JP2021035911A

JP2021035911A - 縮環ピラゾール誘導体及びその医薬用途

Info

Publication number: JP2021035911A
Application number: JP2017219783A
Authority: JP
Inventors: 尚明島田; Naoaki Shimada; 健剛東條; Yasutake Tojo; 孝幸深谷; Takayuki Fukaya; 敬一金子; Keiichi Kaneko; 久仁子浦島; Kuniko Urashima
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2017-11-15
Filing date: 2017-11-15
Publication date: 2021-03-04
Also published as: WO2019098211A1

Abstract

【課題】代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤として有用な化合物、及び該化合物を含む医薬組成物の提供。【解決手段】式（１）で表される化合物、及び該化合物を含む医薬組成物。［Ｒ１及びＲ２はＨ、Ｃ１−４アルキル等；ｎは１又は２；環ＡはＣ６−１０芳香族炭素環等；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ等；環Ｂは５から１０員の芳香族複素環；Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はＨ、Ｃ１−６アルキル等］【選択図】なし

Description

本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用（ｎｅｇａｔｉｖｅａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を有する縮環ピラゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩、ならびにそれらを有効成分として含有する、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の予防又は治療剤に関する。

グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体）及びＧタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に作用する。ｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質共役型（ＧＰＣＲ）のクラスＣに分類され、ＧＰＣＲが共通してもつ７回膜貫通部位（ＴＭＤ）に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。ｍＧｌｕ受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはＴＭＤに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する（非特許文献１から３）。
ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ１から８（ｍＧｌｕＲ１から８）が存在し、相同性と共役する情報伝達系及び薬理学的特徴に基づいてグループＩ（ｍＧｌｕＲ１・ｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２・ｍＧｌｕＲ３）及びグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４・ｍＧｌｕＲ６・ｍＧｌｕＲ７・ｍＧｌｕＲ８）に分類される。グループＩＩｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕＲ２・ｍＧｌｕＲ３）は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、ｍＧｌｕ２／３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は抗うつ薬（非特許文献４）、認知機能増強剤（非特許文献５）になる可能性が報告されている。

最近、ｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭとして作用する化合物が、特許文献１、２等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献には本願の縮環ピラゾール骨格を有する化合物に関してはなんら開示も示唆もない。

ＷＯ２０１４／１３３０２２ＷＯ２０１６／０２７８４４

Ｈｅｍｓｔａｐａｔｅｔａｌ, ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ,２００７,３２２,２５４−２６４Ｌｕｎｇｓｔｒｏｍｅｔａｌ，ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１,１６４,５２１−５３７Ｄｏｒｅｅｔａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１，５５７−５６２Ｃｈａｋｉｅｔａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２０１３,６６,４０−５２Ｈｉｇｇｉｎｓｅｔａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２００４,４６,９０７−９１７

本発明が解決しようとする課題は、グループＩＩｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の治療のために有用な予防又は治療剤を提供することにある。

本発明者らは、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下の通りである。

［項１］式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［式（１）中、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し；
ここにおいて、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３−６飽和炭素環（該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく；
ｎは、１又は２であり；
環Ａは、Ｃ_３−１０飽和炭素環、３から１０員の飽和複素環、Ｃ_６−１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環であり；
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_２−４アルケニル、３から６員の飽和複素環基又は５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
環Ｂは、Ｃ_６−１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環であり；
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−６飽和炭素環基、３から６員の飽和複素環基、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｄ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ、―Ｓ（Ｏ）―Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｄ）―Ｒ^ｃ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヒドロキシ及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々独立して、またＲ^ａ又はＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である]

［項２］
ｎが１である、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項３］
ｎが２である、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項４］
環Ａが、Ｃ_６−１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環である、
項１から項３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項５］
環Ａが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドリジン、イミダゾピリジン、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンである、
項１から項４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項６］
環Ａが、ベンゼン、ピリジン、チオフェン又はキノリンである、
項１から項３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項７］
環Ａが、ベンゼンである、
項１から項３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項８］
環Bが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、アザインダゾール、インドリジン、イミダゾピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン−１−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロピリジン−３−オン又は５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジンである、
項１から項７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項９］
環Bが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン−１−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロピリジン−３−オン又は５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジンである、
項１から項７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１０］
環Bが、ピリジンである、
項１から項７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１１］
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立して、水素原子又は１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、ここにおいて、Ｒ^１及びＲ^２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成していてもよい、
項１から項１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１２］
Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が水素原子である、
項１から項１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１３］
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシ及び該アルキルチオは、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）である、
項１から項１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１４］
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は、トリフルオロメトキシである、
項１から項１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１５］
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、３から６員の飽和複素環基、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｄ）―Ｒ^ｃ（該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヒドロキシ及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１６］
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、３から６員の飽和複素環基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｄ）―Ｒ^ｃ（該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヒドロキシ及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１７］
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、３から６員の飽和複素環基、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｄ）―Ｒ^ｃである、
項１から項１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１８］
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は−ＮＲ^ａＲ^ｂである、
項１から項１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項１９］
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、またＲ^ａ又はＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項２０］
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、またＲ^ａ又はＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項２１］
Ｒ^ｃが、複数ある場合は各々独立して、１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである、
項１から項２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項２２］
Ｒ^ｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又は１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである、
項１から項２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

［項２３］
項１から項２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

［項２４］
項１から項２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。

［項２５］
項１から項２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。

［項２６］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患が、精神疾患又は神経変性疾患である、項２４に記載の治療剤及び／又は予防剤。

［項２７］
精神疾患又は神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である、項２６に記載の治療剤及び／又は予防剤。

［項２８］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、項１から項２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。

［項２９］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、項１から項２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。

［項３０］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１から項２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療及び／又は予防するための方法。

［項３１］
項１から項２２のいずれか一項に記載の医薬と、精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。

［項３２］
精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して神経系疾患、精神疾患又は神経変性疾患を治療するための、項１から項２２のいずれか一項に記載の医薬。

本発明の化合物は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物は、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の治療剤及び／又は予防剤として有用である。

本明細書における用語について以下に説明する。

「基」なる用語は、１価基を意味する。また、下記の置換基等の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。

「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。

「Ｃ_１−４アルキル」とは、炭素原子数が１〜４の脂肪族炭化水素基を意味し、「Ｃ_４アルキル」とは、炭素原子数が４の脂肪族炭化水素基を意味する。他の数字の場合も同様である。「Ｃ_１−４アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１、１−ジメチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキル」とは、炭素原子数が１〜６の脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ_１−６アルキル」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１−４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２-メチルペンチル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。

「ハロゲン」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素又は塩素である。

「Ｃ_１−４アルコキシ」とは、前記「Ｃ_１−４アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_１−４アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、１，１−ジメチルエトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシが挙げられる。好ましくは、メトキシ又はエトキシが挙げられる。

「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、前記「Ｃ_１−６アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_１−６アルコキシ基」として、好ましくは「Ｃ_１−４アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ_１−６アルコキシ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１−４アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、ｎ−ペンチロキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ｎ−ヘキシロキシ、４−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキシ、２−メチルペンチロキシ、１−メチルペンチロキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が挙げられる。

「Ｃ_３−６シクロアルコキシ」とは、炭素原子数が３〜６の環状アルキルによって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ_３−６シクロアルコキシ」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロへキシロキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロプロポキシ又はシクロブトキシが挙げられる。

「Ｃ_１−４アルキルチオ」とは、前記「Ｃ_１−４アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。他の数字の場合も同様である。「Ｃ_１−４アルキルチオ」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルチオ」とは、前記「Ｃ_１−６アルキル」によって置換されたチオール基を意味する。「Ｃ_１−６アルキルチオ」として、好ましくは「Ｃ_１−４アルキルチオ」が挙げられる。「Ｃ_１−６アルキルチオ」の具体例としては、例えば、前記「Ｃ_１−４アルキルチオ」の具体例として挙げたものに加え、１−エチルプロピルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ等が挙げられる。

「Ｃ_２−４アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素―炭素二重結合を含有し、鎖中に含まれる炭素原子数が２〜４の脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ_２−４アルケニル」の具体例としては、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニルが挙げられる。

「Ｃ_３−１０飽和炭素環」とは、炭素原子数３から１０の単環式又は二環式の飽和炭化水素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋構造を有するもの、一部スピロ化されたもの及び１又は２個のカルボニル構造を有するものも含む。ここにおいて、カルボニルの酸素原子は、３から１０員の数（環の大きさ）には含まれない。「Ｃ_３−_１０飽和炭素環」として、好ましくは「Ｃ_３−_８飽和炭素環」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ_３−_６飽和炭素環」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ_４−_６飽和炭素環」が挙げられ、特に好ましくは「Ｃ_５またはＣ_６飽和炭素環」が挙げられる。「Ｃ_３−_１０飽和炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン等が挙げられる。

「Ｃ_３−６飽和炭素環基」とは、上記「Ｃ_３−１０飽和炭素環」のうち、「Ｃ_３−６飽和炭素環」が１価基となっている置換基を意味する。

「３から１０員の飽和複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１又は２個のヘテロ原子を含む、３から１０個の原子で構成される単環式又は二環式の飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するもの及び一部スピロ化されたものを含む。また、当該飽和複素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該飽和複素環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、３から１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「３から１０員の飽和複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「３から８員の飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「３から６員の飽和複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５又は６員の飽和複素環」が挙げられる。「３から１０員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。

「３から６員の飽和複素環基」とは、上記「３から１０員の飽和複素環」のうち、「３から６員の飽和複素環」が１価基となっている置換基を意味する。

「Ｃ_６−１０芳香族炭素環」とは、炭素原子数６から１０の単環式又は二環式の芳香族炭化水素環を意味する。二環式の芳香族炭素環には、単環式の芳香族炭素環と単環式の飽和炭素環（シクロヘキサン等）又は飽和複素環（ピペリジン等）とが縮環したものも含まれる。また、単環式の芳香族炭素環と縮環している単環式の飽和炭素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル又はチオカルボニルを含んでいてもよい。一方、単環式の芳香族炭素環と縮環している単環式の飽和複素環を構成するのに、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される、同一又は異なる１又は２個のヘテロ原子及び１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子ならびにチオカルボニルの硫黄原子は、単環式の芳香族炭素環と縮環している飽和複素環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「Ｃ_６−１０芳香族炭素環」として、好ましくはベンゼンが挙げられる。「Ｃ_６−１０芳香族炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ベンゼン、１−ナフタレン、２−ナフタレン等が挙げられ、好ましくはベンゼンが挙げられる。

「５から１０員の芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される同一又は異なる１から３個のヘテロ原子を含む、５から１０個の原子からなる単環式又は二環式の芳香族複素環を意味する。二環式の芳香族複素環には、単環式の芳香族複素環と単環式の飽和炭素環（シクロヘキサン等）又は飽和複素環（ピペリジン等）とが縮環したものも含まれる。また、単環式の芳香族複素環と縮環している飽和炭素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル又はチオカルボニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニルの酸素原子及びチオカルボニルの硫黄原子は、５から１０員の数（環の大きさ）には含まれない。一方、二環式の芳香族複素環においては、単環式の芳香族複素環と縮環している飽和複素環を構成するのに、１又は２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、スルフィニル及びスルホニルの酸素原子ならびにチオカルボニルの硫黄原子は、５から１０員の数（環の大きさ）及び環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「５から１０員の芳香族複素環」として、好ましくは単環式又は二環式の「５から９員の芳香族複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「５から８員の芳香族複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５又は６員の芳香族複素環」が挙げられる。「５から１０員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、インドリジン、ベンゾフラジン、チエノピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、チエノチオフェン、イミダゾチアゾール、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン−１−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロピリジン−３−オン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジン等が挙げられる。

「５員の芳香族複素環基」とは、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられる。好ましくは、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾールまたはオキサジアゾールが挙げられる。

「６員の芳香族複素環基」とは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられる。好ましくは、ピリジン又はピリミジンが挙げられる。

「５又は６員の芳香族複素環基」とは、上記「５員の芳香族複素環」又は「６員の芳香族複素環」が１価基となっている置換基を意味する。

式（１）で表される本発明の化合物において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、ｎ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、環Ａ及び環Ｂの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に示す化合物の範囲に限定されるものではない。

Ｒ^１及びＲ^２として好ましくは、各々独立して、水素原子又は１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルが挙げられる。より好ましくは、各々独立して、水素原子、メチル、エチル又はトリフルオロメチルが挙げられる。さらに好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。特に好ましくはＲ^１がメチルであり、Ｒ^２が水素原子である。

Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５として好ましくは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシが挙げられる。

Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８として好ましくは、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環は、ヒドロキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ及び１から３個のハロゲンで置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｄ）―Ｒ^ｃが挙げられる。より好ましくは、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は−ＮＲ^ａＲ^ｂが挙げられる。さらに好ましくは、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、ヒドロキシメチル、メチル、メトキシ、エトキシ又は−ＮＲ^ａＲ^ｂが挙げられる。

ｎの好ましい態様としては、２が挙げられる。

Ｒ^ａ及びＲ^ｂとして好ましくは、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。特に好ましくは、共に水素原子である。

Ｒ^ｃとして好ましくは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルが挙げられる。より好ましくはメチルである。

Ｒ^ｄとして好ましくは、水素原子又は１から３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルが挙げられる。より好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。

環Ａとして好ましくは、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環が挙げられる。より好ましくはベンゼン、ピリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン又はキノリンが挙げられる。さらに好ましくはベンゼン、ピリジンが挙げられる。特に好ましくはベンゼンである。

環Ｂとして好ましくは、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環が挙げられる。より好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はイミダゾピリジンが挙げられる。さらに好ましくはピリジンである。

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、水素原子であり；
ｎが２であり；
環Ａが、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環であり；
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＣ_３−６シクロアルコキシ（該アルキル、該アルコキシ及び該シクロアルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
環Ｂが、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環であり；
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６飽和炭素環基、３から６員の飽和複素環基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｄ）―Ｒ^ｃ（該アルキル、該アルコキシ、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヒドロキシ及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、またＲ^ａ又はＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり；、
Ｒ^ｃが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ^ｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。

式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、水素原子であり；
ｎが２であり；
環Ａが、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環であり；
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり；
環Ｂが、ベンゼン又は５から１０員の芳香族複素環であり；
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６飽和炭素環基、３から６員の飽和複素環基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−ＮＲ^ａＲ^ｂ（該アルキル、該アルコキシ、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヒドロキシ、及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり；
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、またＲ^ａ又はＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。

「製薬学的に許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩またはクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩またはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミンの有機塩基塩等が挙げられる。さらに、「製薬学的に許容される塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸またはグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。

原料化合物及び中間体の好適な塩及び医薬品原料として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩またはｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩等）及び無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩又は有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等の他、当業者が適宜選択することができる。

本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。

本発明には、式（１）で表される化合物、又はその製薬学的に許容される塩が含まれる。また、本発明の化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。

本発明の化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに、本発明には、上記の異性体に加え、あらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。

特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。

本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ又はその製薬学的に許容される塩を包含する。さらに、本発明の化合物は、式（Ｉ）で表される化合物を構成する原子の一部又は全部を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素化した化合物や、^１２Ｃを^１４Ｃに変換した化合物）も包含する。

本明細書における「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物を意味する。

本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。

製造法
式（１）で表される本発明の化合物は、例えば、下記製造法１〜３に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩又は官能基が保護されたものを用いてもよい。

下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が反応条件で変化する場合、又は反応後の処理を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後又は一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、保護基の導入及び除去は有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。具体的にはアミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシの保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれあげることができる。

下記各製造法における出発原料及び中間体は、市販品として購入可能であるか、もしくは、市販化合物又は公知化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法で合成することによっても入手できる。また、出発原料及び中間体は、必要に応じてそれらの塩又は官能基が保護されたものを用いてもよい。

下記製造法における中間体及び目的化合物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換及び側鎖の伸長は、通常行われる一般的方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，“ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）又はそれに準じた方法により行うことができる。

下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等と反応しない溶媒を意味する。

製造法１
化合物（６）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは項１と同義であり、Ｒ^９はＣ_１−４アルキル又はベンジルを表し、Ｘはヨウ素、臭素又は塩素を表す）

工程１：化合物（４）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（２）とギ酸エステル（３）を適当な塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（２）及び（３）としては、市販化合物または公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機金属塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程２：化合物（５）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（４）とヒドラジン水和物を反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。

本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程３：化合物（６）は、適当な不活性溶媒中で常法により化合物（５）とハロゲン化剤を適当な塩基の存在下、反応させることによって製造することができる。反応温度は通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。

本工程で用いられるハロゲン化剤の具体例としては、例えば、ヨウ素、臭素、一塩化ヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

製造法２
化合物（５）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは項１と同義であり、ＰＧ^１は水酸基の保護基（トリアルキルシリル基、ベンジル基、ベンゾイル基等）を表し、ＰＧ^２は窒素原子の保護基（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基等）を表し、ＬＧ^１は脱離基（ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を表す）

工程４：化合物（８）は、化合物（７）の水酸基に、公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）にて保護基を導入することにより製造することができる。ここで化合物（７）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

工程５：化合物（９）は、化合物（８）の窒素原子に、公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）にて保護基を導入することにより製造することができる。

工程６：化合物（１１）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（９）に適当な塩基の存在下、化合物（１０）と反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−７８℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは−７８℃から室温までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。ここで化合物（１０）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラペチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程７：化合物（１２）は、化合物（１１）の水酸基の保護基を、公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）にて除去することにより製造することができる。

工程８：化合物（１３）は、化合物（１２）より常法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，“ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，２ｎｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）に従い製造することができる。

工程９：化合物（１４）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１３）に適当な塩基を作用させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−７８℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは−７８℃から室温までである。本工程の反応時間は、通常１分間から１０日間であり、好ましくは１分間から３日間である。

本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、ナトリムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラペチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．]−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程１０：化合物（５）は、化合物（１４）の窒素原子の保護基を、公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）にて除去することにより製造することができる。

製造法３
化合物（１）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。

（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びｎは項１と同義であり、Ｒ^Ａはボロン酸又はボロン酸エステルを表し、Ｘは、ヨウ素、臭素又は塩素を表す）

工程１１：化合物（１６）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（６）と化合物（１５）を、適当な遷移金属触媒及び適当な塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存化で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた２００℃までであり、好ましくは５０℃から１５０℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。本工程は、マイクロ波照射下で行ってもよい。ここで化合物（１５）としては、市販化合物又は公知の方法により合成した化合物を用いることができる。

本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、水及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程１２：化合物（１）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１６）と化合物（１７）から、適当な銅触媒及び適当な塩基の存在下、空気中又は酸素雰囲気下でカップリング反応により製造することができる。本工程の反応温度は、通常０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは室温から１００℃までである。本工程の反応時間は、通常１分間から１０日間であり、好ましくは１分間から３日間である。ここで化合物（１７）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。

本工程で用いられる銅触媒の具体例としては、例えば、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロロリドン、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。

工程１３：化合物（１８）は、上記工程１２に準じた方法により、化合物（６）と化合物（１７）を反応させることにより製造することができる。

工程１４：化合物（１）は、上記工程１１に準じた方法により、化合物（１５）と化合物（１８）を反応させることにより製造することができる。

上記製造法における室温とは、具体的には１０℃〜３０℃を意味する。

上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。

上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。

上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）等によって単離精製することができる。再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。

式（１）で表される本発明の化合物には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉点を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される本発明の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。

塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じて結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。

本発明の化合物は、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性を持つ化合物である。従って、グループＩＩｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する、精神疾患又は神経変性疾患の新規な治療剤となりえる。これらの精神疾患及び神経変性疾患の具体例としては、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
これらの精神疾患及び神経変性疾患の中でも、好ましい対象疾患としては、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、成人に対して、1日当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。

本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。

本発明の化合物は、本明細書に記載の１以上の精神疾患又は神経変性疾患を治療するために、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤と組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物及びこれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物とこれらの治療剤の合剤としてもよい。これらの治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物とこれらの治療剤との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。

本発明の化合物を医薬の活性成分として使用する場合、ヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。

以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもある。

化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。

参考例及び実施例におけるカラムクロマトグラフィー及びアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラム及びアミノカラムを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。

参考例及び実施例では以下の反応装置を用いた。参考例及び実施例に記載の各種データは以下の機器で取得した。
マイクロウェーブ反応装置：ＢｉｏｔａｇｅＡＢＩｎｉｔｉａｔｏｒ
ＮＭＲスペクトル：［^１Ｈ−ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬＪＮＭ−ＡＬシリーズＡＬ４００
ＬＣ−ＭＳスペクトル：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＴＭＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＬＣ
光学純度測定：ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−２０ＡＴＨＰＬＣシステム
参考例及び実施例中の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＩｎｃ．）により命名した。

参考例及び実施例中のＬＣ−ＭＳのデータは、以下に示す条件で測定した値を用いた。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］^＋で示す。
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ１８１．７μｍ２．１×３０ｍｍｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ_３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０〜５／９５（ｌｉｎｅａｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝９０／１０
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃

参考例及び実施例中の光学純度は、以下に示す条件で測定した値を用いた。また、鏡像体過剰率を示す記号として、ｅｅ(ＥｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃＥｘｃｅｓｓ)を用いる。
測定条件Ａ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×２５ｃｍＬ．
溶媒：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／メタノール＝８０／１５／５
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃

参考例及び実施例において以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ_３：重クロロホルム
ＣＤ_３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−Ｄ_６：重ジメチルスルホキシド
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重の二重線
ｔｄ：三重の二重線
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ｍｉｎ：分
ａｔｍ：気圧
ＨＡＴＵ：O−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート

参考例１：３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

ａ）５−（ヒドロキシメチリデン）−２−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（参考例１−１）の製造
２−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．２５ｇ）及びギ酸エチル（５．６２ｍＬ）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶かし、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１３．３ｇ）を室温で滴下した後、反応液を５時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過したのち、濾液を減圧濃縮することで、参考例１−１の粗生成物を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.35 (1H, s), 4.50 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.45-4.37 (1H, m), 3.84-3.66 (1H, m), 2.45-2.23 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.1 Hz).

ｂ）６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（参考例１−２）の製造
参考例１−１の化合物の粗生成物をエタノール（１００ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン一水和物（２．３０ｇ）を室温で滴下した。１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）にて精製した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄したのち濾過し、減圧乾燥することで、参考例１−２（２．０７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.30 (1H, s), 4.84 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.73-4.66 (1H, m), 3.83-3.71 (1H, m), 2.77 (1H, dd, J = 15.5, 3.2 Hz), 2.59 (1H, d, J = 10.5 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.4 Hz).

ｃ）３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（参考例１）の製造
参考例１−２の化合物（２．０７ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（１．６８ｇ）を室温で加え１０分間撹拌した。その後ヨウ素（５．７０ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液をヨウ素の褐色が消失するまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例１（２．８７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.57 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.53-4.46 (1H, m), 3.80-3.66 (1H, m), 2.80-2.72 (1H, m), 2.56 (1H, dd, J = 16.2, 10.1 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.7 Hz).

参考例２：（６Ｒ）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

参考例１の化合物を、測定条件Ａと同様の条件を用いて光学分割することにより、参考例２を得た（保持時間：５．７２７ｍｉｎ，９９．４％ｅｅ）。

参考例３：（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

参考例１の化合物を、測定条件Ａと同様の条件を用いて光学分割することにより、参考例２を得た（保持時間：７．４２３ｍｉｎ，９９．５％ｅｅ）。

参考例４：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

参考例１の化合物（５００ｍｇ）、２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５３０ｍｇ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（４．７３ｍＬ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液に、ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）（６７．０ｍｇ）を加え、８時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例４（２７１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２４４［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．３０７ｍｉｎ

参考例５〜７
参考例１〜３の化合物を出発原料に用い、参考例４に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。

以下に参考例５〜７の化合物名を記載する。
参考例５：６−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例６：（６Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例７：（６Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

参考例８：３−ヨード−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

参考例１の化合物（２１１ｍｇ）、３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２６４ｍｇ）及びピリジン（０．１９４ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（４３．５ｍｇ）を加え、室温で１週間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例８（２００ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28-7.22 (1H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.57-4.50 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.73-3.62 (1H, m), 2.77-2.65 (2H, m), 1.39 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４３９［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；１．１５６ｍｉｎ

参考例９〜２８
参考例１〜３を出発原料に用い、参考例８に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。

以下に参考例９〜２８の化合物名を記載する。
参考例９：１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１０：３−ヨード−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１１：１−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１２：（６Ｒ）−３−ヨード−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１３：（６Ｓ）−３−ヨード−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１４：（６Ｓ）−３−ヨード−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１５：（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１６：（６Ｓ）−３−ヨード−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１７：（６Ｓ）−３−ヨード−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１８：（６Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例１９：１−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例２０：１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例２１：１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例２２：（６Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例２３：（６Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例２４：（６Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例２５：（６Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例２６：（６Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例２７：（６Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
参考例２８：（６Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−ヨード−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

参考例２９：１−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸

ａ）エチル（６−メチル−４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）（オキソ）アセテート（参考例２９−１）の製造
２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ）のエタノール（２２ｍＬ）溶液に、シュウ酸ジエチル（１．７８ｍＬ）及びナトリウムエトキシド（４．４７ｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨ２〜３に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、参考例２９−１（１．１６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.85 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.84-3.72 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J = 18.9, 3.7 Hz), 2.39 (1H, dd, J = 18.9, 10.4 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.7 Hz).

ｂ）エチル６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（参考例２９−２）の製造
参考例２９−１の化合物（１６１ｍｇ）をエタノール（３．８ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（０．０４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、参考例２９−２（１３６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.65 (1H, br s), 5.00 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.74 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.80-3.68 (1H, m), 2.77 (2H, dd, J = 15.9, 3.1 Hz), 2.55 (2H, dd, J = 15.9, 10.4 Hz), 1.41-1.32 (6H, m).

ｃ）エチル１−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（参考例２９−３）の製造
参考例２９−２の化合物（２００ｍｇ）及び３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３３４ｍｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．２３１ｍＬ）及び酢酸銅（ＩＩ）（５２ｍｇ）を加え、８０℃にて３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、参考例２９−３（３４２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３９９［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；１．１７６ｍｉｎ

ｄ）１−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（参考例２９）の製造
参考例２９−３の化合物（３２７ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．８２ｍＬ）を加え、７０℃にて１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて中和し、減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、析出した不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮することにより、参考例２９（３０２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３７１［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．９３７ｍｉｎ

参考例３０：１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸

ａ）エチル１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレート（参考例３０−１）の製造
参考例２９−２の化合物（２００ｍｇ）を出発原料に用い、参考例２９ｃ）に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、参考例３０−１（２８８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３５１［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；１．０３６ｍｉｎ

ｂ）１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（参考例３０）の製造
参考例３０−１の化合物（２８８ｍｇ）を出発原料に用い、参考例２９ｄ）に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、参考例３０（３１２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３２３．２０［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．７６６ｍｉｎ

参考例３１：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

３−ヨード−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（１５０ｍｇ）を用いて、参考例４に記載の方法に準じ、参考例３１（１４３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２３０［ｍ＋Ｈ］＋保持時間；０．２２０ｍｉｎ

参考例３２：３−ヨード−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール

ａ）４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール（参考例３２−１）の製造
２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール（１０ｇ）とイミダゾール（６．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１５ｇ）を室温で加え、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮することで、参考例３２−１の粗生成物（２２ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.45 (2H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.7 Hz), 0.89 (9H, s), 0.03 (6H, s).

ｂ）４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（参考例３２−２）の製造
参考例３２−１の粗生成物（２２ｇ）と１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンのアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（１２．４ｍＬ）を室温で加え、終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３２−２（２８ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３３４［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；１．２００ｍｉｎ

ｃ）４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（参考例３２−３）の製造
参考例３２−２の化合物（１０ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．５５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、２９ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、３０分撹拌した後、再度−７８℃まで冷却した。プロピレンオキシド（６．４ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温させ、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３２−３（４．７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３９２［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；１．１３３ｍｉｎ

d）４−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（参考例３２−４）の製造
参考例３２−３の化合物（６．０ｇ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１８ｍＬ）を室温で加え２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製することにより、参考例３２−４（３．４ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２７８［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．４２６ｍｉｎ

e）２−［１−（ジメチルスルファモイル）−５−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル４−メチルベンゼンスルフォネート（参考例３２−５）の製造
参考例３２−４の化合物（３．３ｇ）をピリジン（４８ｍＬ）に溶かし、０℃にて４−トルエンスルホニルクロリド（２．３ｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３２−５（２．１ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４３２［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．８４７ｍｉｎ

f）Ｎ，Ｎ，７−トリメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−１−スルホンアミド（参考例３２−６）の製造
５５％水素化ナトリウム（３０３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、参考例３２−５の化合物（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温させ、３日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３２−６（０．８９ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２６０［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．６７９ｍｉｎ

g）７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール（参考例３２−７）の製造
参考例３２−６の化合物（０．８９ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８．５８ｍＬ）を加え、５０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却したのち減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製することにより、参考例３２−７（０．５８ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；１５３［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．２８８ｍｉｎ

h）３−ヨード−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール（参考例３２）の製造
参考例３２−７の化合物（０．５８ｇ）と水酸化カリウム（０．４３ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、ヨウ素（１．４５ｇ）を室温で加え終夜撹拌した。その後、水酸化カリウム（０．４３ｇ）とヨウ素（１．４５ｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。その後水酸化カリウム（０．４３ｇ）とヨウ素（１．４５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。その後水酸化カリウム（０．４３ｇ）とヨウ素（１．４５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液をヨウ素の褐色が消失するまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３２（０．３９ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２７９［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．５６５ｍｉｎ

参考例３３：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール

参考例３２の化合物（５００ｍｇ）、２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５３０ｍｇ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（４．７３ｍＬ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液に、ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）（６７．０ｍｇ）を加え、８時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３３（２７１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２５８［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．３３２ｍｉｎ

参考例３４：（７Ｒ）−３−ヨード−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール

ａ）４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（参考例３４−１）の製造
参考例３２−２の化合物（３３．４ｇ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かし、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６６ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、５８．２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温させ、３０分撹拌した後、再度−７８℃まで冷却した。（Ｒ）−プロピレンオキシド（２１．７ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温させ、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３４−１（３０．９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.55 (1H, s), 4.17-4.04 (1H, m), 3.89-3.73 (2H, m), 3.19-3.11 (1H, m), 3.04 (6H, s), 2.97-2.84 (1H, m), 2.76-2.60 (2H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.85 (9H, s), 0.03-0.00 (6H, m).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３９２［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；１．１５０ｍｉｎ

ｂ）４−（２−ヒドロキシエチル）−５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（参考例３４−２）の製造
参考例３４−１の化合物（３０．９ｇ）をＴＨＦ（３９５ｍＬ）に溶かし、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１１８ｍＬ）を室温で加え３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製することにより、参考例３４−２（２１．０ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.54 (1H, s), 4.27-4.16 (1H, m), 3.94-3.83 (1H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 14.6, 3.1 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 14.6, 9.2 Hz), 2.72-2.66 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２７８［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．４４２ｍｉｎ

ｃ）２−｛１−（ジメチルスルファモイル）−５−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エチル４−メチルベンゼン−１−スルホネート（参考例３４−３）の製造
参考例３４−２の化合物（２１．０ｇ）をピリジン（３０６ｍＬ）に溶かし、０℃にて４−トルエンスルホニルクロリド（１４．４ｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温させ、５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３４−３（１６．７ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.77-7.71 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.36-7.31 (2H, m), 4.23-4.03 (4H, m), 3.04 (6H, s), 2.88-2.73 (3H, m), 2.44 (3H, s), 1.66 (1H, d, J = 4.9 Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４３２［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．８６４ｍｉｎ

ｄ）（７Ｒ）−Ｎ，Ｎ，７−トリメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−１−スルホンアミド（参考例３４−４）の製造
５５％水素化ナトリウム（２．５３ｇ）のテトラヒドロフラン（２２１ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、参考例３４−３の化合物（１６．７ｇ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温させ、３日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３４−４（３．５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.36 (1H, s), 4.21-4.14 (1H, m), 3.75-3.67 (1H, m), 3.62-3.52 (2H, m), 3.04 (6H, s), 2.90-2.81 (2H, m), 2.65-2.58 (1H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２６０［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．６９２ｍｉｎ

ｅ）（７Ｒ）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール（参考例３４−５）の製造
参考例３４−４の化合物（３．５ｇ）のテトラヒドロフラン（７９ｍＬ）溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６０．７ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却したのち減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製することにより、参考例３４−５（１．９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.88 (1H, s), 4.26-4.17 (1H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 3.62-3.52 (1H, m), 3.02-2.74 (4H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；１５３［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．３１７ｍｉｎ

ｆ）（７Ｒ）−３−ヨード−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール（参考例３４）の製造
参考例３４−５の化合物（１．９ｇ）と水酸化カリウム（４．０ｇ）のＤＭＦ（９２ｍＬ）溶液に、ヨウ素（１５．２ｇ）を室温で加え３時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液をヨウ素の褐色が消失するまで加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３４（２．２６ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.29-4.21 (1H, m), 3.74-3.63 (1H, m), 3.57-3.47 (1H, m), 2.91-2.77 (3H, m), 2.53-2.44 (1H, m), 1.31 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２７９［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．５８４ｍｉｎ

参考例３５：（７Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール

参考例３４の化合物（５００ｍｇ）、２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６２９ｍｇ）、炭酸ナトリウム（５７２ｍｇ）及び水（０．９２ｍL）のＤＭＥ（２．３ｍＬ）溶液に、ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）（２５５ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、参考例３５（２７１ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.08 (2H, s), 4.29-4.20 (1H, m), 3.76-3.65 (1H, m), 3.53 (1H, t, J = 11.9 Hz), 3.04-2.82 (3H, m), 2.82-2.73 (1H, m), 2.56 (6H, s), 1.31 (3H, d, J = 5.5 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２５８［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．３２７ｍｉｎ

参考例３６：（７Ｓ）−３−ヨード−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール

参考例３２−２の化合物（５ｇ）と（Ｓ）−プロピレンオキシド（２．６ｇ）を用いて、参考例３４に記載の方法に準じ、参考例３６の化合物（２６０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２７９［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．５８７ｍｉｎ

参考例３７〜４４
参考例３４又は３６を出発原料に用い、参考例８に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。

以下に参考例３７〜４４の化合物名を記載する。
参考例３７：（７Ｒ）−３−ヨード−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］
ピラゾール
参考例３８：（７Ｓ）−３−ヨード−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
参考例３９：（７Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヨード−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
参考例４０：（７Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−ヨード−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
参考例４１：（７Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヨード−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
参考例４２：（７Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−ヨード−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
参考例４３：（７Ｒ）−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ヨード−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
参考例４４：（７Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール

参考例４５〜４７
参考例３４を出発原料に用い、参考例３５に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。

以下に参考例４５〜４７の化合物名を記載する。
参考例４５：５−［（７Ｒ）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン
参考例４６：３−メチル−５−［（７Ｒ）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン
参考例４７：４−［（７Ｒ）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン

実施例１：（６Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

参考例６の化合物（１４１ｍｇ）、［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１８１ｍｇ）及びピリジン（１３８ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（３１．８ｍｇ）を加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１の化合物（１０４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (1H, s), 7.24-7.13 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.99 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.95-4.86 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.77-3.65 (1H, m), 2.81-2.67 (2H, m), 2.54 (6H, d, J = 3.7 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.1 Hz).

実施例２〜３２
対応する参考例の化合物を出発原料に用い、実施例１に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。

以下に実施例２〜３２の化合物名を記載する。
実施例２：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例３：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例４：６−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例５：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例６：１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例７：１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例８：１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例９：１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例１０：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例１１：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例１２：５−［３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４H）−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
実施例１３：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例１４：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例１５：１−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例１６：（６Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例１７：（６Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例１８：（６Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例１９：（６Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例２０：（６Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例２１：（６Ｓ）−１−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例２２：（６Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例２３：（６Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例２４：（６Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例２５：（６Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例２６：（６Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例２７：（６Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例２８：（６Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例２９：（６Ｒ）−１−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例３０：５−［（６Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１（４H）−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
実施例３１：（６Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例３２：（６Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

実施例３３：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

参考例８の化合物（０．７ｇ）、２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）ピリジン（０．４４７ｇ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（３．９９ｍＬ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．１８５ｇ）を加え、反応液を５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例３３（０．２９ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.13 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.99 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.96-4.84 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.79-3.64 (1H, m), 2.83-2.66 (2H, m), 2.55 (6H, s), 1.38 (3H, d, J = 6.1 Hz).

実施例３４：４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド

参考例１５の化合物（１４２ｍｇ）、（４−アミノスルフォニルフェニル）ボロン酸（１２０ｍｇ）及びビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．９９ｍＬ）を加え、反応液を８５℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、実施例３４（１３２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.98-7.91 (2H, m), 7.81-7.73 (2H, m), 7.56-7.48 (2H, m), 7.22-7.13 (2H, m), 5.01 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.98-4.90 (1H, m), 4.83 (2H, s), 3.83-3.70 (1H, m), 2.76-2.66 (2H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.1 Hz).

実施例３５〜９５
対応する参考例の化合物を出発原料に用い、実施例３３及び実施例３４に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。

以下に実施例３５〜９６の化合物名を記載する。
実施例３５：１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例３６：１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例３７：１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例３８：１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例３９：１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例４０：１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例４１：１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例４２：１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例４３：５−｛１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン
実施例４４：１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例４５：１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例４６：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例４７：１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例４８：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例４９：１−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例５０：４−｛１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン
実施例５１：１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例５２：３−｛１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド
実施例５３：４−｛１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ベンズアミド
実施例５４：４−｛１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例５５：（６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−３−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例５６：３−｛（６Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例５７：４−｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン
実施例５８：４−｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン
実施例５９：（６Ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例６０：（４−｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）メタノール
実施例６１：４−｛（６Ｓ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル
実施例６２：（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−［４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例６３：４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６４：Ｎ−エチル−４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例６５：Ｎ−シクロプロピル−４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例６６：４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例６７：４−｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６８：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例６９：Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例７０：５−｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン
実施例７１：４−［（６Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７２：Ｎ−シクロプロピル−４−［（６Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例７３：４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７４：Ｎ−シクロプロピル−４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例７５：４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７６：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例７７：４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７８：４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例７９：Ｎ−エチル−４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンズアミド
実施例８０：４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ベンズアミド
実施例８１：１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例８２：１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例８３：１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例８４：１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例８５：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例８６：３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例８７：４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例８８：４−［（６Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例８９：４−［（６Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例９０：４−［（６Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例９１：４−［（６Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例９２：４−［（６Ｓ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例９３：４−［（６Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例９４：４−｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例９５：４−［（６Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例９６：（６Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

実施例９７：１−［３−エトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

参考例２９の化合物（８０ｍｇ）、ピリジン−３，４−ジアミン（２６ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｍＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（９０ｍｇ）を室温にて加え、反応液を終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得られた化合物を酢酸（０．３７１ｍＬ）に溶解し、１００℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、実施例９７（２０．５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４４４［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．７９４ｍｉｎ

実施例９８：５−［１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン

参考例３０の化合物（１００ｍｇ）にオキシ塩化リン（１．１５ｍＬ）を室温にて加え、５時間撹拌した。反応液にセミカルバジド塩酸塩（３５ｍｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、分取用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより、実施例９８（６．７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３６２［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．７５１ｍｉｎ

実施例９９：３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

ａ）ｔｅｒｔ−ブチル５−｛１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（実施例９９−１）の製造
参考例８の化合物（７０ｍｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．３９９ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ）を室温にて加え、反応液を８０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例９９−１（５５ｍｇ）を得た。このものをそのまま次の反応に用いた。

ｂ）３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（実施例９９）の製造
実施例９９−１（５５ｍｇ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４０１ｍＬ）を加え、反応液を終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより、実施例９９（２１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４２９［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．８９４ｍｉｎ

実施例１００：３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

ａ）５−｛１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−３−ニトロピリジン−２−アミン（実施例１００−１）の製造
参考例８の化合物（１０１ｍｇ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．５７４ｍＬ）及び（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）ボロン酸（８４ｍｇ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２６．５ｍｇ）を加え、８０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１００−１（７５ｍｇ）を得た。

ｂ）５−｛１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２，３−ジアミン（実施例１００−２）の製造
実施例１００−１の化合物（７５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（８９ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）混合液を、水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた実施例１００−２の粗生成物をそのまま次の反応に用いた。

ｃ）３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール（実施例１００）の製造
実施例１００−２の化合物（６７ｍｇ）及びギ酸（０．１８４ｍＬ）の混合液を１００℃にて４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、逆相カラムクロマトグラフィーで精製することにより、実施例１００（６．９７ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４３０［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．９４６ｍｉｎ

実施例１０１：（６Ｓ）−３−［４−（N，Ｓ−ジメチルスルホンイミドイル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

実施例６２の化合物（３５ｍｇ）のＤＭＥ（０．５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６．５４ｍｇ）を０℃にて加えた。同温にて反応液を３０分間撹拌後、室温に昇温した。反応液にヨウ化メチル（０．０１７ｍＬ）を加え、８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、実施例１０１（３０ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 7.91-7.85 (4H, m), 7.74-7.67 (2H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 5.07-4.87 (2H, m), 3.80-3.65 (1H, m), 3.13 (3H, s), 2.88-2.72 (2H, m), 2.54-2.44 (3H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.1 Hz).

実施例１０２：Ｎ−（５−｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド

実施例７０の化合物（２０ｍｇ）及びピリジン（０．０３５ｍＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．０１９ｍＬ）を室温にて加え、反応液を終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を水で洗浄することにより、実施例１０２(１１ｍｇ)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 10.61 (1H, br s), 8.61-8.55 (1H, m), 8.21-8.12 (1H, m), 8.08-8.00 (1H, m), 7.97-7.85 (4H, m), 4.98 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.93-4.85 (1H, m), 3.78-3.65 (1H, m), 2.97-2.83 (2H, m), 2.11 (3H, s), 1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz).

実施例１０３：Ｎ−（５−｛（６Ｓ）−６−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド

実施例７０の化合物（２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．０１２ｍＬ）を室温にて加え、反応液を終夜撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶をろ取、乾燥して、実施例１０３（２２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 10.85 (1H, br s), 8.52-8.42 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.96-7.84 (4H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.97 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.92-4.83 (1H, m), 3.77-3.63 (1H, m), 3.32 (3H, s), 2.97-2.83 (2H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.1 Hz).

実施例１０４〜１０５
参考例２９を出発原料に用い、実施例１に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。

以下に実施例１０４〜１０５の化合物名を記載する。
実施例１０４：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール
実施例１０５：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール

実施例１０６：３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール

参考例３１の化合物（２１５ｍｇ）、［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２７６ｍｇ）及びピリジン（１９８ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（４５．５ｍｇ）を加え、反応液を室温にて３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁し、セライトろ過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１０６の化合物（１３５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, br s), 7.09 (1H, s), 6.94-6.89 (1H, m), 4.24-4.16 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.70-3.61 (1H, m), 3.60-3.52 (1H, m), 3.07-2.78 (4H, m), 2.59 (6H, s), 1.23 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４３２［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．７１６ｍｉｎ

実施例１０７：（７Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール

参考例３３の化合物（３５０ｍｇ）、［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（４４９ｍｇ）及びピリジン（３２３ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（７４．１ｍｇ）を加え、反応液を室温にて４日間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１０７の化合物（３２６ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21-7.15 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.30-4.21 (1H, m), 3.97 (3H, s), 3.77-3.57 (2H, m), 3.13-2.84 (4H, m), 2.58 (6H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４３２［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．７２０ｍｉｎ

実施例１０８：５−［（７Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−１−イル］−２−フルオロベンゾニトリル

参考例３５の化合物（７７．０ｍｇ）、（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（７４．０ｍｇ）及びピリジン（７１．０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（１６．０ｍｇ）を加え、反応液を室温にて３日間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１０８の化合物（５７．９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.75-7.64 (2H, m), 7.39-7.32 (1H, m), 7.15 (2H, s), 4.28-4.17 (1H, m), 3.78-3.53 (2H, m), 3.12-2.91 (2H, m), 2.91-2.66 (2H, m), 2.56 (6H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３７７［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．５７１ｍｉｎ

実施例１０９：（７Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール

参考例３５の化合物（１．６０ｇ）、（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（１．５９ｇ）及びピリジン（１．４８ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（０．３３９ｇ）を加え、反応液を室温にて３日間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１０９の化合物（１．３５ｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.21-7.14 (3H, m), 7.11-7.07 (1H, m), 6.91-6.85 (1H, m), 4.30-4.20 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.78-3.55 (2H, m), 3.13-2.98 (1H, m), 2.99-2.78 (3H, m), 2.57 (6H, s), 1.28 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３８２［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．６１２ｍｉｎ

実施例１１０：（７Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール

参考例３５の化合物（６４ｍｇ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（６５ｍｇ）及びピリジン（５９ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（１４ｍｇ）を加え、反応液を室温にて５日間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、実施例１１０の化合物（４８．５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.58-7.52 (1H, m), 7.31-7.24 (2H, m), 7.18 (2H, s), 4.31-4.19 (1H, m), 3.77-3.55 (2H, m), 3.15-2.68 (4H, m), 2.57 (6H, s), 1.29 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３８６［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．７００ｍｉｎ

実施例１１１〜１２９
対応する参考例の化合物を出発原料に用い、実施例１０７に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。

以下に実施例１１１〜１２９の化合物名を記載する。
実施例１１１：（７Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１１２：（７Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１１３：（７Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１１４：（７Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１１５：５−［（７Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル
実施例１１６：２−クロロ−５−［（７Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−１−イル］ベンゾニトリル
実施例１１７：（７Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−１−（キノリン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１１８：（７Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１１９：（７Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メチル−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１２０：（７Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１２１：４−［（７Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン
実施例１２２：５−［（７Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン
実施例１２３：５−［（７Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン
実施例１２４：５−［（７Ｒ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル
実施例１２５：５−｛（７Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン
実施例１２６：５−｛（７Ｒ）−１−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−３−メチルピリジン−２−アミン
実施例１２７：５−［（７Ｒ）−１−（３−エトキシ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−メチルピリジン−２−アミン
実施例１２８：５−［（７Ｒ）−３−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル
実施例１２９：３−メチル−５−｛（７Ｒ）−７−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン

実施例１３０〜１５８
対応する参考例の化合物を出発原料に用い、実施例３４に記載した方法と同様の方法に従って、反応、後処理、精製を行い、下表に示す化合物を得た。

以下に実施例１３０〜１５８の化合物名を記載する。
実施例１３０：（７Ｓ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１３１：５−｛（７Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン
実施例１３２：（４−｛（７Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１３３：（７Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−３−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１３４：４−｛（７Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン
実施例１３５：４−｛（７Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−６−メチルピリジン−２−アミン
実施例１３６：（７Ｒ）−３−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１３７：５−｛（７Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−３−メチルピリジン−２−アミン
実施例１３８：（７Ｒ）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１３９：（７Ｒ）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１４０：６−｛（７Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
実施例１４１：４−［（７Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］−６−メチルピリジン−２−アミン
実施例１４２：５−［（７Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン
実施例１４３：５−［（７Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−メチルピリジン−２−アミン
実施例１４４：（７Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１４５：６−［（７Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
実施例１４６：４−［（７Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］−６−メトキシピリジン−２−アミン
実施例１４７：４−［（７Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］−６−メチルピリジン−２−アミン
実施例１４８：４−［（７Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］−６−メチルピリジン−２−アミン
実施例１４９：４−［（７Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド
実施例１５０：５−［（７Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］ピリジン−２−アミン
実施例１５１：４−［（７Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］−６−メチルピリジン−２−アミン
実施例１５２：５−［（７Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］−３−メチルピリジン−２−アミン
実施例１５３：（７Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１５４：（７Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール
実施例１５５：５−｛（７Ｒ）−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン
実施例１５６：４−｛（７Ｒ）−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−６−メチルピリジン−２−アミン
実施例１５７：５−｛（７Ｒ）−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−３−メチルピリジン−２−アミン
実施例１５８：４−［（７Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド

実施例１５９：２−｛（７Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−オン

参考例３７の化合物（８０ｍｇ）、２，３−ジヒドロ−１H−ピロロピリジン−１−オン（４４．６ｍｇ）、炭酸セシウム（１４４ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３．７ｍｇ）のジオキサン（１．７７ｍL）溶液にＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２８．５μL）を加え、２時間還流した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、実施例１５９の化合物（６２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.18 (1H, s), 8.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.13-7.09 (1H, m), 6.98-6.93 (1H, m), 5.02-4.97 (2H, m), 4.27-4.19 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.79-3.64 (2H, m), 3.05-2.84 (3H, m), 2.79-2.71 (1H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４５９［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．８８０ｍｉｎ

実施例１６０：２−｛（７Ｒ）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン

参考例３７の化合物（２０ｍｇ）を用いて実施例１５９に記載の方法に準じ、実施例１６０の化合物（１５ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.92 (1H, s), 8.84 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.83-7.79 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, s), 6.99-6.94 (1H, m), 5.05 (2H, dd, J = 23.2, 17.1 Hz), 4.27-4.19 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.80-3.63 (2H, m), 3.04-2.84 (3H, m), 2.75-2.67 (1H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４５９［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．８７５ｍｉｎ

実施例１６１：（７Ｒ）−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８H）−イル）−１−［３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール

参考例３７の化合物（２０ｍｇ）、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジン（５４．５ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（６．３８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．１ｍｇ）、キサントホス（７．６８ｍｇ）のジオキサン（０．３６９ｍＬ）溶液を、１００℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、実施例１６１の化合物（１.２ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, s), 7.05-7.02 (1H, m), 6.92-6.86 (2H, m), 4.52-4.43 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.26-4.05 (3H, m), 3.95 (3H, s), 3.74-3.60 (2H, m), 3.60-3.53 (2H, m), 2.99-2.80 (3H, m), 2.68-2.59 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４４８［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．７３４ｍｉｎ

実施例１６２：４−［（７Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

実施例１２１の化合物（４７ｍｇ）のエタノール（０．４２５ｍL）溶液に、室温にてホルムアルデヒド溶液を加え、５０℃にて１時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ）を加え、再び５０℃にて３０分間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、実施例１６２の化合物（２４ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.13 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.21-7.13 (1H, m), 7.12-7.06 (1H, m), 6.90-6.84 (1H, m), 6.81-6.76 (1H, m), 6.63 (1H, s), 4.62-4.55 (1H, br m), 4.28-4.19 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.75-3.65 (1H, m), 3.65-3.55 (1H, m), 3.09-2.99 (1H, m), 2.96 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.93-2.76 (3H, m), 1.27 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４１８［ｍ＋Ｈ］^＋保持時間；０．７６３ｍｉｎ

薬理試験
以下に、本発明の化合物についての薬理試験方法及びその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

試験例１：ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を用いた検討
（１）ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０−０１，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）にヒトｍＧｌｕ２受容体遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ−８２．２，ＡＴＣＣ，ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｃａｔ＃１０１３１−０２７，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を得た。
培地には１０％Ｄｉａｌｙｓｅｄ−ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００−０４４，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），５０μｇ／ｍＬＢｌａｓｔｉｃｉｄｉｎＳ（ｃａｔ＃ＡＮＴ−ＢＬ−１，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）、２ｍｇ／ｍＬＧ４１８（ｃａｔ＃１６５１３−８４，ｎａｃａｌａｉｔｅｓｑｕｅ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈｇｌｕｃｏｓｅ−ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５−０６５，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ（ｃａｔ＃３１３３−１５０，ＡＧＣＴｈｅｃｈｎｏＧｌａｓｓ，Ｓｈｉｚｕｏｋａ，Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。培養中、３−４日毎にＴｒｙｐＬＥＥｘｐｒｅｓｓ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３−４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐＬＥＥｘｐｒｅｓｓ処理にて細胞を回収し、０．１％ＢＳＡ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），０．１μｇ／ｍＬＴｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ（ｃａｔ＃３３０３１−６４，ｎａｃａｌａｉｔｅｓｑｕｅ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５−０５６，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）／２０ｍｍｏｌ/ＬＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１５６３０−０８０，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）培地下で、Ｇα１６，ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０，Ｇｒｅｉｎｅｒｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ, Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅｈ（ｃａｔ＃Ｓ２０１１，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を終濃度１μｍｏｌ/Ｌとなるように添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で４時間以上静置した。

（２）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、培地（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ/ＬＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ）にて評価濃度の６倍濃度になるように希釈した。ＧｌｕｔａｍａｔｅはＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ/ＬＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡ培地にてＥＣ_８０濃度の６倍濃度になるように希釈した。

（３）ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（１０μｌ／ｗｅｌｌ）。添加１２０秒後ＥＣ_８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出した。化合物のｍＧｌｕ２受容体のネガティブアロステリックモジュレーター活性は、（１００−１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。

本発明の化合物を上述の生物学試験で評価したところ、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す化合物を見出した。各化合物のｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性（ＩＣ５０値（ｎｍｏｌ/Ｌ）、もしくは１０μｍｏｌ/Ｌでの抑制率（％））を下表に示す。

以上で説明したように、本発明の化合物はグループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物はうつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、認知機能障害、認知症、肥満等の治療剤及び／又は予防剤として有用である。

Claims

式（１）：

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル又はＣ_３−６飽和炭素環基（該アルキル及び該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ_３−６飽和炭素環（該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
ｎは、１又は２を表し、
環Ａは、Ｃ_３−１０飽和炭素環、３から１０員の飽和複素環、Ｃ_６−１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_２−４アルケニル、３から６員の飽和複素環基又は５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基及び該芳香族複素環基は、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し、
環Ｂは、Ｃ_６−１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_３−６飽和炭素環基、３から６員の飽和複素環基、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｄ−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ、―Ｓ（Ｏ）―Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｄ）―Ｒ^ｃ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヒドロキシ及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、各々独立して、またＲ^ａ又はＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の飽和複素環基（該飽和複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒ^ｃは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^ｄは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
ｎが、１である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
ｎが、２である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
環Ａが、Ｃ_６−１０芳香族炭素環又は５から１０員の芳香族複素環である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
環Ａが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドリジン、イミダゾピリジン、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
環Ａが、ベンゼン、ピリジン、チオフェン又はキノリンである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
環Ａが、ベンゼンである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
環Bが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、アザインダゾール、インドリジン、イミダゾピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン−１−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロピリジン−３−オン又は５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジンである、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
環Bが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジン−１−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロピリジン−３−オン又は５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジンである、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
環Bが、ピリジンである、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１及びＲ^２が、各々独立して、水素原子又は１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、
ここにおいて、Ｒ^１及びＲ^２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環又はシクロブタン環を形成していてもよい、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^１がメチルであり、Ｒ^２が水素原子である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ又はＣ_１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシ及び該アルキルチオは、各々独立して、同一又は異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）である、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ又は、トリフルオロメトキシである、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、３から６員の飽和複素環基、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｄ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｄ）―Ｒ^ｃ（該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヒドロキシ及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、３から６員の飽和複素環基、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｄ）―Ｒ^ｃ（該アルキル、該アルコキシ及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヒドロキシ及び１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、３から６員の飽和複素環基、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｄ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ又は−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲ^ｄ）―Ｒ^ｃである、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシメチル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は−ＮＲ^ａＲ^ｂである、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、またＲ^ａ又はＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６飽和炭素環基又は３から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基及び該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^ａ及びＲ^ｂが、各々独立して、またＲ^ａ又はＲ^ｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ_１−４アルコキシからなる群から選択される、同一又は異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^ｃが、複数ある場合は各々独立して、１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである、
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ^ｄが、複数ある場合は各々独立して、水素原子又は１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである、
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患が、精神疾患又は神経変性疾患である、請求項２４に記載の治療剤及び／又は予防剤。
精神疾患又は神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害である、請求項２６に記載の治療剤及び／又は予防剤。
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）及び／又は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療及び／又は予防するための方法。
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬と、精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して神経系疾患、精神疾患又は神経変性疾患を治療するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬。