JP2019527096A - 概日リズム等の時間的変動に対する経皮的電気神経刺激の自動的補償のための装置および方法 - Google Patents

Abstract

ユーザにおける経皮的電気神経刺激のための装置であって、少なくとも１つの刺激パルスで少なくとも１つの神経を電気的に刺激する刺激手段と、少なくとも１つの刺激パルスの少なくとも１つの特性を制御するために刺激手段に接続される制御手段と、１日のうちの時刻に応じて少なくとも１つの刺激パルスの少なくとも１つの特性を変調するために制御手段に接続された変調手段とを備える、装置。【選択図】図４

Description

［係属中の先行特許出願への参照］
この特許出願は、係属中の先行する米国仮特許出願第６２／３６１，６９８号（２０１６年７月１３日に、NeuroMetrix, Inc.およびShai N. Gozaniによって、「APPARATUS AND METHOD FOR AUTOMATED COMPENSATION OF TRANSCUTANEOUS ELECTRICAL NERVE STIMULATION FOR CIRCADIAN RHYTHMS」について出願され、代理人整理番号NEURO-83 PROVである）の利益を主張するものであり、この出願は参照により本明細書に援用される。

［発明の分野］
本発明は、概して、慢性的な痛みの対症的軽減を提供するために、ユーザの無傷の皮膚にわたって電流を送達する経皮的電気神経刺激（ＴＥＮＳ）装置に関し、より詳細には、概日リズムおよび他のユーザの生理における時間的な変化に対する自動的補償のために構成されるＴＥＮＳ装置に関する。

［発明の背景］
経皮的電気神経刺激（ＴＥＮＳ）は、感覚神経線維を活性化するために、ユーザの皮膚の無傷の表面にわたって電気（すなわち、電気刺激）を送達することである。ＴＥＮＳ治療の最も一般的な適用は、鎮痛（慢性的な痛みに対するもの等）を提供することである。ＴＥＮＳ治療の他の用途には、不穏下肢症候群の症状の軽減、夜間の筋肉痙攣の軽減、および全身性の心因性掻痒症の軽減が含まれるが、これらに限定されない。感覚神経刺激がどのように痛みを軽減するかについての概念モデルは、１９６５年にＭｅｌｚａｃｋおよびＷａｌｌによって提案された。彼らの理論は、感覚神経（Ａβ線維）の活性化が、侵害受容求心性（ＣおよびＡδ繊維）によって脳に運ばれる痛みの伝達を阻害する脊髄の「痛みの門」を閉鎖すると規定している。過去２０年間に、痛みの門の根底にある可能性のある解剖学的経路および分子機構が特定されている。感覚神経刺激（例えば、ＴＥＮＳを介するもの）は、脳幹の中脳および髄質部分にそれぞれ位置する下向きの疼痛抑制系、主に水道周囲灰白質（ＰＡＧ）および吻腹側内側髄質（rostroventral medial medulla）（ＲＶＭ）を活性化する。ＰＡＧはＲＶＭへの神経投影を有し、これは上向きの痛み信号伝達を阻害する脊髄後角に拡散した両側突起を有する。

ＴＥＮＳは、典型的には、約１０〜１５０Ｈｚの周波数で短い離散パルス（各パルスは典型的には数百マイクロ秒の持続時間）で、ユーザの体に配置されたヒドロゲル電極を介して送達される。ＴＥＮＳは、刺激パルスの振幅および形状（これらは組み合わさってパルス電荷を確立する）、パルスの周波数およびパターン、治療セッションの持続時間および治療セッション間の間隔を含む、多くの電気的パラメータによって特徴付けられる。これらのパラメータの全てが、治療用量に相関する。例えば、より高い振幅およびより長いパルス（すなわち、より大きなパルス電荷）は用量を増加させるが、より短い治療セッションは用量を減少させる。臨床研究は、パルス電荷および治療セッションの持続時間が治療用量に最も大きな影響を与えることを示唆している。

最大の痛み軽減（すなわち、痛覚鈍麻）を達成するためには、適切な刺激強度でＴＥＮＳを送達する必要がある。感覚の閾値以下の強度は臨床的に有効ではない。最適な治療強度は、しばしば「強いが快適である」と記載される。ほとんどのＴＥＮＳ装置は、通常、アナログ強度ノブまたはデジタル強度制御プッシュボタンを含む手動の強度制御によって、刺激強度を設定するためにユーザに依存している。いずれの場合（すなわち、アナログ制御またはデジタル制御）でも、ユーザは、刺激の強さを手動で増加させて、ユーザが治療レベルであると信じるものにする必要がある。したがって、現在のＴＥＮＳ装置の大きな制限は、多くのユーザにとって適切な治療刺激強度を決定することが困難な可能性があるということである。結果として、ユーザは医療スタッフからの相当なサポートを必要とするか、または不適切な刺激レベルのために痛み軽減に失敗する可能性がある。

新たに開発された着用可能なＴＥＮＳ装置（Ｑｕｅｌｌ（登録商標）、Neurometrix, Inc., Waltham, MA, USA）は、ＴＥＮＳ刺激強度が治療範囲内に入る確率を最大化するために刺激強度を較正するための新規な方法を使用する。Ｑｕｅｌｌ（登録商標）装置を用いて、ユーザは、それらの電気触覚感覚閾値を識別し、次いで、治療強度が、識別された電気触覚感覚閾値に基づいてＴＥＮＳ装置によって自動的に推定される。

ＴＥＮＳ刺激による痛み軽減は、通常、刺激の開始から１５分以内に始まり、刺激期間（「治療セッション」としても知られている）の完了後、最大１時間続くことがある。各治療セッションは、通常３０〜６０分間実行される。痛み軽減（すなわち、痛覚鈍麻）を維持するために、ＴＥＮＳ治療セッションは通常、一定間隔で開始される必要がある。前述のＱｕｅｌｌ（登録商標）装置のような新しく開発された着用可能なＴＥＮＳ装置は、所定の時間間隔で治療セッションを自動的に再起動するオプションをユーザに提供する。

慢性的な痛みの永続的な性質と、「着用するだけ」のＴＥＮＳ技術の利便性とにより、一部のユーザは、長時間にわたり毎日ＴＥＮＳ装置を着用する可能性がある。最大限の痛み軽減を達成するために、ＴＥＮＳは、一日中および夜間（すなわち、ユーザが眠っているとき）に適切な刺激強度レベルで送達される必要がある。最適な治療刺激強度レベルは人によって異なり、各ユーザ個人の電気触覚閾値に依存する。特定のユーザについて治療刺激強度レベルの最適設定が決定されると、それは、そのユーザに対して、１日を通してすべてのその後のＴＥＮＳ治療セッションについて固定されたままである。

しかしながら、すべての生物は、正常な生物学的プロセスおよび正常な生理学的機能を調節する体内「時計」を有する。最も重要でよく理解されている体内「時計」は概日リズムである。外部エントレインメントキューがない場合、ヒトの概日リズムは２０〜２８時間のサイクルを有する。概日振動器は、光などの環境信号によって、物理的な２４時間の昼夜サイクルに同期する。したがって、１回の時間不変のＴＥＮＳ用量は、ＴＥＮＳユーザに対してその日を通して一貫した痛み軽減を提供しないことがある。

種々の疾患およびその治療の有効性における、概日リズムおよび他の時間的な変動の重要性の認識の高まりは、「クロノセラピー」の概念につながった。これは、人間の生理的機能の時間的特性を考慮する治療手法を設計する試みである。非限定的な例として、概日リズムは慢性的な痛みに影響し、ＴＥＮＳ治療を用いた痛みの治療に影響を及ぼし得る。１日を通しての痛み強度の変化は一般的である。いくつかの痛みの状態（痛みを伴う糖尿病性神経障害等）は、夕方にピーク強度（すなわち、最大レベルの痛み）を示し、別の痛み状態（線維筋痛等）は、午前中にピーク強度（すなわち、最大レベルの痛み）を示す。これらの、１日を通してユーザが経験する痛みの程度の変動の重要な意味は、最適で安定した痛み制御を達成するためには、ユーザは、１日のうち特定の時刻において、より高い治療用量（すなわち、より高いレベルのＴＥＮＳ刺激）を必要とし得るということである。

ユーザの感覚閾値は、１日を通して変化し得る。これは、所与の刺激強度レベルでのＴＥＮＳ治療の有効性に影響を及ぼし得る。換言すれば、感覚刺激（例えば、電気刺激、光、熱など）をユーザが知覚する閾値は一定ではなく、２４時間サイクルを通して変化する。電気刺激に対する知覚閾値（一般に「電気触覚閾値」と呼ばれる）における概日変化は、広範には研究されていないが、いくつかの公表された研究は、人が電気刺激（例えば、ＴＥＮＳ治療）に対して時間的に変化する知覚閾値を経験することを示唆している。ほとんどのユーザは、午後遅くおよび夜早くに、電気刺激（例えば、ＴＥＮＳ治療）に対する最低の知覚閾値（すなわち、最大感度）を経験する（例えば、Sheriden他、「Some Factors Influencing the Threshold of the Electrocutaneous Stimulus」, Percept. Mot. Skills, 1966）。しかし、個人間にはかなりの変動があり、一部のユーザは、１日の他の時間に最小の知覚閾値を経験する。変化する電気触覚知覚閾値の意味は、刺激強度が１日を通して一定に保たれるならば、ＴＥＮＳ刺激治療の治療効果は概日の態様で変化し得るということである。より詳細には、ユーザの電気触覚知覚閾値が低い場合、ユーザの電気触覚知覚閾値が高い場合と比較して、より多くの知覚神経が刺激される。

概日変調が生じる解剖学的位置は、ユーザの身体の末梢部、ユーザの中枢神経系（ＣＮＳ）、またはその両方にあり得る。ユーザの身体の末梢部において、神経刺激の変調は、体表面温度の変化、末梢神経膜の生物物理学的変化、及び他の影響によるものであり得る。概日リズムはまた、末梢感覚信号の統合が時変的に増幅または減衰され得るＣＮＳにおける感覚知覚を変調し得る。電気触覚知覚閾値の概日制御／変調の部位に関わらず、正味の効果では、下向きの疼痛抑制系をトリガする感覚入力がリズミカルな様式で変動し、有効な刺激強度における振動が発生するということである。特定のユーザに対してＴＥＮＳ治療の安定で均一な治療有効性を維持するために、その特定のユーザの概日リズムを利用して、感覚知覚閾値および痛みレベルの時間依存性に対応することによるＴＥＮＳ治療効果を向上させるという目的をもって、ＴＥＮＳ刺激パラメータを最適に調節することができる。

［発明のサマリー］
本発明は、ユーザの上部ふくらはぎ（または他の解剖学的位置）に配置されるように設計された刺激器と、電気刺激を少なくとも１つの神経に提供するように設計され予め構成されユーザの上部ふくらはぎ（または他の解剖学的位置）に配置された電極アレイとを備える、新規なＴＥＮＳ装置の提供および使用を含む。本発明の重要な特徴の一つは、新規なＴＥＮＳ装置が、ユーザの生理における概日リズムおよび他の時間的変動を補償するために、１日のうちの時刻に応じて自動的に刺激パラメータを調整することである。

本発明の好ましい形態の１つでは、
ユーザにおける経皮的電気神経刺激のための装置であって、
少なくとも１つの刺激パルスで少なくとも１つの神経を電気的に刺激するための刺激手段と、
前記少なくとも１つの刺激パルスの少なくとも１つの特性を制御するために前記刺激手段に接続された制御手段と、
１日のうちの時刻に応じて前記少なくとも１つの刺激パルスの前記少なくとも１つの特性を変調するために前記制御手段に接続された変調手段と、
を備える、装置が提供される。

本発明の好ましい形態の別の１つでは、
１日のうちの時刻に基づいて経皮的電気神経刺激を制御する方法であって、
前記方法は、
ユーザにおける経皮的電気神経刺激のための装置を提供することであって、
少なくとも１つの刺激パルスで少なくとも１つの神経を電気的に刺激するための刺激手段と、
前記少なくとも１つの刺激パルスの少なくとも１つの特性を制御するために前記刺激手段に接続された制御手段と、
前記少なくとも１つの刺激パルスの前記少なくとも１つの特性を変調するために前記制御手段に接続された変調手段と、
を備える、装置を提供することと、
２４時間以内の時間変化関数を決定することと、
前記刺激手段を用いて少なくとも１つの神経を電気的に刺激することと、
１日のうちの時刻と、前記時間変化関数とに従って、前記電気刺激の特性の少なくとも１つを変調することと、
を備える、方法が提供される。

本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明によってより十分に開示されるか、または明白になるであろう。この説明は、添付の図面とともに考慮されるべきものである。図面において、類似の番号は類似の部分を参照する。

本発明に従って形成された新規なＴＥＮＳ装置を示す概略図であり、新規なＴＥＮＳ装置は、ユーザの上部ふくらはぎに取り付けられている。 図１の新規なＴＥＮＳ装置をより詳細に示す概略図である。 図１及び図２の新規なＴＥＮＳ装置の電極アレイをより詳細に示す概略図である。 図１〜３の新規なＴＥＮＳ装置の概略図である。補償プロファイルを作成し補償値を決定するための概日補償プロセッサを含む。 図１〜４の新規なＴＥＮＳ装置の刺激器によって生成された刺激パルス列を示す概略図である。 図１〜４の新規なＴＥＮＳ装置によってユーザに供給される刺激パルス強度を調整するための、電気触覚知覚閾値における例示的な概日変動と、これに整合する概日補償関数とを示す概略図である。 概日リズムの電気触覚知覚閾値への影響を補償するための概日補償関数の使用例を示す概略図である。 電気触覚知覚閾値および痛み強度に対する概日リズムの影響を補償するために、２つ以上の刺激パラメータに対する例示的な調整を示す概略図である。 刺激強度と、ＴＥＮＳ治療セッション間の時間遅延とに、概日補償が適用された後の、ＴＥＮＳ治療セッション刺激パターンの一例を示す概略図である。

本発明は、ユーザの上部ふくらはぎ（または他の解剖学的位置）に配置されるように設計された刺激器と、電気刺激を少なくとも１つの神経に提供するように設計され予め構成されユーザの上段ふくらはぎ（または他の解剖学的位置）に配置された電極アレイとを備える、新規なＴＥＮＳ装置の提供および使用を含む。本発明の重要な特徴の一つは、新規なＴＥＮＳ装置が、１日のうちの時刻に応じて刺激パラメータを自動的に調整することである。

より具体的には、図１を参照すると、本発明に従って形成された新規なＴＥＮＳ装置１００が示されており、新規なＴＥＮＳ装置１００は、ユーザの上部ふくらはぎ１４０に着用されて示されている。ユーザは、ＴＥＮＳ装置１００を片脚または両脚に（一度に１つずつまたは同時に）着用することができる。または、ユーザは、ＴＥＮＳ装置１００を、ユーザの片脚（または両脚）に着用したＴＥＮＳ装置１００とは別に、またはこれ（ら）に加えて、身体の別の領域に着用することができる。

次に図２を見ると、ＴＥＮＳ装置１００がより詳細に示されている。ＴＥＮＳ装置１００は、刺激器１０５、ストラップ１１０、および電極アレイ１２０（当技術分野で周知のように刺激器１０５に適切に接続されたカソード電極およびアノード電極を備える）という３つの主要構成要素を備えることが好ましい。図２に示されるように、刺激器１０５は、一般的に、３つの機械的および電気的に相互接続された区画１０１，１０２、および１０３を備える。区画１０１，１０２，１０３は、好ましくはヒンジ機構１０４（図２にはヒンジ機構１０４のうち１つのみが現れている）によって相互接続され、これにより、ＴＥＮＳ装置１００をユーザの脚の湾曲した解剖学的構造に適合させることができる。本発明の好ましい実施形態では、区画１０２は、ＴＥＮＳ刺激回路（バッテリを除く）と、ユーザインタフェース要素１０６および１０８とを収容する。区画１０２は、加速度計１７２（図４参照）も収容する（好ましくは、ユーザのジェスチャ（中央区画１０２へのタップ、ユーザの脚及び身体の向き、ユーザの脚及び身体の動き、等）を検出するためのＭＥＭＳデジタル加速度計マイクロチップ（例えば、Ｆｒｅｅｓｃａｌｅ ＭＭＡ８４５１Ｑ）の形で）。また、区画１０２は、ユーザの皮膚表面温度を測定するためのリアルタイムクロック５０５（図４）および温度センサ１０７（図４）を収容する。本発明の好ましい形態の１つでは、区画１０１および１０３は比較的小さい補助区画であり、ＴＥＮＳ刺激回路および他の回路に電力を供給するためのバッテリと、他の付随的要素とを収容する。付随的要素は、周囲光条件を決定するための周囲光センサまたは検出器５１０（図４）、ＴＥＮＳ装置１００が他の要素（例えば、スマートフォン８６０などのハンドヘルド電子装置）と無線通信することを可能にする、当技術分野で周知の種類の無線インタフェースユニット（図示せず）、等である。本発明の別の形態では、本発明のＴＥＮＳ刺激回路、バッテリ、および他の付随的要素をすべて収容するために、１つまたは２つの区画のみを使用することができる。本発明の別の形態では、より多くの数の区画が、例えば、身体に良く適合し、ユーザの快適性を改善するために使用される。本発明のさらに別の形態では、ＴＥＮＳ刺激回路および他の回路を脚の周りにより均一に分散させ、それによって厚さを薄くするために、フレキシブル回路基板が使用される。

上述のように、温度センサ１０７は、好ましくは、刺激器１０５の区画１０２内に配置される。しかし、所望であれば、ユーザの皮膚温度を測定するために、温度センサ１０７をストラップ１１０に埋め込むことができる（例えば、図２に示すように）ということが理解されるべきである。温度測定値は、電気的に（たとえば、無線で、またはストラップ１１０に埋め込まれたリード線（図示せず）を介して）刺激器１０５に伝達される。

図２をさらに見ると、インタフェース要素１０６は、好ましくは、ＴＥＮＳ装置１００による電気刺激のユーザ制御のためのプッシュボタンを備え、インタフェース要素１０８は、好ましくは、ＬＥＤ（刺激状態を示し、他のフィードバックをユーザに提供するためのもの）を備える。単一のＬＥＤが示されているが、インタフェース要素１０８は、異なる色を有する複数のＬＥＤを備えてもよい。追加のユーザインタフェース要素（例えば、ＬＣＤディスプレイ、ブザーまたは音声出力による音声フィードバック、振動要素などの触覚装置、適切なアプリケーションを実行するスマートフォンなど）もまた想定され、本発明の範囲内である。

本発明の好ましい形態の１つでは、ＴＥＮＳ装置１００は、図１に示されるように、ユーザの上部ふくらはぎ１４０に着用されるよう構成される。ただし、ＴＥＮＳ装置１００は他の解剖学的位置に着用されてもよいし、複数のＴＥＮＳ装置１００が様々な解剖学的位置に着用されてもよいし、等ということが理解されるべきである。ＴＥＮＳ装置１００（刺激器１０５、電極アレイ１２０、およびストラップ１１０を備える）は、装置を所定の位置に配置し、次にストラップ１１０を締め付けることによって、ユーザの上部ふくらはぎ１４０（または他の解剖学的位置）に固定される。より詳細には、本発明の好ましい形態の１つにおいて、電極アレイ１２０は、ユーザの脚（または他の解剖学的位置）上のＴＥＮＳ装置１００の特定の回転位置にかかわらず、適切な電気刺激をユーザの適切な解剖学的構造に適用するように、慎重にサイジングされ構成されている。本発明の好ましい実施形態は、ユーザの上部ふくらはぎにＴＥＮＳ装置を配置することを含むが、追加の位置（例えば、膝より上、上肢など）も想定され、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、ＴＥＮＳ装置は、ユーザの他の解剖学的位置、例えばユーザの下背に配置されてもよいと想定される（しかしながら、これらの代替的な解剖学的位置のいくつかでは、電極アレイ１２０が、ユーザの解剖学的構造上のＴＥＮＳ装置１００の特定の回転位置にかかわらず適切な電気刺激をユーザの適切な解剖学的構造に供給するということが、できない可能性があるということが理解される）。

図３は、電極アレイ１２０の好ましい一実施形態の概略図を示す。電極アレイ１２０は、好ましくは、４つの個別の電極１５２，１５４，１５６，１５８（それぞれが等しいかまたは類似のサイズ（すなわち、等しいかまたは類似のサイズの表面積）を有する）を備える。電極１５２，１５４，１５６，１５８は、好ましくは対として接続され、電極１５４，１５６（ＴＥＮＳ装置１００のカソードを表す）が、（例えば、コネクタ１５５を介して）互いに電気的に接続され、また、電極１５２，１５８（ＴＥＮＳ装置１００のアノードを表す）が、（例えば、コネクタ１５７を介して）互いに電気的に接続されるようになっている。電極１５２，１５４，１５６，１５８は、好ましくは、ユーザの脚（または他の解剖学的位置）におけるＴＥＮＳ装置１００の回転位置に関係なく（したがって、電極アレイ１２０の回転位置に関係なく）適切な皮膚カバレッジを保証するように、適切な大きさであり、対として接続されるということが理解されるべきである。さらに、電極１５２，１５４，１５６，１５８は、インタリーブされた態様で接続されるのではなく、２つの内側電極１５４，１５６が互いに接続され、２つの外側電極１５２，１５８が互いに接続されるように接続されているということが理解されるべきである。この電極接続パターンは、２つの外側電極１５２，１５８が誤って互いに接触しても、カソードからアノードに直接流れる刺激電流の電気的短絡が生じないことを保証する（すなわち、この電極接続パターンは、治療用ＴＥＮＳ電流が常にユーザの組織を通って導かれることを保証する）。

刺激器１０５（図４参照）上の相補的コネクタ２１０，２１２とそれぞれ嵌合するコネクタ１６０，１６２によって、電流（すなわち、組織に対する治療電気刺激用のもの）が電極対１５４，１５６および１５２，１５８に供給される。刺激器１０５は、電流を生成し、この電流は、コネクタ１６０，１６２をそれぞれ介して電極１５４，１５６および電極１５２，１５８を通過する。

本発明の好ましい一実施形態では、電極１５２，１５４，１５６，１５８の皮膚接触導電性材料は、電極１５２，１５４，１５６，１５８に「ビルトイン」されたヒドロゲル材料である。電極に対するヒドロゲル材料の機能は、電極１５２，１５４，１５６，１５８とユーザの皮膚との間の界面としての役割を果たすことである（すなわち、刺激すべき感覚神経が存在するユーザの身体の部分の内部に、または隣接して、または近接して）。乾燥電極および非接触刺激電極のような他のタイプの電極も想定されている。

図４は、ＴＥＮＳ装置１００とユーザとの間の電流の概略図である。図４に概略的に示されるように、定電流源４１０からの刺激電流４１５は、アノード電極４２０（上述の電極１５２，１５８を備えるアノード電極４２０）を介してユーザの組織４３０（例えば、ユーザの上部ふくらはぎ）へと流れる。アノード電極４２０は、導電性バッキング（例えば、銀ハッチ）４４２およびヒドロゲル４４４を備える。電流は、ユーザの組織４３０を通過し、カソード電極４３２（カソード電極４３２は上述の電極１５４，１５６を備える）を介して定電流源４１０に戻る。カソード電極４３２は、導電性バッキング４４２およびヒドロゲル４４４を備える。定電流源４１０は、好ましくは、ＴＥＮＳ治療の技術分野において周知の種類の適切な二相波形（すなわち、二相性刺激パルス）を提供する。この点で、「アノード」電極および「カソード」電極の指定は、二相性波形の文脈において純粋に表記的であるということが理解されるべきである（すなわち、二相性刺激パルスが二相性ＴＥＮＳ刺激の第２相においてその極性を反転させるとき、電流は「カソード」電極４３２を介してユーザの体内へと流れ、「アノード」電極４２０を介してユーザの体外へと流れる）。

図５は、ＴＥＮＳ治療セッション中に刺激器１０５によって提供されるパルス列４８０と、２つの個別パルスの波形４９０とを示す概略図である。本発明の一形態では、各パルス波形は、パルスの２つの位相４９１および４９２について電荷バランスされ、電極アレイ１２０の電極の下のイオン泳動的な蓄積（皮膚の刺激および潜在的な皮膚損傷を引き起こす可能性がある）を防止する。本発明の別の形態では、個々のパルスはバランスされていないが、電荷バランスは連続する複数のパルスにわたって達成される。固定されたまたはランダムに変化する周波数のパルスは、治療セッション４８の持続期間全体にわたって持続する。刺激の強度（すなわち、刺激器１０５によって送達される電流の振幅４９３）は、以下にさらに詳細に説明するように、ユーザ入力に応答して、また習慣的な補償のために、調整される。

先行する米国特許出願第１３／６７８，２２１号（Neurometrix, Inc.およびShai N. Gozani他によって２０１２年１１月１５日に出願され、「APPARATUS AND METHOD FOR RELIEVING PAIN USING TRANSCUTANEOUS ELECTRICAL NERVE STIMULATION」についてのものであり、代理人整理番号NEURO-5960であり、２０１５年２月３日に米国特許第８，９４８，８７６号として発行され、この特許の全体が参照により本明細書に援用される）では、ＴＥＮＳ装置のセットアップ時に、ユーザの電気触覚知覚閾値に従って、ユーザがＴＥＮＳ治療刺激強度をパーソナライズできるようにする方法および装置が開示されている。米国特許第８，９４８，８７６号はまた、ユーザが最初に手動で開始した後に、追加の治療セッションを自動的に再起動する装置および方法を開示している。先行する米国特許出願第１４／２３０，６４８号（NeuroMetrix, Inc.およびShai Gozani他によって２０１４年３月３１日に出願され、「DETECTING CUTANEOUS ELECTRODE PEELING USING ELECTRODE-SKIN IMPEDANCE」についてのものであり、代理人整理番号NEURO-64であり、２０１６年１０月２５日に米国特許第９，４７４，８９８号として発行され、この特許の全体が参照により本明細書に援用される）では、ユーザが眠っている夜にＴＥＮＳ治療の安全な送達を可能にする方法および装置が開示されている。これらの方法および装置は、ＴＥＮＳ装置を、１日２４時間を含む長期間にわたりユーザが着用することを可能にする。

概日やその他の時間的に変化するリズムの影響がＴＥＮＳ刺激の有効性を弱めるので、固定されたＴＥＮＳ刺激レベルは、昼と夜の両方において、一貫して快適で効果的な痛み軽減をユーザに提供するのに適切ではない可能性がある。ＴＥＮＳ刺激効果に影響を及ぼすパラメータには、刺激パルス振幅４９３およびパルス幅４９４、パルス周波数４９５、および治療セッション持続時間４８２が含まれるが、これに限定されない。限定ではなく例として、より大きい振幅およびより長いパルス（すなわちより大きいパルス電荷）は、ユーザに送達される刺激（すなわち、刺激「用量」）を増加させるが、より短い治療セッションは、ユーザに送達される刺激（すなわち、刺激「用量」）を減少させる。臨床研究は、パルス電荷（すなわち、パルス振幅およびパルス幅）および治療セッション持続時間が、ユーザに送達される治療刺激（すなわち、治療刺激「用量」）に最大の影響を及ぼすことを示唆している。

本発明の目的の１つは、有効性が通常は鎮痛であると考えられる場合（すなわち、痛み緩和）に、ＴＥＮＳ刺激治療の快適性および有効性に対する概日または他の時間的に変化するリズムの影響をＴＥＮＳ装置１００が自動的にオフセットすることを可能にすることであるが、ＴＥＮＳの他の臨床効果（睡眠障害の治療、筋肉痙攣の治療、心因性掻痒症の治療、等であるが、これらに限定されない）の観点からより広範に見ることもできる。より具体的には、本発明は、少なくとも１つの概日リズムの効果を補償するために、少なくとも１つのＴＥＮＳ刺激パラメータを自動的に変調する。限定ではなく一例として、前述したように、個人の電気触覚知覚閾値は、概日のように、１日を通して変化することが知られている。図６は、例示的なユーザに対する１日を通しての電気触覚知覚閾値６１０の概日変動の一例を示す。１日を通して一定の電気的パラメータが使用される場合、電気触覚感覚閾値が低い時（６１７）、例えば夜早くに、ＴＥＮＳ装置１００によって刺激されると、ユーザは、強力で潜在的に不快な電気刺激を知覚する可能性がある。逆に、電気触覚知覚閾値が高い時（６１３）、例えば午前中に、ユーザは、弱く潜在的に治療的に最適ではない電気刺激を知覚する可能性がある。本発明の好ましい形態の１つでは、ユーザの電気触覚知覚閾値の概日変動から生じる可能性のある刺激強度に関するユーザの知覚の違いを回避するために、ＴＥＮＳ装置１００は、ＴＥＮＳ刺激パラメータ（例えば、パルス振幅、パルス長など）を自動的に調整するよう構成され、これによって、ユーザは、一日中一貫して快適で治療に効果的な刺激を経験する。本発明の別の形態では、ＴＥＮＳ装置１００は、ユーザの痛みレベルの概日変動を考慮するために、ＴＥＮＳ刺激パラメータ（例えば、パルス振幅、パルス長など）を自動的に調整するように構成される。本発明の別の形態では、ＴＥＮＳ装置１００は、日中時間帯および夜間帯において異なる刺激パラメータを調整するなど、特定の時刻に適切な調整されたＴＥＮＳ刺激を（すなわち、１つまたは複数のＴＥＮＳ刺激パラメータを調整することによって）提供するように構成される。

本発明の好ましい形態の１つでは、変調される刺激パラメータは、パルス振幅４９３およびパルス幅４９４、または、パルス振幅４９３とパルス幅４９４との組み合わせ（パルス電荷）である。なぜなら、これらの刺激パラメータは、快適性と鎮痛効果の両方に影響を及ぼすことが知られているからである。本発明の別の形態では、変調される刺激パラメータは、パルス周波数４９５である。本発明のさらに別の形態では、変調される刺激パラメータは、治療セッション４８２の持続時間である。本発明のさらに別の形態では、変調される刺激パラメータは、隣接する治療セッション間の経過時間である。他の刺激パラメータの変調、または刺激パラメータの組み合わせは、本発明の範囲内に入る。限定ではなく一例として、本発明の一形態では、１つまたは複数の概日リズムを補償するために、パルス電荷およびパルス周波数が同時に調整される。

本発明の好ましい形態の１つでは、時間的変動の自動補償（すなわち、１つ以上の刺激パラメータの自動変調）は、ＴＥＮＳ装置１００によってユーザに送達される実際の刺激強度をオフセットする時間依存関数によって達成される。本明細書において、概日リズムの場合、この補償は、以後、概日補償関数（ＣＣＦ）と呼ばれることがある。ＣＣＦは、ＴＥＮＳ治療における概日リズムの効果をオフセットするように、ＴＥＮＳ治療中に電気刺激パラメータを変調する。本発明の好ましい形態では、刺激パラメータｐ（ｔ）は、式１によって記述されるように、時間変化因子Δ（ｔ）によって変調される。
Δ（ｔ）＝Ａ・ｓｉｎ（ωｔ−δ） （式１）
ここで、ωは概日リズムの角周波数である。好ましい実施形態では、ユーザは、昼夜２４時間サイクル（８６，４００秒）にエントレインされる正常な概日リズムを有すると仮定する。したがって、角周波数は、２π／８６４００または７２．７×１０^−６ラジアン（すなわち、ｓｅｃ^−１）である。ｔは秒単位で測定される、１日のうちの時刻である。δはラジアン単位の位相遅れである。Ａは概日補償係数の大きさであり、通常はデシベルで表される。本発明の好ましい形態では、概日補償係数は０．５ｄＢの値を有するが、０．５〜２ｄＢの値が一般的である。ｐ（ｔ）およびΔ（ｔ）の両方がデシベルで表される場合、修正された時間変化電気パラメータｐ_ｍ（ｔ）は、式２によって与えられる。
ｐ_ｍ（ｔ）＝ｐ（ｔ）＋Δ（ｔ） （式２）
Ａ＝０．５ｄＢの場合、ＣＣＦは、０．９４〜１．０６（すなわち、約±６％）の範囲の倍率で刺激強度を変調する。例えば、ＣＣＦの目的がベースライン値１０μＣでパルス電荷を調整することである場合、ＣＣＦは１日のうちの時刻に応じてパルス電荷を９．４μＣから１０．６μＣに変調する。δは、ラジアンで測定した概日リズムの位相遅延である。図６は、電気触覚知覚閾値６１０の概日リズムをオフセットするＣＣＦ６４０の例を示す。この例では、概日リズムの電気触覚知覚閾値は、時刻６４２（８ＰＭまたは時刻２０）で最小閾値６１７を有し、したがって、ＣＣＦ６４０も、時刻６４２（８ＰＭまたは時刻２０）で最小値６４１を有する。位相遅れδ６４３は２π（２／２４）である。１日を通してパルス電荷の正味の影響はない。

式１のＣＣＦにおける暗黙の重要な仮定は、概日リズムが正弦波のパターンに従うということである。概日リズムは、典型的には正弦波リズムの特徴を示し、最大値まで繰り返し上昇し、連続して最小値まで減少し、その後再び増加する。したがって、概日リズムの数学的モデルはしばしば正弦関数および余弦関数を利用する。このアプローチは、深部体温などの多くの種類の概日データに適していると思われる。いくつかの例では、方形波近似のような非正弦波形状のほうがデータによく整合する。好ましい実施形態は正弦関数を利用するが、代替的な概日リズムモデルが使用されてもよく、本発明の範囲内に含まれてもよい。

ＣＣＦは、ユーザごとにカスタマイズする必要がある。各ユーザについてＣＣＦをカスタマイズするための最も簡単なアプローチは、電気触覚知覚閾値の概日リズムを構築する場合に、未補償のＴＥＮＳ刺激が最も強いと感じる時刻をユーザに尋ねることである。同様に、痛みのレベルが最大である時間を特定することによって、痛みの強度の概日リズムが構築される。１つの好ましい実施形態では、ＣＣＦは、ユーザによって提供された指定されたタイミング情報と整合するように時間的に「シフト」される。個人用にＣＣＦをカスタマイズする別のアプローチは、皮膚温度、皮膚インピーダンス、および電気皮膚反応などの関連する生理学的パラメータを１日を通して測定することである。数日からの測定値を使用して、平均ＣＣＦを計算することもできる（すなわち、以下に詳細に説明するように、概日補償プロファイルを作成し、補償値を決定するためにＴＥＮＳ装置１００に含まれるプロセッサを使用することによって）。本発明の別の形態では、測定時間の関数としての測定された生理学的値が、ＣＣＦを計算するためにプロセッサ５１５によって使用される。本発明のさらに別の形態では、パラメトリックモデルパラメータを有する適切な関数を測定値に適合させてＣＣＦを計算する。そして、本発明の別の形態では、ユーザの人口統計的および生理学的特性に基づいて初期ＣＣＦプロファイルを作成し、これを用いて特定のユーザのＣＣＦを計算することができる。その後、ユーザによるＴＥＮＳ刺激パラメータの手動調整を使用して、初期（すなわち、計算された）ＣＣＦを精緻化することができる。

図７は、ＣＣＦが、例示的なユーザの電気触覚知覚閾値に対する概日リズムの影響をどのように補正するかを示している。最上段のグラフ７１０は、電気触覚知覚閾値の２４時間概日リズムを示す。この例では、電気触覚知覚閾値は、午前６時（７０２）に最大で、午後６時（７０４）に最小である。第２のグラフ７２０は、刺激強度が一定の場合の有効刺激強度に対する電気触覚知覚閾値の概日変化の影響を示す。水平線７１６は、目標の刺激レベルを表し、これは、電気触覚知覚閾値の時間的変動がない場合に、一定の刺激強度から生じるであろう。水平線７１６より上の値は、目標刺激レベルより上の有効刺激強度を示し、水平線７１６より下の値は、目標刺激レベルより低い有効刺激強度を示す。電気触覚知覚閾値７１０がその最大値７０３（すなわち、図７の７０２に示される午前６時に）にあるとき、有効刺激強度は最小値７１２である。何故ならば、より少ない神経線維が刺激されるか、ＣＮＳにおける統合された信号が減衰されているからである（すなわち、概日リズムの影響を考慮するために刺激強度の変調により）。逆に、電気触覚閾値が最小値７０５（すなわち、図７の７０４に示される午後６時に）であるとき、有効刺激強度は最大値７１４にある。これは、より多くの神経線維が刺激されるか、ＣＮＳにおける統合された信号が増幅されているからである（すなわち、概日リズムの影響を考慮した刺激強度の変調のために）。第３のグラフ７３０は、この特定の概日リズム７１０の式１から導き出されたＣＣＦを示す．ＣＣＦ関数は、基礎的な概日リズム７１０と整合する最大値時刻７２２および最小値時刻７２４（すなわち、それぞれ午前６時および午後６時）を有する。この例では、Ａ＝０．５ｄＢと仮定して、ＣＣＦは、最大値７２２の０．５ｄＢから最小値７２４の−０．５ｄＢまでスケーリングする。最下段のグラフ７４０は、ＣＣＦ７３０による変調後の有効刺激強度を示す（すなわち、概日リズムから生じる刺激変調の変動が、ＣＣＦ７３０をデフォルトの一定の刺激強度に適用することによって補正された後）。有効刺激強度７４０は、今や、２４時間の全期間を通して目標刺激レベル７１６に近似する。

式１で表される概日補償関数（ＣＣＦ）は、同時の複数の正弦概日リズムについて、その同時の複数の正弦概日リズムの各々が、式３で表されるような正弦曲線によって近似される場合を考慮するために拡大することができる。
Δ（ｔ）＝Σ_ｉ＝１ ^Ｎ｛Ａ_ｉ・ｓｉｎ（ωｔ＋δ_ｉ）｝ （式３）
ただし、Ａ_ｉは振幅であり、δ_ｉはｉ番目の概日リズムの位相である。この一般化モデルは、いくつかの前提を置いている。とくに、この一般化モデルは、ＴＥＮＳに対する複数の概日リズムの影響が互いに独立していると仮定している。結果として、個々の概日補償関数を総和して、個々の概日リズムの総合的な効果を補償する合成概日補償関数を作成することができる。これは合理的な一次近似である。式４に示すように、より一般化されたモデルを書くことができる。
Δ（ｔ）＝Ａ・ｓｉｎ（ωｔ＋φ） （式４）
ただし、Ａおよびφは、｛Ａ_１ … Ａ_Ｎ｝および｛δ_１ … δ_Ｎ｝の双方の関数である。本発明の形態の１つでは、個々の概日リズムは、ＴＥＮＳに対して独立した影響を及ぼさないことがある。言い換えれば、個々の概日リズムの間に相互作用が存在する可能性がある。

本発明の好ましい形態の１つでは、刺激パルス強度などの１つの刺激パラメータの変調によって、複数の概日リズムの概日補償が達成される。本発明の別の好ましい形態では、複数の刺激パラメータ（例えば、刺激パルス強度および刺激セッション間の時間遅延）の変調によって、概日補償が達成される。図８を介して一例を示す。図８に示されるように、例示的なユーザの電気触覚知覚閾値の概日リズム８１０は、客観的な生理学的測定（例えば、後により詳しく論じるように、電気皮膚反応または電気反応検出器からの皮膚インピーダンス）を介して決定される。したがって、刺激強度８２０は、８０５（すなわち、時刻６または午前６：００）前後にピークに達し、８０７（すなわち、時刻１８または午後６：００）前後に底を打つように変調され、これによって、「強いが快適な」ＴＥＮＳ刺激感覚が維持される。ユーザからの主観的フィードバックから決定された痛み強度パターン８３０は、夜の時間期間８０９において最も強く８３７、朝方の時間期間８０３において最も弱い８３５。電気触覚知覚閾値８１０が痛み強度パターン８３０と位相が異なるという条件の下で、痛み強度パターン８３０に整合する適切なＴＥＮＳ治療用量を提供するために、第２の刺激パラメータが変調される。限定ではなく一例として、第２の刺激パラメータは、２つの隣接する治療セッションの間の時間間隔（すなわち、刺激セッションギャップ）８４０である。夜時間８０９ではより短い期間が使用され、朝方８０３ではより長い期間が使用される。

［動作例］
本発明の好ましい形態の１つでは、ＴＥＮＳ装置１００は、概日リズムプロセッサ５１５および制御装置５２０を備える．ＴＥＮＳ装置１００は、図４に示すように動作するように構成／プログラムされている。

より具体的には、ＴＥＮＳ装置１００がユーザの上部ふくらはぎ１４０に固定されてオンになると、プロセッサ５１５は、加速度計１７２、リアルタイムクロック５０５、温度センサ１０７、周囲光検出器５１０、および皮膚インピーダンスおよび電気反応検出器１０９からデータを収集する。実時間クロック５０５からの時刻が、補償値を決定するために使用される。加速度計１７２および／または他のセンサ（例えば、光検出器５１０、温度センサ１０７など）に基づくユーザ状態（例えば、活動中、睡眠中、休憩中）を使用して、所与の時刻における補償値を決定することもできる。

補償プロファイルは、すべてのＴＥＮＳユーザに共通のプリロードされた補償プロファイル（すなわち、ＴＥＮＳ装置１００に（すなわち、当技術分野において周知の種類の適切なハードウェアおよびソフトウェアにおいて）既に格納されているプリロードされた補償プロファイル）を用いて作成される。プリロードされた補償プロファイルはまた、ユーザ入力モジュール５１２から送信された病気状態またはユーザ入力モジュール５１２から送信された痛み強度プロファイルに基づくことができる。ユーザ入力モジュール５１２は、外部のコンピュータに対してテザリングされたデータ接続（例えばＵＳＢケーブル）、ユーザ入力を許可し、ＴＥＮＳ装置１００と無線通信できるようにするための適切なソフトウェアで構成されたスマートフォン８６０への無線接続、など）を備えることができるということを理解すべきである。補償プロファイルは、皮膚温度センサ１０７、または皮膚インピーダンスおよび電気反応検出器１０９（図４）からの生理学的測定値に基づいて（またはそれに応じて更新されて）もよい。補償プロファイルは、ユーザ入力モジュール５１２からの入力（様々な瞬間における、知覚された刺激強度（強すぎる、十分に強くない）または痛み強度を示す）に基づいて、プロセッサ５１５によって更新されてもよい。補償プロファイルは、補償値（例えば、概日補償関数）を計算するためにプロセッサ５１５によって使用される。

プロセッサ５１５によって計算された補償値は、制御装置５２０に送信される。制御装置５２０は、最適で安定した痛み制御を提供するために、１つ以上の刺激パラメータ（刺激パルス強度、パルス幅、パルス周波数、治療セッション持続時間、またはセッション間の時間遅延）を修正する。

皮膚インピーダンスおよび電気反応検出器１０９、温度センサ１０７、または加速度計１７２からのデータを用いて、ＴＥＮＳ刺激の痛み軽減効果を決定することができる。限定ではなく一例として、夜間のより安らかな睡眠は、加速度計データによって定量化することができる（すなわち、より安らかな睡眠の結果として、ユーザの身体の動きがより少なくなるため）。概日補償プロファイルへの修正の導入に伴って睡眠測定が改善される場合には、プロセッサ５１５はその情報を組み込んで修正を強化することができる。睡眠の質が、補償プロファイルの変更に伴って劣化する場合、プロセッサ５１５は、補償プロファイルへの変更を割り引くことができる。

図９は、２４時間スケールでのＴＥＮＳ治療セッション行動に対する補償プロファイルの影響を示す。ボックス９１０は、１２回の治療セッション（それぞれ持続時間は１時間であり、固定された刺激強度を有し、隣接するセッション間の遅延は１時間である）を表す。各ボックスの高さは刺激強度に対応する（ただし、各ボックス９１０の寸法は必ずしも正確ではないということを理解されたい）。図８に示す前述の刺激強度プロファイル８２０と同じである刺激強度補償プロファイル９２０は、より高い電気触覚知覚閾値８１０のために、朝方にピークに達する（すなわち、その最大値に達する）。刺激強度補償プロファイル９２０は、夕方にその最小値に達する。図８に示す前述の刺激セッションギャップ８４０と同じである治療セッション遅延補償プロファイル９４０は、痛み強度プロファイル８３０に対応する痛み軽減用量の要件に整合するために、夕方に最も短く、朝方に最も長い。ボックス９３０は、２つの補償プロファイル９２０および９４０によって変調された治療セッションを表す。補償プロファイル９２０は、セッション９６２および９６４によって示されるように、刺激強度をそのデフォルト値（破線９５０によって示される）から増加させ、早朝の期間において、より高い電気触覚知覚閾値に整合させる。同様に、夕方には、刺激強度はデフォルトレベルよりも小さい。一方、補償プロファイル９４０は、治療セッション間の期間をデフォルトの「１時間」の値から変化させる。夕方にユーザが経験する、より高い痛み強度の要件に整合させるために、期間９６６および９６８は１時間よりも短く、これはより頻繁な治療セッションにつながる。

［好ましい実施形態の変形］
本発明の性質を説明するために本明細書に記載され例示された細部、材料、ステップ及び各部の配置における多くの追加的な変更は、当業者によって、依然として本発明の原理および範囲内で行い得るということが理解されるべきである。

Claims (26)

1. ユーザにおける経皮的電気神経刺激のための装置であって、
   少なくとも１つの刺激パルスで少なくとも１つの神経を電気的に刺激するための刺激手段と、
   前記少なくとも１つの刺激パルスの少なくとも１つの特性を制御するために前記刺激手段に接続された制御手段と、
   １日のうちの時刻に応じて前記少なくとも１つの刺激パルスの前記少なくとも１つの特性を変調するために前記制御手段に接続された変調手段と、
   を備える、装置。
2. 前記少なくとも１つの特性は、前記少なくとも１つの刺激パルスの振幅である、請求項１に記載の装置。
3. 前記少なくとも１つの特性は、前記少なくとも１つの刺激パルスの幅である、請求項１に記載の装置。
4. 前記少なくとも１つの特性は、前記少なくとも１つの刺激パルスの総電荷である、請求項１に記載の装置。
5. 前記少なくとも１つの特性は、前記刺激パルスが生成される周波数である、請求項１に記載の装置。
6. 前記少なくとも１つの特性は、治療セッションの持続時間である、請求項１に記載の装置。
7. 前記少なくとも１つの特性は、２つの隣接する治療セッションの間の時間である、請求項１に記載の装置。
8. 前記変調手段は周期関数を含む、請求項１に記載の装置。
9. 前記周期関数は２４時間周期の正弦波である、請求項８に記載の装置。
10. 前記周期関数は２４時間周期の二相方形波である、請求項８に記載の装置。
11. 前記周期関数は２４時間周期の二相三角波である、請求項８に記載の装置。
12. 前記変調は乗算演算を含む、請求項１に記載の装置。
13. 前記乗算は０．９４から１．０６までの範囲内の値による、請求項１２に記載の装置。
14. 前記変調手段は、ユーザの健康状態に応じて初期化される、請求項１に記載の装置。
15. 前記ユーザからのフィードバックが前記変調手段を変更する、請求項１に記載の装置。
16. 前記フィードバックは、前記ユーザによる痛み強度の指標である、請求項１５に記載の装置。
17. 前記フィードバックは、前記ユーザからの生理学的測定値である、請求項１５に記載の装置。
18. 前記生理学的測定値は、前記ユーザの電気触覚知覚閾値である、請求項１７に記載の装置。
19. １日のうちの時刻に基づいて経皮的電気神経刺激を制御する方法であって、
    前記方法は、
    ユーザにおける経皮的電気神経刺激のための装置を提供することであって、
    少なくとも１つの刺激パルスで少なくとも１つの神経を電気的に刺激するための刺激手段と、
    前記少なくとも１つの刺激パルスの少なくとも１つの特性を制御するために前記刺激手段に接続された制御手段と、
    前記少なくとも１つの刺激パルスの前記少なくとも１つの特性を変調するために前記制御手段に接続された変調手段と、
    を備える、装置を提供することと、
    ２４時間以内の時間変化関数を決定することと、
    前記刺激手段を用いて少なくとも１つの神経を電気的に刺激することと、
    １日のうちの時刻と、前記時間変化関数とに従って、前記電気刺激の特性の少なくとも１つを変調することと、
    を備える、方法。
20. 前記時間変化関数が正弦波である、請求項１９に記載の方法。
21. 前記時間変化関数が二相方形波である、請求項１９に記載の方法。
22. 前記変調は、前記時間変化関数から、前記少なくとも１つの電気刺激パルスの前記少なくとも１つの特性への、倍率を適用することからなる、請求項１９に記載の方法。
23. 前記少なくとも１つの特性は、前記少なくとも１つの刺激パルスの振幅である、請求項１９に記載の方法。
24. 前記少なくとも１つの特性は、前記少なくとも１つの刺激パルスの幅である、請求項１９に記載の方法。
25. 前記少なくとも１つの特性は、前記少なくとも１つの刺激パルスのパルス電荷である、請求項１９に記載の方法。
26. 前記少なくとも１つの特性は、前記刺激パルスが生成される周波数である、請求項１９に記載の方法。