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JP2021073247A - 抗ｃＭｅｔ抗体薬物複合体及びその使用方法 - Google Patents

抗ｃＭｅｔ抗体薬物複合体及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ｃＭｅｔの過剰発現によって特徴付けられる固形腫瘍がんを標的とするがん療法薬を提供する。【解決手段】下記の構造で表される、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）薬物に結合した抗ｃＭｅｔ抗体（Ａｂ）からなる抗ｃＭｅｔ抗体薬物複合体（ＡＤＣ）であって、ここで、Ａｂは、ＩｇＧ抗体であり、ｎは、２であり、及びそれぞれのＭＭＡＥ薬物のＡｂへの結合は、システイン残基のスルフヒドリル基とともに形成されるチオエーテル結合を介する、ＡＤＣである。【選択図】なし

Description

本願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１６年５月１７日に出願された米国特許仮出願第６２／３３７，７９６号の優先権の利益を主張するものである。
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された、これによりその全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０１７年５月１７日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、１２２５２＿０２０６−００３０４＿ＳＬ．ＴＸＴと命名され、サイズは９８，３０６バイトである。
１．分野
本願は、とりわけ、抗ｃＭｅｔ抗体薬物複合体（「ＡＤＣ」）、ＡＤＣを含む組成物、ＡＤＣを作製する方法、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣによるがん治療のために特異的な患者集団を選択する方法、及びがんを治療するためにＡＤＣを使用する方法に関する。
２．背景
ｃＭｅｔのような発がんタンパク質キナーゼは、がん介入のための生物学的に重要な標的のクラスを表す。ＭＥＴ癌原遺伝子によってコードされる十分に特徴付けられた受容体チロシンキナーゼであるｃＭｅｔは、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ；Ｇｈｅｒａｒｄｉ Ｅ、Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ Ｗ、Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ Ｃら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＭＥＴ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎ．２０１２；１２：８９〜１０３）の細胞表面受容体である。ｃＭｅｔ過剰発現は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）及び進行型胃食道がん（ＡＧＥＣ）を含む固形腫瘍のおよそ３０％〜５０％で起こる（Ｓｐｉｇｅｌ ＤＲ、Ｅｒｖｉｎ ＴＪ、Ｒａｍｌａｕ ＲＡら、Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１３；３１（３２）：４１０５４１１４；Ｒｅｓｎｉｃｋ ＭＢ，Ｒｏｕｔｈｉｅｒ Ｊ，Ｋｏｎｋｉｎ Ｔら、Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ｃＭＥＴ， Ｂ−ｃａｔｅｎｉｎ， ａｎｄ ｐ５３ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｉｎ ｓｔａｇｅ ＩＩ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ： ａ ｔｉｓｓｕｅ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ｓｔｕｄｙ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎ Ｒｅｓ．２００４；１０：３０６９〜３０７５；Ｌｅｅ ＨＥ、Ｋｉｍ ＭＡ、Ｌｅｅ ＨＳら、ＭＥＴ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｎｄ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎ．２０１２；１０７（２）：３２５〜３３３）。
Ｇｈｅｒａｒｄｉ Ｅ、Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ Ｗ、Ｂｉｒｃｈｍｅｉｅｒ Ｃら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＭＥＴ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎ．２０１２；１２：８９〜１０３ Ｓｐｉｇｅｌ ＤＲ、Ｅｒｖｉｎ ＴＪ、Ｒａｍｌａｕ ＲＡら、Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１３；３１（３２）：４１０５４１１４ Ｒｅｓｎｉｃｋ ＭＢ，Ｒｏｕｔｈｉｅｒ Ｊ，Ｋｏｎｋｉｎ Ｔら、Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ｃＭＥＴ， Ｂ−ｃａｔｅｎｉｎ， ａｎｄ ｐ５３ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｉｎ ｓｔａｇｅ ＩＩ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ： ａ ｔｉｓｓｕｅ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ｓｔｕｄｙ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎ Ｒｅｓ．２００４；１０：３０６９〜３０７５ Ｌｅｅ ＨＥ、Ｋｉｍ ＭＡ、Ｌｅｅ ＨＳら、ＭＥＴ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｎｄ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎ．２０１２；１０７（２）：３２５〜３３３
ｃＭｅｔの過剰発現は、不良な患者転帰との関連が示されている。よって、ｃＭｅｔの過剰発現によって特徴付けられる固形腫瘍がんを標的とするがん療法薬の需要が、依然としてある。
３．概要
本明細書に記載されている治療法は、がんを有する患者集団の少なくとも１０％においてｃＭｅｔが過剰発現されている固形腫瘍がんを標的とする。ｃＭｅｔ（細胞の間葉−上皮移行因子）は、肝細胞増殖因子／ＨＧＦリガンドに結合することにより、細胞外マトリックスから細胞質へとシグナルを伝達する細胞表面受容体チロシンキナーゼである。この細胞表面受容体は、胚発生期及び成人期の両方で、肝臓、膵臓、前立腺、腎臓、筋肉及び骨髄を含む多くの臓器の上皮細胞において発現される。ｃＭｅｔは、細胞増殖及び生存、遊走及び散在（細胞間反発）、組織形態形成、臓器再生並びに組織リモデリングを含む多くの生理的過程を調節する。がん及び他の病理学的過程において、ｃＭｅｔは、突然変異、増幅又はタンパク質過剰発現を介して異常に活性化されることが多い。
患者集団の少なくとも１０％においてｃＭｅｔが過剰発現されている固形腫瘍がんは、肺がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、膵がん、胃がん、神経膠芽腫、卵巣、乳、前立腺、子宮頸部及び食道がんを含む。本明細書に提示されているデータは、初めて、ｃＭｅｔ過剰発現を特異的に標的とする抗体薬物複合体（「ＡＤＣ」）が、非小細胞肺がんと診断された患者における抗腫瘍活性を実証したことを実証する。単独療法又は組合せとして投与された抗ｃＭｅｔ ＡＤＣのインビボ抗腫瘍有効性を実証するデータは、実施例１０〜１４及び１６並びに図８〜図１２及び図１４〜図１８に示されている。
ｃＭｅｔ過剰発現は、実施例１７のアッセイに従って測定された場合の、１５０以上の免疫組織化学的検査（ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｒｙｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（ＩＨＣ）Ｈ−スコアによって定義され得る。簡潔に説明すると、ｃＭｅｔ過剰発現のためのＩＨＣ染色プロトコールは、Ｖｅｎｔａｎａ ｃＭｅｔ ＣＯＮＦＩＲＭ（ＳＰ４４）キットを使用して開発された。組織試料は、Ｖｅｎｔａｎａ抗体で染色され、次いで低〜高の様々な強度レベルで染色する標的組織細胞のパーセンテージを決定することによりスコア化される。図２０は、実施例１７に記載されているアッセイを使用した代表的Ｈ−スコアを描写する。
あるいは、実施例１７に記載されている０〜３＋のＩＨＣスコアを使用したｃＭｅｔ過剰発現腫瘍組織。図１９及び図２１は、実施例１７に記載されているアッセイを使用した代表的ＩＨＣスコアを描写する。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、単一の治療剤（単独療法）として投与されても、又は他の抗がん治療及び／又は治療剤、典型的には、ただし必ずしもそうでなくてもよいが、治療されているがん型の治療に使用されるものと共に投与されても、又はそれに対し補助的に投与されてもよい。実際に、本明細書に提示されているデータは、他の標的化又は非標的化化学療法に対する抵抗性を示す腫瘍が、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣに対する感受性を保持することを実証する（例えば、実施例１４及び図１２Ａ〜図１２Ｃを参照）。したがって、本明細書に記載されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ｃＭｅｔを過剰発現する固形腫瘍がんの治療に向けた現在の標的化及び非標的化アプローチを上回る著しい利益をもたらす。補助的治療法及び／又は治療剤は典型的に、その承認された用量、投与経路及び投与頻度で使用されるが、より低い投薬量及び／又はより低頻度で使用されてもよい。単独療法として投与される場合、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは典型的に、治療利益をもたらすスケジュールで投与される。１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回又は８週間に１回投与される抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、治療利益をもたらすが、より高頻度又は低頻度の投与が有益となる場合があることが企図される。別の治療法に対し及び／又は別の薬剤と共に、補助的に投与される場合、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、他の治療法又は薬剤の前、その後又はそれと同時発生的に投与され得る。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、静脈内注入及び／又は注射並びに皮下注射が挙げられるがこれらに限定されない、種々の投与経路又は機序により投与され得る。投与される量は、本技術分野で周知の通り、投与経路、投薬スケジュール、治療されているがんの型、治療されているがんのステージ、並びに患者の年齢及び体重のような他のパラメータに依存する。治療利益をもたらすと予想される特異的で例示的な投薬スケジュールは、詳細な説明に示されている。一般に、週１回から８週間に１回及び８週間に１回を含む、週ベースで静脈内投与された場合の約０．００５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲内の抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの量が、治療利益をもたらすと予想される。
したがって、一態様では、本開示は、ｃＭｅｔに特異的に結合するＡＤＣ（「抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ」）を提供する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、リンカーを介して、ｃＭｅｔに特異的に結合する抗原結合性部分に連結された細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を含む。一部の実施形態では、抗原結合性部分は、抗体及び／又は抗原結合性断片である。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗体及び／又は結合性断片は、一般に、本明細書において（Ｎ→Ｃ順で）ＶＨ ＣＤＲ番号１、ＶＨ ＣＤＲ番号２及びＶＨ ＣＤＲ番号３と称される、３個の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）を有する可変領域（ＶＨ）を含む重鎖、並びに本明細書において（Ｎ→Ｃ順で）ＶＬ ＣＤＲ番号１、ＶＬ ＣＤＲ番号２及びＶＬ ＣＤＲ番号３と称される、３個の相補性決定領域を有する可変領域（ＶＬ）を含む軽鎖を含む。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成し得る例示的な抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片の重鎖及び軽鎖の、例示的なＣＤＲのアミノ酸配列、並びにＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列が、本明細書に提供されている。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの特異的な実施形態として、ＡＢＴ−７００及びＳＴＩ−０６０２が挙げられるがこれらに限定されない。
治療用途のため、少なくとも１００ｎＭの親和性でｃＭｅｔに結合する抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを利用することが望ましい場合がある。したがって、一部の実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、少なくとも約１００ｎＭ又はさらにより高い、例えば、少なくとも約９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２５ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０１ｎＭ又はより優れた親和性でｃＭｅｔに結合する抗ｃＭｅｔ及び／又は抗ｃＭｅｔ結合性断片を含む。抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片の親和性は、例えば、ＥＬＩＳＡ、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）、表面プラズモン共鳴、フローサイトメトリー又は蛍光分極アッセイのような、本技術分野で周知の又は本明細書に記載されている技法を使用して決定され得る。一部の実施形態では、親和性は、実施例５に従って測定された、見かけの親和性ＥＣ５０値を指す。一実施形態では、抗体は、実施例５に従って決定される、約１０ナノｍｏｌ／Ｌ未満、好ましくは、約１ピコｍｏｌ／Ｌ〜１０ナノｍｏｌ／Ｌ、好ましくは、約０．３ナノｍｏｌ／Ｌの見かけの親和性ＥＣ５０値を有する。
抗体は、全長抗体、二特異性抗体、二重可変ドメイン抗体、多重鎖又は単鎖抗体、サロボディ（ｓｕｒｒｏｂｏｄｙ）（代替軽鎖構築物を含む）、単一ドメイン抗体、ラクダ化（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）抗体、ｓｃＦｖ−Ｆｃ抗体その他の形態であってもよい。抗体は、例えば、ＩｇＡ（例えば、ＩｇＡ１又はＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４）、ＩｇＭ又はＩｇＹを含むいずれかのアイソタイプのものであってもよく、又はそれに由来してもよい。一部の実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４）である。抗体は、ヒト又は非ヒト起源のものであってもよい。非ヒト起源の例として、哺乳類起源（例えば、サル、齧歯類、ヤギ及びウサギ）又は鳥類起源（例えば、ニワトリ）が挙げられるがこれらに限定されない。特異的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗体は、例えば、ヒト化抗体及び／又は完全ヒト抗体のような、ヒトへの投与に適する。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗原結合性断片は、ｃＭｅｔに特異的に結合することができる抗体のいずれかの断片を含んでもよい。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣに含まれ得る抗体結合性断片の具体例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆｖ及びｓｃＦｖが挙げられるがこれらに限定されない。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗体及び／又は結合性断片は、本技術分野で公知の通り、半減期を増加させる、ＡＤＣＣを増加又は減少させるもの等のような、抗体及び／又は断片の特性を変更する修飾及び／又は突然変異を含んでもよい。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤は、細胞の成長及び／又は複製を阻害する、及び／又は細胞を死滅させることが公知のいずれかの薬剤であってもよい。細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性特性を有する多数の薬剤が、文献において公知である。細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤のクラスの非限定的な例は、例であって限定ではなく、細胞周期モジュレーター、アポトーシス調節因子、キナーゼ阻害剤、タンパク質合成阻害剤、アルキル化剤、ＤＮＡ架橋剤、インターカレート剤、ミトコンドリア阻害剤、核外移行阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗薬及び有糸分裂阻害剤を含む。
特異的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤は、例えば、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）のような細胞透過性有糸分裂阻害剤である。細胞透過性オーリスタチンの具体例として、ドラスタチン−１０及びモノメチルオーリスタチンＥ（「ＭＭＡＥ」）が挙げられるがこれらに限定されない。別の特異的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤は、細胞透過性副溝結合ＤＮＡ架橋剤のような細胞透過性ＤＮＡ架橋剤である。細胞透過性ＤＮＡ副溝結合剤の具体例として、ピロロベンゾジアゼピン（「ＰＢＤ」）及びＰＢＤ二量体が挙げられるがこれらに限定されない。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの抗原結合性部分に細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を連結するリンカーは、長くても、短くても、可撓性であっても、剛性であっても、親水性の性質若しくは疎水性の性質であってもよく、又は可撓性のセグメント、硬直性のセグメント等のような異なる特徴を有するセグメントを含んでもよい。リンカーは、細胞外環境に対し化学的に安定であってもよく、例えば、血流中で化学的に安定であっても、又は安定ではなく、細胞外環境に細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を放出する連結を含んでもよい。一部の実施形態では、リンカーは、細胞内への抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの内部移行後に細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を放出するように設計された連結を含む。一部の特異的な実施形態では、リンカーは、細胞の内側で特異的に又は非特異的に切断及び／又は消滅若しくは他の方法で崩壊するように設計された連結を含む。ＡＤＣのコンテクストにおける、抗体のような抗原結合性部分への薬物の連結に有用な多種多様なリンカーは、本技術分野で公知である。上述のリンカー及び他のリンカーのいずれかが、本明細書に記載されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの抗原結合性部分への細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤の連結に使用されてよい。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの抗原結合性部分に連結される細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤の数は、変動してもよく（「薬物対抗体比」又は「ＤＡＲ」と呼ばれる）、抗原結合性部分における利用可能な取り付け部位の数及び単一のリンカーに連結される薬剤の数によってのみ限定される。典型的には、リンカーは、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの抗原結合性部分に単一の細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を連結する。複数の細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を含む抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの実施形態では、各薬剤は、同一であっても又は異なっていてもよい。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、使用及び／又は貯蔵条件下で容認できないレベルの凝集を示さない限り、２０又はさらにより高いＤＡＲを有する抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが企図される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、約１〜１０、１〜８、１〜６又は１〜４の範囲内のＤＡＲを有し得る。ある特定の特異的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、２、３又は４のＤＡＲを有し得る。他の特異的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、３．１の平均ＤＡＲを有し得る。
４．図面の簡単な説明
特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１枚の図面を含有する。カラー図面付きの本特許又は特許出願公開のコピーは、依頼及び必要料金支払い後に当局によって提供される。
いくつかのｃＭｅｔ抗体のアミノ酸配列を示す図である。 いくつかのｃＭｅｔ抗体のアミノ酸配列を示す図である。 いくつかのｃＭｅｔ抗体のアミノ酸配列を示す図である。 いくつかのｃＭｅｔ抗体のアミノ酸配列を示す図である。 いくつかのｃＭｅｔ抗体のアミノ酸配列を示す図である。 ＡＢＢＶ−３９９過程１を例証する図である。 ＡＢＢＶ−３９９過程１を例証する図である。 ＡＢＢＶ−３９９過程２を例証する図である。 ＡＢＢＶ−３９９過程２を例証する図である。 ｃＭｅｔ発現細胞株におけるＡＢＢＶ−３９９細胞傷害性を描写する図である。 ｃＭｅｔ発現細胞株におけるＡＢＢＶ−３９９細胞傷害性を描写する図である。 ｃＭｅｔ発現細胞株におけるＡＢＢＶ−３９９細胞傷害性を描写する図である。 ｃＭｅｔ発現細胞株におけるＡＢＢＶ−３９９細胞傷害性を描写する図である。 ＡＢＢＶ−３９９及びＡＢＴ−７００ ＰＢＤによる増殖阻害結果を提供する図である。 結腸直腸がん細胞株におけるＡＢＴ−７００ ＰＢＤのインビトロ活性を示す図である。 結腸直腸がん細胞株におけるＡＢＴ−７００ ＰＢＤのインビトロ活性を示す図である。 脳がん細胞株におけるＡＢＴ−７００ ＰＢＤのインビトロ活性を示す図である。 ＳＷ４８異種移植片におけるＡＢＴ−７００ ＰＢＤ活性を示す図である。 ＮＳＣＬＣ患者異種移植片におけるＡＢＴ−７００ ＰＢＤ及びＡＢＢＶ−３９９の活性（ａｃｔｉｖｉｙ）を示す図である。 ＮＳＣＬＣ患者異種移植片におけるＡＢＴ−７００ ＰＢＤ及びＡＢＢＶ−３９９の活性（ａｃｔｉｖｉｙ）を示す図である。 ＮＳＣＬＣ患者異種移植片におけるＡＢＴ−７００ ＰＢＤ及びＡＢＢＶ−３９９の活性（ａｃｔｉｖｉｙ）を示す図である。 カプラン−マイヤープロットを使用して、ＮＳＣＬＣ患者異種移植片におけるＡＢＢＶ−３９９の活性を示す図である。 カプラン−マイヤープロットを使用して、ＮＳＣＬＣ患者異種移植片におけるＡＢＢＶ−３９９の活性を示す図である。 ヒト腫瘍異種移植片におけるＡＢＴ−７００対ＡＢＢＶ−３９９の活性を比較する図である。 ヒト腫瘍異種移植片におけるＡＢＴ−７００対ＡＢＢＶ−３９９の活性を比較する図である。 単独での、又はＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせた、ＡＢＢＶ−３３９の活性を示す図である。 ＡＢＴ−７００に対し不応性のヒト異種移植片モデルにおけるＡＢＢＶ−３９９の活性を描写する図である。 ＡＢＴ−７００に対し不応性のヒト異種移植片モデルにおけるＡＢＢＶ−３９９の活性を描写する図である。 ＡＢＴ−７００に対し不応性のヒト異種移植片モデルにおけるＡＢＢＶ−３９９の活性を描写する図である。 単独療法第Ｉ相治験のためのＡＢＢＶ−３９９用量漸増スキームを提供する図である。 標的病変の最良のパーセント変化を示すウォーターフォールプロットを提供する図である。 ＡＢＢＶ−３９９単独療法による標的病変／ｃＭｅｔレベルの最良のパーセント変化を示すウォーターフォールプロットを提供する図である。 ＡＢＢＶ−３９９で治療した１６名の患者における臨床進行前の週数を示す図である。 エルロチニブと組み合わせたＡＢＢＶ−３９９による標的病変の最良のパーセント変化を示すウォーターフォールプロットの図である。 ＡＢＢＶ−３９９及びエルロチニブで治療した６名の患者における臨床進行前の週数を示す図である。 ＶｅｎｔａｎａのＳＰ４４スコアリングガイドを例証する図である。 ｃＭｅｔ過剰発現に基づく患者選択を例証する図である。 実施例１７の方法を使用した例示的なＩＨＣスコアを提供する図である。
５．詳細な説明
５．１ 略語
本明細書に記載されている抗体、結合性断片、ＡＤＣ及びポリヌクレオチドは、多くの実施形態では、これらそれぞれのポリペプチド又はポリヌクレオチド配列として記載される。他に断りがなければ、ポリペプチド配列は、Ｎ→Ｃ配向性で示され；ポリヌクレオチド配列は、５’→３’配向性で示される。ポリペプチド配列のため、遺伝的にコードされるアミノ酸の従来の３又は１文字略語は、下表１に記される通りに使用され得る。
Figure 2021073247
ある特定の配列は、ある特定のクラス（例えば、脂肪族、疎水性等）に属するアミノ酸残基を特定する構造式によって定義される。遺伝的にコードされるアミノ酸が属する様々なクラスは、本明細書において、下表２に記されている。いくつかのアミノ酸は、２クラス以上に属し得る。スルフヒドリル基を含有するシステイン、及び立体構造的に制約されたプロリンは、クラスを割り当てられない。
Figure 2021073247
５．２ 定義
本明細書において他に定義がなければ、本開示に関連して使用される科学及び技術用語は、当業者に一般的に理解されている意義を有するものとする。
５．３ ｃＭｅｔに結合する抗体薬物複合体及びｃＭｅｔ過剰発現アッセイ
本開示は、ヒトｃＭｅｔに特異的に結合する抗体薬物複合体、ＡＤＣを含む組成物、ＡＤＣを構成し得る抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片、ＡＤＣを構成する抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片をコードするポリヌクレオチド、抗体及び／又は結合性断片を産生することができる宿主細胞、抗体、結合性断片及びＡＤＣの作製に有用な方法及び組成物、並びにがん治療においてＡＤＣを使用する様々な方法に関係する。
本明細書に提供されるデータは、ｃＭｅｔを特異的に標的化する抗体薬物複合体（「ＡＤＣ」）が、単独で、並びにｃＭｅｔが過剰発現される固形腫瘍、特に、ＳＰ４４抗体による免疫組織化学的検査によって測定された場合に２＋及び３＋のＩＨＣ−スコアを有するものに対する他の標的化及び非標的化抗腫瘍治療法と組み合わせての両方で、強力な抗腫瘍効果を示すことを、初めて実証する。単独療法として投与されたＡＢＢＶ−３９９のインビボ抗腫瘍有効性を実証するデータは、実施例に示されている。
特許請求の範囲を含む本願の目的のため、本明細書に記載されている試験において使用される特定のアッセイは、「ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコール」と称される。このプロトコールは、実施例１７に詳細に記載されており、結果は、Ｈ−スコアの観点から表現されており、ＩＨＣスコア又は本技術分野で周知の他のスコアリングシステムの観点から表現されてもよい。
Ｈ−スコアアプローチは、腫瘍型内及び腫瘍型間の染色の強度及び腫瘍パーセンテージの変動を決定するための最適なデータ分解能を提供する。これは、陽性染色の閾値を決定するための優れたツールも提供する。この方法において、０〜３＋の範囲の染色強度を有する腫瘍内の細胞のパーセンテージ（０〜１００）が提供される。このプロトコールは、細胞質及び細胞表面／膜の両方におけるｃＭｅｔタンパク質の染色をもたらす。処理された腫瘍生検の固定視野内の細胞（典型的には１００個の細胞）毎の染色強度が決定され、個々の値は、細胞表面／膜染色に応じて、次の通りに各細胞に起因する：
０＝染色なし
１＋＝弱い染色
２＋＝中等度の染色
３＋＝強い染色
Ｈ−スコアを得るために、腫瘍細胞のパーセンテージに各強度を乗じ、全て加算する。最大Ｈ−スコアは、腫瘍細胞の１００％が３＋強度で標識された場合の３００である。Ｈ−スコアは、次の通りに計算される：
Ｈ−スコア＝［１×（％細胞１＋）＋２×（％細胞２＋）＋３×（％細胞３＋）］
このプロトコールは、細胞質及び膜ｃＭｅｔ染色の両方をもたらす。本明細書で言及されるＨ−スコア計算のため、膜染色を使用した。最終腫瘍Ｈ−スコア（０〜３００）のスコアは、より高い強度の膜染色により多くの相対的重みを与える（３＋細胞＞２＋細胞＞１＋細胞）。図２０は、「ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコール」により得られる様々な腫瘍Ｈ−スコア（１５、９０、１８０及び２９０）の例示的な染色結果を示す。
各腫瘍は、ＩＨＣ ０、ＩＨＣ １＋、ＩＨＣ ２＋又はＩＨＣ ３＋のＩＨＣスコアを与えられてもよい。ＩＨＣ及びＨスコアの両方に、０、１＋、２＋及び３＋値が関与するが、両者は混同されるべきではない。Ｈ−スコアに関して、０、１＋、２＋及び３＋値は、個々の細胞の染色強度を指す。ＩＨＣスコアに関して、０、１＋、２＋及び３＋値は、腫瘍試料の特定の区域の全体的染色を指す。図２１は、「ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコール」により得られる様々な腫瘍ＩＨＣ０／１＋／２＋／３＋スコアの例示的な染色結果を示す。
本開示における目的のため、また、本明細書に記載されているプロトコールに従って、固定視野内の細胞が染色されていない場合、腫瘍に起因する値は、ＩＨＣ ０である。固定視野内の全体的染色レベルが低い場合、起因する値は、ＩＨＣ １＋である。固定視野内の細胞の大部分が、中等度の染色を示す場合、起因する値は、ＩＨＣ ２＋である。固定視野内の細胞の大部分が、強い染色を示す場合、起因する値は、ＩＨＣ ３＋である。
別の実施形態では、また、本開示における目的のため、また、本明細書に記載されているプロトコールに従って、固定視野内の細胞が染色されていない場合、腫瘍に起因する値は、ＩＨＣ ０である。固定視野内の全体的染色レベルが低い場合、起因する値は、ＩＨＣ １＋である。固定視野内の細胞の少なくとも１５％が、中等度の染色を示す場合、起因する値は、ＩＨＣ ２＋である。固定視野内の細胞の少なくとも１５％が、強い染色を示す場合、起因する値は、ＩＨＣ ３＋である。
本開示の目的のため、１５０〜２２４のＨ−スコアは、２＋のＩＨＣスコアに等しく、２２５以上のＨ−スコアは、３＋のＩＨＣスコアに等しい。
したがって、一態様では、本開示は、ｃＭｅｔに特異的に結合するＡＤＣ（「抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ」）を提供する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、リンカーを介して、ｃＭｅｔに特異的に結合する抗原結合性部分に連結された細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を含む。ＡＢＢＶ−３９９の場合、抗原結合性部分（ＡＢＴ−７００）は、ヒトｃＭｅｔのＩＰＴドメイン１においてｃＭｅｔに結合する。他の抗ｃＭｅｔ ＡＤＣにおいて、抗原結合性部分は、ｃＭｅｔに特異的に結合することができるいずれかの部分であってもよい。一部の実施形態では、抗原結合性部分は、抗体及び／又は抗体結合性断片である。
特異的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤は、例えば、オーリスタチンのような細胞透過性有糸分裂阻害剤である。細胞透過性オーリスタチンの具体例として、ドラスタチン−１０及びモノメチルオーリスタチンＥ（「ＭＭＡＥ」）が挙げられるがこれらに限定されない。別の特異的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤は、細胞透過性副溝結合ＤＮＡ架橋剤のような細胞透過性ＤＮＡ架橋剤である。細胞透過性ＤＮＡ副溝結合剤の具体例として、ピロロベンゾジアゼピン（「ＰＢＤ」）及びＰＢＤ二量体が挙げられるがこれらに限定されない。
当業者であれば認められる通り、抗体及び／又は結合性断片は、性質が「モジュラー」である。本開示を通して、抗体及び／又は結合性断片を構成する様々な「モジュール」の様々な特異的な実施形態が記載されている。特異的で非限定的な例として、ＶＨ ＣＤＲ、ＶＨ鎖、ＶＬ ＣＤＲ及びＶＬ鎖の様々な特異的な実施形態が記載されている。特異的な組合せのそれぞれが個々に明確に記載されているかの如く、特異的な実施形態の全てが、互いに組み合わされてよいことが意図される。
本明細書に開示されているＡＤＣも、性質が「モジュラー」である。本開示を通して、ＡＤＣを構成する「モジュール」の様々な特異的な実施形態が記載されている。非限定的な例として、ＡＤＣを構成し得る抗体、リンカー並びに細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤の特異的な実施形態が記載されている。特異的な組合せのそれぞれが個々に明確に記載されているかの如く、記載されている特異的な実施形態の全てが、互いに組み合わされてよいことが意図される。
当業者であれば、本明細書に記載されている様々なＡＤＣが、塩の形態であってもよく、一部の特異的な実施形態では、薬学的に許容される塩の形態となり得ることも認められる。十分に酸性、十分に塩基性又は両方の官能基を保持する本開示のＡＤＣは、多数の無機塩基並びに無機及び有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。あるいは、四級窒素を有する化合物のような本質的に荷電した化合物は、適切な対イオンを有する塩、例えば、臭化物、塩化物又はフッ化物のようなハロゲン化物を形成することができる。
酸付加塩の形成に一般的に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸その他のような無機酸、及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸等のような有機酸である。塩基付加塩は、アンモニウム及びアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩その他のような無機塩基に由来する塩を含む。
５．４ ｃＭｅｔに対する抗体
特異的で例示的な実施形態では、抗原結合性部分は、抗体又は抗原結合性断片である。
本明細書において、用語「抗体」（Ａｂ）は、特定の抗原（この場合はｃＭｅｔ）に特異的に結合する、又はこれと免疫学的に反応性である、免疫グロブリン分子を指す。抗体は、軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方に、高頻度可変領域としても公知の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク（ＦＲ）と呼ばれる。本技術分野で公知の通り、抗体の高頻度可変領域を描写するアミノ酸位置／境界は、本技術分野で公知の文脈及び様々な定義に応じて変動し得る。可変ドメイン内のいくつかの位置は、ある１セットの判断基準下では高頻度可変領域内にあると思われることがある一方、異なるセットの判断基準下では高頻度可変領域の外側にあると思われることがあるという点において、ハイブリッド高頻度可変性位置として考慮され得る。これらの位置のうち１種以上は、拡張された高頻度可変領域に見出されることもある。ネイティブ重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、大部分はβ−シート立体配置を採り、３個のＣＤＲによって接続されている、４個のＦＲ領域をそれぞれ含み、これら３つのＣＤＲは、該β−シート構造に接続するか、場合によって該β−シートの一部を形成している。各鎖におけるＣＤＲは、ＦＲ領域によって近密に接近して一体に保持され、他の鎖由来のＣＤＲにより、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．１９８７）を参照されたい。本明細書において、免疫グロブリンアミノ酸残基のナンバリングは、他に断りがなければ、Ｋａｂａｔらの免疫グロブリンアミノ酸残基ナンバリングシステムに従って為される。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗体及び／又は結合性断片は一般に、本明細書において（Ｎ→Ｃ順で）ＶＨ ＣＤＲ番号１、ＶＨ ＣＤＲ番号２及びＶＨ ＣＤＲ番号３と称される３個の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）を有する可変領域（ＶＨ）を含む重鎖、並びに本明細書において（Ｎ→Ｃ順で）ＶＬ ＣＤＲ番号１、ＶＬ ＣＤＲ番号２及びＶＬ ＣＤＲ番号３と称される３個の相補性決定領域を有する可変領域（ＶＬ）を含む軽鎖を含む。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗原結合性部分に含まれ得る例示的な抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片の重鎖及び軽鎖の例示的なＣＤＲのアミノ酸配列、並びにＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列が、本明細書に提供される。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの特異的な実施形態として、これらの例示的なＣＤＲ、及び／又はＶＨ及び／又はＶＬ配列を含む抗体及び／又は結合性断片、並びにｃＭｅｔ結合に関して斯かる抗体及び／又は結合性断片と競合する抗体及び／又は結合性断片を含む実施形態が挙げられるがこれらに限定されない。
抗体は、全長抗体、二特異性抗体、二重可変ドメイン抗体、多重鎖又は単鎖抗体、サロボディ（代替軽鎖構築物を含む）、単一ドメイン抗体、ラクダ化抗体、ｓｃＦｖ−Ｆｃ抗体その他の形態であってもよい。抗体は、例えば、ＩｇＡ（例えば、ＩｇＡ１又はＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４）、ＩｇＭ又はＩｇＹを含むいずれかのアイソタイプのものであってもよく、又はこれに由来してもよい。一部の実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４）である。抗体は、ヒト又は非ヒト起源のものであってもよい。非ヒト起源の例として、哺乳類起源（例えば、サル、齧歯類、ヤギ及びウサギ）又は鳥類起源（例えば、ニワトリ）が挙げられるがこれらに限定されない。特異的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗体は、例えば、ヒト化抗体及び／又は完全ヒト抗体のような、ヒトへの投与に適する。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、霊長類化（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）抗体、単鎖抗体、二特異性抗体、二重可変ドメイン抗体等が挙げられるがこれらに限定されない、ポリクローナル、モノクローナル、遺伝子操作及び／又は他の方法で修飾された性質のものであってもよい。様々な実施形態では、抗体は、抗体の定常領域の全体又は部分を含む。一部の実施形態では、定常領域は、ＩｇＡ（例えば、ＩｇＡ１又はＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４）、ＩｇＭ及びＩｇＹから選択されるアイソタイプである。特異的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗体は、ＩｇＧ１定常領域アイソタイプを含む。
用語「モノクローナル抗体」は、本明細書において、ハイブリドーマ技術により産生された抗体に限定されない。モノクローナル抗体は、本技術分野で利用できる又は公知のいずれかの手段による、いずれかの真核生物、原核生物又はファージクローンを含む単一クローンに由来する。本開示により有用なモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え及びファージディスプレイ技術又はこれらの組合せの使用を含む、本技術分野で公知の多種多様な技法を使用して調製され得る。ヒトにおける抗ｃＭｅｔ抗体を含むＡＤＣのインビボ使用を含む本開示の多くの使用において、キメラ、霊長類化、ヒト化又はヒト抗体が適切に使用され得る。
用語「キメラ」抗体は、本明細書において、ラット又はマウス抗体のような非ヒト免疫グロブリンに由来する可変配列、及びヒト免疫グロブリン鋳型から典型的に選択されるヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体を指す。キメラ抗体を産生するための方法は、本技術分野で公知である。例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９（４７１９）：１２０２〜７；Ｏｉら、１９８６、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４〜２２１；Ｇｉｌｌｉｅｓら、１９８５、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １２５：１９１〜２０２；米国特許第５，８０７，７１５号；同第４，８１６，５６７号；及び同第４，８１６，３９７号を参照されたい。
「ヒト化」形態の非ヒト（例えば、マウス）抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ免疫グロブリンである。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１個、典型的には２個の可変ドメインの実質的に全てを含み、可変ドメインの実質的に全てにおいて、ＣＤＲ領域の全て又は実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのそれに対応し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のそれである。ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のそれを含むこともできる。抗体ヒト化の方法は、本技術分野で公知である。例えば、これによりこれら全ての全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、１９８８、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３〜７；米国特許第５，５３０，１０１号；同第５，５８５，０８９号；同第５，６９３，７６１号；同第５，６９３，７６２号；及び同第６，１８０，３７０号、Ｑｕｅｅｎら；ＥＰ２３９４００；ＰＣＴ公開ＷＯ９１／０９９６７；米国特許第５，２２５，５３９号；ＥＰ５９２１０６；ＥＰ５１９５９６；Ｐａｄｌａｎ、１９９１、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２８：４８９〜４９８；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａら、１９９４、Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．７：８０５〜８１４；Ｒｏｇｕｓｋａら、１９９４、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９１：９６９〜９７３；並びに米国特許第５，５６５，３３２号を参照されたい。
「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体であり、ヒト免疫グロブリンライブラリーから、又は１種以上のヒト免疫グロブリンに関してトランスジェニックでありかつ内在性免疫グロブリンを発現しない動物から、単離された抗体を含む。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリーを使用したファージディスプレイ方法を含む、本技術分野で公知の種々の方法によって作製され得る。これらのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第４，４４４，８８７号及び同第４，７１６，１１１号；並びにＰＣＴ公開ＷＯ９８／４６６４５；ＷＯ９８／５０４３３；ＷＯ９８／２４８９３；ＷＯ９８／１６６５４；ＷＯ９６／３４０９６；ＷＯ９６／３３７３５；及びＷＯ９１／１０７４１を参照されたい。ヒト抗体は、機能的内在性免疫グロブリンを発現することができないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して産生されてもよい。例えば、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ公開ＷＯ９８／２４８９３；ＷＯ９２／０１０４７；ＷＯ９６／３４０９６；ＷＯ９６／３３７３５；米国特許第５，４１３，９２３号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６６１，０１６号；同第５，５４５，８０６号；同第５，８１４，３１８号；同第５，８８５，７９３号；同第５，９１６，７７１号；及び同第５，９３９，５９８号を参照されたい。加えて、Ｍｅｄａｒｅｘ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）、Ａｍｇｅｎ（Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）及びＲｅｇｅｎｅｒｏｎ（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹ）のような会社は、上述のものと同様の技術を使用して、選択された抗原に対するヒト抗体を提供するために従事し得る。選択されたエピトープを認識する完全ヒト抗体は、「ガイドされた選択」と称される技法を使用して生成され得る。このアプローチにおいて、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えば、マウス抗体は、同じエピトープを認識する完全にヒト抗体の選択のガイドに使用される（Ｊｅｓｐｅｒｓら、１９８８、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２：８９９〜９０３を参照）。
「霊長類化抗体」は、サル可変領域及びヒト定常領域を含む。霊長類化抗体を産生するための方法は、本技術分野で公知である。例えば、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６５８，５７０号；同第５，６８１，７２２号；及び同第５，６９３，７８０号を参照されたい。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、全長（インタクト）抗体分子と共に、ｃＭｅｔに特異的に結合することができる抗原結合性断片を含んでもよい。抗体結合性断片の例は、例であって限定ではなく、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、単鎖Ｆｖ断片及び単一ドメイン断片を含む。
Ｆａｂ断片は、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ２）を含有する。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１個以上のシステインを含む重鎖ＣＨ２ドメインのカルボキシル末端における数残基の付加によって、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆ（ａｂ’）断片は、Ｆ（ａｂ’）２ペプシン消化産物のヒンジシステインにおけるジスルフィド結合の切断によって産生される。抗体断片の追加的な化学的カップリングは、当業者にとって公知である。Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片は、インタクト抗体のＦｃ断片を欠き、動物の循環からより急速に排除され、インタクト抗体よりも少ない非特異的組織結合を有し得る（例えば、Ｗａｈｌら、１９８３、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２４：３１６を参照）。
「Ｆｖ」断片は、完全標的認識及び結合部位を含有する抗体の最小断片である。この領域は、緊密に非共有結合的会合した、１個の重鎖可変ドメイン及び１個の軽鎖可変ドメインの二量体（ＶＨ−ＶＬ二量体）からなる。これは、各可変ドメインの３個のＣＤＲが相互作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面に抗原結合部位を定義するという、このような立体配置を採る。多くの場合、６個のＣＤＲが、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、一部の事例において、単一の可変ドメイン（又は標的に特異的な３個のＣＤＲのみを含むＦｖの半分）であっても、結合部位全体よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識及び結合する能力を有し得る。
「単鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」抗体結合性断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一ポリペプチド鎖に存在する。一般に、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨ及びＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、これにより、ｓｃＦｖに、抗原結合のための所望の構造を形成させることが可能になる。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗体及び／又は結合性断片は、本技術分野で公知の通り、半減期を増加させる、ＡＤＣＣを増加又は減少させるもの等のような、抗体及び／又は断片の特性を変更する修飾及び／又は突然変異を含んでもよい。
「単一ドメイン抗体」は、ｃＭｅｔに対し十分な親和性を示す単一ＶＨ又はＶＬドメインで構成される。特異的な実施形態では、単一ドメイン抗体は、ラクダ化抗体である（例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ、１９９９、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１：２５〜３８を参照）。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗体は、二特異性抗体となることもできる。二特異性抗体は、同一である又は異なる抗原における２種の異なるエピトープに対し結合特異性を有するモノクローナルの、多くの場合ヒト又はヒト化抗体で構成される。本開示において、結合特異性の一方は、ｃＭｅｔに向けられてよく、他方は、他のいずれかの抗原、例えば、細胞表面タンパク質、受容体、受容体サブユニット、組織特異的抗原、ウイルス由来のタンパク質、ウイルスにコードされるエンベロープタンパク質、細菌由来のタンパク質又は細菌表面タンパク質等に対するものであってもよい。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗体は、誘導体化され得る。誘導体化抗体は典型的に、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知保護／遮断基による誘導体化、タンパク分解性切断、細胞リガンド又は他のタンパク質への連結によって修飾される。多数の化学修飾のいずれかは、特異的化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成等が挙げられるがこれらに限定されない、公知技法によって行われ得る。その上、誘導体は、例えば、ａｍｂｒｘ技術を使用して、１個以上の非天然アミノ酸を含有し得る。例えば、Ｗｏｌｆｓｏｎ、２００６、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３（１０）：１０１１〜２を参照されたい。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗体又は結合性断片は、その配列が少なくとも１種の定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を変更するように修飾された、抗体又は断片であってもよい。例えば、一部の実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、無修飾抗体と比べて少なくとも１種の定常領域媒介性生物学的エフェクター機能を低下させるように修飾され得る、例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃγＲ）への結合を低下され得る。ＦｃγＲ結合は、ＦｃγＲ相互作用に必要な特定の領域における抗体の免疫グロブリン定常領域セグメントを突然変異させることにより低下され得る（例えば、Ｃａｎｆｉｅｌｄ及びＭｏｒｒｉｓｏｎ、１９９１、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３：１４８３〜１４９１；並びにＬｕｎｄら、１９９１、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：２６５７〜２６６２を参照）。ＦｃγＲ結合の低下は、オプソニン化、ファゴサイトーシス及び抗原依存性細胞性細胞傷害（「ＡＤＣＣ」）のような、ＦｃγＲ相互作用に頼る他のエフェクター機能を低下させることもできる。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣに含まれる抗体は、低レベルのフコースを有することができる、又はフコースを欠くことができる。フコースを欠く抗体は、特に低用量の抗体において、ＡＤＣＣ活性増強と相関付けられてきた。Ｓｈｉｅｌｄｓら、２００２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３〜２６７４０；Ｓｈｉｎｋａｗａら、２００３、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：３４６６〜７３を参照されたい。フコースレス抗体を調製する方法は、ラット骨髄腫ＹＢ２／０細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６６２）における成長を含む。ＹＢ２／０細胞は、ポリペプチドのフコシル化に必要な酵素であるα−１，６−フコシルトランスフェラーゼをコードするＦＵＴ８ ｍＲＮＡを低レベルで発現する。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗体又は結合性断片は、例えば、ＦｃＲｎ相互作用に関与する特定の領域における免疫グロブリン定常領域セグメントを突然変異させることにより、新生児Ｆｃ受容体ＦｃＲｎに対するその結合親和性を増加又は減少させる修飾を含むことができる（例えば、ＷＯ２００５／１２３７８０を参照）。特定の実施形態では、ＩｇＧクラスの抗ｃＭｅｔ抗体は、重鎖定常領域のアミノ酸残基２５０、３１４及び４２８のうち少なくとも１個が、単独で、又は位置２５０及び４２８、若しくは位置２５０及び３１４、若しくは位置３１４及び４２８、若しくは位置２５０、３１４及び４２８のようなこれらのいずれかの組合せで置換されるように突然変異され、位置２５０及び４２８における置換が、特異的な組合せである。位置２５０に関して、置換アミノ酸残基は、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、バリン、トリプトファン又はチロシンが挙げられるがこれらに限定されない、スレオニン以外のいずれかのアミノ酸残基であってもよい。位置３１４に関して、置換アミノ酸残基は、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンが挙げられるがこれらに限定されない、ロイシン以外のいずれかのアミノ酸残基であってもよい。位置４２８に関して、置換アミノ酸残基は、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンが挙げられるがこれらに限定されない、メチオニン以外のいずれかのアミノ酸残基であってもよい。適したアミノ酸置換の特異的な組合せは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，２１７，７９７号の表１に同定されている。斯かる突然変異は、ＦｃＲｎへの結合を増加させ、これは、分解から抗体を保護し、その半減期を増加させる。
抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片は、例えば、Ｊｕｎｇ＆Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ、１９９７、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １０：９、９５９〜９６６；Ｙａｚａｋｉら、２００４、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．Ｄｅｓ Ｓｅｌ．１７（５）：４８１〜９；及び米国特許出願公開第２００７／０２８０９３１号に記載されている通り、その高頻度可変領域のうち１個以上に挿入された１個以上のアミノ酸を有し得る。
ｃＭｅｔに対し高い親和性を有する抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片は、治療用途に望ましくなり得る。したがって、本開示は、ｃＭｅｔに対し高い結合親和性を有する抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片を含むＡＤＣを企図する。特異的な実施形態では、抗体及び／又は結合性断片は、少なくとも約１００ｎＭの親和性でｃＭｅｔに結合するが、より高い、例えば、少なくとも約９０ｎＭ、８０ｎＭ、７０ｎＭ、６０ｎＭ、５０ｎＭ、４０ｎＭ、３０ｎＭ、２５ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、０．０１ｎＭ又はさらにより高い親和性を示し得る。一部の実施形態では、抗体は、約１ｐＭ〜約１００ｎＭの範囲内の親和性、又は前述の値のいずれかの間の範囲の親和性でｃＭｅｔに結合する。
ｃＭｅｔに対する抗体及び／又は結合性断片の親和性は、例えばであって、限定としてではないが、ＥＬＩＳＡ、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）、表面プラズモン共鳴、フローサイトメトリー又は蛍光分極アッセイのような、本技術分野で周知の又は本明細書に記載されている技法を使用して決定され得る。一実施形態では、親和性は、実施例５に従って測定された見かけの親和性ＥＣ５０値を指す。
本開示の文脈において、抗ｃＭｅｔ抗体は、少なくとも２つの異なる目的を果たすことができる。一部の実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、診断目的に使用され、患者選択に役立ち、患者選択をガイドする。例えば、このような抗ｃＭｅｔ抗体は、治療されるべき又は治療中の患者から得られる腫瘍生検の免疫組織化学的検査アッセイに使用され得る。当業者は、腫瘍生検におけるｃＭｅｔタンパク質発現のレベルに関してアッセイするために、診断目的のための特定の抗体を選択するための技法に精通している。典型的には、試料は、ＩＨＣスコア０／１＋／２＋／３＋又はＨ−スコアを含む、１種以上のスコアリングガイドの下でスコア化される。本開示は、Ｖｅｎｔａｎａから市販されている斯かる診断アッセイの一例を詳述する。Ｖｅｎｔａｎａ抗体ＳＰ４４及び同様の特性を有する抗体は、他のベンダーから、及び方法がＶｅｎｔａｎａアッセイと同じ又はより優れた診断力を有するように調整されたプロトコールから作製又は取得され得る。加えて、ＳＰ４４以外の抗ｃＭｅｔ抗体が、この目的に使用されてもよい。当業者であれば、ｃＭｅｔ発現レベルに関する診断検査を得るために、新たな抗体に対しプロトコールを適切に調整する方法が分かる。コンパニオン診断は、種々の他のＦＤＡ承認されたがん治療のために存在し、当業者の技能水準範囲内にある。ＦＤＡは、例えば、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／．にＦＤＡ承認されたコンパニオン診断検査のリストを維持する。
使用され得る抗ｃＭｅｔ抗体の例として、例えば、米国特許第８，６７３，３０２号（２２４Ｄ１０及び２２１Ｃ９）及び米国特許第９，１２０，８５２号（２２７Ｄ３及び２０５Ａ５）に開示されている診断用抗体が挙げられる。ＣＤＲ、重鎖（完全及び可変領域）及び軽鎖（完全及び可変領域）のアミノ酸配列を含む、これらの特許それぞれの開示は、十分に参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態では、抗体は、２２７Ｄ３である。
２２７Ｄ３は、２００９年１１月１８日に番号Ｉ−４２４７にてＣＮＣＭに寄託されたハイブリドーマによって分泌される。
Figure 2021073247
他の実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の構成成分として、又はＡＤＣ投与の前／後／同時発生的に、のいずれかで、治療目的で投与される。
５．６．１ 治療目的のためのＡＢＴ−７００及び関連抗体
本セクションの抗体の目的のため、ＩＭＧＴナンバリングシステムに従ってＣＤＲが同定された。
ＡＢＢＶ−３９９は、バリンシトルリン（ｖｃ）リンカーを介して強力な細胞毒ＭＭＡＥにコンジュゲートされたｃＭｅｔ標的化抗体ＡＢＴ−７００（ＰＲ−１２６６６８８、ｈ２２４Ｇ１１）で構成されたＡＤＣである。ＡＤＣは、腫瘍細胞の表面においてｃＭｅｔに結合し、内部移行され、次いでＭＭＡＥを放出して、微小管機能の阻害及び決定的な細胞過程の破壊及び死をもたらす。ＡＢＢＶ−３９９は、ｃＭｅｔ過剰発現又は増幅されたＭＥＴを有するがん細胞に対し強力に細胞傷害性であり、ヒト腫瘍異種移植片における抗腫瘍活性を実証する。ＡＢＴ−７００不応性腫瘍に対するＡＢＢＶ−３９９の活性も実証された（例えば、実施例１４を参照）。
ＡＢＴ−７００
ＡＢＴ−７００は、米国特許第８，３２９，１７３号において最初に開示及び具体化された、ヒト化バージョンのマウスモノクローナル抗体２２４Ｇ１１である。ＡＢＴ−７００は、免疫グロブリン−プレキシン−転写因子相同（ＩＰＴ）ドメイン１内に位置するｃＭｅｔの特有のエピトープを標的とし、ＨＧＦ依存性及びＨＧＦ非依存性ｃＭｅｔシグナリングの両方の遮断をもたらす、「ヒト化」組換えＩｇＧ１κ（米国特許第８，７４１，２９０号において２２４Ｇ１１［ＴＨ７ Ｈｚ３］として開示）である。ＡＢＴ−７００は、ｃＭｅｔへの結合に関して、ＳＥＭＡ ｂｌａｄｅ５に対する抗体と競合する（逆もまた同じ）が、ｂｌａｄｅ１〜３又はＩＰＴ２〜３に対する抗体とは競合しない。対照的に、５Ｄ５（一アームのオナルツズマブの二価前駆体、後述）は、ＳＥＭＡドメインのｂｌａｄｅ５に結合する。
本開示のｃＭｅｔ−ＡＤＣは、米国特許第８，７４１，２９０号に従って、アミノ酸配列配列番号１、２及び３をそれぞれ含むＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖；並びにアミノ酸配列配列番号５、６及び７をそれぞれ含むＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖を含むいずれかの抗体を包含する。これらは、ＩＭＧＴナンバリングシステムに従って定義される、本来のマウス２２４Ｇ１１抗体のＣＤＲである。
ＩＭＧＴ命名法の下に定義される通り、ＡＢＴ−７００のＣＤＲ配列は、次の配列を含む：
Figure 2021073247
Figure 2021073247
Figure 2021073247
Figure 2021073247
Figure 2021073247
Figure 2021073247
一実施形態では、２２４Ｇ１１［ＴＨ７ Ｈｚ３］の重鎖可変領域は、米国特許第８，７４１，２９０号の配列番号４を含み：
Figure 2021073247
 軽鎖可変領域は、米国特許第８，７４１，２９０号の配列番号１０を含む：
Figure 2021073247
別の実施形態では、２２４Ｇ１１［ＴＨ７ Ｈｚ３］の重鎖可変領域は、
Figure 2021073247
 を含み、軽鎖可変領域は、
Figure 2021073247
 を含む。別の実施形態では、抗体［２２４Ｇ１１］［ＴＨ７ Ｈｚ３］は、米国特許第８，７４１，２９０号のアミノ酸配列配列番号３７を含む完全重鎖、及び米国特許第８，７４１，２９０号のアミノ酸配列配列番号４０を含む完全軽鎖を含む。修飾されたヒンジ領域は、配列番号１７０の配列を有する。
一部の実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、いずれかの重鎖定常領域に連結された米国特許第８，７４１，２９０号の配列番号４を含む重鎖可変領域：
Figure 2021073247
 ；及びいずれかの軽鎖定常領域に連結された米国特許第８，７４１，２９０号の配列番号１０を含む軽鎖可変領域：
Figure 2021073247
 を含む。適した重鎖及び軽鎖定常領域の例は、下に示されている。
一部の実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、いずれかの重鎖定常領域に連結された米国特許第８，７４１，２９０号の配列番号４を含む重鎖可変領域：
Figure 2021073247
 ；及びいずれかの軽鎖定常領域に連結された：
Figure 2021073247
 を含む軽鎖可変領域を含む。適した重鎖及び軽鎖定常領域の例は、下に示されている。
一部の実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片は、ＩｇＧ１である。
一部の実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗ｃＭｅｔ抗体は、
Figure 2021073247
 を含む又はこれからなる定常領域を有する重鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗ｃＭｅｔ抗体は、
Figure 2021073247
 を含む又はこれからなる定常領域を有する軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗ｃＭｅｔ抗体は、
Figure 2021073247
 を含む又はこれからなる定常領域を有する重鎖、及び
Figure 2021073247
 を含む又はこれからなる定常領域を有する軽鎖を含む。
一部の実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗ｃＭｅｔ抗体（ＡＢＴ−７００）の重鎖は、（定常領域は太字；ＣＤＲは下線が引かれる（ＫａｂａｔナンバリングされたＣＤＲ配列は、出現順にそれぞれ配列番号１１２〜１１４として開示））：
Figure 2021073247
 （全長配列は、配列番号８６として開示）
を含む又はこれからなり、軽鎖は、（ＣＤＲ配列は、出現順にそれぞれ配列番号１１５〜１１７として開示）：
Figure 2021073247
 （全長配列は、配列番号８７として開示）
を含む又はこれからなる。
一部の実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗ｃＭｅｔ抗体の重鎖は、可変領域（配列番号８８のアミノ酸１〜１１８）、定常領域（太字で示される）及びＣＤＲ（下線が引かれる；ＣＤＲ配列は、出現順にそれぞれ配列番号１１８〜１２０として開示）：
Figure 2021073247
 （全長重鎖配列は、配列番号８８として開示）
を含む又はこれからなり、軽鎖は、可変領域（配列番号８９におけるアミノ酸１〜１１０）、定常領域（太字で示される）及びＣＤＲ配列（下線が引かれ、出現順にそれぞれ配列番号１２１〜１２３として開示）：
Figure 2021073247
 （全長軽鎖配列は、配列番号８９として開示）
を含む又はこれからなる。
一実施形態では、抗体は、ＡＢＴ−７００であり、重鎖は、次のヌクレオチド配列（全長配列は、配列番号９０として開示）によってコードされる：
Figure 2021073247
分泌シグナルペプチドは太字の大文字。
最終終止コドン（ＴＧＡ）を含む。
定常領域は太字。
ＣＤＲは下線が引かれる（ＣＤＲ配列は、出現順にそれぞれ配列番号１２４〜１２６として開示））。
一実施形態では、抗体は、ＡＢＴ−７００であり、軽鎖は、次のヌクレオチド配列（全長配列は、配列番号９１として開示）によってコードされる：
Figure 2021073247
分泌シグナルペプチドは太字の大文字。
最終終止コドン（ｔｇａ）を含む。
定常領域は太字。
ＣＤＲは下線が引かれる（ＣＤＲ配列は、出現順にそれぞれ配列番号１２７〜１２９として開示））。
一実施形態では、本明細書においてＡＢＢＶ３９９と称される抗体重鎖配列は、配列番号８８によって表され、軽鎖配列は、バリンシトルリン（ｖｃ）リンカーを介してモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた配列番号８９によって表される。
Ｋａｂａｔナンバリングに従ってＳ２３８Ｃ突然変異を保有するＡＢＴ−７００の配列を含むＡＢＴ−７００ ＰＢＤ（本明細書において、ＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）−ＰＢＤとも称される）の配列を次に示す（ＣＤＲは下線が引かれ、ナンバリングシステムはＫａｂａｔであり；Ｓ２３８Ｃ突然変異は、Ｃ（太字、斜体かつ下線）によって表される：
アミノ酸配列（１群当たり１０ＡＡ、１行当たり５群）
重鎖（配列番号１７１）（下線が引かれる；ＣＤＲ配列は、出現順にそれぞれ配列番号１７３〜１７５として開示）：
Figure 2021073247
軽鎖（配列番号１７２）（下線が引かれる；ＣＤＲ配列は、出現順にそれぞれ配列番号１７６〜１７８として開示）：
Figure 2021073247
したがって、抗体ＡＢＴ−７００ ＰＢＤは、ｃｙｓ操作されたｍＡｂ ＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）にコンジュゲートされた２個のＰＢＤ薬物−リンカー分子を含み、配列番号１７１の重鎖及び配列番号１７２の軽鎖を有する。
一実施形態では、２２４Ｇ１１［ＴＨ７ Ｈｚ３］の重鎖におけるＣ末端リジンアミノ酸は、リジンの不完全切断によるＣ末端における不均一性を排除するように操作された。ＡＢＴ−７００において、重鎖は、アスパラギン−２９６へのＮ結合型グリカンの付加によって翻訳後修飾される。主なグリカンは、ゼロ、１又は２個のガラクトース残基を含有するフコシル化された二分岐オリゴ糖である。加えて、重鎖のＮ末端には、自発的環化を起こしてピログルタミン酸塩残基を形成し得る、グルタミン残基がある。
本来のマウス２２４Ｇ１１抗体は、さらにキメラ化及びヒト化された。キメラ化及びヒト化過程は、米国特許第８，７４１，２９０号に詳細に記載されており、これらの過程は、この特許に記載されている全抗体の生物学的及び構造的特性の記載と同様に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。マウス２２４Ｇ１１抗体のヒト化過程において、ヒト定常ドメインＩｇＧ１／カッパーと組み合わせたｍ２２４Ｇ１１由来の可変ドメイン（ＶＨ＋ＶＬ）を意味する、キメラ形態の２２４Ｇ１１ Ｍａｂ（２２４Ｇ１１ｃｈｉｍ／ＩｇＧ１）は、低下したアンタゴニスト有効性（ＨＧＦ最大効果の７５％阻害を生じるｍ２２４Ｇ１１と比較した、ＨＧＦ最大効果の５４％阻害）を伴う強い（最大ＨＧＦ効果の１７％）アゴニスト活性を生じた。ヒトＩｇＧ１／カッパー骨格に同様に構築された、３種のヒト化形態の２２４Ｇ１１ Ｍａｂ、［２２４Ｇ１１］Ｈｚ１／ＩｇＧ１、［２２４Ｇ１１］Ｈｚ２／ＩｇＧ１及び［２２４Ｇ１１］Ｈｚ３／ＩｇＧ１は、マウス２２４Ｇ１１と比較して、同様に減少したアンタゴニスト有効性及び著しいアゴニスト活性（最大ＨＧＦレベルの１１〜２４％）を生じた。
米国特許第８，７４１，２９０号に詳細に記載されている通り、ヒト化形態の２２４Ｇ１１抗体のうちいくつかのヒンジが修飾されており、これを参照により本明細書に組み込んだ。その結果得られる抗体は、そのＡＤＣも本開示の範囲内であり、２２４Ｇ１１［ＴＨ７Ｈｚ３］を含んでいた。
抗体ｈ２２４Ｇ１１／ＡＢＴ−７００は、ヒト化形態２２４Ｇ１１［ＴＨ７ Ｈｚ３］を指す。この抗体は、本開示のＡＢＢＶ−３９９の一部であるＡＢＴ−７００抗体を表す。抗体ＡＢＴ−７００又はｈ２２４Ｇ１１の生物学的活性は、米国特許第８，７４１，２９０号において広範に特徴付けられた。この特許におけるその生物学的特徴付けは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。米国特許第８，７４１，２９０号の記載全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の範囲内に収まる例示的なバージョンの他のキメラ化及びヒト化バージョンの２２４Ｇ１１抗体薬物複合体は、米国特許第８，７４１，２９０号で、抗体［２２４Ｇ１１］［ＩｇＧ２Ｈｚ１］、［２２４Ｇ１１］［ＩｇＧ２Ｈｚ２］；［２２４Ｇ１１］［ＩｇＧ２Ｈｚ３］；［２２４Ｇ１１］［ＴＨ７Ｈｚ１］；［２２４Ｇ１１］［ＴＨ７ｚ２］；［２２４Ｇ１１］［ＴＨ７Ｈｚ３］；［２２４Ｇ１１］［ＩｇＧ２ｃｈｉｍ］；［２２４Ｇ１１］［ＴＨ７ｃｈｉｍ］；［２２４Ｇ１１］［Ｃ１］；［２２４Ｇ１１］［Ｃ２］；［２２４Ｇ１１］［Ｃ３］；［２２４Ｇ１１］［Ｃ５］；［２２４Ｇ１１］［Ｃ６］；［２２４Ｇ１１］［Ｃ７］；［２２４Ｇ１１］［Ｃ８］；及び［２２４Ｇ１１］［Ｃ９］として言及される複合体である。
他の例として、抗体［２２４Ｇ１１］［Δ１−３］；［２２４Ｇ１１］［Ｃ７Δ６］；［２２４Ｇ１１］［Ｃ６Δ９］；［２２４Ｇ１１］［Ｃ２Δ５−７］；［２２４Ｇ１１］［Ｃ５Δ２−６］；［２２４Ｇ１１］［Ｃ９Δ２−７］；［２２４Ｇ１１］［Δ５−６−７−８］；［２２４Ｇ１１］［ＩｇＧ１／ＩｇＧ２］；［２２４Ｇ１１］［ＩｇＧ２Ｈｚ１］；［２２４Ｇ１１］［ＩｇＧ２Ｈｚ２］；［２２４Ｇ１１］［ＩｇＧ２Ｈｚ３］；［２２４Ｇ１１］［ＴＨ７Ｈｚ１］；［２２４Ｇ１１］［ＴＨ７Ｈｚ２］；［２２４Ｇ１１］［ＴＨ７Ｈｚ３］；［２２４Ｇ１１］［ＴＨ７ｃｈｉｍ］；［２２４Ｇ１１］［ＭＨｃｈｉｍ］；［２２４Ｇ１１］［ＭＵＰ９Ｈｃｈｉｍ］；及び［２２４Ｇ１１］［ＭＭＣＨｃｈｉｍ］が挙げられる。
これらの一連の抗体の両方において、第１の角括弧は、修飾される抗体の名称（すなわち、２２４Ｇ１１）を指し、第２の角括弧は、抗体の特異的修飾を同定し、その大部分は、Ｃ−ドメインのＩＭＧＴ特有ナンバリングに従う、ヒンジ領域に対する変化に対応する。記号Δは、欠失を意味する。各修飾の特異的な詳細は、米国特許第８，７４１，２９０号に見出すことができる。
したがって、一部の実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片は、ヒトへの投与に適する。特異的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、ヒト化されている。
一部の実施形態では、抗抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片は、ｃＭｅｔ若しくはヒトｃＭｅｔの免疫グロブリン−プレキシン−転写因子相同（ＩＰＴ）を発現する細胞における、又はインビトロアッセイにおける固相におけるＭｅｔ−Ｆｃ若しくは操作された／組換えｃＭｅｔに対するｃＭｅｔ結合に関して、参照抗体と競合する。参照抗体は、ヒトｃＭｅｔの免疫グロブリン−プレキシン−転写因子相同（ＩＰＴ）に特異的に結合するいずれかの抗体であってもよい。特異的な一実施形態では、参照抗体は、マウス２２４Ｇ１１である。別の特異的な実施形態では、参照抗体は、ＡＢＴ−７００である。
競合のためのアッセイとして、放射性材料標識イムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、サンドイッチＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーアッセイ及び表面プラズモン共鳴アッセイが挙げられるがこれらに限定されない。好まれる方法は、Ｂａｓｉｌｉｃｏ Ｃ、Ｈｕｌｔｂｅｒｇ Ａ、Ｂｌａｎｃｈｅｔｏｔ Ｃ、ｄｅ Ｊｏｎｇｅ Ｎ、Ｆｅｓｔｊｅｎｓ Ｅ、Ｈａｎｓｓｅｎｓ Ｖ、Ｏｓｅｐａ ＳＩ、Ｄｅ Ｂｏｅｃｋ Ｇ、Ｍｉｒａ Ａ、Ｃａｚｚａｎｔｉ Ｍ、Ｍｏｒｅｌｌｏ Ｖ、Ｄｒｅｉｅｒ Ｔ、Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｍ、ｄｅ Ｈａａｒｄ Ｈ、Ｍｉｃｈｉｅｌｉ Ｐ．、Ｆｏｕｒ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｌｙ ｄｒｕｇｇａｂｌｅ ＭＥＴ ｈｏｔｓｐｏｔｓ ｍｅｄｉａｔｅ ＨＧＦ−ｄｒｉｖｅｎ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１４年７月；１２４（７）：３１７２〜８６．、ｄｏｉ：１０．１１７２／ＪＣＩ７２３１６．、Ｅｐｕｂ ２０１４年５月２７日に記載されている方法である。
参照抗体及び被験抗体（種又はアイソタイプに無関係）の間で抗体競合アッセイを行う例示的な一実施形態では、先ず、フルオロフォア、ビオチン又は酵素若しくは放射性標識のような検出可能標識で参照を標識して、その後の検出を可能にすることができる。この場合、ｃＭｅｔ又はｃＭｅｔの細胞外ドメイン（又はその下位部分）を発現する細胞が、非標識被験抗体と共にインキュベートされ、標識参照抗体が添加され、結合した標識の強度が測定される。被験抗体が、同じ、近位の又は重複するエピトープに結合することによって標識参照抗体と競合する場合、検出シグナルの強度は、被験抗体なしで行われる対照反応と比べて減少される。
本アッセイの特異的な実施形態では、アッセイ条件（例えば、指定密度の細胞又は指定濃度のｃＭｅｔ／ｃＭｅｔ細胞外ドメイン又はその下位部分）下で最大結合の８０％を生じる標識参照抗体の濃度（「ｃｏｎｃ８０％」）が先ず決定され、１０×濃度８０％の非標識被験抗体及びｃｏｎｃ８０％の標識参照抗体により競合アッセイが行われる。
フローサイトメトリー競合アッセイを行う別の例示的な実施形態では、ｃＭｅｔを発現する細胞が、増加濃度の非標識被験抗体、対、蛍光標識された抗ｃＭｅｔ参照抗体を含む用量設定系列の抗体と共にインキュベートされる。標識された参照抗ｃＭｅｔ抗体は、固定濃度Ｘ（例えば、Ｘ＝１μｇ／ｍｌ）で使用され、非標識被験抗体は、ある範囲の濃度（例えば、１０−４Ｘ〜１００Ｘ）で使用される。細胞又はｃＭｅｔ／ｃＭｅｔ細胞外ドメイン若しくはその下位部分は、非標識被験抗体及び標識参照抗体の両方と共に同時発生的にインキュベートされる。フローサイトメトリーデータは、蛍光標識参照抗体単独と比べて正規化され、これによると、非標識被験抗体なしで行われた試料の蛍光強度は、１００％結合を割り当てられる。被験抗体が、ｃＭｅｔ結合に関して標識参照抗体と競合する場合、等濃度のそれぞれ（例えば、１μｇ／ｍＬの非標識被験抗体及び１μｇ／ｍＬの標識参照抗体）により行われたアッセイは、１００％対照と比較して、蛍光強度のおよそ５０％低下を生じ、およそ（ａｐｐｒｏｘｍａｔｅｌｙ）５０％結合を示す。濃度Ｘの標識参照抗体及び１０Ｘ濃度のｃＭｅｔ結合に関して競合する非標識被験抗体の使用は、１００％対照と比較して、結合のおよそ９０％低下を生じ、およそ１０％結合を示す。
阻害は、阻害定数又はＫｉとして表現することができ、これは、次式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［参照Ａｂ濃度］／Ｋｄ）
に従って計算され、式中、ＩＣ５０は、参照抗体の結合の５０％低下を生じる被験抗体の濃度であり、Ｋｄは、ｃＭｅｔに対するその親和性の尺度である、参照抗体の解離定数である。参照ｃＭｅｔ抗体と競合する抗体は、本明細書に記載されているアッセイ条件下で１０ｐＭ〜１００ｎＭのＫｉを有し得る。
様々な実施形態では、使用した特異的アッセイ条件下での最大結合の８０％である参照抗体濃度、及び参照抗体濃度の１０倍の被験抗体濃度において、ｃＭｅｔを発現する細胞又はｃＭｅｔ／ｃＭｅｔ細胞外ドメイン若しくはその下位部分への参照抗体の結合を、少なくとも約２０％以上、例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％若しくはさらにそれ以上、又は前述の値のいずれかの間の範囲のパーセンテージだけ減少させる場合、被験抗体は、参照抗体と競合すると考慮される。
フローサイトメトリー競合アッセイの様々な実施形態では、参照抗体の１０×の被験抗体の濃度において、ｃＭｅｔを発現する細胞への参照抗体の結合を、少なくとも約２０％以上、例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％若しくはさらにそれ以上、又は前述の値のいずれかの間の範囲のパーセンテージだけ減少させる場合、被験抗体は、参照抗体と競合すると考慮される。
ｃＭｅｔの発現の検出は一般に、１種以上の抗ｃＭｅｔ抗体（任意選択的に、検出可能部分にコンジュゲートされた）と生物学的試料（個体の細胞、組織又は体液）との接触、及び試料がｃＭｅｔ発現に対し陽性であるか否か、又は試料が、対照試料と比較して変更された（例えば、低下又は増加された）発現を有するかについての検出が関与する。これを行うための方法は、当業者に周知であり、実施例に記載されている方法を含む。
５．６．２． 数例の他の例示的なｃＭｅｔ抗体
本開示に従って使用され得る別の抗ｃＭｅｔ抗体は、２２７Ｈ１と命名され、米国特許第８，３２９，１７３号のアミノ酸配列配列番号４、５及び６をそれぞれ含むＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖；並びにアミノ酸配列配列番号１３、１１及び１４をそれぞれ含むＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖を含む（本願のそれぞれ配列番号４、５、６、１３、１１及び１４）。これらの抗体は、米国特許第８，３２９，１７３号に詳細に記載されており、これらの記載は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本願と同時発生的に提出された配列表は、米国特許第８，３２９，１７３号由来の配列番号１〜７１を、配列番号１〜７１として含む。
一実施形態では、抗体２２７Ｈ１は、米国特許第８，３２９，１７３号のアミノ酸配列配列番号１９を含む重鎖及びアミノ酸配列配列番号２２を含む軽鎖を含む（本願のそれぞれ配列番号１９及び２０）。これらの抗体は、米国特許第８，３２９，１７３号に詳細に記載されており、これらの記載は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示に従って使用され得る別の抗ｃＭｅｔ抗体は、２２３Ｃ４と命名され、米国特許第８，３２９，１７３号のアミノ酸配列配列番号７、８及び９をそれぞれ含むＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖；並びにアミノ酸配列配列番号１５、１６及び１７をそれぞれ含むＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖を含む（本願のそれぞれ配列番号７、８、９、１５、１６及び１７）。これらの抗体は、米国特許第８，３２９，１７３号に詳細に記載されており、これらの記載は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗体２２３Ｃ４は、米国特許第８，３２９，１７３号のアミノ酸配列配列番号２０を含む重鎖及びアミノ酸配列配列番号２３を含む軽鎖を含む（それぞれ配列番号２０及び２３）。これらの抗体は、米国特許第８，３２９，１７３号に詳細に記載されており、これらの記載は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示に従って使用され得る別の抗ｃＭｅｔ抗体は、１１Ｅ１と命名され、米国特許第８，３２９，１７３号のアミノ酸配列配列番号５６、５７及び５８をそれぞれ含むＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３を含む重鎖；並びにアミノ酸配列配列番号５９、６０及び６１をそれぞれ含むＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤＲ−Ｌ３を含む軽鎖を含む（それぞれ配列番号５６、５７、５８、５９、６０及び６１）。これらの抗体は、米国特許第８，３２９，１７３号に詳細に記載されており、これらの記載は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、抗体１１Ｅ１は、米国特許第８，３２９，１７３号のアミノ酸配列配列番号６２を含む重鎖及びアミノ酸配列配列番号６３を含む軽鎖を含む（それぞれ配列番号６２及び６３）。これらの抗体は、米国特許第８，３２９，１７３号に詳細に記載されており、これらの記載は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
上に開示されているこれらの最初のモノクローナル抗体又はその機能的断片若しくは誘導体の１種は、前記抗体が、０３／１４／２００７に番号ＣＮＣＭ Ｉ−３７２４（１１Ｅ１に対応）、Ｉ−３７３１（２２４Ｇ１１に対応）、Ｉ−３７３２（２２７Ｈ１に対応）にて、０７／０６／２００７に番号Ｉ−３７８６（２２３Ｃ４に対応）にてＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｎａｔｉｏｎａｌｅ ｄｅ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｄｅ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ（ＣＮＣＭ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｐａｓｔｅｕｒ、Ｐａｒｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）に寄託されたハイブリドーマによって分泌されることを特徴とする。これらのハイブリドーマは、骨髄腫細胞株（Ｓｐ２０ Ａｇ１４）と免疫化マウス脾細胞との細胞融合に起因するマウスハイブリドーマからなる。
よって、米国特許第８，３２９，１７３号にその全てが本来開示されており、いくつかの特許に網羅されている、これらの第１の抗体は、次の通りに要約されている（配列番号は、’１７３特許及び本願におけるものと同じ）：
Figure 2021073247
抗体２２４Ｇ１１、２２７Ｈ１及び２２３Ｃ４は、ｃＭｅｔ受容体のＳＥＭＡドメインに結合しない。１１Ｅ１は、ＳＥＭＡドメインに結合することができる。
一実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、抗体ＳＴＩ−Ｄ０６０２又はＳＴＩ−０６０２（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＣＤＲを含む。別の実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、Ｌｉｎｇｎａ Ｌｉ、Ｃａｔｈｒｉｎｅ Ｆｅｌｌｓ、Ｊｕｌｉａ Ｇｕｏ、Ｐｉａ Ｍｕｙｏｔ、Ｅｄｗｉｇｅ Ｇｒｏｓ、Ｙａｎｌｉａｎｇ Ｚｈａｎｇ、Ｙｉｎｇｑｉｎｇ Ｓｕｎ、Ｈｏｎｇ、Ｚｈａｎｇ、Ｙａｎｗｅｎ Ｆｕ、Ｔｏｎｇ Ｚｈｕ、Ｊｉａｎ Ｃａｏ、Ｇｕｎｎａｒ Ｋａｕｆｍａｎｎ、Ｇａｎｇ Ｃｈｅｎ、Ｚｈｅｎｗｅｉ Ｍｉａｏ、Ａ ｎｏｖｅｌ ｃＭｅｔ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｆｏｒ ＮＳＣＬＣ、要旨番号３８９７、ＡＡＣＲ年会、４月１６〜２０日、Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ、ＵＳＡに記載されているＳＴＩ−Ｄ０６０２又はＳＴＩ−０６０２である。
一実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、抗体５Ｄ５（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）又は一アームの（一価）誘導体オナルツズマブのＣＤＲを含む。一実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、抗体５Ｄ５（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）又は一アームの（一価）誘導体オナルツズマブ（図１Ｂ）である。オナルツズマブに関する追加情報を次に示す：
Figure 2021073247
一実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、抗体エミベツズマブ（ｅｍｉｂｅｔｕｚｕｍａｂ）／ＬＹ２８７５３５８のＣＤＲを含む。一実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、エミベツズマブ／ＬＹ２８７５３５８（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＣＡＳ番号１３６５２８７−９７−３）である（図１Ａ）。エミベツズマブに関する追加情報を次に示す：
Figure 2021073247
一実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、抗体ＡｂＦ４６又はＳＡＩＴ３０１（Ｓａｍｓｕｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）のＣＤＲを含む。一実施形態では、抗体は、ＡｂＦ４６である（図１Ｃ）。別の実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、ＳＡＩＴ３０１である（図１Ｅ）。
一実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、抗体ＡＲＧＸ−１１１（３６Ｃ４）（ａｒＧＥＮ−Ｘ ＢＶ）のＣＤＲを含む。別の実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、ＡＲＧＸ−１１１である（図１Ｄ）。
一実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、Ｓｙｍ０１５（Ｈｕ９００６、Ｈｕ９３３８）（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ Ａ／Ｓ）における抗体のうち１種のＣＤＲを含む。別の実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、Ｈｕ９００６である。別の実施形態では、抗ｃＭｅｔ抗体は、Ｈｕ９３３８である。そのＣＤＲを含むこれらの抗体のアミノ酸配列は、ＷＯ２０１６０４２４１２に開示されている。
５．５ 発現系及び抗体作製方法
抗ｃＭｅｔ抗体は、当業者に周知の方法により、宿主細胞における免疫グロブリン軽鎖及び重鎖遺伝子の組換え発現によって調製され得る。組換えにより抗体を発現させるために、軽鎖及び重鎖が宿主細胞において発現され、任意選択的に、宿主細胞が培養されている培地中に分泌され、この培地から抗体が回収され得るように、抗体の免疫グロブリン軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡ断片を保有する１種以上の組換え発現ベクターを宿主細胞にトランスフェクトする。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｆｒｉｔｓｃｈ及びＭａｎｉａｔｉｓ（編）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８９）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ、Ｆ．Ｍ．ら編、Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、１９８９）及び米国特許第４，８１６，３９７号に記載されているもののような、標準組換えＤＮＡ方法論が使用されて、抗体重鎖及び軽鎖遺伝子を得て、これらの遺伝子を組換え発現ベクターに取り込み、ベクターを宿主細胞に導入する。
斯かる抗ｃＭｅｔ抗体をコードする核酸を生成するために、軽鎖及び重鎖可変領域をコードするＤＮＡ断片が先ず得られる。これらのＤＮＡは、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して、軽鎖及び重鎖可変配列をコードする生殖系列ＤＮＡ又はｃＤＮＡの増幅及び修飾によって得ることができる。ヒト重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子の生殖系列ＤＮＡ配列は、本技術分野で公知である（例えば、「ＶＢＡＳＥ」ヒト生殖系列配列データベースを参照；また、Ｋａｂａｔら、１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、米国保健社会福祉省、ＮＩＨ出版番号９１−３２４２；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、１９９２、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２２Ｔ：１１６−１９８；及びＣｏｘら、１９９４、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２４：８２７〜８３６を参照；これらのそれぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれる）。抗体２２４Ｇ１１、２２７Ｈ１、２２３Ｃ４及び１１Ｅ１１をコードするヌクレオチドは、米国特許第８，３２９，１７３号に詳細に記載されており、これらの記載は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
抗ｃＭｅｔ抗体関連のＶＨ及びＶＬセグメントをコードするＤＮＡ断片が得られると、これらのＤＮＡ断片は、標準組換えＤＮＡ技法によってさらに操作されて、例えば、可変領域遺伝子を、全長抗体鎖遺伝子に、Ｆａｂ断片遺伝子に又はｓｃＦｖ遺伝子に変換することができる。このような操作において、ＶＬ又はＶＨコードＤＮＡ断片は、抗体定常領域又は可撓性リンカーのような別のタンパク質をコードする別のＤＮＡ断片に作動可能に連結される。用語「作動可能に連結される」は、この文脈において使用される場合、２個のＤＮＡ断片にコードされるアミノ酸配列がインフレームに維持されるように、２個のＤＮＡ断片が連接されることを意味するように意図される。
ＶＨ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＶＨコードＤＮＡを、重鎖定常領域（ＣＨｌ、ＣＨ２、ＣＨ３及び任意選択的にＣＨ４）をコードする別のＤＮＡ分子に作動可能に連結することにより、全長重鎖遺伝子に変換され得る。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は、本技術分野で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔら、１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、米国保健社会福祉省、ＮＩＨ出版番号９１−３２４２を参照）、これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、標準ＰＣＲ増幅によって得ることができる。重鎖定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ又はＩｇＤ定常領域となることができるが、ある特定の実施形態では、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。Ｆａｂ断片重鎖遺伝子のため、ＶＨコードＤＮＡは、重鎖ＣＨ１定常領域のみをコードする別のＤＮＡ分子に作動可能に連結され得る。
ＶＬ領域をコードする単離されたＤＮＡは、ＶＬコードＤＮＡを、軽鎖定常領域ＣＬをコードする別のＤＮＡ分子に作動可能に連結することにより、全長軽鎖遺伝子（及びＦａｂ軽鎖遺伝子）に変換され得る。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は、本技術分野で公知であり（例えば、Ｋａｂａｔら、１９９１、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、米国保健社会福祉省、ＮＩＨ出版番号９１−３２４２を参照）、これらの領域を包含するＤＮＡ断片は、標準ＰＣＲ増幅によって得ることができる。軽鎖定常領域は、カッパー又はラムダ定常領域となることができるが、ある特定の実施形態では、カッパー定常領域である。ｓｃＦｖ遺伝子を作製するために、ＶＬ及びＶＨ領域が可撓性リンカーによって連接されながら、ＶＨ及びＶＬ配列が近接単鎖タンパク質として発現され得るように、ＶＨ及びＶＬコードＤＮＡ断片は、可撓性リンカーをコードする、例えば、アミノ酸配列（Ｇｌｙ４〜Ｓｅｒ）３（配列番号９７）をコードする別の断片に作動可能に連結される（例えば、Ｂｉｒｄら、１９８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３〜４２６；Ｈｕｓｔｏｎら、１９８８、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９〜５８８３；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２〜５５４を参照）。
抗ｃＭｅｔ抗体を発現させるために、遺伝子が、転写及び翻訳制御配列に作動可能に連結されるように、上述の通りに得られる部分的又は全長軽鎖及び重鎖をコードするＤＮＡは、発現ベクターに挿入される。この文脈において、用語「作動可能に連結される」は、ベクター内の転写及び翻訳制御配列が、抗体遺伝子の転写及び翻訳を調節するその意図される機能を果たすように、抗体遺伝子が、ベクターにライゲーションされることを意味するように意図される。発現ベクター及び発現制御配列は、使用した発現宿主細胞と適合性となるように選択される。抗体軽鎖遺伝子及び抗体重鎖遺伝子は、別々のベクターに挿入されてもよく、又はより典型的には、両方の遺伝子は、同じ発現ベクターに挿入される。
抗体遺伝子は、標準方法（例えば、抗体遺伝子断片及びベクターにおける相補的制限部位のライゲーション、又は制限部位が存在しない場合は平滑断端ライゲーション）によって発現ベクターに挿入される。抗ｃＭｅｔ抗体関連の軽鎖又は重鎖配列の挿入に先立ち、発現ベクターは、抗体定常領域配列を既に保有していてよい。例えば、抗ｃＭｅｔモノクローナル抗体関連のＶＨ及びＶＬ配列を全長抗体遺伝子に変換するための一アプローチは、ＶＨセグメントが、ベクター内のＣＨセグメントに作動可能に連結され、ＶＬセグメントが、ベクター内のＣＬセグメントに作動可能に連結されるように、これらを、それぞれ重鎖定常及び軽鎖定常領域を既にコードする発現ベクターに挿入することである。その上又はそれに代えて、組換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を容易にするシグナルペプチドをコードし得る。シグナルペプチドが、抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームで連結されるように、抗体鎖遺伝子は、ベクターにクローニングされてよい。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチド又は異種シグナルペプチド（すなわち、非免疫グロブリンタンパク質由来のシグナルペプチド）であってもよい。
抗体鎖遺伝子に加えて、組換え発現ベクターは、宿主細胞における抗体鎖遺伝子の発現を制御する調節配列を保有する。用語「調節配列」は、抗体鎖遺伝子の転写又は翻訳を制御する、プロモーター、エンハンサー及び他の発現制御エレメント（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むように意図される。斯かる調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ、Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １８５、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、１９９０に記載されている。当業者であれば、調節配列の選択を含む発現ベクターの設計が、形質転換されるべき宿主細胞の選択、所望のタンパク質発現レベル等のような因子に依存し得ることが認められる。哺乳類宿主細胞発現に適した調節配列は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）（ＣＭＶプロモーター／エンハンサーのような）、サルウイルス４０（ＳＶ４０）（ＳＶ４０プロモーター／エンハンサーのような）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ））及びポリオーマに由来するプロモーター及び／又はエンハンサーのような、哺乳類細胞における高レベルのタンパク質発現を導くウイルスエレメントを含む。ウイルス調節エレメント及びその配列のさらなる記載については、例えば、Ｓｔｉｎｓｋｉによる米国特許第５，１６８，０６２号、Ｂｅｌｌらによる米国特許第４，５１０，２４５号及びＳｃｈａｆｆｎｅｒらによる米国特許第４，９６８，６１５号を参照されたい。
本開示の組換え発現ベクターは、宿主細胞におけるベクターの複製を調節する配列（例えば、複製起点）及び選択可能マーカー遺伝子のような配列を、抗体鎖遺伝子及び調節配列に加えて保有し得る。選択可能マーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞の選択を容易にする（例えば、全てＡｘｅｌらによる、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号及び同第５，１７９，０１７号を参照）。例えば、典型的には、選択可能マーカー遺伝子は、Ｇ４１８、ハイグロマイシン又はメトトレキセートのような薬物に対する抵抗性を、ベクターが導入された宿主細胞に付与する。適した選択可能マーカー遺伝子は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキセート選択／増幅によるＤＨＦＲ−宿主細胞における使用のため）及びｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択のため）を含む。軽鎖及び重鎖の発現のため、重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクターは、標準技法によって宿主細胞にトランスフェクトされる。様々な形態の用語「トランスフェクション」は、原核生物又は真核生物の宿主細胞への外因的ＤＮＡの導入に一般的に使用される多種多様な技法、例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション、リン酸カルシウム沈殿、ＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクションその他を包含するように意図される。
原核生物又は真核生物の宿主細胞のいずれかにおいて抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗ｃＭｅｔ抗体を発現させることが可能である。ある特定の実施形態では、抗体の発現は、適切にフォールドされた免疫学的に活性な抗体の最適分泌の真核細胞、例えば、哺乳類宿主細胞において行われる。本開示の組換え抗体を発現させるための例示的な哺乳類宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（例えばＫａｕｆｍａｎ及びＳｈａｒｐ、１９８２、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９：６０１〜６２１に記載されているＤＨＦＲ選択可能マーカーと共に使用される、Ｕｒｌａｕｂ及びＣｈａｓｉｎ、１９８０、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６〜４２２０に記載されているＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞を含む）、ＮＳ０骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞及びＳＰ２細胞を含む。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが、哺乳類宿主細胞に導入されると、宿主細胞における抗体の発現又は宿主細胞が育成されている培養培地への抗体の分泌を可能にするのに十分な期間宿主細胞を培養することにより、抗体が産生される。抗体は、標準タンパク質精製方法を使用して培養培地から回収され得る。宿主細胞は、Ｆａｂ断片又はｓｃＦｖ分子のような、インタクト抗体の部分の産生に使用されてもよい。上述の手順における変動が、本開示の範囲内であることが理解される。例えば、宿主細胞に、抗ｃＭｅｔ抗体の軽鎖又は重鎖のいずれか一方（両方ではなく）をコードするＤＮＡをトランスフェクトすることが望ましい場合がある。
組換えＤＮＡ技術は、ｃＭｅｔへの結合に必要でない軽鎖及び重鎖のいずれか一方又は両方をコードするＤＮＡの一部又は全ての除去に使用されてもよい。斯かるトランケートされたＤＮＡ分子から発現される分子も、本開示の抗体によって包含される。
抗ｃＭｅｔ抗体の組換え発現のため、宿主細胞は、２種の発現ベクターをコトランスフェクトされてよく、そのうち、第１のベクターは、重鎖由来のポリペプチドをコードし、第２のベクターは、軽鎖由来のポリペプチドをコードする。２種のベクターは、同一の選択可能マーカーを含有することができる、又はそれぞれ、別々の選択可能マーカーを含有し得る。あるいは、重鎖及び軽鎖ポリペプチドの両方をコードする単一のベクターが使用され得る。
抗ｃＭｅｔ抗体の１種以上の部分をコードする核酸が得られたら、さらに別の変更又は突然変異が、コード配列に導入されて、例えば、異なるＣＤＲ配列を有する抗体、Ｆｃ受容体に対する親和性が低下した抗体、又は異なるサブクラスの抗体をコードする核酸を生成し得る。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成する抗体及び／又は結合性断片は、化学合成によって産生されてもよい（例えば、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、１９８４ Ｔｈｅ Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌ．に記載されている方法によって）。バリアント抗体は、無細胞プラットフォームを使用して生成されてもよく、例えば、Ｃｈｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉａ Ｎｏ．２、２００１（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）及びＭｕｒｒａｙら、２０１３、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１７：４２０〜４２６を参照されたい。
抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片は、組換え発現によって産生されたら、免疫グロブリン分子の精製のための本技術分野で公知のいずれかの方法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、親和性及びサイズ決定（ｓｉｚｉｎｇ）カラムクロマトグラフィー）、遠心分離、差次的溶解度、又はタンパク質精製のための他のいずれかの標準技法によって精製され得る。さらに、抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片は、本明細書に記載されている異種ポリペプチド配列又は精製を容易にするための本技術分野で公知のその他に融合され得る。
単離されたら、抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片は、必要に応じて、例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ Ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｗｏｒｋ及びＢｕｒｄｏｎ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８０を参照）又はＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標）７５カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）におけるゲル濾過クロマトグラフィーによってさらに精製され得る。
５．６ 特異的抗ｃＭｅｔ抗体薬物複合体
言及されている通り、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは一般に、同一であっても異なっていてもよい１個以上のリンカーを介してそこに連結された、同様に同一であっても異なっていてもよい１個以上の細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を有する抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片のような抗ｃＭｅｔ抗原結合性部分を含む。複数の異なる細胞傷害性／細胞分裂阻害性薬剤が、各Ａｂに取り付けられて、ＡＤＣを作製することができる。これらの薬剤は、２種以上の経路を標的として腫瘍細胞を死滅若しくは成長停止させることができる、同じ経路の複数のノードを標的とすることができる、又は同じ標的において併殺することができる（すなわち、２種以上の異なる機構により細胞を成長阻害及び／又は死滅させることができる）。
特異的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、構造式（Ｉ）：
（Ｉ）［Ｄ−Ｌ−ＸＹ］ｎ−Ａｂ
に従う化合物又はその塩であり、式中、各「Ｄ」は、他のものとは独立に、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤（「薬物」）を表し；各「Ｌ」は、他のものとは独立に、リンカーを表し；「Ａｂ」は、抗ｃＭｅｔ抗体又は結合性断片のような抗ｃＭｅｔ抗原結合性部分を表し；各「ＸＹ」は、リンカーにおける官能基Ｒｘ及び抗原結合性部分における「相補的」官能基Ｒｙの間に形成された連結を表し；ｎは、ＡＤＣのＡｂに連結された薬物の数を表す。
構造式（Ｉ）に従うＡＤＣを構成し得る様々な抗体又は結合性断片（Ａｂ）の特異的な実施形態は、上述の抗ｃＭｅｔ抗体及び／又は結合性断片の様々な実施形態を含む。
構造式（Ｉ）のＡＤＣ又は塩の一部の特異的な実施形態では、各Ｄは同じである、及び／又は各Ｌは同じである。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを構成し得る細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤（Ｄ）及びリンカー（Ｌ）並びに抗ｃＭｅｔ ＡＤＣに連結された細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤の数の特異的な実施形態は、より詳細に後述されている。
特異的で例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、構造式（Ｉ）に従う化合物であり、式中、各「Ｄ」は、同じであり、細胞透過性オーリスタチン（例えば、ドラスタチン−１０又はＭＭＡＥ）又は細胞透過性副溝結合ＤＮＡ架橋剤（例えば、ＰＢＤ又はＰＢＤ二量体）のいずれかであり；各「Ｌ」は、同じであり、リソソーム酵素によって切断可能なリンカーであり；各「ＸＹ」は、マレイミド及びスルフヒドリル（ｓｕｌｆｙｄｒｙｌ）基の間に形成された連結であり；「Ａｂ」は、抗体ＡＢＴ−７００（２２４Ｇ１１）の６個のＣＤＲに対応する６個のＣＤＲを含む抗体、又はｃＭｅｔ結合に関して斯かる抗体と競合する抗体であり；ｎは、２、３又は４である。この例示的な実施形態又は構造式（Ｉ）の抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの特異的な実施形態では、「Ａｂ」は、ヒト化抗体、例えば、抗体５Ｄ５のＶＨ及びＶＬ鎖に対応するＶＨ及びＶＬ鎖を含むヒト化抗体である。構造式（Ｉ）の抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの別の特異的な実施形態では、Ａｂは、抗体ＳＴＩ−Ｄ０６０２（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。
特異的で例示的な実施形態では、構造式（Ｉ）に従う化合物は、式（ＩＩａ）の構造：
Figure 2021073247
 を有する。
一実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物におけるＡｂは、ＡＢＴ−７００である。
特異的で例示的な実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、次の構造：
Figure 2021073247
 又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｎは、２〜４の範囲の平均値を有し、Ａｂは、全長抗ｃＭｅｔ抗体である。
特異的な実施形態では、この特定の式の化合物におけるＡｂは、ＡＢＴ−７００である。
特異的な実施形態では、ｎは、２〜４の範囲の平均値を有し、Ａｂは、全長抗ｃＭｅｔ抗体である。
５．６．１． 細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤
細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤は、細胞、特にがん及び／又は腫瘍細胞の成長及び／又は複製を阻害する、及び／又はこれを死滅させることが公知のいずれかの薬剤であってもよい。細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性特性を有する多数の薬剤が、文献において公知である。細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤のクラスの非限定的な例は、例であって限定ではなく、放射性核種、アルキル化剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡインターカレート剤（例えば、副溝結合剤のような溝結合薬剤）、細胞周期モジュレーター、アポトーシス調節因子、キナーゼ阻害剤、タンパク質合成阻害剤、ミトコンドリア阻害剤、核外移行阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗薬及び有糸分裂阻害剤を含む。
これらの様々なクラスのある特定内の薬剤の特異的で非限定的な例は、下に示されている。
アルキル化剤：アサレイ（ａｓａｌｅｙ）（Ｌ−ロイシン，Ｎ−［Ｎ−アセチル−４−［ビス−（２−クロロエチル）アミノ］−ＤＬ−フェニルアラニル］−，エチルエステル）；ＡＺＱ（１，４−シクロヘキサジエン−１，４−ジカルバミン酸，２，５−ビス（１−アジリジニル）−３，６−ジオキソ−，ジエチルエステル）；ＢＣＮＵ（Ｎ，Ｎ’−ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソウレア）；ブスルファン（１，４−ブタンジオールジメタンスルホネート）；（カルボキシフタレート）白金；ＣＢＤＣＡ（シス−（１，１−シクロブタンジカルボキシレート）ジアミン（ｄｉａｍｍｉｎｅ）白金（ＩＩ）））；ＣＣＮＵ（Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ’−シクロヘキシル−Ｎ−ニトロソウレア）；ＣＨＩＰ（イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）；ＮＳＣ２５６９２７）；クロラムブシル；クロロゾトシン（２−［［［（２−クロロエチル）ニトロソアミノ］カルボニル］アミノ］−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノース）；シス−白金（シスプラチン）；クロメゾン（ｃｌｏｍｅｓｏｎｅ）；シアノモルフォリノドキソルビシン；シクロジソン（ｃｙｃｌｏｄｉｓｏｎｅ）；ジアンヒドロガラクチトール（５，６−ジエポキシズルシトール（ｄｉｅｐｏｘｙｄｕｌｃｉｔｏｌ））；フルオロドーパン（ｆｌｕｏｒｏｄｏｐａｎ）（（５−［（２−クロロエチル）−（２−フルオロエチル）アミノ］−６−メチル−ウラシル）；ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）；ヒカントン；インドリノベンゾジアゼピン二量体ＤＧＮ４６２；メルファラン；メチルＣＣＮＵ（（１−（２−クロロエチル）−３−（トランス−４−メチルシクロヘキサン）−１−ニトロソウレア）；マイトマイシンＣ；ミトゾラミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）；ナイトロジェンマスタード（（ビス（２−クロロエチル）メチルアミン塩酸塩）；ＰＣＮＵ（（１−（２−クロロエチル）−３−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１−ニトロソウレア））；ピペラジンアルキル化薬（（１−（２−クロロエチル）−４−（３−クロロプロピル）−ピペラジン二塩酸塩））；ピペラジンジオン；ピポブロマン（Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ブロモプロピオニル）ピペラジン）；ポルフィロマイシン（Ｎ−メチルマイトマイシンＣ）；スピロヒダントインマスタード；テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）（イソシアヌル酸トリグリシジル（ｔｒｉｇｌｙｃｉｄｙｌｉｓｏｃｙａｎｕｒａｔｅ））；テトラプラチン；チオテパ（Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリ−１，２−エタンジイルチオホスホラミド）；トリエチレンメラミン；ウラシルナイトロジェンマスタード（デスメチルドーパン）；Ｙｏｓｈｉ−８６４（（ビス（３−メシルオキシプロピル）アミン塩酸塩）。
ＤＮＡアルキル化様薬剤：シスプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン；オキサリプラチン；サトラプラチン；トリプラチン（Ｔｒｉｐｌａｔｉｎ）四硝酸塩；プロカルバジン；アルトレタミン；ダカルバジン；ミトゾロミド（ｍｉｔｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）；テモゾロミド。
アルキル化抗悪性腫瘍剤：カルボコン；カルムスチン；クロルナファジン（Ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）；クロロゾトシン；デュオカルマイシン；エボホスファミド；ホテムスチン；グルホスファミド（Ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ロムスチン；マンノスルファン；ニムスチン；フェナントリプラチン（Ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｐｌａｔｉｎ）；ピポブロマン；ラニムスチン；セムスチン；ストレプトゾトシン；チオテパ；トレオスルファン；トリアジコン；トリエチレンメラミン；トリプラチン四硝酸塩。
ＤＮＡ複製及び修復阻害剤：アルトレタミン；ブレオマイシン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ミトブロニトール；マイトマイシン；ピンヤンマイシン（Ｐｉｎｇｙａｎｇｍｙｃｉｎ）；プリカマイシン；プロカルバジン；テモゾロミド；ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）；オラパリブ；ＫＵ−５９４３６；ＡＺＤ−２２８１；ＡＧ−０１４６９９；ＢＳＩ−２０１；ＢＧＰ−１５；ＩＮＯ−１００１；ＯＮＯ−２２３１。
細胞周期モジュレーター：パクリタキセル；Ｎａｂ−パクリタキセル；ドセタキセル；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ＡＢＴ−３４８；ＡＺＤ−１１５２；ＭＬＮ−８０５４；ＶＸ−６８０；オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤；オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤及び汎オーロラキナーゼ阻害剤；ＡＺＤ−５４３８；ＢＭＩ−１０４０；ＢＭＳ−０３２；ＢＭＳ−３８７；ＣＶＴ−２５８４；フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｙｒｉｄｏｌ）；ＧＰＣ−２８６１９９；ＭＣＳ−５Ａ；ＰＤ０３３２９９１；ＰＨＡ−６９０５０９；セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）；ＺＫ−３０４７０９；ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０；ＧＳＫ９２３２９５Ａ。
アポトーシス調節因子：ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）；Ｇ３１３９又はオブリメルセン（Ｂｃｌ−２標的化アンチセンスオリゴヌクレオチド）；ＩＰＩ−１９４；ＩＰＩ−５６５；Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イルベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）；Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルフォリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド；ＧＸ−０７０（オバトクラックス（登録商標）；１Ｈ−インドール、２−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−））；ＨＧＳ１０２９；ＧＤＣ−０１４５；ＧＤＣ−０１５２；ＬＣＬ−１６１；ＬＢＷ−２４２；ベネトクラクス；ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２のような、ＴＲＡＩＬ又はデスレセプター（例えば、ＤＲ４及びＤＲ５）を標的とする薬剤；カスパーゼ、カスパーゼ−調節因子、ＢＣＬ−２ファミリーメンバー、デスドメインタンパク質、ＴＮＦファミリーメンバー、Ｔｏｌｌファミリーメンバー及び／又はＮＦ−カッパー−Ｂタンパク質を標的とする薬物。
血管新生阻害剤：ＡＢＴ−８６９；ＡＥＥ−７８８；アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）；ＡＺＤ−２１７１；ＣＰ−５４７，６３２；ＩＭ−８６２；ペガプタニブ（ｐｅｇａｐｔａｍｉｂ）；ソラフェニブ；ＢＡＹ４３−９００６；パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）；バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）；スニチニブ；ＳＵ−１１２４８；ＶＥＧＦトラップ；バンデタニブ；ＡＢＴ−１６５；ＺＤ−６４７４；ＤＬＬ４阻害剤。
プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ；カルフィルゾミブ；エポキソミシン；イキサゾミブ；サリノスポラミドＡ。
キナーゼ阻害剤：アファチニブ；アキシチニブ；ボスチニブ；クリゾチニブ；ダサチニブ；エルロチニブ；フォスタマチニブ（Ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）；ゲフィチニブ；イブルチニブ；イマチニブ；ラパチニブ；レンバチニブ；ムブリチニブ（Ｍｕｂｒｉｔｉｎｉｂ）；ニロチニブ；パゾパニブ；ペガプタニブ；ソラフェニブ；スニチニブ；ＳＵ６６５６；バンデタニブ；ベムラフェニブ；ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ（ｌｅｓａｕｒｔｉｎｉｂ））；ＸＬ０１９；ＩＮＣＢ０１８４２４（ルキソリチニブ）；ＡＲＲＹ−１４２８８６（セレメチニブ（ｓｅｌｅｍｅｔｉｎｉｂ））；ＡＲＲＹ−４３８１６２（ビニメチニブ（ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ））；ＰＤ−３２５９０１；ＰＤ−９８０５９；ＡＰ−２３５７３；ＣＣＩ−７７９；エベロリムス；ＲＡＤ−００１；ラパマイシン；テムシロリムス；ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｔｏｒｉｎ １を含むＡＴＰ競合的ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤；ＬＹ２９４００２；ＸＬ−１４７；ＣＡＬ−１２０；ＯＮＣ−２１；ＡＥＺＳ−１２７；ＥＴＰ−４５６５８；ＰＸ−８６６；ＧＤＣ−０９４１；ＢＧＴ２２６；ＢＥＺ２３５；ＸＬ７６５。
タンパク質合成阻害剤：ストレプトマイシン；ジヒドロストレプトマイシン；ネオマイシン；フラマイセチン；パロモマイシン；リボスタマイシン；カナマイシン；アミカシン；アルベカシン；ベカナマイシン；ジベカシン；トブラマイシン；スペクチノマイシン；ハイグロマイシンＢ；パロモマイシン；ゲンタマイシン；ネチルマイシン；シソマイシン；イセパマイシン；ベルダマイシン（Ｖｅｒｄａｍｉｃｉｎ）；アストロマイシン；テトラサイクリン；ドキシサイクリン；クロルテトラサイクリン；クロモサイクリン；デメクロサイクリン；リメサイクリン；メクロサイクリン；メタサイクリン；ミノサイクリン；オキシテトラサイクリン；ペニメピサイクリン；ロリテトラサイクリン；テトラサイクリン；グリシルサイクリン（Ｇｌｙｃｙｌｃｙｃｌｉｎｅ）；チゲサイクリン；オキサゾリジノン；エペレゾリド（Ｅｐｅｒｅｚｏｌｉｄ）；リネゾリド；ポシゾリド（Ｐｏｓｉｚｏｌｉｄ）；ラデゾリド（Ｒａｄｅｚｏｌｉｄ）；ランベゾリド（Ｒａｎｂｅｚｏｌｉｄ）；ステゾリド（Ｓｕｔｅｚｏｌｉｄ）；テジゾリド；ペプチジルトランスフェラーゼ阻害剤；クロラムフェニコール；アジダムフェニコール；チアンフェニコール；フロルフェニコール；プレウロムチリン（Ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）；レタパムリン；チアムリン（Ｔｉａｍｕｌｉｎ）；バルネムリン（Ｖａｌｎｅｍｕｌｉｎ）；アジスロマイシン；クラリスロマイシン；ジリスロマイシン；エリスロマイシン；フルリスロマイシン；ジョサマイシン；ミデカマイシン；ミオカマイシン；オレアンドマイシン；ロキタマイシン；ロキシスロマイシン；スピラマイシン；トロレアンドマイシン；タイロシン；ケトライド；テリスロマイシン；セスロマイシン；ソリスロマイシン（Ｓｏｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）；クリンダマイシン；リンコマイシン；ピルリマイシン；ストレプトグラミン；プリスチナマイシン；キヌプリスチン／ダルホプリスチン；ヴァージニアマイシン。
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤：ボリノスタット；ロミデプシン；チダミド（Ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）；パノビノスタット；バルプロ酸；ベリノスタット；モセチノスタット；アベキシノスタット（Ａｂｅｘｉｎｏｓｔａｔ）；エンチノスタット；ＳＢ９３９（プラシノスタット（ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ））；レスミノスタット（Ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）；ジビノスタット（Ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）；キシノスタット（Ｑｕｉｓｉｎｏｓｔａｔ）；チオウレイドブチロニトリル（Ｋｅｖｅｔｒｉｎ（商標））；ＣＵＤＣ−１０；ＣＨＲ−２８４５（テフィノスタット（ｔｅｆｉｎｏｓｔａｔ））；ＣＨＲ−３９９６；４ＳＣ−２０２；ＣＧ２００７４５；ＡＣＹ−１２１５（ロシリノスタット（ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ））；ＭＥ−３４４；スルホラファン。
トポイソメラーゼＩ阻害剤：カンプトテシン；様々なカンプトテシン誘導体及びアナログ（例えば、ＮＳＣ１００８８０、ＮＳＣ６０３０７１、ＮＳＣ１０７１２４、ＮＳＣ６４３８３３、ＮＳＣ６２９９７１、ＮＳＣ２９５５００、ＮＳＣ２４９９１０、ＮＳＣ６０６９８５、ＮＳＣ７４０２８、ＮＳＣ１７６３２３、ＮＳＣ２９５５０１、ＮＳＣ６０６１７２、ＮＳＣ６０６１７３、ＮＳＣ６１０４５８、ＮＳＣ６１８９３９、ＮＳＣ６１０４５７、ＮＳＣ６１０４５９、ＮＳＣ６０６４９９、ＮＳＣ６１０４５６、ＮＳＣ３６４８３０及びＮＳＣ６０６４９７）；モルフォリンイソキソルビシン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｉｓｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）；ＳＮ−３８。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（Ｉｎｉｈｉｂｉｔｏｒ）：ドキソルビシン；アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）（ベンゾイソキノリンジオン）；ｍ−ＡＭＳＡ（４’−（９−アクリジニルアミノ）−３’−メトキシメタンスルホンアニリド）；アントラピラゾール誘導体（（ＮＳＣ３５５６４４）；エトポシド（ＶＰ−１６）；ピラゾロアクリジン（（ピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２（６Ｈ）−プロパンアミン（ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｅ），９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−，モノメタンスルホネート）；ビスアントレン塩酸塩；ダウノルビシン；デオキシドキソルビシン；ミトキサントロン；メノガリル；Ｎ，Ｎ−ジベンジルダウノマイシン；オキサントラゾール（ｏｘａｎｔｈｒａｚｏｌｅ）；ルビダゾン（ｒｕｂｉｄａｚｏｎｅ）；テニポシド。
ＤＮＡインターカレート剤：アントラマイシン；チカマイシン（ｃｈｉｃａｍｙｃｉｎ）Ａ；トマイマイシン（ｔｏｍａｙｍｙｃｉｎ）；ＤＣ−８１；シビロマイシン（ｓｉｂｉｒｏｍｙｃｉｎ）；ピロロベンゾジアゼピン誘導体；ＳＧＤ−１８８２（（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン）；ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６；（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）−８，８’−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（７−メトキシ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン））。
ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗薬：Ｌ−アラノシン；５−アザシチジン；５−フルオロウラシル；アシビシン；アミノプテリン誘導体Ｎ−［２−クロロ−５−［［（２，４−ジアミノ−５−メチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］Ｌ−アスパラギン酸（ＮＳＣ１３２４８３）；アミノプテリン誘導体Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−５−エチル−６−キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］Ｌ−アスパラギン酸；アミノプテリン誘導体Ｎ−［２−クロロ−４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］Ｌ−アスパラギン酸一水和物；葉酸代謝拮抗薬ＰＴ５２３（（Ｎα−（４−アミノ−４−デオキシプテロイル）−Ｎγ−ヘミフタロイル（ｈｅｍｉｐｈｔｈａｌｏｙｌ）−Ｌ−オルニチン））；ベーカーの可溶性葉酸代謝拮抗薬（ａｎｔｉｆｏｌ）（ＮＳＣ１３９１０５）；ジクロルアリルローソン（ｌａｗｓｏｎｅ）（（２−（３，３−ジクロロアリル）−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン）；ブレキナル；フトラフル（ｆｔｏｒａｆｕｒ）（（プロドラッグ；５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２−フリル）−ウラシル）；５，６−ジヒドロ−５−アザシチジン；メトトレキセート；メトトレキセート誘導体（Ｎ−［［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］−１−ナフタレニル］カルボニル］Ｌ−グルタミン酸）；ＰＡＬＡ（（Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパルテート）；ピラゾフューリン；トリメトレキセート。
ＤＮＡ代謝拮抗薬：３−ＨＰ；２’−デオキシ−５−フルオロウリジン；５−ＨＰ；α−ＴＧＤＲ（α−２’−デオキシ−６−チオグアノシン）；アフィディコリングリシン酸塩；ａｒａ Ｃ（シトシンアラビノシド）；５−アザ−２’−デオキシシチジン；β−ＴＧＤＲ（β−２’−デオキシ−６−チオグアノシン）；シクロシチジン；グアナゾール；ヒドロキシウレア；イノシングリコジアルデヒド；マクベシン（ｍａｃｂｅｃｉｎ）ＩＩ；ピラゾロイミダゾール；チオグアニン；チオプリン。
ミトコンドリア阻害剤：パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；フェンパンスタチン（ｐｈｅｎｐａｎｓｔａｔｉｎ）；ローダミン−１２３；エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）；ｄ−アルファ−トコフェロールスクシネート；化合物１１β；アスピリン；エリプチシン；ベルベリン；セルレニン；ＧＸ０１５−０７０（オバトクラックス（登録商標）；１Ｈ−インドール，２−（２−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン）−３−メトキシ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−）；セラストロール（トリプテリン）；メトホルミン；ブリリアントグリーン；ＭＥ−３４４。
有糸分裂阻害剤：アロコルヒチン；ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）及びＭＭＡＦ（モノメチルオーリスタチンＦ）のようなオーリスタチン；ハリコンドリンＢ；セマドチン；コルヒチン；コルヒチン（ｃｈｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）誘導体（Ｎ−ベンゾイル−デアセチル（ｄｅａｃｅｔｙｌ）ベンズアミド）；ドラスタチン−１０；ドラスタチン−１５；マイタンシン；ＤＭ１（Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（３−メルカプト−１−オキソプロピル）−マイタンシン）のようなマイタンシノイド；ロゾキシン（ｒｈｏｚｏｘｉｎ）；パクリタキセル；パクリタキセル誘導体（（２’−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］グルタラメート（ｇｌｕｔａｒａｍａｔｅ）パクリタキセル）；ドセタキセル；チオコルヒチン；トリチルシステイン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩。
核外移行阻害剤：カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）Ａ；デラクトンマイシン（ｄｅｌａｃｔｏｎｍｙｃｉｎ）；ＫＰＴ−１８５（プロパン−２−イル（Ｚ）−３−［３−［３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロパ−２−エノエート）；カズサマイシン（ｋａｚｕｓａｍｙｃｉｎ）Ａ；レプトルスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）；レプトフラニン（ｌｅｐｔｏｆｕｒａｎｉｎ）Ａ；レプトマイシンＢ；ラトジャドン（ｒａｔｊａｄｏｎｅ）；ベルジネクソール（Ｖｅｒｄｉｎｅｘｏｒ）（（Ｚ）−３−［３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ’−ピリジン−２−イルプロパ−２−エンヒドラジド）。
ホルモン療法：アナストロゾール；エキセメスタン；アルゾキシフェン；ビカルタミド；セトロレリクス；デガレリクス；デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）；トリロスタン；デキサメタゾン；フルタミド；ラロキシフェン；ファドロゾール；トレミフェン；フルベストラント；レトロゾール；ホルメスタン；グルココルチコイド；ドキセルカルシフェロール；セベラマー炭酸塩；ラソフォキシフェン；リュープロリド酢酸塩；メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ）；ミフェプリストン；ニルタミド；タモキシフェンクエン酸塩；アバレリックス；プレドニゾン；フィナステリド；トリロスタン（ｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；ブセレリン；黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）；ヒストレリン；トリロスタン又はモドラスタン（ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ）；フォスレリン（ｆｏｓｒｅｌｉｎ）；ゴセレリン。
抗体及び／又は結合性断片への取り付け部位を含む、又はこれを含むように修飾され得るこれらの薬剤のいずれかが、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣに含まれてよい。
当業者は、上述の作用機構が、相互排他的ではなく、一部の実施形態では、２種以上の作用機構を介してｃＭｅｔ発現（本明細書において、ｃＭｅｔ＋腫瘍と称される）又はｃＭｅｔ過剰発現腫瘍に対する抗腫瘍活性を発揮することができる抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを利用することが望ましい場合があることも認める。具体例として、斯かる抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、切断可能リンカーを介して抗ｃＭｅｔ抗体に連結されたｃＭｅｔ＋／過剰発現腫瘍及びｃＭｅｔ陰性腫瘍細胞の両方に対して細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性である、細胞透過性細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を含んでもよい。
したがって、一部の実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣに含まれる細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤は、ＡＤＣの切断後に、細胞膜を横断することができるようになる（「細胞透過性細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤」）。目的の特異的な細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤、及び／又は斯かる薬剤を含むＡＤＣの切断産物は、当業者にとって公知の慣例的な方法を使用して、細胞膜を横断する能力に関して検査されてよい。膜を渡る分子の透過性（Ｐ）は、Ｐ＝ＫＤ／Δｘ（式中、Ｋは、分配係数であり、Ｄは、拡散係数であり、Δｘは、細胞膜の厚さである）として表現され得る。拡散係数（Ｄ）は、分子量又は分子サイズに応じた細胞質への進入速度の尺度である。Ｋは、脂質における物質の溶解度の尺度である。低いＫ値は、脂質に可溶性でない水のような分子を説明する。図表で表すと、Ｄ及びΔｘが定数である場合、分配係数（Ｋ）の関数としての透過性（Ｐ）が、直線的に増加することが予想される（Ｗａｌｔｅｒ＆Ｇｕｔｋｎｅｃｈｔ、１９８６「Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｎｏｎｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９０：２０７〜２１７；Ｄｉａｍｏｎｄ＆Ｋａｔｚ、１９７４「Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ ｐａｒｔｉｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ ｌｅｃｉｔｈｉｎ ａｎｄ ｗａｔｅｒ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７：１２１〜１５４）。
特異的な実施形態では、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤は、細胞透過性有糸分裂阻害剤である。
別の特異的な実施形態では、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤は、例えば、ドラスタチン−１０又はＭＭＡＥのような細胞透過性オーリスタチンである。
別の特異的な実施形態では、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤は、例えば、ピロロベンゾジアゼピン（「ＰＢＤ」）二量体のような細胞透過性副溝結合ＤＮＡ架橋剤である。
５．６．２． リンカー
本明細書に記載されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣにおいて、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤は、リンカーを介して抗原結合性部分に連結される。リンカーは、短い、長い、疎水性、親水性、可撓性若しくは硬直していてよい、又はリンカーが、異なる特性を有するセグメントを含むことができるように、上述の特性の１種以上をそれぞれ独立して有するセグメントで構成されていてよい。リンカーは、抗体における単一部位に２個以上の薬剤を共有結合により連結するように、多価であってもよく、又は抗体における単一部位に単一薬剤を共有結合により連結するように、一価であってもよい。
当業者であれば認められる通り、リンカーは、ある一位置に細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤への共有結合連結を形成し、別の位置に抗原結合性部分への共有結合連結を形成することにより、抗原結合性部分に細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を連結する。共有結合連結は、リンカーにおける官能基並びに薬剤及び抗原結合性部分おける官能基の間の反応によって形成される。本明細書において、表現「リンカー」は、（ｉ）細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤にリンカーを共有結合により連結することができる官能基、並びに抗体のような抗原結合性部分にリンカーを共有結合により連結することができる官能基を含む、コンジュゲートされていない形態のリンカー；（ｉｉ）抗体のような抗原結合性部分にリンカーを共有結合により連結することができる官能基を含み、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤に共有結合により連結されている（又は逆もまた同じ）、部分的にコンジュゲートされた形態のリンカー；並びに（ｉｉｉ）細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤並びに抗体のような抗原結合性部分の両方に共有結合により連結された、十分にコンジュゲートされた形態のリンカーを含むことが意図される。本明細書に記載されているリンカー及びＡＤＣ並びに抗体へのリンカー−薬剤のコンジュゲートに使用されるシントンの一部の特異的な実施形態では、リンカーにおける官能基を含む部分、並びにリンカー及び抗体の間に形成される共有結合連結は、それぞれＲｘ及びＸＹとして特異的に例証される。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの抗原結合性部分に細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を連結するリンカーは、長い、短い、可撓性、剛性、親水性若しくは疎水性の性質であってもよく、又は可撓性のセグメント、硬直性のセグメント等のような異なる特徴を有するセグメントを含んでもよい。リンカーは、細胞外環境に対し化学的に安定することができる、例えば、血流中で化学的に安定することができる、又は安定ではなく、細胞外環境で細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を放出する連結を含んでもよい。一部の実施形態では、リンカーは、細胞内への抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの内部移行後に細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を放出するように設計された連結を含む。一部の特異的な実施形態では、リンカーは、細胞の内側で特異的に又は非特異的に切断及び／又は消滅若しくは他の方法で崩壊するように設計された連結を含む。ＡＤＣの文脈において抗体のような抗原結合性部分に薬物を連結するのに有用な多種多様なリンカーは、本技術分野で公知である。これらのリンカーのいずれかと共に他のリンカーが、本明細書に記載されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの抗原結合性部分への細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤の連結に使用されてもよい。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの抗原結合性部分に連結される細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤の数は、変動することができ（「薬物対抗体比」又は「ＤＡＲ」と呼ばれる）、抗原結合性部分における利用できる取り付け部位の数及び単一のリンカーに連結される薬剤の数によってのみ限定される。典型的には、リンカーは、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの抗原結合性部分に単一の細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を連結する。複数の細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を含む抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの実施形態では、各薬剤は、同一であっても異なっていてもよい。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、使用及び／又は貯蔵条件下で容認できないレベルの凝集を示さない限りにおいて、２０又はさらにより高いＤＡＲを有する抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが企図される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、約１〜１０、１〜８、１〜６又は１〜４の範囲内のＤＡＲを有し得る。ある特定の特異的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、２、３又は４のＤＡＲを有し得る。ある特定の実施形態では、抗Ｃｍｅｔ ＡＤＣは、３．１の平均ＤＡＲを有する。
リンカーは、好ましくは、ただし必ずしもそうでなくてもよいが、細胞の外側の条件に対し化学的に安定であり、細胞の内側で切断、消滅及び／又は他の方法で特異的に分解するように設計され得る。あるいは、細胞の内側で特異的に切断又は分解するように設計されていないリンカーが使用されていてもよい。安定対不安定リンカーの選択は、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤の毒性に依存し得る。ＡＤＣの文脈における抗体への薬物の連結に有用な多種多様なリンカーは、本技術分野で公知である。これらのリンカーのいずれかと共に、他のリンカーが、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体への細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤の連結に使用され得る。
単一の抗体分子への多くの細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤の連結に使用され得る例示的な多価リンカーは、例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００９／０７３４４５；ＷＯ２０１０／０６８７９５；ＷＯ２０１０／１３８７１９；ＷＯ２０１１／１２００５３；ＷＯ２０１１／１７１０２０；ＷＯ２０１３／０９６９０１；ＷＯ２０１４／００８３７５；ＷＯ２０１４／０９３３７９；ＷＯ２０１４／０９３３９４；ＷＯ２０１４／０９３６４０に記載されている。例えば、Ｍｅｒｓａｎａらによって開発されたＦｌｅｘｉｍｅｒリンカー技術は、優れた物理化学的特性を有する高ＤＡＲ ＡＤＣを可能にする潜在力を有する。下に示す通り、Ｍｅｒｓａｎａの技術は、一連のエステル結合を介した可溶化ポリ−アセタール骨格への薬物分子の取り込みに基づく。この方法論は、優れた物理化学的特性を維持しつつ、高度にロードされたＡＤＣ（最大２０のＤＡＲ）を可能にする。
樹状型リンカーの追加的な例は、ＵＳ２００６／１１６４２２；ＵＳ２００５／２７１６１５；ｄｅ Ｇｒｏｏｔら（２００３）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９０〜４４９４；Ａｍｉｒら（２００３）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９４〜４４９９；Ｓｈａｍｉｓら（２００４）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２６：１７２６〜１７３１；Ｓｕｎら（２００２）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：２２１３〜２２１５；Ｓｕｎら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１：１７６１〜１７６８；Ｋｉｎｇら（２００２）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４３：１９８７〜１９９０に見出すことができ、これらのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる。
使用され得る例示的な一価リンカーは、例えば、Ｎｏｌｔｉｎｇ、２０１３、Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０４５：７１〜１００；Ｋｉｔｓｏｎら、２０１３、ＣＲＯｓ／ＣＭＯｓ − Ｃｈｅｍｉｃａ Ｏｇｇｉ − Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｏｄａｙ ３１（４）：３０〜３８；Ｄｕｃｒｙら、２０１０、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２１：５〜１３；Ｚｈａｏら、２０１１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４：３６０６〜３６２３；米国特許第７，２２３，８３７号；米国特許第８，５６８，７２８号；米国特許第８，５３５，６７８号；及びＷＯ２００４０１０９５７に記載されており、これらのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる。
例であって限定ではなく、本明細書に記載されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣに含まれ得るいくつかの切断可能及び切断不能リンカーは、下に記載されている。
５．６．２．１． 切断可能リンカー
ある特定の実施形態では、選択されるリンカーは、インビボで切断可能である。切断可能リンカーは、化学的又は酵素的に不安定又は分解性の連結を含んでもよい。切断可能リンカーは一般に、細胞質における還元、リソソームにおける酸性条件への曝露、又は細胞内の特異的プロテアーゼ若しくは他の酵素による切断のような、薬物を遊離させる細胞の内側の過程に頼る。切断可能リンカーは一般に、化学的又は酵素的のいずれかで切断可能な１個以上の化学結合を取り込むが、リンカーの残部は切断不能である。ある特定の実施形態では、リンカーは、ヒドラゾン及び／又はジスルフィド基のような化学的に非安定的な基を含む。化学的に非安定的な基を含むリンカーは、血漿及びいくつかの細胞質区画の間の差次的特性を活用する。ヒドラゾン含有リンカーのために薬物放出を容易にするための細胞内条件は、エンドソーム及びリソソームの酸性環境であるが、ジスルフィド含有リンカーは、高いチオール濃度、例えば、グルタチオンを含有するサイトゾルで還元される。ある特定の実施形態では、化学的に非安定的な基を含むリンカーの血漿安定性は、化学的に非安定的な基の付近に置換基を使用して立体障害を導入することにより増加され得る。
ヒドラゾンのような酸に非安定的な基は、血液の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３〜７．５）における全身性循環の間インタクトなままであり、ＡＤＣが細胞の弱酸性エンドソーム（ｐＨ５．０〜６．５）及びリソソーム（ｐＨ４．５〜５．０）区画に内部移行すると、薬物の加水分解及び放出を起こす。このｐＨ依存性放出機構は、薬物の非特異的放出に関連付けられてきた。リンカーのヒドラゾン基の安定性を増加させるために、リンカーは、循環における損失を最小化しつつ、リソソームにおけるより効率的な放出を達成するための調整を可能にする化学修飾、例えば、置換によって変動され得る。
ヒドラゾン含有リンカーは、追加的な酸に非安定的な切断部位及び／又は酵素的に非安定的な切断部位のような追加的な切断部位を含有し得る。例示的なヒドラゾン含有リンカーを含むＡＤＣは、次の構造：
Figure 2021073247
 （式中、Ｄ及びＡｂは、それぞれ細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤（薬物）及び抗体を表し、ｎは、抗体に連結された薬物−リンカーの数を表す）を含む。リンカー（Ｉｇ）のようなある特定のリンカーにおいて、リンカーは、２個の切断可能基、すなわちジスルフィド部分とヒドラゾン部分を含む。斯かるリンカーのため、無修飾遊離薬物の有効な放出は、酸性ｐＨ又はジスルフィド還元及び酸性ｐＨを要求する。（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）のようなリンカーは、単一ヒドラゾン切断部位により有効であると示された。
リンカーに含まれ得る他の酸に非安定的な基は、シス−アコニチル（ａｃｏｎｉｔｙｌ）含有リンカーを含む。シス−アコニチル化学は、アミド結合に並置されたカルボン酸を使用して、酸性条件下でのアミド加水分解を加速させる。
切断可能リンカーは、ジスルフィド基を含むこともできる。ジスルフィドは、生理的ｐＨで熱力学的に安定であり、細胞の内側に内部移行後に薬物を放出するように設計され、そこで、サイトゾルは、細胞外環境と比較して、有意により還元性の環境を提供する。ジスルフィド含有リンカーが、循環において合理的に安定であり、サイトゾルにおいて薬物を選択的に放出するように、ジスルフィド結合の分断は一般に、（還元型）グルタチオン（ＧＳＨ）のような細胞質チオール補助因子の存在を要求する。ジスルフィド結合を切断することができる細胞内酵素タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ又は同様の酵素も、細胞の内側でのジスルフィド結合の優先的切断に寄与し得る。およそ５μＭの循環における有意により低い濃度のＧＳＨ又はシステイン（最も豊富な低分子量チオール）と比較して、ＧＳＨは、０．５〜１０ｍＭの濃度範囲で細胞に存在することが報告される。不規則な血流が低酸素状態をもたらす腫瘍細胞は、還元的酵素の活性増強、したがって、さらにより高いグルタチオン濃度を生じる。ある特定の実施形態では、ジスルフィド含有リンカーのインビボ安定性は、リンカーの化学修飾、例えば、ジスルフィド結合に隣接する立体障害（ｈｉｎｄｅｒａｎｃｅ）の使用によって増強され得る。
例示的なジスルフィド含有リンカーを含むＡＤＣは、次の構造：
Figure 2021073247
 （式中、Ｄ及びＡｂは、それぞれ薬物及び抗体を表し、ｎは、抗体に連結された薬物−リンカーの数を表し、Ｒは、各出現において、例えば水素又はアルキルから独立して選択される）を含む。ある特定の実施形態では、ジスルフィド結合に隣接する立体障害の増加は、リンカーの安定性を増加させる。１個以上のＲ基が、メチルのような低級アルキルから選択される場合、（Ｉｊ）及び（Ｉｌ）のような構造は、インビボ安定性増加を示す。
使用され得る別の種類の切断可能リンカーは、酵素によって特異的に切断されるリンカーである。斯かるリンカーは典型的に、酵素の基質として作用するペプチドに基づく又はペプチド性領域を含む。ペプチドに基づくリンカーは、血漿及び細胞外環境において、化学的に非安定的なリンカーよりも安定となる傾向がある。リソソームと比較して血液の内在性阻害剤及び都合悪く高いｐＨ値により、リソソームのタンパク分解性酵素は、血液において非常に低い活性を有するため、ペプチド結合は一般に、優れた血清安定性を有する。抗体からの薬物の放出は、リソソームのプロテアーゼ、例えば、カテプシン及びプラスミンの作用により特異的に起こる。これらのプロテアーゼは、ある特定の腫瘍細胞において上昇したレベルで存在し得る。
例示的な実施形態では、切断可能ペプチドは、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号９８）、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号９９）のようなテトラペプチド又はＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｍｅｔ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ−（Ｄ）Ａｓｐ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｉｌｅ−Ｖａｌ、Ａｓｐ−Ｖａｌ、Ｈｉｓ−Ｖａｌ、ＮｏｒＶａｌ−（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ−（Ｄ）Ａｓｐ、Ｍｅｔ−Ｌｙｓ、Ａｓｎ−Ｌｙｓ、Ｉｌｅ−Ｐｒｏ、Ｍｅ３Ｌｙｓ−Ｐｒｏ、フェニルＧｌｙ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ−（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ−（Ｄ）Ｌｙｓのようなジペプチドから選択される。ある特定の実施形態では、より長いペプチドの疎水性のため、ジペプチドが、より長いポリペプチドよりも好まれる。
抗体へのドキソルビシン、マイトマイシン、カンプトテシン（ｃａｍｐｏｔｏｔｈｅｃｉｎ）、タリソマイシン（ｔａｌｌｙｓｏｍｙｃｉｎ）及びオーリスタチン／オーリスタチンファミリーメンバーのような薬物の連結に有用な種々のジペプチドに基づく切断可能リンカーが記載されている（これらのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９９８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６〜１８７２；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９９８、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８（２１）：３３４１〜３３４６；Ｗａｌｋｅｒら、２００２、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：２１７〜２１９；Ｗａｌｋｅｒら、２００４、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４：４３２３〜４３２７；及びＦｒａｎｃｉｓｃｏら、２００３、Ｂｌｏｏｄ １０２：１４５８〜１４６５、Ｄｏｒｎｉｎａら、２００８、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９：１９６０〜１９６３を参照）。これらのジペプチドリンカー又は修飾バージョンのこれらのジペプチドリンカーは全て、本明細書に記載されているＡＤＣにおいて使用され得る。使用され得る他のジペプチドリンカーは、Ｓｅａｔｔｌｅ ＧｅｎｅｔｉｃｓのＢｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｎｄｏｔｉｎ ＳＧＮ−３５（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（商標））、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＳＧＮ−７５（抗ＣＤ−７０、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＭＭＡＦ）、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓグレンバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）（ＣＤＸ−０１１）（抗ＮＭＢ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＭＭＡＥ）及びＣｙｔｏｇｅｎ ＰＳＭＡ−ＡＤＣ（ＰＳＭＡ−ＡＤＣ−１３０１）（抗ＰＳＭＡ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＭＭＡＥ）のようなＡＤＣに見出されるものを含む。
酵素的に切断可能なリンカーは、酵素切断の部位から薬物を空間的に分離するために、自己消滅的スペーサーを含んでもよい。ペプチドリンカーへの薬物の直接的取り付けは、薬物のアミノ酸付加物のタンパク分解性放出をもたらし、これにより、その活性を損なう場合がある。自己消滅的スペーサーの使用は、アミド結合加水分解後に、十分に活性な化学的に無修飾の薬物の脱離を可能にする。
自己消滅的スペーサーの１つは、アミド結合を形成しつつ、アミノ基を介してペプチドに連結された、二官能性パラ−アミノベンジルアルコール基である一方、アミン含有薬物は、カルバメート官能性を介して、リンカー（ＰＡＢＣ）のベンジリックヒドロキシル基に取り付けられてよい。その結果得られるプロドラッグは、無修飾薬物、二酸化炭素及びリンカー基のレムナントを放出する１，６−脱離反応をもたらすプロテアーゼ媒介性切断後に活性化される。次のスキームは、ｐ−アミドベンジルエーテルの断片化及び薬物の放出を描写する：
Figure 2021073247
 式中、Ｘ−Ｄは、無修飾薬物を表す。
この自己消滅基の複素環バリアントも記載されている。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ７，９８９，４３４を参照されたい。
一部の実施形態では、酵素的に切断可能なリンカーは、β−グルクロン酸に基づくリンカーである。薬物の容易な放出は、リソソーム酵素β−グルクロニダーゼによるβ−グルクロニドグリコシド結合の切断により実現され得る。この酵素は、リソソーム内に豊富に存在し、一部の腫瘍型において過剰発現される一方、細胞の外側での酵素活性は低い。β−グルクロン酸に基づくリンカーは、β−グルクロニドの親水性性質により、凝集を起こすＡＤＣの傾向の回避に使用され得る。一部の実施形態では、β−グルクロン酸に基づくリンカーは、疎水性薬物に連結されるＡＤＣのリンカーとして好まれる。次のスキームは、β−グルクロン酸に基づくリンカーを含有するＡＤＣからの薬物の放出を描写する：
Figure 2021073247
 抗体へのオーリスタチン、カンプトテシン及びドキソルビシンアナログ、ＣＢＩ副溝結合剤及びシンベリン（ｐｓｙｍｂｅｒｉｎ）のような薬物の連結に有用な、種々の切断可能なβ−グルクロン酸に基づくリンカーが、記載されている（これらのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる、Ｎｏｌｔｉｎｇ、第５章「Ｌｉｎｋｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」Ｉｎ： Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０４５巻、７１〜１００頁、Ｌａｕｒｅｎｔ Ｄｕｃｒｙ（編）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉｃａ、ＬＬＣ、２０１３；Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００６、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７：８３１〜８４０；Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００７、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：２２７８〜２２８０；及びＪｉａｎｇら、２００５、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１１２５４〜１１２５５を参照）。これらのβ−グルクロン酸に基づくリンカーは全て、本明細書に記載されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣにおいて使用され得る。
その上、フェノール基を含有する細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤は、フェノールの酸素を介してリンカーに共有結合により結合され得る。ＷＯ２００７／０８９１４９に記載されている斯かるリンカーの１つは、ジアミノ−エタン「ＳｐａｃｅＬｉｎｋ」が、伝統的な「ＰＡＢＯ」に基づく自己消滅基と併せて使用されて、フェノールを送達する、方法論に頼る。リンカーの切断が下に模式的に描写されており、図中、Ｄは、フェノールのヒドロキシル基を有する細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を表す。
Figure 2021073247
 切断可能リンカーは、切断不能部分若しくはセグメントを含むことができる、及び／又は切断可能セグメント若しくは部分は、そうでなければ切断不能なリンカーに含まれて、これを切断可能にし得る。単なる例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び関連ポリマーは、ポリマー骨格に切断可能基を含んでもよい。例えば、ポリエチレングリコール又はポリマーリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾン又はジペプチドのような１個以上の切断可能基を含んでもよい。
リンカーに用いることができる他の分解性連結として、生物学的に活性な薬剤におけるアルコール基とＰＥＧカルボン酸又は活性化ＰＥＧカルボン酸との反応によって形成されるエステル連結が挙げられるがこれに限定されず、斯かるエステル基は一般に、生理的条件下で加水分解して、生物学的に活性な薬剤を放出する。加水分解的に分解性の連結として、炭酸塩連結；アミン及びアルデヒドの反応に起因するイミン連結；リン酸基とアルコールとの反応によって形成されるリン酸エステル連結；アルデヒド及びアルコールの反応産物であるアセタール連結；ギ酸塩及びアルコールの反応産物であるオルトエステル連結；並びにポリマーの末端及びオリゴヌクレオチドの５’−ヒドロキシル基が挙げられるがこれらに限定されない、ホスホラミダイト基によって形成されるオリゴヌクレオチド連結が挙げられるがこれらに限定されない。
ある特定の実施形態では、リンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）若しくは（ＩＶｄ）：
Figure 2021073247
 又はその塩を含むリンカーを含み、式中、
ペプチドは、リソソーム酵素によって切断可能なペプチド（ＣからＮで図示され、カルボキシ及びアミノ「末端」は示さない）を表し；
Ｔは、１個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含むポリマーを表し；
Ｒａは、水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；
ｐは、０〜５の範囲の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｘは、０又は１であり；
ｙは、０又は１であり；
Figure 2021073247
 は、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤へのリンカーの取り付けポイントを表し；
＊は、リンカーの残部への取り付けポイントを表す。
ある特定の実施形態では、リソソーム酵素は、カテプシンＢ及びβ−グルクロニダーゼ（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄａｓｅ）から選択される。
ある特定の実施形態では、ペプチドは、トリペプチド又はジペプチドから選択される。特定の実施形態では、ジペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；Ｖａｌ−Ａｌａ；Ｐｈｅ−Ｌｙｓ；Ｖａｌ−Ｌｙｓ；Ａｌａ−Ｌｙｓ；Ｐｈｅ−Ｃｉｔ；Ｌｅｕ−Ｃｉｔ；Ｉｌｅ−Ｃｉｔ；Ｐｈｅ−Ａｒｇ；及びＴｒｐ−Ｃｉｔから選択される。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；及びＶａｌ−Ａｌａ並びにこれらの塩から選択される。
本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶａ）に従うリンカーの特異的で例示的な実施形態は、下に例証されているリンカーを含む（例証されている通り、リンカーは、抗体へのリンカーの共有結合による連結に適した基を含む）：
Figure 2021073247
本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｂ）に従うリンカーの特異的で例示的な実施形態は、下に例証されているリンカーを含む（例証されている通り、リンカーは、抗体へのリンカーの共有結合による連結に適した基を含む）：
Figure 2021073247
Figure 2021073247
Figure 2021073247
Figure 2021073247
本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｃ）に従うリンカーの特異的で例示的な実施形態は、下に例証されているリンカーを含む（例証されている通り、リンカーは、抗体へのリンカーの共有結合による連結に適した基を含む）：
Figure 2021073247
Figure 2021073247
本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｄ）に従うリンカーの特異的で例示的な実施形態は、下に例証されているリンカーを含む（例証されている通り、リンカーは、抗体へのリンカーの共有結合による連結に適した基を含む）：
Figure 2021073247
Figure 2021073247
Figure 2021073247
Figure 2021073247
ある特定の実施形態では、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）を含むリンカーは、酸性培地への曝露によって切断可能な炭酸塩部分をさらに含む。特定の実施形態では、リンカーは、酸素を介して、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤に取り付けられる。
５．６．２．２． 切断不能リンカー
切断可能リンカーは、ある特定の利点を提供することができるが、本明細書に記載されているＡＤＣを構成するリンカーは、切断可能である必要はない。切断不能リンカーのため、薬物の放出は、血漿及びいくつかの細胞質区画の間の差次的特性に依存しない。薬物の放出は、抗原媒介性エンドサイトーシスを介したＡＤＣの内部移行及びリソソーム区画への送達後に起こると推論され、そこで、抗体は、細胞内タンパク分解性分解によりアミノ酸レベルまで分解される。この過程は、薬物、リンカー、及びリンカーが共有結合により取り付けられたアミノ酸残基によって形成された薬物誘導体を放出する。切断不能リンカーを有するコンジュゲート由来のアミノ酸薬物代謝物は、切断可能リンカーを有するコンジュゲートと比較して、より親水性であり、一般に膜透過性が低く、これにより、バイスタンダー効果が低く、非特異的毒性が低くなる。一般に、切断不能リンカーを有するＡＤＣは、切断可能リンカーを有するＡＤＣよりも優れた循環中安定性を有する。切断不能リンカーは、アルキレン鎖であってもよく、又は例えば、ポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーに基づくもののような、ポリマーの性質であってもよく、又はアルキレン鎖、ポリアルキレングリコール及び／又はアミドポリマーのセグメントを含んでもよい。
抗体への薬物の連結に使用される種々の切断不能リンカーが記載されている。これらのそれぞれが参照により本明細書に組み込まれる、Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００６、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７；８３１〜８４０；Ｊｅｆｆｒｅｙら、２００７、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：２２７８〜２２８０；及びＪｉａｎｇら、２００５、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１１２５４〜１１２５５を参照されたい。これらのリンカーは全て、本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る。
ある特定の実施形態では、リンカーは、インビボで切断不能であり、例えば、構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）若しくは（ＶＩｄ）（例証されている通り、リンカーは、抗体へのリンカーの共有結合による連結に適した基を含む）又はその塩に従うリンカーである：
Figure 2021073247
 式中、Ｒａは、水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；
Ｒｘは、抗体にリンカーを共有結合により連結することができる官能基を含む部分であり；
Figure 2021073247
 は、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤へのリンカーの取り付けポイントを表す。
本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩａ）〜（ＶＩｄ）に従うリンカーの特異的で例示的な実施形態は、下に例証されているリンカーを含む（例証されている通り、リンカーは、抗体へのリンカーの共有結合による連結に適した基を含み、「
Figure 2021073247
 」は、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤への取り付けポイントを表す）：
Figure 2021073247
５．６．２．３． 抗体へのリンカーの取り付けに使用される基
種々の基が、抗体へのリンカー−薬物シントンの取り付けに使用されて、ＡＤＣを生じ得る。取り付け基は、求電子性の性質となることができ、マレイミド基、活性化（ａｃｔｉｖｉａｔｅｄ）ジスルフィド、ＮＨＳエステル及びＨＯＢｔエステルのような活性エステル、ハロギ酸塩（ｈａｌｏｆｏｒｍａｔｅ）、酸ハロゲン化物、ハロアセトアミドのようなアルキル及びベンジルハロゲン化物を含む。後述する通り、本開示に従って使用され得る「自己安定化」マレイミド及び「架橋ジスルフィド」に関する新興技術も存在する。使用される特異的な基は、一部には、抗体への取り付け部位に依存する。
抗体コンジュゲーション条件下で自発的に加水分解して、安定性が改善されたＡＤＣ種を生じる「自己安定化」マレイミド基の一例は、下の模式図に描写されている。ＵＳ２０１３０３０９２５６（Ａ１）；また、Ｌｙｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈオンライン公開、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．２９６８）を参照されたい。
Figure 2021073247
Ｐｏｌｙｔｈｅｒｉｃｓは、ネイティブヒンジジスルフィド結合の還元に由来する１対のスルフヒドリル基を架橋するための方法を開示した。Ｂａｄｅｓｃｕら、２０１４、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２５：１１２４〜１１３６を参照されたい。反応は、下の模式図に描写されている。この方法論の利点は、ＩｇＧの完全還元（これにより４対のスルフヒドリルを得る）と、続く４当量のアルキル化剤との反応によって均一なＤＡＲ４ ＡＤＣを合成する能力である。「架橋されたジスルフィド」を含有するＡＤＣも、増加した安定性を有するように具現化される。
Figure 2021073247
同様に、下に描写される通り、１対のスルフヒドリル基を架橋することができるマレイミド誘導体（下の１）が開発された。ＷＯ２０１３／０８５９２５を参照されたい。
Figure 2021073247
５．６．２．４． リンカー選択の考察
当業者にとって公知の通り、特定のＡＤＣのために選択されたリンカーは、抗体への取り付け部位（例えば、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ又は他のアミノ酸残基）、薬物ファルマコフォアの構造的制約及び薬物の親油性が挙げられるがこれらに限定されない、種々の因子によって影響され得る。ＡＤＣのために選択された特異的リンカーは、特異的抗体／薬物組合せのためにこれらの異なる因子の平衡を保つように努めるべきである。ＡＤＣにおけるリンカーの選択によって影響される因子の総説については、Ｎｏｌｔｉｎｇ、第５章「Ｌｉｎｋｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０４５巻、７１〜１００頁、Ｌａｕｒｅｎｔ Ｄｕｃｒｙ（編）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉｃａ、ＬＬＣ、２０１３を参照されたい。
例えば、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ｃＭｅｔ発現がん細胞の近傍に存在するバイスタンダーｃＭｅｔ陰性腫瘍細胞の死滅をもたらすことができる。ＡＤＣによるバイスタンダー細胞死滅の機構は、ＡＤＣの細胞内プロセシングにおいて形成された代謝産物が、ある役割を果たし得ることを示した。ｃＭｅｔ発現細胞におけるＡＤＣの代謝によって生成された細胞透過性細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性代謝物は、バイスタンダー細胞死滅における役割を果たすものと思われるが、細胞膜を横断し、培地に拡散することができない非細胞透過性代謝物は、バイスタンダー死滅をもたらすことができない。ある特定の実施形態では、リンカーは、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣのバイスタンダー死滅効果をもたらす、増強する又は増加させるように選択される。
リンカーの特性は、使用及び／又は貯蔵条件下でのＡＤＣの凝集に影響することもできる。典型的には、文献において報告されたＡＤＣは、抗原結合性部分、例えば、抗体分子につき３〜４個以下の薬物分子を含有する（例えば、Ｃｈａｒｉ、２００８、Ａｃｃ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ ４１：９８〜１０７を参照）。特に、ＡＤＣの凝集により、薬物及びリンカーの両方が疎水性であった場合、より高い薬物対抗体比（「ＤＡＲ」）を得る試みは、多くの場合失敗した（Ｋｉｎｇら、２００２、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４５：４３３６〜４３４３；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、２００８、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ １９：３５８〜３６１；Ｂｕｒｋｅら、２００９ Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ ２０：１２４２〜１２５０）。多くの実例において、３〜４よりも高いＤＡＲは、効力増加の手段として有益となることができた。細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤が疎水性の性質である実例において、ＡＤＣ凝集低下の手段として相対的に親水性のリンカーを選択することが望ましい場合があり、これは特に、３〜４を超えるＤＡＲが望まれる実例において当てはまる。よって、ある特定の実施形態では、リンカーは、貯蔵及び／又は使用におけるＡＤＣの凝集を低下させる化学的部分を取り込む。リンカーは、荷電基又は生理的ｐＨ下で荷電されるようになる基のような極性又は親水性基を取り込んで、ＡＤＣの凝集を低下させることができる。例えば、リンカーは、生理的ｐＨで脱プロトン化させる塩若しくは基、例えば、カルボン酸塩、又はプロトン化させる塩若しくは基、例えば、アミンのような荷電基を取り込むことができる。
抗体への多数の細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤の連結に使用され得る、２０もの高さのＤＡＲを生じることが報告された例示的な多価リンカーは、ＷＯ２００９／０７３４４５；ＷＯ２０１０／０６８７９５；ＷＯ２０１０／１３８７１９；ＷＯ２０１１／１２００５３；ＷＯ２０１１／１７１０２０；ＷＯ２０１３／０９６９０１；ＷＯ２０１４／００８３７５；ＷＯ２０１４／０９３３７９；ＷＯ２０１４／０９３３９４；ＷＯ２０１４／０９３６４０に記載されており、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、貯蔵又は使用におけるＡＤＣの凝集は、分子ふるいクロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、約１０％未満である。特定の実施形態では、貯蔵又は使用におけるＡＤＣの凝集は、分子ふるいクロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定される場合、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満又はさらにより低い値のような、１０％未満である。
５．６．３． ＡＢＢＶ−３９９
本明細書を通して記載されている通り、ＡＢＢＶ−３９９は、バリンシトルリン（ｖｃ）リンカーを介して強力な細胞毒モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされたｃＭｅｔ標的抗体ＡＢＴ−７００（ＰＲ−１２６６６８８、ｈ２２４Ｇ１１）で構成されるＡＤＣである。ＡＢＢＶ−３９９は、３．１のＤＡＲにより、第１相臨床治験（実施例１６を参照）において使用された。
代替的な実施形態では、ＡＢＢＶ−３９９は、３．０の平均ＤＡＲに対応する、１：１のＥ２／Ｅ４比で使用され得る。換言すると、ＡＢＢＶ−３９９は、１：１比のＥ２及びＥ４精製画分の抗体薬物複合体を含む組成物として使用される。
５．６．４． ＡＢＴ−７００ ＰＢＤ
ＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）−ＰＢＤ（Ｋａｂａｔナンバリング）は、ＡＢＴ−７００（Ｓ２３９Ｃ）−ＰＢＤ（Ｅｕナンバリング）と同じであり、ｃｙｓ操作されたｍＡｂ ＡＢＴ−７００にコンジュゲートされた２個のＰＢＤ薬物−リンカー分子で構成される。コンジュゲーション過程は、操作された鎖間ジスルフィドの定量的還元からなる。次いで、還元混合物が精製されて、過剰な試薬及びその副産物を除去し、続いて鎖間ジスルフィドの定量的酸化、次いで過剰なＰＢＤ薬物−リンカーとのコンジュゲーションが為される。クエンチング後に、反応混合物は精製され、バッファー交換されて、ＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）−ＰＢＤを生じる。反応パラメータが同定されて、＞８０％ＤＡＲ２薬物ローディングを有するコンジュゲートをもたらした。
Ｓ２３８Ｃ突然変異（Ｋａｂａｔナンバリング）（ＥｕナンバリングでのＳ２３９Ｃ突然変異に等しい）を保有するＡＢＴ−７００ ＰＢＤの配列を次に示す（ＣＤＲは下線が引かれ、ナンバリングシステムはＫａｂａｔである；Ｓ２３８Ｃ突然変異は、Ｃ（太字、下線及び斜体）によって表される：
アミノ酸配列（１群当たり１０ＡＡ、１行当たり５群）
重鎖（配列番号１７１）（下線が引かれる；ＣＤＲ配列は、出現順にそれぞれ配列番号１７３〜１７５として開示）：
Figure 2021073247
軽鎖（配列番号１７２）（下線が引かれる；ＣＤＲ配列は、出現順にそれぞれ配列番号１７６〜１７８として開示）：
Figure 2021073247
５．７． 抗ｃＭｅｔ抗体薬物複合体を作製する方法
本明細書に記載されているＡＤＣは、周知の化学を使用して合成され得る。選択される化学は、とりわけ、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤、リンカー、及び抗体へのリンカーの取り付けに使用される基の同一性に依存する。一般に、式（Ｉ）に従うＡＤＣは、次のスキームに従って調製され得る：
Ｄ−Ｌ−Ｒｘ ＋Ａｂ−Ｒｙ → （Ｉ） ［Ｄ−Ｌ−ＸＹ］ｎ−Ａｂ
（式中、Ｄ、Ｌ、Ａｂ、ＸＹ及びｎは、以前に定義された通りであり、Ｒｘ及びＲｙは、上に記す通り、互いと共有結合連結を形成することができる相補的な基を表す）。
基Ｒｘ及びＲｙの同一性は、抗体へのシントンＤ−Ｌ−Ｒｘの連結に使用された化学に依存する。一般に、使用される化学は、抗体の統合性、例えば、その標的に結合するその能力を変更するべきではない。好ましくは、コンジュゲートされた抗体の結合特性は、コンジュゲートされていない抗体の結合特性に密接に似ている。抗体のような生物学的分子に分子をコンジュゲートするための種々の化学及び技法は、本技術分野で公知であり、特に、抗体に対するものは周知である。例えば、Ａｍｏｎら「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒｅｉｓｆｅｌｄら編、Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ、Ｉｎｃ．、１９８５；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」ｉｎ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、第２版、１９８７；Ｔｈｏｒｐｅ「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ： Ａ Ｒｅｖｉｅｗ」ｉｎ： Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐｉｎｃｈｅｒａら編、１９８５；「Ａｎａｌｙｓｉｓ， Ｒｅｓｕｌｔｓ， ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」ｉｎ： Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂａｌｄｗｉｎら編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５；Ｔｈｏｒｐｅら、１９８２、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９〜５８；ＰＣＴ公開ＷＯ８９／１２６２４を参照されたい。これらの化学のいずれが、抗体へのシントンの連結に使用されてもよい。
アクセスできるリジン残基へのシントンの連結に有用な多数の官能基Ｒｘ及び化学は、公知であり、例であって限定ではなく、ＮＨＳ−エステル及びイソチオシアネートを含む。
システイン残基のアクセスできる遊離スルフヒドリル基へのシントンの連結に有用な多数の官能基Ｒｘ及び化学は、公知であり、例であって限定ではなく、ハロアセチル及びマレイミドを含む。
しかし、コンジュゲーション化学は、利用できる側鎖基に限定されない。アミンのような側鎖は、アミンに適切な小分子を連結することにより、ヒドロキシルのような他の有用な基に変換され得る。この戦略は、抗体のアクセスできるアミノ酸残基の側鎖に多機能性小分子をコンジュゲートすることにより、抗体における利用できる連結部位の数の増加に使用され得る。そこで、このような「変換された」官能基へのシントンの共有結合による連結に適した官能基Ｒｘは、シントンに含まれる。
抗体は、コンジュゲーションのためのアミノ酸残基を含むように操作されてもよい。ＡＤＣの文脈において薬物のコンジュゲートに有用な非遺伝的コードアミノ酸残基を含むように抗体を操作するためのアプローチは、非コードアミノ酸へのシントンの連結に有用な化学及び官能基と同様に、Ａｘｕｐら、２０１２、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０９（４０）：１６１０１〜１６１０６に記載されている。
典型的には、シントンは、例えば、アクセスできるリジン残基の一級アミノ基又はアクセスできるシステイン残基のスルフヒドリル基を含む、抗体のアミノ酸残基の側鎖に連結される。遊離スルフヒドリル基は、鎖間ジスルフィド結合を還元することにより得ることができる。
Ｒｙがスルフヒドリル基である（例えば、Ｒｘがマレイミドである場合）連結のため、抗体は一般に先ず、十分に又は部分的に還元されて、システイン残基間の鎖間ジスルフィド架橋を破壊する。例示的な抗体ＡＢＴ−７００のために、スルフヒドリル基へのコンジュゲーションに適した基を含む薬物−リンカーシントンの取り付けのために還元され得る特異的システイン残基及び鎖間ジスルフィド架橋は、例であって限定ではなく、本明細書に開示されているＡＢＴ−７００のヒトＩｇＧ１重鎖における残基Ｃ２２１、Ｃ２２３、Ｃ２２５及びＣ２２８、並びにヒトＩｇカッパー軽鎖における残基Ｃ２１８を含む。
ジスルフィド架橋に関与しないシントン取り付けのためのシステイン残基は、１個以上のコドンの突然変異によって、抗体において操作され得る。このような不対システインは、コンジュゲーションに適したスルフヒドリル基をもたらす。操作されたシステインの取り込みに好まれる位置は、例であって限定ではなく、ヒトＩｇＧ１重鎖における位置Ｓ１１２Ｃ、Ｓ１１３Ｃ、Ａ１１４Ｃ、Ｓ１１５Ｃ、Ａ１７６Ｃ、Ｓ１８０Ｃ、Ｓ２５２Ｃ、Ｖ２８６Ｃ、Ｖ２９２Ｃ、Ｓ３５７Ｃ、Ａ３５９Ｃ、Ｓ３９８Ｃ、Ｓ４２８Ｃ（Ｋａｂａｔナンバリング）、及びヒトＩｇカッパー軽鎖における位置Ｖ１１０Ｃ、Ｓ１１４Ｃ、Ｓ１２１Ｃ、Ｓ１２７Ｃ、Ｓ１６８Ｃ、Ｖ２０５Ｃ（Ｋａｂａｔナンバリング）を含む（例えば、米国特許第７，５２１，５４１号、米国特許第７，８５５，２７５号及び米国特許第８，４５５，６２２号を参照）。
当業者であれば認められる通り、調製物中の一部の抗体が１個の連結された薬剤を含有し、一部は２個、一部は３個等（また、一部は０個）を含有するよう、ＡＤＣ調製物が不均一な性質となるように、抗体分子に連結される細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤の数は変動し得る。不均一性の程度は、とりわけ、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤の連結に使用される化学に依存する。例えば、抗体が還元されて、取り付けのためのスルフヒドリル基を生じる場合、１分子当たりゼロ、２、４、６又は８個の連結された薬剤を有する抗体の不均一混合物が産生されることが多い。さらに、取り付け化合物のモル比を限定することにより、１分子当たりゼロ、１、２、３、４、５、６、７又は８個の連結された薬剤を有する抗体が産生されることが多い。よって、文脈に応じて、記述された薬物抗体比（ＤＡＲ）が、一群の抗体の平均となり得ることが理解される。例えば、「ＤＡＲ４」は、特異的ＤＡＲピークを単離するための精製に付されていないＡＤＣ調製物を指し、抗体当たりの取り付けられた異なる数の細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤（例えば、抗体当たり０、２、４、６、８個の薬剤）を有するＡＤＣ分子の不均一混合物を含むが、４の平均薬物対抗体比を有する。同様に、「ＤＡＲ８」は、平均薬物対抗体比が８である、不均一ＡＤＣ調製物を指す。
不均一ＡＤＣ調製物は、例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィー（「ＨＩＣ」）によって処理されて、目的の指定のＤＡＲ（又は２種以上の指定のＤＡＲの混合物）を有するＡＤＣが濃縮された調製物を生じ得る。斯かる濃縮された調製物は、本明細書において、「ＥＸ」として設計され、式中、「Ｅ」は、ＡＤＣ調製物が処理されており、特異的ＤＡＲを有するＡＤＣが濃縮されていることを示し、「Ｘ」は、ＡＤＣ分子当たりの連結された細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤の数を表す。２種の特異的ＤＡＲを有するＡＤＣの混合物が濃縮された調製物は、「ＥＸ／ＥＹ」と命名され、３種の特異的ＤＡＲの場合は「ＥＸ／ＥＹ／ＥＺ」等と命名され、式中、「Ｅ」は、ＡＤＣ調製物が、指定のＤＡＲを濃縮するように処理されていることを示し、「Ｘ」、「Ｙ」及び「Ｚ」は、濃縮されたＤＡＲを表す。具体例として、「Ｅ２」は、ＡＤＣ分子当たりの連結された２個の細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤を有するＡＤＣを主に含有するように濃縮されたＡＤＣ調製物を指す。「Ｅ４」は、ＡＤＣ分子当たりの連結された４個の細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤を有するＡＤＣを主に含有するように濃縮されたＡＤＣ調製物を指す。「Ｅ２／Ｅ４」は、一方がＡＤＣ分子当たりの連結された２個の細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤を有し、もう一方がＡＤＣ分子当たりの連結された４個の細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤を有する、２種のＡＤＣ集団を主に含有するように濃縮されたＡＤＣ調製物を指す。
本明細書において、濃縮された「Ｅ」調製物は一般に、記述されたＤＡＲ ＡＤＣにおいて少なくとも約８０％純粋であるが、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９８％又はさらにより高い純度のような、より高いレベルの純度が入手可能で望ましい場合がある。例えば、「ＥＸ」調製物は一般に、ＡＤＣ分子当たりの連結されたＸ個の細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤を有するＡＤＣにおいて少なくとも約８０％純粋である。例えば、「ＥＸ／ＥＹ」調製物のような「高次」濃縮調製物のため、ＡＤＣ分子当たりの連結されたＸ及びＹ個の細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤を有するＡＤＣの合計は一般に、調製物における総ＡＤＣの少なくとも約８０％を含む。同様に、濃縮された「ＥＸ／ＥＹ／ＥＺ」調製物において、ＡＤＣ分子当たりの連結されたＸ、Ｙ及びＺ個の細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤を有するＡＤＣの合計は、調製物における総ＡＤＣの少なくとも約８０％を含む。
純度は、本技術分野で公知の通り、種々の方法によって評価され得る。具体例として、ＡＤＣ調製物は、ＨＰＬＣ又は他のクロマトグラフィーにより解析され、純度は、結果としてのピークの曲線下面積を解析することにより評価され得る。ＡＤＣ調製物の純度の評価に用いられ得る特異的クロマトグラフィー方法は、実施例６に提供されている。
図２は、３．１のＤＡＲを得るために使用される過程Ｉを例証する。図３は、１：１のＥ２／Ｅ４比を得るために使用された過程ＩＩを例証する。
４の平均ＤＡＲを有するヒト化抗体ｈｕＭ２５を含むＡＤＣの不均一混合物、並びに２及び４個の連結された薬剤を含有する高度に精製された調製物を得るための特異的方法は、実施例セクションに提供されている。このような特異的方法は、他の抗ｃＭｅｔ抗体、リンカー、及び／又は細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤を含む、不均一及び／又は均一ＡＤＣを得るための慣例的な技能を使用して修飾され得る。
ＡＢＴ−７００へのｖｃＭＭＡＥのコンジュゲーション後に、追加的な過程ステップが使用されて、およそ５からおよそ３へと平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）を低下させ、これにより、より少ないＭＭＡＥ分子が抗体にコンジュゲートされたより均一な薬物産物を生じる。この戦略が実行されて、ＡＢＢＶ−３９９に取り付けられた薬物分子の数を低下させたが、高次の薬物分子は、毒性に不釣り合いに寄与し得るため、このような低下は、その忍容性を改善し得る。
５．８． 組成物
本明細書に記載されているＡＤＣは、ＡＤＣ並びに１種以上の担体、賦形剤及び／又は希釈剤を含む組成物の形態であってもよい。組成物は、獣医学用途又はヒトにおける医薬品用途のような特異的用途のために製剤化され得る。組成物の形態（例えば、乾燥粉末、液体製剤等）並びに使用される賦形剤、希釈剤及び／又は担体は、抗体及び／又はＡＤＣの意図される用途に、また、治療用途では投与機序に依存する。
治療用途のため、組成物は、薬学的に許容される担体を含む滅菌された医薬組成物の一部として供給され得る。この組成物は、いずれか適した形態となることができる（患者へのその所望の投与方法に応じて）。医薬組成物は、経口、経皮的、皮下、鼻腔内、静脈内、筋肉内、腫瘍内、くも膜下腔内、外用又は局所的のような種々の経路によって患者に投与され得る。いずれか所与の事例における投与に最も適した経路は、特定の抗体及び／又はＡＤＣ、対象、並びに疾患の性質及び重症度、並びに対象の身体的状態に依存する。典型的には、医薬組成物は、静脈内又は皮下投与される。
医薬組成物は、用量当たりの所定量の本明細書に記載されている抗体及び／又はＡＤＣを含有する単位剤形で簡便に提示され得る。単位用量に含まれる抗体及び／又はＡＤＣの含量は、治療されている疾患と共に、本技術分野で周知の通りの他の因子に依存する。斯かる単位投薬量は、単一投与に適した抗体及び／又はＡＤＣの量を含有する凍結乾燥された乾燥粉末の形態であってもよく、又は液体の形態であってもよい。乾燥粉末単位剤形は、投与に有用なシリンジ、適した含量の希釈剤及び／又は他の構成成分を有するキットに包装され得る。液体形態の単位投薬量は、単一投与に適した抗体及び／又はＡＤＣの含量を予め充填したシリンジの形態で簡便に供給され得る。
医薬組成物は、複数投与に適したＡＤＣの含量を含有するバルク形態で供給されてもよい。
医薬組成物は、所望の程度の純度を有する抗体及び／又はＡＤＣを、本技術分野で典型的に用いられる任意選択的な薬学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤（これらは全て本明細書において、「担体」と称される）、すなわち、緩衝剤、安定化剤、保存料、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｆｉｅｒ）、非イオン性洗剤、抗酸化剤及び他の多種多様な添加剤と混合することにより、凍結乾燥された製剤又は水溶液としての貯蔵のために調製され得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版（Ｏｓｏｌ編、１９８０）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２２版（Ａｌｌｅｎ、Ｌｏｙｄ Ｖ．Ｊｒ．編集、２０１２）を参照されたい。斯かる添加剤は、用いられる投薬量及び濃度において、レシピエントにとって無毒性となるべきである。
緩衝剤は、タンパク質を安定化する範囲内でのｐＨの維持に役立つ。緩衝剤は、多種多様な濃度で存在し得るが、典型的に、約２ｍＭ〜約５０ｍＭの範囲の濃度で存在する。本開示による使用に適した緩衝剤は、クエン酸塩バッファー（例えば、クエン酸一ナトリウム−クエン酸二ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸三ナトリウム混合物、クエン酸−クエン酸一ナトリウム混合物等）、コハク酸塩バッファー（例えば、コハク酸−コハク酸一ナトリウム混合物、コハク酸−水酸化ナトリウム混合物、コハク酸−コハク酸二ナトリウム混合物等）、酒石酸塩バッファー（例えば、酒石酸−酒石酸ナトリウム混合物、酒石酸−酒石酸カリウム混合物、酒石酸−水酸化ナトリウム混合物等）、フマル酸塩バッファー（例えば、フマル酸−フマル酸一ナトリウム混合物、フマル酸−フマル酸二ナトリウム混合物、フマル酸一ナトリウム−フマル酸二ナトリウム混合物等）、グルコン酸塩バッファー（例えば、グルコン酸−グルコン酸ナトリウム混合物、グルコン酸−水酸化ナトリウム混合物、グルコン酸−グルコン酸カリウム混合物等）、シュウ酸塩バッファー（例えば、シュウ酸−シュウ酸ナトリウム混合物、シュウ酸−水酸化ナトリウム混合物、シュウ酸−シュウ酸カリウム混合物等）、乳酸塩バッファー（例えば、乳酸−乳酸ナトリウム混合物、乳酸−水酸化ナトリウム混合物、乳酸−乳酸カリウム混合物等）及び酢酸塩バッファー（例えば、酢酸−酢酸ナトリウム混合物、酢酸−水酸化ナトリウム混合物等）のような、有機及び無機酸の両方並びにそれらの塩を含む。その上、リン酸塩バッファー、ヒスチジンバッファー及びＴｒｉｓのようなトリメチルアミン塩が使用され得る。
保存料が添加されて微生物成長を遅らせることができ、保存料は、約０．２％〜１％（ｗ／ｖ）の範囲の量で添加され得る。本開示による使用に適した保存料は、フェノール、ベンジルアルコール、メタ−クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド、ベンザルコニウム（ｂｅｎｚａｌｃｏｎｉｕｍ）ハライド（例えば、塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ヘキサメトニウムクロライド、及びメチル又はプロピルパラベンのようなアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール及び３−ペンタノールを含む。「安定剤」として公知の場合がある等張化剤（Ｉｓｏｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）が添加されて、本開示の液体組成物の等張性を確実にすることができ、等張化剤は、多価糖アルコール、例えば、グリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール及びマンニトールのような三価又はより高級の糖アルコールを含む。安定剤は、機能が増量剤から、治療剤を可溶化する又は変性若しくは容器壁への粘着性の防止に役立つ添加剤に及び得る賦形剤の広範なカテゴリーを指す。典型的な安定剤は、多価糖アルコールとなることができる（上に列挙）；アルギニン、リジン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アラニン、オルニチン、Ｌ−ロイシン、２−フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン等のようなアミノ酸、イノシトールのようなシクリトールを含む、ラクトース、トレハロース、スタキオース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リビトール、ミオイノシトール、ガラクチトール、グリセロールその他のような有機糖又は糖アルコール；ポリエチレングリコール；アミノ酸ポリマー；ウレア、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、α−モノチオグリセロール及びチオ硫酸ナトリウムのような含硫還元剤；低分子量ポリペプチド（例えば、１０残基以下のペプチド）；ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドン単糖（キシロース、マンノース、フルクトース、グルコースのような）；二糖（ラクトース、マルトース、スクロース及びトレハロースのような）；及び三糖（ｔｒｉｓａｃｃａｃｈａｒｉｄｅ）（ラフィノースのような）；及び多糖（デキストランのような）のような親水性ポリマー。安定剤は、ＡＤＣの重量当たり０．５〜１０重量％の範囲の量で存在し得る。
非イオン性界面活性物質又は洗剤（「湿潤剤」としても公知）が添加されて、表面への吸着を低下させ、糖タンパク質の可溶化に役立つと共に、タンパク質を変性させることなく製剤を剪断面ストレスにも曝露させる、撹拌誘導性凝集から糖タンパク質を保護することができる。適した非イオン性界面活性物質は、ポリソルベート（２０、８０等）、ポロクサマー（１８４、１８８等）及びプルロニックポリオールを含む。非イオン性界面活性物質は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約０．０７ｍｇ／ｍＬ〜約０．２ｍｇ／ｍＬの範囲内で存在し得る。
追加的な多種多様な賦形剤は、増量剤（例えば、デンプン）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メチオニン、ビタミンＥ）及び共溶媒を含む。
静脈内注入による投与に適した水性組成物の特異的で例示的な実施形態は、２０ｍｇ／ｍＬ抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ、１０ｍＭヒスチジンバッファー、ｐＨ６．０、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む。組成物は、５．２ｍＬの滅菌水又は注射若しくは注入に適した他の溶液（例えば、０．９％生理食塩水、リンゲル溶液、乳酸リンゲル溶液等）による再構成後に、上述の水性組成物をもたらす、凍結乾燥された粉末の形態であってもよい。組成物のこの実施形態又は他の実施形態は、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの単一投与に適した組成物の含量を予め充填された、注射及び／又は注入に適したシリンジ又は他のデバイスの形態となることもできる。
一実施形態では、組成物は、１：１比の精製されたＥ１及びＥ４画分においてＡＢＢＶ−３９９を含む。斯かる画分は、実施例２及び３の方法を含む、ＡＤＣを精製するための本技術分野で公知のいずれかの方法によって得ることができる。一実施形態では、組成物は、０〜１０の範囲内のＤＡＲを有するＡＢＢＶ−３９９を含む。別の実施形態では、組成物は、１〜４の範囲内のＤＡＲを有するＡＢＢＶ−３９９を含む。別の実施形態では、組成物は、２〜４の範囲内のＤＡＲを有するＡＢＢＶ−３９９を含む。別の実施形態では、組成物は、約３．１のＤＡＲを有するＡＢＢＶ−３９９を含む。別の実施形態では、組成物は、約３．０のＤＡＲを有するＡＢＢＶ−３９９を含む。
５．９． 使用方法
以前に記述された通り、種々の固形腫瘍に関して、ｃＭｅｔは発現／過剰発現される。本明細書に提供されるデータは、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、インビボでｃＭｅｔ発現／過剰発現腫瘍に対し強力な抗腫瘍活性を発揮することを実証する。したがって、ＡＤＣ及び／又はＡＤＣを含む医薬組成物は、治療的に使用されて、ｃＭｅｔ発現（すなわち、ｃＭｅｔ＋腫瘍）及びｃＭｅｔ過剰発現腫瘍（すなわち、ｃＭｅｔ＋／過剰発現腫瘍）を治療することができる。
一般に、この方法は、治療利益をもたらすのに有効な抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの量を、ｃＭｅｔ発現又はｃＭｅｔ過剰発現腫瘍を有するヒト患者に投与するステップが関与する。細胞におけるｃＭｅｔ受容体タンパク質の存在及び／又は発現レベルを評価するための、当業者に公知のいずれかの方法が使用され得る。一実施形態では、ｃＭｅｔレベルは膜性である。別の実施形態では、ｃＭｅｔレベルは細胞質性である。別の実施形態では、全体的ｃＭｅｔ発現レベルが測定される。ｃＭｅｔ発現レベルを決定するための好まれる方法は、実施例１７に詳細に記載されており、本明細書において、「ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコール」と称される。Ｈ−スコア（０〜３００）及びＩＨＣスコア（０、１＋、２＋及び３＋）は、本技術分野の当業者である病理学者にとって公知の方法に基づき評価される。一実施形態では、Ｈ−スコア＜１５０及び／又はＩＨＣスコア０及び１＋を有する患者が、治療に選択される。一実施形態では、Ｈ−スコア≧１５０及び／又はＩＨＣスコア２＋及び３＋を有する患者が、治療に選択される。
本開示のＡＤＣ治療に選択される患者は、ｃＭｅｔ発現腫瘍を有する患者及びｃＭｅｔ過剰発現腫瘍を有する患者を含み、そのような腫瘍として、いずれかの固形腫瘍（ＨＧＦを過剰発現する、及び／又はＨＧＦ／ｃＭｅｔシグナリング若しくは発現の異常活性化を有する腫瘍も含む）が挙げられるがこれに限定されない。さらなる具体例として、次のものが挙げられる：肺がん；乳がん（例えば、浸潤性腺管癌）；頭頸部がん；膵がん；胃癌；結腸直腸がん（結腸直腸がん肺転移を含む）；卵巣がん（例えば、漿液性腺癌）；胃がん；腎臓がん（例えば、乳頭状腎細胞癌、明細胞がん、遺伝性乳頭状腎細胞癌のような腎細胞がん）；副腎がん；胃／食道がん；髄芽腫；神経膠腫；肝臓がん（例えば、肝細胞癌（進行型、切除不能ＨＣＣを含む））；前立腺がん（転移性又は非転移性）；黒色腫；唾液腺腫瘍；肉腫；子宮頸部がん；粘液性脂肪肉腫；副甲状腺（ｐａｒａｔｙｒｏｉｄ）の腺癌；子宮内膜がん；類上皮細胞中皮腫；虫垂癌；杯細胞癌；印環特色を有する転移性拡散型胃腺癌；未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）；本明細書に収載されているがんの進行型、再発型、不応性サブタイプが挙げられるがこれらに限定されない、いずれかの進行型悪性病変。
肺がんは、異なるシステムを使用して分類され得る。あるシステムにおいて、肺がんは、腺癌（混合型、腺房、乳頭状、固形、微小乳頭状（ｍｉｃｒｏｐａｐｉｌｌａｒｙ）、鱗状非粘液性及び鱗状粘液性）、扁平上皮癌、大細胞癌（例えば、非小細胞肺がん又はＮＳＣＬＣ（例えば、進行型又は非進行型、ＬＣＮＥＣ、ＬＣＮＥＭ、ＮＳＣＬＣ−特定不能（ＮＯＳ）／腺扁平上皮癌、肉腫様癌、腺扁平上皮癌及び大細胞神経内分泌癌）；及び小細胞肺がん／癌又はＳＣＬＣ））を含む。
あるいは、異なるシステムにおいて、肺がんは、前浸潤性病変、最小浸潤性腺癌及び浸潤性腺癌（浸潤性粘液性腺癌、粘液性ＢＡＣ、コロイド、胎児（低及び高グレード）及び腸内）へと分類され得る。
より頻繁には、肺がんは、小細胞肺がん（「ＳＣＬＣ」）又は非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）のいずれかとしてカテゴリー化され得る。ＮＳＣＬＣは、扁平上皮又は非扁平上皮としてさらにカテゴリー化され得る。非扁平上皮ＮＳＣＬＣの例は、腺癌である。
がんは、新たに診断され、治療に対しナイーブとなり得る、又は再発型、不応性、若しくは再発型かつ不応性、若しくは転移若しくは転移性形態のｃＭｅｔ発現若しくはｃＭｅｔ過剰発現腫瘍となり得る。本開示の実施例１４に実証される通り、他の標的化又は非標的化化学療法に対し抵抗性を示すｃＭｅｔ過剰発現腫瘍は、ＡＢＢＶ−３９９に対する感受性を保持する。
さらに、図１２Ｃに示す通り、抗ｃＭｅｔ抗体ＡＢＴ−７００による治療後に最終的に再成長したｃＭｅｔ過剰発現腫瘍は、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ、ＡＢＢＶ−３９９による再治療に対する感受性を維持した。したがって、本明細書に記載されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ｃＭｅｔ過剰発現腫瘍の治療に向けた現在の標的化及び非標的化アプローチを上回る著しい利益をもたらす。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、単独で（単独療法）投与されてもよく、又は他の抗がん療法及び／又は標的化に対し補助的に投与されても、若しくは他の非標的化抗がん剤と共に投与されてもよい。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ単独療法として投与される場合、１種以上の抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが使用され得る。ある特定の実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ｃＭｅｔにおけるＡＤＣによって認識されるエピトープとは異なるエピトープを認識する抗ｃＭｅｔ抗体と併せて投与される。これを行って、例えば、ｃＭｅｔ受容体の内部移行を刺激することができる。あるいは、正常組織におけるＡＢＢＶ−３９９の活性に伴う可能な毒性を低下させる試みにおいて、正常組織における内在性ｃＭｅｔを「遮断」するために、ＡＢＴ−７００は、ＡＢＢＶ−３９９（又は別の抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ）に先立ち与えられてよい。
別の実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ｃＭｅｔ内の２種の異なる非重複エピトープを認識する。二価バイパラトープ抗体を保有するＡＤＣとしても公知の斯かるＡＤＣは、一価抗体を上回るいくつかの利点を有し得る。例えば、斯かるＡＤＣは、ｃＭｅｔ受容体クラスター形成を誘導することができ、これは次いで、頑強な内部移行、リソソーム輸送及び分解を促進し、これにより、細胞質へのＡＤＣの薬物部分の放出と共に、バイスタンダー効果のためのその利用能を改善することができる。
単独療法として投与されるか、又は他の治療法に対し補助的に投与されるか若しくは他の薬剤と共に投与されるかにかかわらず、全体的治療レジメンが治療利益をもたらすように、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの量が投与される。治療利益とは、患者におけるがんを治療するための抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの使用が、治療法なし（適切な場合）又は公知標準治療と比較して、いずれか実証される臨床利益をもたらすことを意味する。臨床利益は、当業者にとって公知のいずれかの方法によって評価され得る。一実施形態では、臨床利益は、客観的奏効率（ＯＲＲ）（ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１を使用して決定）、応答の持続時間（ＤＯＲ）、無増悪生存（ＰＦＳ）及び／又は全生存（ＯＳ）に基づき評価される。一部の実施形態では、完全奏功が、治療利益を示す。一部の実施形態では、部分応答が、治療利益を示す。一部の実施形態では、安定疾患が、治療利益を示す。一部の実施形態では、全生存の増加が、治療利益を示す。一部の実施形態では、治療利益は、疾患進行までの時間における改善及び／又は症状若しくはクオリティオブライフにおける改善を構成し得る。他の実施形態では、治療利益は、疾患管理の期間増加と言い換えることができないが、むしろ、改善されたクオリティオブライフをもたらす著しく低下した症状負荷と言い換えることができる。当業者には明らかな通り、治療利益は、単独で（単独療法）、又は他の抗がん療法及び／又は標的化若しくは非標的化抗がん剤に対し補助的に又はこれと共に、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを使用して観察され得る。治療利益を評価するための優先的方法は、ＡＢＢＶ−３９９による第１相臨床治験において使用される通り、実施例に詳細に記載されている。
典型的には、治療利益は、がんのための新たな治療に対する応答を測定するように設計された標準臨床検査を使用して評価される。本明細書に記載されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの治療利益を評価するため、次の検査の１種又は組合せが使用され得る：（１）固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１（詳細については、実施例１６を参照）、（２）米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）活動状態、（３）免疫関連の応答判断基準（ｉｒＲＣ）、（４）腫瘍抗原の評価によって評価可能な疾患、（５）検証される患者報告転帰尺度、及び／又は（６）全生存及び無増悪生存のためのカプラン−マイヤー推定。
表３に示す活動状態のＥＣＯＧ尺度は、自分自身の面倒を見るその能力、日常の活動及び身体能力の観点からの患者の機能レベルを表すために使用される。尺度は、現在はＥＣＯＧ−ＡＣＲＩＮがん研究グループの一部である米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）によって開発され、１９８２年に発表された。
Figure 2021073247
腫瘍負荷の変化の評価は、がん療法薬の臨床評価の重要な特色である。腫瘍縮小（客観的応答）及び疾患進行発生までの時間の両方が、がん臨床治験における重要なエンドポイントである。ＲＥＣＩＳＴ（固形癌効果判定基準）として公知の標準化応答判断基準は、２０００年に発表された。アップデート（ＲＥＣＩＳＴ１．１）は、２００９年に公開された。ＲＥＣＩＳＴ判断基準は典型的に、客観的応答が一次試験エンドポイントである臨床治験と共に、安定疾患、腫瘍進行又は進行までの時間解析の評価が行われる治験において使用されるが、その理由として、これらの転帰尺度が、解剖学的腫瘍負荷及び治験経過にわたるその変化の評価に基づくことが挙げられる。表４は、本明細書に記載されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣのような試験薬物に対する客観的腫瘍応答の決定に使用される応答判断基準の定義を提供する。
Figure 2021073247
本明細書に記載されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの治療利益の決定に使用され得る二次転帰尺度は、客観的奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存（ＰＦＳ）、全体応答期間（ＤＯＲ）及び応答深度（ＤｐＲ）を含む。ＯＲＲは、完全奏功（ＣＲ）又は部分応答（ＰＲ）を達成する参加者の比率として定義される。ＰＦＳは、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの第１の用量の日付から、疾患進行又は死亡のどちらか先に起こる方までの時間として定義される。ＤＯＲは、参加者の初期ＣＲ又はＰＲから、疾患進行時までの時間として定義される。ＤｐＲは、ベースライン腫瘍量と比較した、最大応答ポイントで観察される腫瘍縮小のパーセンテージとして定義される。ＯＲＲ及びＰＦＳの両方のための臨床エンドポイントは、上述のＲＥＣＩＳＴ １．１判断基準に基づき決定され得る。
抗体に基づくがん療法のような免疫療法剤に対する応答の十分な特徴付け及び決定に使用され得る判断基準の別のセットは、２００９年に固形腫瘍の測定のために開発され、２０１３年にアップデートされた、免疫関連の応答判断基準（ｉｒＲＣ）である（これらのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｗｏｌｃｈｏｋら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９；１５（２３）：７４１２〜７４２０及びＮｉｓｈｉｎｏら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３；１９（１４）：３９３６〜３９４３）。アップデートされたｉｒＲＣ判断基準は典型的に、免疫療法剤（例えば、抗ＰＤ１抗体）の効果の評価に使用され、表５に従って応答を定義する。
Figure 2021073247
本明細書に記載されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの治療利益の評価に使用され得る腫瘍抗原は、ＡｐｏＥ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ４０、ＣＤ４５（ＰＴＰＲＣ）、ＣＤ４９Ｄ（ＩＴＧＡ４）、ＣＤ８０、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＴＳＤ、ＧＺＭＢ、Ｌｙ８６、ＭＳ４Ａ７、ＰＩＫ３ＡＰ１、ＰＩＫ３ＣＤ、ＣＤ７４、ＣＣＬ５、ＣＣＲ５、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＮＧ、ＩＬ１０ＲＡ１、ＩＬ−６、ＡＣＴＡ２、ＣＯＬ７Ａ１、ＬＯＸ、ＬＲＲＣ１５、ＭＣＰＴ８、ＭＭＰ１０、ＮＯＧ、ＳＥＲＰＩＮＥ１、ＳＴＡＴ１、ＴＧＦＢＲ１、ＣＴＳＳ、ＰＧＦ、ＶＥＧＦＡ、Ｃ１ＱＡ、Ｃ１ＱＢ、ＡＮＧＰＴＬ４、ＥＧＬＮ、ＡＮＧＰＴＬ４、ＥＧＬＮ３、ＢＮＩＰ３、ＡＩＦ１、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＩＦＩ６、ＰＬＯＤ２、ＫＩＳＳ１Ｒ、ＳＴＣ２、ＤＤＩＴ４、ＰＦＫＦＢ３、ＰＧＫ１、ＰＤＫ１、ＡＫＲ１Ｃ１、ＡＫＲ１Ｃ２、ＣＡＤＭ１、ＣＤＨ１１、ＣＯＬ６Ａ３、ＣＴＧＦ、ＨＭＯＸ１、ＫＲＴ３３Ａ、ＬＵＭ、ＷＮＴ５Ａ、ＩＧＦＢＰ３、ＭＭＰ１４、ＣＤＣＰ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＴＣＦ４、ＴＧＦ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＣＤ１１ｂ、ＡＤＧＲＥ１（ＥＭＲ１、Ｆ４／８０）、ＣＤ８６、ＣＤ６８、ＭＨＣ−クラスＩＩ、ＣＤ３、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ４、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＴＣＲαβ、ＴＣＲγδ、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＣＴＬＡ−４、酸性ホスファターゼ、ＡＣＴＨ、アルカリホスファターゼ、アルファ−フェトプロテインＣＡ−１２５、ＣＡ１５−３、ＣＡ１９−９、ＣＡ−１９５、Ｃ−２１２、ＣＡ−５４９、カルシトニン、カテコールアミン、カテプシン−Ｄ、ＣＥＡ、ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、クロモグラニン（ｃｈｒｏｍａｇｒａｎｉｎ）−Ａ、ｃ−Ｍｙｃ、ＥＧＦＲ、ＥＲＡ（エストロゲン受容体アッセイ）、フェリチン、ガストリン、５−ＨＩＡＡ、ｈＣＧ、アルファ−ＨＣＧ、ベータ−ＨＣＧ、ＨＶＡ、ＬＤＨ１−５、ＮＳＥ（ニューロン特異的エノラーゼ）、膵ポリペプチド、ＰＬＡＰ、ＰＬＰ、ＰＲＡ（プロゲステロン受容体Ａ）、プロインスリンＣ−ペプチド、ＰＳＡ、ＳＭＡ、ＳＣＣ、サイログロブリン、ＴＤＴ、ＴＰＡ及びアルファ−ＴＳＨを含む。これらの抗原は、当業者にとって公知の通り、ＤＮＡ配列決定技法、ＲＮＡ配列決定技法、遺伝子チップマイクロアレイ、ＰＣＲに基づく方法、フローサイトメトリー又は免疫組織化学的検査方法を使用して、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質レベルで評価され得る。
単独療法として、又は他の治療法若しくは薬剤に対し補助的に又はそれと共に投与されるかにかかわらず、ｃＭｅｔ発現及びｃＭｅｔ過剰発現腫瘍を治療するための本明細書に記載されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの使用に起因する１つの例示的な治療利益は、完全奏功である。単独療法として、又は他の治療法若しくは薬剤に対し補助的に又はそれと共に投与されるかにかかわらず、ｃＭｅｔ過剰発現腫瘍に対する本明細書に記載されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの使用に起因する別の例示的な治療利益は、部分応答である。
検証された患者報告転帰尺度が、特異的報告システムによる各患者によって提示される応答の表示に使用されてもよい。着目される疾患よりもむしろ、斯かる転帰尺度は、慢性状態を管理しながら、保持される機能と関係付けられる。検証された患者報告転帰尺度の非限定的な一例は、米国国立保健研究所のＰＲＯＭＩＳ（登録商標）（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）である。例えば、成人がん患者のためのＰＲＯＭＩＳ（登録商標）Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔは、上肢（例えば、器用さ）、下肢（例えば、歩行又は可撓性）及び中心領域（例えば、首、背中の可撓性）が機能するための自己報告された能力を評価することができ、用事を済ますような慣例的な日常の活動も含む。
カプラン−マイヤー曲線（Ｋａｐｌａｎ及びＭｅｉｅｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｓｔａｔ．Ａｓｓｏｃ．１９５８；５３（２８２）：４５７〜４８１）が、標準治療と比較した、抗ｃＭｅｔ抗体又はＡＤＣ治療法を受けているがん患者の全生存及び無増悪生存の推定に使用されてもよい。
５．９．１． 補助的療法
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、抗がん特性を有する他の薬剤又は治療に対し補助的に又はそれと共に使用され得る。補助的に使用される場合、抗ｃＭｅｔ及び他の薬剤は、単一の医薬製剤中に一体に製剤化されてもよく、又は製剤化され、単一の協調的投薬レジメン若しくは異なる投薬レジメンのいずれかにおいて別々に投与されてもよい。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣと共に補助的に投与される薬剤は典型的に、ＡＤＣ及び他の薬剤が有害に影響し合わないように、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣに対し相補的活性を有する。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣと共に補助的に使用され得る薬剤として、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害薬、抗増殖薬、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、ＡＬＫキナーゼ阻害剤（例えば、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））、セリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡ（登録商標））及びアレクチニブ（ＡＬＥＣＥＮＳＡ（登録商標））、アポトーシスプロモーター（例えば、Ｂｃｌ−２ファミリー阻害剤）、デスレセプター経路の活性化因子、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二特異性Ｔ細胞誘導）抗体、抗体薬物複合体、生物学的応答修飾因子、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫学的薬、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）の阻害剤、インターカレート抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的阻害剤、マイクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法薬、ｐｏｌｏ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド（ｄｅｌｔｏｉｄ）、植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤その他、及びこれらの薬剤の１種以上の組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
ＢｉＴＥ抗体は、Ｔ細胞及びがん細胞に同時に結合することにより、Ｔ細胞にがん細胞を攻撃させる二特異性抗体である。続いてＴ細胞は、標的がん細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例として、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ及びＯｎｙｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）その他が挙げられる。理論に限定されることなく、Ｔ細胞が標的がん細胞のアポトーシスを誘発する機構の１つは、パーフォリン及びグランザイムＢを含む細胞溶解性顆粒構成成分のエキソサイトーシスによるものである。
ｓｉＲＮＡは、内在性ＲＮＡ塩基又は化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。修飾は、細胞活性を消失させないどころか、増加した安定性及び／又は増加した細胞効力を与える。化学修飾の例として、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組合せその他が挙げられる。ｓｉＲＮＡは、変動的な長さ（例えば、１０〜２００ｂｐ）及び構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、細胞において、活性遺伝子サイレンシングをもたらすようにプロセシングされる。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖に同数のヌクレオチドを有することができる（平滑断端）又は非対称的な末端となることができる（オーバーハング）。１〜２ヌクレオチドのオーバーハングは、センス及び／又はアンチセンス鎖に存在することができると共に、所与の鎖の５’及び／又は３’端に存在し得る。
多価結合タンパク質は、２個以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３個以上の抗原結合部位を有するように操作され、一般に、天然起源の抗体ではない。用語「多特異性結合タンパク質」は、２個以上の関係した又は無関係の標的に結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２個以上の抗原結合部位を含む四価又は多価結合タンパク質結合タンパク質である。斯かるＤＶＤは、単一特異性（すなわち、１種の抗原に結合することができる）であっても、又は多特異性（すなわち、２種以上の抗原に結合することができる）であってもよい。２個の重鎖ＤＶＤポリペプチド及び２個の軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ Ｉｇと称される。ＤＶＤ Ｉｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチド及び２個の抗原結合部位を含む。各結合部位は、抗原結合部位につき抗原結合に関与する総計６個のＣＤＲを有する重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
アルキル化剤として、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン（ｌａｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ＶＮＰ ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタード、Ｎ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン及びトロホスファミドが挙げられるがこれらに限定されない。
血管新生阻害剤として、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン増殖因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジンアナログ及び血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。
代謝拮抗薬として、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスフェート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エチニル（ｅｔｈｎｙｌ）シチジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル単独で又はロイコボリンと組み合わせて、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシウレア、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、オクホスフェート、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン及びＵＦＴが挙げられるがこれらに限定されない。
抗ウイルス薬として、リトナビル、アシクロビル、シドホビル、ガンシクロビル、ホスカルネット、ジドブジン、リバビリン及びヒドロキシクロロキンが挙げられるがこれらに限定されない。
オーロラキナーゼ阻害剤として、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤及び汎オーロラキナーゼ阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤として、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９又はオブリメルセン（Ｂｃｌ−２標的化アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルフォリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド、ベネトクラクス及びＧＸ−０７０（オバトクラックス）が挙げられるがこれらに限定されない。
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤として、ダサチニブ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）及びＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）が挙げられるがこれらに限定されない。
ＣＤＫ阻害剤として、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）及びＺＫ−３０４７０９が挙げられるがこれらに限定されない。
ＣＯＸ−２阻害剤として、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４及びＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）が挙げられるがこれらに限定されない。
ＥＧＦＲ阻害剤として、アファチニブ（ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標））、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲイムノリポソーム（ｉｍｍｕｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅ）、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ又はＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＰＯＲＴＲＡＺＺＡ（登録商標）（ネシツムマブ）、ＴＡＧＲＩＳＳＯ（登録商標）（オシメルチニブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ）及びＴＡＧＲＩＳＳＯ（登録商標）（オシメルチニブ）が挙げられるがこれらに限定されない。
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤として、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペルツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファーニブ（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ ＨＥＲ２三機能性二特異性抗体、ｍＡＢ ＡＲ−２０９及びｍＡＢ ２Ｂ−１が挙げられるがこれらに限定されない。
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ及びバルプロ酸が挙げられるがこれらに限定されない。
ＨＳＰ−９０阻害剤として、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０及びＶＥＲ４９００９が挙げられるがこれらに限定されない。
アポトーシスタンパク質の阻害剤として、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１及びＬＢＷ−２４２が挙げられるがこれらに限定されない。
デスレセプター経路の活性化因子として、ＴＲＡＩＬ、アポマブ（Ａｐｏｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２及びトラスツズマブのようなＴＲＡＩＬ又はデスレセプター（例えば、ＤＲ４及びＤＲ５）を標的とする抗体又は他の薬剤が挙げられるがこれらに限定されない。
キネシン阻害剤として、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０のようなＥｇ５阻害剤；及びＧＳＫ９２３２９５ＡのようなＣＥＮＰＥ阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。
ＪＡＫ−２阻害剤として、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９及びＩＮＣＢ０１８４２４が挙げられるがこれらに限定されない。
ＭＥＫ阻害剤として、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９及びトラメチニブが挙げられるがこれらに限定されない。
ｍＴＯＲ阻害剤として、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びＴｏｒｉｎ １を含むＡＴＰ競合的ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。
非ステロイド性抗炎症性薬として、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサラート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナプロキセン）及びＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）及びＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）が挙げられるがこれらに限定されない。
ＰＤＧＦＲ阻害剤として、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３及びＣＰ−８６８５９６が挙げられるがこれらに限定されない。
白金化学療法薬として、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン及びピコプラチンが挙げられるがこれらに限定されない。
Ｐｏｌｏ様キナーゼ阻害剤として、ＢＩ−２５３６が挙げられるがこれらに限定されない。
ＢＲＡＦ阻害剤ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、コビメチニブ。
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤として、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５及びＸＬ７６５が挙げられるがこれらに限定されない。
トロンボスポンジンアナログとして、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８及びＴＳＰ−１が挙げられるがこれらに限定されない。
ＶＥＧＦＲ阻害剤として、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）及びＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標）（ペガプタニブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ及びＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｔａｎｉｂ）（ＶＥＧＦＲ２及びｃＭｅｔ阻害剤）、ラムシルマブ（抗ＶＥＧＦＲ２阻害ｍＡｂ）が挙げられるがこれらに限定されない。
抗生物質として、インターカレート抗生物質アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）又はＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルブシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン（ｇｌａｒｂｕｉｃｉｎ）、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン（ｒｅｂｅｃｃａｍｙｃｉｎ）、スチマラマー（ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）及びジノスタチンが挙げられるがこれらに限定されない。
トポイソメラーゼ阻害剤として、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン（ｂｅｃａｔｅｃａｒｉｎ）、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキシン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ））、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）又はＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エクサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ジマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、Ｏｎｉｖｙｄｅ（商標）（リポソームイリノテカン）、オラセシン（ｏｒａｔｈｅｃｉｎ）、ピラルブシン（ｐｉｒａｒｂｕｃｉｎ）、ピクサントロン、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）及びトポテカンが挙げられるがこれらに限定されない。
抗体として、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸ Ｇ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）（パニツムマブ）並びにＣＤ２０抗体Ｉ及びＩＩ型が挙げられるがこれらに限定されない。
ホルモン療法として、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、グルココルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（セベラマー炭酸塩）、ラソフォキシフェン、リュープロリド酢酸塩、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲストロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（タモキシフェンクエン酸塩）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリックス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、トリロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタン又はモドラスタン）、ＸＴＡＮＤＩ（登録商標）（エンザルタミド）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（フォスレリン、ゴセレリン）及びＺＹＴＩＧＡ（登録商標）（アビラテノン（ａｂｉｒａｔｅｎｏｎｅ））が挙げられるがこれらに限定されない。
デルトイド及びレチノイドとして、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｒｏｌ）（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリレチノイン（ａｌｉｒｅｔｉｎｏｉｎ））、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）及びＬＧＤ−１５５０が挙げられるがこれらに限定されない。
ＰＡＲＰ阻害剤として、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１及びＯＮＯ−２２３１が挙げられるがこれらに限定されない。
植物アルカロイドとして、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンが挙げられるがこれらに限定されない。
プロテアソーム阻害剤として、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２及びＰＲ−１７１が挙げられるがこれらに限定されない。
免疫学的薬の例として、インターフェロン、免疫チェックポイント阻害剤、共刺激剤及び他の免疫強化剤が挙げられるがこれらに限定されない。インターフェロンは、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）又はインターフェロンガンマ−ｎ１、これらの組合せその他を含む。免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１（例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ及びピディリズマブ）、ＰＤ−Ｌ１（例えば、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ及びＭＰＤＬ３２８０Ａ）及びＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４；例えば、イピリムマブ、トレメリムマブ）を標的とする抗体を含む。共刺激剤として、ＣＤ３、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＤ１３７（例えば、ウレルマブ）、Ｂ７Ｈ１、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ７０、ＨＬＡ−ＤＲ、ＬＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ−Ｒ、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＮＫＧ２Ａ、ＴＩＧＩＴ（Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体）、ＶＩＳＴＡ（Ｔ細胞活性化のＶ−ドメインＩｇサプレッサー）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＣＤ４７、ＣＤ７３、ＣＤ３９、ＫＩＲ（例えば、リリルマブ（ｌｉｒｉｌｕｍａｂ））、ＴＧＦ−β（例えば、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ））に対する抗体及びこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
他の薬剤として、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化型グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ダカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、黒色腫ワクチン、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプロイセル−Ｔ）、サルガラモスチム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｌａｎ）、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（カルメット・ゲラン桿菌）、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫療法薬、Ｌｏｒｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（サイマルファシン）、ＺＩＮＢＲＹＴＡ（登録商標）（ダクリズマブ高収率過程）及びＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）が挙げられるがこれらに限定されない。
生物学的応答修飾因子は、抗腫瘍活性を有するように導くために、生体の防御機構又は組織細胞の生存、成長若しくは分化のような生物学的応答を修飾する薬剤であり、そのようなものとして、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）及びウベニメクスが挙げられるがこれらに限定されない。
ピリミジンアナログとして、シタラビン（ａｒａ Ｃ又はアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ））及びＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）が挙げられるがこれらに限定されない。
プリンアナログとして、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）及びＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）が挙げられるがこれらに限定されない。
有糸分裂阻害剤として、ベタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ ２４７５５０）、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０ （１０９８８１）、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル（ｌａｒｏｔａｘｅｌ））、ビンフルニン及びＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）が挙げられるがこれらに限定されない。
ユビキチンリガーゼ阻害剤として、ヌツリン（ｎｕｔｌｉｎ）のようなＭＤＭ２阻害剤及びＭＬＮ４９２４のようなＮＥＤＤ８阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない。
チロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ボスチニブ（ＢＯＳＵＬＩＦ（登録商標））、ポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧ（登録商標））、アファチニブ（ＧＩＯＴＲＩＦ（登録商標））、アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、ラパチニブ（ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、トセラニブ（ｔｏｃｅｒａｎｉｂ）（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バタラニブ及びラドチニブ（ｒａｄｏｔｉｎｉｂ）（ＳＵＰＥＣＴ（登録商標））を含む。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、放射線療法の有効性の増強に使用されてもよい。放射線療法の例として、外部照射放射線療法、内照射放射線療法（すなわち、ブラキセラピー）及び全身性放射線療法が挙げられる。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）又はＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エクシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅａｓｔａｔｉｎ）誘導体）ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチン又はカヘキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ｃａｎｖａｘｉｎ）（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（がんワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン二塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（シプロテロン酢酸エステル）、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）Ａ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮増殖因子に融合されたジフテリア毒素の触媒及び転位置ドメイン）又はＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（スクアラミン乳酸塩）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（エクサテカンメシル酸塩）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺がんワクチン）、ハロフジノン、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトクス（ｃｉｎｔｒｅｄｅｋｉｎ ｂｅｓｕｄｏｔｏｘ））、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）又はＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファーニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（トリメトレキセートグルクロン酸塩）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（黒色腫ワクチン治療）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体に基づく細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナクサジオール（ｐｒｏｔｏｐａｎａｘａｄｉｏｌ）（ａＰＰＤ）及び２０（Ｓ）プロトパナクサトリオール（ａＰＰＴ）を含む朝鮮人参由来のアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験用がんワクチン）、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール（ｐｈｅｎｏｘｏｄｉｏｌ）、プロカルバジン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ｔａｌａｂｏｓｔａｔ）（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン（ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ）、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（ｔｈｙｍｉｔａｑ）（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン二塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含有するＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）又はＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）（クサノオウ（ｇｒｅａｔｅｒ ｃｅｌａｎｄｉｎｅ）植物由来のアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）（抗アルファｖベータ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテクサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセルポリグルメクス（ｐｏｌｉｇｌｕｍｅｘ））、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ））及びゾルビシン、並びにこれらの薬剤のいずれかの組合せのような、他の化学療法剤に対し補助的に又はそれと共に投与され得る。
補助的療法及び／又は治療剤は典型的に、その承認された用量、投与経路及び投与頻度で使用されるが、より低い投薬量及び／又はより低頻度で使用されてもよい。単独療法として投与される場合、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは典型的に、治療利益を生じるスケジュールで投与される。１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回又は８週間に１回投与される抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、治療利益をもたらすが、より高頻度又は低頻度の投与も有益となり得ることが企図される。別の治療法及び／又は薬剤に対し補助的に又はそれと共に投与される場合、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、他の治療法又は薬剤による治療前、治療後又は治療と同時発生的に投与され得る。
５．１０． 投薬量及び投与レジメン
投与される抗ｃＭｅｔ ＡＤＣの量は、治療される特定の種類のｃＭｅｔ＋／過剰発現腫瘍、治療されているｃＭｅｔ＋／過剰発現腫瘍のステージ、投与機序、投与頻度、所望の治療利益、ＡＤＣの薬物構成成分（例えば、ＭＭＡＥ対ＰＢＤ）、並びに患者の年齢、体重及び他の特徴のような他のパラメータ等が挙げられるがこれらに限定されない、種々の因子に依存する。投与の特異的機序及び頻度のための治療利益をもたらすのに有効な投薬量の決定は、当業者の技能範囲内である。
治療利益をもたらすのに有効な投薬量は、インビボ動物モデル又は臨床から最初に推定され得る。多種多様な疾患に適した動物モデルは、本技術分野で公知である。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、治療されるべき状態に適切ないずれかの経路によって投与され得る。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは典型的に、非経口的に投与、すなわち、注入、皮下、筋肉内、静脈内（ＩＶ）、皮内、くも膜下腔内、ボーラス、腫瘍内注射又は硬膜外投与される（（Ｓｈｉｒｅら、２００４、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ９３（６）：１３９０〜１４０２））。一実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、バイアル内の凍結乾燥された粉末として提供される。バイアルは、例えば、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍｇの抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを含有し得る。一実施形態では、投与に先立ち、凍結乾燥された粉末は、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）又は他の適した培地で再構成されて、２０ｍｇ／ｍＬ抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを含有する溶液を提供する。その結果得られる再構成された溶液は、生理食塩水又は他の適した培地でさらに希釈され、７日に１回、１４日に１回、２１日に１回又は２８日に１回、ＩＶ注入により投与される。一部の実施形態では、第１のサイクルのため、注入は、１８０分間にわたり起こり、その後の注入は、９０分間にわたる。他の実施形態では、注入は、６０分間にわたり起こる。一部の実施形態では、サイクル毎の全注入は、３０分間にわたり起こる。
例示的な一実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、１４日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、又は６．０ｍｇ／ｋｇ対象体重で投与される。一実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、１４日に１回、１．６ｍｇ／ｋｇで投与される。一実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、１４日に１回、１．９ｍｇ／ｋｇで投与される。一実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、１４日に１回、２．２ｍｇ／Ｋｇで投与される。一実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、１４日に１回、２．５ｍｇ／Ｋｇで投与される。一実施形態では、投与は、疾患進行又は容認できない毒性が生じるまで進む。
一実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣ腺癌であり、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、１４日毎に１．６又は１．９ｍｇ／ｋｇで投与されるＡＢＢＶ−３９９であり、患者は、２２５以上のＨ−スコア又は３＋のＩＨＣスコアを有する。別の実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌であり、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、１４日毎に１．６又は１．９ｍｇ／ｋｇで投与されるＡＢＢＶ−３９９であり、患者は、１５０〜２２４のＨ−スコア又は２＋のＩＨＣスコアを有する。
別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、７日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ又は３．０ｍｇ／ｋｇで投与される。一実施形態では、投与は、疾患進行又は容認できない毒性が生じるまで進む。
別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、２８日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで投与される。一実施形態では、投与は、疾患進行又は容認できない毒性が生じるまで進む。
別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、２８日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。一実施形態では、投与は、疾患進行又は容認できない毒性が生じるまで進む。
別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで投与される。一実施形態では、投与は、疾患進行又は容認できない毒性が生じるまで進む。
別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。一実施形態では、投与は、疾患進行又は容認できない毒性が生じるまで進む。一実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣ腺癌であり、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、２１日毎に２．７ｍｇ／ｋｇで投与されるＡＢＢＶ−３９９であり、患者は、２２５以上のＨ−スコア又は３＋のＩＨＣスコアを有する。別の実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌であり、２１日毎に２．７ｍｇ／ｋｇで投与される抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ＡＢＢＶ−３９９であり、患者は、少なくとも１５０以上のＨ−スコア及び少なくとも２＋のＩＨＣスコアを有する。
別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＰＢＤ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＴ−７００ ＰＢＤ）は、１４日に１回、２１日に１回又は２８日に１回、１．０μｇ／ｋｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇ、１．０μｇ／ｋｇ〜５００．０μｇ／ｋｇ又は５．０μｇ／ｋｇ〜２００．０μｇ／ｋｇ対象体重の用量で投与される。他のいずれかのＡＤＣと同様に、投薬量は、例えば、投与頻度、患者の状態及びあるとすれば先の治療に対する応答に依存する。液体製剤におけるＡＤＣの濃度は、例えば、１．０ｍｇ／ｍｌのような０．０１〜１０ｍｇ／ｍｌであってもよい。
一実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＰＢＤ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＴ−７００ ＰＢＤ）は、１４日に１回、２１日に１回又は２８日に１回、１０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１１０μｇ／ｋｇ、１２０μｇ／ｋｇ、１３０μｇ／ｋｇ、１４０μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１６０μｇ／ｋｇ、１７０μｇ／ｋｇ、１８０μｇ／ｋｇ、１９０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、又は５００μｇ／ｋｇで投与される。一実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＰＢＤ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＴ−７００ ＰＢＤ）は、１００μｇ／ｋｇで投与される。一実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＰＢＤ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＴ−７００ ＰＢＤ）は、２００μｇ／ｋｇで投与される。一実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＰＢＤ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＴ−７００ ＰＢＤ）は、３００μｇ／ｋｇで投与される。一実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＰＢＤ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＴ−７００ ＰＢＤ）は、４００μｇ／ｋｇで投与される。
他の化学療法剤のような他の薬剤に対し補助的に又はそれと共に投与される場合、ＡＤＣは、他の薬剤と同じスケジュールで又は異なるスケジュールで投与され得る。同じスケジュールで投与される場合、ＡＤＣは、他の薬剤の前、その後又はそれと同時発生的に投与され得る。標準治療に対し補助的に又はそれと共にＡＤＣが投与される一部の実施形態では、ＡＤＣは、標準治療法の開始に先立ち、例えば、標準治療治療法の開始の１日、数日、１週間、数週間、１ヶ月又はさらには数ヶ月前に始めることができる。
１セットの例示的な実施形態では、追加的な抗がん剤は、カバジタキセル、コルセミド、コルヒチン、クリプトフィシン、デメコルチン（ｄｅｍｏｃｏｌｃｉｎｅ）、ドセタキセル、ノコダゾール、パクリタキセル、タッカロノリド（ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）、タキサン及びビンブラスチンからなる群から選択される。
例示的な一実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、アファチニブ（ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標））に対し補助的に使用されて、ＮＳＣＬＣを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標）は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで１日１回４０ｍｇで経口投与される。一実施形態では、患者は、腫瘍検体におけるＥＧＦＲエクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換突然変異の存在に基づき、ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標）による転移性ＮＳＣＬＣの第一選択治療に選択される。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ）に対し補助的に使用されて、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。エルロチニブに推奨される用量及びスケジュールは、１５０ｍｇ経口、１日１回である。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／エルロチニブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
一実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣであり、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、２１日毎に２．７ｍｇ／ｋｇで投与されるＡＢＢＶ−３９９であり、エルロチニブは、１日１回１５０ｍｇで経口投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／エルロチニブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。一実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣ ＥＧＦＲ突然変異腺癌であり、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、２１日毎に２．７ｍｇ／ｋｇで投与されるＡＢＢＶ−３９９であり、エルロチニブは、１日１回１５０ｍｇで経口投与され、患者は、２２５以上のＨ−スコア又は３＋のＩＨＣスコアを有する。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）に対し補助的に使用されて、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ゲフィチニブに推奨される用量及びスケジュールは、２５０ｍｇ経口、１日１回である。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ゲフィチニブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、アファチニブに対し補助的に使用されて、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。アファチニブに推奨される用量及びスケジュールは、４０ｍｇ経口、１日１回である。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／アファチニブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）（ニボルマブ）に対し補助的に使用されて、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ニボルマブは、２週間毎に６０分間にわたる３ｍｇ／ｋｇの静脈内注入を投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ニボルマブ治療は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）（ニボルマブ）及びＹＥＲＶＯＹ（登録商標）（イピリムマブ）に対し補助的に使用されて、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで４用量イピリムマブと共に、次いで１４日毎に０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇでイピリムマブなしで投与される。ニボルマブは、２週間毎の６０分間にわたる３ｍｇ／ｋｇの静脈内注入として投与される。イピリムマブは、最初の４用量において３週間毎に９０分間にわたり３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ニボルマブ治療は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））に対し補助的に使用されて、ＮＳＣＬＣを治療し得る。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ペンブロリズマブは、３週間毎の３０分間にわたる２ｍｇ／ｋｇの静脈内注入として投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ及びペンブロリズマブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、シスプラチンに対し補助的に使用されて、ＮＳＣＬＣを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。シスプラチンは、３〜４週間毎に１回、２０ｍｇ／ｍ２以上で投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／シスプラチン治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、カルボプラチンに対し補助的に使用されて、ＮＳＣＬＣを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ＩＶ注入により１４日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで投与される。カルボプラチンは、４週間毎に１回、３００ｍｇ／ｍ２以上で投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／カルボプラチン治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ベリパリブに対し補助的に使用されて、ＮＳＣＬＣを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ベリパリブは、１日２回、経口投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ベリパリブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ベリパリブ及びペメトレキセドに対し補助的に使用されて、ＮＳＣＬＣを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ベリパリブは、１日２回、経口投与される。ペメトレキセドは、２１日毎に５００ｍｇ／ｍ２で静脈内投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ベリパリブ／ペメトレキセド治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、セツキシマブに対し補助的に使用されて、ＮＳＣＬＣを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。セツキシマブは、１２０分間静脈内注入にわたる４００ｍｇ／ｍ２の初期用量と、続く６０分間にわたる２５０ｍｇ／ｍ２の毎週注入で投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／セツキシマブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））に対し補助的に使用されて、ＮＳＣＬＣを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。イピリムマブは、３ヶ月間、３週間毎に９０分間にわたり３ｍｇ／ｋｇで静脈内投与される。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、放射線照射に対し補助的に使用されて、ＮＳＣＬＣを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。典型的には、外部照射放射線療法は、５〜７週間、１週間に数分間〜最大５日間適用されるが、これは、使用される外部照射放射線療法の種類に応じて変動する。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／放射線療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
また別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）に対し補助的に使用されて、ＮＳＣＬＣを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ベバシズマブに推奨される用量及びスケジュールは、１４日毎に１０ｍｇ／ｋｇ又は２１日毎に１５ｍｇ／ｋｇである。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ベバシズマブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
例示的な一実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））に対し補助的に使用されて、ＮＳＣＬＣがんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ゲムシタビンは、４週間毎のスケジュールにわたる１、８及び１５日目における、３０分間にわたる１０００ｍｇ／ｍ２の用量の静脈内注入により投与される。ゲムシタビン注入後１日目に１００ｍｇ／ｍ２でシスプラチンを静脈内投与。別の実施形態では、ゲムシタビンは、３週間毎のスケジュールにわたる１及び８日目における、３０分間にわたる１２５０ｍｇ／ｍ２の用量の静脈内注入によって投与される。ゲムシタビン注入後１日目に１００ｍｇ／ｍ２でシスプラチンを静脈内投与。骨髄抑制が観察される場合、ゲムシタビンの処方情報に提示されている用量改変が使用されてもよい。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ゲムシタビン治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
例示的な一実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））に対し補助的に使用されて、膵がん、卵巣がん、乳がん又はＮＳＣＬＣがんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。膵がんの治療において、ゲムシタビンは、最大７週間、週１回の３０分間にわたる１０００ｍｇ／ｍ２の用量の静脈内注入によって投与され、続いて１週間の治療休止が行われる。８週目の後：２８日間サイクルの１、８及び１５日目に毎週投薬。卵巣がんの治療において、ゲムシタビンは、各２１日間サイクルの１日目のＧｅｍｚａｒ投与後の静脈内カルボプラチンＡＵＣ ４と組み合わせて、各２１日間サイクルの１及び８日目に、３０分間にわたる１０００ｍｇ／ｍ２の用量の静脈内注入によって投与される。追加情報についてはカルボプラチン処方情報を参照。乳がんの治療において、ゲムシタビンは、パクリタキセルを含む各２１日間サイクルの１及び８日目に、３０分間にわたる静脈内１２５０ｍｇ／ｍ２の用量の静脈内注入によって投与される。パクリタキセルは、Ｇｅｍｚａｒ投与前の３時間静脈内注入として１日目に１７５ｍｇ／ｍ２で投与されるべきである。骨髄抑制が観察される場合、ゲムシタビンの処方情報に提示されている用量改変が使用されてよい。その後のサイクルは、４週間毎の中から３連続週の、週１回の注入からなるべきである。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ゲムシタビン治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））に対し補助的に使用されて、乳がん又は肺がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤に推奨される用量及びスケジュールは、各２８日間サイクルの１、８及び１５日目の、３０〜４０分間にわたる静脈内注入として投与される１２５ｍｇ／ｍ２である。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））プラスゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））に対し補助的に使用されて、膵がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤に推奨される用量及びスケジュールは、各２８日間サイクルの１、８及び１５日目の３０〜４０分間にわたる静脈内注入として投与される１２５ｍｇ／ｍ２である。ゲムシタビンは、最大７週間（又は用量を低下若しくは保持する毒性まで）、週１回３０分間にわたる１０００ｍｇ／ｍ２の用量の静脈内注入によって投与され、続いて１週間の治療休止が行われる。その後のサイクルは、４週間毎の中から３連続週、週１回の注入からなるべきである。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）／ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
また別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）に対し補助的に使用されて、結腸直腸がん又は肺又は卵巣を治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ベバシズマブに推奨される用量及びスケジュールは、１４日毎に１０ｍｇ／ｋｇ又は２１日毎に１５ｍｇ／ｋｇである。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ベバシズマブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（又はＦＯＬＦＩＲＩ又はＦＯＬＦＯＸ又はイリノテカン又は５−ＦＵ又はカペシタビン）に対し補助的に使用されて、結腸直腸がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸは、４種の化学療法薬剤：フルオロウラシル［５−ＦＵ］、ロイコボリン、イリノテカン及びオキサリプラチンの組合せである。一部の実施形態では、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸは、次の通りに投与される：ボーラスとして与えられるオキサリプラチン、８５ｍｇ／ｍ２；イリノテカン、１８０ｍｇ／ｍ２；ロイコボリン、４００ｍｇ／ｍ２；及びフルオロウラシル、４００ｍｇ／ｍ２に続いて、２週間毎に４６時間持続注入として与えられる２４００ｍｇ／ｍ２。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）に対し補助的に使用されて、膵がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）は、リポソームイリノテカン製剤である。一部の実施形態では、Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）は、２週間毎に９０分間にわたる静脈内注入によって７０ｍｇ／ｍ２で投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、フルオロウラシル及びロイコボリンに対し補助的に使用されて、膵を治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）は、リポソームイリノテカン製剤である。一部の実施形態では、Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）は、２週間毎に４６時間にわたるロイコボリン４００ｍｇ／ｍ２及びフルオロウラシル２４００ｍｇ／ｍ２と共に、２週間毎に９０分間にわたる静脈内注入によって７０ｍｇ／ｍ２で投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）／ロイコボリン／フルオロウラシル治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））に対し補助的に使用されて、肺がん及びニボルマブが利用される他のがんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ニボルマブは、２週間毎に６０分間にわたる３ｍｇ／ｋｇの静脈内注入を投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ニボルマブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））に対し補助的に使用されて、結腸直腸がんを治療し得る。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ペンブロリズマブは、３週間毎に３０分間にわたる２ｍｇ／ｋｇの静脈内注入として投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ペンブロリズマブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
一実施形態では、がんは、膵がんであり、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、２１日毎に２．７ｍｇ／ｋｇで投与されるＡＢＢＶ−３９９であり、エルロチニブは、１日１回１５０ｍｇで経口投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／エルロチニブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ドキソルビシンに対し補助的に使用されて、乳がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。他の薬物と補助的に使用される場合、ドキソルビシンの最も一般的に使用される投薬量は、２１〜２８日毎に単一静脈内注射として与えられる４０〜６０ｍｇ／ｍ２である。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ドキソルビシン治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
また別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）に対し補助的に使用されて、乳がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ベバシズマブに推奨される用量及びスケジュールは、１４日毎に１０ｍｇ／ｋｇ又は２１日毎に１５ｍｇ／ｋｇである。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ベバシズマブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ゲムシタビンに対し補助的に使用されて、乳がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ゲムシタビンは、最大７週間（又は用量を低下若しくは保持する毒性まで）、週１回３０分間にわたる１０００ｍｇ／ｍ２の用量の静脈内注入によって投与され、続いて１週間の治療休止が行われる。その後のサイクルは、４週間毎の中から３連続週、週１回の注入からなるべきである。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ゲムシタビン治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））に対し補助的に使用されて、乳がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。トラスツズマブに推奨される初回負荷用量は、９０分間注入として投与される４ｍｇ／ｋｇである。トラスツズマブに推奨される毎週維持用量は、初回負荷用量が十分に耐えられる場合、３０分間注入として投与され得る２ｍｇ／ｋｇである。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／トラスツズマブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））に対し補助的に使用されて、乳がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。カペシタビンは、３週間サイクルにおいて、２週間、１日２回１２５０ｍｇ／ｍ２で投与され、続いて１週間の休止期間となり得る。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／カペシタビン治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））に対し補助的に使用されて、乳がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ニボルマブは、２週間毎に６０分間にわたる３ｍｇ／ｋｇの静脈内注入を投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ニボルマブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））に対し補助的に使用されて、乳がんを治療し得る。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ペンブロリズマブは、３週間毎に３０分間にわたる２ｍｇ／ｋｇの静脈内注入として投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ペンブロリズマブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ）に対し補助的に使用されて、頭頸部がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。エルロチニブに推奨される用量及びスケジュールは、１５０ｍｇ経口、１日１回である。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／エルロチニブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
一実施形態では、がんは、頭頸部がんであり、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、２１日毎に２．７ｍｇ／ｋｇで投与されるＡＢＢＶ−３９９であり、エルロチニブは、１日１回１５０ｍｇで経口投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／エルロチニブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、放射線照射に対し補助的に使用されて、頭頸部がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。典型的には、外部照射放射線療法は、５〜７週間、１週間に数分間〜最大５日間適用されるが、これは、使用される外部照射放射線療法の種類に応じて変動する。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／放射線療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
また別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）に対し補助的に使用されて、頭頸部がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ベバシズマブに推奨される用量及びスケジュールは、１４日毎に１０ｍｇ／ｋｇ又は２１日毎に１５ｍｇ／ｋｇである。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ベバシズマブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、セツキシマブに対し補助的に使用されて、頭頸部がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。セツキシマブは、１２０分間静脈内注入にわたる４００ｍｇ／ｍ２の初期用量と、続く６０分間にわたる２５０ｍｇ／ｍ２毎週の注入で投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／セツキシマブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、カルボプラチンに対し補助的に使用されて、頭頸部がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。カルボプラチンは、４週間毎に１回、３００ｍｇ／ｍ２以上で投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／カルボプラチン治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））に対し補助的に使用されて、頭頸部がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ニボルマブは、２週間毎に６０分間にわたる３ｍｇ／ｋｇの静脈内注入を投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ニボルマブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））に対し補助的に使用されて、頭頸部がんを治療し得る。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。ペンブロリズマブは、３週間毎に３０分間にわたる２ｍｇ／ｋｇの静脈内注入として投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／ペンブロリズマブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、シスプラチンに対し補助的に使用されて、頭頸部がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。補助的抗ＬＲＲＣ１５ ＡＤＣ／シスプラチン治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
さらに別の例示的な実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ）に対し補助的に使用されて、頭頸部がんを治療する。抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ（例えば、ＡＢＢＶ−３９９）は、ＩＶ注入により１４日又は２１日に１回、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．１ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．７ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ、３．６ｍｇ／ｋｇ、３．９ｍｇ／ｋｇ、４．２ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ、５．１ｍｇ／ｋｇ、５．４ｍｇ／ｋｇ、５．７ｍｇ／ｋｇ又は６．０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは、２１日に１回、２．７ｍｇ／ｋｇで投与される。エルロチニブに推奨される用量及びスケジュールは、１５０ｍｇ経口、１日１回である。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／エルロチニブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
一実施形態では、がんは、頭頸部がんであり、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、２１日毎に２．７ｍｇ／ｋｇで投与されるＡＢＢＶ−３９９であり、エルロチニブは、１日１回１５０ｍｇで経口投与される。補助的抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ／エルロチニブ治療法は、疾患進行又は患者が耐えられなくなるまで続けられる。
当業者であれば認められる通り、上述の様々な薬剤に推奨される投薬量は、患者応答を最適化し、治療利益を最大化するように調整される必要がある場合がある。
代替実施形態では、本開示において使用される、成分の含量、％純度その他を表現する全ての数字は、用語「約」によって修飾される。
５．１１． 患者選択
本開示のＡＤＣ治療に選択された患者は、Ｍｅｔ発現腫瘍を有する患者及びｃＭｅｔ過剰発現腫瘍を有する患者を含み、そのような腫瘍として、いずれかの固形腫瘍（ＨＧＦを過剰発現する、及び／又はＨＧＦ／ｃＭｅｔシグナリング若しくは発現の異常活性化を有する腫瘍も含む）が挙げられるがこれに限定されない。患者は、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）Ｈ−スコアの観点から分類されるそのｃＭｅｔレベルに基づいて、本開示のＡＤＣ治療による治療に選択され得る。ｃＭｅｔ過剰発現のレベルを定量化及び定性的評価（ｑｕａｌｉｆｙ）する方法に関する詳細は、詳細な説明（セクション５．３．）及び実施例１７に示されている。ｃＭｅｔ過剰発現は、実施例１７「ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコール」のアッセイに従って測定された場合の、１５０以上のＩＨＣ Ｈ−スコアによって定義され得る。簡潔に説明すると、ｃＭｅｔ過剰発現のためのＩＨＣ染色プロトコールは、Ｖｅｎｔａｎａ ｃＭｅｔ ＣＯＮＦＩＲＭ（ＳＰ４４）キットを使用して開発された。組織試料は、Ｖｅｎｔａｎａ抗体により染色され、次いで低〜高の様々な強度レベルで染色する標的組織細胞のパーセンテージを決定することによりスコア化される。図２０は、実施例１７に記載されているアッセイを使用して代表的Ｈ−スコアを描写する。あるいは、０〜３＋のＩＨＣスコアを使用したｃＭｅｔ過剰発現腫瘍組織が、実施例２１に記載されている。図１９は、実施例２１に記載されているアッセイを使用した代表的ＩＨＣスコアを描写する。
本開示の目的のため、１５０〜２２４のＨ−スコアは、２＋のＩＨＣスコアに等しく、２２５以上のＨ−スコアは、３＋のＩＨＣスコアに等しい。一例において、患者のがんが、少なくとも１５０〜２２４のＨ−スコア又は２＋のＩＨＣスコアを有する場合、ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌患者は、治療に選択され得る。別の例において、患者のがんが、２２５以上のＨ−スコア又は３＋のＩＨＣスコアを有する場合、ＮＳＣＬＣ腺癌患者は、治療に選択され得る。
がんは、新たに診断され、治療に対しナイーブであってもよく、又は再発性、不応性、又は再発性かつ不応性、又は転移若しくは転移性形態のｃＭｅｔ発現（本明細書において、ｃＭｅｔ＋腫瘍と称される）又はｃＭｅｔ過剰発現腫瘍、すなわち、ｃＭｅｔ＋／過剰発現腫瘍であってもよい。本開示の実施例において実証される通り、他の標的化又は非標的化化学療法に対し抵抗性を示すｃＭｅｔ＋／過剰発現腫瘍は、ＡＢＢＶ−３９９に対する感受性を保持する。
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、種々の用途を有し、一実施形態では、ヒトにおけるｃＭｅｔ過剰発現腫瘍、ＭＥＴ遺伝子が増幅された腫瘍；及びとりわけＭＥＴ遺伝子のエクソン１４中に又はその周囲に突然変異を保有する腫瘍の治療に治療的に有用である。別の実施形態では、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣは、ｃＭｅｔが過剰発現されていないが、依然として発現されている、ヒトにおけるｃＭｅｔ発現腫瘍の治療に治療的に有用である。
ＥＧＦＲエクソン１９欠失又はＥＧＦＲエクソン２１突然変異（Ｌ８５８Ｒ）を保有する腫瘍も、本開示の範囲内である。ＭＥＴ遺伝子の増幅は、ＥＧＦＲ突然変異体ＮＳＣＬＣにおける獲得された抵抗性のより一般的な原因の１つと考慮される。
ＡＢＢＶ−３９９及び本明細書に開示されている他のｃＭｅｔ−ＡＤＣに対する応答は、タンパク質及びゲノムレベル（例えば、増幅、エクソン１４突然変異）の両方でのｃＭｅｔの発現に相関し得る。これらのバイオマーカーの両方を測定するための優先的方法は、実施例に詳細に記載されている。しかし、当業者であれば、他の方法を使用して、これを評価する方法が分かり、このような方法は、本開示の範囲内である。
異なる結果が、異なる方法により得られる場合、実施例に記載されている方法により得られる結果が、特定の実施形態が実施形態の範囲内に収まるか否かに関する決定において、使用されるべき結果である。例えば、ｃＭｅｔタンパク質の発現を評価するため、「ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコール」を使用する。このプロトコールにおいて使用されるＶｅｎｔａｎａ試薬が、利用できなくなった場合、ＩＨＣによるｃＭｅｔ発現レベルの評価のための別のＦＤＡ承認されたプロトコールが使用されてよい。ＭＥＴ遺伝子コピー数を評価するため、「ＭＥＴ／ＣＥＰ７ ｃＭＥＴ増幅方法」を使用する。
ＭＥＴは、選択的スプライシングに付される。異なるサイズの複数のＭＥＴ転写物が、ヒト細胞株及び組織において同定された。少なくとも３種の８ｋｂバリアントについて記載されており、選択的スプライシングによって生成されると推定される。細胞外領域（エクソン１０）における１８アミノ酸を欠くｃＭｅｔアイソフォームについて記載されており、これは、種々の組織及び細胞株において最も豊富な形態である。エクソン１４の選択的スプライシングは、受容体の膜近傍細胞質ドメインにおける４７アミノ酸のインフレーム欠失を有する別のバリアントを生成する。選択的スプライシングの可能な機構は、悪性筋骨格腫瘍に見出される８５ｋＤａのＮ末端トランケート形態のＭＥＴの起源に存在し得るが、この短い形態は、選択的転写開始又はタンパク分解性（ｐｒｏｔｅｏｌｉｔｉｃ）切断に起源をもつ可能性もある。
エクソン１４の欠失が関与するＭＥＴ突然変異体が、ｃＭｅｔ受容体を安定化し、機能活性を増加させることが実証された。ＭＥＴエクソン１４は、チロシン残基１００３（Ｙ１００３）にＣｂｌユビキチンリガーゼ部位を含有し、ここで、ユビキチンが、チロシン残基に変異がなければ正常に取り付けられ、ｃＭｅｔタンパク質のリソソーム分解をもたらす。したがって、Ｙ１００３残基のミスセンス突然変異又はＭＥＴエクソン１４によってコードされるタンパク質領域の「スキッピング」は、ＭＥＴタンパク質の相対的過剰発現、ｃＭｅｔ活性化増強及びその後の発がんをもたらす。ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）による阻害は、少なくとも、これらのＭＥＴエクソン１４変更を有するＮＳＣＬＣ患者における臨床利益をもたらすことができる。これらの突然変異のいずれかを保有する患者は、本明細書に開示されている治療から利益を得ることができる。
したがって、患者は、ＭＥＴ遺伝子のエクソン１４に突然変異を有する細胞を保有し、その結果が、このようながん細胞におけるｃＭｅｔタンパク質のレベル増加である場合、治療に選択されてもよい。実施例は、このバイオマーカーを評価するための様々な方法も提供する。
ＭＥＴ増幅は、ＥＧＦＲ−ＴＫＩに対するＥＧＦＲ突然変異ＮＳＣＬＣにおける獲得された抵抗性の潜在的分子機構の１つとして認識される。本明細書に開示されているＡＤＣによる治療に特定の患者を選択するか否かに関する決定は、患者のがんが、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン１９における欠失、エクソン２１における置換（Ｌ８５８Ｒ）又はその両方を保有するかに関する決定を包含することもできる。そのがんが、その細胞の少なくとも一部においてこれらのゲノム変更の一方又は両方を保有する患者は、ＡＢＢＶ−３９９又は本明細書に開示されている他のいずれかのＡＤＣによる治療に優先的に選択される。これら２種のバイオマーカーを評価するための方法は、後述する実施例に示される。
６．実施例
抗ｃＭｅｔ ＡＤＣ及び患者を治療するためのこのようなＡＤＳを使用する方法の例示的な実施形態のある特定の特色及び特性を強調する次の実施例は、限定ではなく例証目的で提供されている。
［実施例１］
ＡＢＴ−７００の調製
ＡＢＢＶ−３９９（ＡＢＴ−７００−ｖｃＭＭＡＥ）は、切断可能バリン−シトルリン（ｖｃ）リンカーを介して細胞傷害性微小管阻害剤モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）にコンジュゲートされた抗体ＡＢＴ−７００で構成される抗体薬物複合体（ＡＤＣ）である。ＡＢＴ−７００は、ＨＧＦ依存性及びＨＧＦ非依存性ｃＭｅｔシグナリングの両方の遮断をもたらす、ｃＭｅｔの特有のエピトープを標的とする「ヒト化」組換え免疫グロブリンＧカッパー（ＩｇＧ１κ）である。
ＡＢＴ−７００は、ｃＭｅｔに対するヒト化組換えモノクローナル抗体である。抗体は、２１８アミノ酸の２個の同一軽鎖とペア形成した、４４５アミノ酸の２個の同一ＩｇＧ１重鎖からなる。重鎖は、位置２２３に余分なシステイン、並びにＣｙｓ−２２３に先行するリジン残基の欠失及びＨｉｓ−２２４を挟む２個のスレオニン残基の欠失を導入するように操作した。加えて、重鎖におけるＣ末端リジンアミノ酸は、リジンの不完全切断によるＣ末端における不均一性を排除するように操作した。抗体は、各重鎖のアスパラギン２９６においてグリコシル化されている。
重鎖は、１２個のシステイン残基を含有し、軽鎖は、５個のシステイン残基を含有する。各重鎖は、４個の鎖内ジスルフィド架橋を含有し、各軽鎖は、２個の鎖内ジスルフィド架橋を含有する。加えて、２個の重鎖は、３個の鎖間ジスルフィド架橋によって共有結合により連結されている。各軽鎖は、重鎖との１個のジスルフィド結合に関与する。
後述するインビトロ試験のためのＡＢＴ−７００を、米国特許第８，７４１，２９０号に基本的に記載されている通り、慣例的な技法によって調製した。簡潔に説明すると、懸濁に適応されたＨＥＫ２９３ ＥＢＮＡ細胞（Ｉｎ Ｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳ）を、軌道振盪機（１１０ｒｐｍ回転スピード）において、２５０ｍｌフラスコ内で、６ｍＭグルタミンを補充した５０ｍｌの無血清培地Ｅｘｃｅｌｌ ２９３（ＳＡＦＣ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）において慣例的に育成した。最終濃度１ｍｇ／ｍｌになるよう水で調製され混合された直鎖状２５ｋＤａポリエチレンイミン（ＰＥＩ）（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びプラスミドＤＮＡ（重鎖対軽鎖プラスミド比１：１に対し、最終濃度１．２５μｇ／ｍｌ）を使用して、２×１０６細胞／ｍｌにより一過性トランスフェクションを行った。トランスフェクション後４時間目に、培養物を１容量の新鮮培養培地で希釈して、最終細胞密度１０６細胞／ｍｌを達成した。細胞生存率及びＭａｂ産生に基づいて培養過程をモニターした。典型的には、培養物を４〜５日間維持した。プロテインＡ樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＵＳ）における従来のクロマトグラフィーアプローチを使用して、ＡＢＴ−７００を精製した。
後述する臨床試験のためのＡＢＴ−７００は、次に基本的に記載されている通りに調製した。先ず、グルタミンシンテターゼＧＳ−ＣＨＯ技術を使用して、ＣＨＯ細胞におけるＡＢＴ−７００モノクローナル抗体の高レベル発現のため、プラスミドｐＣｏｎＰｌｕｓγ１ｆΔＫ／κ−ｈｚ２２４Ｇ１１［ＴＨ７］を構築した。重鎖及び軽鎖配列を、それぞれベクターｐＣｏｎＰｌｕｓγ１ｆΔＫ−ｈｚ２２４Ｇ１１／ＴＨ７ＶＨ０及びｐＣｏｎＰｌｕｓκ２−ｈｚ２２４Ｇ１１／ＶＬ４（４−３９−８４）にクローニングし、単一遺伝子ベクター（ＳＧＶ）を作製した。次に、重鎖及び軽鎖遺伝子を含有するＳＧＶを、グルタミンシンテターゼ（ＧＳ）選択遺伝子と共に組み合わせて、最終二重遺伝子ベクター（ＤＧＶ）：ｐＣｏｎＰｌｕｓγ１ｆΔＫ／κ−ｈｚ２２４Ｇ１１［ＴＨ７］を生成した。
ｐＣｏｎＰｌｕｓγ１ｆΔＫ／κ−ｈｚ２２４Ｇ１１［ＴＨ７］の主な構成成分は、次の遺伝子又は調節エレメントを次の順序で含む：ｈＣＭＶ−ＭＩＥプロモーター、イントロンを有する５’ＵＴＲ、ＡＢＴ−７００軽鎖コード配列［２２４Ｇ１１（ＨｚＶＬ）］、ＳＶ４０ポリアデニル化配列、ｈＣＭＶ−ＭＩＥプロモーター、イントロンを有する５’ＵＴＲ、ＡＢＴ−７００重鎖コード配列［２２４Ｇ１１（ＨｚＶＨ）］、ＳＶ４０ポリアデニル化配列、プラスミド複製起点、ベータ−ラクタマーゼ、及びその調節配列を有するグルタミンシンテターゼｃＤＮＡ。
ＡＢＴ−７００薬物物質の産生に使用した発現系は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞におけるＬｏｎｚａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓに所有権のあるグルタミンシンテターゼ（ＧＳ）遺伝子発現系であった。宿主細胞株は、２６９−Ｗ３と命名されたＣＨＯ−Ｋ１ＳＶ宿主作業用細胞バンク（宿主マスター細胞バンク２６９−Ｍから調製）に由来した。
二重遺伝子ベクターｐＣｏｎＰｌｕｓγ１ｆΔＫ／κ−ｈｚ２２４Ｇ１１［ＴＨ７］をエレクトロポレーションによりＣＨＯ−Ｋ１ＳＶ細胞にトランスフェクトし、次いで９６ウェルプレートに分布させた。タンパク質・フリー及びグルタミン・フリー培地における成長により、ＧＳを発現している細胞、したがって、発現ベクターを含有する細胞を選択した。トランスフェクトされた細胞の焦点が出現し始めるまで、プレートをインキュベートした。単一コロニーを含有するウェル由来の細胞株のみ（目視評価によって決定）を進行させた。単一コロニーを含有するウェル由来の培養上清を、アセンブルした抗体に対するＥＬＩＳＡを使用して、抗体産生に関してスクリーニングした。いくつかのクローナル細胞株を確立し、最も一貫した性能を示す株を、ＡＢＴ−７００産生に選択した。細胞を検査して、ｍＲＮＡの品質及びコード転写物の忠実度を確認した。
振盪機培養又は細胞バッグのいずれかにより、単一の凍結した細胞バイアルを増やす。より大容量の培養培地に、増やした培養物を接種し、５％ＣＯ２、３６℃インキュベーター内のバイオリアクター（メチオニンスルホキシミド（ｓｕｌｐｈｏｘｉｍｉｄｅ）を補充した成長培地を含む）において、この培養物をさらに増やした。培養物を収集し、細胞及びデブリの除去のために濾過する。ＡＢＴ−７００は、プロテインＡカラムと、続くアニオン交換膜クロマトグラフィー、カチオン交換カラムクロマトグラフィー、ウイルス濾過、限外濾過及び最終バルク濾過により精製される。全溶液は、ｃＧＭＰに従って調製される。
［実施例２］
不均一ＤＡＲ ＡＢＴ７００−ｖｃＭＭＡＥ ＡＤＣの調製
ＡＢＢＶ−３９９は、ｖｃリンカーを介してＭＭＡＥにコンジュゲートされたＡＢＴ−７００（抗ｃＭｅｔ ＩｇＧ１抗体）で構成されるＡＤＣである。
ＡＢＢＶ３９９は、スルフヒドリル基への穏やかな還元後のＡＢＴ−７００における鎖間ジスルフィド結合へのｖｃＭＭＡＥのコンジュゲーションに由来する。高次ＤＡＲ種を除去するための追加的な過程ステップ後に、ＡＢＢＶ−３９９の平均ＤＡＲは、およそ３である。
２種の異なる過程である過程Ｉ（図２Ａ及び図２Ｂ）及び過程ＩＩ（図３Ａ及び図３Ｂ）を使用して、ＡＢＢＶ−３９９不均一ＤＡＲ組成物を作製した。
ＤＡＲが不均一なＡＢＢＶ３９９組成物を、二段階化学過程によって調製した：下に例証する通り、ＡＢＴ−７００のジスルフィド還元と、続くマレイミドカプロイルバリン−シトルリン（「ｖａｌ−ｃｉｔ」）パラ−アミノベンジルアルコール（「ＰＡＢＡ」）モノメチルオーリスタチンＥ（本明細書において、「ｖｃＭＭＡＥ」と称される）によるアルキル化（コンジュゲーション）。
第１のステップにおいて、ＡＢＴ７００の限られた数の鎖間ジスルフィド結合が、ｔｒｉｓ（２−カルボキシエチル）ホスフィン（「ＴＣＥＰ」）（≧０．８当量）により還元される。次に、部分的に還元されたＡＢＴ７００は、ＤＭＳＯにおいてｖｃＭＭＡＥ（≧１．８当量）にコンジュゲートされる。残渣未反応ｖｃＭＭＡＥは、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインによりクエンチされる。
図２Ａ及び図３Ａは、過程Ｉ（図２Ａ）又は過程ＩＩ（図３Ａ）から得られる結果としての粗ＡＤＣ調製物のクロマトグラフィー分解能を示す。図示する通り、結果としてのＡＤＣ調製物は、ゼロ個のＭＭＡＥ分子が取り付けられた（「Ｅ０」ピーク）、２個のＭＭＡＥ分子が取り付けられた（「Ｅ２」ピーク）、４個のＭＭＡＥ分子が取り付けられた（「Ｅ４」ピーク）、６個のＭＭＡＥ分子が取り付けられた（「Ｅ６」ピーク）、８個のＭＭＡＥ分子が取り付けられた（「Ｅ８」ピーク）及び１０個のＭＭＡＥ分子が取り付けられた（「Ｅ１０」ピーク）抗体を含有する不均一混合物である。過程Ｉに関して、粗産物調製物の平均ＤＡＲは、およそ４．３である。過程ＩＩに関して、粗産物調製物の平均ＤＡＲは、およそ３．２である。
［実施例３］
ＤＡＲ３．１が濃縮されたＡＢＴ７００−ｖｃＭＭＡＥ ＡＤＣ及び１：１のＥ２／Ｅ４比で濃縮されたＡＢＢＶ−３９９の調製
過程Ｉを使用してＤＡＲ３．１が濃縮されたＡＢＢＶ−３９９の調製
図２Ｂに描写されている通り、３．１の平均ＤＡＲを得るために、バッチクロマトグラフィー過程を使用した。ＡＢＢＶ−３９９粗産物溶液（図２Ａ）は、リン酸カリウムバッファーで希釈され、ＨＩＣ樹脂で処理されて、ＤＡＲをおよそ３に低下させる。濾過によってＨＩＣ樹脂が除去され、リン酸緩衝食塩水溶液で洗浄され、洗浄は、ＡＢＢＶ−３９９ ＤＡＲ ３．１産物溶液と任意選択的に組み合わされる。
図２Ｂは、ＨＩＣ樹脂による処理後の過程Ｉの最終産物の分析ＨＩＣクロマトグラムを示す（図示する通り、結果としてのＡＤＣ調製物は、ゼロ個のＭＭＡＥ分子が取り付けられた（「Ｅ０」ピーク）、２個のＭＭＡＥ分子が取り付けられた（「Ｅ２」ピーク）、４個のＭＭＡＥ分子が取り付けられた（「Ｅ４」ピーク）及び６個のＭＭＡＥ分子が取り付けられた（「Ｅ６」ピーク）抗体を含有する不均一混合物であり、３．１の平均ＤＡＲを有する。
１：１のＥ２／Ｅ４比で濃縮されたＡＢＢＶ−３９９の調製
図ＹＢに描写されている通り、１：１のＥ２／Ｅ４比を得るために、カラムクロマトグラフィー過程を使用した。ＡＢＢＶ−３９９粗産物溶液（図３Ａ）は、硫酸アンモニウム／リン酸ナトリウム溶液で標的結合濃度まで希釈される。この材料は、カラムにロードされ、ＨＩＣ樹脂に結合する。硫酸アンモニウム／リン酸ナトリウムバッファーを使用したステップ勾配溶出が使用されて、抗体薬物複合体を濃縮し、２又は４個のｖｃＭＭＡＥ分子が取り付けられたＡＤＣ種を単離する。これらは、１個のピークにおいてカラムから溶出される。
図３Ｂは、ＨＩＣクロマトグラフィーカラムを使用した、濃縮後の過程ＩＩの最終産物の分析ＨＩＣクロマトグラムを示す。図示する通り、結果としてのＡＤＣ調製物は、ゼロ個のＭＭＡＥ分子が取り付けられた（「Ｅ０」ピーク）、２個のＭＭＡＥ分子が取り付けられた（「Ｅ２」ピーク）及び４個のＭＭＡＥ分子が取り付けられた（「Ｅ４」ピーク）抗体を含有する不均一混合物であり、３．０の平均ＤＡＲを有する。
実施例１６に後述する通り、ＡＢＢＶ−３９９は、２．７ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗの用量で、第Ｉ相臨床治験において抗がん効果を示した。３ｍｇ／ｋｇへの用量漸増も、本明細書において提案されて、第ＩＩ相試験の最大耐用量を同定し、これは、ブレンツキシマブベドチン及びＤＣＤＴ２９８０Ｓ（ＣＤ２２を標的とするＭＭＡＥ ＡＤＣ）が、それぞれ１．８及び２．４ｍｇ／ｋｇにおいて耐えられたが、２．７又は３．２ｍｇ／ｋｇは耐えられなかったことを留意する。薬物抗体比（ＤＡＲ；抗体分子当たりのＭＭＡＥローディング）の考察に基づき、３．１のＤＡＲを有するＡＢＢＶ−３９９は潜在的に、４のおよそのＤＡＲを有するブレンツキシマブベドチンよりも許容できる可能性がある。
［実施例４］
ＡＢＴ７００−ＰＢＤ抗体薬物複合体の調製
ＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）−ＰＢＤは、ｃｙｓ操作されたｍＡｂ ＡＢＴ−７００にコンジュゲートされた２個のＰＢＤ薬物−リンカー分子で構成される。ＰＢＤシントンｖａＰＢＤを、ＡＢＴ−７００（Ｋａｂａｔを使用した場合はＳ２３８Ｃ、ＥＵナンバリングシステムを使用した場合はＳ２３９Ｃ）抗体にコンジュゲートした。コンジュゲーション過程は、操作された鎖間ジスルフィドの定量的還元からなる。これは、鎖間ジスルフィドの還元、定量的酸化、及び過剰ＰＢＤ薬物リンカーとのコンジュゲーションにより行われる。次に、還元混合物が精製されて、過剰な試薬及びその副産物を除去し、続いて鎖間ジスルフィドの定量的酸化、次いで過剰なＰＢＤ薬物−リンカーとのコンジュゲーションが行われる。クエンチング後に、反応混合物が精製され、バッファー交換されて、ＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）−ＰＢＤを得る。反応パラメータが同定されて、＞８０％ＤＡＲ２薬物ローディングを有するコンジュゲートをもたらした。
Figure 2021073247
［実施例５］
ＡＢＢＶ−３９９は、インビトロで組換え及び細胞ｃＭｅｔに結合する
結合ＥＬＩＳＡ、細胞結合アッセイ及び蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）解析
９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３３６９）を、ＰＢＳ ｐＨ７．４における１μｇ／ｍＬの１００μＬ／ウェルのマウス抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃３７−２９００）で４℃にて一晩コーティングし、次いで、Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ、＃３７５３５）を使用して１時間室温でブロッキングした。プレートをＰＢＳＴで４回洗浄し、次いでＰＢＳＴ中１０％Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋにおける２μｇ／ｍＬの１００μＬの組換えヒトｃＭｅｔ細胞外ドメイン（ｒｈ−ｃＭｅｔ ＥＣＤ−６Ｈｉｓ）（配列番号１００として開示されている「６Ｈｉｓ」）と共に１時間室温でインキュベートした。プレートをＰＢＳＴで４回洗浄し、次いで３回複製したウェルにて、１０％Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋにおける系列希釈のＡＢＴ−７００又は対照ヒトＩｇＧと共に室温で１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで４回洗浄し、次いで１００μＬの１：１５，０００ヤギ抗ヒトＩｇＧ−ＨＲＰ（Ｔｈｅｒｍｏ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号３１４１２）と共に室温で１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴにおいて４回洗浄し、１００μＬのＴＭＢ（Ｐｉｅｒｃｅ、＃３４０２８）を各ウェルに添加し、室温で発色するまで（およそ１０分間）インキュベートした。２Ｎ硫酸（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ番号Ｈ３８１−０５）の添加により反応を停止し、４５０ｎｍで光学密度（ＯＤ）を読み取った。
蛍光支援細胞選別（ＦＡＣＳ）解析により、ヒトがん細胞のパネルにおける表面ｃＭｅｔへのＡＢＢＶ−３９９の結合を決定した。細胞ｃＭｅｔ結合試験のため、細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１３１５１−０１４又は＃１３１５０−０１６）を使用して、およそ８０％コンフルエント時に、フラスコから細胞を収集した。細胞をＰＢＳ／１％ＦＢＳ（ＦＡＣＳバッファー）において１回洗浄し、ＦＡＣＳバッファーにおいて１．５〜２×１０６細胞／ｍＬにて再懸濁し、１００μＬ／ウェルで丸底９６ウェルプレート（ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ＃３９１０）に移した。１０μＬの１０×濃度のＡＢＴ−７００、ＡＢＢＶ−３９９又は対照を添加し、プレートを４℃で２時間インキュベートした。ウェルをＦＡＣＳバッファーで２回洗浄し、ＦＡＣＳバッファーに希釈した５０μＬの１：５００抗ヒトＩｇＧ Ａｂ（ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ４８８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１１０１３）に再懸濁した。プレートを４℃で１時間インキュベートし、ＦＡＣＳバッファーで２回洗浄した。細胞を１００μＬのＰＢＳ／１％ホルムアルデヒドに再懸濁し、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＬＳＲＩＩフローサイトメーターにて解析した。
ＡＢＢＶ−３９９は、当業者に公知かつ利用できる、見かけの親和性測定のための慣例的な方法を使用した酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定される通り、組換え型のヒトｃＭｅｔ細胞外ドメイン（ＥＣＤ、残基２５〜９３２）と反応性である。ＡＢＢＶ−３９９は、ＡＢＴ−７００（０．２２ｎＭのＥＣ５０）（表６）と同様に、０．３０ｎＭの見かけの親和性（ＥＣ５０）でヒトｃＭｅｔＥＣＤに結合する（表６）。
ＡＢＢＶ−３９９は、ＮＣＩ−Ｈ４４１、ＮＣＩ−Ｈ２９２及びＮＣＩ−Ｈ１６５０肺がん細胞並びにＨｓ７４６Ｔ、ＩＭ−９５及びＳＮＵ−５胃がん系統を含む腫瘍細胞に対し、０．２〜１．５ｎＭ（表６）の結合親和性を呈した。当業者に公知かつ利用できる、見かけの親和性測定のための慣例によってこのアッセイを行った。
Figure 2021073247
［実施例６］
腫瘍細胞株に対するＡＢＢＶ−３９９のインビトロ効力
細胞傷害性アッセイ
９６ウェルプレートにおいて、１０％ＦＢＳを含有する１８０μＬ成長培地に２０００〜５０００細胞／ウェルで腫瘍細胞を蒔き、５％ＣＯ２による加湿インキュベーター内３７℃で培養した。翌日、２０μＬにおける抗体又はＡＤＣの用量設定系列を添加し、細胞を６日間インキュベートした。製造業者の説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞生存率を決定した。ＭＭＡＥにコンジュゲートされた非結合性の無関係陰性対照ＡＤＣも全アッセイに含まれて、細胞死滅が抗原依存性であったことを確認した。
ＡＢＢＶ−３９９は、ＭＥＴ増幅細胞株Ｈｓ７４６Ｔ及びＳＮＵ−５胃がん細胞を含む、ｃＭｅｔを過剰発現するがん細胞の増殖を阻害した（図４）。比較として、ＡＢＴ−７００は、ＭＥＴ増幅を有する細胞の増殖を阻害した（図４Ａ及び図４Ｂ）が、ＭＥＴ増幅がない細胞株、すなわち、ＮＣＩ−Ｈ８２０及びＮＣＩ−Ｈ４４１を阻害しなかった（図４Ｃ及び図４Ｄ）。
受容体密度の決定
ＱＩＦＩＫＩＴ（Ｄａｋｏ）を使用して、培養細胞における細胞表面抗原の間接免疫蛍光染色により、ｃＭｅｔ細胞表面密度（細胞当たりの抗原結合能力）を決定した。簡潔に説明すると、ＦＡＣＳ解析のため、上述の培養フラスコから細胞を収集し、１００μＬ／ウェルで丸底９６ウェルプレートに添加し、３μｇ／ｍＬ ｃＭｅｔ抗体ｍ２２４Ｇ１１と共に４℃でインキュベートした。３μｇ／ｍＬの同じアイソタイプｍＩｇＧ１の無関係マウスモノクローナル（ｍｏｎｏｃｌｏｎｃａｌ）抗体で処理したウェルが、対照として含まれた。一次抗体との１時間インキュベーション後に、細胞を３分間３００×ｇで遠心分離し、ＦＡＣＳバッファーで２回洗浄し、ＦＡＣＳバッファーに１：５０希釈した１００μＬのＱＩＦＩＴ提供ＦＩＴＣコンジュゲート抗体と共に１時間４℃でインキュベートした。細胞を３分間３００×ｇで遠心分離し、ＦＡＣＳバッファーで２回洗浄し、１００μＬ／ウェルのＰＢＳ中１％ホルムアルデヒドで固定した。ＱＩＦＩＫＩＴビーズの間接免疫蛍光染色のため、バイアル１及びバイアル２から１００μＬの再懸濁ビーズを別々のウェルに添加し、３分間３００×ｇで遠心分離し、ＦＡＣＳバッファーで１回洗浄し、１００μＬ／ウェルのＰＢＳ中１％ホルムアルデヒドで固定した。Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＬＳＲＩＩフローサイトメーターにおいてデータを取得し、５種のビーズ集団のＧｅｏｍｅａｎ値を記録し、ビーズ当たりのロット特異的抗体分子に基づく検量線の計算に使用した。検量線を使用して、ＡＢＣ（抗体結合能力又は受容体の数）を染色細胞試料に割り当てた。
ＡＢＢＶ−３９９は、ｃＭｅｔを過剰発現するがん細胞に対し細胞傷害性である。ＡＢＢＶ−３９９に対する感受性へのｃＭｅｔ発現レベルの相関を決定するために、インビトロ解析を、１６種の細胞株のパネルを含むように拡大した。これらは、６種のＮＳＣＬＣ系統（Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ１５７３、ＮＣＩ−Ｈ８２０、ＮＣＩ−Ｈ４４１及びＮＣＩ−Ｈ１６５０）、４種の胃食道がん系統（Ｈｓ７４６Ｔ、ＳＮＵ−５、ＳＮＵ−６２０及びＩＭ−９５）、２種のＣＲＣ系統（ＳＷ−４８及びＨＴ−２９）、２種の乳がん系統（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１及びＭＣＦ−７）、ＫＰ４膵がん系統及びＵ−８７ ＭＧ神経膠芽腫がん系統を含んでいた。追加的なＮＳＣＬＣ細胞株（ＥＢＣ−１、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＳＷ９００、ＨＣＣ１５、ＳＫ−ＭＥＳ−１及びＮＣＩ−Ｈ１７０２）も検査し、これを表７Ａに示す。
Figure 2021073247
ＦＡＣＳ解析は、これらの細胞株が、細胞表面ｃＭｅｔ分子の数を表すｃＭｅｔ抗体結合能力により定量化される、ある範囲のｃＭｅｔ発現レベルを保持することを実証した（表７Ｂ）。細胞増殖アッセイにおけるＡＢＢＶ−３９９に対する感受性を、最大死滅及びＩＣ５０として定量化した（表７Ｂ）。これらのデータは、ＡＢＢＶ−３９９による著しい死滅に要求されるｃＭｅｔ発現の閾値レベルが存在することを示唆する。これに対する例外は、ＩＭ ９５、ＫＰ４及びＵ−８７ ＭＧのような、自己分泌ＨＧＦループを有することが公知の細胞株であり、これらにおいて、より低いｃＭｅｔ発現レベルが、ＡＢＢＶ−３９９が著しい細胞傷害性を発揮するのに十分であった。
Figure 2021073247
Figure 2021073247
［実施例７］
ＡＢＴ７００−ＰＢＤ ＡＤＣは、細胞株の広範なパネルにおける腫瘍細胞増殖を阻害する
９６ウェルプレートにおいて、１０％ＦＢＳを含有する１８０μＬ成長培地に２０００〜５０００細胞／ウェルで腫瘍細胞を蒔き、５％ＣＯ２による加湿インキュベーター内３７℃で培養した。翌日、２０μＬにおけるＡＤＣの用量設定系列を添加し、細胞を６日間インキュベートした。製造業者の説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞生存率を決定した。ＭＭＡＥにコンジュゲートされた非結合性の無関係陰性対照ＡＤＣも全アッセイに含まれて、細胞死滅が抗原依存性であったことを確認した。
結果を図５に示す。両方のｃＭｅｔ ＡＤＣが、変動レベルのｃＭｅｔ発現（高／低）及び遺伝子増幅（ａｍｐ）を有する、腫瘍型の多様なパネルに対し活性であった。ＭＭＡＥ／ＰＢＤ欄は、ＰＢＤ ＡＤＣにより達成されるものと同じ細胞傷害性活性を得るために、さらにどれほど多くのＭＭＡＥ ＡＤＣが要求されるかを示す。大部分の細胞株において、ＰＢＤ ＡＤＣは、ＭＭＡＥコンジュゲートよりも有意に強力である。
［実施例８］
ＡＢＴ７００−ＰＢＤ ＡＤＣは、ヒト結腸直腸がん細胞株に対しインビトロで活性である
９６ウェルプレートにおいて、１０％ＦＢＳを含有する１８０μＬ成長培地に２０００〜５０００細胞／ウェルで腫瘍細胞を蒔き、５％ＣＯ２による加湿インキュベーター内３７℃で培養した。翌日、２０μＬにおけるＡＤＣ及び遊離薬物（ＰＢＤ及びＭＭＡＥ）の用量設定系列を添加し、細胞を６日間インキュベートした。製造業者の説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞生存率を決定した。ＭＭＡＦにコンジュゲートされた非結合性の無関係陰性対照ＡＤＣ（Ａｂ０９５ ＭＭＡＦ）も全アッセイに含まれて、細胞死滅が抗原依存性であったことを確認した。セツキシマブ−ＭＭＡＥ ＡＤＣは、陽性対照である。実施例６に記載されている通りに、受容体密度レベルを計算した。
結果を図６Ａ及び図６Ｂに示す。ＡＢＴ７００−ＰＢＤは、細胞表面に低レベルのｃＭｅｔ受容体を有する細胞株を含む、種々の結腸直腸がん細胞株に対し活性である（例えば、ＳＷ４８、図６Ｂ）。ｃＭｅｔ遺伝子増幅細胞株は平均して、細胞当たり２００〜３００Ｋ個の受容体を有する。ＡＢＢＶ−３９９ ＡＤＣの活性も比較目的で示す。結果が記入されていない場合、活性は観察されなかった。一般に、ＡＢＴ７００−ＰＢＤは、結腸直腸がん細胞株においてＡＢＢＶ−３００よりも活性である。
［実施例９］
ＡＢＴ７００−ＰＢＤ ＡＤＣは、ヒト脳がん細胞株に対しインビトロで活性である
９６ウェルプレートにおいて、１０％ＦＢＳを含有する１８０μＬ成長培地に２０００〜５０００細胞／ウェルで腫瘍細胞を蒔き、５％ＣＯ２による加湿インキュベーター内３７℃で培養した。翌日、２０μＬにおけるＡＤＣ及び遊離薬物（ＰＢＤ及びＭＭＡＥ）の用量設定系列を添加し、細胞を６日間インキュベートした。製造業者の説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞生存率を決定した。ＭＭＡＦにコンジュゲートされた非結合性の無関係陰性対照ＡＤＣ（Ａｂ０９５ ＭＭＡＦ）も全アッセイに含まれて、細胞死滅が抗原依存性であったことを確認した。実施例６に記載されている通りに、受容体密度レベルを計算した。ｃＭｅｔ遺伝子増幅細胞株は平均して、細胞当たり２００〜３００Ｋ個の受容体を有する。
結果を図７に示す。ＡＢＴ７００−ＰＢＤは、細胞表面に低レベルのｃＭｅｔ受容体を有する細胞株を含む、種々の脳がん細胞株に対し活性である（例えば、ＳＷ４８、図６Ｂ）。ＡＢＢＶ−３９９ ＡＤＣの活性も比較目的で示す。結果が記入されていない場合、活性は観察されなかった。一般に、ＡＢＴ７００−ＰＢＤは、脳がん細胞株においてＡＢＢＶ−３００よりも活性である。
［実施例１０］
ＡＢＴ７００−ＰＢＤ ＡＤＣは、ヒト結腸直腸腫瘍異種移植片に対しインビボで活性である
ＳＷ−４８結腸直腸細胞（ｃＭｅｔ ＩＨＣ １＋）を移植したマウスにおいて、ＡＢＴ−７００、ＡＢＢＶ−３９９及びＡＢＴ−７００ ＰＢＤのインビボ有効性を評価した。後述する実施例１３に基本的に記載されている通りに実験を行った。
示されている用量（ｍｇ／ｋｇ）のＡＤＣ又は抗体を７日毎に投与した。ＡＢＴ−７００ ＰＢＤは、低ｃＭｅｔ発現体ＳＷ−４８異種移植片においてＡＢＢＶ−３９９よりも優れている。図８を参照されたい。
［実施例１１］
ＡＢＢＶ−３９９及びＡＢＴ７００−ＰＢＤ ＡＤＣは、ヒトＮＳＣＬＣ患者由来の異種移植片に対しインビボで活性である
非小細胞肺及び結腸直腸がん患者に由来する異種移植片におけるＡＢＢＶ−３９９ ＡＢＴ７００−ＰＢＤ ＡＤＣの有効性を決定した。継代３（Ｐ３）の３〜５ｍｍ３の腫瘍断片を、トロカールによりＮＳＧマウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の右後方の側腹部の皮下に植え込んだ。ＡＢＢＶ−３９９及びＡＢＴ−７００ ＰＢＤを７日毎に総計６用量投与した。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇ単位の投与された用量を表す。全群に関して、腫瘍体積は、全セットの動物が試験に残ることができた持続時間に対してのみプロットした。動物を試験から除く必要があった場合、残っている動物を、定義されるエンドポイントに達するまで腫瘍成長に関してモニターした。腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）結果を表８に示す。
Figure 2021073247
グラフは、細胞表面におけるｃＭｅｔタンパク質レベルの代替である、ｃＭｅｔ ｍＲＮＡ発現の相対的に低（ＣＴＧ−０３６３）、中間（ＣＴＧ−０１５９）及び高（ＣＴＧ−０１７０）レベルを有する３種の異なるヒト腫瘍異種移植片について示されている（それぞれ図９Ａ、図９Ｂ及び図９Ｃ）。各ＡＤＣに対する腫瘍応答は、ｃＭｅｔレベルに依存する。ＡＢＴ７００−ＰＢＤ ＡＤＣは、用量の約１／１０においてＡＢＢＶ−３９９よりも活性である。
［実施例１２］
ＡＢＢＶ−３９９は、ヒトＮＳＣＬＣ患者由来の異種移植片に対しインビボで活性である
ＬＧ０７０３及びＬＧ１０４９患者由来の異種移植片モデル（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ、ＣＡ）に関して、非小細胞肺がん患者に由来する異種移植片におけるＡＢＢＶ−３９９の有効性を決定した。継代３（Ｐ３）の３〜５ｍｍ３の腫瘍断片を、トロカールによりＮＳＧマウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）の右後方の側腹部の皮下に植え込んだ。全群に関して、腫瘍体積は、全セットの動物が試験に残ることができた持続時間に対してのみプロットした。動物を試験から除く必要があった場合、残っている動物を、定義されるエンドポイントに達するまで腫瘍成長に関してモニターした。有効性は、治療法後に示されている腫瘍体積に達する画分として、（Ａ）ＬＧ０７０３及び（Ｂ）ＬＧ１０４９モデルのカプラン−マイヤープロットにおいて描写されている。両方のモデルにおいて、ＡＢＢＶ−３９９及び対照薬剤を４日毎に総計６用量投与した。ＬＧ１０４９モデルにおいて、ＡＢＴ−７００を７日毎に総計６用量投与した。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇ単位の投与された用量を表す。
ＡＢＢＶ−３９９ ＡＤＣは、ＡＢＴ−７００単独よりも活性である。図１０を参照されたい。
［実施例１３］
ＡＢＢＶ３９９単独及び組合せは、動物モデルのｃＭｅｔ過剰発現腫瘍における腫瘍成長を阻害する
ＡＢＢＶ−３９９は、胃がん、ＮＳＣＬＣ及び多形神経膠芽腫モデルを含む種々の異種移植片モデルにおける頑強で再現性のある抗腫瘍効果を示した。腫瘍における活性は、一部には、ＭＭＡＥ細胞傷害性ペイロードの送達に基づく。加えて、ＡＢＢＶ−３９９は、ＨＧＦ依存性及び非依存性ｃＭｅｔシグナリング並びに抗体媒介性エフェクター機能の両方の阻害による抗腫瘍活性を有することもできる。
（図１１Ａ）Ｈｓ７４６Ｔ胃がん、（図１１Ｂ）ＮＣＩ−Ｈ４４１肺がん細胞及び（図１１Ｃ）ＳＷ−４０結腸直腸がん細胞を移植したマウスにおける、ＡＢＢＶ−３９９のインビボ有効性を評価した。雌ＳＣＩＤ、ＳＣＩＤ−Ｂｅｉｇｅ及びヌードマウスをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から得て、ケージ当たり１０匹のマウスで収容した。到着後の体重は、２０〜２２ｇであった。食物及び水は、自由に利用できた。マウスは、実験開始に先立ち少なくとも１週間の期間、動物施設に順化された。動物は、１２時間の明：１２時間の暗スケジュール（０６：００の時間に点灯）の光期で検査した。ＡｂｂＶｉｅのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、及びＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅによって認定された施設におけるＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓを順守して、全実験を行った。
異種移植片を生成するために、等量のマトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と混合した生存可能腫瘍細胞の懸濁液を、６〜８週齢マウスの側腹部に皮下注射した。注射容量は、Ｓ−ＭＥＭ及びマトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の１：１混合物で構成された０．２ｍＬであった。腫瘍は、他に断りがなければ、およそ２００〜２５０ｍｍ３にサイズ適合させた。治療法は、腫瘍のサイズ適合の日に又はその２４時間後に始めた。マウスは、治療法開始時におよそ２５ｇの重さであった。各実験群は、８〜１０匹の動物を含んでいた。腫瘍を週に２〜３回測定した。腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）の測定値を電子ノギスにより得て、次の等式に従って体積を計算した：Ｖ＝Ｌ×Ｗ２／２。腫瘍体積が、最大３，０００ｍｍ３に達したら、又は皮膚潰瘍若しくは他の病的状態の提示後に、どちらが先に起きたにしても、マウスを安楽死させた。Ｈｓ７４６Ｔのため、ＡＢＴ−７００を７日毎に投与したが、ＡＢＢＶ−３９９は４日毎に投与した。ＮＣＩ−Ｈ４４１異種移植片のため、ＡＢＴ−７００及びＡＢＢＶ−３９９の両方を４日毎に総計６用量投与した。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇ単位の投与された用量を表し、矢印は、投与日を示す。両方のがん型において、ＡＢＢＶ−３９９ ＡＤＣは、ＡＢＴ−７００単独よりも活性であり、効果は用量依存性である（図１１Ａ及び図１１Ｂ）。
（図１１Ｃ）ＳＷ−４８ヒト結腸直腸がん異種移植片を使用して、ＡＢＢＶ−３９９及びＦＯＬＦＩＲＩの組合せ有効性を決定した。５−フルオロウラシル（ＡＰＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｕｒｇ、ＩＬ）、イリノテカン（Ｈｏｓｐｉｒａ、Ｌａｋｅ Ｆｏｒｅｓｔ、ＩＬ）は、溶液として得て、注射用０．９％塩化ナトリウム（ＵＳＰ）で希釈し、ロイコボリンカルシウム（Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）は、塩として得て、投薬前に生理食塩水で再構成した。Ｑ７Ｄｘ５レジメン（ＦＯＬＦＩＲＩ）において、標準治療薬剤５−フルオロウラシル（５０ｍｇ／ｋｇ）及びイリノテカン（３０ｍｇ／ｋｇ）は静脈内投与し、ロイコボリン（２５ｍｇ／ｋｇ）は経口投与した。ＩｇＧ対照、Ｉｇ ＭＭＡＥ及びＡＢＢＶ−３９９を７日毎に腹腔内投与した。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇ単位の投与された用量を表し、矢印は、投与日を示す。ＡＢＢＶ−３９９＋ＦＯＬＦＩＲＩ組合せは、ＳＷ−４８結腸がん異種移植片において有効である。
［実施例１４］
ＡＢＴ−７００に対し不応性のヒト腫瘍異種移植片モデルに対するＡＢＢＶ−３９９有効性
親Ｈｓ７４６Ｔ単独を異種移植したマウスにおける（図１２Ｂ）、又はＡＢＴ−７００処理後の再発後に（図１２Ａ及び図１２Ｂ）、ＡＢＢＶ−３９９有効性を評価した。図１２Ｃは、ＥＢＣ−１異種移植片腫瘍を移植（ｔｒａｎｓｐｌａｔｅｄ）したマウス異種移植片（ｓｅｎｏｇｒａｆｔ）におけるＡＢＴ−７００処理後の再発後のＡＢＢＶ＝３９９有効性を評価する。括弧内の数字は、ｍｇ／ｋｇ単位の投与された用量を表し、矢印は、投与日を示す。腫瘍体積は、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として描写される。
インビボで抗体への反復曝露によってＡＢＴ−７００に対し不応性にされた（Ｈｓ７４６Ｔ ＡＢＴ−７００Ｒ及びＥＢＣ−１ ＡＢＴ−７００Ｒ）、胃癌モデル（Ｈｓ７４６Ｔ）及び肺扁平上皮癌モデル（ＥＢＣ−１）におけるＡＢＢＶ−３９９の有効性を評価した。最初に、ＡＢＴ−７００による親Ｈｓ７４６Ｔに由来する異種移植片の処理は、腫瘍うっ滞に続く再発をもたらした（図１２Ａ；青線）。ＡＢＢＶ−３９９によるこのような再発した腫瘍（赤線）の処理は、退縮をもたらした（図１２Ａ、赤線）。対照的に、Ｈｓ７４６Ｔ ＡＢＴ−７００Ｒ異種移植片は、ＡＢＴ−７００処理に対し不応性であり、治療法において急速腫瘍過成長を伴った（図１２Ｂ；青線）。このような不応性腫瘍が、およそ１，０００ｍｍ３の平均コホートサイズに達した場合、ＡＢＢＶ−３９９による処理は、腫瘍退縮（図１２Ｂ；赤線）に続く最終的過成長をもたらした。ＡＢＢＶ−３９９によるおよそ３００ｍｍ３のＨｓ７４６Ｔ ＡＢＴ−７００Ｒの処理は、完全腫瘍退縮をもたらした（図１２Ｂ）。ＡＢＴ−７００と続くＡＢＢＶ−３９９によるＡＢＴ−７００−抵抗性細胞株ＥＢＣ−１の処理の後に、同様の結果が観察された。これらの結果は、少なくとも増幅ｃＭｅｔを有する細胞株に関して、ＡＢＢＶ−３９９の有効性が、ＡＢＴ−７００に対する応答に依存しないことを示唆する。
［実施例１５］
臨床使用のためのＡＢＢＶ−３９９の製剤
ＡＢＢＶ−３９９薬物製品は、再構成のための滅菌凍結乾燥粉末として提供される。各バイアルは、１００ｍｇのＡＢＢＶ−３９９を含有する。５．０ｍＬの注射用滅菌水による再構成後に、ＡＢＢＶ−３９９の最終濃度は、２０ｍｇ／ｍＬである。ＡＢＢＶ−３９９に加えて、製剤は、スクロース、ポリソルベート８０を含有し、ヒスチジンバッファー中に存在する。投与に先立ち、ＡＢＢＶ−３９９は、対象の体重に応じて１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲まで生食水にさらに希釈される。
［実施例１６］
進行型固形腫瘍を有する患者（ｐｔ）における、ｃＭｅｔを標的とする抗体薬物複合体（ＡＤＣ）であるＡＢＢＶ−３９９の第Ｉ相オープンラベル、用量漸増及び拡張試験
１６．１． 概要
進行中の第１／１ｂ相オープンラベル試験は、進行型固形腫瘍を有する対象におけるＡＢＢＶ−３９９の安全性、薬物動態（ＰＫ）及び予備的有効性を評価している。試験は二相からなる：（１）用量漸増／拡張相（単独療法）及び併用療法相。ＮＳＣＬＣ、食道／胃、ＣＲＣ又は頭頸部がんがおそらく挙げられるがこれらに限定されない、ｃＭｅｔ過剰発現、ＭＥＴエクソン１４突然変異又はＭＥＴ増幅を有する進行型固形腫瘍を有する対象が、試験の用量拡張及び併用療法相において登録され得る。
試験の単独療法相は、図１３に描写される用量漸増スキームに従って、およそ２４〜４２名の対象において、静脈内投与されたときの、ＡＢＢＶ−３９９の安全性及び薬物動態プロファイルを評価した。２１日間投薬サイクルにおいて０．１５ｍｇ／ｋｇから始まる漸増用量レベルでＡＢＢＶ−３９９を投与した。２１日毎の投薬の安全性及びＰＫデータに基づき、ＡＢＢＶ−３９９は、２８日間スケジュールにおける１４日毎でも投与される。各コホートにおいて３〜６名の対象が登録され、疾患進行又は容認できない毒性が生じるまで、２１（２１日間サイクル当たり１用量）又は１４（２８日間サイクル当たり２用量）日に１回投薬されて、最大耐用量（ＭＴＤ）又は最大投与用量（ＭＡＤ）を決定する。用量規制毒性（ＤＬＴ）定義が使用されて、用量漸増に関して決断する。利用できる安全性、ＰＫ及び薬力学的（ＰＤｘ）データに基づき、ＭＴＤ又はＭＡＤ以下の用量レベルでＡＢＢＶ−３９９をさらに評価する拡張コホートにおいて、最大４０名の対象が登録される。用量拡張において、ｃＭｅｔ過剰発現、ＭＥＴエクソン１４突然変異又はＭＥＴ増幅を有する進行型固形腫瘍を有する対象が登録される。
併用療法相において、後述する併用療法治療群（ａｒｍ）のそれぞれに、最大１８名の対象が登録される：
・ 組合せコホートＡ：ＡＢＢＶ−３９９プラスエルロチニブを受けることが適格な対象
・ 組合せコホートＢ：ＡＢＢＶ−３９９プラスセツキシマブを受けることが適格な対象
・ 組合せコホートＣ：ＡＢＢＶ−３９９プラスベバシズマブを受けることが適格な対象
・ 組合せコホートＤ：ＡＢＢＶ−３９９プラスニボルマブを受けることが適格な対象
全対象が、レジメンの安全性及び忍容性、ＡＢＢＶ−３９９のＰＫプロファイル、並びに有効性の予備的証拠に関して評価される。併用療法治療群において、ｃＭｅｔ過剰発現、ＭＥＴエクソン１４突然変異又はＭＥＴ増幅を有する進行型固形腫瘍を有する対象が登録され得る。組合せ治療群Ａ、Ｂ又はＣにおける対象は、１４日間又は２１日間ＡＢＢＶ−３９９投薬スケジュールに割り当てられる一方、治療群Ｄにおける対象は、１４日間スケジュールでＡＢＢＶ−３９９を受けて、ニボルマブ１４日毎投薬と一致させる。
アーカイブ腫瘍組織が、本試験における登録に要求される。腫瘍組織は、ｃＭｅｔタンパク質、ＭＥＴコピー数及び他のバイオマーカーに関して解析される。ｃＭｅｔの発現は、免疫組織化学的検査アッセイによって決定される；ＭＥＴの増幅は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）又は腫瘍若しくは循環腫瘍ＤＮＡのＤＮＡ配列決定によって決定される。
１６．２． 患者選択：診断及び主な算入／除外判断基準
ＡＢＢＶ−３９９単独療法用量漸増／拡張のための算入判断基準の一部：
・ 対象は、≧１８歳でなければならない。
・ 非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸、乳、卵巣、食道／胃及び頭頸部がんが挙げられるがこれらに限定されない、進行型固形腫瘍を有する対象。
・ 対象は、外科的切除又は実証された臨床利益を有する他の承認された治療選択肢に適していない進行型固形腫瘍を有していなければならない。
○ 用量拡張のため：対象は、ｃＭｅｔ過剰発現、ＭＥＴエクソン１４突然変異又はＭＥＴ増幅を有する腫瘍を有していなければならない。
・ 対象は、０〜２の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動状態を有する
・ 対象は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１による測定可能疾患を有していなければならない。
併用療法相に登録された対象のための追加的な算入判断基準
・ 併用療法治療群における対象は、上述の算入判断基準を満たし、最新の処方情報により、又は治験責任医師の裁量において、エルロチニブ、セツキシマブ、ベバシズマブ又はニボルマブを受けることが適格でなければならない。
主な除外判断基準：
全コホート用：
・ 対象は、ＡＢＢＶ−３９９の第１の用量に先立ち、２１日間の期間内に化学療法、免疫療法、放射線療法、免疫療法、生物学的又はいずれかの治験用治療法を含む抗がん療法を受けた、又は７日以内には薬草療法を受けた。
・ １０分割以下の有痛性の骨、皮膚又は皮下転移のための対症的放射線療法は、休薬期間の対象ではない。
・ 承認された標的化小分子のため、５半減期の休薬期間が適切である（現在エルロチニブ中の対象には休薬期間が要求されない）。
・ 対象は、中枢神経系（ＣＮＳ）への公知の制御されない転移を有する。ＡＢＢＶ−３９９の第１の用量に先立ち少なくとも２週間、無症候性でステロイド及び抗痙攣薬を使用しない場合、脳転移を有する対象は、根治的療法後に適格である。
・ 対象は、脱毛症又は貧血を除いて、以前の抗がん療法に由来する未解決の臨床的に有意な有害事象≧グレード２を有する。
・ 対象は、ＡＢＢＶ−３９９の第１の用量に先立つ２１日以内に大手術を行った。
併用療法相に登録された対象のための追加的な除外判断基準
・ 併用療法相に登録された対象は、上述の除外判断基準と共に次の項目を満足させなければならない：
○ 治験責任医師の意見において、組合せによる容認しがたく高い毒性リスクに対象を晒すいずれかの医学的状態を有する場合、対象は、エルロチニブ、セツキシマブ、ベバシズマブ又はニボルマブと組み合わせてＡＢＢＶ−３９９を受けることができない。
・ 対象は、Ｋ−ｒａｓ突然変異を有する場合、セツキシマブを受けることができない。
・ 対象は、扁平上皮ＮＳＣＬＣを有する場合、ベバシズマブを受けることができない。
本明細書に開示されている抗ｃＭｅｔ ＡＤＣのある特定の試験において、また、将来の臨床使用のため、患者が、そのｃＭｅｔ発現レベル（遺伝子増幅、膜ｃＭｅｔ）及びＭＥＴエクソン１４突然変異に基づいて選択されることも計画される。これらのマーカーのそれぞれを評価するための方法は、下に示されている。
１６．３． 投薬レジメン
用量漸増／拡張相：
疾患進行又は耐えられない毒性が生じるまで、ＡＢＢＶ−３９９を静脈内注入として２１日に１回投与した。投薬は、０．１５ｍｇ／ｋｇから始め、耐えられる限りその後のコホートにおいて０．３、０．６、１．２、１．８、２．４、３．０及び３．３ｍｇ／ｋｇへと漸増させた。臨床安全性及びＰＫデータに基づき、代替的用量（中間又はより高い用量）又は投薬スケジュールが用いられてもよい。臨床安全性及びＰＫデータに基づき、２．７ｍｇ／ｋｇの用量も利用した。２１日毎の投薬からの安全性及びＰＫデータに基づき、ＡＢＢＶ−３９９は、２８日間スケジュールにおける１４日毎でも投与される（開始用量１．６ｍｇ／ｋｇ）。ＡＢＢＶ−３９９は、３０±１０分間にわたり与えられた。これは、静脈内プッシュ又はボーラスとして投与されない。
併用療法相：
ＡＢＢＶ−３９９は、ＭＴＤ又はＭＡＤを下回るＡＢＢＶ−３９９用量レベルから始まり、標準用量のエルロチニブ、セツキシマブ、ベバシズマブ又はニボルマブと組み合わされ、次いで単独療法用量漸増／拡張において決定されるＭＴＤ又はＭＡＤ以下に漸増される。用量規制毒性定義は、各組合せの用量漸増部分に適用される。
Figure 2021073247
１６．４． 評価
試験来診及び評価は、スクリーニング時に、並びに第１のサイクルにおける少なくとも毎週及びその後のサイクルのそれぞれの１日目に行われる。評価は、全試験薬物投薬に先立つ及び最終来診時の限定的な身体検査、血液学及び化学検査を含む。ＥＣＧは、スクリーニング時、サイクル１の１日目、サイクル２の１日目及び最終来診時に収集される。有害事象、実験室データ及びバイタルサインは、試験を通じて評価される。
頭部、胸部、腹部及び骨盤のＣＴ（又はＭＲＩ）によるベースラインＸ線腫瘍評価は、サイクル１の１日目に先立つ２８日間以内に得られる。次いで、ＣＴスキャン（又はＭＲＩ）は、治療法開始後およそ６週間毎に反復されて、腫瘍負荷の程度を評価する。Ｘ線腫瘍評価は、イメージングによって実証される疾患進行、新たな抗がん療法の開始、死亡又は同意撤回まで続ける。応答評価は、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に基づく。加えて、治験責任医師は、各来診時に臨床疾患進行の証拠に関して対象を評価する。
１６．４．１． バイオマーカー評価
アーカイブ腫瘍組織（好ましくは最新の試料である）が、本試験の登録に要求される。対象が、ｃＭｅｔ過剰発現、ＭＥＴエクソン１４突然変異又はＭＥＴ増幅を示す地域又は中央研究室データを有し、アーカイブ腫瘍組織が利用できない場合、対象は、医学的モニターによる考察後に適格となる場合がある。任意選択的な治療前及び治療中の生検（治療法開始後の任意の時点）は、治験責任医師の判断においてこれを行うことが安全である場合、自発的に同意する対象から得ることができる。機関の手順に従って、新鮮に収集された組織を固定及びパラフィン包埋するべきである。腫瘍組織は、ｃＭｅｔタンパク質、ＭＥＴコピー数及び他のバイオマーカーに関して解析される。
ｃＭｅｔの発現は、免疫組織化学的検査アッセイによって決定される（実施例１７を参照）；ＭＥＴの増幅は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）又は腫瘍若しくは循環腫瘍ＤＮＡのＤＮＡ配列決定によって決定される（実施例１８を参照）。生物検体は、試験を通じて指定の時点で収集されて、対象転帰に関連するバイオマーカーを同定する意図で研究を行う、又は疾患をより十分に特徴付ける。
１６．４．２ 評価のための判断基準
Figure 2021073247
有効性
全有効性解析は、探索性の性質である。探索性有効性エンドポイントは、客観的奏効率（ＯＲＲ）（ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１を使用して決定）、無増悪生存（ＰＦＳ）及び応答の持続時間（ＤＯＲ）を含む。
客観的奏効率
客観的奏効率（ＯＲＲ）は、治療に対し確認された部分又は完全奏功を有する対象の比率として定義される。治療コホート毎のＯＲＲは、プールした全部位により推定される。ＯＲＲ並びにＣＲ及びＰＲ率の両側性８０％信頼区間は、Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ（正確）方法に基づき提供される。
無増悪生存
対象毎に、ＰＦＳ時間は、ＡＢＢＶ−３９９の対象の第１の用量から、どちらが先に起こるにしても、対象の疾患進行又は死亡のいずれかまでの時間として定義される。どちらの事象も起こらない状況下で、ＰＦＳ時間は、最後の疾患評価の日付で打ち切られる。全対象が、試験薬物を続ける者は疾患進行又は最大２４ヶ月間まで追跡される。
治療コホートのためのＰＦＳ時間は、カプラン−マイヤー推定によって要約される。両側性８０％信頼区間による平均及び中位時間が計算されて、事象までの時間（ｔｉｍｅ−ｔｏ−ｅｖｅｎｔ）分布を表す。
応答の持続時間
対象のための応答の持続時間（ＤＯＲ）は、試験薬物治療法に対する対象の初期客観的応答から、どちらが先に起こるにしても、疾患進行又は死亡までの時間として定義される。疾患進行又は死亡の日付が利用できない場合、ＤＯＲは、最後の腫瘍評価の日付で打ち切られる。ＤＯＲは、ＰＦＳと同じ様式で解析される。
腫瘍評価
ベースラインＸ線腫瘍評価は、サイクル１の１日目に先立つ２８日以内に行われる必要があり、頭部、胸部、腹部及び骨盤（及び臨床的に必要とされる他の腫瘍関与領域）のＣＴ（又は造影剤に耐えられない対象におけるＭＲＩ若しくは非造影ＣＴ）からなる。一般に、ＡＢＢＶ−３９９による治療法の最中のイメージングは、およそ６週間毎に起こる（イメージングは、薬物の次の用量に先立つ最大７日間まで得ることができる）。ニボルマブとのＡＢＢＶ−３９９組合せのため、最初の計画された治療法中イメージングは、およそ９週間目に起こり、その後のイメージングは、およそ６週間毎である。イメージングは、ＡＢＢＶ−３９９の次にスケジュールされた用量の投与に先立ち行われる必要がある。イメージングによって実証される進行性疾患以外のいずれかの理由で試験薬物を中断する対象は、イメージングによって実証される進行性疾患を有するまで、又は新たな抗がん療法の開始、死亡若しくは同意撤回まで追跡される。イメージングは、臨床的に保証される場合、ＲＥＣＩＳＴ１．１判断基準によって実証されるＸ線進行がなかった対象の最終来診時でも行われる。治験責任医師が腫瘍進行を疑う場合、イメージングは、他の時点で行われてもよい。転移性疾患のための脳のイメージングは、臨床的に必要な場合にのみ反復される。可能であれば試験を通じて同じイメージング技法が使用されるべきである。スクリーニング時に行われる腫瘍評価は、臨床評価のためのベースラインとして機能する。治療法の経過にわたる測定可能病変の変化は、後述するＲＥＣＩＳＴバージョン１．１を使用して評価される。
腫瘍応答のためのＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）判断基準
応答判断基準は、ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）を使用して評価される。治療法の経過にわたる測定可能病変の変化は、下に収載されている判断基準を使用して評価されなければならない。
ａ． 適格性
ベースライン時に測定可能疾患を有する対象は、ＲＥＣＩＳＴ判断基準によって評価される客観的腫瘍応答を有し得る。測定可能疾患は、少なくとも１個の測定可能病変の存在によって定義される。測定可能疾患が、孤立性病変に制限される場合、その新生物的性質は、可能であれば細胞学／組織学によって確認されるべきである。
ｂ． 測定可能性
Figure 2021073247
全測定値は、臨床的に評価される場合、ノギスを使用して計量記号で収集及び記録されるべきである。全ベースライン評価は、治療の始まりの可能な限り近くで、治療の始まりの４週間前を超えずに行われるべきである。
同じ評価方法及び同じ技法が使用されて、ベースライン及び経過観察における同定及び報告された病変のそれぞれを特徴付けるべきである。
臨床病変は、表層性（例えば、皮膚小結節及び触知できるリンパ節）であり、ノギスを使用して評価される≧１０ｍｍ直径である場合のみ測定可能と考慮される。皮膚病変の症例に関して、病変のサイズを推定するための定規を含めたカラー写真による実証が推奨される。
ｃ． 測定方法
近接したスライス厚さにおける５ｍｍ以下のカットによる従来のＣＴが行われるべきである。これは、胸部及び腹部の腫瘍に適用される。尺度は、全Ｘ線測定に取り込まれるべきである。
細胞学及び組織学を使用して、稀な症例における部分応答（ＰＲ）及び完全奏功（ＣＲ）の間を区別することができる。
ｄ． 「標的」及び「非標的」病変のベースライン実証
臓器当たり最大２個の病変及び全関与臓器を代表する全体で５個の病変までの全測定可能病変は、標的病変として同定され、ベースライン時に記録及び測定されるべきである。以前に照射された区域又は他の局所領域療法に付された区域に位置する腫瘍病変は通常、病変に実証された進行がない限り、測定可能と考慮されない。
リンパ節は、腫瘍に関与されない場合であってもイメージングによって目に見ることができる正常解剖学的構造であるため、特筆に値する。測定可能として定義され、標的病変として同定され得る病理学的結節は、ＣＴスキャンによる≧１５ｍｍの短軸の判断基準を満たさなければならない。このような結節の短軸のみが、ベースライン和に寄与する。結節の短軸は、結節が固形腫瘍に関与されているか判断するために放射線科医によって通常使用される直径である。結節サイズは、画像が得られる平面の二次元として通常報告される（ＣＴスキャンのため、これはほぼ常に軸平面である）。これらの尺度の小さい方が短軸である。例えば、２０ｍｍ×３０ｍｍであると報告される腹部結節は、２０ｍｍの短軸を有し、悪性の測定可能結節として認定する。この例において、結節測定値として２０ｍｍが記録されるべきである。他の全病理学的結節（短軸≧１０ｍｍただし＜１５ｍｍを有する）は、非標的病変と考慮されるべきである。短軸＜１０ｍｍを有する結節は、非病理学的と考慮され、記録又は追跡されるべきではない。
全標的病変の直径の和が計算され、直径のベースライン和として報告される。リンパ節が、和に含まれるべきである場合、上に記す通り、短軸のみが和に加えられる。ベースライン和直径は、客観的腫瘍応答を特徴付けるための参照として使用される。
病理学的リンパ節を含む他の全病変（又は疾患部位）は、非標的病変として同定されるべきであり、ベースライン時に記録されるべきでもある。これらの病変の測定は要求されないが、それぞれの存在（安定、増加又は減少）又は非存在は、経過観察を通じて記されるべきである。
ｅ． 標的病変の評価
完全奏功（ＣＲ）：
全標的病変の消失。任意の病理学的リンパ節（標的であれ非標的であれ）は、短軸が＜１０ｍｍまで低下していなければならない。
部分応答（ＰＲ）：
参照としてベースライン和直径を用いた、標的病変の直径の和の少なくとも３０％減少。
進行性疾患（ＰＤ）：
治療開始（ベースライン又はそれ以降）又は１個以上の新たな病変の出現から記録された直径の最小和を参照として用いた、標的病変の直径の和の少なくとも２０％増加。２０％の相対的増加に加えて、和は、少なくとも５ｍｍの絶対的増加も実証しなければならない。
安定疾患（ＳＤ）：
治療開始（ベースライン又はそれ以降）からの直径の最小和を参照として用いた、ＰＲの認定に十分な縮小もＰＤの認定に十分な増加もない。
標的病変の評価：
結節が、試験において１０ｍｍを下回るまで退縮する場合であっても、標的病変として同定されたリンパ節は常に、記録された実際の短軸測定（ベースライン試験と同じ解剖学的平面において測定）を有するべきである。これは、リンパ節が標的病変として含まれる場合、正常リンパ節は、＜１０ｍｍの短軸を有するものと定義されるため、完全奏功判断基準を満たした場合であっても、病変の「和」がゼロになることができないことを意味する。ＰＲ、ＳＤ及びＰＤに関して、結節の実際の短軸測定値は、標的病変の和に含まれるべきである。
ベースライン時に記録される全病変（結節及び非結節）は、非常に小さい（＜５ｍｍ）場合であっても、その後の評価のそれぞれにおいて記録されたその実際の測定値を有するべきである。しかし、標的病変又はリンパ節は、小さすぎて測定できなくなることもある。放射線科医の意見において、病変が消失した可能性がある場合、測定値は、０ｍｍとして記録されるべきである。病変が存在するが、測定するには小さすぎると考えられる場合、５ｍｍのデフォルト値が割り当てられるべきである（５ｍｍのＣＴスライス厚さに由来する）。このような病変の測定は、再現性がない可能性がある；したがって、このデフォルト値の提供は、測定誤差に基づく偽応答又は進行を防止する。
ｆ． 非標的病変の評価
完全奏功（ＣＲ）：
全非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化。全リンパ節は、非病理学的なサイズ（＜１０ｍｍ短軸）でなければならない。
非ＣＲ／非ＰＤ：
正常限界を上回る、１種以上の非標的病変の持続及び／又は腫瘍マーカーレベルの維持。
進行性疾患（ＰＤ）：
現存している非標的病変の明解な進行。
この設定において、非標的疾患に基づいて「明解な進行」を達成するために、標的疾患におけるＳＤ又はＰＲの存在下であっても、全体的腫瘍負荷が、治療法の中断に値するのに十分に増加したような、非標的疾患における実質的悪化の全体的レベルが存在しなければならない。１種以上の非標的病変のサイズの中程度の「増加」は通常、明解な進行状態の認定に十分ではない。標的疾患のＳＤ又はＰＲにもかかわらず非標的疾患の変化に単に基づいた全体的進行の命名は、したがって極めて珍しい。
注記：対象が、症候性増悪のために治療を中断する場合、治療の中断後であっても客観的進行を実証するためのあらゆる試みが為されるべきである。
新たな病変
新たな悪性病変の出現は、疾患進行を表示する。新たなＸ線病変の同定のための特異的な判断基準は存在しないが、新たな病変の発見は、明解なものとなるべきである、すなわち、スキャニング技法の差、スキャニングのタイミング、造影剤投与の時期、イメージングモダリティの変化、又は腫瘍以外の何かを表すと考えられる発見（例えば、一部の「新たな」骨病変は、単純に治癒又は既存の病変の再燃である場合がある）に起因するべきではない。ベースライン時にスキャンされなかった解剖学的位置において経過観察試験で同定された病変は、新たな病変と考慮され、疾患進行を示す。その例は、ベースライン時に内臓疾患を有し、試験最中にＣＴ又はＭＲＩ脳を指示した対象であり、これにより転移が明らかになる。対象の脳転移は、ベースライン時に脳イメージングがない場合であっても、進行性疾患の証拠と考慮される。
新たな病変が多義的である（すなわち、測定に小さすぎる）場合、続けた治療法及び経過観察評価は、これが真に新たな疾患を表すか否かを明らかにする。反復スキャンが、新たな病変の存在を確認する場合、初期スキャンの日付を使用して進行を告知するべきである。
１６．５． 結果
１６．５．１． ＡＢＢＶ−３９９単独療法用量漸増／拡張相（第１相）：
３＋３用量漸増設計において、転移性固形腫瘍を有するｐｔ（ＮＣＴ０２０９９０５８）に、０．１５〜３．３ｍｇ／ｋｇの範囲の用量でＡＢＢＶ−３９９を２１日に１回投与した。図１３に描写されている通り、疾患進行又は耐えられない毒性が生じるまで、２１日に１回の静脈内注入としてＡＢＢＶ−３９９を投与した。投薬は、０．１５ｍｇ／ｋｇから始め、耐えられる限りその後のコホートにおいて、０．３、０．６、１．２、１．８、２．４、３．０及び３．３ｍｇ／ｋｇへと漸増した。２１日毎に与えた２．７ｍｇ／ｋｇの用量のＡＢＢＶ−３９９も評価し、安全性及びＰＫに基づき、拡張コホートの用量として選択した。２１日毎の投薬の安全性及びＰＫデータに基づき、ＡＢＢＶ−３９９は、２８日間スケジュールにおける１４日毎でも投与される（０．３ｍｇ／ｋｇ増分増加で開始用量１．６ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、すなわち、１．６、１．９、２．２及び２．５ｍｇ／ｋｇ）。１４又は２１日目の投与のため、ＡＢＢＶ−３９９は３０±１０分間にわたり与えられる。これは、静脈内プッシュ又はボーラスとして投与されない。
２０１６年３月３１日時点で、４８名のｐｔは、少なくとも１用量のＡＢＢＶ−３９９を受けた。単一用量投与後に、ＡＢＢＶ−３９９及び総抗体の曲線下面積の用量比例的増加が観察された。ＡＢＢＶ−３９９及び総抗体の半減期は、およそ２〜４日間であった。３ｍｇ／ｋｇにおいて１名のｐｔで、３．３ｍｇ／ｋｇにおいて１名のｐｔで（敗血症性ショックによる）、発熱性好中球減少症の用量規制毒性が起こった。少なくとも１回のベースライン後腫瘍評価による患者における標的病変の最良のパーセント変化を図１４に示す。図１４に示す通り（及び図示されていないデータから）、全治療患者におけるＡＢＢＶ−３９９単独療法に対する最良の応答を次に示す：３／４０（７．５％）部分応答、２０／４０（５０％）安定疾患患者及び１７／４０（４２．５％）進行性疾患患者。ＲＥＣＩＳＴデータは、臨床進行（４）、有害事象（２）、同意撤回（１）及び肺炎による死亡（１）のため、８（ｅｉｇｈ）名の患者に利用できなかった。部分応答を有する３名の患者は、ｃＭｅｔ過剰発現非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有した。
安全性及び忍容性に主に基づき、２．７ｍｇ／ｋｇの用量を用量拡張に選択した。試験のこの相における登録のため、Ｖｅｎｔａｎａから購入したＣＯＮＦＩＲＭ抗総ｃＭｅｔ（ＳＰ４４）ウサギモノクローナル一次抗体キット（ＲＥＦ＃７９０−４４３０）を利用するＩＨＣアッセイを使用して、ｃＭｅｔ過剰発現に関してＮＳＣＬＣ対象をスクリーニングした。低〜高の様々な強度レベルで染色する標的組織細胞のパーセンテージ、すなわち、ＩＨＣスコア０、１＋、２＋若しくは３＋又はＨ−スコア０〜１４９、１５０〜２２４若しくは２２５〜３００を決定することにより、組織試料をスコア化した。スコアリングは、手作業で、又はコンピュータの助けにより行われ得る。ＩＨＣアッセイ及びスコアリングの詳細は、実施例１７に記載されている。次表は、前向きにスクリーニングされたＮＳＣＬＣ患者の数及びｃＭｅｔ過剰発現の評価に使用したＨ−スコアを示す。
Figure 2021073247
治療関連死は存在しなかった。ｐｔの≧１０％で起こる治療関連有害事象（全用量レベル及び全グレードを含む）は、疲労（２２．９％）、悪心（２０．８％）、ニューロパチー（１４．６％）、食欲減少（１２．５％）、嘔吐（１２．５％）及び低アルブミン血症（１０．４％）であった。ＡＢＢＶ−３９９で治療したｃＭｅｔ＋ＮＳＣＬＣを有する１６名の患者のうち、１１名の結果を図１５に示す。図１５は、Ｘ線データに基づく、ＡＢＢＶ−３９９単独療法に応答した標的病変の最良のパーセント変化を示すウォーターフォールプロットである。図１５に示す通り（及び図示されていないデータから）、３／１６名の部分応答を有する治療患者（１９％）、６／１６名の安定疾患を有する治療患者（３７．５％）、２／１６名のＸ線進行性疾患を有する治療患者（１２．５％）及び臨床進行（３）、同意撤回（１）及び肺炎による死亡（１）のため利用できるイメージングがない５名の患者。
図１６は、１６名の患者が臨床進行前に試験された週数を示す。
１６．５．２． 併用療法相（第１ｂ相）：
２１日に１回の２．７ｍｇ／ｋｇのＡＢＢＶ−３９９及び毎日経口投与したエルロチニブ１５０ｍｇを使用したＮＳＣＬＣ併用療法治験の結果を図１７及び図１８に示す。図１７は、ＡＢＢＶ−３９９及びエルロチニブで治療した６名の患者の標的病変の最良のパーセント変化を示すウォーターフォールプロットである。図１７に示す通り、２／６名の患者が部分応答を達成し、１／６名が新たな病変によって証明される進行性疾患を有した。図１８は、６名の患者が臨床進行前に試験された週数を示す。
１６．５．３． ＩＨＣ２＋／３＋スコア又はＨ−スコア≧１５０を有するｃＭｅｔ＋腫瘍を保有する患者の治療前選択は、治療転帰を有意に改善し得る
細胞株及び異種移植片モデルによる前臨床結果は、ｃＭｅｔ ＩＨＣ２＋／ＩＨＣ３＋スコアを有する腫瘍が、ＩＨＣ０／１＋を有する腫瘍よりも応答性となることを示唆する。ｃＭｅｔ ＩＨＣ２／３＋又はＨ−スコア≧１５０がんを有する患者の治療前選択に役立つコンパニオン診断の使用は、全体的治療転帰を有意に改善し、無効であることが予測される治療から患者を免除する。本明細書において、用語ｃＭｅｔ＋は、ｃＭｅｔが過剰発現されるか否かに関係なく、ｃＭｅｔを発現するあらゆる腫瘍を包含する。一部のｃＭｅｔ＋実施形態では、ｃＭｅｔは過剰発現される。一部のｃＭｅｔ＋実施形態では、ｃＭｅｔは過剰発現されない。
同様に、この進行中の第１相臨床治験の結果は、１５０以上のＨ−スコアが、ＡＢＢＶ−３９９を含む抗ｃＭｅｔ ＡＤＣによる治療に対する応答に関連付けられ、これを予測することができることを示唆する。
いかなる理論にも制約されないが、予備的結果は、腫瘍不均一性が、ＡＢＢＶ−３９９の有効性における制限因子となり得ることを示唆する。ＩＨＣ２＋及びＩＨＣ３＋スコアを有するｃＭｅｔ＋腫瘍の中に、ｃＭｅｔ発現なし〜低ｃＭｅｔ発現を示すがん細胞が存在する。これらのうち、「バイスタンダー効果」によって死滅されない細胞の少なくともいくつかは、腫瘍を再増殖させ、腫瘍応答を妨害することができる。ＡＢＢＶ−３９９は、エルロチニブのような標的化薬剤及びニボルマブのような免疫療法に限定されず、非重複毒性を好ましくは有する標準治療化学療法も含む、低ｃＭｅｔ発現腫瘍細胞を阻害又は死滅させる標準治療処置と組み合わせることができる。
表９は、２（Ｑ２Ｗ）若しくは３（Ｑ３Ｗ）週間に１回の単独療法としてのＡＢＢＶ−３９９、又はエルロチニブと組み合わせたＡＢＢＶ−３９９で治療したＮＳＣＬＣ患者におけるＨスコアと全体応答とを相関させる、進行中の第１相治験の臨床結果を提供する。実施例１７に記載されているプロトコールを使用してＩＨＣスコアを得た。
Figure 2021073247
表９に示す通り、２２５以上のＩＨＣスコアを有する、３週間に１回（Ｑ３Ｗ）の２．７ｍｇ／ｋｇ ＡＢＢＶ−３９９及びエルロチニブで治療したＮＳＣＬＣ腺癌を有する４名の患者は、部分応答（ＰＲ）を達成した。２２５以上のＩＨＣスコアを有する、ＡＢＢＶ−３９９で２週間に１回治療したＮＳＣＬＣ腺癌を有する２名の患者は、部分応答又は完全奏功のいずれかを達成した。１５０〜２２４のＩＨＣスコアを有する、３週間に１回２．７ｍｇ／ｋｇ ＡＢＢＶ−３９９で治療したＮＳＣＬＣ扁平上皮癌を有する３名の患者は、部分応答を達成した。
［実施例１７］
ｃＭｅｔ免疫組織化学的検査アッセイ及びＨ−スコア：「ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコール」
免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）によってｃＭｅｔタンパク質発現レベルを評価するための様々な方法が本技術分野で利用できる。当業者であれば、これを使用し、これをその特定の試験に適応させる方法を慣例的に認識している。いくつかのベンダーは、出来高払いでｃＭｅｔ染色を提供している（例えば、Ｆｌａｇｓｈｉｐ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌ．Ｌ．Ｃ．、ＡＲＵＰ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＰａｔｈＧｒｏｕｐ Ｉｎｃ．を参照）。この第Ｉ相試験において、ｃＭｅｔ発現レベルは、Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＳＰ４４抗ｃＭｅｔ ｍＡｂ、より具体的には、Ｖｅｎｔａｎａ（登録商標）自動スライド染色機（ＢｅｎｃｈＭａｒｋ ＵＬＴＲＡ（登録商標））及びＶｅｎｔａｎａ ｕｌｔｒａＶｉｅｗ（登録商標） Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＤＡＢ検出キット（カタログ番号７６０−５００）と組み合わせたＶｅｎｔａｎａのＣＯＮＦＩＲＭ（登録商標）抗総ｃＭｅｔウサギモノクローナル抗体（Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ；カタログ番号７９０−４４３０）を使用して評価した。染色及び結果は、ＡＲＵＰ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓと協力したＦｌａｇｓｈｉｐ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌ．Ｌ．Ｃ．によって処理した。陽性対照組織は、結腸腺癌及び肺腺癌を含む。陰性対照組織は、乳房ＥＲ１００対照、乳房ＥＲ１３７８１対照及びホジキンリンパ腫ＣＤ１５−５対照を含む。特許請求の範囲を含む本願の目的のため、この第１相試験において使用される特定のアッセイは、本明細書において、「ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコール」と称される。
患者腫瘍生検をＰＢＳ中のホルマリンに固定し、パラフィンに包埋した。スライドを４ミクロンでカットし、乾燥させ、次いで６０分間６０℃でベーキングした。スライドは、カットの２週間以内に使用した。スライドをＢｅｎｃｈＭａｒｋ ＵＬＴＲＡ（登録商標）装置に移し、次のパラメータを選択した：
手順：ｕｌｔｒａＶｉｅｗ（登録商標）ＤＡＢ
名称：ｃＭｅｔ ＣＯＮＦＩＲＭ（登録商標）
パラフィン［選択］
脱パラフィン［選択］
細胞順化［選択］
コンディショナー＃１［選択］
［短い − ８分間順化］
穏やかなＣＣ１［選択］
［厳しい − ９５分間順化］
Ａｂインキュベーション温度［選択］
３６℃ Ａｂ［選択］
抗体［選択］
ＰＲＥＰ ＫＩＴ＃［４４３０］＊＊０時間１６分間
対比染色［選択］
ヘマトキシリン（ＨＥＭＡＴＯＸＩＬＩＮ）［２０２１］４分間
後対比染色［選択］
ブルーイング試薬［２０３７］４分間
染色が完了したら、装置からスライドを取り出し、水道水でリンスした。次の通りにスライドを脱水した：
７０％エタノールにスライドを浸す、２回交換、各１〜２分間。
９５％エタノールにスライドを浸す、１〜２分間。
９９％（又は無水）エタノールにスライドを浸す、３〜５分間。
キシレンで透徹する、３回交換、各３〜５分間。
脱水後に、ガラス製カバーガラスを使用して、スライドに非水性マウント培地と共にカバーガラスをのせた。
この自動システムにおいて次の試薬を使用した：
Ｖｅｎｔａｎａ（登録商標）ｃＭｅｔ ＣＯＮＦＩＲＭ（登録商標）カタログ番号７９０−４４３０（インキュベーションおよそ１６分間、３６℃）
ＣＯＮＦＩＲＭ（登録商標）抗総ｃＭｅｔの１個の５ｍｌディスペンサーは、およそ４８．７５μｇの組換えウサギモノクローナル抗体ＳＰ４４を含有する（他の商業的ベンダーからも入手できる）。抗体は、１％担体タンパク質及び０．１０％ＰｒｏＣｌｉｎ ３００（登録商標）（保存料）を含有する０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに希釈されている。試薬の総タンパク質濃度は、およそ１０ｍｇ／ｍＬである。特異的抗体濃度は、およそ９．７５μｇ／ｍＬである。この製品において公知の非特異的抗体反応性は観察されていない。
Ｖｅｎｔａｎａ Ｕｌｔｒａ ＣＣ１バッファー、カタログ番号９５０−２２４
Ｕｌｔｒａ ＣＣ１溶液における細胞順化は、６４℃で９５分間行った。
Ｖｅｎｔａｎａ ｕｌｔｒａＶｉｅｗ（登録商標）Ｕｎｉｖｅｒｓｔａｌ検出キット、カタログ番号７６０−５００
ＶｅｎｔａｎａヘマトキシリンＩＩ、カタログ番号７６０−２０２１
Ｖｅｎｔａｎａブルーイング試薬、カタログ番号７６０−２０３７
Ｈ−スコア及びＩＨＣスコア決定
処理されたスライドは、有資格のＭＤ病理学者によって解析された。製造業者によって提供されるスコアリングガイドを使用した（例えば、図１９を参照）。各スライドの１０〜１２個の代表的区域を使用して、スコアを推論した。ｃＭｅｔ染色の評価後に、Ｈ−スコアアプローチが、ｃＭｅｔ発現の定量化に最良のアプローチであることが決定された。Ｈ−スコアアプローチは、腫瘍型内及び腫瘍型間の染色の強度及び腫瘍パーセンテージの変動を決定するための最適データ分解能を提供する。これは、陽性染色の閾値を決定するための優れたツールも提供する。この方法において、０〜３＋の範囲の染色強度を有する腫瘍内の細胞のパーセンテージ（０〜１００）が提供される。このプロトコールは、細胞質及び細胞表面／膜の両方におけるｃＭｅｔタンパク質の染色をもたらす。処理された腫瘍生検の固定視野内の細胞毎の染色強度が決定され、個々の値は、細胞表面／膜染色に応じて、次の通りに各細胞に起因する：
０＝染色なし
１＋＝弱い染色
２＋＝中等度の染色
３＋＝強い染色
Ｈ−スコアを得るために、腫瘍細胞のパーセンテージに各強度を乗じ、全て加算する。腫瘍細胞の１００％が３＋強度で標識する場合、最大Ｈ−スコアは３００である。Ｈ−スコアは、次の通りに計算される：
Ｈ−スコア＝［１×（％細胞１＋）＋２×（％細胞２＋）＋３×（％細胞３＋）］
このプロトコールは、細胞質及び膜ｃＭｅｔ染色の両方をもたらす。本明細書で言及されるＨ−スコア計算のため、膜染色を使用した。最終腫瘍Ｈ−スコア（０〜３００）スコアは、より高い強度の膜染色により多くの相対的重みを与える（３＋細胞＞２＋細胞＞１＋細胞）。
図２０は、「ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコール」により得られる様々な腫瘍Ｈ−スコア（１５、９０、１８０及び２９０）の例示的な染色結果を示す。
各腫瘍は、ＩＨＣスコアのＩＨＣ ０、ＩＨＣ １＋、ＩＨＣ ２＋又はＩＨＣ ３＋を与えることもできる。両方のＩＨＣスコアに０、１＋、２＋及び３＋値が関与するが、混同してはならない。Ｈ−スコアに関して、０、１＋、２＋及び３＋値は、特定の個々の細胞の染色強度を指す。ＩＨＣスコアに関して、０、１＋、２＋及び３＋値は、腫瘍試料の特定の区域の全体的染色を指す。図２１は、「ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコール」により得られる様々な腫瘍ＩＨＣ０／１＋／２＋／３＋スコアの例示的な染色結果を示す。
本開示における目的のため、また、本明細書に記載されているプロトコールに従って、固定視野内の細胞が染色されていない場合、腫瘍に起因する値は、ＩＨＣ ０である。固定視野内の全体的染色レベルが低い場合、起因する値は、ＩＨＣ １＋である。固定視野内の細胞の大部分が、中等度の染色を示す場合、起因する値は、ＩＨＣ ２＋である。固定視野内の細胞の大部分が、強い染色を示す場合、起因する値は、ＩＨＣ ３＋である。
別の実施形態では、また、本開示における目的のため、また、本明細書に記載されているプロトコールに従って、固定視野内の細胞が染色されていない場合、腫瘍に起因する値は、ＩＨＣ ０である。固定視野内の全体的染色レベルが低い場合、起因する値は、ＩＨＣ １＋である。固定視野内の細胞の少なくとも１５％が、中等度の染色を示す場合、起因する値は、ＩＨＣ ２＋である。固定視野内の細胞の少なくとも１５％が、強い染色を示す場合、起因する値は、ＩＨＣ ３＋である。
［実施例１８］
ＭＥＴ遺伝子コピー数増幅の測定
ＭＥＴ遺伝子の増幅は、本明細書に開示されている治療を含むｃＭｅｔ阻害剤に対する患者応答を改善することができる。ＭＥＴ遺伝子増幅を測定するための種々の方法は、本技術分野で記載されている。例えば、Ｃａｐｐｕｚｚｏ Ｆ、Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ Ａ、Ｓｋｏｋａｎ Ｍ、Ｒｏｓｓｉ Ｅ、Ｇａｊａｐａｔｈｙ Ｓ、Ｆｅｌｉｃｉｏｎｉ Ｌら、Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ＭＥＴ ｇｅｎｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ａｆｆｅｃｔｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｒｅｓｅｃｔｅｄ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００９；２７：１６６７〜７４；Ｋｏｅｐｐｅｎ Ｈ、Ｙｕ Ｗ、Ｚｈａ Ｊ、Ｐａｎｄｉｔａ Ａ、Ｐｅｎｕｅｌ Ｅ、Ｒａｎｇｅｌｌ Ｌら、Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ａｎａｌｙｓｅｓ ｆｒｏｍ ａ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ ｛＋／−｝ ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ： ＭＥＴ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｌｅｖｅｌｓ ａｒｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔ ｂｅｎｅｆｉｔ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１４；２０：４４８８〜９８を参照されたい。
好まれる方法は、次に記載されており、本明細書において、「ＭＥＴ／ＣＥＰ７ ｃＭＥＴ増幅方法」と称される。簡潔に説明すると、ホルマリン固定されパラフィン包埋された組織ブロックは、ＭＥＴ ＤＮＡ（ＲＰ １１−９５Ｉ２０ ＢＡＣクローン）プローブを用いて調製されたＭＥＴ／ＣＥＰ７プローブカクテルを使用した、又はＳｐｅｃｔｒｕｍＲｅｄ及びＳｐｅｃｔｒｕｍＧｒｅｅｎ ＣＥＰ７（Ａｂｂｏｔｔ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）で標識された、７ｑ３１．１におけるＭＥＴ遺伝子全体の範囲の３種の細菌人工染色体（ＢＡＣ）クローンから構築された３１９ｋｂプローブを使用した、二色ＦＩＳＨアッセイに付すことができる。ＦＩＳＨアッセイは、例えば、以前に記載されたプロトコールに従って行うことができる（Ｃａｐｐｕｚｚｏ Ｆ、Ｈｉｒｓｃｈ ＦＲ、Ｒｏｓｓｉ Ｅら（２００５）Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ． Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ９７：６４３〜６５５）、これは、各７〜１５分間の、７５℃における２×塩化ナトリウム−クエン酸ナトリウムバッファー及びプロテイナーゼＫ消化による前処理、８５℃１５分間の同時変性、およそ３６時間のハイブリダイゼーション、並びに２×塩化ナトリウム−クエン酸ナトリウムバッファー／０．４ノニル−フェノキシル−ポリエトキシルエタノールによる迅速なポストハイブリダイゼーション洗浄を含む。緑色（ＦＩＴＣ）、赤色（テキサスレッド）及び青色（ＤＡＰＩ）のための単一干渉フィルターセット並びに二重（赤色／緑色）及び三重（青色、赤色、緑色）バンドパスフィルターを備える落射蛍光顕微鏡を使用して、コア当たり少なくとも５０個の腫瘍核におけるシグナルを数える。コア毎に、各被験ＤＮＡ配列の細胞当たりのコピー数の平均及び標準偏差、≦２、３及び≧４コピーのＭＥＴ遺伝子を有する細胞のパーセンテージ、並びにＭＥＴ／ＣＥＰ７（同じ染色体のセントロソーム付近に位置する遺伝子）の比。３種の被験コアの間で不均一な結果が検出された場合、最高の平均コピー数を有するコアを使用して、統計解析における患者を表した。実証のため、ＣＣＤカメラを使用して画像を捕捉し、専用のソフトウェア（ＣｙｔｏＶｉｓｉｏｎ；Ｇｅｎｅｔｉｘ ＵＳＡ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を使用して統合した。以前の試験に基づくＭＤ Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔによって確立された判断基準に従って、ＭＥＴは、ＭＥＴ：ＣＥＰ７シグナル比が≧２．０である場合又はこの比が＜２．０であるが、計数した腫瘍核の１０％超で＞２０コピーのＭＥＴシグナルが存在する場合、増幅されたと考慮することができる。Ｚｅｎｇ， ＺＳ， Ｗｅｉｓｅｒ ＭＲ， Ｋｕｎｔｚ Ｅ， Ｃｈｅｎ ＣＴ， Ｋｈａｎ ＳＡ， Ｆｏｒｓｌｕｎｄ Ａ， ら、ｃＭｅｔ ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｔａｇｅ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ ２００８；２６５：２５８〜６９。いくつかの試験において、ＣＥＰ７に対するＭＥＴ遺伝子のコピー数が、２．０５〜１６．１４（中央値３．４８）に及んだことが報告された。
別のｃＭＥＴ増幅（ａｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）検査は、血液に基づく検査である。これは、例えば、Ｂｉｏｃｅｐｔ液体生検ＭＥＴ増幅（Ａｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）検査（Ｂｉｏｃｅｐｔ）、ＭＥＴ Ｄｅｔｅｃｔ−Ｒ（登録商標）（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）及びＧｕａｒｄａｎｔ３６０（登録商標）（Ｇｕａｒｄａｎｔ Ｈｅａｌｔｈ（登録商標））のような種々の市販の試薬のいずれか１種により行うことができる。
［実施例１９］
ＭＥＴ遺伝子のエクソン１４突然変異／スキッピングの存在の評価
ＭＥＴエクソン１４は、チロシン残基１００３（Ｙ１００３）にＣｂｌユビキチンリガーゼ部位を含有し、ここで、ユビキチンが、チロシン残基に変異がなければ正常に取り付けられて、ｃＭｅｔタンパク質のリソソーム分解をもたらす。したがって、Ｙ１００３残基のミスセンス突然変異又はＭＥＴエクソン１４によってコードされるタンパク質領域の「スキッピング」は、ＭＥＴタンパク質の相対的過剰発現、ｃＭｅｔ活性化増強及びその後の発がんをもたらす。ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）による阻害は、少なくとも、これらのＭＥＴエクソン１４変更を有するＮＳＣＬＣ患者における臨床利益をもたらすことができる。これらの突然変異のいずれかを保有する患者は、本明細書に開示されている治療から利益を得ることができる。
ＭＥＴ遺伝子における突然変異を検出するために、いくつかの方法が当業者に利用できる。突然変異は、存在するか存在しないかのいずれかであるため（すなわち、これは絶対値であり、程度の問題ではない）、その検出は、アッセイ依存性ではなく、いずれかの方法を使用して、腫瘍試料におけるこれを検出することができる。複数の突然変異が、ＭＥＴ遺伝子のエクソン１４において記載されており、その多くが、Ｉｍｐａｉｒｅｄ ｃＭｅｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ＭＥＴ Ｅｘｏｎ １４ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ−Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ、Ｍａｒｋ Ｍ． Ａｗａｄ ＪＣＯ Ｍａｒ １０、２０１６：８７９−８８１；２０１６年１月１９日にオンライン公開；１０．１２００／ＪＣＯ．２０１５．６４．２７７７に要約されている。がん試料のエクソン１４における追加的な突然変異を同定するための、本方法及びその中で引用されている参考文献において使用される方法は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらの方法は、がん試料におけるこれらの特定の突然変異の同定に使用され得る。また、本開示は、エクソン１４遺伝子におけるいずれか公知の突然変異を対象にしており、本明細書に例証されているものに限定されない。
エクソン１４のいくつかのスプライス突然変異が、肺腺癌において同定された。例えば：
ＭＥＴ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ， ａｎｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｐａｒｋ Ｓ、Ｋｏｈ Ｊ、Ｋｉｍ ＤＷ、Ｋｉｍ Ｍ、Ｋｅａｍ Ｂ、Ｋｉｍ ＴＭ、Ｊｅｏｎ ＹＫ、Ｃｈｕｎｇ ＤＨ、Ｈｅｏ ＤＳ． Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１５ Ｄｅｃ；９０（３）：３８１〜７．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｌｕｎｇｃａｎ．２０１５．１０．０２２． Ｅｐｕｂ ２０１５ Ｏｃｔ ２７． ＰＭＩＤ：２６７９１７９６。がん試料のエクソン１４における追加的な突然変異を同定するための、本方法及びその中で引用されている参考文献において使用される方法は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらの方法は、がん試料におけるこれらの特定の突然変異の同定に使用され得る。
Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｅｄ ＭＥＴ／ＡＬＫ／ＲＯＳ１ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ ａｎｄ ｃｏ−ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｗｉｔｈ ＭＥＴ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｒ ＭＥＴ ｅｘｏｎ １４ ｓｋｉｐｐｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ． Ｊｏｒｇｅ ＳＥ、Ｓｃｈｕｌｍａｎ Ｓ、Ｆｒｅｅｄ ＪＡ、ＶａｎｄｅｒＬａａｎ ＰＡ、Ｒａｎｇａｃｈａｒｉ Ｄ、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ＳＳ、Ｈｕｂｅｒｍａｎ ＭＳ、Ｃｏｓｔａ ＤＢ． Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１５ Ｄｅｃ；９０（３）：３６９〜７４． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｌｕｎｇｃａｎ．２０１５．１０．０２８． Ｅｐｕｂ ２０１５ Ｏｃｔ ３１。がん試料のエクソン１４における追加的な突然変異を同定するための、本方法及びその中で引用されている参考文献において使用される方法は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらの方法は、がん試料におけるこれらの特定の突然変異の同定に使用され得る。
ＮＳＣＬＣにおける追加的なエクソン１４突然変異は、次の参考文献に記載されている方法によって検出され得る：
Ｎｅｘｔ−Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｓａｒｃｏｍａｔｏｉｄ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｒｅｖｅａｌｓ Ｈｉｇｈ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎａｂｌｅ ＭＥＴ Ｇｅｎｅ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｅｘｏｎ １４ Ｘｕｅｗｅｎ Ｌｉｕ、Ｙｕｘｉａ Ｊｉａ、Ｍａｒｋ Ｂ． Ｓｔｏｏｐｌｅｒ、Ｙｕｆｅｎｇ Ｓｈｅｎ、Ｈａｉｙｉｎｇ Ｃｈｅｎｇ、Ｊｉｎｌｉ Ｃｈｅｎ、Ｍａｈｅｓｈ Ｍａｎｓｕｋｈａｎｉ、Ｓａｎｊａｙ Ｋｏｕｌ、Ｂａｌａｚｓ Ｈａｌｍｏｓ及びＡｌａｉｎ Ｃ． Ｂｏｒｃｚｕｋ， ＪＣＯ Ｍａｒ １０， ２０１６：７９４〜８０２；２０１５年７月２７日にオンライン公開。がん試料のエクソン１４における追加的な突然変異を同定するための、本方法及びその中で引用されている参考文献において使用される方法は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらの方法は、がん試料におけるこれらの特定の突然変異の同定に使用され得る。
ＭＥＴ Ｅｘｏｎ １４ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ−Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ａｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ａｇｅ ａｎｄ Ｓｔａｇｅ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＭＥＴ Ｇｅｎｏｍｉｃ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃＭｅｔ Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ． Ａｗａｄ ＭＭ、Ｏｘｎａｒｄ ＧＲ、Ｊａｃｋｍａｎ ＤＭ、Ｓａｖｕｋｏｓｋｉ ＤＯ、Ｈａｌｌ Ｄ、Ｓｈｉｖｄａｓａｎｉ Ｐ、Ｈｅｎｇ ＪＣ， Ｄａｈｌｂｅｒｇ ＳＥ、Ｊａｎｎｅ ＰＡ、Ｖｅｒｍａ Ｓ、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ Ｊ、Ｈａｍｍｅｒｍａｎ ＰＳ、Ｓｈｏｌｌ ＬＭ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１６ Ｍａｒ １；３４（７）：７２１〜３０． ｄｏｉ： １０．１２００／ＪＣＯ．２０１５．６３．４６００． Ｅｐｕｂ ２０１６ Ｊａｎ ４。がん試料のエクソン１４における追加的な突然変異を同定するための、本方法及びその中で引用されている参考文献において使用される方法は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらの方法は、がん試料におけるこれらの特定の突然変異の同定に使用され得る。
別のＭＥＴエクソン１４欠失は、胃腸管悪性病変において報告された。Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ． ２０１５ Ｓｅｐ ２９；６（２９）：２８２１１〜２２． ｄｏｉ： １０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．４７２１． Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ ｈａｒｂｏｒ ａｃｔｉｏｎａｂｌｅ ＭＥＴ ｅｘｏｎ １４ ｄｅｌｅｔｉｏｎｓ． Ｌｅｅ Ｊ、Ｏｕ ＳＨ３、Ｌｅｅ ＪＭ、Ｋｉｍ ＨＣ５、Ｈｏｎｇ Ｍ６、Ｋｉｍ ＳＹ１、Ｊａｎｇ Ｊ１、Ａｈｎ Ｓ６、Ｋａｎｇ ＳＹ６、Ｌｅｅ Ｓ１、Ｋｉｍ ＳＴ１、Ｋｉｍ Ｂ４、Ｃｈｏｉ Ｊ４、Ｋｉｍ ＫＡ４、Ｌｅｅ Ｊ、Ｐａｒｋ Ｃ Ｐａｒｋ ＳＨ、Ｐａｒｋ ＪＯ、Ｌｉｍ ＨＹ、Ｋａｎｇ ＷＫ、Ｐａｒｋ Ｋ、Ｐａｒｋ ＹＳ、Ｋｉｍ ＫＭ。がん試料のエクソン１４における追加的な突然変異を同定するための、本方法及びその中で引用されている参考文献において使用される方法は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらの方法は、がん試料におけるこれらの特定の突然変異の同定に使用され得る。
［実施例２０］
がん患者のＥＧＦＲ遺伝子におけるエクソン１９欠失及びエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換の存在の評価
２種の最も一般的なＥＧＦＲ体細胞突然変異であるエクソン１９欠失及びＬ８５８Ｒミスセンス突然変異は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ）ゲフィチニブ及びエルロチニブによる処理に対するインビトロ及びインビボ感受性に関連付けられてきた。これら２種の異なる種類の突然変異は、ＮＳＣＬＣ患者において同定された全ＥＧＦＲ体細胞突然変異のほぼ８５％を占める。本明細書に開示されている治療の利益は、エクソン１９欠失及びエクソン２１ Ｌ８５８Ｒ置換を有する患者において観察され得る。
がん試料におけるエクソン１９欠失の検出のために、いくつかの方法が本技術分野において記載されている。当業者に利用できる斯かる方法の例は、下に示されている。突然変異は、存在するか存在しないかのいずれかであるため（すなわち、これは絶対値であり、程度の問題ではない）、その検出は、アッセイ依存性ではなく、いずれかの方法を使用して、腫瘍試料におけるこれを検出することができる。
がん患者におけるこれらの突然変異の効果について報告する文献の最近の総説は、進行型非小細胞肺がん並びに同時発生的エクソン１９及び２１ ＥＧＦＲ突然変異を有する患者におけるＥＧＦＲ−ＴＫＩＥＧＦＲ−チロシンキナーゼ阻害剤治療における総説である：文献の症例報告及び総説。Ｙａｎｇ Ｙ、Ｚｈａｎｇ Ｂ、Ｌｉ Ｒ、Ｌｉｕ Ｂ、Ｗａｎｇ Ｌ． Ｏｎｃｏｌ Ｌｅｔｔ． ２０１６ Ｍａｙ；１１（５）：３５４６〜３５５０． Ｅｐｕｂ ２０１６ Ａｐｒ ５。患者のがん試料におけるＥＧＦＲ遺伝子におけるエクソン１９欠失及びエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換を同定するための、この報告において使用される方法及びその中で引用されている参考文献において使用される方法は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ＮＳＣＬＣ及びＥＧＦＲエクソン１９欠失を有する患者が、Ｌ８５８Ｒ突然変異を有する患者と比較して、ゲフィチニブ又はエルロチニブによる治療後により長い生存期間を有することが報告された。Ｊａｃｋｍａｎ ＤＭ、Ｙｅａｐ ＢＹ、Ｓｅｑｕｉｓｔ ＬＶら（２００６）Ｅｘｏｎ １９ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｏｒ ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １２：３９０８〜３９１４．この参考文献は、ＥＧＦＲエクソン１９欠失及びＬ８５８Ｒ突然変異を検出するための２種の異なる方法を提供する。患者のがん試料におけるＥＧＦＲ遺伝子におけるエクソン１９欠失及びエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換を同定するための、これらの方法及びその中で引用されている参考文献において使用される方法は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
あたかも個々の刊行物、特許、特許出願又は他の文書のそれぞれが、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれていると個々に示されているのと同じ程度まで、本願において引用されているあらゆる刊行物、特許、特許出願及び他の文書は、これにより、あらゆる目的のため、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
様々な特異的な実施形態が例証及び記載され、そのいくつかを下に表すが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更を行ってよいことが認められる。
１． ｃＭｅｔを過剰発現する固形腫瘍がんを治療する方法であって、抗ｃＭｅｔ抗体薬物複合体（「ＡＤＣ」）を、治療利益をもたらすのに十分な量及び期間で前記がんを有するヒト対象に投与するステップを含む方法。
２． ｃＭｅｔを過剰発現するがんが、ｃＭｅｔが過剰発現されるがん型に属するものであり、前記がん型を有する患者集団の少なくとも約１０％においてｃＭｅｔが過剰発現されている、実施形態１に記載の方法。
３． 対象由来のｃＭｅｔ過剰発現腫瘍組織の生検が、ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコールに従って測定された場合に、２＋のＩＨＣスコア及び／又は１５０〜２２４のＨ−スコアを有する、実施形態１に記載の方法。
４． 対象由来のｃＭｅｔ過剰発現腫瘍組織の生検が、ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコールに従って測定された場合に、３＋のＩＨＣスコア及び／又は２２５を超えるＨ−スコアを有する、実施形態１に記載の方法。
５． ｃＭｅｔを過剰発現するがんが、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）である、実施形態１〜４のいずれか１種に記載の方法。
６． ＮＳＣＬＣが、非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、実施形態５に記載の方法。
７． ＮＳＣＬＣが、扁平上皮ＮＳＣＬＣである、実施形態５に記載の方法。
８． ＮＳＣＬＣの組織学が、ＮＳＣＬＣ−特定不能（ＮＳＣＬＣ−ＮＯＳ）である、実施形態５に記載の方法。
９． がんが、結腸直腸がん（「ＣＲＣ」）である、実施形態１に記載の方法。
１０． ＣＲＣの組織学が、指定されていない、実施形態９に記載の方法。
１１． ＣＲＣが、腺癌である、実施形態１０に記載の方法。
１２． がんが、頭頸部（「Ｈ＆Ｎ」）がんである、実施形態１に記載の方法。
１３． Ｈ＆Ｎがんの組織学が、指定されていない、実施形態１２に記載の方法。
１４． がんが、膵がんである、実施形態１に記載の方法。
１５． 膵がんが、腺癌である、実施形態１４に記載の方法。
１６． ｃＭｅｔを過剰発現するがんが、ＦＤＡ承認された検査によって検出される、上皮増殖因子受容体（「ＥＧＦＲ」）エクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換を有する、実施形態５に記載の方法。
１７． ｃＭｅｔを過剰発現するがんが、標的化及び／又は非標的化化学療法による以前の治療に対し抵抗性である、実施形態１に記載の方法。
１８． ｃＭｅｔを過剰発現するがんが、抗ｃＭｅｔ抗体による以前の治療に対し抵抗性である、実施形態１に記載の方法。
１９． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、単独療法として投与される、実施形態１に記載の方法。
２０． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、追加的な抗がん剤に対し補助的に投与され、追加的な薬剤が、そのＦＤＡ承認された投薬レジメンに従って投与される、実施形態１に記載の方法。
２１． 追加的な抗がん剤が、上皮増殖因子受容体（「ＥＧＦＲ」）の阻害剤である、実施形態２０に記載の方法。
２２． 追加的な抗がん剤が、エルロチニブである、実施形態２１に記載の方法。
２３． ｃＭｅｔを過剰発現するがんが、ＦＤＡ承認された検査によって検出される、ＥＧＦＲエクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換を有し、追加的な抗がん剤が、斯かる欠失又は置換を有するＥＧＦＲの阻害剤である、実施形態２０に記載の方法。
２４． 追加的な抗がん剤が、アファチニブである、実施形態２３に記載の方法。
２５． がんが、ＮＳＣＬＣである、実施形態２０に記載の方法。
２６． 追加的な抗がん剤が、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ボスチニブ（ＢＯＳＵＬＩＦ（登録商標））、ポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧ（登録商標））、アファチニブ（ＧＩＯＴＲＩＦ（登録商標））、アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、ラパチニブ（ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バタラニブ及びラドチニブ（ＳＵＰＥＣＴ（登録商標））から選択される、実施形態２５に記載の方法。
２７． 追加的な抗がん剤が、ＰＤ１の阻害剤である、実施形態２６に記載の方法。
２８． ＰＤ１の阻害剤が、抗ＰＤ１抗体である、実施形態２７に記載の方法。
２９． 抗ＰＤ１抗体が、ニボルマブである、実施形態２８に記載の方法。
３０． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、３週間に１回、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．３ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される、実施形態１〜２９のいずれか１種に記載の方法。
３１． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、約２．７ｍｇ／ｋｇの量で投与される、実施形態３０に記載の方法。
３２． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２週間に１回、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．３ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される、実施形態１〜２９のいずれか１種に記載の方法。
３３． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２週間に１回、約１．６ｍｇ／ｋｇの量で投与される、実施形態３２に記載の方法。
３４． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２週間に１回、約１．９ｍｇ／ｋｇの量で投与される、実施形態３２に記載の方法。
３５． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、リンカーを介して細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤に連結された抗ｃＭｅｔ抗体を含む、実施形態１〜３４のいずれか１種に記載の方法。
３６． 抗ｃＭｅｔ抗体が、全長抗体である、実施形態３５に記載の方法。
３７． 抗ｃＭｅｔ抗体が、内部移行され、約１０ナノｍｏｌ／Ｌ未満、好ましくは、約１ピコｍｏｌ／Ｌ〜１０ナノｍｏｌ／Ｌの見かけの親和性ＥＣ５０値を有する、実施形態３５に記載の方法。
３８． 抗ｃＭｅｔ抗体が、約０．３ｎｍｏｌ／Ｌの見かけの親和性ＥＣ５０値で、インビトロでヒトｃＭｅｔに結合する、実施形態３５に記載の方法。
３９． 抗ｃＭｅｔ抗体が、３個のＣＤＲ、すなわちＶＨ ＣＤＲ番号１（配列番号１１２）、ＶＨ ＣＤＲ番号２（配列番号１１３）及びＶＨ ＣＤＲ番号３（配列番号１１４）を含むＶＨ鎖；３個のＣＤＲ、すなわちＶＬ ＣＤＲ番号１（配列番号１１５）、ＶＬ ＣＤＲ番号２（配列番号１１６）及びＶＬ ＣＤＲ番号３（配列番号１１７）を含むＶＬ鎖；並びに配列番号１７０の修飾されたヒンジ領域を含む、実施形態３５〜３８のいずれか１種に記載の方法。
４０． 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＩｇＧ１である、実施形態３９に記載の方法。
４１． 抗ｃＭｅｔ抗体が、配列番号７８のＶＨ鎖；配列番号７９のＶＬ鎖；及び配列番号１７０の修飾されたヒンジ領域を含む、実施形態３８に記載の方法。
４２． 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＩｇＧ１である、実施形態４１に記載の方法。
４３． 抗ｃＭｅｔ抗体が、配列番号８６の重鎖及び配列番号８７の軽鎖を含む、実施形態３９に記載の方法。
４４． 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＡＢＢＶ３９９である、実施形態３９に記載の方法。
４５． 抗ｃＭｅｔ抗体が、配列番号１７１の重鎖及び配列番号１７２の軽鎖を含む、実施形態３９に記載の方法。
４６． 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）−ＰＢＤである、実施形態３９に記載の方法。
４７． 抗ｃＭｅｔ抗体が、抗体ＳＴＩ−Ｄ０６０２／ＳＴＩ−０６０２の６個のＣＤＲを含む、実施形態３８に記載の方法。
４８． 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＩｇＧ１である、実施形態４７に記載の方法。
４９． 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＳＴＩ−Ｄ０６０２／ＳＴＩ−０６０２のＶＨ鎖及びＳＴＩ−Ｄ０６０２／ＳＴＩ−０６０２のＶＬ鎖を含む、実施形態３５に記載の方法。
５０． 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＩｇＧ１である、実施形態４９に記載の方法。
５１． リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である、実施形態３５に記載の方法。
５２． リソソーム酵素が、カテプシンＢである、実施形態５１に記載の方法。
５３． リンカーが、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）：
Figure 2021073247
 （式中、ペプチドは、カテプシンＢによって切断可能なペプチド（ＣからＮで図示され、カルボキシ及びアミノ「末端」は示さない）を表し；
Ｔは、１個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含むポリマーを表し；
Ｒａは、水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；
ｐは、０〜５の範囲の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｘは、０又は１であり；
ｙは、０又は１であり；
Figure 2021073247
 は、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤へのリンカーの取り付けポイントを表し；
＊は、リンカーの残部への取り付けポイントを表す）
の１種以上に従うセグメント又はその塩を含む、実施形態５２に記載の方法。
５４． ペプチドが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；及びＶａｌ−Ａｌａ並びにこれらの塩からなる群から選択される、実施形態５３に記載の方法。
５５． リソソーム酵素が、β−グルクロニダーゼである、実施形態５１に記載の方法。
５６． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、０〜１０の範囲内の平均薬物対抗体比（「ＤＡＲ」）を有する、実施形態３５に記載の方法。
５７． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、１〜４の範囲内の平均薬物対抗体比（「ＤＡＲ」）を有する、実施形態３５に記載の方法。
５８． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２〜４の範囲内のＤＡＲを有する、実施形態５７に記載の方法。
５９． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、約３．１のＤＡＲを有する、実施形態５７に記載の方法。
６０． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、約１：１比のＥ２及びＥ４ ＡＤＣを有する、実施形態５７に記載の方法。
６１． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、３．０のＤＡＲを有する、実施形態５７に記載の方法。
６２． 細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤が、微小管阻害剤である、実施形態３５に記載の方法。
６３． 微小管阻害剤が、オーリスタチンである、実施形態６２に記載の方法。
６４． オーリスタチンが、ＭＭＡＥ又はＭＭＡＦである、実施形態６３に記載の方法。
６５． オーリスタチンが、ＭＭＡＥである、実施形態６３に記載の方法。
６６． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、構造式（Ｉ）：
（Ｉ） ［Ｄ−Ｌ−ＸＹ−］ｎ−Ａｂ
（式中、Ｄは、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤であり；
Ｌは、リンカーであり；
Ａｂは、抗ｃＭｅｔ抗体であり；
ＸＹは、リンカーＬを抗体Ａｂに連結する共有結合連結を表し；
ｎは、２〜８の範囲の値を有する）
に従う化合物又はその塩である、実施形態３５に記載の方法。
６７． ｎが、２、３又は４の値を有する、実施形態６６に記載の方法。
６８． ＸＹが、抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂにおけるアミノ基により形成される連結である、実施形態６６に記載の方法。
６９． ＸＹが、アミド又はチオウレアである、実施形態６６に記載の方法。
７０． ＸＹが、抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂにおけるスルフヒドリル基により形成される連結である、実施形態６６に記載の方法。
７１． ＸＹが、チオエーテルである、実施形態６６に記載の方法。
７２． 構造式（Ｉ）に従う化合物が、式（ＩＩａ）の構造：
Figure 2021073247
 を有する、実施形態６６に記載の方法。
７３． 抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂが、ＡＢＴ−７００である、実施形態７２に記載の方法。
７４． 構造式（Ｉ）の化合物が、次の構造：
Figure 2021073247
 を有する、実施形態６６に記載の方法。
７５． 抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂが、ＡＢＴ−７００である、実施形態７４に記載の方法。
７６． 構造式（Ｉ）に従う化合物が、式（ＩＩｂ）の構造：
Figure 2021073247
 を有する、実施形態６６に記載の方法。
７７． 抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂが、ＡＢＴ−７００である、実施形態７６に記載の方法。
７８． 構造式（Ｉ）に従う化合物が、次の構造：
Figure 2021073247
 を有する、実施形態６６に記載の方法。
７９． 抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂが、ＡＢＴ−７００である、実施形態７８に記載の方法。
８０． 非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）と診断されたヒト患者を治療する方法であって、抗ｃＭｅｔ抗体薬物複合体（「ＡＤＣ」）を、治療利益をもたらすのに十分な量及び期間で前記患者に投与するステップを含む方法。
８１． ＮＳＣＬＣ腫瘍組織が、ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコールに従って測定された場合に、１５０以上の免疫組織化学的検査（「ＩＨＣ」）Ｈ−スコアを有する、又は２＋のＩＨＣスコアを有する、実施形態８０に記載の方法。
８２． ＮＳＣＬＣ腫瘍組織が、ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコールに従って測定された場合に、２２５超の免疫組織化学的検査（「ＩＨＣ」）Ｈ−スコアを有する、又は３＋のＩＨＣスコアを有する、実施形態８０に記載の方法。
８３． ＮＳＣＬＣ腫瘍組織が、ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコールに従って測定された場合に、２＋のＩＨＣスコア及び／又は１５０〜２２４のＨ−スコアを有する、実施形態８０に記載の方法。
８４． ＮＳＣＬＣ腫瘍組織が、ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコールに従って測定された場合に、３＋のＩＨＣスコア及び／又は２２５を超えるＨ−スコアを有する、実施形態８０に記載の方法。
８５． ＮＳＣＬＣが、非扁平上皮癌である、実施形態８０、８１及び９４のいずれか１種に記載の方法。
８６． ＮＳＣＬＣが、扁平上皮癌である、実施形態８０、８１及び８３のいずれか１種に記載の方法。
８７． ＮＳＣＬＣの組織学が、ＮＳＣＬＣ−特定不能（ＮＳＣＬＣ−ＮＯＳ）である、実施形態８０に記載の方法。
８８． ＮＳＣＬＣ腫瘍が、ｃｏｂａｓ（登録商標）ＥＧＦＲ突然変異検査ｖ２又はｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＥＧＦＲ ＲＧＱ ＰＣＲキットのようなＦＤＡ承認された検査によって検出される、上皮増殖因子受容体（「ＥＧＦＲ」）エクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換を有する、実施形態８０に記載の方法。
８９． ＮＳＣＬＣ腫瘍が、微小管阻害剤による以前の治療に対し抵抗性である、実施形態８０〜８８のいずれか１種に記載の方法。
９０． ＮＳＣＬＣ腫瘍が、抗ｃＭｅｔ抗体による以前の治療に対し抵抗性である、実施形態８０〜８９のいずれか１種に記載の方法。
９１． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、単独療法として投与される、実施形態８０〜９０のいずれか１種に記載の方法。
９２． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、追加的な抗がん剤に対し補助的に投与され、追加的な薬剤が、そのＦＤＡ承認された投薬レジメンに従って投与される、実施形態８０〜９１のいずれか１種に記載の方法。
９３． 追加的な抗がん剤が、上皮増殖因子受容体（「ＥＧＦＲ」）の阻害剤である、実施形態９２に記載の方法。
９４． 追加的な抗がん剤が、１日１回投与されるエルロチニブである、実施形態９３に記載の方法。
９５． ＮＳＣＬＣ腫瘍が、ＦＤＡ承認された検査によって検出される、ＥＧＦＲエクソン１８欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換を有し、追加的な抗がん剤が、斯かる欠失又は置換を有するＥＧＦＲの阻害剤である、実施形態９２に記載の方法。
９６． 追加的な抗がん剤が、アファチニブである、実施形態９５に記載の方法。
９７． 追加的な抗がん剤が、微小管阻害剤である、実施形態９２に記載の方法。
９８． 追加的な抗がん剤が、カバジタキセル、コルセミド、コルヒチン、クリプトフィシン、デメコルチン、ドセタキセル、ノコダゾール、パクリタキセル、タッカロノリド、タキサン及びビンブラスチンからなる群から選択される、実施形態９７に記載の方法。
９９． 追加的な抗がん剤が、ＰＤ１の阻害剤である、実施形態９２に記載の方法。
１００． ＰＤ１の阻害剤が、抗ＰＤ１抗体である、実施形態９９に記載の方法。
１０１． 抗ＰＤ１抗体が、ニボルマブである、実施形態１００に記載の方法。
１０２． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、３週間に１回、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．３ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される、実施形態８０〜１０１のいずれか１種に記載の方法。
１０３． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、３週間に１回、約２．７ｍｇ／ｋｇの量で投与される、実施形態１０２に記載の方法。
１０４． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２週間に１回、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．３ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される、実施形態８０〜１０１のいずれか１種に記載の方法。
１０５． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２週間に１回、約１．６ｍｇ／ｋｇの量で投与される、実施形態１０４に記載の方法。１．９に応じて追加。
１０６． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２週間に１回、約１．９ｍｇ／ｋｇの量で投与される、実施形態１０４に記載の方法。
１０７． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、リンカーを介して細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤に連結された抗ｃＭｅｔ抗体を含む、実施形態８０〜１０５のいずれか１種に記載の方法。
１０８． 抗ｃＭｅｔ抗体が、全長抗体である、実施形態１０７に記載の方法。
１０９． 抗ｃＭｅｔ抗体が、内部移行され、約１０ナノｍｏｌ／Ｌ未満、好ましくは、約１ピコｍｏｌ／Ｌ〜１０ナノｍｏｌ／Ｌの見かけの親和性ＥＣ５０値を有する、実施形態１０９に記載の方法。
１１０． 抗ｃＭｅｔ抗体が、約０．３ｎｍｏｌ／Ｌの見かけの親和性ＥＣ５０値で、インビトロでヒトｃＭｅｔに結合する、実施形態１０９に記載の方法。
１１１． 抗ｃＭｅｔ抗体が、３個のＣＤＲ、すなわちＶＨ ＣＤＲ番号１（配列番号１１２）、ＶＨ ＣＤＲ番号２（配列番号１１３）及びＶＨ ＣＤＲ番号３（配列番号１１４）を含むＶＨ鎖；３個のＣＤＲ、すなわちＶＬ ＣＤＲ番号１（配列番号１１５）、ＶＬ ＣＤＲ番号２（配列番号１１６）及びＶＬ ＣＤＲ番号３（配列番号１１７）を含むＶＬ鎖；並びに配列番号１７０の修飾されたヒンジ領域を含む、実施形態１０７〜１１０のいずれか１種に記載の方法。
１１２． 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＩｇＧ１である、実施形態１１１に記載の方法。
１１３． 抗ｃＭｅｔ抗体が、配列番号７８のＶＨ鎖；配列番号７９のＶＬ鎖；及び配列番号１７０の修飾されたヒンジ領域を含む、実施形態１１１に記載の方法。
１１４． 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＩｇＧ１である、実施形態１１３に記載の方法。
１１５． 抗ｃＭｅｔ抗体が、配列番号８６の重鎖及び配列番号８７の軽鎖を含む、実施形態１１１に記載の方法。
１１６． 抗ｃＭｅｔ抗体が、配列番号１７１の重鎖及び配列番号１７２の軽鎖を含む、実施形態１１１に記載の方法。
１１７． 抗ｃＭｅｔ抗体が、抗体ＳＴＩ−Ｄ０６０２／ＳＴＩ−０６０２の６個のＣＤＲを含む、実施形態１１０に記載の方法。
１１８． 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＩｇＧ１である、実施形態１１７に記載の方法。
１１９． 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＳＴＩ−Ｄ０６０２／ＳＴＩ−０６０２のＶＨ鎖及びＳＴＩ−Ｄ０６０２／ＳＴＩ−０６０２のＶＬ鎖を含む、実施形態１０４に記載の方法。
１２０． 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＩｇＧ１である、実施形態１１９に記載の方法。
１２１． リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である、実施形態１０７に記載の方法。
１２２． リソソーム酵素が、カテプシンＢである、実施形態１２１に記載の方法。
１２３．リンカーが、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）：
Figure 2021073247
 （式中、ペプチドは、カテプシンＢによって切断可能なペプチド（ＣからＮで図示され、カルボキシ及びアミノ「末端」は示さない）を表し；
Ｔは、１個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含むポリマーを表し；
Ｒａは、水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；
ｐは、０〜５の範囲の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｘは、０又は１であり；
ｙは、０又は１であり；
Figure 2021073247
 は、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤へのリンカーの取り付けポイントを表し；
＊は、リンカーの残部への取り付けポイントを表す）
の１種以上に従うセグメント又はその塩を含む、実施形態１２２に記載の方法。
１２４． ペプチドが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；及びＶａｌ−Ａｌａ並びにこれらの塩からなる群から選択される、実施形態１２３に記載の方法。
１２５． リソソーム酵素が、β−グルクロニダーゼである、実施形態１２１に記載の方法。
１２６． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、０〜１０の範囲内の平均薬物対抗体比（「ＤＡＲ」）を有する、実施形態１０７に記載の方法。
１２７． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、１〜４の範囲内の平均薬物対抗体比（「ＤＡＲ」）を有する、実施形態１０７に記載の方法。
１２８． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２〜４の範囲内のＤＡＲを有する、実施形態１２７に記載の方法。
１２９． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、約３．１のＤＡＲを有する、実施形態１２７に記載の方法。
１３０． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、約１：１比のＥ２及びＥ４ ＡＤＣを有する、実施形態１２７に記載の方法。
１３１． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、３．０のＤＡＲを有する、実施形態１２７に記載の方法。
１３２． 細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤が、微小管阻害剤である、実施形態１０７〜１３１のいずれか１種に記載の方法。
１３３． 微小管阻害剤が、オーリスタチンである、実施形態１３２に記載の方法。
１３４． オーリスタチンが、ＭＭＡＥ又はＭＭＡＦである、実施形態１３３に記載の方法。
１３５． オーリスタチンが、ＭＭＡＥである、実施形態１３４に記載の方法。
１３６． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、構造式（Ｉ）：
（Ｉ） ［Ｄ−Ｌ−ＸＹ−］ｎ−Ａｂ
（式中、Ｄは、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤であり；
Ｌは、リンカーであり；
Ａｂは、抗ｃＭｅｔ抗体であり；
ＸＹは、リンカーＬを抗体Ａｂに連結する共有結合連結を表し；
ｎは、２〜８の範囲の値を有する）
に従う化合物又はその塩である、実施形態１０７〜１３５のいずれか１種に記載の方法。
１３７． ｎが、２、３又は４の値を有する、実施形態１３６に記載の方法。
１３８． ＸＹが、抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂにおけるアミノ基により形成される連結である、実施形態１３６に記載の方法。
１３９． ＸＹが、アミド又はチオウレアである、実施形態１３６に記載の方法。
１４０． ＸＹが、抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂにおけるスルフヒドリル基により形成される連結である、実施形態１３６に記載の方法。
１４１． ＸＹが、チオエーテルである、実施形態１３６に記載の方法。
１４２． 構造式（Ｉ）に従う化合物が、式（ＩＩａ）の構造：
Figure 2021073247
 を有する、実施形態１３６に記載の方法。
１４３． 抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂが、ＡＢＴ−７００である、実施形態１４２に記載の方法。
１４４． 構造式（Ｉ）の化合物が、次の構造：
Figure 2021073247
 を有する、実施形態１３６に記載の方法。
１４５． 抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂが、ＡＢＴ−７００である、実施形態１４４に記載の方法。
１４６． 構造式（Ｉ）に従う化合物が、式（ＩＩｂ）の構造：
Figure 2021073247
 を有する、実施形態１３６に記載の方法。
１４７． 抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂが、ＡＢＴ−７００である、実施形態１４６に記載の方法。
１４８． 構造式（Ｉ）に従う化合物が、次の構造：
Figure 2021073247
 を有する、実施形態１３６に記載の方法。
１４９． 抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂが、ＡＢＴ−７００である、実施形態１４８に記載の方法。
１５０． 対象由来の少なくとも１種の腫瘍生検において少なくとも２＋のＩＨＣスコアを有するＮＳＣＬＣ腫瘍を有するヒト対象を治療する方法であって、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを、２週間に１回又は３週間に１回、約２．７ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与するステップを含み、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、次の構造：
Figure 2021073247
 （式中、ｎは、２〜４の範囲の値を有し、Ａｂは、全長抗ｃＭｅｔ抗体である）
に従う化合物又はその薬学的に許容される塩である、方法。
１５１． 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＡＢＴ−７００である、実施形態１５０に記載の方法。
１５２． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、単独療法として投与される、実施形態１５１に記載の方法。
１５３． 抗ｃＭｅｔＡＤＣが、追加的な抗がん剤に対し補助的に投与される、実施形態１５０に記載の方法。
１５４． 追加的な抗がん剤が、エルロチニブである、実施形態１５３に記載の方法。
１５５． 追加的な抗がん剤が、ニボルマブである、実施形態１５３に記載の方法。
１５６． ＮＳＣＬＣ腫瘍が、ＦＤＡ承認された検査によって検出される、ＥＧＦＲエクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換を有し、追加的な抗がん剤が、アファチニブである、実施形態１５３に記載の方法。
１５７． 薬物が、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、好ましくはＰＢＤ（（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン）；ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６；（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）−８，８’−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（７−メトキシ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン））（又はＳＧＤ−１８８２）である、実施形態１〜３４のいずれか１種に記載の方法。
１５８． 薬物が、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、好ましくはＳＧＤ−１８８２である、実施形態３５〜５６及び６２のいずれか１種に記載の方法。
１５９． 薬物が、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、好ましくはＳＧＤ−１８８２である、実施形態６６〜７１及び７６〜７８のいずれか１種に記載の方法。
１６０． 式Ｉの化合物が、次の構造：
Figure 2021073247
 （式中、Ａｂは抗体であり、ｎは２である）
を有する、実施形態６６に記載の方法。
１６１． 抗体が、ＡＢＴ−７００又はＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）である、実施形態１６０に記載の方法。
１６２． 薬物が、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、好ましくはＳＧＤ−１８８２である、実施形態８０〜１３１のいずれか１種に記載の方法。
１６３． 細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤が、ＤＮＡ副溝（ｇｒｏｖｅ）結合架橋剤である、実施形態１０７に記載の方法。
１６４． ＤＮＡ副溝（ｇｒｏｖｅ）結合架橋剤が、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、好ましくはＳＧＤ−１８８２である、実施形態１６３に記載の方法。
１６５． ｃＭｅｔ ＡＤＣが、式
Figure 2021073247
 （式中、Ａｂは、ＡＢＴ−７００又はＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）であり、ｎは、２である）
の化合物である、実施形態１０７に記載の方法。
１６６． 対象由来の少なくとも１種の腫瘍生検において少なくとも２＋のＩＨＣスコアを有するＮＳＣＬＣ腫瘍を有するヒト対象を治療する方法であって、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを、２週間に１回又は３週間に１回、約２．７ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与するステップを含み、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、次の構造：
Figure 2021073247
 （式中、ｎは、２であり、Ａｂは、全長抗ｃＭｅｔ抗体である）
に従う化合物又はその薬学的に許容される塩である、方法。
１６７． 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＡＢＴ−７００又はＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）である、実施形態１６６に記載の方法。
１６８． 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、単独療法として投与される、実施形態１６７に記載の方法。
１６９． 抗ｃＭｅｔＡＤＣが、追加的な抗がん剤に対し補助的に投与される、実施形態１６６に記載の方法。
１７０． 追加的な抗がん剤が、エルロチニブである、実施形態１６９に記載の方法。
１７１． 追加的な抗がん剤が、ニボルマブである、実施形態１６９に記載の方法。
１７２． ＮＳＣＬＣ腫瘍が、ＦＤＡ承認された検査によって検出される、ＥＧＦＲエクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換を有し、追加的な抗がん剤が、アファチニブである、実施形態１６９に記載の方法。
１７３． ＮＳＣＬＣ腺癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＢＶ−３９９を、３週間に１回、約２．７ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記腺癌が、少なくとも２２５のＨ−スコアを有する、方法。
１７４． ＮＳＣＬＣ腺癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＢＶ−３９９を、３週間に１回、約２．７ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記腺癌が、３＋のＩＨＣスコアを有する、方法。
１７５． ＡＢＢＶ−３９９が、エルロチニブに対し補助的に投与され、エルロチニブが、１日１回１５０ｍｇで投与される、実施形態１７３及び１７４のいずれか１種に記載の方法。
１７６． ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＢＶ−３９９を、２週間に１回、約１．６ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記扁平上皮癌が、１５０〜２２４のＨ−スコアを有する、方法。
１７７． ＮＳＣＬＣ腺癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＢＶ−３９９を、２週間に１回、約１．６ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記腺癌が、２＋のＩＨＣスコアを有する、方法。
１７８． ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＢＶ−３９９を、２週間に１回、約１．９ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記扁平上皮癌が、１５０〜２２４のＨ−スコアを有する、方法。
１７９． ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＢＶ−３９９を、２週間に１回、約１．９ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記扁平上皮癌が、２＋のＩＨＣスコアを有する、方法。
１８０． ＮＳＣＬＣ腺癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）−ＰＢＤを、３週間に１回、約２．７ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記腺癌が、少なくとも２２５のＨ−スコアを有する、方法。
１８１． ＮＳＣＬＣ腺癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）−ＰＢＤを、３週間に１回、約２．７ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記腺癌が３＋のＩＨＣスコア、を有する、方法。
１８２． ＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）−ＰＢＤが、エルロチニブに対し補助的に投与され、エルロチニブが、１日１回１５０ｍｇで投与される、実施形態１８０及び１８１のいずれか１種に記載の方法。
１８３． ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）−ＰＢＤを、２週間に１回、約１．６ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記扁平上皮癌が、１５０〜２２４のＨ−スコアを有する、方法。
１８４． ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）−ＰＢＤを、２週間に１回、約１．６ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記扁平上皮癌が、２＋のＩＨＣスコアを有する、方法。
１８５． ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）−ＰＢＤを、２週間に１回、約１．６ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記扁平上皮癌が、１５０〜２２４のＨ−スコアを有する、方法。
１８６． ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）−ＰＢＤを、２週間に１回、約１．９ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記扁平上皮癌が、２＋のＩＨＣスコアを有する、方法。

Claims (137)

  1. ｃＭｅｔを過剰発現する固形腫瘍がんを治療する方法であって、抗ｃＭｅｔ抗体薬物複合体（「ＡＤＣ」）を、治療利益をもたらすのに十分な量及び期間で前記がんを有するヒト対象に投与するステップを含む方法。
  2. ｃＭｅｔを過剰発現するがんが、ｃＭｅｔが過剰発現されるがん型に属するものであり、前記がん型を有する患者集団の少なくとも約１０％においてｃＭｅｔが過剰発現されている、請求項１に記載の方法。
  3. 対象由来のｃＭｅｔ過剰発現腫瘍組織の生検が、ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコールに従って測定された場合に、２＋のＩＨＣスコア及び／又は１５０〜２２４のＨ−スコアを有する、請求項１に記載の方法。
  4. 対象由来のｃＭｅｔ過剰発現腫瘍組織の生検が、ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコールに従って測定された場合に、３＋のＩＨＣスコア及び／又は２２５を超えるＨ−スコアを有する、請求項１に記載の方法。
  5. ｃＭｅｔを過剰発現するがんが、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. ＮＳＣＬＣが、非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項５に記載の方法。
  7. ＮＳＣＬＣが、扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項５に記載の方法。
  8. 非扁平上皮ＮＳＣＬＣが、腺癌である、請求項６に記載の方法。
  9. がんが、結腸直腸がん（「ＣＲＣ」）である、請求項１に記載の方法。
  10. がんが、頭頸部（「Ｈ＆Ｎ」）がんである、請求項１に記載の方法。
  11. がんが、膵がんである、請求項１に記載の方法。
  12. ｃＭｅｔを過剰発現するがんが、標的化及び／又は非標的化化学療法による以前の治療に対し抵抗性である、請求項１に記載の方法。
  13. ｃＭｅｔを過剰発現するがんが、抗ｃＭｅｔ抗体による以前の治療に対し抵抗性である、請求項１に記載の方法。
  14. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、単独療法として投与される、請求項１に記載の方法。
  15. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、追加的な抗がん剤に対し補助的に投与され、追加的な薬剤が、そのＦＤＡ承認された投薬レジメンに従って投与される、請求項１に記載の方法。
  16. 追加的な抗がん剤が、上皮増殖因子受容体（「ＥＧＦＲ」）の阻害剤である、請求項１５に記載の方法。
  17. 追加的な抗がん剤が、エルロチニブである、請求項１６に記載の方法。
  18. 追加的な抗がん剤が、ＰＤ１の阻害剤である、請求項１５に記載の方法。
  19. ＰＤ１の阻害剤が、抗ＰＤ１抗体である、請求項１８に記載の方法。
  20. 抗ＰＤ１抗体が、ニボルマブである、請求項１９に記載の方法。
  21. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、３週間に１回、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．３ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、約２．７ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項２１に記載の方法。
  23. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２週間に１回、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．３ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  24. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２週間に１回、約１．６ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項２３に記載の方法。
  25. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２週間に１回、約１．９ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項２３に記載の方法。
  26. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、リンカーを介して細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤に連結された抗ｃＭｅｔ抗体を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 抗ｃＭｅｔ抗体が、全長抗体である、請求項２６に記載の方法。
  28. 抗ｃＭｅｔ抗体が、３個のＣＤＲ、すなわちＶＨ ＣＤＲ番号１（配列番号１１２）、ＶＨ ＣＤＲ番号２（配列番号１１３）及びＶＨ ＣＤＲ番号３（配列番号１１４）を含むＶＨ鎖；３個のＣＤＲ、すなわちＶＬ ＣＤＲ番号１（配列番号１１５）、ＶＬ ＣＤＲ番号２（配列番号１１６）及びＶＬ ＣＤＲ番号３（配列番号１１７）を含むＶＬ鎖；並びに配列番号１７０の修飾されたヒンジ領域を含む、請求項２６に記載の方法。
  29. 抗ｃＭｅｔ抗体が、配列番号７８のＶＨ鎖；配列番号７９のＶＬ鎖；及び配列番号１７０の修飾されたヒンジ領域を含む、請求項２６に記載の方法。
  30. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＩｇＧ１である、請求項２９に記載の方法。
  31. 抗ｃＭｅｔ抗体が、配列番号８６の重鎖及び配列番号８７の軽鎖を含む、請求項２６に記載の方法。
  32. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＡＢＢＶ３９９である、請求項３１に記載の方法。
  33. 抗ｃＭｅｔ抗体が、配列番号１７１の重鎖及び配列番号１７２の軽鎖を含む、請求項２６に記載の方法。
  34. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＡＢＴ−７００（Ｓ２３８Ｃ）−ＰＢＤである、請求項３３に記載の方法。
  35. 抗ｃＭｅｔ抗体が、抗体ＳＴＩ−Ｄ０６０２／ＳＴＩ−０６０２の６個のＣＤＲを含む、請求項２６に記載の方法。
  36. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＳＴＩ−Ｄ０６０２／ＳＴＩ−０６０２のＶＨ鎖及びＳＴＩ−Ｄ０６０２／ＳＴＩ−０６０２のＶＬ鎖を含む、請求項２６に記載の方法。
  37. リンカーが、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）：
    Figure 2021073247
     （式中、ペプチドは、カテプシンＢによって切断可能なペプチド（ＣからＮで図示され、カルボキシ及びアミノ「末端」は示さない）を表し；
    Ｔは、１個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含むポリマーを表し；
    Ｒａは、水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；
    ｐは、０〜５の範囲の整数であり；
    ｑは、０又は１であり；
    ｘは、０又は１であり；
    ｙは、０又は１であり；
    Figure 2021073247
     は、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤へのリンカーの取り付けポイントを表し；
    ＊は、リンカーの残部への取り付けポイントを表す）
    の１種以上に従うセグメント又はその塩を含む、請求項２６に記載の方法。
  38. ペプチドが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；及びＶａｌ−Ａｌａ並びにこれらの塩からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. ペプチドが、Ｖａｌ−Ｃｉｔである、請求項３８に記載の方法。
  40. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、０〜１０の範囲内の平均薬物対抗体比（「ＤＡＲ」）を有する、請求項２６に記載の方法。
  41. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、１〜４の範囲内の平均薬物対抗体比（「ＤＡＲ」）を有する、請求項２６に記載の方法。
  42. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２〜４の範囲内のＤＡＲを有する、請求項４１に記載の方法。
  43. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、約３．１のＤＡＲを有する、請求項４１に記載の方法。
  44. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、約１：１比のＥ２及びＥ４ ＡＤＣを有する、請求項４１に記載の方法。
  45. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、３．０のＤＡＲを有する、請求項４１に記載の方法。
  46. 細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤が、微小管阻害剤である、請求項２６に記載の方法。
  47. 微小管阻害剤が、オーリスタチンである、請求項４６に記載の方法。
  48. オーリスタチンが、ＭＭＡＥ又はＭＭＡＦである、請求項４７に記載の方法。
  49. オーリスタチンが、ＭＭＡＥである、請求項４７に記載の方法。
  50. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、構造式（Ｉ）：
    （Ｉ） ［Ｄ−Ｌ−ＸＹ−］ｎ−Ａｂ
    （式中、Ｄは、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤であり；
    Ｌは、リンカーであり；
    Ａｂは、抗ｃＭｅｔ抗体であり；
    ＸＹは、リンカーＬを抗体Ａｂに連結する共有結合連結を表し；
    ｎは、２〜８の範囲の値を有する）
    に従う化合物又はその塩である、請求項２６に記載の方法。
  51. ｎが、２、３又は４の値を有する、請求項５０に記載の方法。
  52. ＸＹが、抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂにおけるアミノ基と形成される連結である、請求項５０に記載の方法。
  53. ＸＹが、アミド又はチオウレアである、請求項５０に記載の方法。
  54. ＸＹが、抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂにおけるスルフヒドリル基と形成される連結である、請求項５０に記載の方法。
  55. ＸＹが、チオエーテルである、請求項５０に記載の方法。
  56. 構造式（Ｉ）に従う化合物が、式（ＩＩａ）の構造：
    Figure 2021073247
     を有する、請求項５０に記載の方法。
  57. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＡＢＴ−７００である、請求項５６に記載の方法。
  58. 構造式（Ｉ）の化合物が、次の構造：
    Figure 2021073247
     を有する、請求項５０に記載の方法。
  59. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＡＢＴ−７００である、請求項５８に記載の方法。
  60. 構造式（Ｉ）に従う化合物が、式（ＩＩｂ）の構造：
    Figure 2021073247
     を有する、請求項５０に記載の方法。
  61. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＡＢＴ−７００である、請求項６０に記載の方法。
  62. 構造式（Ｉ）に従う化合物が、次の構造：
    Figure 2021073247
     を有する、請求項５０に記載の方法。
  63. 抗ｃＭｅｔ抗体ｂが、ＡＢＴ−７００である、請求項６２に記載の方法。
  64. 非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）と診断されたヒト患者を治療する方法であって、抗ｃＭｅｔ抗体薬物複合体（「ＡＤＣ」）を、治療利益をもたらすのに十分な量及び期間で前記患者に投与するステップを含む方法。
  65. ＮＳＣＬＣ腫瘍組織が、ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコールに従って測定された場合に、１５０以上の免疫組織化学的検査（「ＩＨＣ」）Ｈ−スコアを有する、又は２＋のＩＨＣスコアを有する、請求項６４に記載の方法。
  66. ＮＳＣＬＣ腫瘍組織が、ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコールに従って測定された場合に、２２５を超える免疫組織化学的検査（「ＩＨＣ」）Ｈ−スコアを有する、又は３＋のＩＨＣスコアを有する、請求項６４に記載の方法。
  67. ＮＳＣＬＣ腫瘍組織が、ｃＭｅｔ ＡＢＢＶ−ＡＤＣ染色プロトコールに従って測定された場合に、２＋のＩＨＣスコア及び／又は１５０〜２２４のＨ−スコアを有する、請求項６４に記載の方法。
  68. ＮＳＣＬＣが、非扁平上皮癌である、請求項６４、６５及び６６のいずれか一項に記載の方法。
  69. ＮＳＣＬＣが、扁平上皮癌である、請求項６４、６５及び６７のいずれか一項に記載の方法。
  70. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、単独療法として投与される、請求項６４に記載の方法。
  71. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、追加的な抗がん剤に対し補助的に投与され、追加的な薬剤が、そのＦＤＡ承認された投薬レジメンに従って投与される、請求項６４に記載の方法。
  72. 追加的な抗がん剤が、上皮増殖因子受容体（「ＥＧＦＲ」）の阻害剤である、請求項７１に記載の方法。
  73. 追加的な抗がん剤が、１日１回投与されるエルロチニブである、請求項７２に記載の方法。
  74. 追加的な抗がん剤が、ＰＤ１の阻害剤である、請求項７１に記載の方法。
  75. ＰＤ１の阻害剤が、抗ＰＤ１抗体である、請求項７４に記載の方法。
  76. 抗ＰＤ１抗体が、ニボルマブである、請求項７５に記載の方法。
  77. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、３週間に１回、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．３ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される、請求項６４に記載の方法。
  78. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、３週間に１回、約２．７ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項７７に記載の方法。
  79. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２週間に１回、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．３ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される、請求項６４に記載の方法。
  80. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２週間に１回、約１．６ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項７９に記載の方法。
  81. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２週間に１回、約１．９ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項６４に記載の方法。
  82. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、リンカーを介して細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤に連結された抗ｃＭｅｔ抗体を含む、請求項６４〜８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 抗ｃＭｅｔ抗体が、全長抗体である、請求項８２に記載の方法。
  84. 抗ｃＭｅｔ抗体が、３個のＣＤＲ、すなわちＶＨ ＣＤＲ番号１（配列番号１１２）、ＶＨ ＣＤＲ番号２（配列番号１１３）及びＶＨ ＣＤＲ番号３（配列番号１１４）を含むＶＨ鎖；３個のＣＤＲ、すなわちＶＬ ＣＤＲ番号１（配列番号１１５）、ＶＬ ＣＤＲ番号２（配列番号１１６）及びＶＬ ＣＤＲ番号３（配列番号１１７）を含むＶＬ鎖；並びに配列番号１７０の修飾されたヒンジ領域を含む、請求項８２に記載の方法。
  85. 抗ｃＭｅｔ抗体が、配列番号７８のＶＨ鎖；配列番号７９のＶＬ鎖；及び配列番号１７０の修飾されたヒンジ領域を含む、請求項８４に記載の方法。
  86. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＩｇＧ１である、請求項８５に記載の方法。
  87. 抗ｃＭｅｔ抗体が、配列番号８６の重鎖及び配列番号８７の軽鎖を含む、請求項８４に記載の方法。
  88. 抗ｃＭｅｔ抗体が、配列番号１７１の重鎖及び配列番号１７２の軽鎖を含む、請求項８４に記載の方法。
  89. 抗ｃＭｅｔ抗体が、抗体ＳＴＩ−Ｄ０６０２／ＳＴＩ−０６０２の６個のＣＤＲを含む、請求項８２に記載の方法。
  90. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＩｇＧ１である、請求項８９に記載の方法。
  91. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＳＴＩ−Ｄ０６０２／ＳＴＩ−０６０２のＶＨ鎖及びＳＴＩ−Ｄ０６０２／ＳＴＩ−０６０２のＶＬ鎖を含む、請求項８２に記載の方法。
  92. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＩｇＧ１である、請求項９１に記載の方法。
  93. リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である、請求項８２に記載の方法。
  94. リソソーム酵素が、カテプシンＢである、請求項９３に記載の方法。
  95. リンカーが、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）：
    Figure 2021073247
     （式中、ペプチドは、カテプシンＢによって切断可能なペプチド（ＣからＮで図示され、カルボキシ及びアミノ「末端」は示さない）を表し；
    Ｔは、１個以上のエチレングリコール単位若しくはアルキレン鎖又はこれらの組合せを含むポリマーを表し；
    Ｒａは、水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；
    ｐは、０〜５の範囲の整数であり；
    ｑは、０又は１であり；
    ｘは、０又は１であり；
    ｙは、０又は１であり；
    Figure 2021073247
     は、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤へのリンカーの取り付けポイントを表し；
    ＊は、リンカーの残部への取り付けポイントを表す）
    の１種以上に従うセグメント又はその塩を含む、請求項９４に記載の方法。
  96. ペプチドが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｖａｌ；Ａｌａ−Ａｌａ；Ａｌａ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｌａ；Ａｓｎ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｎ；Ｃｉｔ−Ｃｉｔ；Ｖａｌ−Ｇｌｕ；Ｇｌｕ−Ｖａｌ；Ｓｅｒ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｓｅｒ；Ｌｙｓ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ｌｙｓ；Ａｓｐ−Ｃｉｔ；Ｃｉｔ−Ａｓｐ；Ａｌａ−Ｖａｌ；及びＶａｌ−Ａｌａ並びにこれらの塩からなる群から選択される、請求項９５に記載の方法。
  97. ペプチドが、Ｖａｌ−Ｃｉｔである、請求項９６に記載の方法。
  98. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、０〜１０の範囲内の平均薬物対抗体比（「ＤＡＲ」）を有する、請求項８２に記載の方法。
  99. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、１〜４の範囲内の平均薬物対抗体比（「ＤＡＲ」）を有する、請求項８２に記載の方法。
  100. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、２〜４の範囲内のＤＡＲを有する、請求項９９に記載の方法。
  101. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、約３．１のＤＡＲを有する、請求項９９に記載の方法。
  102. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、約１：１比のＥ２及びＥ４ ＡＤＣを有する、請求項９９に記載の方法。
  103. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、３．０のＤＡＲを有する、請求項９９に記載の方法。
  104. 細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性薬剤が、微小管阻害剤である、請求項８２〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 微小管阻害剤が、オーリスタチンである、請求項１０４に記載の方法。
  106. オーリスタチンが、ＭＭＡＥ又はＭＭＡＦである、請求項１０５に記載の方法。
  107. オーリスタチンが、ＭＭＡＥである、請求項１０６に記載の方法。
  108. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、構造式（Ｉ）：
    （Ｉ） ［Ｄ−Ｌ−ＸＹ−］ｎ−Ａｂ
    （式中、Ｄは、細胞傷害性及び／又は細胞分裂阻害性薬剤であり；
    Ｌは、リンカーであり；
    Ａｂは、抗ｃＭｅｔ抗体であり；
    ＸＹは、リンカーＬを抗体Ａｂに連結する共有結合連結を表し；
    ｎは、２〜８の範囲の値を有する）
    に従う化合物又はその塩である、請求項８２に記載の方法。
  109. ｎが、２、３又は４の値を有する、請求項１０８に記載の方法。
  110. ＸＹが、抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂにおけるアミノ基と形成される連結である、請求項１０８に記載の方法。
  111. ＸＹが、アミド又はチオウレアである、請求項１０８に記載の方法。
  112. ＸＹが、抗ｃＭｅｔ抗体Ａｂにおけるスルフヒドリル基と形成される連結である、請求項１０８に記載の方法。
  113. ＸＹが、チオエーテルである、請求項１０８に記載の方法。
  114. 構造式（Ｉ）に従う化合物が、式（ＩＩａ）の構造：
    Figure 2021073247
     を有する、請求項１０８に記載の方法。
  115. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＡＢＴ−７００である、請求項１１４に記載の方法。
  116. 構造式（Ｉ）の化合物が、次の構造：
    Figure 2021073247
     を有する、請求項１０８に記載の方法。
  117. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＡＢＴ−７００である、請求項１１６に記載の方法。
  118. 構造式（Ｉ）に従う化合物が、式（ＩＩｂ）の構造：
    Figure 2021073247
     を有する、請求項１０８に記載の方法。
  119. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＡＢＴ−７００である、請求項１１８に記載の方法。
  120. 構造式（Ｉ）に従う化合物が、次の構造：
    Figure 2021073247
     を有する、請求項１０８に記載の方法。
  121. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＡＢＴ−７００である、請求項１２０に記載の方法。
  122. 対象由来の少なくとも１種の腫瘍生検において少なくとも２＋のＩＨＣスコア又は１５０以上のＨスコアを有するＮＳＣＬＣ腫瘍を有するヒト対象を治療する方法であって、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣを、２週間に１回又は３週間に１回、約２．７ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与するステップを含み、抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、次の構造：
    Figure 2021073247
     （式中、ｎは、２〜４の範囲の値を有し、Ａｂは、全長抗ｃＭｅｔ抗体である）
    に従う化合物又はその薬学的に許容される塩である、方法。
  123. 抗ｃＭｅｔ抗体が、ＡＢＴ−７００である、請求項１２２に記載の方法。
  124. 抗ｃＭｅｔ ＡＤＣが、単独療法として投与される、請求項１２３に記載の方法。
  125. 抗ｃＭｅｔＡＤＣが、追加的な抗がん剤に対し補助的に投与される、請求項１２２に記載の方法。
  126. 追加的な抗がん剤が、エルロチニブである、請求項１２５に記載の方法。
  127. 追加的な抗がん剤が、ニボルマブである、請求項１２５に記載の方法。
  128. 薬物が、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、好ましくはＰＢＤ（（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン）；ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６；（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）−８，８’−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（７−メトキシ−２−メチレン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン））（又はＳＧＤ−１８８２）である、請求項５０に記載の方法。
  129. 薬物が、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、好ましくはＳＧＤ−１８８２である、請求項１２８に記載の方法。
  130. 式Ｉの化合物が、次の構造：
    Figure 2021073247
     （式中、Ａｂは抗体であり、ｎは２である）
    を有する、請求項５０に記載の方法。
  131. 抗体が、配列番号１７１の重鎖及び配列番号１７２の軽鎖を含む、請求項１３０に記載の方法。
  132. ｃＭｅｔ ＡＤＣが、式
    Figure 2021073247
     の化合物であり、抗体が、配列番号１７１の重鎖及び配列番号１７２の軽鎖を含む、請求項５０に記載の方法。
  133. ＮＳＣＬＣ腺癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＢＶ−３９９を、３週間に１回、約２．７ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記腺癌が、少なくとも２２５のＨ−スコアを有する、方法。
  134. ＮＳＣＬＣ腺癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＢＶ−３９９を、３週間に１回、約２．７ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記腺癌が、３＋のＩＨＣスコアを有する、方法。
  135. ＡＢＢＶ−３９９が、エルロチニブに対し補助的に投与され、エルロチニブが、１日１回１５０ｍｇで投与される、請求項１３３及び１３４のいずれか一項に記載の方法。
  136. ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＢＶ−３９９を、２週間に１回、約１．６ｍｇ／ｋｇ又は１．９ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記扁平上皮癌が、１５０〜２２４のＨ−スコアを有する、方法。
  137. ＮＳＣＬＣ扁平上皮癌を有するヒト対象を治療する方法であって、ＡＢＢＶ−３９９を、２週間に１回、約１．６又は１．９ｍｇ／ｋｇの量で前記対象に投与するステップを含み、前記扁平上皮癌が、２＋のＩＨＣスコアを有する、方法。
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