混合物内から固形物を取り出し、これを水で洗浄する。洗浄後の固形物を乾燥させて、ラクトン化合物の結晶を得られる。

以上説明した方法で得られたラクトン化合物は、ビオチンを合成するための中間体として用い得る。

（ＡＬＣ水和物から水分量が低減された化合物を製造する方法）
なお、以上説明したＡＬＣ水和物は、乾燥させることにより、ＡＬＣへと変性し得る。このようにして得られたＡＬＣを、上述したラクトン化合物合成のための基質として用いてもよい。すなわち、ＡＬＣ水和物を、減圧下、７０℃以上１００℃以下の温度で乾燥させることにより、ＡＬＣ水和物に配位する水分子の量を減少できる。つまり、式（Ｉ）においてｎ＝１であるＡＬＣ・１水和物は、前記条件で乾燥することにより、ｎ＝０．５であるＡＬＣ・０．５水和物とすることができ、さらには、ＡＬＣ無水物を得ることができる。

乾燥温度は、８０℃以上１００℃以下であることがより好ましい。乾燥時間は、例えば、３０分以上３時間以下とし、好ましくは、３０分以上９０分以下とする。ここで、減圧下とは、気圧が常圧以下であることをいい、一例によると、０．０１ｍｍＨｇ以上１０ｍｍＨｇ以下の状態のことを言う。

以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する。ただし、以下の実施例は具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。

＜実施例１＞
（アミドアルコール化合物の水和物の合成）
先ず、以下の方法で式（Ｉ）に示すアミドアルコール化合物の水和物を合成した。なお、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基とし、Ｒ^３は、フェニル基とした。

（第１混合物）
塩化カルシウムとエタノールとを２００ｍＬ四つ口フラスコに入れ、室温、窒素雰囲気下で３０分間にわたって攪拌して塩化カルシウム溶液を調製した。塩化カルシウムの量は２６．５１ｇ（０．２３ｍｏｌ）であり、エタノールの量は７００ｍＬであった。この塩化カルシウム溶液を、１０℃まで氷冷冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウムを加え、１０℃以下の温度で５分間攪拌して、還元剤である水素化ホウ素カルシウムを生成した。水素化ホウ素ナトリウムの量は、１８．９４ｇ（０．５０１ｍｏｌ）であった。

次に、この四つ口フラスコに式（ＩＩ）で表されるトリオン化合物を、１０℃以下の温度に維持した状態で、１０分間かけて少量ずつ加え、その後、５℃以上１５℃以下の温度で３０分間にわたって攪拌し、更に２５℃以上３０℃以下の温度で２６時間攪拌して第１混合物を得た。トリオン化合物の量は、１００．００ｇ（０．２２８ｍｏｌ）であった。

（第２混合物）
この第１混合物に、３６質量％の濃度の濃塩酸を、常温で１５分かけて滴下し、第２混合物を得た。濃塩酸の量は５０．６８ｇ（０．５０１ｍｏｌ）であった。

（第３混合物）
次に、この第２混合物を６０℃まで昇温させた後、１０００ｍＬの水を３０分かけて滴下し、６０℃の温度で２時間攪拌した後、２５℃以上３０℃の温度で２時間攪拌して、第３混合物を得た。この第３混合物を濾過し、固形物を濾別し、これを２００ｍＬの水で洗浄した。洗浄後の固形物を６０℃の温度で１２時間わたって乾燥させた。乾燥後の固形物の量は１０８．２ｇであった。この固形物についてＨＰＬＣを用いて調べたところ、ＡＬＣ水和物及びＡＬＣ’水和物を含んでいた。固形物におけるＡＬＣ（水和物）由来のＨＰＬＣのピーク面積とＡＬＣ’（水和物）由来のＨＰＬＣのピーク面積の比は、７２．９：２７．１であった。なお、ＡＬＣ、ＡＬＣ’由来のピーク面積比としたのは、ＨＰＬＣ測定時には、水和物ではなく、無水物になっている可能性があるためである。ＡＬＣ水和物、ＡＬＣ’水和物は以下の分析により、その製造を確認した。

（ＡＬＣ水和物の分析結果）
このＡＬＣ水和物が主である固形物（結晶）の分析結果は以下の通りである。なお、このＡＬＣ水和物は、下記の（アミドアルコール化合物の水和物の精製）に記載の方法に従い得られた結晶である。

融点；ｍｐ １５５．５〜１５６．１℃。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）；１．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ，１５Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）；３４２９ｃｍ^−１、３２７１ｃｍ^−１、１６８２ｃｍ^−１、１６５２ｃｍ^−１、１４５３ｃｍ^−１、１２４０ｃｍ^−１、１０６４ｃｍ^−１、６９７ｃｍ^−１。

［α］D２０ ＋９３．０° ｃｍ^２／ｇ。

ＰＸＲＤ（２θ）； ５．２７９±０．２°、６．０６０±０．２°、７．６５８±０．２°、９．７３４±０．２°、１１．４２４±０．２°、１２．３０４±０．２°、１４．５１３±０．２°、１５．４５０±０．２°、１６．９８６±０．２°、１７．５２４±０．２°、１９．６６８±０．２°、２１．３８２±０．２°、２２．０１２±０．２°、２３．１４６±０．２°、２４．９４５±０．２°、２８．３０２±０．２°、３２．１０７±０．２°。

元素分析：（分析値）Ｃ ６９．７０％， Ｈ ６．７０％， Ｎ ８．９０％（計算値：Ｃ ７０．２６％， Ｈ ６．７７％， Ｎ ９．１０％）。

水分量の測定：カールフィッシャー水分計を使用して結晶に含まれる水分量を測定した。水分量は、４．１８質量％（理論値：３．９０質量％）であった。

以上の結果から、ＡＬＣ・１Ｈ_２Ｏ（ｎ＝１）の水和物であることが確認できた。

（ＡＬＣ’水和物の分析結果）
前記方法でＡＬＣ水和物の結晶を採取した際のろ液を集め、結晶化して分析した（ＡＬＣ’水和物の結晶を採取した）。この結晶は、以下の分析値となり、ＡＬＣ’水和物であることを確認した。

融点 ｍｐ；９３．４−９３．９℃。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）；１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，９．６ Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．３８（ｍ，１３Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）；３４６８ｃｍ^−１，３２６７ｃｍ^−１，２９７６ｃｍ^−１，１６８０ｃｍ^−１，１６４５ｃｍ^−１，１４６５ｃｍ^−１，１４５２ｃｍ^−１，１０５５ｃｍ^−１，６９８ｃｍ^−１。

［α］_Ｄ ^２０； ＋１８０．８^ｏｃｍ^２／ｇ。

ＰＸＲＤ（２θ）；５．３２５±０．２°、７．７７０±０．２°、９．８２２±０．２°、１１．４５±０．２°、１３．９２±０．２°、１４．６３８±０．２°１７．３０７±０．２°、１７．５２２±０．２°、１８．５９９±０．２°、１９．９９１±０．２°、２１．１５６±０．２°、２２．３９８±０．２°、２３．５０６±０．２°、２４．６８６±０．２°、２６．９５９±０．２°、２８．６５１±０．２°、３３．３２８±０．２°、３９．２１８±０．２°。

元素分析：分析値 Ｃ ６９．７０％， Ｈ ６．７０％， Ｎ ８．９０％（計算値：Ｃ ７０．２６％， Ｈ ６．７７％， Ｎ ９．１０％）。

水分量の測定：カールフィッシャー水分計を使用して結晶に含まれる水分量を測定した。水分量は、４．１９質量％（理論値：３．９０質量％）であった。

以上の結果から、ＡＬＣ’・１Ｈ_２Ｏ（ｎ＝１）の水和物であることが確認できた。

（アミドアルコール化合物の水和物の精製）
次に、以下の方法で式（Ｉ）に示すアミドアルコール化合物の水和物の結晶を得た。
（第４混合物）
先ず、上記の乾燥後の固形物とトルエンとを混合し、５２℃以上５５℃以下の温度で１時間にわたって攪拌して、第４混合物を得た。乾燥後の固形物の量は１０ｇとし、トルエンの量は２００ｍＬとした。この第４混合物を５２℃以上５５℃以下の温度に維持したまま濾過し、濾別した固形物を１０ｍＬのトルエンで洗浄した。洗浄後の固形物を乾燥させた。乾燥後の固形物の量は、５．９９ｇであった。

この固形物についてＨＰＬＣを用いて調べたところ、ＡＬＣ水和物及びＡＬＣ’水和物を含んでいた。固形物におけるＡＬＣ水和物とＡＬＣ’水和物のＨＰＬＣの面積比は、９９．２：０．８であった。

（ラクトン化合物の製造）
次に、以下の方法で式（ＶＩ）に示すラクトン化合物を得た。

第４混合物から濾別した未乾燥の固形物と、ジメチルメチルアミドとを混合して、溶液を得た。第４混合物から濾別した未乾燥の固形物の量は３７．７ｇであり、ＡＬＣ水和物の含有量は１２．０ｇ（０．０２６ｍｏｌ）であった。この溶液を８０℃の温度に維持した状態で、６ｇの塩酸を３０分かけて滴下し、１００℃まで加熱して３時間にわたって攪拌して混合物を得た。

この混合物に常温のクエンチ処理液を加えて、反応を停止させた。クエンチ処理液としては、４８ｍＬのジクロロメタンと、４８ｇの１０質量％塩化ナトリウム水溶液との混合溶媒を用いた。クエンチ処理後の混合物から、有機相を抽出し、水で３回に分けて洗浄した。洗浄後の有機相を乾燥させて、８．１６ｇの固形物を得た。

この固形物についてＨＰＬＣを用いて調べたところ、ラクトン化合物を含んでいた。固形物におけるラクトン化合物のＨＰＬＣの面積は、９９．１２％であった。

（アミドアルコール化合物の０．５水和物の製造）
実施例１の（アミドアルコール化合物の水和物の精製）に従い式（Ｉ）で示されるアミドアルコール化合物の製造物を製造した後、得られたアミドアルコール化合物の水和物（結晶）を、減圧下、９０℃の温度で６０分間乾燥させることにより、式（ＩＶ）に示すアミドアルコール化合物の０．５水和物の結晶を得た。式（ＩＶ）に示すアミドアルコール化合物の無水物であることは、以下の分析結果から確認できた。

融点；ｍｐ １５５．４〜１５５．９℃。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）；１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１２．８Ｈｚ,１Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ， Ｊ＝３．２Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，J＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．３３（ｍ，１５Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）；３４８０ｃｍ^−１、３２７６ｃｍ^−１、１６８５ｃｍ^−１、１４５３ｃｍ^−１、１２３７ｃｍ^−１、１０４１ｃｍ^−１、６９８ｃｍ^−１。

元素分析：分析値 Ｃ ７１．８０％， Ｈ ６．８０％， Ｎ ９．３０％（計算値：Ｃ ７１．６５％， Ｈ ６．６８％， Ｎ ９．２９％）。

水分量の測定：カールフィッシャー水分計を使用して結晶に含まれる水分量を測定した。水分量は、２．１５質量％（理論値：１．９５質量％）であった。

以上の結果から、ＡＬＣ・０．５Ｈ_２Ｏ（ｎ＝０．５）の水和物であることが確認できた。

＜実施例２＞
乾燥後の固形物とトルエンとを混合し、２５℃以上２９℃以下の温度で２時間にわたって攪拌して第４混合物を得たこと以外は、実施例１と同様の方法でＡＬＣ水和物の結晶を含む固形物を得た。ＨＰＬＣで確認したところ、固形物におけるＡＬＣ水和物とＡＬＣ’水和物のＨＰＬＣの面積比は、８０．１：１９．９であった。

＜実施例３＞
乾燥後の固形物と、エタノール水溶液とを混合し、５２℃以上５４℃以下の温度で１時間にわたって攪拌して第４混合物を得たこと、及び、第４混合物から濾別した固形物をエタノール水溶液で洗浄したこと以外は、実施例１と同様の方法でＡＬＣ水和物の結晶を含む固形物を得た。エタノール水溶液としては、７０ｍＬのエタノールと、３０ｍＬの水との混合溶媒を用いた。ＨＰＬＣで確認したところ、固形物におけるＡＬＣ水和物とＡＬＣ’水和物のＨＰＬＣの面積比は、９８．５：１．５であった。

＜実施例４＞
乾燥後の固形物と、エタノール水溶液とを混合し、２７℃以上２８℃以下の温度で２時間にわたって攪拌して第４混合物を得たこと、及び、第４混合物から濾別した固形物をエタノール水溶液で洗浄したこと以外は、実施例１と同様の方法でＡＬＣ水和物の結晶を含む固形物を得た。エタノール水溶液としては、１４０ｍＬのエタノールと、６０ｍＬの水との混合溶媒を用いた。ＨＰＬＣで確認したところ、固形物におけるＡＬＣ水和物とＡＬＣ’水和物のＨＰＬＣの面積比は、９５．８：４．２であった。

Claims (7)

1. 下記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物：
   

   

   式（Ｉ）において、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、Ｒ^３は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基であり、ｎは０より大きく１以下である。
2. 請求項１に記載の前記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の製造方法であって、
   下記式（ＩＩ）で表されるトリオン化合物と、還元剤とを接触させて第１混合物を得ることと、
   前記第１混合物と濃度１５質量％以上の塩酸とを３０℃以下の温度で接触させて第２混合物を得ることと、
   前記第２混合物と水とを接触させて第３混合物を得ることと、
   前記第３混合物から前記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の結晶及び下記式（ＩＩＩ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の結晶を取り出すこととを含む、
   アミドアルコール化合物の水和物の製造方法：
   

   

   式（ＩＩ）において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、
   

   

   式（ＩＩＩ）において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、ｍは０よりも大きく１以下である。
3. 前記第２混合物の温度を、３０℃より高く７５℃以下とした後、前記水と接触させる請求項２に記載のアミドアルコール化合物の水和物の製造方法。
4. 前記第３混合物から固形物を取り出し、常圧下、前記固形物を７５℃以下の温度で乾燥させて、前記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物及び前記式（ＩＩＩ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物を含む結晶を得ることを更に含む請求項２又は３に記載のアミドアルコール化合物の水和物の製造方法。
5. 前記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物及び前記式（ＩＩＩ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物を含む結晶と、溶媒とを混合して第４混合物を得ることと、
   前記第４混合物の温度を４０℃以上７５℃以下とすることと
   を更に含む、請求項２乃至４の何れか１項に記載のアミドアルコール化合物の水和物の製造方法。
6. 前記アミドアルコール化合物の水和物の結晶を、減圧下、７０℃以上１００℃以下の温度で乾燥させることにより、前記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物の結晶の水分量を低減させることを含む、請求項２乃至５の何れか１項に記載のアミドアルコール化合物の製造方法。
7. 請求項１に記載の前記式（Ｉ）で表されるアミドアルコール化合物の水和物と酸とを接触させて、下記式（ＶＩ）で表されるラクトン化合物を得ることを含む、ラクトン化合物の製造方法：
   

   

   式（ＶＩ）において、Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。

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