JP2019531821A - カテーテルによる肺に対する薬剤の投与を容易にする装置 - Google Patents

Abstract

自発呼吸がある患者への液体薬剤の投与のためのカテーテルの位置決めを容易にする装置。本発明の好ましい実施形態に係る方法およびシステムにより、前記薬剤の投与を最適化することが可能になる。特に、本発明の好ましい実施形態に係るシステムにより、早産患者への外因性肺サーファクタントの投与が可能になる。【選択図】 図１

Description

本発明は極細カテーテルによる薬剤の注入の分野に関し、特に、極細カテーテルによる肺に対する液体またはエアロゾル薬剤（たとえば肺サーファクタント）の投与を容易にする装置に関する。

肺での薬剤の投与は、多くの場合、方法の治療効果と侵襲性との適切なバランスを見出す問題に直面する。これは小児に特に当てはまる（以下、用語新生児（ｎｅｏｎａｔｅ）を小児（ｉｎｆａｎｔ）の同義語として用いる）。数ある疾患のうち、早期新生児（ｐｒｅ−ｔｅｒｍ ｎｅｏｎａｔｅ）はｎＲＤＳ（新生児呼吸窮迫症候群（ｎｅｏｎａｔａｌ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ））（肺サーファクタント欠乏を引き起こす広汎性肺未成熟（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｌｕｎｇ ｉｍｍａｔｕｒｉｔｙ）による呼吸器疾患）を発症する可能性がある。長年、ｎＲＤＳは、少なくともきわめて短い時間だけでも人工呼吸を受ける状態におかれた挿管した早期新生児に対して、気管内注入によるボーラス投与としての外因性肺サーファクタント（ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）の投与によって治療されてきた。死亡率の減少と長期クオリティオブライフの向上とによって証明されているように、この治療はきわめて有効であるが、この治療はいくつかの欠点を示す場合がある。一方で、人工呼吸に関する固有の欠点（容量損傷／圧損傷）と、侵襲的にならざるを得ず、慢性肺疾患（別名気管支肺形成異常）をまねく場合がある挿管処置に対する固有の困難とがある。

一方、ボーラス投与では、肺内に換気容量と比して大量の液体を投与することが原因で、脳血流の速い変動などの全身的な影響がある場合がある。

出生時の挿管した新生児の合併症の可能性の観点から、侵襲的な人工呼吸の使用を避けるか制限することを目指した外因性肺サーファクタントの外因性肺サーファクタント投与の別のアプローチに科学的な注目が集中していた。

さらに、早期産児の治療についての新しいガイドラインでは、可能である場合には常に侵襲的な人工呼吸の使用を避けて非侵襲的なアプローチを選ぶことを提言している。このことは、絶対に必要であるというわけではない場合には小児にはもはや挿管せず、したがって、サーファクタントの投与のためだけに小児に挿管することになることを意味する。これらのモダリティーはすべて、早期産児が主に鼻呼吸する小児であるという前提に基づいており、したがって、換気支援用に開発されたインタフェースはすべて、鼻プロング、鼻カニューレ、鼻マスクなどを用いて鼻でガス流を供給する。

特に、可能な呼吸支援として、マスク、プロングまたはチューブなどの特製の鼻装置を通じて肺内に空気を供給する早期の経鼻的持続気道陽圧（ｎａｓａｌ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ａｉｒｗａｙ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ｎＣＰＡＰ）または高流量鼻カニューレ（Ｈｉｇｈ Ｆｌｏｗ Ｎａｓａｌ Ｃａｎｎｕｌａ）（ＨＦＮＣ）などの非侵襲的換気モダリティーの使用が新生児集中治療施設（ｎｅｏｎａｔａｌ ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ ｃａｒｅ ｕｎｉｔ）（ＮＩＣＵ）に取り入れられてきた。

経鼻的ＣＰＡＰ療法は、自発呼吸があるが、不十分である新生児、特に早期新生児（ｐｒｅ−ｔｅｒｍ ｎｅｗｂｏｒｎ）および低出生体重新生児を支援することを目的としている。この治療は非侵襲的であり、低コストであり、臨床的に有効であり、かつ安全である。適切にかつ即座に適用される場合、経鼻的ＣＰＡＰは挿管の必要と人工呼吸との両方を最小にして早期抜管を後押しすることができ、さらに慢性肺疾患の発症率を減少させることができる。ＨＦＮＣはｎＣＰＡＰ寄りに位置づけられた換気の新しいモダリティーである。ＨＦＮＣは鼻プロングを用いて高流量の加熱加湿空気を供給する（現時点で科学団体の評価中である）ものであり、ＨＦＮＣは、管理が容易であり、結果がきわめて期待できるので、ＮＩＣＵによく受け入れられている。

この傾向にしたがって、この１５年間、非侵襲的な換気支援と可能な場合に組み合わされる肺サーファクタント投与の低侵襲的な代替手法を見出すことにも多大な注意が払われてきた。

たとえば、ｎＣＰＡＰを用いて支援して、気管に配置される胃チューブを使用するものが国際公開第２００８／１４８４６９号に示されている。血管カテーテルまたは経鼻胃チューブなどの同様の装置も特定の技術（Ｄａｒｇａｖｉｌｌｅ ＰＡ ｅｔ ａｌ Ａｒｃｈ Ｄｉｓ Ｆｅｔａｌ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｅｄ ２０１３、９８（２）、１２２−１２６、Ａｇｕａｒ Ｍ ｅｔ ａｌ Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃａ、ＩＳＳＮ ０８０３−５２５３（２０１４年３月１５日にオンラインにて初刊））に開示された。

別のアプローチとして、サーファクタント噴霧がＷａｇｎｅｒ Ｍ ｅｔ ａｌ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０００、２８、（７）、２５４０−２５４４に示された。

これについては、国際公開第２０１３／１６０１２９号では、噴霧によってエアロゾル薬剤を患者に供給する方法およびシステムであって、患者の咽頭後方領域に挿入される極細マルチルーメン可撓性カテーテルを含むものを開示している。

上述の文献では、エアー／吹き付け技術を利用して霧化した粒子を肺に供給することで、侵襲術を用いずにサーファクタントを投与することを最適化する方法およびシステムを開示している。説明した解決手段は、エアー吹き付け噴霧カテーテルによって噴霧プロセスがより穏やかであり、噴霧プロセスのサーファクタントに対する機械的影響が最小であることと、製造がより簡単であることと、噴霧カテーテルの設計がよりコンパクトであることとを含むいくつかの利点を提供する。このような方法およびシステムの鍵となる利点の１つは、このような方法およびシステムを非侵襲的な人工呼吸、ＣＰＡＰおよび自発呼吸中に用いることができることである。

しかし、上記の方法およびシステムの利点を適切に利用するためには、カテーテルを挿入して正しく位置決めするのを容易にする装置が必要である。

好ましくは、ファイバスコープおよび／またはマギル鉗子などその他一般的な現行の器具のような目視確認装置を必要とせずに、前記装置が前記装置にとっての適切な位置に達することができるべきである。

その一方で、前記装置は呼吸気流の妨げとならないべきでもあり、また、経鼻的持続気道陽圧（ＣＰＡＰ）または高流量鼻カニューレ（ＨＦＮＣ）などの呼吸支援システムと適合するべきである。

実際、治療の効果は、カテーテルを正しく位置決めする可能性（ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）に依存する。

特に、噴霧の場合、装置は、噴霧カテーテルの先端を声帯に対して適切な相対位置に適切な向きで位置決め可能であるべきである。

現行技術で利用可能な適当なシステムはない。実際、口咽頭カニューレ、たとえばＭａｙｏカニューレおよびラリンジアルマスクなどの現在の医療装置は、切開された気道を維持する問題に対処するにすぎない。

特に、Ｍａｙｏカニューレはカテーテルの適切な位置決めを行うことができず、このようなカテーテルを相対的に咽頭壁に対して適切な位置にしておくのに有用ではなく、さらに、鼻による換気モダリティー（たとえば経鼻的ＣＰＡＰ）中に用いられる場合や、自発呼吸がある患者に適用される場合に、カニューレの形態によって空気の通過に対する障害が生じる。

英国特許出願公開第２４４４７７９号明細書では、声門の開口を通じて液体物質を気管に導くように構成される管を備える、患者中でのラリンジアルマスク肺換気を開示している。

文献国際公開第２０１２／０３２２９０号では、カテーテルを用いた液体薬物供給に好適なラリンジアルマスクを開示しているが、このような装置を用いれば、装置の形状によってカテーテルを正しく位置決めすることが可能である。しかし、このような装置は喉頭口の周囲で封止するので、前記装置には鼻を通じた空気の通過を完全に妨げるという欠点があり、したがって、小児に一般的に用いられる換気の非侵襲的なモダリティー（たとえば経鼻的ＣＰＡＰまたはＨＦＮＣ）に適合しなかったり、自発呼吸がある患者にカテーテルを用いることに対応しなかったりする。

同時係属中の未公開の特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１６／０５９４２２号には、可能な解決手段が開示されている。しかし、いくつかの例で効果がある場合があっても、特に乳児が活発で完全に覚醒しているときには、このような解決手段がある程度の不快感に関連する場合があることを発明者は見出した。さらに、先行技術の場合、乳児は治療の全期間中で頭と肩との相対位置を一定に保つ必要がある。

本発明の目的は、新規の装置が先行技術に関連する課題の少なくともいくつかを解決することができることである。

本発明は添付の請求項に示されている装置および方法を提供する。本発明の一態様に係れば、自発呼吸がある患者に液体薬剤を供給するためのカテーテルの位置決めを容易にするための装置であって、
患者の上気道の内部形状に追従するように構成された長尺本体であって、長尺本体が、可撓性および復元性を有する材料で作られており、長尺本体が末端よりも細い基端を有し、長尺本体の寸法が、角のない末端に向かって徐々に増大しており、末端が患者の咽頭の深部の内壁と係合するように構成されている、長尺本体と、
長尺本体内に設けられ、カテーテルを囲むように構成されたガイド手段と、
長尺本体内に設けられ、鼻と肺との間に呼吸空気の低抵抗経路を形成するために頭尾方向に通路を形成している、少なくとも１つの開口と
含む装置を提供する。特に、噴霧カテーテルの先端が好ましくは声帯の上数ミリメートルに配置されるべきであり、噴霧カテーテルの先端が気管の入り口に向けられる状態になって、食道内または咽頭壁上に霧化した薬物を吐出して霧化した薬物を無駄にすることを避けるべきである。これに加えて、当該装置では噴霧カテーテルの先端から咽頭壁の軟組織を離しておき、離しておくことによって効率的に薬剤を噴霧して迷走神経反射を引き起こさないことを可能にするべきである。

本発明の好ましい実施形態では、装置は、装置を患者に固定する位置決め手段をさらに備える。このような位置決め手段は、装置を適所に保持するのに有用であることが可能である、略プレート形状要素を含むことができる。好ましくは、位置決め手段は弾性を有する材料製であるべきであり、異なる距離で長尺体に固定されることを可能にすることができるべきである。

長尺体の材料は好ましくは、たとえば、医療用シリコーン、天然医療用ゴム（ラテックスでもラテックスフリーでも可）、合成医療用ゴムから選択される、可撓性および復元性を有する材料であるべきである。

好ましい実施形態では、ガイド手段は噴霧カテーテルを囲むことを可能にするために０．５ｍｍ〜４ｍｍまたは好ましくは０．５〜２．５ｍｍの好ましい直径を有する貫通孔を含む。

さらに、別の好ましい実施形態では、長尺体には、圧力をサンプリングしたり、ガスまたは流体または両方を咽頭空間にまたは咽頭空間から、装置の外側の部分にまたは装置の外側の部分から供給したりするのに用いることができる開放流路が設けられる。

本開示では、用語「患者」は、ヒト患者およびヒト以外の霊長類などの任意の哺乳類ならびに子ブタおよび子ヒツジなどの実験動物、好ましくは自発呼吸があるヒト患者、より好ましくは自発呼吸がある早期新生児に適用することができる。

好ましくは、薬剤は、たとえば、天然加工肺サーファクタント（たとえばｐｏｒａｃｔａｎｔ ａｌｆａ）、人工サーファクタントおよび再構成サーファクタントからなる群から選択される外因性肺サーファクタントを備える。

第２の態様に係れば、本発明は、自発呼吸がある患者への薬剤の供給のためのカテーテルと組み合わせた上記の装置の使用に関する。

本発明の第３の態様では、自発呼吸がある患者の呼吸窮迫症候群を予防および／または治療する方法を提供し、前記方法は薬剤の供給のためのカテーテルと組み合わせて上記の装置を適用するステップを備える。

特定の実施形態では、前記カテーテルは、患者の咽頭後方領域または咽頭領域に噴霧によって薬剤を供給するシステムに取り付けられる。より好ましくは、本発明の方法は、経鼻的持続気道陽圧（ｎＣＰＡＰ）またはＨＦＮＣのような非侵襲的換気モダリティーを患者に適用することを備える。

発明の第４の態様では、ａ）カテーテルと、ｂ）患者の口腔および咽頭内にカテーテルを位置決めしかつ／または患者の口腔および咽頭内へのカテーテルの導入を容易にする上述の装置と、ｃ）薬剤と、ｄ）薬剤、装置およびカテーテルを入れる容器手段とを備えるキットを提供する。

本発明の好ましい実施形態に係る方法およびシステムにより、液体薬剤（たとえばサーファクタント）の供給のためのカテーテルの正しい位置決めが可能になり容易になる。本発明の方法およびシステムは、１）自発呼吸がある患者の施術が非侵襲的であり、人工呼吸とも組み合わせられることと、２）患者の不快感が最小になることと、３）本発明の方法およびシステムによって治療中の患者の頚部の動きが可能になることとを含むいくつかの利点を提供する。

例として、以下で説明する添付の図面をここで参照する。

本発明の実施形態に係る、患者に配置する前の装置の等角図、正面図および上面図を示す。 本発明の実施形態に係る、患者に配置される際の曲がった装置の等角図、正面図、側面図および底面図を示す。 インタフェースが配置された際の患者のＭＲＩ画像に重ねられた曲がった装置の矢状面図を示す。 本発明の可能な実施形態に係る開口の異なる例を示す。 本発明の実施形態に係る任意に追加可能な位置決め要素の例を示す。

［定義］
用語「肺サーファクタント（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）」を用いた場合、当該用語は、以下の種別の１つに属することが可能である、肺に投与される外因性肺サーファクタントを意味する。
ｉ）細かく切り刻んだ哺乳動物の肺または肺洗浄の脂質抽出物である「天然加工（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｎａｔｕｒａｌ）」肺サーファクタント。当該調製物（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）は様々な量のＳＰ−ＢおよびＳＰ−Ｃタンパク質を有し、抽出の方法に応じて非肺サーファクタント脂質、タンパク質または他の成分を含んでもよい。Ｓｕｒｖａｎｔａ（商標）のような市場に存在する天然加工肺サーファクタントのいくつかには、トリパルミチン、ジパルミトイルホスファチジルコリンおよびパルミチン酸などの合成成分が添加されている。
ｉｉ）脂質組成と天然肺サーファクタントの性質とを模倣するように調製される合成化合物、主にリン脂質と他の脂質との単純な混合物である「人工（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ）」肺サーファクタント。人工肺サーファクタントには肺サーファクタントタンパク質がない。
ｉｉｉ）動物から単離される肺サーファクタントタンパク質／ペプチド、または国際公開第９５／３２９９２号で説明されている技術などのリコンビナント技術を通じて製造されるタンパク質／ペプチド、または国際公開第８９／０６６５７号、国際公開第９２／２２３１５号および国際公開第００／４７６２３号で説明されているもののような合成肺サーファクタントタンパク質類似体が加えられる人工肺サーファクタントである「再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ）」肺サーファクタント。

用語「非侵襲的換気（ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）」（ＮＩＶ）処置は、挿管を必要とせずに呼吸を支援する換気モダリティーを定義する。

用語「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、疾患の発症を低減することについての用例に適用され、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、緩和、治癒、症状緩和、症状軽減、疾患後退促進療法（ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ）についての用例に適用される。

用語「早期新生児（ｐｒｅ−ｔｅｒｍ ｎｅｏｎａｔｅ）」は、出生が在胎齢３７週よりも前に起こる乳児を指す。

用語「容易にする（ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｎｇ）」は、患者の口腔／咽喉内にカテーテルを容易かつ安全に導入することができる装置の能力を意味する。

用語「可撓性および復元性を有する」は、曲がる（ｂｅｎｔ）または撓む（ｆｌｅｘｅｄ）能力があり、また、曲げ、伸び、縮みまたは他の変形の後にそれ自体の元の形状または位置に復帰する能力があることを意味する。

用語「涙滴形の（ｔｅａｒｄｒｏｐ ｓｈａｐｅｄ）」は、下部で球状の形態を有し、上部で一点に向かって先細りになっていることを特徴とする形状、すなわち、落下している涙のように形づくられるものを意味する。

本発明の実施形態に係れば、図１に表されているような可撓性を有する装置では、肺に薬物を供給するのに用いることができるカテーテルを正しい箇所に位置決めして正しい箇所に保つ支持体を設ける。本発明の好ましい実施形態では、装置には、液体またはエアロゾル薬剤の投与用のカテーテルを囲むことができるガイド手段（たとえば貫通孔）が設けられる。

図１に示されているように、本発明に係る装置１００は以下の構成要素、すなわち、カテーテルをガイドして所望の位置および向きで保持する「涙滴（ｔｅａｒｄｒｏｐ）」形の長尺体であって、この本体（たとえばステム）の基部１０１は細く、この本体は末端部で拡大しており、末端部は、患者の咽頭腔の再現可能な位置にそれ自体を配置するために設計される、本体と、空気の鼻から気管への通過とその逆行とを可能にする経路１０３であって、本体にくり貫かれる、経路１０３と、ガイド手段１０４（たとえば貫通孔）とを備える。

設計を支える原理は、１）迷走神経刺激を引き起こす可能性がある咽頭での機械的刺激を避けることが必要であること、２）快適性を向上させるために自己位置決めと患者の頭部の動きに対する復元性とが必要であること、３）鼻からの自発呼吸を可能にすること、４）患者の口腔から患者の咽頭領域への薬物またはカテーテルのための直通経路を形成することである。

咽頭の領域で外来物によって引き起こされる機械的刺激を低減するために、食塊が飲み込まれるときに起こるように、咽頭壁と異物との間の接触圧を可能な限り広大な表面に分布させるべきである。この場合には、咽頭領域での塊の通過は心地よく知覚されることさえある。したがって、装置の末尾部分は、曲率半径の鋭い変化を避けるように設計されるべきである。また、拡大部分はインタフェースの自己位置決めすら補助する。これは、拡大部分が咽頭に達すると、拡大部分の寸法が大きいことで、この部分が気管に向かってさらに移動することが妨げられるからである。好ましい実施形態では、拡大部分は矢状面内で非対称であり、後ろ領域でより顕著な拡大を示して咽頭の解剖学的構造によくフィットする。したがって、拡大が増大すると咽頭の係合が向上して安定性が増し、拡大部分が適所にあれば、インタフェースの回転が妨げられる。また、この設計により頭部の動きに対する復元も可能になる。実際には、咽頭が係合すると、頭部の僅かな動きによって咽頭領域に解剖学的な影響が及ぼされず、細い部分が頭の動きに追従しても、拡大部分は咽頭内で安定する。

新生児患者の場合には、乳児の吸い込み反射を利用することによって、患者が覚醒状態にあるときにも自己位置決めが保証される。実際には、乳児が早期乳児であっても、母親からの授乳を促進する進化論的な必要に応じて乳児の口に入れられるいかなるものにも適用される強い吸い込み反射を乳児は既に発達させている。この行動は、既に知られていて、指挿入（ｆｉｎｇｅｒ ｉｎｔｕｂａｔｉｏｎ）のような臨床手順に利用される。指挿入では、術者は術者の指を小児の口腔内に挿入し、その際、乳児の吸い込み反射によって気管の入り口まで適所に指が引き込まれる。同反射をインタフェースとともに利用することができる。

この目的のために、装置の形状は、乳児の上気道の解剖学的構造に応じて設計され、医療用シリコーンのようなソフトに変形可能である（ｓｏｆｔ ｄｅｆｏｒｍａｂｌｅ）が復元性を有する材料製である。ただし、好ましくは予め曲げない。予め曲げないのは、当然乳児の口にインタフェースを入れることになるが（最初に拡大部分を入れる）、その際、術者がインタフェースをさらに操作することを必要とせずに患者の口外から僅かに誘導および支援を施すだけで、患者の吸い込み反射によってインタフェースが適所に積極的に引き込まれるからである。図２および図３は、患者内に配置された後に曲がった際のインタフェースを示す。簡単に説明すれば、インタフェースが患者の口腔内に配置されると、吸い込み反射により、咽頭腔内でインタフェースの長尺体の拡大部分が末尾で拡大していてフィットすることでインタフェースが動かなくなる位置である、インタフェースにとっての適所にインタフェースが引き込まれる。本例では、用いられる材料は医療用シリコーンである。ただし、他の材料（理想的には可撓性および復元性を有する）、たとえば、医療用シリコーン、天然医療用ゴム（ラテックスでもラテックスフリーでも可）、合成医療用ゴムから選択される材料を代わりに用いることができることは当業者には明らかである。

装置の末尾（大きい）部分で１つ以上の開口によって実現された「開放（ｏｐｅｎ）」構造により、装置は空気の通過を妨げず、したがって、カテーテルを用いた薬剤の供給を自発呼吸、呼吸支援（ＨＦＮＣのＣＰＡＰなど）または非侵襲的人工呼吸（ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）（ＮＩＶ）と同時に行うことができる。

この目的に鑑みれば、装置に十分な機械的安定性を与えることと、鼻から至る呼気流に対する抵抗を最小にすることとのトレードオフを考慮して、長尺体の拡大部分を横切る１つ以上の切断部を可能な限り広くするべきである。

本体は、患者の上気道の解剖学的構造にフィットする形状を持ちつつ、患者の口腔から咽頭後部まで延びる。本体は、１）口腔から咽頭後部に薬剤を搬送する噴霧カテーテルを適切な位置に特定の向きでガイドして保持することと、２）システムの操作および挿入を可能にし、患者の上気道の解剖学的構造に追従する装置１００の形状によって装置１００の適切な位置を保つように寄与することとを意図する。

したがって、当業者であれば、患者の上気道の解剖学的構造に追従するためにステムの形状を修正する。

カテーテルに対する適切なガイドを装置１００によって実現するために、カテーテルを挿入したり、位置決めして気管の入り口に適切に向けたりすることができる箇所であるハウジングが必要である。このようなハウジングは、ステムに沿って延びることができるルーメン（すなわち、上記のような貫通孔１０４）であり得る。あるいは、他の実施形態では、ハウジングは別のラインに沿って延びて、１）カテーテルのために曲率を小さくしてカテーテルの挿入を容易にすることができ、かつ／または２）患者の気管の入り口に薬剤を供給するために、カテーテル先端の適切な方向を実現することができる。

当業者であれば、利用されるカテーテルの直径に応じて貫通孔１０４の内径を選択する。本体は比較的大きく、予め曲げられていないので、カテーテルを収容するために設けられる空間は、直径４ｍｍ以下のカテーテルの通過を可能にする程度に十分に大きい。

好ましい実施形態では、装置の形状、特に拡大要素の形状によって患者の喉頭の範囲内に装置自体を位置決めするのを補助するが、装置を喉頭の下に過剰に押し下げることが可能であることは避けるべきである。避けない場合、これにより、通常の呼吸パターンの変更（たとえば呼吸数の減少）をまねく喉頭痙攣や声門閉鎖を誘発する数多くの反射が刺激される。

その一方で、装置が咽頭内で十分に深くない場合、薬剤（たとえばサーファクタント）が咽頭壁上に溜まった後、患者によって飲み込まれ、薬剤を肺に入れることが妨げられる。

また、装置が患者と接触し始める領域が非常に敏感であることを考慮するべきである。

本発明の好ましい実施形態では、装置の寸法は、特に、患者としてヒトの早期新生児の例を考慮して、解剖学的構造によって決められるべきである。すなわち、１）ステムの一部は口腔から咽頭後部まで延びるので、この部分の長さは患者の体重に応じて４０〜６０ｍｍとすることが可能である。２）口腔外のステムの部分は３０〜７０ｍｍ長であり、この長さは、カテーテルを適所に配置しておき、操作を簡単にするのに用いられる。３）長尺体の直径は外の部分で５ｍｍ〜８ｍｍであり、「涙滴」形状装置の大きい部分において８ｍｍの最小値および１５ｍｍの最大値まで増大する。

本発明の装置が噴霧装置に取り付けられるカテーテルと組み合わせて用いられる場合、前記噴霧カテーテルにはステムによって正しい配置も付与される。カテーテルの末端側の先端は、声帯の上数ミリメートルにあるべきである。また、噴霧先端の適切な方向も付与されるが、噴霧先端は気管に向けられるべきであり、食道または喉頭／咽頭壁向けられるべきではない。

ステムの断面は楕円または任意の角のない滑らかな形状とすることが可能である（図１および図２を参照）。インタフェースは、忍容性および快適性を提供するために、角のない形状の医療用シリコーンのような軟質で順応性のある材料製であるべきである。また、材料の柔軟性により、乳児の頭部の僅かな動きでインタフェースの位置が変化する（すなわち、不快感を引き起こす）ことがなくなる。

本発明に係る装置の利点の１つは、空気の通過が装置の形状によって妨げられないことであり、したがって、鼻からの空気の通過を可能にする拡大部分に対する任意の切断部は満足し得る選択肢である。拡大部分の１つ以上の切断部は図４に示されているように異なる形状をとってもよく、この形状は解剖学的構造の僅かな差異によく適合するように設計される。

特に、図４は、２重の通路４０１と、単一の切断部４０２と、空気の通過を最大にするために拡大部分を開いた広げた切断部４０３との例を示す。拡大部分の断面の、当該断面が最大の場合の平面の、ステムに対する向きが解剖学的構造によって動かされて、カテーテルを気管に適切に向けることが可能になるべきできある。

したがって、当業者であれば、患者の解剖学的構造に応じてステムに対するリングの平面の向きを適応させる。

これとは別に、装置の別の構成要素はプレートで構成されており、図５に示されているように、プレートは、プレートと装置の先端との間のステムの部分の長さの変更を可能にするコネクタを通じて長尺体の小さい部分に接続されている。プレートは口外に保たれ、口からの漏れを制限する適切な位置に装置全体を維持することで治療剤（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の投与中に閉口状態の維持を容易にするのにプレートは有用である。この閉口状態が望ましいのは、１）より生理的であり、２）ＣＰＡＰ療法の際に一定の想定圧力の付与を可能にし、３）咽頭での圧力変動（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｓｗｉｎｇ）を最大にすることで、吸気の間だけ治療剤の供給を同期させるために呼吸の段階を特定するのに用いることができるシステムの効率を改善するからである。

好ましい実施形態では、乳児のサイズに応じて適切な位置に配置するためにステムに沿って位置決め装置が移動することができ、位置決め装置は医療用シリコーンなどの軟質材料製である。

本出願では、適正な量の霧化薬剤を患者、たとえば早期新生児に供給する問題を、患者に生じ得る不快感を最小にすることによって解決する。好ましい実施形態では、薬剤は肺サーファクタント、たとえば外因性肺サーファクタントである。

この点について、現在用いられているいずれかの肺サーファクタントや、呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）または内在性肺サーファクタントの欠乏に関連する他の肺異常の予防および／または治療のために今後開発されるいずれかの肺サーファクタントが本発明での使用に好適である可能性がある。これらは、天然加工、人工および再構成肺サーファクタント（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）（ＰＳ）を含む。

現在の天然加工肺サーファクタントは、ウシ脂質肺サーファクタント（ＢＬＥＳ（商標）、ＢＬＥＳ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、オンタリオ州ロンドン）、ｃａｌｆａｃｔａｎｔ（Ｉｎｆａｓｕｒｆ（商標）、Ｆｏｒｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ミズーリ州セントルイス）、ｂｏｖａｃｔａｎｔ（Ａｌｖｅｏｆａｃｔ（商標）、Ｔｈｏｍａｅ、独国）、ウシ肺サーファクタント（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ＴＡ（商標）、Ｔｏｋｙｏ Ｔａｎａｂｅ、日本国）、ｐｏｒａｃｔａｎｔ ａｌｆａ（Ｃｕｒｏｓｕｒｆ（登録商標）、Ｃｈｉｅｓｉ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ社、イタリア国パルマ）およびｂｅｒａｃｔａｎｔ（Ｓｕｒｖａｎｔａ（商標）、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、イリノイ州アボットパーク）を含むが、これに限定されない。

人工サーファクタントの例は、ｐｕｍａｃｔａｎｔ（Ａｌｅｃ（商標）、Ｂｒｉｔａｎｎｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、英国）およびパルミチン酸コルホスセリル（Ｅｘｏｓｕｒｆ（商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社、ミドルセックス）を含むが、これに限定されない。

再構成サーファクタントの例は、ｌｕｃｉｎａｃｔａｎｔ（Ｓｕｒｆａｘｉｎ（商標）、Ｗｉｎｄｔｒｅｅ社、ペンシルベニア州ワーリントン）と、国際公開第２０１０／１３９４４２号（本文献の教示は参照によって本明細書に援用される）の実施例２の表２に開示されている成分を有する製品とを含むが、これに限定されない。

肺サーファクタントは天然加工サーファクタントまたは再構成サーファクタントであることが有効である。より好ましくは、肺サーファクタントはｐｏｒａｃｔａｎｔ ａｌｆａ（Ｃｕｒｏｓｕｒｆ（登録商標））である。別の好ましい実施形態では、再構成サーファクタントは国際公開第２０１０／１３９４４２号に開示されている成分を有する（実施例２の表２を参照）。

好ましくは、肺サーファクタントは無菌医薬的に許容される水性溶媒中、好ましくは緩衝生理食塩水（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム）水溶液中の、懸濁液として投与される。

当業者であれば、肺サーファクタントの濃度を適切に調節する。

サーファクタントの濃度は２〜１６０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１０〜１００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは４０〜８０ｍｇ／ｍｌに含まれてもよいことが有効である。

投与される肺サーファクタントの量は患者のサイズおよび年齢ならびに患者の症状の重症度で異なる。関連する技術の当業者であれば、これらの要因を判断して、これに応じて投薬量を調節することを容易にすることができる。

本発明に係る薬剤に含ませることができることが有効な他の有効成分は、新生児呼吸器疾患の予防および／または治療に現在用いられているもの、たとえば吸入コルチコステロイドを含む。

本発明は、自発呼吸がある患者への薬剤の供給のためのカテーテルと組み合わせた、本明細書に開示されている装置の使用にも関する。

特定の実施形態では、侵襲を最小にして肺サーファクタントを気管内投与するためのカテーテルを、たとえば、国際公開第２００８／１４８４６９号またはＤａｒｇａｖｉｌｌｅ ＰＡ ｅｔ ａｌ Ａｒｃｈ Ｄｉｓ Ｆｅｔａｌ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｅｄ ２０１３、９８（２）、１２２−１２６に開示されている処置にしたがって利用することができる。前記カテーテルの直径は５Ｆｒｅｎｃｈ（以下Ｆｒ）以下であるべきである。５Ｆｒは約１．６６ｍｍに対応する（１Ｆｒｅｎｃｈは１／３ｍｍに対応）。直径は２．０〜５．０Ｆｒに含まれることが有効である。好ましい直径は３．５、４．０および５．０Ｆｒである。

本発明に係るカテーテル（任意の胃チューブや経鼻胃チューブ）として動作するために、病院で一般的に用いられている動脈カテーテルまたはサクションカテーテルを利用することができる。当該カテーテルは任意の材料製、好ましくはポリウレタンまたはシリコーン製であってもよく、１０〜３５ｃｍに含まれる長さ、好ましくは１５ｃｍまたは３０ｃｍの長さを持つことができる。

別の特定の実施形態では、カテーテルは、国際公開第２０１３／１６０１２９号に開示されているような咽頭後方領域または咽頭領域に噴霧によって薬剤を供給するシステムに取り付けられる。好ましくは、霧化した薬剤の供給はエアー吹き付け技術を用いて行われる。霧化を補助するのに空気を用いることは、低圧および低流量状態が必要である場合においても、完全に達成された霧化を実現する周知の技術である（たとえば、Ａｒｔｈｕｒ Ｌｅｆｅｂｖｒｅ、“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｐｒａｙ”、Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ、１９８９を参照）。このような技術は、液体形態で供給される薬剤とは別の１つ以上の流路内を流れる比較的小量のガス（たとえば、空気であるが、他の圧縮ガス（たとえば酸素、窒素またはヘリウム）が可能）に基づく。空気流は液柱を加速し、ばらばらにして、薬剤の霧化を引き起こす。したがって、マルチルーメンカテーテルは、薬剤と空気流とを同時に搬送する複数の流路（少なくとも２つ、薬剤のために１つと空気のために１つ）を含む。２つの流れ（空気と液体薬剤）がカテーテル流路から流出して咽頭後方領域で合流するとき、後に流れたり周囲に流れたりする空気による乱流によって液体薬剤柱は液滴に分解される。霧化した液滴の中央径は少なくとも２０ミクロン、好ましくは４０ミクロン以上、より好ましくは６０ミクロン以上である。この効果は広がった流体の不安定性を高める空気流によって引き起こされると考えられる。空気は液滴を散布し、液滴間の衝突を妨げて、粒子と咽頭後方の腔所の壁との接触の尤度を低くすることによって肺での薬剤の拡散を容易にするのに有用でもある。

好ましい実施形態では、マルチルーメンカテーテルは７〜１５ｃｍの長さと０．６〜０．８ｍｍの内径とを有することができる。より好ましい実施形態に係れば、薬剤が通過するルーメンは０．７５ｍｍの直径を有し、脇にあるガス用ルーメンが、先端の先の方５ミリメートルを除いてカテーテルの全長にわたるシングルルーメンであってもよい。当該シングルルーメンについては、ルーメンの形状をサーファクタントルーメンと同軸の複数のルーメンに変更することができる。

これの代わりに、同時係属中の出願、欧州特許出願公開第１３１８９７６８．８号（本文献の教示は参照によって本明細書に援用される）に開示されているマルチルーメンカテーテルを利用することができる。

本発明の好ましい実施形態では、侵襲的にせずに薬剤投与の効率を高めるために霧化した薬剤（たとえば肺サーファクタント）を直接咽頭後方領域に搬送するマルチルーメンカテーテルと組み合わせて本明細書に開示されている装置を用いるが、このことは、新生児呼吸窮迫症候群（ｎＲＤＳ）を罹患している早期新生児のようなきわめて若年の患者に対して特に重要である。

本発明の装置は、カテーテルを通じて薬剤を自発呼吸がある任意の患者、より有効なのは自発呼吸があるヒトの新生児、好ましくは早期新生児に投与するのに用いることが有効である。特定の実施形態では、本発明の装置は、自発呼吸があり、臨床徴候によってかつ／または補充酸素要求量（吸入酸素濃度（ＦｉＯ_２）＞３０％）によってのいずれかで示されるような呼吸窮迫症候群の初期徴候を示す在胎齢２４〜３５週の早期超低出生体重新生児にカテーテルを通じて薬剤を投与するのに用いられる。

本発明のさらなる態様では、自発呼吸がある患者の呼吸窮迫症候群を予防および／または治療する方法が提供され、前記方法は、薬剤の供給のためのカテーテルと組み合わせて本明細書に開示されている装置を適用することを備える。ただし、治療方法は、サーファクタント欠乏または機能不全に関連する任意の疾患と、胎便吸引および肺感染症を含む（ただし、これに限定されない）、呼吸窮迫が発症し得る症状との予防および／または治療を目的とすることもできる。好ましくは、本発明の方法は、経鼻的持続気道陽圧（ｎＣＰＡＰ）などの非侵襲的な換気処置を患者に適用することを備える。

前記患者に経鼻的持続気道陽圧（ｎＣＰＡＰ）を、当業者に既知の処置にしたがって適用することが有効である。

好ましくは、鼻マスクや鼻プロングを利用する。市販のいずれの鼻マスクも用いてもよく、たとえば、Ｔｈｅ ＣＰＡＰ Ｓｔｏｒｅ社およびＣＰＡＰ業者によって提供される鼻マスクを用いてもよい。

一般的に経鼻的ＣＰＡＰは１〜１２水柱ｃｍ、好ましくは２〜８水柱ｃｍに含まれる圧力で適用されるが、圧力は新生児年齢と肺症状に応じて変更することができる。

これの代わりに、経鼻間欠的陽圧換気（ｎａｓａｌ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｐｏｓｉｔｉｖｅ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）（ＮＩＰＰＶ）および二層性気道陽圧（ｂｉ−ｌｅｖｅｌ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｉｒｗａｙ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ＢｉＰＡＰ）または高流量鼻カニューレ（ＨＦＮＣ）などの他の非侵襲的な換気処置を患者に適用することができる。

本開示の範囲を逸脱しない限りにおいて変更および修正を上記に行ってもよいこと解する。当然、局所的な要求および特定の要求を満たすために、当業者は、多数の修正および変更を上記の解決手段に適用することができる。特に、本開示が本開示の好ましい実施形態に関して相当程度の特殊性のある状態で説明されているが、結果として生じる省略、置換ならびに形態および詳細の変更が可能であり、さらに他の実施形態が可能であると当然解する。さらに、本開示の開示されている任意の実施形態に関して説明されている特定の要素および／または方法ステップを設計選択の一般的な問題として他の任意の実施形態に組み込んでもよいことを明確に意図している。

Claims (14)

1. 自発呼吸がある患者に液体薬剤を供給するためのカテーテルの位置決めを容易にするための装置であって、
   前記患者の上気道の内部形状に追従するように構成された長尺本体であって、前記長尺本体が、可撓性および復元性を有する材料で作られており、前記長尺本体が末端よりも細い基端を有し、前記長尺本体の寸法が、角のない前記末端に向かって徐々に増大しており、前記末端が前記患者の咽頭の深部の内壁と係合するように構成されている、長尺本体と、
   前記長尺本体内に設けられ、カテーテルを囲むとともに前記カテーテルの先端の適切な方向をもたらすように構成されたガイド手段と、
   前記長尺本体内に設けられ、鼻と肺との間に呼吸空気の低抵抗経路を形成するために頭尾方向に通路を形成している少なくとも１つの開口と
   を備える装置。
2. 前記少なくとも１つの開口が、前記長尺本体の前記末端に向かう並行する２つの開口を含み、前記並行する２つの開口が自然な様式で気流を確保する、請求項１に記載の装置。
3. 前記装置を前記患者に固定する位置決め手段をさらに備える、請求項１または２に記載の装置。
4. 前記位置決め手段が略プレート形状の要素を含む、請求項３に記載の装置。
5. 前記長尺本体の前記材料が、グレードシリコーン、ラテックス天然医療用ゴム、ラテックスフリー天然医療用ゴム、合成医療用ゴムから選択される材料を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
6. 前記ガイド手段が貫通孔を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の装置。
7. 前記貫通孔の直径が０．５ｍｍ〜４ｍｍである、請求項６に記載の装置。
8. 前記咽頭での圧力をサンプリングするように構成された、前記長尺本体内の少なくとも１つの開放流路をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の装置。
9. カテーテルを用いてエアロゾル薬剤を供給するためのシステムであって、前記カテーテルが、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置を用いて位置決めされる、システム。
10. 前記薬剤が肺サーファクタントを含む、請求項９に記載のシステム。
11. 前記肺サーファクタントが、天然加工肺サーファクタント、人工サーファクタントおよび再構成サーファクタントからなる群から選択される、請求項１０に記載のシステム。
12. 前記患者が自発呼吸がある早期新生児である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載のシステム。
13. 前記薬剤を供給するためのカテーテルを位置決めするために、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置を使用する方法。
14. ａ）医薬的に許容される水性溶媒中に懸濁した肺サーファクタントを含む医薬組成物と、ｂ）薬剤を供給するための可撓性を有するカテーテルと、ｃ）咽頭後方領域への前記カテーテルの導入および位置決めを容易にするための請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置と、ｄ）前記医薬組成物、前記システムおよび前記位置決め手段を入れる容器手段とを備えるキット。

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