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JP2019504059A - Ｌｓｄ１阻害剤 - Google Patents

Ｌｓｄ１阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＬＳＤ１活性を阻害する化合物に関する。詳細には、本発明は、化合物、医薬組成物、ならびに本発明の化合物および医薬組成物を使用してがんを治療する方法などの使用方法に関する。本発明のさらに別の態様では、細胞におけるＬＳＤ１活性を阻害する方法であって、細胞を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と接触させるステップを含む方法が提供される。治療有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬組成物を、がんを治療することを必要とする患者に投与するステップを含む、患者のがんを治療する方法も提供される。

Description

相互参照
本願は、米国仮出願第６２／２７２，０８２号（２０１５年１２月２９日出願）および米国仮出願第６２／２９５，３６９号（２０１６年２月１５日出願）の利益を主張する。各出願の全内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の分野
本発明は、リシン特異的脱メチル化酵素１（ＬＳＤ１）を阻害する化合物に関する。詳細には、本発明は、ＬＳＤ１の活性を不可逆的に阻害する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、およびその使用方法に関する。
発明の背景
ＫＤＭ１Ａとしても公知であるリシン特異的脱メチル化酵素１（「ＬＳＤ１」）は、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）依存性の酵素酸化により、ヒストンＨ３タンパク質のモノおよびジメチル化リシン４からメチル基を除去するフラビン依存性リシン脱メチル化酵素である（例えば、Shiら、（２００４年）Cell １１９巻：９４１〜９５３頁を参照のこと）。さらに、ＬＳＤ１は、前立腺がん細胞株でヒストンＨ３リシン９のモノおよびジメチル化を脱メチル化し、アンドロゲン受容体により媒介される転写制御に必須である（Metzgerら、Nature（２００５年）４３７巻：４３６〜４３９頁）。ＬＳＤ１は、ｐ５３、Ｅ２Ｆ１およびＳＴＡＴ３などのいくつかの細胞タンパク質も脱メチル化し、それらの機能を制御する。
ＬＳＤ１は、肺がん、膀胱がん、神経芽腫、前立腺がんおよび乳がんを含む多様ながんおよび組織で過剰発現することが報告されている。ＬＳＤ１は、生存促進性遺伝子の発現およびｐ５３の転写活性を調節することにより、細胞の増殖およびがん細胞の生育で役割を果たすと考えられている（例えば、SuzukiおよびMiyata（２０１１年）J. Med. Chem.５４巻：８２３６〜８２５０頁を参照のこと）。ＬＳＤ１は、宿主におけるウイルスの遺伝子発現に必要なヒストンＨ３リシン９を脱メチル化することにより、ウイルス、例えば単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）の遺伝子転写を制御することにおいても役割を果たしている。
ＬＳＤ１が様々ながんおよび疾患において不可欠な役割を果たすという証拠が増加するにつれて、不可逆的ＬＳＤ１阻害剤を含む様々なＬＳＤ１阻害剤が報告され、臨床開発されている。不可逆的シクロプロピルアミン含有阻害剤、例えば、SuzukiおよびMiyataの同書で概説されるものは、ＬＳＤ１酵素の有力な阻害剤であることが示されている。しかし、このような化合物は細胞での強い効力を欠いている傾向にあり、ｉｎ ｖｉｖｏでの不十分な代謝安定性および高いクリアランスを有する。
Shiら、（２００４年）Cell １１９巻：９４１〜９５３頁 Metzgerら、Nature（２００５年）４３７巻：４３６〜４３９頁 SuzukiおよびMiyata（２０１１年）J. Med. Chem.５４巻：８２３６〜８２５０頁
発明の要旨
本発明者らは、改善された細胞での効力、有効性、安定性および安全性を実証する新規のＬＳＤ１阻害剤を開発する必要性を認識した。本発明の化合物および組成物は有利なことに、有力で、選択的かつ経口的に活性なＬＳＤ１阻害剤を提供することにより、これらの短所の１つまたは複数を克服する。
本発明の一態様では、ＬＳＤ１活性を不可逆的に阻害する化合物が提供される。ある特定の実施形態では、化合物は式（Ｉ）：
Figure 2019504059
 またはその薬学的に許容される塩で表され、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｌは−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲ２Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ４またはアラルキルであり、
各Ｒ４は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは−Ｗ−Ｒ５またはＹ−Ｒ６であり、
Ｗは−ＮＲ４−または−Ｏ−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ４−および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ５は、アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されており、
Ｒ６は、任意選択で独立に１つもしくは複数の炭素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、もしくはハロアルキルで置換された、または任意選択で独立に１つもしくは複数の窒素原子が−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ４Ｒ７またはヘテロシクリルであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−ＳＯ２シクロアルキル、または−ＳＯ２アリールであり、−ＳＯ２シクロアルキルおよび−ＳＯ２アリールのそれぞれのシクロアルキルおよびアリールは、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されており、
各Ｒ８は独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリール、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリールであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されている。
ｍは０または１であり、
ｓは０または１であり、
各ｎは０、１、または２であり、
各ｐは０、１、または２であり、
各ＲＡが独立にオキソまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、あるいは異なる環原子における２つのＲＡ基が一緒になって、橋炭素のうちの１つが任意選択で−ＮＨ−で置き換えられたＣ１〜Ｃ３橋を形成しており、
各Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は独立に水素、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシである。
本発明の別の態様では、治療有効量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の態様では、細胞におけるＬＳＤ１活性を阻害する方法であって、細胞を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と接触させるステップを含む方法が提供される。治療有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬組成物を、がんを治療することを必要とする患者に投与するステップを含む、患者のがんを治療する方法も提供される。
発明の詳細な説明
本発明は、ＬＳＤ１阻害剤に関する。詳細には、本発明は、ＬＳＤ１の活性を不可逆的に阻害する化合物、治療有効量のこれらの化合物を含む医薬組成物、およびその使用方法に関する。
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は全て、本発明が属する技術分野の技術者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書で言及される特許、特許出願、および刊行物は全て、本開示と一致する程度まで参照により組み込まれる。別途明確に定義されない限り、用語および範囲は、その一般的に定義される定義を有する。
簡潔にするため、化学的部分は、全体を通して、一価の化学的部分（例えば、アルキル、アリールなど）と主に定義されかつ呼ばれる。しかし、このような用語は、当業者にとって明らかな、適切な構造上の状況では、対応する多価の部分について伝えるために使用することもできる。例えば、「アルキル」部分は一般的に一価の遊離基（例えばＣＨ３−ＣＨ２−）を指すが、ある特定の状況では、当業者がアルキルを、「アルキレン」という用語と同等である二価の遊離基（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）と理解する場合、二価の連結部分も「アルキル」となりうる（同様に、二価の部分が必要であり「アリール」と明記される状況では、「アリール」という用語が、対応する二価の部分であるアリーレンを指すことを当業者は理解するものである）。原子は全て、結合を形成するための通常の原子価数（すなわち、炭素は４、Ｎは３、Ｏは２、Ｓは、Ｓの酸化状態に応じて２、４、または６）を有するものと理解される。
本明細書で使用される場合、「ＬＳＤ１」は、ヒストンＨ３タンパク質のモノおよびジメチル化リシン４およびリシン９からメチル基を除去する、哺乳動物リシン特異的脱メチル化酵素（「ＬＳＤ１」）を指す。
本明細書で使用される場合、「ＬＳＤ１阻害剤」は、本明細書に記載される式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される本発明の化合物を指す。これらの化合物は、ＬＳＤ１の酵素活性を全てまたは一部を負に調節するか阻害することができる。本発明のＬＳＤ１阻害剤は、一電子酸化およびシクロプロピル開環後に、ＬＳＤ１の活性部位においてＦＡＤのフラビン環と共有結合付加体を形成することにより、ＬＳＤ１活性を不可逆的に阻害する。
「アミノ」という用語は−ＮＨ２を指す。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子１〜１２個を有する直鎖および分岐鎖脂肪族基を指す。したがって、「アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２の基を包含する。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、炭素原子２〜１２個を有する不飽和直鎖または分岐鎖脂肪族基を意味する。したがって、「アルケニル」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２の基を包含する。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが含まれる。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子２〜１２個を有する不飽和直鎖または分岐鎖脂肪族基を意味する。したがって、「アルキニル」は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２の基を包含する。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが含まれる。
「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」基は、２つの他の化学基の間に位置し、これらを結合させる働きをする、上文で定義されるアルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。アルキレン基の例には、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが含まれる。例示的なアルケニレン基には、これらに限定されないが、エテニレン、プロペニレン、およびブテニレンが含まれる。例示的なアルキニレン基には、これらに限定されないが、エチニレン、プロピニレン、およびブチニレンが含まれる。
「アルコキシ」という用語は、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。
「アルキルチオ」という用語は、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルを指す。
「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキルを指す。
「アルキルスルホニル」という用語は、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルを指す。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素３〜１２個を有する飽和および部分不飽和環状炭化水素基である。したがって、「シクロアルキル」には、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２環状炭化水素基が含まれる。シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。
「ヘテロアルキル」という用語は、鎖中の１つまたは複数の炭素原子が独立に、Ｏ、Ｓ、またはＲ４が本明細書で定義されるＮＲ４で置き換えられた、上文に定義されるアルキル基を指す。
「アリール」基は、芳香環１〜３個を含むＣ６〜Ｃ１４芳香族部分である。したがって、「アリール」にはＣ６、Ｃ１０、Ｃ１３、およびＣ１４の環状炭化水素基が含まれる。例示的なアリール基はＣ６〜Ｃ１０アリール基である。特定のアリール基には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルが含まれる。
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、この部分はアルキル部分を介して別の基に連結される。例示的なアラルキル基は、これらに限定されないが、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含む、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
「ヘテロシクリル」または「複素環」基は、原子３〜１２個（原子３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個）、例えば原子４〜８個を有し、１つまたは複数の環原子が独立に−Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ４、Ｏ、またはＳであり、環原子の残りが四級またはカルボニル炭素である、単環または二環（縮合もしくはスピロ）環構造である。複素環基の例には、これらに限定されないが、エポキシ、アゼチジニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチアニル、トリチアニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、デカヒドロキノリニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、チオモルホリニル、ジメチル−モルホリニル、およびモルホリニルが含まれる。隣接する環Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物はこの用語の範囲から特に除外される。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキルリンカーを介して分子の残りの部分に連結された、本明細書で定義されるヘテロシクリル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、環原子５〜１４個、好ましくは環原子５、６、１０、１３または１４個を有し、環状アレイにおいて共有されるπ電子６、１０、または１４個を有し、炭素原子に加えて、それぞれ独立にＮ、Ｏ、またはＳであるヘテロ原子１〜３個を有する基を指す。「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環がＮ、Ｏ、またはＳ環原子を含むという条件で、縮合した環のうちの１つまたは複数が非芳香族である、縮合多環（例えば二環）環系も含む。このような多環ヘテロアリール環系の例には、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。
ヘテロアリール基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキルリンカーを介して別の基に共有結合したヘテロアリール基を含む。ヘテロアルキル基の例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、および環原子５、６、９、または１０個を有するヘテロアリール基を含む。ヘテロアラルキル基の例には、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル キナゾリニルメチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、ベンゾフラニルメチル、インドリニルエチル イソキノリニルメチル、イソインドリルメチル（isoinodylmethyl）、シンノリニルメチル、およびベンゾチオフェニルエチルが含まれる。隣接する環Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物は、この用語の範囲から特に除外される。
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、または「ヘテロシクリレン」基は、２つの他の化学基の間に位置し、これらを結合させる働きをする、上文に定義されるそれぞれ二価アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。
炭化水素（例えば、アルキルまたはアリール）が、ある特定の範囲の数の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）と記載される場合、これは、その範囲内の各数の炭素を有する炭化水素を包含すると理解されるべきである。そのため、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、基「Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキル」を表す。
本明細書で使用される場合、部分（例えば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール、複素環、尿素など）が、置換基を明記せずに「任意選択で置換された」と記載される場合、その基が任意選択で１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個の非水素置換基を有することを意味する。適切な置換基には、これらに限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換された環の−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である）ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ、およびウレイド基が含まれる。それ自体がさらに置換されることのない（別途明記されない限り）例示的な置換基は：
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３について：水素、ハロゲン、特にＦ、ＣｌもしくはＢｒ、ＣＦ３などのハロヒドロカルビル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルなどのアルキル、またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシなどのアルコキシである。
１つまたは複数の基で「任意選択で独立に置換された」部分は、置換されていないか、１つの基で置換されているか、１つを超える基で置換されており、基のそれぞれはその他の基とは無関係に選択される。例えば、任意選択で独立に１つまたは複数のハロ、シアノ、または−ＯＨ基で置換されたアルキルには、エチル、トリフルオロメチル（trifluromethyl）、および１−クロロ，２−ヒドロキシプロピルが含まれる。
「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素がハロゲンで置き換えられたアルキル鎖を指す。例示的なハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロクロロメチル（flurochloromethyl）、およびフルオロメチルである。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、アルキルおよびアリール部分が本明細書で定義されるとおりである、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニル置換基を指す。「アシルアミノ」という用語は、窒素原子で結合したアミド基（すなわち、Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−）を指す。「カルバモイル」という用語は、カルボニル炭素原子で結合したアミド基（すなわち、ＮＨ２−ＣＯ−）を指す。「スルホンアミド（sulfonamido）」という用語は、硫黄または窒素原子のいずれかにより結合したスルホンアミド（sulfonamide）置換基を指す。「ウレイド」という用語は、本明細書で使用される場合、置換されたまたは置換されていない尿素部分を指す。
「遊離基」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の不対電子を含む化学的部分を意味する。
本明細書で使用される場合、化合物の「有効量」は、ＬＳＤ１の活性を負に調節するか阻害するのに十分な量である。
本明細書で使用される場合、化合物の「治療有効量」は、症状を改善するか何らかの様式で低減させる、または状態の進行を停止させるか反転させる、またはＬＳＤ１の活性を負に調節するか阻害するのに十分な量である。このような量は、単回の投与量として投与されても、それが有効となるレジメンに従って投与されてもよい。
本明細書で使用される場合、「治療」は、患者の状態、障害または疾患の症状または病理が改善するかそれ以外の場合は有益に変化する、任意の様式を意味する。
本明細書で使用される場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による、特定の障害の症状の改善は、永続的であれ一時的であれ、持続性であれ一過性であれ、組成物の投与に起因または関連しうる減少を指す。
化合物
本発明の一態様では、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）：
Figure 2019504059
Figure 2019504059
で表される化合物またはこれらの薬学的に許容される塩が提供される。
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
Ｌは−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲ２Ｒ３−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ４またはアラルキルであり、
各Ｒ４は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘは−Ｗ−Ｒ５またはＹ−Ｒ６であり、
Ｗは−ＮＲ４−または−Ｏ−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ４−および−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ５はアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されており、
Ｒ６は、任意選択で独立に１つもしくは複数の炭素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、もしくはハロアルキルで置換された、または任意選択で独立に１つもしくは複数の窒素原子が−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−ＮＲ４Ｒ７またはヘテロシクリルであり、
Ｒ７は、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−ＳＯ２シクロアルキル、または−ＳＯ２アリールであり、−ＳＯ２シクロアルキルおよび−ＳＯ２アリールのそれぞれのシクロアルキルおよびアリールは、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されており、
各Ｒ８は独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリール、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリールであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルまたは−ＣＨ２ＮＲ４ＳＯ２アリールで置換されている。
ｍは０または１であり、
ｓは０または１であり、
各ｎは０、１、または２であり、
各ｐは０、１、または２であり、
各ＲＡが独立にオキソまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、あるいは異なる環原子における２つのＲＡ基が一緒になって、橋炭素のうちの１つが任意選択で−ＮＨ−で置き換えられたＣ１〜Ｃ３橋を形成しており、
各Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は独立に水素、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシである。
本発明の一態様では、Ｘは−Ｗ−Ｒ５であり、Ｗは−Ｏ−であり、ｓは１であり、ｍは０である。この態様のある特定の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたアリールである。一部のこれらの実施形態では、このアリールは任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたフェニルである。これらの実施形態の一部では、各Ｒ８は独立に、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アシルで置換されたヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、または１，３，５−トリチアニルである。これらの実施形態のその他のものでは、ヘテロシクリルは：
Figure 2019504059
 である。
この態様の他の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたフェニルであり、各Ｒ８は独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ４ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリール、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリールである。これらの実施形態の一部では、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４である単一のＲ８置換が存在する。
この態様のさらなる実施形態では、Ｒ５は、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたヘテロアリールは、ヘテロアリールは、ピリジル、６−メチル−ピリジル、４−カルボキシ−ピリジル、ジヒドロキノリノン、インドリノン、キナゾリニル、キノリニル、ピリミジニル、２−メチル−ピリミジニル、ピリダジニル、６−メチル−ピリダジニル（6-methyl-pyridiazinyl）、ピラゾリル、１−メチル−ピラゾリル、５−メチル−ピラゾリル、１，３−ジメチル−ピラゾリル、チアゾリル、５−メチル−チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、チアジアゾリルまたは５−メチル−チアジアゾリルである。
さらに他の実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたピリジルである。これらの実施形態の一部において、Ｒ８は任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アシルで置換されたヘテロシクリルである。一部の実施形態では、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アシルで置換されたヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、または１，３，５−トリチアニルである。他の実施形態では、Ｒ８ヘテロシクリルは、
Figure 2019504059
 である。この態様のさらに他の実施形態では、Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ４ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリール、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリールである。
式（ＩＩ）の化合物についてのこの態様の他の実施形態では、ＲＡはオキソであり、ｎは１または２であり、それによりピペリジン−２−オン（piperdin-2-one）またはピペリジン−２，６−ジオンを形成する。式（ＩＩ）の化合物についての代替の実施形態では、異なるピペリジン環原子における２つのＲＡ基が存在し、橋炭素原子のうちの１つが任意選択で−ＮＨ−で置換されたＣ１〜Ｃ３橋を形成する。橋を形成する２つのＲＡ基を有するピペリジン基の例には、これらに限定されないが、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル、１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル、および３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニルが含まれる。
この態様のある特定の実施形態では、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ４またはアラルキルであり、Ｒ４は水素またはアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はヒドロキシルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、メチルおよびベンジルである。ある特定の他の例示的な実施形態では、Ｒ４は水素またはメチルである。
この態様のある特定の他の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−Ｏ−であり、Ｒ５はＲ８で置換されたフェニレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルはアゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、またはチオモルホリニルである。
この態様のある特定の他の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−Ｏ−であり、Ｒ５はＲ８で置換されたフェニレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルはアゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、またはチオモルホリニルである。
この態様のある特定の他の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−Ｏ−であり、Ｒ５はＲ８で置換されたフェニレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、
Figure 2019504059
 である。
この態様のある特定の他の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−Ｏ−であり、Ｒ５はＲ８で置換されたフェニレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、
Figure 2019504059
 である。
この態様のある特定の他の実施形態では、Ｒ１はアシルであり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−Ｏ−であり、Ｒ５はＲ８で置換されたフェニレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、
Figure 2019504059
 である。
本発明の別の態様では、Ｒ１は水素であり、ｓおよびｍはそれぞれ１であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｗは−Ｏ−であり、Ｒ５はＲ８で置換されたフェニレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、
Figure 2019504059
 である。
本発明のさらに別の態様では、Ｒ１は水素であり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−Ｏ−であり、Ｒ５はＲ８で置換されたピリジレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルはアゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、またはチオモルホリニルである。
この態様のある特定の他の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−Ｏ−であり、Ｒ５はＲ８で置換されたピリジレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルはアゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、またはチオモルホリニルである。
この態様のある特定の他の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−Ｏ−であり、Ｒ５はＲ８で置換されたピリジレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、
Figure 2019504059
 である。
ある特定の実施形態では、Ｗが−Ｏ−である、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、
１−フェノキシ−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール；
１−（２−メトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン；
２−メチル−１−フェノキシ−３−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
１−フェノキシ−３−［３−［［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］メチル］アゼチジン−１−イル］プロパン−２−オール；
（Ｒ）−１−フェノキシ−３−（４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−フェノキシ−３−（４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
１−フェノキシ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］プロパン−２−オール；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［１−（２−フェノキシエチル）アゼチジン−３−イル］メチル］−２−フェニル−シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［１−（３−フェノキシプロピル）アゼチジン−３−イル］メチル］−２−フェニル−シクロプロパンアミン；
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン；
１−（３−フェノキシプロピル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−フェノキシエチル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−メトキシ−２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド；
１−［２−（４−モルホリノフェノキシ）エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾリジン−２−オン；
１−メチル−３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
４−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）モルホリン−３−オン；
１−（４−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
１−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペリジン−２−オン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
２−（４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）酢酸；
４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸；
（Ｅ）−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）アクリル酸；
２−（４−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）酢酸；
４−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸；
（Ｅ）−３−（４−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）アクリル酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
１−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アクリルアミド；
１−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（（１−（２−（ｐ−トリルオキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）シクロプロパン−１−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（（１−（２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）シクロプロパン−１−アミン；
４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）安息香酸；
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド；
４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（４−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）アクリルアミド；
３−（４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
４−（４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）モルホリン−３−オン
１−（４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペリジン−２−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（（１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）シクロプロパン−１−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
１−（４−（４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
１−（２−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（エチルスルホニル）−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（（１−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
２−（４−（２−（３−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）安息香酸
２−（４’−（２−（３−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アセトアミド；
３−（６−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
３−（５−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（ｐ−トリルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
３−（４−（２−（４−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
２−（４−（２−（１−メチル−３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）−λ４−アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
Ｎ−メチル−１−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
４−（２−（１−メチル−３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）−λ４−アゼチジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
３−（５−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
６−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）インドリン−２−オン；
１−（２−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（キナゾリン−４−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（キノリン−４−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（ピリミジン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
（Ｅ）−３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アクリル酸；
１−（２−（３−フルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−２−オン；
２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール；
Ｎ−（１−（２−（４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アセトアミド；
１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
３−（４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
１−（２−イソプロポキシエチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
２−（２−フルオロ−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
１−（２−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
２−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソニコチン酸；
３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾリジン−２−オン；
１−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−２，６−ジオン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
７−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
３−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソニコチン酸；
２−（３−クロロ−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−フルオロ−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−メチル−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）安息香酸；
および、二塩酸塩を含むがこれに限定されない、上記の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様では、Ｘは−Ｗ−Ｒ５であり、Ｗは−ＮＲ４−であり、ｓは１であり、ｍは０である。この態様のある特定の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたアリールである。一部のこれらの実施形態では、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたアリールはフェニルである。これらの実施形態の一部では、各Ｒ８は独立に、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アシルで置換されたヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、または１，３，５−トリチアニルである。これらの実施形態の他のものでは、ヘテロシクリルは、
Figure 2019504059
 である。
この態様の他の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたフェニルであり、各Ｒ８は独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ４ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリール、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリールである。これらの実施形態の一部では、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４である単一のＲ８置換が存在する。
Ｗが−ＮＲ４−であるさらなる実施形態では、Ｒ５は、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたヘテロアリールは、ヘテロアリールは、ピリジル、６−メチル−ピリジル、４−カルボキシ−ピリジル、ジヒドロキノリノン、インドリノン、キナゾリニル、キノリニル、ピリミジニル、２−メチル−ピリミジニル、ピリダジニル、６−メチル−ピリダジニル、ピラゾリル、１−メチル−ピラゾリル、５−メチル−ピラゾリル、１，３−ジメチル−ピラゾリル、チアゾリル、５−メチル−チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、チアジアゾリルまたは５−メチル−チアジアゾリルである。さらに他の実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたピリジルである。ある特定の化合物において、Ｒ８は、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたヘテロシクリルである。一部の実施形態では、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、または１，３，５−トリチアニルである。
他の実施形態では、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたヘテロシクリルは、
Figure 2019504059
Figure 2019504059
 である。
この態様のさらに他の実施形態では、Ｒ５はピリジルであり、各Ｒ８は独立に、ハロゲン、アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ４ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリール、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリールである。
式（ＩＩ）の化合物についてのこの態様の他の実施形態では、オキソを形成する、同じ炭素における２つのＲＡが存在し、ｎは１または２であり、それによりピペリジン−２−オンまたはピペリジン−２，６−ジオンを形成する。式（ＩＩ）の化合物についての代替の実施形態では、異なるピペリジン環原子において、Ｃ１〜Ｃ３橋を形成する２つのＲＡ基が存在し、この橋の炭素原子のうちの１つが任意選択で−ＮＨ−で置換されている。橋を形成する２つのＲＡ基を有するピペリジン基の例には、これらに限定されないが、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル、１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル、および３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニルが含まれる。
この態様のある特定の実施形態では、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ４またはアラルキルであり、Ｒ４は水素またはアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２はヒドロキシルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、メチルおよびベンジルである。ある特定の他の例示的な実施形態では、Ｒ４は水素またはメチルである。
この態様のある特定の他の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−ＮＲ４−であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＲ８で置換されたフェニレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルはアゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、またはチオモルホリニルである。
この態様のある特定の他の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−ＮＲ４−であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＲ８で置換されたフェニレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルはアゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、またはチオモルホリニルである。
この態様のある特定の他の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−ＮＲ４−であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＲ８で置換されたフェニレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、
Figure 2019504059
 である。
この態様のある特定の他の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−ＮＲ４−であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＲ８で置換されたフェニレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、
Figure 2019504059
 である。
この態様のある特定の他の実施形態では、Ｒ１はアシルであり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−ＮＲ４−であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＲ８で置換されたフェニレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、
Figure 2019504059
 である。
本発明の別の態様では、Ｒ１は水素であり、ｓおよびｍはそれぞれ１であり、Ｒ２はヒドロキシルであり、Ｒ３は水素であり、Ｗは−ＮＲ４−であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＲ８で置換されたフェニレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、
Figure 2019504059
 である。
この態様のある特定の他の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−ＮＲ４−であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＲ８で置換されたフェニレンであり、Ｒ８はヘテロアリールであり、このヘテロアリールは、ピリジル、ジヒドロキノリノン、インドリノン、キナゾリニル、キノリニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリル、１−メチル−ピラゾリル、５−メチル−ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾロン、チアゾリルまたは５−メチル−チアゾリルである。
本発明のさらに別の態様では、Ｒ１は水素であり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−ＮＲ４−であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＲ８で置換されたピリジレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、またはチオモルホリニルである。
この態様のある特定の他の実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−ＮＲ４−であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＲ８で置換されたピリジレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニルまたはチオモルホリニルである。
この態様のある特定の他の実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｌはエチレンであり、Ｗは−ＮＲ４−であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＲ８で置換されたピリジレンであり、Ｒ８はヘテロシクリルであり、このヘテロシクリルは、
Figure 2019504059
 である。
ある特定の実施形態では、Ｗが−ＮＲ４−である式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、
１−アニリノ−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール；
１−（Ｎ−メチルアニリノ）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール；
１−（２−（フェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（メチル（フェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−オン；
３−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
４−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）モルホリン−３−オン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）ピロリジン−２−オン；
３−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）オキサゾリジン−２−オン；
１−メチル−３−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
３−（４−（（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−アミン；
１−（２−（（４−ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
３−（４−（メチル（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
１−メチル−３−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−４−アミン；
１−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
２−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）イソニコチン酸；および
３−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）イソニコチン酸
および、二塩酸塩を含むがこれに限定されない、上記の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに別の態様では、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｓが０であり、ｍが０であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ６がヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルがピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル ジメチル−モルホリニル、またはチオモルホリニルである、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物が提供される。この態様のある特定の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、ｓは０であり、ｍは０であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ６はピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニルまたはチオモルホリニルである。この態様のある特定の他の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、ｓは０であり、ｍは０であり、Ｒ２はベンジルであり、Ｒ６はピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニルまたはチオモルホリニルである。
本発明のさらに別の態様では、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌがエチレンであり、Ｒ６が、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたヘテロシクリルである、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物が提供される。ある特定の実施形態では、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、または１，３，５−トリチアニルである。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、
Figure 2019504059
Figure 2019504059
 である。
本発明のさらに別の態様では、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌがプロピレンであり、Ｒ６が、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたヘテロシクリルである、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物が提供される。ある特定の実施形態では、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、または１，３，５−トリチアニルである。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、
Figure 2019504059
 である。この態様の他の実施形態では、Ｒ６は−ＮＲ４Ｒ７である。ある特定の実施形態では、Ｒ７はヒドロキシル、アルコキシ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−ＳＯ２シクロアルキル、または−ＳＯ２アリールであり、−ＳＯ２シクロアルキルおよび−ＳＯ２アリールのそれぞれのシクロアルキルまたはアリールは、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、
１−モルホリノ−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
Ｎ−メトキシ−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド；
１−モルホリノ−３−フェニル−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン酸；
１−モルホリノ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド；
３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド；
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
Ｎ−（エチルスルホニル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド；
３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−チオモルホリノプロパン−１−オン；
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン；
１−モルホリノ−４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ブタンアミド；
４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタン酸；
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタンアミド；
Ｎ−（エチルスルホニル）−４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタンアミド；
Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタンアミド；
１−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
および、二塩酸塩を含むがこれに限定されない、上記の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに別の態様では、Ｙは−ＮＲ４ＳＯ２−であり、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、シクロアルキルまたはアリールは、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノまたはシアノで置換されている。
ある特定の実施形態では、Ｙが−ＮＲ４ＳＯ２−である、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、
Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；および
Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）シクロプロパンスルホンアミド；
ならびに二塩酸塩を含むがこれに限定されない、上記の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明の別の態様では、Ｙは−ＳＯ２ＮＲ４−であり、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、アリールは任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノまたはシアノで置換されている。
本発明のこの態様のある特定の実施形態では、Ｙが−ＳＯ２ＮＲ４−である、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、
Ｎ−フェニル−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド；
および、二塩酸塩を含むがこれに限定されない、上記の化合物の薬学的に許容される塩である。
本発明のさらに別の態様では、Ｙは−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４であり、各Ｒ４はＣ１〜Ｃ３アルキルである。Ｙが−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４である例示的な化合物は、１，１−ジメチル−３−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）尿素である。
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、医薬組成物に製剤化することができる。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、本発明によるＬＳＤ１阻害剤、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、当技術分野で周知の任意の方法で製剤化することができ、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、気管内、または直腸内を含むがこれらに限定されない、任意の経路による投与用に調製することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、病院内で静脈内投与される。ある特定の他の実施形態では、投与は好ましくは経口経路によって行うことができる。
担体の特徴は投与経路によって決まることとなる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養物、組織、または生物などの生物系に適合し、活性成分（単数または複数）の生物活性の有効性を妨害しない非毒性物質を意味する。したがって、本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、フィラー、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当技術分野で周知のその他の物質を含んでいてよい。薬学的に許容される製剤の調製については、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、１８版、A. Gennaro編、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.、１９９０年に記載されている。
本明細書で使用される場合、薬学的に許容される塩という用語は、上記で特定される化合物の望ましい生物活性を維持し、望ましくない毒物学的効果を最小限しか示さないか全く示さない塩を指す。このような塩の例には、これらに限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成される酸付加塩、ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロ酸などの有機酸と形成される塩が含まれる。化合物は、当業者に公知の薬学的に許容される四級塩として投与されてもよく、これには特に、式−ＮＲ＋Ｚ−の四級アンモニウム塩が含まれ、ここでＲは、水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、スルホン酸、リン酸、またはカルボン酸（安息香酸、コハク酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸（cinnamoate）、マンデル酸（mandeloate）、ベンジル酸（benzyloate）、およびジフェニル酢酸など）を含む対イオンである。
活性化合物は、治療を受ける患者に重篤な毒性効果を引き起こすことなく患者に治療有効量を送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤に含まれる。上記の条件全てのための活性化合物の用量は、レシピエントの体重１キログラムあたり、１日あたり約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には０．５〜約２５ｍｇの範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中０．０１〜３％ｗｔ／ｗｔの範囲となるはずである。薬学的に許容される誘導体の有効な投与量範囲は、送達される親化合物の重量に基づいて算出することができる。誘導体自体が活性を示す場合、有効な投与量は、誘導体の重量を使用して上記の通り、または当業者に公知のその他の手段により推定することができる。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載される方法に使用することができる。
使用方法
さらに別の態様では、本発明は、細胞におけるＬＳＤ１活性を阻害する方法であって、ＬＳＤ１活性の阻害が望ましい細胞を、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはこの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。
本明細書で提供される組成物および方法は、細胞におけるＬＳＤ１活性を阻害するのに有用であると特に見なされる。一実施形態では、ＬＳＤ１活性の阻害が望ましい細胞が、ＬＳＤ１の活性を負に調節するため、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させられる。他の実施形態では、治療有効量の薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が使用可能である。
ＬＳＤ１の活性を負に調節することにより、特に、ＬＳＤ１酵素を過剰発現する細胞、またはＬＳＤ１酵素を活性化する体細胞突然変異の場合、例えばＨ３Ｋ４のメチル化パターンを変化させて、細胞内のＬＳＤ１活性の増強により生じる望ましくない細胞の増殖を阻害することにより、正常な細胞の転写発現パターンを回復させるように方法が設計される。ＬＳＤ１の望ましい負の調節を引き起こすための特定の治療レジメンに従って、細胞を単回用量または複数回用量で接触させることができる。以下の実施例８３に記載されるものを含む周知の方法を使用し、ヒストンＨ３Ｋ４のモノおよびジメチル化の程度を細胞においてモニタリングして治療の有効性を評価することができ、それに応じて、主治医により投与量が調整されうる。
別の態様では、がんを有する患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、またはこの化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、がんを治療する方法が提供される。
本明細書で提供される組成物および方法は、前立腺、乳、脳、皮膚、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む多様ながんの治療に使用することができる。より具体的には、本発明の組成物および方法により治療されうるがんには、これらに限定されないが、星状細胞、乳、子宮頸、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺および甲状腺の癌腫および肉腫などの腫瘍型が含まれる。より具体的には、これらの化合物を使用して、以下のものを治療することができる：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、繊維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道：胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンフロマ（osteochronfroma）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性神経膠芽腫（glioblastoma multiform）、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児型横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ 異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽腫。ある特定の実施形態では、がんは非小細胞肺がんである。
患者への投与濃度および経路は、治療を行うがんに応じて変動するものである。化合物、その薬学的に許容される塩、ならびにこのような化合物および塩を含む医薬組成物は、その他の抗腫瘍化合物、例えば、化学療法と同時に投与してもよく、放射線または外科的介入などのその他の治療と組み合わせて、外科手術前のアジュバントとして、または術後に使用してもよい。以下の実施例８３に記載されるものを含む周知の方法を使用し、ヒストンＨ３Ｋ４のモノおよびジメチル化の程度を患者においてモニタリングして、その他の予後因子または生物学的因子とともに治療の有効性を評価することができ、それに応じて、主治医により投与量が調整されうる。
反応スキームおよび実施例
本発明の化合物は、本明細書に記載されている合成方法および反応スキームを使用して市販されている試薬を使用して、または当業者に周知されている他の試薬および従来の方法を使用して調製できる。
例えば、本発明の化合物は一般的反応スキームＩ〜Ｖに従って調製できる。
スキームＩａ
Figure 2019504059
Figure 2019504059
 スキームＩｂ
Figure 2019504059
スキームＩａおよびＩｂは、ＷがＮＲ４もしくはＯ（またはＹがＳ、ＳＯもしくはＳＯ２）であり、Ｌがエピクロロヒドリン誘導体である、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の調製を各々説明する。エピクロロヒドリン（epichlorihydrin）Ａは求核試薬Ｗ−Ｒ５による置換を受け、中間体Ｂを生じる（ステップ１）。この置換は、ＭｅＣＮなどの溶媒中Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で一般的には高温で進行する。ＹがＳＯまたはＳＯ２である場合、Ｒ６ＳＨ型の求核試薬を用いて最初に置換し、続いてスルホキシドまたはスルホン誘導体に酸化して、Ｙ−Ｒ６を得る。ＢとアミンＣとの反応により、化合物Ｄを得る（ステップ２）。エポキシド環の開環も一般的にはステップ１と同様の条件下で進行する。ステップ３において保護基の除去により化合物Ｅを得、これは一般的にＤＣＭなどの溶媒中ＴＦＡなどの酸を用いて進行する。
スキームＩＩａ
Figure 2019504059
 スキームＩＩｂ
Figure 2019504059
スキームＩＩａおよびＩＩｂは、ＷがＮＲ４もしくはＯ（またはＹがＳ、ＳＯもしくはＳＯ２）であり、Ｌがアルキル誘導体である、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の調製を各々説明する。試薬Ｆは求核試薬Ｗ−Ｒ５による置換を受け、中間体Ｇを生じる（ステップ１）。この置換は、アセトンなどの溶媒中Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で進行する。ＹがＳＯまたはＳＯ２である場合、Ｒ６ＳＨ型の求核試薬を用いて最初に置換し、続いてスルホキシドまたはスルホン誘導体に酸化して、Ｙ−Ｒ６を得る。ＧとアミンＣとの反応により、化合物Ｈを得る（ステップ２）。この置換は、一般的にはステップ１と同様の条件下で進行する。Ｃｓ２ＣＯ３およびＭｅＣＮなどの代替の塩基および溶媒も効果的な場合がある。ステップ３において保護基の除去により化合物Ｉを得、これは一般的にＤＣＭなどの溶媒中ＴＦＡなどの酸を用いて進行する。
スキームＩＩＩａ
Figure 2019504059
 スキームＩＩＩｂ
Figure 2019504059
スキームＩＩＩａおよびスキームＩＩＩｂは、ＹがＮＲ４ＳＯ２またはＮＲ４Ｃ（Ｏ）である、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の調製を各々説明する。中間体Ｃをニトリル誘導体でアルキル化し、引き続きこれを還元して、遊離アミンＪを得る。一例において、アセトンなどの溶媒中Ｋ２ＣＯ３などの塩基を用い、例えばクロロメチルアセトニトリルでアルキル化して中間体を得、これを還元してＬが−ＣＨ２ＣＨ２−であるアミンを得ることができる。代替として、中間体Ｃを保護化アミン誘導体でアルキル化することからアミンＪを得ることができる。アミンＪを官能基化して誘導体Ｋを得、これを脱保護して標的Ｌを得る。Ｋの官能基化は、例えばスルホニルまたはアシルクロリドとの反応により進行する。最終ステップにおけるＢｏｃ保護基の除去は、ＤＣＭなどの溶媒中ＴＦＡなどの酸を用いて進行する。
スキームＩＶａ
Figure 2019504059
 スキームＩＶｂ
Figure 2019504059
スキームＩＶａおよびＩＶｂは、ＹがＳＯ２ＮＲ４である式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の調製を各々説明する。中間体Ｃは、例えばビニルスルホンアミド誘導体Ｍとの付加を受け、化合物Ｎを得る。最終ステップにおけるＢｏｃ保護基の除去は、ＤＣＭなどの溶媒中ＴＦＡなどの酸を用いて進行し、誘導体Ｏを得る。
スキームＶａ
Figure 2019504059
 スキームＶｂ
Figure 2019504059
Figure 2019504059
スキームＶａおよびＶｂは、Ｙが−ＣＯ−である式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の調製を各々説明する。中間体Ｃをハロゲン誘導体Ｐでアルキル化し、このエステルを開裂させて、カルボン酸Ｓを得る。この置換は、ＤＭＦなどの溶媒中でＴＥＡおよびヨウ化カリウムなどの塩基を用いて進行する。エステル基の除去は、ＴＨＦなどの溶媒中ＮａＯＨなどの塩基を用いて行う。Ｒ６種とアミド結合を形成し、続いて保護基を除去して、化合物Ｔを得る。Ｒ６反応物を使用するアミド化は、例えばジクロロメタン中でＥＤＣ／ＨＯＢｔを用いて進行する。Ｂｏｃ基の除去は、例えばＨＣｌのジオキサン中希薄溶液を用いて進行する。
以下の実施例は本発明のさらなる特定の実施形態を説明することを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
（実施例１）
Figure 2019504059
 １−フェノキシ−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール（５）
ステップ１．２−（フェノキシメチル）オキシラン（２）
２−（クロロメチル）オキシラン（３．９３ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、３．３３ｍＬ、２．００当量）、フェノール（２．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（８．８１ｇ、６３．８ｍｍｏｌ、３．００当量）のＭｅＣＮ（４０．０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。完結後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥＡ ２５／１）により精製して、２−（フェノキシメチル）オキシラン（２．２０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、収率６５．５％、純度９５．０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋４１＋１］：１９２。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.94 - 6.91 (m, 3H), 4.28 - 4.25 (dd, J=11.2, 2.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.81 (dd, J=11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 1H), 2.86 - 2.83 (dd, J=5.2, 4.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.71 (dd, J=5.2, 2.8 Hz, 1H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（４）
２−（フェノキシメチル）オキシラン（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（４−ピペリジル）カルバメート（４２１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（３６８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中懸濁液を、８０℃で１４時間撹拌した。完結後、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １／０から５／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル）−４−ピペリジル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（４００ｍｇ、８５７ｕｍｏｌ、収率６４．５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６７。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.32 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 2H), 6.95 - 6.93 (m, 3H), 4.08 - 4.06 (m, 1H), 4.00 - 3.98 (m, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.14 - 2.13 (m, 2H), 2.08 - 2.06 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.45 (m, 9H), 1.42 - 1.40 (m, 1H), 1.27 - 1.16(s, 1H)
ステップ３．１−フェノキシ−３−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（５）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル）−４−ピペリジル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（１５０ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（３６６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、２３８ｕＬ、１０．０当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液を、２８℃で１時間撹拌した。完結後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を混合物中に加えた。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；条件：水（０．０５容量／容量％アンモニアヒドロキシド）−ＡＣＮ；開始Ｂ：５５；終了Ｂ：８５；勾配時間（分）：１２；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製した。１−フェノキシ−３−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（５）（５１．０ｍｇ、１３９ｕｍｏｌ、収率４３．３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３６７
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.27 - 7.21 (m, 4H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 2H), 6.94 - 6.92 (m, 3H), 4.13 (m, 1H), 4.12 - 3.91 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 3H), 2.33 - 2.31 (m, 3H), 1.95 - 1.90 (m, 3H), 1.55 - 1.52 (m, 2H), 1.09 - 1.03 (m, 2H).
（実施例２）
１−（２−メトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン（７）
Figure 2019504059
 ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−メトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−４−ピペリジル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（６）
４（１５０ｍｇ、３２１ｕｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（１５．４ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。１時間撹拌した後、ＭｅＩ（２．４１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、５２．８当量）を０℃で加えた。混合物を２８℃で２時間撹拌した。完結後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ ２／１、Ｒｆ＝０．８）により精製した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−メトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−４−ピペリジル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（９０．０ｍｇ、１８０ｕｍｏｌ、収率５６．１％、純度９６．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４８１
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.27 - 7.22 (m, 4H), 7.12 - 7.10 (m, 3H), 6.95 - 6.92 (m, 3H), 4.09 - 4.08 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 1H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 3H), 2.28 - 2.08 (m, 5H), 1.75 (m, 2H), 1.42 - 1.39 (m, 10H), 1.29 - 1.24 (m, 1H).
ステップ２．１−（２−メトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン（７）
実施例１と同様の方法で化合物６をＴＦＡで処理して、標題化合物を黄色油状物（６６．０ｍｇ、１６０ｕｍｏｌ、収率８５．２％、純度９２％）として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３８１
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.28 - 7.22 (m, 4H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 2H), 6.94 - 6.91 (m, 3H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.48 - 3.47 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.68 - 2.66 (m, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 3H), 1.95 - 1.91 (m, 3H), 1.63 - 1.44 (m, 2H), 1.09 - 1.03 (m, 2H).
（実施例３）
１−アニリノ−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール（１０）
Figure 2019504059
実施例１の一般手順に従い、化合物１０を化合物１から調製した：
ステップ１．Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）アニリン（８）
完結後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（機器：ＨＰＬＣ−Ｄ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×８０ １０ｕ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：０；終了Ｂ：２５％ＡＣＮ；勾配時間（分）：３７分；５２％；流速（ｍｌ／分）：８０）により精製した。化合物８（８００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率１５．０％、純度６０．０％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：１５０。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.36 - 7.07 (m, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.16 - 3.13 (m, 2H), 2.77 - 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.61 (m, 1H)
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−アニリノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−ピペリジル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（９）
完結後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥＡ １／０から５／１）により精製した。化合物９（２５０ｍｇ、５３７ｕｍｏｌ、収率５３．２％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６６。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 5H), 6.66 - 6.61 (m, 3H), 4.15 - 4.13 (m, 1H), 3.96 - 3.71 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 4H), 2.63 - 2.60 (m, 3H), 2.39 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 2.09 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.42 - 1.37 (m, 10H), 1.26 - 1.23 (m, 1H).
ステップ３．１−アニリノ−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール（１０）
完結後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を混合物中に加えた。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（機器：ＧＸ−Ｉ；カラム：ＹＭＣ−ＡｃｔｕｓＯＤＳ−ＡＱ １５０×３０ ５ｕ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：８；終了Ｂ：３８；勾配時間（分）：１１；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製した。化合物１０（８３．０ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ、収率３５．３％、２ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３６６。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.31 (m, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 4H), 6.76 - 6.71 (m, 3H), 4.25 - 4.23 (dd, J=10.4, 3.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 5H), 3.00 - 2.99 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 1H), 1.47 - 1.43 (m, 1H)
（実施例４）
１−（Ｎ−メチルアニリノ）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール
Figure 2019504059
実施例１の一般手順に従い、化合物１３を化合物１から調製した：
ステップ１．Ｎ−メチル−Ｎ−（オキシラン−２−イルメチル）アニリン（１１）。
完結後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（機器：ＳＦＣ−Ａ；カラム：Ｄａｉｓｏ ２５０×５０ｍｍ、１０ｕｍ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：０％ＡＣＮ；終了Ｂ：２０％ＡＣＮ；勾配時間（分）：３４分；４０％；流速（ｍｌ／分）：８０）により精製した。化合物１１（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率８．４７％、純度８６．０％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.22 - 7.17 (m, 2H), 6.81 - 6.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.70 - 6.67 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.77 - 2.75 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 1H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルアニリノ）プロピル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（１２）
完結後、混合物を２８℃に冷却し、沈殿物を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ ２／１、Ｐ１：Ｒｆ＝０．６）により精製した。化合物１２（２００ｍｇ、４１４ｕｍｏｌ、収率４５．０％、純度９９．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４８０。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 5H), 6.78 - 6.76 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 4.13 (br. s., 1H), 3.76 - 3.75 (m, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 4H), 2.99 (s,, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 5H), 2.13 - 2.11 (m, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.42 - 1.37 (m, 10H), 1.24 - 1.22 (m, 1H)
完結後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０．０ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いでＤＣＭ（２×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０／１）により精製した。化合物１３（６０．０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、収率３５．６％、純度９３．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３８０。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.22 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 3H), 7.05 - 7.03 (m, 2H), 6.77 - 6.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.64 - 6.63 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.33 - 2.31 (m, 3H), 2.98 - 1.90 (m, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.09 - 1.03 (m, 2H).
（実施例５）
２−メチル−１−フェノキシ−３−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（１６）
Figure 2019504059
 ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−オキソ−３−フェノキシ−プロピル）−４−ピペリジル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（１４）。
塩化オキサリル（２１２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１４６ｕＬ、３．００当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（３０４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、３０４ｕＬ、７．００当量）を、続いてＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル）−４−ピペリジル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（２６０ｍｇ、５５７．２１ｕｍｏｌ、１．００当量）を加え、次いで混合物を−７０℃で１．５時間撹拌した。ＴＥＡ（８４５ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ、１５．００当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を、−７０℃で溶液に加え、これを−７０℃〜−１５℃で３０分間撹拌した。完結後、混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−オキソ−３−フェノキシ−プロピル）−４−ピペリジル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（２４０ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ、収率８６．１２％、純度９２．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６５．４。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェノキシ−プロピル）−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（１５）。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−オキソ−３−フェノキシ−プロピル）−４−ピペリジル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（２４０ｍｇ、５１６ｕｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３．００ｍＬ）中溶液に、０℃でＣＨ３ＭｇＢｒ（３Ｍ、３４４ｕＬ、２．００当量）を滴下添加し、次いで混合物を０℃〜２０℃で３時間撹拌した。完結後、混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。化合物１５（２４０ｍｇ、４９９ｕｍｏｌ、収率９６％）を黄色固体として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４８１．２。
ステップ３．２−メチル−１−フェノキシ−３−［４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール（１６）。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェノキシ−プロピル）−４−ピペリジル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（２４０ｍｇ、４９９ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）中混合物に、２０℃でＴＦＡ（５６９ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、３６９ｕＬ、１０．０当量）を一度に加え、次いで混合物を同一温度で１時間撹拌した。完結後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を混合物中に加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（機器：ＧＸ−Ｄ；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：６；終了Ｂ：３６、勾配時間（分）：１１；１００％Ｂ保持時間（分）：４；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製して、１６を無色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３８１．１。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.28 - 7.21 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 - 6.90 (m, 3H), 3.86 - 3.84 (d, J = 7.2 Hz , 1H), 3.80 - 3.78 (d, J = 9.2 Hz ,1H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.29 - 2.22 (m., 3H), 1.89 - 1.79 (m, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.07 - 0.97 (m, 3H)
（実施例６）
１−フェノキシ−３−［３−［［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］メチル］アゼチジン−１−イル］プロパン−２−オール（１９）
Figure 2019504059
 ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル）アゼチジン−３−イル］メチル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（１８）。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（アゼチジン−３−イルメチル）−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（１００ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＣＮ（３．００ｍＬ）中溶液に、２−（フェノキシメチル）オキシラン２（７４．５ｍｇ、４９６ｕｍｏｌ、６７．１ｕＬ、１．５０当量）およびＫ２ＣＯ３（４５．７ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完結後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。水（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ、１ｍＬ）を混合物中に加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を真空下で濃縮して、化合物１８（２００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。粗製物を次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５３。
ステップ２．１−フェノキシ−３−［３−［［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］メチル］アゼチジン−１−イル］プロパン−２−オール（１９）。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル）アゼチジン−３−イル］メチル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（２００ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（５０．４ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ、３２．７ｕＬ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液を、２０℃で１時間撹拌した。完結後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を混合物中に加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（機器：ＧＸ−Ｄ；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：６；終了Ｂ：３６、勾配時間（分）：１１；１００％Ｂ保持時間（分）：４；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製して、１−フェノキシ−３−［３−［［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］メチル］アゼチジン−１−イル］プロパン−２−オール（２５．０ｍｇ、７１．０ｕｍｏｌ、収率１６．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３５３。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.33 (br. s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 2H), 6.95 - 6.93 (m, 3H), 4.24 (br. s., 2H), 4.14 (br. s., 1H), 4.01 - 3.95 (m, 4H), 3.52 - 3.32 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 3H), 2.42 (br. s., 1H), 1.99 (br. s., 1H), 1.15 - 1.07 (m, 2H)
（実施例７）
（Ｒ）−１−フェノキシ−３−（４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（２３）
Figure 2019504059
 ステップ１．（２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）オキシラン（２１）。
フェノール（１．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、９３５ｕＬ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（２０．０ｍＬ）中溶液に、２０℃でＫ２ＣＯ３（４．４１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、３．００当量）を一度に、続いて（２Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（１．９７ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ、２．００当量）を加え、次いで混合物を７０℃〜８０℃に加熱し、８時間撹拌した。完結後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフ（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜２０：１）で精製した。化合物（２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）オキシラン（１．１２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、収率６９％、純度９８．５％）を無色油状物として得た。
ステップ２．Ｎ−［１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（２２）。
（２Ｒ）−２−（フェノキシメチル）オキシラン（１００ｍｇ、６６６ｕｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（４−ピペリジル）カルバメート（２１１ｍｇ、６６６ｕｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中溶液に、２０℃でＫ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を一度に加え、次いで混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。完結後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１〜２：１）で精製した。化合物２２（２００ｍｇ、４０７ｕｍｏｌ、収率６１％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６７．２。
ステップ３．（２Ｒ）−１−フェノキシ−３−［４−［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール（２３）。
２２（２００ｍｇ、４２８ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４．００ｍＬ）中混合物に、２０℃でＴＦＡ（８３１ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ、５４０ｕＬ、１０．０当量）を一度に加え、次いで混合物を同一温度で１時間撹拌した。完結後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を混合物中に加え、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（機器：ＧＸ−Ｄ；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：６；終了Ｂ：３６、勾配時間（分）：１１；１００％Ｂ保持時間（分）：４；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製して、（２Ｒ）−１−フェノキシ−３−［４−［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール２３（９０．８ｍｇ、１８５ｕｍｏｌ、収率４３．２％、純度９８．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３６７．１。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.30 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 2H), 6.94 - 6.92 (d, J =7.8 Hz, 3H), 4.78 - 4.77 (d, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.34 (br. s., 2H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 3H), 1.41 - 1.19 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 2H).
（実施例８）
（Ｓ）−１−フェノキシ−３−（４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール（２７）
Figure 2019504059
実施例７の一般手順に従い、化合物２７を化合物２４から調製した。
ステップ１．（２Ｓ）−２−（フェノキシメチル）オキシラン（２５）。
完結後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフ（ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜２０：１）で精製した。化合物２５（１．１２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、収率６９％、純度９８．５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：１５０。
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（２６）。
化合物２６（３６０ｍｇ、７７２ｕｍｏｌ、収率５８％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６７。
ステップ３．（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［４−［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール（２７）
残留物を分取ＨＰＬＣ（機器：ＧＸ−Ｄ；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ ５ｕ；条件：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：６；終了Ｂ：３６、勾配時間（分）：１１；１００％Ｂ保持時間（分）：４；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製して、（２Ｓ）−１−フェノキシ−３−［４−［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール（２７）（１７９ｍｇ、３７１ｕｍｏｌ、収率５１％、純度９９．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３６７。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =7.30 - 7.20 (m, 4H),7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.03 -7.01 (m, 2H), 6.94 - 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 4.79 - 4.78 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.34 (br. s., 2H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 0.95 - 0.93 (m, 2H)
（実施例９）
１−フェノキシ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］プロパン−２−オール（３１）。
Figure 2019504059
 ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（２９）。
３−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−アミン（５０．０ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３４３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３６１ｕＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。完結後、混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １００／１から５／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５Ｓ）−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート２９（５０．０ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ、収率７６．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４１９。
ステップ２．（５Ｓ）−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−アミン（３０）。
２９（５０．０ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１２．０当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（５１．２ｍｇ、３５８ｕｍｏｌ、３．００当量）を加えた。２０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）に溶解した。溶液を２時間還流した（６５℃）。完結後、混合物を濾過し、真空下で濃縮して、（５Ｓ）−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−アミン３０（２７．０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。粗製物質を次のステップに直接使用した。
ステップ３．１−フェノキシ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］プロパン−２−オール（３１）。
３０（２７．０ｍｇ、１１８．ｕｍｏｌ、１．００当量）、２−（フェノキシメチル）オキシラン（２６．６ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ、２４．０ｕＬ、１．５０当量）およびＫ２ＣＯ３（３２．７ｍｇ、２３７ｕｍｏｌ、２．００当量）のＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下８０℃で２時間撹拌した。完結後、混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ−Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：２２；終了Ｂ：５２；勾配時間（分）：１２；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製して、１−フェノキシ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］プロパン−２−オール３１（２．８０ｍｇ、７．０７ｕｍｏｌ、収率８．９２％、純度９５．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３７９。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.32 - 7.26 (m, 4H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.16 (m, 2H), 6.96 - 6.94 (m, 3H), 4.41 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 4H), 3.76 (br. s., 3H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.01 (br. s., 1H), 2.85 (br. s., 3H), 2.50 (d, J=3.2 Hz, 1H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 1H).
（実施例１０）
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［１−（２−フェノキシエチル）アゼチジン−３−イル］メチル］−２−フェニル−シクロプロパンアミン（３５）
Figure 2019504059
Figure 2019504059
 ステップ１．２−ブロモエトキシベンゼン（３３）。
フェノール（２００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１８７ｕＬ、１．００当量）、１，２−ジブロモエタン（２．４０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、９６２ｕＬ、６．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１．７６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、６．００当量）のアセトン（２００ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下８０℃で１５時間撹拌した。完結後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １０／１）により精製して、２−ブロモエトキシベンゼン（１６０ｍｇ、７３８ｕｍｏｌ、収率３５％、純度９２．８％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.29 - 7.25 (m, 2H), 6.94 - 6.91 (m, 3H), 4.30 - 4.27 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 2H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（２−フェノキシエチル）アゼチジン−３−イル］メチル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（３４）。
３３（６６．５ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ、１．００当量）、１７（１００ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、６６１ｕｍｏｌ、２．００当量）のＭｅＣＮ（２．００ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下８０℃で２時間撹拌した。完結後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（２−フェノキシエチル）アゼチジン−３−イル］メチル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート３４（１５０ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２３。
ステップ３．（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［１−（２−フェノキシエチル）アゼチジン−３−イル］メチル］−２−フェニル−シクロプロパンアミン（３５）。
３４（１３９ｍｇ、３２９ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（３７５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、２４４ｕＬ、１０．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物を、１０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（機器：ＧＸ−Ｅ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：１６；終了Ｂ：３６；勾配時間（分）：７．８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製して、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［１−（２−フェノキシエチル）アゼチジン−３−イル］メチル］−２−フェニル−シクロプロパンアミン３５（２３．０ｍｇ、６７．５ｕｍｏｌ、収率２１％、純度９４．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３２３。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 7.01 - 6.97 (m, 3H), 4.43 (br. S., 2H), 4.33 - 4.25 (m, 4H), 3.70 - 3.57 (m, 4H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.01 - 3.00 (d, J=3.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 1H), 1.43 - 1.29 (m, 1H).
（実施例１１）
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［１−（３−フェノキシプロピル）アゼチジン−３−イル］メチル］−２−フェニル−シクロプロパンアミン（３８）
Figure 2019504059
 ステップ１．３−ブロモプロポキシベンゼン（３６）。
フェノール（２００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１８７ｕＬ、１．００当量）、１，３−ジブロモプロパン（２．５７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ、６．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１．７６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、６．００当量）のアセトン（２００ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下８０℃で１５時間撹拌した。完結後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １０／１）により精製して、３−ブロモプロポキシベンゼン（２６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率５７％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.93 - 6.90 (m, 3H), 4.10 - 4.07 (t, J=3.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.60 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 2H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（３−フェノキシプロピル）アゼチジン−３−イル］メチル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（３７）。
３６（７１．１ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ、１．００当量）、１７（１００ｍｇ、３３１ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、６６１ｕｍｏｌ、２．００当量）のＭｅＣＮ（２．００ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下８０℃で２時間撹拌した。完結後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［１−（３−フェノキシプロピル）アゼチジン−３−イル］メチル］−Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート３７（２００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３７。
ステップ３．（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［１−（３−フェノキシプロピル）アゼチジン−３−イル］メチル］−２−フェニル−シクロプロパンアミン（３８）。
３７（１４４ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（３７６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、２４４ｕＬ、１０．０当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物を、１０℃で１時間撹拌した。完結後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（機器：ＧＸ−Ｅ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：２０；終了Ｂ：４０；勾配時間（分）：７．８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２８）により精製して、（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［１−（３−フェノキシプロピル）アゼチジン−３−イル］メチル］−２−フェニル−シクロプロパンアミン３８（１０．０ｍｇ、２９．０ｕｍｏｌ、収率９％、純度９７．４％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３３７。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.32 - 7.18 (m, 7H), 6.96 - 6.94 (m, 3H), 4.30 - 4.29 (m, 3H), 4.10 - 4.07 (m, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.50 - 3.48 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.00 - 2.99 (m, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.09 - 2.07 (d, J=6 Hz, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 1H)
（実施例１２）
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン
Figure 2019504059
 ステップ１．１−ブロモ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（４０）。
４−ブロモフェノール（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，２−ジブロモエタン（６５．２ｇ、３４７ｍｍｏｌ、２６．２ｍＬ、６．００当量）のアセトン（２００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４７．９ｇ、３４７ｍｍｏｌ、６．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。完結後、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−ブロモ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（１３．０ｇ、粗製物）を薄茶褐色固体として得た。粗製物を次のステップに直接使用した。
ステップ２．１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−オン（４１）。
４０（８．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピペリジン−４−オン（７．７５ｇ、５７．２ｍｍｏｌ、２．００当量、ＨＣｌ）のＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．６ｇ、５７．２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物をＮ２下８０℃で１５時間撹拌した。完結後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １０／１から１／１）により精製して、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−オン４１（６．３０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、収率５８％、純度７８．０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２９９。
ステップ３．１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン（４３）。
４１（２６９ｍｇ、９０１ｕｍｏｌ、１．２０当量）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン４２（１００ｍｇ、７５１ｕｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中溶液に、−１０℃でＡｃＯＨ（４５．１ｍｇ、７５１ｕｍｏｌ、４２．９ｕＬ、１．００当量）を加えた。１時間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）を混合物中に加えた。混合物を−１０℃で１時間撹拌した。完結後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（機器：ｇｘ−ｌ；カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５ｕｍ；条件：水（０．０５容量／容量％アンモニアヒドロキシド）−ＡＣＮ；開始Ｂ：５５；終了Ｂ：８５；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：３；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製して、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン４３（４４．０ｍｇ、９６．２ｕｍｏｌ、収率１３％、純度９０．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４１７。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.38 - 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.11 (m, 1H), 7.04 - 7.02 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.87 - 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.10 - 4.07 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.03 - 3.00 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.79 - 2.76 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.31 - 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (t, J=12.7 Hz, 2H), 1.93 - 1.87 (m, 3H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.07 - 1.01 (m, 2H).
（実施例１３）
１−（３−フェノキシプロピル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン（４６）
スキーム１３
Figure 2019504059
 ステップ１．１−（３−フェノキシプロピル）ピペリジン−４−オン（４５）。
フェノキシプロピルブロミド（４４）（０．３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、ｄ＝１．３６５）、ピペリドン塩酸塩水和物（０．４４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．０５ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４（０．５４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中懸濁液を、還流条件で２．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を、ＥＡ中５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物４５（０．４５ｇ、定量的収率）を油状物として得た。
1H NMR: 500 MHz, CDCl3, δ (ppm): 7.30-7.26 (m, 2H), 6.96-6.90 (m 3H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.04-1.99 (m, 2H).ＭＳ：２３３．３（計算値）、２３４．１（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ２．１−（３−フェノキシプロピル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン（４６）
ケトン４５（０．４９ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩（０．４３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）中懸濁液を、室温で２．０時間撹拌し、０℃に冷却し、次いでホウ化水素（０．８０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、４時間かけて撹拌し、ＤＣＭで希釈し、濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をブラインでさらに洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中５％次いで１０％ＭｅＯＨ（２％アンモニアを含有するＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物４６（０．２９ｇ、収率３９％）を蜂蜜様物質として生成した。
1H NMR: 500 MHz, CD3OD, δ (ppm): 7.29-7.23 (m, 4H), 7.16-7.05 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 3H), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.02 (bd, J = 11.7, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 5H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H).ＭＳ：３５０．５（計算値）、３５１．１（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
（実施例１４）
１−（２−フェノキシエチル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン（４９）
スキーム１４
Figure 2019504059
 ステップ１．１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−４−オン（４８）。
フェノキシエチルブロミド（４７）（０．３０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ピペリドン塩酸塩水和物（０．３４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４（０．４２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中懸濁液を、還流条件で２．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに供して、標題化合物４８（０．２０ｇ、収率６０％）を液体として得た。
1H NMR: 500 MHz, CDCl3, δ (ppm): 7.31-7.28 (m, 2H), 6.98-6.91 (m 3H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 6.3 Hz, 4H).ＭＳ：２１９．３（計算値）、２１９．９（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ２．１−（２−フェノキシエチル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン（４９）
ケトン４８（０．１９ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）および（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩（０．１８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中懸濁液を、室温で２．０時間撹拌し、０℃に冷却し、次いでホウ化水素（０．３３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、４時間かけて撹拌した。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、濃ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をブラインでさらに洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中５％次いで１０％ＭｅＯＨ（２％アンモニアを含有するＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物４９（０．１９ｇ、収率６５％）を蜂蜜様物質として得た。
1H NMR: 500 MHz, CD3OD, δ (ppm): 7.30-7.23 (m, 4H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 3H), 4.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.07 (bd, J = 12.2, 2H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 3H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H).ＭＳ：３３６．５（計算値）、３３７．１（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
（実施例１５）
２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸二塩酸塩（５６）
スキーム１５
Figure 2019504059
Figure 2019504059
 ステップ１．メチル２−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）アセテート（５１）。
メチル２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（５０）（５．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１６ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ、ｄ＝２．１８）、Ｋ２ＣＯ３（１１．５０ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中懸濁液を、還流条件で２４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中４０℃で濃縮した。得られた油状物をより高い真空中６０℃でさらに維持して、過剰のジブロモエタンを可能な限り除去し、次いでＤＣＭ−ヘキサン（１：１）次いでＥＡ−ヘキサン（８：１７）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物５１（５．０５ｇ、収率６２％）を得た。
1H NMR: 500 MHz, CDCl 3, δ (ppm): 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H).
ステップ２．メチル２−（４−（２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセテート（５２）。
臭化物５１（５．０５ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）、ピペリドン塩酸塩水和物（４．５４ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．２２ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４（５．２５ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１５３ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中懸濁液を、還流条件で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２％アンモニアを含有するＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物５２（５．１９ｇ、収率９６％）を油状物として得た。
1H NMR: 500 MHz, CD3OD, δ (ppm): 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 6.2 Hz, 4H).ＭＳ：２９１．３（計算値）、２９２．０（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ３．メチル２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセテート（５３）。
ケトン５２（２．５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸塩（３．１６ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）および数滴の６Ｎ ＨＣｌ溶液のＤＣＥ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶媒混合物中懸濁液を、室温で３．０時間撹拌し、０℃に冷却し、次いでホウ化水素（３．２７ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、１４時間にわたり撹拌した。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２％アンモニアを含有するＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物５３（１．６５ｇ、収率４７％）を蜂蜜様物質として得、この推定純度は約９０％であった。物質をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ：４０８．５（計算値）、４０９．０（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ４．メチル２−（４−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセテート（５４）。
アミン５３（１．６５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．６９ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ、ｄ＝０．７２６）を加えた。混合物を氷浴により冷却し、次いでＢｏｃ−無水物（１．７６３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を０℃〜５℃で３０分間、次いで周囲温度で４時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、希薄ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥＡ−ヘキサン（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物５４（１．５０ｇ、収率７３％）を蜂蜜様物質として得た。物質は多少の残ったＥＡを含有していた。
1H NMR: 500 MHz, CD3OD, δ (ppm): 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.28-2.12 (m, 4H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.46-1.42 (m, 10H), 1.28-1.24 (m, 1H).ＭＳ：５０８．７（計算値）、５０９．２（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ５．２−（４−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸（５５）。
エステル５４（１．５０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の７０％ＥｔＯＨ水溶液（３５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（０．２５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の水（９ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化し、次いで最大限蒸発させた。残留物をブラインで処理し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて泡状物を生成し、これを終夜真空乾固して、標題化合物５５（１．４２ｇ、収率９７％）を得た。物質をさらには精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ：４９４．６（計算値）、４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ６．２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸二塩酸塩（５６）
ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を、室温で化合物５５（０．２００ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中懸濁液に加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、得られた白色沈殿物をＭｅＯＨとアセトンとの混合物で摩砕し、濾取し、乾燥させて、標題化合物５６（０．１７ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
1H NMR: 500 MHz, DMSO-d6, δ (ppm): 12.25 (bs, 1H), 10.74 (bs, 1H), 9.99 (bs, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 5H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.37 (bt, 2H), 3.66 (bs, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.46 (bs, 3H), 3.46 (bs, 2H), 2.96 (bs, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.31 (bs, 2H), 2.10 (bs, 2H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 1H).ＭＳ：３９４．５（計算値）、３９５．０（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
（実施例１６および１７）
Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド二塩酸塩（５８）および２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アセトアミド二塩酸塩（６０）
スキーム１６
Figure 2019504059
Figure 2019504059
 ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（５７）。
酸５５（２００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＣＤＩ（７２ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間、次いで周囲温度でさらに１時間撹拌した。混合物にメチルスルホンアミド（４２ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１２１ｍＬ、０．８０９ｍｍｏｌ、ｄ＝１．０１８）を加えた。合わせた混合物を終夜撹拌し、さらにＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液次いでブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中１０％次いで１５％ＭｅＯＨ（２％アンモニアを含有するＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物５７（０．２０８ｍｇ、収率９０％）を灰白色固体として得た。
1H NMR: 500 MHz, DMSO-d6, δ (ppm): 7.27-7.24 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.77 (bt, 2H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.35-1.32 (m, 10H), 1.22-1.18 (m, 1H).ＭＳ：５７１．７（計算値）、５７２．２（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ２．Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド二塩酸塩（５８）。
ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を、室温で化合物５７（２０５ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、蒸発乾固し、得られた白色沈殿物をアセトンとＭｅＯＨとの混合物で摩砕し、濾取し、乾燥させて、標題化合物５８（１４６ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
1H NMR: 500 MHz, DMSO-d6, δ (ppm): 11.92 (bs, 1H), 10.65 (bs, 1H), 9.91 (bs, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.37 (bt, 2H), 3.67 (bs, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.46 (bs, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.12 (bs, 2H), 2.97 (bs, 1H), 2.55 (bs, 1H), 2.30 (bs, 2H), 2.08 (bs, 2H), 1.57 (bs, 1H), 1.32-1.28 (m, 1H).ＭＳ：４７１．６（計算値）、４７２．１（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−（２−オキソ−２−（フェニルスルホンアミド）エチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（５９）。
酸５５（２００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホンアミド（９５ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、室温でＥＤＣ×ＨＣｌ（１５５ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９９ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同じ条件で終夜撹拌し、さらにＤＣＭで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２％アンモニアを含有するＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物５９（８６ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得るには、物質を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２％アンモニアを含む）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより２回目の精製を行う必要があった。ＭＳ：６３３．８（計算値）、６３４．２（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ２．２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アセトアミド二塩酸塩（６０）。
ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（１．０ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を、室温で化合物５９（８６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、蒸発乾固し、得られた白色固体をアセトンで摩砕し、濾取し、水に再度溶解し、凍結し、凍結乾燥させて、標題化合物６０（５９ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。
1H NMR: 500 MHz, DMSO-d6, δ (ppm): 12.35 (bs, 1H), 10.73 (bs, 1H), 9.97 (bs, 2H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.35 (bt, 2H), 3.64 (bd, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.44 (bs, 3H), 3.10 (bs, 2H), 2.96 (bs, 1H), 2.55 (bs, 1H), 2.29 (bs, 2H), 2.09 (bs, 2H), 1.59 (bs, 1H), 1.31-1.27 (m, 1H).ＭＳ：５３３．７（計算値）、５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
（実施例１８および１９）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド二塩酸塩（N,N-Dimethyl-2-(4-(2-(4-(((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)amino)piperidin-1-yl)ethoxy)phenyl)acetamide d-hydrochloride）（６２）およびＮ−メトキシ−２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド（６４）
スキーム１７
Figure 2019504059
Figure 2019504059
 ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（６１）。
酸５５（２００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ×Ｈ２Ｏ（１２４ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を、続いてＥＤＣ×ＨＣｌ（２３３ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間かけて撹拌した。次いでＭｅ２ＮＨ×ＨＣｌ（１６５ｍｇ、２．２００ｍｍｏｌ）を、続いてＴＥＡ（０．２８２ｍＬ、２．０２２ｍｍｏｌ、ｄ＝０．７２６）を加えた。得られた混合物を終夜撹拌し、次いでブラインで希釈した。ゴム状沈殿物が生成し、これを濾取し、アセトンに再度溶解した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２％アンモニアを含有するＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物６１（１４４ｍｇ、収率６８％）をガラス様固体として得た。ＭＳ：５２１．７（計算値）、５２２．３（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ２．Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド二塩酸塩（６２）。
ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を、室温で化合物６１（１４４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、蒸発乾固し、得られた黄色がかったゴム状沈殿物をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液をほぼ完全に蒸発させ、過剰のアセトンで処理した。白色沈殿物が生成し、これを濾取し、水に再度溶解し、凍結し、凍結乾燥させて、標題化合物６２（１１３ｍｇ、収率８３％）を灰白色固体として得た。
1H NMR: 500 MHz, DMSO-d6, δ (ppm): 10.83(bs, 1H), 10.03 (bs, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.37 (bt, 2H), 3.67 (bd, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.46 (bs, 3H), 3.14 (bs, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.97 (bs, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.32 (bs, 2H), 2.11 (bs, 2H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 1H).ＭＳ：４２１．６（計算値）、４２２．３（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−（２−（メトキシアミノ）−２−オキソエチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（６３）。
酸５５（１８５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．４９６ｍｍｏｌ、ｄ＝０．７２６）、ＥＤＣ×ＨＣｌ（１４３ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＭｅ×ＨＣｌ（６６ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、ＤＣＭで希釈し、希薄ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２％アンモニアを含有する）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物６３（７３ｍｇ、収率３７％）を白色泡状物として得た。ＭＳ：５２３．７（計算値）、５２４．２（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ２．Ｎ−メトキシ−２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド（６４）。
ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（１．０ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を、室温で化合物６３（７３ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、蒸発乾固し、得られた白色沈殿物をアセトンで摩砕し、濾取し、水に再度溶解し、凍結し、凍結乾燥させて、標題化合物６４（６７ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。
1H NMR: 500 MHz, DMSO-d6, δ (ppm): 11.34 (bs, 1H), 10.89 (bs, 1H), 10.08 (bs, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 5H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.37 (bt, 2H), 3.66 (bd, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.45 (bs, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.14 (bs, 2H), 2.95 (bs, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.32 (bs, 2H), 2.12 (bs, 2H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 1H).ＭＳ：４２３．６（計算値）、４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
（実施例２０）
１−［２−（４−モルホリノフェノキシ）エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン（６６）
スキーム１８
Figure 2019504059
 ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（６５）
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン（４３、実施例１２）（７．２０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．５７ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、７．９６ｍＬ、２．００当量）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中混合物を、５０℃で５時間撹拌した。完結後、混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ １０／１から０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（６．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、収率５７％、純度８５．０％）を黄色油状物として得、これを分取ＨＰＬＣ（機器：ＨＰＬＣ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；条件：水（０．０５容量／容量％アンモニアヒドロキシド）−ＡＣＮ；開始Ｂ：７０；終了Ｂ：９５；勾配時間（分）：３１、８５％；１００％Ｂ保持時間（分）：５；流速（ｍｌ／分）：８０）により再度精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（１．９ｇ、純度９８．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５１７
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 3H), 6.92 - 6.90 (m, 2H), 4.23 - 4.21 (m, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.24 - 3.22 (m, 2H), 2.67 - 2.66(m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 3H), 2.12 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.40 - 1.38 (m, 9H), 1.25 - 1.22 (m, 1H)
ステップ２．１−［２−（４−モルホリノフェノキシ）エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン（６６）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（１００ｍｇ、１９４ｕｍｏｌ、１．００当量）およびモルホリン（３３．８ｍｇ、３８８ｕｍｏｌ、３４．１ｕＬ、２．００当量）のＤＭＡＣ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＲｕＰｈｏｓ（９．０５ｍｇ、１９．４ｕｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．８８ｍｇ、９．７０ｕｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、５８２ｕｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物をＮ２下８５℃で５時間撹拌した。完結後、水（１０ｍＬ）を混合物中に加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０／１）により精製して、１−［２−（４−モルホリノフェノキシ）エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン（１００ｍｇ、純度８３．３％、収率８２．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５２２
ステップ３．１−［２−（４−モルホリノフェノキシ）エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン（６７、実施例２０）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（４−モルホリノフェノキシ）エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（１００ｍｇ、１９２ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（２１９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１４２ｕＬ、１０．０当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中混合物を、１５℃で１時間撹拌した。完結後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（機器：ＬＣ−Ｅ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；条件：水（０．０５容量／容量％アンモニアヒドロキシド）−ＡＣＮ；開始Ｂ：１；終了Ｂ：２１；勾配時間（分）：１０．５；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製した。所望のフラクションを集め、凍結乾燥させて、１−［２−（４−モルホリノフェノキシ）エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン（４０ｍｇ、７５．３４ｕｍｏｌ、収率３９．３０％、３ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２２
1 H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 7H), 4.52 - 4.49 (m, 2H), 4.16 - 4.12 (m, 4H), 3.87 - 3.67 (m, 9H), 3.34 (m, 2H), 3.05 - 3.04 (m, , 1H), 2.60 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.25 - 2.22 (m, 2H), 1.62 - 1.60 (m, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 1H).
本明細書に記載した反応スキームおよび合成経路の教示に従い、以下の化合物を調製した：
Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
 （実施例３５）
（Ｅ）−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）アクリル酸（７３）
Figure 2019504059
 ステップ１．２−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］オキシラン
４−ブロモフェノール（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、２．００当量）および２−（クロロメチル）オキシラン（１２．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１１．０ｍＬ、４．８５当量）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１．９ｇ、８６．７ｍｍｏｌ、３．００当量）を一度に加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。完結後、混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、次いでＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜５０／１）により精製して、２−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］オキシラン（９．１０ｇ、粗製物）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46 - 7.36 (m, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−（４−ブロモフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート
２−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］オキシラン（３．００ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（４−ピペリジル）カルバメート（４．５６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＭｅＣＮ（５０．０ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、反応物を８５℃で１２時間撹拌した。完結後、反応物を水（８０ｍＬ）に加え、次いでＥＡ（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）により精製して、生成物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−（４−ブロモフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（５．５０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、収率７４．７％、純度９７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５４５、５４７
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.29 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 2H), 3.70 - 3.39 (m, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.57 - 2.36 (m, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.14 - 1.83 (m, 4H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.47 - 1.24 (m, 10H), 1.21 - 1.14 (m, 1H).
ステップ３．（Ｅ）−３−［４−［３−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］フェニル］プロパ−２−エノエート
化合物７１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−（４−ブロモフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（８００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメチルプロパ−２−エノエート（４７０ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ、４８９ｕＬ、３．７１当量）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中混合物に、ＫＯＡｃ（１５８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２．９ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ、０．１０当量）およびトリス−ｏ−トリルホスファン（４４．６ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応物を１２０℃で１２時間撹拌した。完結後、反応物を水（３０ｍＬ）に加え、ＥＡ（２５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）により精製して、生成物（Ｅ）−３−［４−［３−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］フェニル］プロパ−２−エノエート（４００ｍｇ、７１９ｕｍｏｌ、収率４８．９％、純度９９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５５１
ステップ４．（Ｅ）−３−［４−［３−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］フェニル］プロパ−２−エン酸
メチル（Ｅ）−３−［４−［３−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］フェニル］プロパ−２−エノエート（２００ｍｇ、３６３ｕｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（５８．１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、４．００当量）を加え、反応物を１５℃で１２時間撹拌した。完結後、反応物を水（１０ｍＬ）に加え、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｅ）−３−［４−［３−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］フェニル］プロパ−２−エン酸（１５０ｍｇ、２５４ｕｍｏｌ、収率６９．９％、純度９０．８％）を黄色固体として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５３７
ステップ５．（Ｅ）−３−［４−［２−ヒドロキシ−３−［４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロポキシ］フェニル］プロパ−２−エン酸
（Ｅ）−３−［４−［３−［４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］−２−ヒドロキシ−プロポキシ］フェニル］プロパ−２−エン酸（１５０ｍｇ、２７９ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、４８．３当量）を加え、反応物を１５℃で１時間撹拌した。完結後、反応物を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）で希釈し、次いで混合物をＮａ２ＣＯ３固体でｐＨ６〜７に調節し、固体を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（機器：ＧＸ−Ｂ；カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ−Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：２０；終了Ｂ：４３；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：３；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製して、（Ｅ）−３−［４−［２−ヒドロキシ−３−［４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロポキシ］フェニル］プロパ−２−エン酸（６４．０ｍｇ、９６．１ｕｍｏｌ、収率３４．４％、純度９９．８％、２ＴＦＡ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３７
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.64 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 3H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.88 - 3.84 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.41 - 3.48 (m, 2H), 3.32 - 3.15 (m, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.58 - 2.35 (m, 3H), 2.25 - 2.01 (m, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 2H).
（実施例３６）
中間体７９の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）（ピペリジン−４−イル）カルバメート
Figure 2019504059
Figure 2019504059
化合物７９を化合物７４および４２から調製した。
化合物７５：ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｇ、５０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（７５０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（７５０ｍＬ）を加え、反応物を１５℃で１２時間撹拌した。完結後、沈澱した固体を濾過し、ジオキサン（４００ｍＬ）で洗浄し、次いで固体を真空乾固した。生成物ピペリジン−４−オン（６６．０ｇ、４８７ｍｍｏｌ、収率９７．０％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 3.20 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 1.92 (t, J = 5.8 Hz, 4H)
化合物７６：７５（６６．０ｇ、４８７ｍｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）中混合物に、０℃でＴＥＡ（１９７ｇ、１．９５ｍｏｌ、２７０ｍＬ、４．００当量）および（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（３０７ｇ、１．４６ｍｏｌ、２０３ｍＬ、３．００当量）を滴下添加し、混合物をＮ２下０℃〜１５℃で１２時間撹拌した。完結後、反応混合物を水（２×８００ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、２×８００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×８００ｍＬ）で順次希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル（２００ｍＬ）で摩砕し、沈澱した固体を濾過し、真空乾固して、１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−オン（３４．５ｇ、１７７ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.01 - 3.89 (m, 4H), 2.62 - 2.56 (m, 4H)
化合物７７：（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（２３．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ、１．００当量）および１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−オン（３５．４ｇ、１８１ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中混合物に、ＡｃＯＨ（３１．１ｇ、５１８ｍｍｏｌ、２９．６ｍＬ、３．００当量）を加え、反応物を１５℃で０．５時間撹拌し、次いで混合物を−１０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（３２．６ｇ、５１８ｍｍｏｌ、３．００当量）を混合物に加え、混合物を−１０℃〜１５℃で１１．５時間撹拌した。完結後、反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に加え、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］エタノン（５９．２ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３１３
化合物７８：２，２，２−トリフルオロ−１−［４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］エタノン（５９．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８２．７ｇ、３７９ｍｍｏｌ、８７．１ｍＬ、２．００当量）およびＴＥＡ（５７．５ｇ、５６８ｍｍｏｌ、７８．８ｍＬ、３．００当量）を加え、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完結後、反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から５／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−ピペリジル］カルバメート（４２．３ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、収率４２．１％、純度７７．８％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−９９］：３１３
化合物７９：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−ピペリジル］カルバメート（４０．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５３．６ｇ、３８８ｍｍｏｌ、４．００当量）を加え、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完結後、反応混合物を水（５００ｍＬ）に加え、次いでＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（４−ピペリジル）カルバメート（２７．３ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、収率８８．９％、純度７５．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３１７。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 3H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.71 (m, 4H), 1.46 - 1.39 (m, 10H), 1.34 - 1.20 (m, 1H).
１−［２−［（２−メチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン
Figure 2019504059
実施例３６を化合物７９から調製した：
化合物８０：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（４−ピペリジル）カルバメート（３００ｍｇ、９４８ｕｍｏｌ、１．００当量）および２−ブロモエタノール（２３７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１３５ｕＬ、２．００当量）のＭｅＣＮ（６．００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を８５℃で５時間撹拌した。完結後、沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／１から１０／１）により精製し、合わせたフラクションを濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート８０（３００ｍｇ、７９８ｕｍｏｌ、収率８４．１％、純度９５．８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−５５］：３０５
化合物８１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（１００ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２２．２ｍｇ、５５５ｕｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）を加えた。１５℃で１時間撹拌した後、２−メチル−４−クロロピリジン（７６．６ｍｇ、５５５ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を８５℃で１５時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１、Ｒｆ：０．３）により精製した。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−［（２−メチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（２００ｍｇ、２１３ｕｍｏｌ、収率７６．６％、純度４８．０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５２
化合物８２、実施例３６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−［（２−メチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（２００ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（１．５１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、９８４ｕＬ、３０．００当量）のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中混合物を、１５℃で１時間撹拌した。完結後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５容量／容量％アンモニアヒドロキシド）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製した。所望のフラクションを集め、凍結乾燥させて、１−［２−［（２−メチル−４−ピリジル）オキシ］エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン（３９．０ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ、収率２５．１％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３５２。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.19 - 8.18 (d, J=6 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 2H), 6.86 (, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 4.20 - 4.18 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.99 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.79 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.30 - 2.29 (m, 1H), 2.19 - 2.18 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.07 - 1.01 (m, 2H)
（実施例３７）
１−モルホリノ−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
Figure 2019504059
Figure 2019504059
化合物８５、実施例３７を２−クロロプロピオン酸から調製した：
化合物８３：Ｎ−メチルモルホリン（１．５０ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、撹拌した２−クロロプロピオン酸（１．００ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０．０ｍｌ）中氷冷溶液に加えた。得られた溶液を約０℃で４５分間撹拌した。次いでモルホリン（２．４０ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外し、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。残留物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）と水（３０．０ｍＬ）との間で分配し、次いで分離した有機相をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール１０／１）により精製して、２−クロロ−１−モルホリノプロパン−１−オン（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率３０．５％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 4.91 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.50 (m, 8H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
化合物８４：２−クロロ−１−モルホリノ−プロパン−１−オン（１００ｍｇ、５６２ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（２９１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３９３ｕＬ、４．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（４−ピペリジル）カルバメート（３５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）およびヨウ化カリウム（１８．６ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を水（３０．０ｍＬ）と酢酸エチル（５０．０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル１／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリノ−２−オキソ−エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（１２０ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ、収率４６．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５８。
化合物８５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリノ−２−オキソ−エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（１２０ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ、１．００当量）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中溶液を、０℃で２時間撹拌した。白色固体が生成した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを濃縮して、（２Ｒ）−１−モルホリノ−２−［４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（７０．０ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ、収率７４．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３５８。
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 4.61 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.50 (m, 10H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.66 - 2.37 (m, 3H), 2.31 - 1.99 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.52 - 1.37 (m, 1H).
（実施例３８）
１−メチル−３−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）尿素
Figure 2019504059
化合物９０、実施例３８を化合物７９から調製した。
化合物８６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（４−ピペリジル）カルバメート（５．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．００当量）および２−（２−ブロモエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（６．０２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、１．５０当量）のアセトニトリル（５０．０ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム（８．７４ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、４．００当量）およびヨウ化カリウム（２６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、次いで加温し９０℃で１８時間還流した。完結した時点で、反応混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、水（４０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機フラクションを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１０：１から２：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（４．５０ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、収率５８．２％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ = 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.95 (dq, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 1.83 (dq, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.66 (br s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.37 - 1.30 (m, 1H), 1.20 (q, J =6.4 Hz, 1H).
化合物８７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（４．４０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（５０．０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン一水和物（４．５９ｇ、８９．９ｍｍｏｌ、４．４６ｍＬ、純度９８．０％、１０．０当量）を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（４０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（３．４０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、収率９５．７％、純度９１％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３６０
化合物８８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（２００ｍｇ、５５６ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１６９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２３１ｕＬ、３．００当量）およびフェニルカーボンクロリデート（１０４ｍｇ、６６８ｕｍｏｌ、８３．６ｕＬ、１．２０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応物をＮ２下−１０℃〜０℃で３時間撹拌した。完結後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（フェノキシカルボニルアミノ）エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（２００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
化合物８９：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（フェノキシカルボニルアミノ）エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（２００ｍｇ、４１７ｕｍｏｌ、１．００当量）のメチルアミン（２Ｍ、４．６２ｍＬ、２２．１当量）（ＴＨＦ中）中混合物を、Ｎ２下１５℃でさらに３時間撹拌した。完結後、反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、次いでＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製した。生成物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（メチルカルバモイルアミノ）エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（１３０ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ、収率７４．８％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４１７
化合物９０：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（メチルカルバモイルアミノ）エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（１３０ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、４３．３当量）を加え、反応物を１５℃で１時間撹拌した。完結後、反応物を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）で希釈し、次いで混合物をＮａ２ＣＯ３固体でｐＨ７〜８に調節し、残った固体を濾過により除去した。濾液を分取ＨＰＬＣ（機器：ＧＸ−Ａ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；条件：水（０．０５容量／容量％アンモニアヒドロキシド）−ＡＣＮ；開始Ｂ：２８；終了Ｂ：５０；勾配時間（分）：１０；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製し、得られた生成物を濃縮し、次いで凍結乾燥させて、１−メチル−３−［２−［４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］エチル］尿素（９２．７ｍｇ、２９１ｕｍｏｌ、収率９３．２％、純度９９．２％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３１７
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 3.24 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.91 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 4H), 2.44 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 3H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.09 - 0.99 (m, 2H).
（実施例３９）
Ｎ−［２−［４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］エチル］プロパン−２−スルホンアミド
Figure 2019504059
化合物９２、実施例３９を化合物８７から調製した：
化合物９１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中混合物に、０℃でＴＥＡ（４２２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、５７８ｕＬ、３．００当量）およびプロパン−２−スルホニルクロリド（３９６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、３１０ｕＬ、２．００当量）を加えた。混合物を２５℃にゆっくり加温し、２５℃で１５時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０．０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（４０．０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して溶媒を除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）エチル）ピペリジン−４−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（７００ｍｇ、粗製物）をオレンジ色油状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６６
化合物９２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（イソプロピルスルホニルアミノ）エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（７００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃〜２５℃で１時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を真空で濃縮して溶媒を除去し、アセトニトリル（３．００ｍＬ）で希釈し、ｐＨを水酸化ナトリウム（１Ｍ）でｐＨ＝７〜８に調節した。固体を濾過により除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基条件）により精製して、化合物Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド（２６０ｍｇ、６８０ｕｍｏｌ、２ステップの収率４８．９％、純度９５．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３６６。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.64 (m, J = 4.0, 10.8 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 3H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.10 - 0.97 (m, 2H).
（実施例４０）
（Ｅ）−３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アクリル酸（９８）
Figure 2019504059
 ステップ１．（Ｅ）−メチル３−（４−（２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アクリレート（９４）
（Ｅ）−メチル３−（４−（２−ブロモエトキシ）フェニル）アクリレート（９３）（３．００ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８／０３３７４７に記載）、４−ピペリドン塩酸塩水和物（１．６９７ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．３６ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０５ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＳＯ４（２．９９ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中懸濁液を、９０℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、ブラインで希釈し、ＥＡで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残った油状物を、ＥＡ中１０％ヘキサン次いで純粋なＥＡで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物９４（１．６５ｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
1H NMR: 500 MHz, CDCl3, δ (ppm): 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 6.2 Hz, 4H).ＭＳ：３０３．４（計算値）、３０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）および３２２．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ＋）（実測値）。
ステップ２．（Ｅ）−メチル３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アクリレート（９５）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸塩（２．０３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）およびケトン９４（１．６５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）とＤＣＥ（１０ｍＬ）との混合物中懸濁液に、４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）および氷ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、０℃に冷却し、ホウ化水素（２．０７５ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、全てを１８時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２％アンモニアを含有するＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物９５（１．２７ｇ、収率５６％）を油状物として得、これは真空中で固化した。ＭＳ：４２０．５（計算値）、４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ３．（Ｅ）−メチル３−（４−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アクリレート（９６）
アミン９５（１．２７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２．５３ｍＬ、１８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴により冷却し、次いでＢｏｃ−無水物（２．６４ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を０℃〜５℃で３０分間、次いで周囲温度で８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥＡ−ヘキサン（４：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物９６（１．１８９ｇ、収率７６％）を蜂蜜様物質として得た。これは約０．７ＭのＥＡを含有する（ＮＭＲ）。生成物を次のステップにそのまま使用した。
1H NMR: 500 MHz, MeOD, δ (ppm): 7.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.81 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 4H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 10H), 1.25-1.21 (m, 1H).ＭＳ：５２０．７（計算値）、５２１．３（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ４．（Ｅ）−３−（４−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アクリル酸（９７）
エステル９６（１．１８９ｇ、２．２８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（４２２ｍｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、次いで最大限蒸発させて、ＴＨＦを除去した。残った水溶液をブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、標題化合物９７（１．０１４ｇ、収率８８％）をフワフワした白色物質として得た。ＭＳ：５０６．６（計算値）、５０７．３（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ５．（Ｅ）−３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アクリル酸二塩酸塩（９８）
化合物９７（２００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）中溶液に、室温でＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（３．０ｍｌ、１１．８４ｍｍｏｌ））を加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、真空中で蒸発乾固し、得られた白色沈殿物をアセトンで摩砕し、濾取し、乾燥させて、標題化合物９８（１６９ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
1H NMR: 500 MHz, DMSO-d6, δ (ppm): 12.25 (bs, 1H), 10.85 (bs, 1H), 10.01 (bs, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.45 (bt, 2H), 3.68 (bs, 2H), 3.66 (bs, 1H), 3.48 (bs, 3H), 3.14 (bs, 2H), 2.97 (bs, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.32 (bs, 2H), 2.12 (bs, 1H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.31-1.27 (m, 1H).ＭＳ：４０６．５（計算値）、４０７．３（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
（実施例４１）
Ｎ−［２−［４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロピル］メタンスルホンアミド
Figure 2019504059
化合物１０２、実施例４１を化合物９９から調製した：
化合物１００：１−アミノプロパン−２−オール（１．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ、１．００当量）のピリジン（１．７０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＭＡＰ（４８．８ｍｇ、３９９ｕｍｏｌ、０．０３当量）を加えた。ＭｓＣｌ（３．０５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ、２．００当量）を混合物中に滴下添加した。反応混合物を０℃〜１０℃で１時間撹拌した。完結後、水（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｍ、１０ｍＬ）を混合物中に加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、［２−（メタンスルホンアミド）−１−メチル−エチル］メタンスルホネート（７００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率２２．７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ =5.13 - 5.11 (m, 1H), 4.92 - 4.87 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (s, 1H), 3.30 - 3.32 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.02 (m, 3H), 1.46 (s, 3H).
化合物１０１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｎ−（４−ピペリジル）カルバメート（１００ｍｇ、３１６ｕｍｏｌ、１．００当量）および［２−（メタンスルホンアミド）−１−メチル−エチル］メタンスルホネート（７３．１ｍｇ、３１６ｕｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＣＮ（３．００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８７．４ｍｇ、６３２ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。完結後、沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（メタンスルホンアミド）−１−メチル−エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（８０．０ｍｇ、１７７ｕｍｏｌ、収率５６．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５２。
化合物１０２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（メタンスルホンアミド）−１−メチル−エチル］−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（５０．０ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３７９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、２４６ｕＬ、３０．０当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完結後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５％〜２５％、７．８分）により精製した。所望のフラクションを集め、凍結乾燥させて、Ｎ−［２−［４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロピル］メタンスルホンアミド（１２．０ｍｇ、２８．３ｕｍｏｌ、収率２５．５％、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３５２。
1H NMR (400 MHz, 重水) δ = 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.14 - 7.12 (m, 2H), 3.97 (br s, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.93 (m,1H), 1.48 - 1.30 (m, 2H), 1.23 (m, 3H).
（実施例４２）
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］ピペリジン−２−オン
Figure 2019504059
化合物１０６、実施例４２を化合物４２から調製した：
化合物１０３：ピペリジン−２，４−ジオン（８４．９ｍｇ、７５１ｕｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中混合物に、２５℃で（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（１００ｍｇ、７５１ｕｍｏｌ、１．００当量）を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、ＡｃＯＨ（９０．２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８５．９ｕＬ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。完結後、水（２０ｍＬ）を合わせた混合物中に加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］ピペリジン−２−オン（２００ｍｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。粗製物を次のステップに直接使用した。
化合物１０４：４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］ピペリジン−２−オン（３４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６４４ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、６７８ｕＬ、２．００当量）およびＥｔ３Ｎ（２９９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、４０９ｕＬ、２．００当量）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。完結後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０／１から２０／１）により精製した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソ−４−ピペリジル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（２００ｍｇ、５５１ｕｍｏｌ、収率３７．２％、純度９１．０％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−５５］：２７５。
化合物１０５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソ−４−ピペリジル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（１５０ｍｇ、４５４ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（３６．３ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、１−ブロモ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（２５４ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を０℃〜１０℃で１時間撹拌した。完結後、水（１０ｍＬ）を混合物中に加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−２−オキソ−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（４０．０ｍｇ、７５．６ｕｍｏｌ、収率１６．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１、Ｍ＋３］：５２９、５３１。
化合物１０６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−２−オキソ−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（４０．０ｍｇ、７５．６ｕｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２．００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．００ｍＬ、１０５．９当量）を加えた。反応混合物を２８℃で１時間撹拌した。完結後、反応混合物を真空下で濃縮して、１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］ピペリジン−２−オン（２７．０ｍｇ、５２．５ｕｍｏｌ、収率６９．５％、純度９７．６％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１、Ｍ＋２３］：４２９、４５１。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.38 - 7.23 (m, 5H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 6.83 - 6.81 (m, 2H), 4.16 (br s, 2H), 3.70 - 3.44 (m, 5H), 2.85 - 2.83 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.26 (br s, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 2H).
（実施例４３）
２−（２−フルオロ−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸二塩酸塩（１１３）
Figure 2019504059
 ステップ１．メチル２−（４−（２−ブロモエトキシ）−２−フルオロフェニル）アセテート（１０８）
メチル２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（１０７）（４．０ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１２／１３８８４５）、１，２−ジブロモエタン（１２．０ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．４１ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中懸濁液を、還流条件で２４時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物を、ＥＡ−ヘキサン（１：４）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標題化合物１０８（４．６５ｇ、収率７４％）を黄色がかった油状物として得た。
1H NMR: 500 MHz, CDCl3, δ (ppm): 7.16 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 2H), 4.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62, (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H).
ステップ２．メチル２−（２−フルオロ−４−（２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセテート（１０９）
臭化物１０８（４．６５ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）、ピペリドン塩酸塩水和物（３．６８ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．８３ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４（４．５４ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２６５ｍｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９０ｍＬ）中懸濁液を、還流条件で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２％アンモニアを含有するＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１０９（４．６０ｇ、収率９３％）を油状物として得た。
1H NMR: 500 MHz, CDCl3, δ (ppm): 7.15 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.48 (t, J = 6.2 Hz, 4H).ＭＳ：３０９．３（計算値）、３１０．２（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ３ メチル２−（２−フルオロ−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセテート（１１０）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸塩（３．３６ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）およびケトン１０９（２．８２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物中懸濁液に、４Åモレキュラーシーブ（３ｇ）および氷酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、０℃に冷却し、次いでホウ化水素（３．４８ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、全てを３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を１０％ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２％アンモニアを含有するＭｅＯＨ）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１１０（４．０７ｇ、収率１０５％）を油状物として得た。物質をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ：４２６．５（計算値）、４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ４．メチル２−（４−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２−フルオロフェニル）アセテート（１１１）
アミン１１０（４．０７ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（４．０ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴により冷却し、次いでＢｏｃ−無水物（４．１７ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液で処理した。混合物を０℃〜５℃で３０分間、次いで周囲温度で終夜撹拌し、ＤＣＭで希釈し、希薄ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥＡ−ヘキサン（１：１、次いで４：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１１１（３．７２ｇ、収率７４％）を蜂蜜様物質として得た。生成物は約０．５ＭのＥＡを含有し、次のステップにそのまま使用した。
1H NMR: 500 MHz, CDCl3, δ (ppm): 7.28-7.25 (m, 2H, 残存溶媒シグナルと重複), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.67-6.61 (m, 2H), 4.04 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.37 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 1H).ＭＳ：５２６．６（計算値）、５２７．４（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ５．２−（４−（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２−フルオロフェニル）酢酸（１１２）
エステル１１１（３．７２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ水和物（７４１ｍｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）の水３５ｍＬ中溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ｐＨ６〜７に酸性化し、次いで最大限蒸発させた。残留物をブラインで処理し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物１１２（３．５７ｇ、収率９９％）をフワフワした白色固体として得た。ＭＳ：５１２．６（計算値）、５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ６．２−（２−フルオロ−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸二塩酸塩（１１３）
化合物１１２（３．５７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（４０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、アセトンで希釈し、ほぼ完全に蒸発させた。得られた白色沈殿物をアセトンで摩砕し、濾取し、真空乾固して、標題化合物１１３（２．９０８ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
1H NMR: 500 MHz, DMSO6, δ (ppm): 12.39 (bs, 1H), 11.05および10.86 (2つのbs, 1H), 10.05 (bs, 2H), 7.33-7.19 (m, 6H), 6.90 (dd, J = 2.4および11.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.2および8.4 Hz, 1H), 4.42 (bt, 2H), 3.68 (bs, 1H), 3.66 (bs, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.46 (bs, 3H), 3.13 (bs, 2H), 2.97 (bs, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.33 (bs, 2H), 2.11 (bs, 2H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 1H).ＭＳ：４１２．５（計算値）、４１３．２（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
（実施例４４）
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［２−［４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］エチル］ピリジン−４−アミン
Figure 2019504059
化合物１１８、実施例４４を化合物１１４から調製した：
化合物１１５：４−クロロ−２−メチル−ピリジン（１．００ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（１．３７ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡＣ（２０．０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＲｕＰｈｏｓ（３６６ｍｇ、７８４ｕｍｏｌ、０．１０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３５９ｍｇ、３９２ｕｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応混合物をＮ２下９０℃で１２時間撹拌した。完結後、水（１５ｍＬ）を混合物中に加えた。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３０／１から５／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［メチル−（２−メチル−４−ピリジル）アミノ］エチル］カルバメート（１．８０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、収率７４．３％、純度８５．９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２６６。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.94 - 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.54 (m, 2H), 3.52 - 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 - 3.24 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
化合物１１６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［メチル−（２−メチル−４−ピリジル）アミノ］エチル］カルバメート（１．３０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．９０ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、１．００当量）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完結後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、塩基性イオン交換樹脂を混合物中に加えた。得られた混合物を２５℃で５時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−メチル−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率４５．５％、純度９０．０％、ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。
化合物１１７：Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−メチル−４−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン（１．００ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ、０．１５０当量）のＥｔＯＨ（１４．０ｍＬ）中混合物に、９０℃で０．５時間１−ベンジル−１−メチル−１−アジナン−４−オン（３．０１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中混合物を加えた。反応混合物を９０℃でさらに１時間撹拌した。完結後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ３０／１から１０／１）により精製した。次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５容量／容量％アンモニアヒドロキシド）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４０％、２５分；６９％分）により精製して、１−［２−［メチル−（２−メチル−４−ピリジル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−オン（３５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率２２．４％、純度９５．６％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２４８。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 7.97 - 7.95 (m, 1H), 6.56 - 6.51 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.07 - 3.03 (d, J = 16.4 Hz, 3H), 2.86 - 2.85 (m, 2H), 2.72 - 2.71 (m, 1H), 2.57 (m, 3H), 2.46 - 2.44 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.79 (m, 2H).
化合物１１８：（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（２０．０ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中溶液に、−１０℃で１−［２−［メチル−（２−メチル−４−ピリジル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−オン（４４．６ｍｇ、１８０ｕｍｏｌ、１．２０当量）を加え、次いでＡｃＯＨ（１８．０ｍｇ、３００ｕｍｏｌ、１７．２ｕＬ、２．００当量）を加えた。１時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９５．５ｍｇ、４５１ｕｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応混合物を−１０℃〜２５℃で２時間撹拌した。完結後、水（１０ｍＬ）を混合物中に加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：０％〜２０％、７．８分）により精製した。
所望のフラクションを集め、凍結乾燥させて、Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［２−［４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］エチル］ピリジン−４−アミン（３２．０ｍｇ、６７．２ｕｍｏｌ、収率４４．７％、純度９９．５％、３ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３６５。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ = 7.98 - 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.30 (m, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 6.85 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.79 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.77 - 3.74 (m, 3H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.01 - 2.99 (m, 1H), 2.52 - 2.49 (m, 6H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H).
（実施例４５）
Ｎ−フェニル−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタンスルホンアミド
Figure 2019504059
化合物１２１、実施例４５を１１９から調製した：
化合物１２０：２−クロロエタンスルホニルクロリド（７０．０ｍｇ、４２９ｕｍｏｌ、４４．８ｕＬ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中溶液に、２０℃でＴＥＡ（１０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１４８ｕＬ、２．５０当量）およびアニリン（３１．９ｍｇ、３４３ｕｍｏｌ、３１．３ｕＬ、０．８０当量）を加えた。２時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）（ピペリジン−４−イル）カルバメート（１６３ｍｇ、５１５ｕｍｏｌ、１．２０当量）を加え、さらに０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）（１−（２−（Ｎ−フェニルスルファモイル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（６０．０ｍｇ、２７３ｕｍｏｌ、収率６３．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５００。
化合物１２１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）（１−（２−（Ｎ−フェニルスルファモイル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（６０．０ｍｇ、１２０ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＦＡ（１．８５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、１３４当量）を加えた。次いで反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで７〜８に中和し、次いで濃縮した。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ギ酸）により精製して、Ｎ−フェニル−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタンスルホンアミド（１０．０ｍｇ、２５．０ｕｍｏｌ、収率２０．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４００。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.23 (br s, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 4H), 7.11 (td, J = 7.2, 11.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 4H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 3H), 1.73 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.07 - 0.94 (m, 2H).
（実施例４６）
１−モルホリノ−３−フェニル−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
Figure 2019504059
Figure 2019504059
化合物１２７、実施例４６を化合物１２２から調製した。
化合物１２３：２−アミノ−３−フェニル−プロパン酸（２．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中混合物に、０℃でＳＯＣｌ２（４．３２ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ、３．００当量）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで混合物を７０℃に加熱し、７０℃で２．５時間撹拌した。完結後、反応混合物を濃縮した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物メチル２−アミノ−３−フェニル−プロパノエート（１．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、収率８２．９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 - 7.20 (m, 5H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.12 (dd, J=5.2, 13.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=8.0, 13.6 Hz, 1H)
化合物１２４：メチル２−アミノ−３−フェニル−プロパノエート（１．８０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、０．１５当量）のＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中混合物に、７８℃で１−ベンジル−１−ヨード−１−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロピリジン−４−オン（４．９９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＨ２Ｏ（１０．０ｍＬ）中混合物を少しずつ加え、次いで混合物を９０℃に加熱し、９０℃で３時間撹拌した。完結後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）により精製して、エチル２−（４−オキソ−１−ピペリジル）−３−フェニル−プロパノエート（２．００ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、収率６７．１％、純度９２．７％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.33 - 7.21 (m, 5H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.63 (dd, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 4H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 4H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H)
化合物１２５：エチル２−（４−オキソ−１−ピペリジル）−３−フェニル−プロパノエート（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（２９１ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ、４．００当量）を加え、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完結後、反応混合物をｐＨ約６に調節し、次いで濃縮した。固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で溶解し、濃縮し、残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で摩砕し、固体を濾過し、乾燥させた。生成物２−（４−オキソ−１−ピペリジル）−３−フェニル−プロパン酸（３８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率７３．６％、ＨＣｌ）を灰色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.16 (m, 5H), 3.55 (dd, J=6.8, 8.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.76 (m, 6H), 2.46 - 2.21 (m, 4H)
化合物１２６：２−（４−オキソ−１−ピペリジル）−３−フェニル−プロパン酸（２００ｍｇ、８０９ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（８．００ｍＬ）中混合物に、０℃でＨＡＴＵ（６１５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＰＥＡ（２０９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２８２ｕＬ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌し、モルホリン（１４１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１４２ｕＬ、２．００当量）を加え、混合物を０℃〜１５℃で１１．５時間撹拌した。完結後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、１−（１−ベンジル−２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）ピペリジン−４−オン（１４０ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ、収率５４．７％、純度１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３１７。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.32 - 7.20 (m, 5H), 3.85 (dd, J=4.0, 10.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.41 (m, 6H), 3.29 - 3.02 (m, 5H), 2.99 - 2.92 (m, 3H), 2.46 (t, J=6.0 Hz, 4H)
化合物１２７：１−（１−ベンジル−２−モルホリノ−２−オキソ−エチル）ピペリジン−４−オン（１４０ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中混合物に、−１０℃で（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（５８．９ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ、１．００当量）およびＡｃＯＨ（５３．１ｍｇ、８８５ｕｍｏｌ、５０．６ｕＬ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を−１０℃で０．５時間撹拌し、ＮａＢＨ３ＣＮ（８３．４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）を少しずつ加え、混合物を０℃〜１５℃で１１．５時間撹拌した。完結後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（機器：ＧＸ−Ｆ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：５；終了Ｂ：２９；勾配時間（分）：８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２５）により精製し、得られた生成物を濃縮し、次いで凍結乾燥させた。生成物１−モルホリノ−３−フェニル−２−［４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−１−オン（８５．０ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ、収率３７．９％、純度１００％、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３４。
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.41 - 7.29 (m, 5H), 7.28 - 7.18 (m, 3H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.16 - 3.92 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 4H), 3.41 - 3.06 (m, 7H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.33 (m, 3H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 1.91 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 2H)
（実施例４７）
１−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−２，６−ジオン
Figure 2019504059
化合物１３８、実施例４７を化合物１２８から調製した。
化合物１２９：４−ブロモフェノール（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）および２−ブロモアセトニトリル（１．６６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、９２４ｕＬ、１．２０当量）のＭｅＣＮ（３０．０ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．９９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加え、混合物を８０℃で３時間撹拌した。完結後、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０から１０：１）により精製して、２−（４−ブロモフェノキシ）アセトニトリル（２．１０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、収率８５．１％、純度９９．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H).
化合物１３０：２−（４−ブロモフェノキシ）アセトニトリル（１．９０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中混合物に、０℃でＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、２６．９ｍＬ、３．００当量）を少しずつ加え、反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで反応混合物を８０℃に加熱し、８０℃で１２時間撹拌した。完結後、気体が生成しなくなるまで、反応混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１からジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、２−（４−ブロモフェノキシ）エタンアミン（１．６０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、収率８０．９％、純度９７．９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１、Ｍ＋３］：２１６、２１８。
化合物１３２：ジメチル３−オキソペンタンジオエート（６８６ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、５６７ｕＬ、１．０５当量）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロパンアミン（５００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中混合物に、−１０℃でＡｃＯＨ（４５０ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ、４２９ｕＬ、２．００当量）を加えた。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（７０７ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ、３．００当量）を、−１０℃で混合物に少しずつ加え、反応物を−１０℃〜０℃で２時間撹拌した。完結後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に加え、次いでＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ジメチル３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］ペンタンジオエート（１．００ｇ、粗製物）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２９２。
化合物１３３：ジメチル３−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］ペンタンジオエート（９００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．５０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、１４．１当量）中混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。完結後、混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から５／１）により精製して、ジメチル３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］ペンタンジオエート（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率３８．７％、純度９３．７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−９９］：２９２
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 3H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 10H), 1.31 - 1.14 (m, 1H).
化合物１３４：ジメチル３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］ペンタンジオエート（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中混合物に、ＫＯＨ（８０．８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、純度８５％、１．２０当量）を加え、反応物を１５℃で４時間撹拌した。完結後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約６に調節し、次いでＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−５−エトキシ−５−オキソ−ペンタン酸（２７０ｍｇ、６８４ｕｍｏｌ、収率６７．１％、純度９９．２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−９９］：２９２。
化合物１３５：３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−５−エトキシ−５−オキソ−ペンタン酸（３３０ｍｇ、８４３ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中混合物に、０℃でＨＡＴＵ（６４１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＰＥＡ（２１８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２９４ｕＬ、２．００当量）を加えた。反応物を０℃で０．５時間撹拌した後、２−（４−ブロモフェノキシ）エタンアミン（２３７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加え、混合物を０℃〜１５℃で１１．５時間撹拌した。完結後、反応混合物を水（１５ｍＬ）に加え、次いでＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜３：１）により精製して、エチル５−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−５−オキソ−ペンタノエート（３３０ｍｇ、５１５ｕｍｏｌ、収率６１．１％、純度９２％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−９９］：４８９、４９１。
化合物１３６：エチル５−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−５−オキソ−ペンタノエート（２５０ｍｇ、４２４ｕｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｕＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（６７．９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、４．００当量）を加え、混合物を１５℃で３時間撹拌した。完結後、反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約７に希釈し、次いで混合物を水（１０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸（１８０ｍｇ、３０６ｕｍｏｌ、収率７２．１％、純度９５．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−９９、Ｍ＋２３］：４６３、５８５。
化合物１３７：５−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチルアミノ］−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−５−オキソ−ペンタン酸（１２０ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）中混合物に、Ａｃ２Ｏ（４３．６ｍｇ、４２７ｕｍｏｌ、４０．０ｕＬ、２．００当量）を加え、反応物をＮ２下７０℃で１２時間撹拌した。完結後、反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−２，６−ジオキソ−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（６０．０ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ、収率５１．４％、純度９９．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−５５、Ｍ＋２３］：４８７、５６７。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.19 (m, 5H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 4.18 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 3H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.33 - 1.25 (m, 2H).
化合物１３８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−２，６−ジオキソ−４−ピペリジル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］カルバメート（６０．０ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００ｕＬ）中混合物に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、５００ｕＬ、６１．２当量）を加え、反応物を１５℃で１時間撹拌した。完結後、反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（（機器：ＧＸ−Ｅ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；条件：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；開始Ｂ：３５；終了Ｂ：５５；勾配時間（分）：７．８；１００％Ｂ保持時間（分）：２；流速（ｍｌ／分）：２８）により精製した。得られた生成物を濃縮し、次いで凍結乾燥させた。生成物１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］ピペリジン−２，６−ジオン（３０．８ｍｇ、６３．９ｕｍｏｌ、収率５７．９％、純度９９．８％、ＨＣｌ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４３、４４５。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.41 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 5H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.18 - 3.01 (m, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 1H).
（実施例４８）
１−モルホリノ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩（１４２）
Figure 2019504059
 ステップ１．メチル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパノエート（１３９）
中間体７９（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．１８９ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１３１ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）およびメチル−３−ブロモプロピオネート（０．３４５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ブラインで希釈し、ＥＡで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥＡ−ヘキサン（４：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、標題化合物６５（１．０２７ｇ、収率８１％）をゴム状物として得た。生成物は所望の化合物１Ｍに対してＥＡ ０．１８Ｍを含有する。
1H NMR: 500 MHz, アセトン-d6, δ (ppm): 7.32-7.28 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 3H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.65-2.61 (m, 3H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19-2.10 (m, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.42-1.38 (m, 1H), 1.29-1.25 (m, 1H).ＭＳ：４０２．５（計算値）、４０３．３（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ２．３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン酸（１４０）
エステル１３９（１．０２７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１５３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。酸性溶液を真空中で蒸発させて、ガラス様固体を生成した。次いで物質をＤＣＭに懸濁し、ヘキサンで処理し、蒸発させて、標題化合物１４０（１．１３ｇ、収率９９％）をフワフワした白色固体として得、これは１．５当量のＮａＣｌを含有していた。物質を次のステップにそのまま使用した。ＭＳ：３８８．５（計算値）、３８９．７（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−モルホリノ−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル）（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）カルバメート（１４１）
酸１４０（８００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中懸濁液に、ＨＯＢｔ水和物（５４８ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１．０２９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．６２７ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、さらなるＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中５％次いで１０％ＭｅＯＨ（２％アンモニアを含む）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１４１（７４８ｍｇ、収率９１％）を蜂蜜様物質として得た。これは生成物１Ｍに対してＤＣＭ約０．６Ｍを含有する。物質を次のステップにそのまま使用した。
1H NMR: 500 MHz, CD3OD, δ (ppm): 7.26-7.23 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 3H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 4H), 3.57-3.53 (m, 4H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 3H), 2.13-2.09 (m, 4H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 1H).ＭＳ：４５７．６（計算値）、４５８．４（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
ステップ４．１−モルホリノ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩（１４２）
化合物１４１（７４８ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．０ｍＬ）中溶液に、室温でジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液（１２．０ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、真空中で蒸発乾固した。得られた白色沈殿物をアセトンで摩砕して、標題化合物１４２（６３７ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た（実施例４８）。
1H NMR: 500 MHz, DMSO-d6, δ (ppm): 10.71および10.52 (2つのbs, 1H, 回転異性体の混合物), 10.18および10.02 (2つのbs, 2H, 回転異性体の混合物), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.45-3.44 (m, 5H), 3.24 (bt, 2H), 3.03-2.94 (m, 3H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68-2.65および2.59-2.55 (2つのm, 1H, 回転異性体の混合物), 2.32-2.21 (bs, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.66および1.60-1.56 (bsおよびm, 1H, 回転異性体の混合物), 1.31-1.27 (m, 1H).ＭＳ：３５７．５（計算値）、３５８．７（Ｍ＋Ｈ＋、実測値）。
本明細書に記載した反応スキームの一般的教示および具体的な合成経路に従って、さらに以下の化合物を調製した：
Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
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Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
Figure 2019504059
本発明の化合物は２つまたはそれよりも多くのキラル中心を有し、空間中でその原子の配置が異なる同一構成の異性体である、立体異性体混合物として合成される。化合物を混合物として使用することができるか、または個々の成分／異性体を、製造元の指示に従い、例えばＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）もしくはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｏｒｐ）キラルクロマトグラフィーＨＰＬＣカラムを使用する、当業者に周知である立体異性体およびエナンチオマーを単離するための市販されている試薬および従来方法を使用して分離することができる。代替として、本発明の化合物を光学的に純粋なキラル試薬および中間体を使用して合成して、例えば実施例７および８に記載した通りの個々の異性体またはエナンチオマーを調製できる。他に示さない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）型ならびにラセミ型は、本発明の範囲内である。
（実施例Ａ）
本実施例は、本発明の例示的な化合物がＬＳＤ１酵素活性を阻害することを示す。
表３に示す化合物についての１０ポイントの用量反応曲線を、Ｎ末端Ｈｉｓタグを含む精製済みＮ末端短縮型ヒトＬＳＤ１酵素（ａａ１５１〜８５２；Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ０１５０１３）（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ）を使用して、蛍光カップリング酵素アッセイにより決定した。このアッセイでは、ＬＳＤ１ ＦＡＤ−依存性脱メチル化酵素活性により過酸化水素が産生され、西洋ワサビペルオキシダーゼ／Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄカップリング反応を使用して、高度に蛍光性の化合物であるレゾルフィンの産生がもたらされ、これは５９０ｎｍで検出される。
簡潔に言えば、本発明の化合物をＤＭＳＯで可溶化させ、各化合物について、１５％ＤＭＳＯで３倍段階希釈物を１０連で作製した。各化合物の段階希釈物の最初の開始濃度は１０μＭであった。化合物、ＬＳＤ１酵素または各種反応成分不含の対照試料も調製し、化合物試験試料と並行して処理した。
試験化合物の一定分量の各段階希釈物を、５０ｎＭ精製済みＮ−短縮型ＬＳＤ１酵素（ＲＢＣカタログ番号ＰＤＭ−１１−３５０）、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．０５％ＣＨＡＰＳおよび１％ＤＭＳＯを含む９６ウェルプレートに、反応体積１０マイクロリットルで添加した。プレートを室温で３０分間あらかじめインキュベートし、そこに１０μＭヒストン３．３ペプチド（ａａ１〜２１）を添加して酵素反応を開始させた。反応混合物を室温で１時間インキュベートした。１時間後、西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ８３７５）およびＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ Ａ３６００６）の検出混合物１０μｌを添加し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；励起は５３５ｎｍ、発光は５９０ｎｍで読み取り）を使用して、３０分間５分間隔で動態の測定値を読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェアを使用して、Ｓ字状用量反応により、各１０ポイント用量反応曲線から各化合物についてのＩＣ５０値を決定した。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の例示的な化合物についての結果を表３に示す。
Figure 2019504059
Figure 2019504059
 （実施例Ｂ）
本実施例は、本発明の例示的な化合物が、ＬＳＤ１を発現する腫瘍細胞株の生育を阻害することを示す。
混合性Ｂ骨髄単球性白血病の１０歳男性の芽細胞よりＭＶ４−１１細胞株が樹立された。この細胞株は、白血病の融合タンパク質（ＭＬＬ−ＡＦ９＋）、ＬＳＤ１を発現し、ＬＳＤ１の阻害剤に対し感受性であることが示されている。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物による、ＬＳＤ１媒介性の細胞増殖の阻害を、製造業者の説明書に従い、ＢＭＧ ＬａｂＴｅｃｈ ＣＬＡＲＩＯＳｔａｒ装置を使用して、ＡＴＰ量を定量することにより生存細胞数を決定するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ発光アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ）で測定した。簡潔に言えば、ＭＶ４−１１細胞を９６ウェル培養プレートに密度１０００細胞／９０μｌ／ウェルでプレーティングし、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および１％ペニシリンおよび１％ストレプトマイシンを補充したＩＭＤＭ培地（Ｇｉｂｃｏ）中で３７℃で培養した。式（Ｉ）の各試験化合物の一連の３倍段階希釈物を、ＦＢＳ不含のＩＭＤＭ培地で調製し、１μＭ〜０．０１ｎＭの範囲の最終濃度で細胞に添加した。試験化合物または細胞不含の対照試料を並行して処理した。プレートを３７℃で４日間インキュベートし、その後、同じ濃度の試験化合物を含む新しい培地５０μｌを添加した。プレートをさらに３日間（７日目）インキュベートした。０日目のゼロ時点で、ベースライン測定を下記の通り行った。
７日目、上清を吸引により除去し、プレートを室温まで平衡化させた（約１５分）。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ）４５μｌ（０日目は３０μｌ）を使用して細胞を溶解させた。プレートを２分間振盪し、室温で３０分間インキュベートした。３４０ｎｍでの発光を測定することにより、分光光度法での読取り値を使用して細胞生存阻害の程度を決定し、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェアを使用して、各化合物についてのＥＣ５０濃度を算出した。結果を表４に示す。凡例：Ｎ／Ｄ＝未決定。
Figure 2019504059
Figure 2019504059
実施例ＡおよびＢで明らかとなったように、本発明の式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の多くが、現在第Ｉ相治験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０２１７７８１２）段階にあるＬＳＤ１阻害剤ＧＳＫ２８７９５５２
Figure 2019504059
 よりも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍または少なくとも５０倍も効力が大きいことを実証している。
本発明は、その特定の実施形態に関して記載されているが、さらなる変更が可能であること、および本出願が、概して本発明の原理に従い、かつ、本発明が関係する技術分野の範囲内で公知または慣例の実施の範囲内に入り、上文に示す本質的な特性に当てはまる可能性があり、添付の特許請求の範囲に従うような本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形形態、使用、または改変を包含することを意図されることが理解されるはずである。
本発明のさらに別の態様では、細胞におけるＬＳＤ１活性を阻害する方法であって、細胞を、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と接触させるステップを含む方法が提供される。治療有効量の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬組成物を、がんを治療することを必要とする患者に投与するステップを含む、患者のがんを治療する方法も提供される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2019504059
またはその薬学的に許容される塩。
［式中：
Ｒ １ は水素、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキルまたはＣ １ 〜Ｃ ４ アシルであり、
Ｌは−（ＣＨ ２ ） ｓ −ＣＲ ２ Ｒ ３ −（ＣＨ ２ ） ｎ −であり、
Ｒ ２ およびＲ ３ はそれぞれ独立に水素、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−ＯＲ ４ またはアラルキルであり、
各Ｒ ４ は独立に水素またはＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルであり、
Ｘは−Ｗ−Ｒ ５ またはＹ−Ｒ ６ であり、
Ｗは−ＮＲ ４ −または−Ｏ−であり、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ ２ −、−ＮＲ ４ ＳＯ ２ −、−ＳＯ ２ ＮＲ ４ −または−ＮＲ ４ Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ ５ は、アシル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ ８ で置換されており、
Ｒ ６ は、任意選択で独立に１つもしくは複数の炭素原子がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキルで置換された、または任意選択で独立に１つもしくは複数の窒素原子が−Ｃ（Ｏ）Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、もしくは−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ４ Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキルで置換された、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アリール、−ＮＲ ４ Ｒ ７ またはヘテロシクリルであり、
Ｒ ７ は、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＳＯ ２ Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル；−ＳＯ ２ シクロアルキル、または−ＳＯ ２ アリールであり、前記−ＳＯ ２ シクロアルキルおよび−ＳＯ ２ アリールのそれぞれのシクロアルキルまたはアリールは、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ ８ で置換されており、
各Ｒ ８ はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＯＲ ４ 、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＯＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル；−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ シクロアルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ アリール、−Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ ４ 、−Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、または−Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニルＣ（Ｏ） ＮＲ ４ ＳＯ ２ アリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルのそれぞれは、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルまたは−ＣＨ ２ ＮＲ ４ ＳＯ ２ アリールで置換されており、
ｍは０または１であり、
ｓは０または１であり、
各ｎは０、１、または２であり、
各ｐは０、１、または２であり、
各Ｒ Ａ 基が独立にオキソまたはＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルであるか、あるいは異なる環原子における２つのＲ Ａ 基が一緒になって、橋炭素のうちの１つが任意選択で−ＮＨ−で置き換えられたＣ １ 〜Ｃ ３ 橋を形成しており、
各Ｑ １ 、Ｑ ２ およびＱ ３ は独立に水素、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、またはＣ １ 〜Ｃ ４ −アルコキシである。］
（項目２）
Ｗが−Ｏ−であり、ｓが１であり、ｍが０である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ５ が、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ ８ で置換されたアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
前記アリールが、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ ８ で置換されたフェニルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ８ が、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルまたはＣ １ 〜Ｃ ４ アシルで置換されたヘテロシクリルである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
前記ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、または１，３，５−トリチアニルである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
前記ヘテロシクリルが、
Figure 2019504059
である、項目５に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ８ が、ハロゲン、アルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＯＲ ４ 、−（ＣＨ２） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＯＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ シクロアルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ アリール、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ ４ 、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ アリールである、項目４に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ５ が、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ ８ で置換されたヘテロアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
前記ヘテロアリールが、ピリジル、６−メチル−ピリジル、４−カルボキシ−ピリジル、ジヒドロキノリノン、インドリノン、キナゾリニル、キノリニル、ピリミジニル、２−メチル−ピリミジニル、ピリダジニル、６−メチル−ピリダジニル、ピラゾリル、１−メチル−ピラゾリル、５−メチル−ピラゾリル、１，３−ジメチル−ピラゾリル、チアゾリル、５−メチル−チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、チアジアゾリルまたは５−メチル−チアジアゾリルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
前記ヘテロアリールが、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ ８ で置換されたピリジルである、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ８ が、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルで置換されたヘテロシクリルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
前記ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、または１，３，５−トリチアニルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記ヘテロシクリルが、
Figure 2019504059
である、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ８ が、ハロゲン、アルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＯＲ ４ 、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＯＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−（ＣＨ２） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ シクロアルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ アリール、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ ４ 、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ アリールである、項目９に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ Ａ がオキソであり、ｎが１または２である、項目２に記載の式（ＩＩ）の化合物。
（項目１７）
異なる環原子における２つのＲ Ａ 基が一緒になって、橋炭素のうちの１つが任意選択で−ＮＨ−で置き換えられたＣ １ 〜Ｃ ３ 橋を形成する、項目２に記載の式（ＩＩ）の化合物。
（項目１８）
前記化合物が、
１−フェノキシ−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール；
１−（２−メトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン；
２−メチル−１−フェノキシ−３−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
１−フェノキシ−３−［３−［［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］メチル］アゼチジン−１−イル］プロパン−２−オール；
（Ｒ）−１−フェノキシ−３−（４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−フェノキシ−３−（４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
１−フェノキシ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］プロパン−２−オール；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［１−（２−フェノキシエチル）アゼチジン−３−イル］メチル］−２−フェニル−シクロプロパンアミン；
（ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［１−（３−フェノキシプロピル）アゼチジン−３−イル］メチル］−２−フェニル−シクロプロパンアミン；
１−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン；
１−（３−フェノキシプロピル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−フェノキシエチル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−メトキシ−２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド；
１−［２−（４−モルホリノフェノキシ）エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾリジン−２−オン；
１−メチル−３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
４−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）モルホリン−３−オン；
１−（４−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
１−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペリジン−２−オン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
２−（４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）酢酸；
４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸；
（Ｅ）−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）アクリル酸；
２−（４−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）酢酸；
４−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸；
（Ｅ）−３−（４−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）アクリル酸；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
１−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
（Ｅ）−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アクリルアミド；
１−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（（１−（２−（ｐ−トリルオキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）シクロプロパン−１−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（（１−（２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）シクロプロパン−１−アミン；
４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）安息香酸；
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド；
４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（４−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）アクリルアミド；
３−（４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
４−（４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）モルホリン−３−オン
１−（４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペリジン−２−オン；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（（１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）シクロプロパン−１−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
１−（４−（４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
１−（２−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（エチルスルホニル）−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（（１−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
２−（４−（２−（３−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）安息香酸
２−（４’−（２−（３−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アセトアミド；
３−（６−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
３−（５−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（ｐ−トリルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
３−（４−（２−（４−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
２−（４−（２−（１−メチル−３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）−λ４−アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
Ｎ−メチル−１−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
４−（２−（１−メチル−３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）−λ４−アゼチジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
３−（５−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
６−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）インドリン−２−オン；
１−（２−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（キナゾリン−４−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（キノリン−４−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（ピリミジン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
（Ｅ）−３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アクリル酸；
１−（２−（３−フルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−２−オン；
２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール；
Ｎ−（１−（２−（４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アセトアミド；
１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
３−（４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
１−（２−イソプロポキシエチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
２−（２−フルオロ−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
１−（２−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
２−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソニコチン酸；
３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾリジン−２−オン；
１−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−２，６−ジオン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
７−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
３−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソニコチン酸；
２−（３−クロロ−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−フルオロ−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
２−（３−メチル−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；もしくは
４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）安息香酸；
またはその薬学的に許容される塩である、項目２に記載の化合物。
（項目１９）
Ｗが−ＮＲ ４ −であり、ｓが１であり、ｍが０である、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ５ が任意選択で独立に１つまたは複数のＲ ８ で置換されたアリールである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
前記アリールが、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ ８ で置換されたフェニルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ８ が、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルで置換されたヘテロシクリルである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
前記ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、または１，３，５−トリチアニルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
前記ヘテロシクリルが、
Figure 2019504059
である、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ８ が、ハロゲン、アルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＯＲ ４ 、−（ＣＨ ２ ） ｐ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＯＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−（ＣＨ２） ｐ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ シクロアルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ アリール、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ ４ 、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ アリールである、項目２１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ５ が、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ ８ で置換されたヘテロアリールである、項目１９に記載の化合物。
（項目２７）
前記ヘテロアリールが、ピリジル、６−メチル−ピリジル、４−カルボキシ−ピリジル、ジヒドロキノリノン、インドリノン、キナゾリニル、キノリニル、ピリミジニル、２−メチル−ピリミジニル、ピリダジニル、６−メチル−ピリダジニル、ピラゾリル、１−メチル−ピラゾリル、５−メチル−ピラゾリル、１，３−ジメチル−ピラゾリル、チアゾリル、５−メチル−チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、チアジアゾリルまたは５−メチル−チアジアゾリルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
前記ヘテロアリールが、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ ８ で置換されたピリジルである、項目２６に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ８ が、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルで置換されたヘテロシクリルである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
前記ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、または１，３，５−トリチアニルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
前記ヘテロシクリルが、
Figure 2019504059
である、項目２９に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ ８ が、ハロゲン、アルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＯＲ ４ 、−（ＣＨ ２ ） ｐ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＯＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−（ＣＨ２） ｐ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ シクロアルキル、−（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ アリール、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ ４ 、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ ４ ＳＯ ２ アリールである、項目２８に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ Ａ がオキソであり、ｎが１または２である、項目１９に記載の式（ＩＩ）の化合物。
（項目３４）
異なる環原子における２つのＲ Ａ 基が一緒になって、橋炭素のうちの１つが任意選択で−ＮＨ−で置き換えられたＣ １ 〜Ｃ ３ 橋を形成する、項目１９に記載の式（ＩＩ）の化合物。
（項目３５）
前記化合物が、
１−アニリノ−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール；
１−（Ｎ−メチルアニリノ）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール；
１−（２−（フェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（メチル（フェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−オン；
３−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
４−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）モルホリン−３−オン；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
１−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）ピロリジン−２−オン；
３−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）オキサゾリジン−２−オン；
１−メチル−３−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
３−（４−（（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−アミン；
１−（２−（（４−ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
３−（４−（メチル（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
１−メチル−３−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−４−アミン；
１−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
２−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）イソニコチン酸；もしくは
３−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）イソニコチン酸；
またはその薬学的に許容される塩である、項目１９に記載の化合物。
（項目３６）
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｓが０であり、ｍが０であり、Ｒ ２ がＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ ３ が水素であり、Ｒ ６ がヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
前記ヘテロシクリルが、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、またはチオモルホリニルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ２ がメチルである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ ２ がベンジルである、項目３７に記載の化合物。
（項目４０）
前記ヘテロシクリルが、
Figure 2019504059
Figure 2019504059
である、項目３６に記載の化合物。
（項目４１）
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｓが１であり、ｍが０であり、Ｒ ２ およびＲ ３ がそれぞれ独立に水素であり、Ｒ ６ がヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物。
（項目４２）
前記ヘテロシクリルが、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、またはチオモルホリニルである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
前記ヘテロシクリルが、
Figure 2019504059
である、項目４１に記載の化合物。
（項目４４）
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｓが１であり、ｍが１であり、Ｒ ２ およびＲ ３ がそれぞれ水素であり、Ｒ ６ がヘテロシクリルである、項目１に記載の化合物。
（項目４５）
前記ヘテロシクリルが、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、またはチオモルホリニルである、項目４１に記載の化合物。
（項目４６）
前記ヘテロシクリルが、
Figure 2019504059
 である、項目４１に記載の化合物。
（項目４７）
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｓが１であり、ｍが１であり、Ｒ ２ およびＲ ３ がそれぞれ水素であり、Ｒ ６ が−ＮＲ ４ Ｒ ７ である、項目１に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ ７ が、アルコキシ、−ＳＯ ２ Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル；−ＳＯ ２ シクロアルキル、または−ＳＯ ２ アリールであり、前記−ＳＯ ２ シクロアルキルおよび−ＳＯ ２ アリールのそれぞれのシクロアルキルまたはアリールが、任意選択で１つまたは複数のＲ ８ で置換されていてよい、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
前記化合物が、
１−モルホリノ−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
Ｎ−メトキシ−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド；
１−モルホリノ−３−フェニル−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン酸；
１−モルホリノ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド；
３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド；
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
Ｎ−（エチルスルホニル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド；
３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−チオモルホリノプロパン−１−オン；
１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン；
１−モルホリノ−４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ブタンアミド；
４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタン酸；
Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタンアミド；
Ｎ−（エチルスルホニル）−４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタンアミド；
Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタンアミド；もしくは
１−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
またはその薬学的に許容される塩である、項目３６、４２または４４に記載の化合物。
（項目５０）
Ｙが−ＮＲ ４ ＳＯ ２ −であり、ｍが１であり、Ｒ ２ およびＲ ３ がそれぞれ水素であり、Ｒ ６ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、前記シクロアルキルまたは前記アリールが、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノまたはシアノで置換されていてよい、項目１に記載の化合物。
（項目５１）
前記化合物が、
Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）シクロプロパンスルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩である、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｙが−ＳＯ ２ ＮＲ ４ −であり、ｓが１であり、ｍが１であり、Ｒ ２ およびＲ ３ がそれぞれ独立に水素であり、Ｒ ６ がＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルまたはアリールであり、前記アリールが、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ １ 〜Ｃ ３ アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノまたはシアノで置換されていてよい、項目１に記載の化合物。
（項目５３）
前記化合物が、
Ｎ−フェニル−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド；もしくは
Ｎ−メチル−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド；
またはその薬学的に許容される塩である、項目４６に記載の化合物。
（項目５４）
Ｙが−ＮＲ ４ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ Ｒ ４ であり、ｓが１であり、ｍが１であり、Ｒ ２ およびＲ ３ がそれぞれ水素であり、各Ｒ ４ が独立に水素またはＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目５５）
各Ｒ ４ がＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルである、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
前記化合物が、１，１−ジメチル−３−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）尿素である、項目５５に記載の化合物。
（項目５７）
有効なＬＳＤ−１阻害量の、項目１から５６のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目５８）
治療有効量の、項目１から５６のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（項目５９）
細胞におけるＬＳＤ１活性を阻害する方法であって、ＬＳＤ１活性の阻害が望ましい前記細胞を、有効なＬＳＤ−１阻害量の、項目１から５６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または項目１から５６のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させるステップを含む方法。
（項目６０）
がんを有する患者に、治療有効量の、項目１に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与するステップを含む、がんを治療する方法。
（項目６１）
前記化合物の前記治療有効量が、１日あたり約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇである、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記化合物の前記治療有効量が、１日あたり約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇである、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記がんが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、繊維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道：胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンフロマ（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児型横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ 異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽腫からなる群から選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記がんが非小細胞肺がんである、項目６０に記載の方法。

Claims (64)

  1. 式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2019504059
     またはその薬学的に許容される塩。
    ［式中：
    Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アシルであり、
    Ｌは−（ＣＨ２）ｓ−ＣＲ２Ｒ３−（ＣＨ２）ｎ−であり、
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＲ４またはアラルキルであり、
    各Ｒ４は独立に水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｘは−Ｗ−Ｒ５またはＹ−Ｒ６であり、
    Ｗは−ＮＲ４−または−Ｏ−であり、
    Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ４−または−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−であり、
    Ｒ５は、アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されており、
    Ｒ６は、任意選択で独立に１つもしくは複数の炭素原子がＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロアルキルで置換された、または任意選択で独立に１つもしくは複数の窒素原子が−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−ＮＲ４Ｒ７またはヘテロシクリルであり、
    Ｒ７は、ヒドロキシル、アルコキシ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−ＳＯ２シクロアルキル、または−ＳＯ２アリールであり、前記−ＳＯ２シクロアルキルおよび−ＳＯ２アリールのそれぞれのシクロアルキルまたはアリールは、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されており、
    各Ｒ８はハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＯＣ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリール、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２ Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルＣ（Ｏ） ＮＲ４ＳＯ２アリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルのそれぞれは、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルまたは−ＣＨ２ＮＲ４ＳＯ２アリールで置換されており、
    ｍは０または１であり、
    ｓは０または１であり、
    各ｎは０、１、または２であり、
    各ｐは０、１、または２であり、
    各ＲＡ基が独立にオキソまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、あるいは異なる環原子における２つのＲＡ基が一緒になって、橋炭素のうちの１つが任意選択で−ＮＨ−で置き換えられたＣ１〜Ｃ３橋を形成しており、
    各Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は独立に水素、ハロゲン、ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、またはＣ１〜Ｃ４−アルコキシである。］
  2. Ｗが−Ｏ−であり、ｓが１であり、ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ５が、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたアリールである、請求項２に記載の化合物。
  4. 前記アリールが、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ８が、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アシルで置換されたヘテロシクリルである、請求項４に記載の化合物。
  6. 前記ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、または１，３，５−トリチアニルである、請求項５に記載の化合物。
  7. 前記ヘテロシクリルが、
    Figure 2019504059
     である、請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ８が、ハロゲン、アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリール、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリールである、請求項４に記載の化合物。
  9. Ｒ５が、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
  10. 前記ヘテロアリールが、ピリジル、６−メチル−ピリジル、４−カルボキシ−ピリジル、ジヒドロキノリノン、インドリノン、キナゾリニル、キノリニル、ピリミジニル、２−メチル−ピリミジニル、ピリダジニル、６−メチル−ピリダジニル、ピラゾリル、１−メチル−ピラゾリル、５−メチル−ピラゾリル、１，３−ジメチル−ピラゾリル、チアゾリル、５−メチル−チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、チアジアゾリルまたは５−メチル−チアジアゾリルである、請求項９に記載の化合物。
  11. 前記ヘテロアリールが、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたピリジルである、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｒ８が、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたヘテロシクリルである、請求項１１に記載の化合物。
  13. 前記ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、または１，３，５−トリチアニルである、請求項１２に記載の化合物。
  14. 前記ヘテロシクリルが、
    Figure 2019504059
     である、請求項１２に記載の化合物。
  15. Ｒ８が、ハロゲン、アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリール、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリールである、請求項９に記載の化合物。
  16. ＲＡがオキソであり、ｎが１または２である、請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物。
  17. 異なる環原子における２つのＲＡ基が一緒になって、橋炭素のうちの１つが任意選択で−ＮＨ−で置き換えられたＣ１〜Ｃ３橋を形成する、請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物。
  18. 前記化合物が、
    １−フェノキシ−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール；
    １−（２−メトキシ−３−フェノキシ−プロピル）−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン；
    ２−メチル−１−フェノキシ−３−（４−（（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
    １−フェノキシ−３−［３−［［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］メチル］アゼチジン−１−イル］プロパン−２−オール；
    （Ｒ）−１−フェノキシ−３−（４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
    （Ｓ）−１−フェノキシ−３−（４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−オール；
    １−フェノキシ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−［［（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］プロパン−２−オール；
    （ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［１−（２−フェノキシエチル）アゼチジン−３−イル］メチル］−２−フェニル−シクロプロパンアミン；
    （ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［［１−（３−フェノキシプロピル）アゼチジン−３−イル］メチル］−２−フェニル−シクロプロパンアミン；
    １−［２−（４−ブロモフェノキシ）エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン；
    １−（３−フェノキシプロピル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−フェノキシエチル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    ２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
    Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド；
    ２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アセトアミド；
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド；
    Ｎ−メトキシ−２−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アセトアミド；
    １−［２−（４−モルホリノフェノキシ）エチル］−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    ３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾリジン−２−オン；
    １−メチル−３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
    ３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
    ４−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）モルホリン−３−オン；
    １−（４−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
    １−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピロリジン−２−オン；
    １−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペリジン−２−オン；
    Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
    ２−（４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）酢酸；
    ４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸；
    （Ｅ）−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）アクリル酸；
    ２−（４−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）酢酸；
    ４−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸；
    （Ｅ）−３−（４−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）アクリル酸；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
    １−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
    １−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
    （Ｅ）−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アクリルアミド；
    １−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（（１−（２−（ｐ−トリルオキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）シクロプロパン−１−アミン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（（１−（２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）シクロプロパン−１−アミン；
    ４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）安息香酸；
    Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド；
    ４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンズアミド；
    （Ｅ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（４−（３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）アクリルアミド；
    ３−（４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
    ４−（４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）モルホリン−３−オン
    １−（４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペリジン−２−オン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（（１−（２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）シクロプロパン−１−アミン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
    １−（４−（４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
    １−（２−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド；
    Ｎ−（エチルスルホニル）−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミド；
    （１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（（１−（２−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
    ２−（４−（２−（３−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
    ４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）安息香酸
    ２−（４’−（２−（３−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アセトアミド；
    ３−（６−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
    ３−（５−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
    Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（ｐ−トリルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
    ３−（４−（２−（４−（メチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
    ２−（４−（２−（１−メチル−３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）−λ４−アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド；
    Ｎ−メチル−１−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン；
    ４−（２−（１−メチル−３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）−λ４−アゼチジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
    ３−（５−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
    ６−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
    ５−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）インドリン−２−オン；
    １−（２−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（キナゾリン−４−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
    Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（キノリン−４−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
    Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（ピリミジン−５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−（３，５−ジクロロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−（（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    （Ｅ）−３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アクリル酸；
    １−（２−（３−フルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−（（６−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−２−オン；
    ２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オール；
    Ｎ−（１−（２−（４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アセトアミド；
    １−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    ３−（４−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
    １−（２−イソプロポキシエチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    ２−（２−フルオロ−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
    １−（２−（３，５−ジフルオロ−４−メチルフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    ２−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソニコチン酸；
    ３−（４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）オキサゾリジン−２−オン；
    １−（２−（４−ブロモフェノキシ）エチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−２，６−ジオン；
    Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
    ７−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
    ６−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
    １−（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    ３−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）イソニコチン酸；
    ２−（３−クロロ−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
    ２−（３−フルオロ−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；
    ２−（３−メチル−４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）酢酸；もしくは
    ４−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）安息香酸；
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
  19. Ｗが−ＮＲ４−であり、ｓが１であり、ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒ５が任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたアリールである、請求項１９に記載の化合物。
  21. 前記アリールが、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ８が、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたヘテロシクリルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. 前記ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、または１，３，５−トリチアニルである、請求項２２に記載の化合物。
  24. 前記ヘテロシクリルが、
    Figure 2019504059
     である、請求項２２に記載の化合物。
  25. Ｒ８が、ハロゲン、アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ４ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリール、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリールである、請求項２１に記載の化合物。
  26. Ｒ５が、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたヘテロアリールである、請求項１９に記載の化合物。
  27. 前記ヘテロアリールが、ピリジル、６−メチル−ピリジル、４−カルボキシ−ピリジル、ジヒドロキノリノン、インドリノン、キナゾリニル、キノリニル、ピリミジニル、２−メチル−ピリミジニル、ピリダジニル、６−メチル−ピリダジニル、ピラゾリル、１−メチル−ピラゾリル、５−メチル−ピラゾリル、１，３−ジメチル−ピラゾリル、チアゾリル、５−メチル−チアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、チアジアゾリルまたは５−メチル−チアジアゾリルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. 前記ヘテロアリールが、任意選択で独立に１つまたは複数のＲ８で置換されたピリジルである、請求項２６に記載の化合物。
  29. Ｒ８が、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されたヘテロシクリルである、請求項２８に記載の化合物。
  30. 前記ヘテロシクリルが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、または１，３，５−トリチアニルである、請求項２９に記載の化合物。
  31. 前記ヘテロシクリルが、
    Figure 2019504059
     である、請求項２９に記載の化合物。
  32. Ｒ８が、ハロゲン、アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ４ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリール、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＳＯ２アリールである、請求項２８に記載の化合物。
  33. ＲＡがオキソであり、ｎが１または２である、請求項１９に記載の式（ＩＩ）の化合物。
  34. 異なる環原子における２つのＲＡ基が一緒になって、橋炭素のうちの１つが任意選択で−ＮＨ−で置き換えられたＣ１〜Ｃ３橋を形成する、請求項１９に記載の式（ＩＩ）の化合物。
  35. 前記化合物が、
    １−アニリノ−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール；
    １−（Ｎ−メチルアニリノ）−３−［４−［［ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピル］アミノ］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール；
    １−（２−（フェニルアミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−（メチル（フェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−（（４−ブロモフェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）ピペリジン−２−オン；
    ３−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
    ４−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）モルホリン−３−オン；
    Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）−１−（２−（（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    １−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）ピロリジン−２−オン；
    ３−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）オキサゾリジン−２−オン；
    １−メチル−３−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−（４−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン；
    ３−（４−（（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
    Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−アミン；
    １−（２−（（４−ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    ３−（４−（メチル（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン；
    １−メチル−３−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
    Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アセトアミド；
    Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）ピリジン−４−アミン；
    １−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−アミン；
    ２−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）イソニコチン酸；もしくは
    ３−（（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）イソニコチン酸；
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の化合物。
  36. Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｓが０であり、ｍが０であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ６がヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  37. 前記ヘテロシクリルが、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、またはチオモルホリニルである、請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ２がメチルである、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ２がベンジルである、請求項３７に記載の化合物。
  40. 前記ヘテロシクリルが、
    Figure 2019504059
    Figure 2019504059
     である、請求項３６に記載の化合物。
  41. Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｓが１であり、ｍが０であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に水素であり、Ｒ６がヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  42. 前記ヘテロシクリルが、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、またはチオモルホリニルである、請求項４１に記載の化合物。
  43. 前記ヘテロシクリルが、
    Figure 2019504059
     である、請求項４１に記載の化合物。
  44. Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｓが１であり、ｍが１であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素であり、Ｒ６がヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  45. 前記ヘテロシクリルが、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、４−アシル−ピペラジニル、モルホリニル、ジメチル−モルホリニル、またはチオモルホリニルである、請求項４１に記載の化合物。
  46. 前記ヘテロシクリルが、
    Figure 2019504059
     である、請求項４１に記載の化合物。
  47. Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｓが１であり、ｍが１であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素であり、Ｒ６が−ＮＲ４Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
  48. Ｒ７が、アルコキシ、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−ＳＯ２シクロアルキル、または−ＳＯ２アリールであり、前記−ＳＯ２シクロアルキルおよび−ＳＯ２アリールのそれぞれのシクロアルキルまたはアリールが、任意選択で１つまたは複数のＲ８で置換されていてよい、請求項４７に記載の化合物。
  49. 前記化合物が、
    １−モルホリノ−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    Ｎ−メトキシ−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド；
    １−モルホリノ−３−フェニル−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    ３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン酸；
    １−モルホリノ−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド；
    ３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    ３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド；
    １−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    Ｎ−（エチルスルホニル）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド；
    ３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−チオモルホリノプロパン−１−オン；
    １−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
    ４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン；
    １−モルホリノ−４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン；
    ４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ブタンアミド；
    ４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタン酸；
    Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタンアミド；
    Ｎ−（エチルスルホニル）−４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタンアミド；
    Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタンアミド；もしくは
    １−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−３−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項３６、４２または４４に記載の化合物。
  50. Ｙが−ＮＲ４ＳＯ２−であり、ｍが１であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素であり、Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、前記シクロアルキルまたは前記アリールが、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノまたはシアノで置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
  51. 前記化合物が、
    Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）シクロプロパンスルホンアミド；
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ｙが−ＳＯ２ＮＲ４−であり、ｓが１であり、ｍが１であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に水素であり、Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールであり、前記アリールが、任意選択で独立に１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アミノまたはシアノで置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
  53. 前記化合物が、
    Ｎ−フェニル−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド；もしくは
    Ｎ−メチル−２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタン−１−スルホンアミド；
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項４６に記載の化合物。
  54. Ｙが−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４であり、ｓが１であり、ｍが１であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素であり、各Ｒ４が独立に水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  55. 各Ｒ４がＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項５４に記載の化合物。
  56. 前記化合物が、１，１−ジメチル−３−（２−（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）尿素である、請求項５５に記載の化合物。
  57. 有効なＬＳＤ−１阻害量の、請求項１から５６のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  58. 治療有効量の、請求項１から５６のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  59. 細胞におけるＬＳＤ１活性を阻害する方法であって、ＬＳＤ１活性の阻害が望ましい前記細胞を、有効なＬＳＤ−１阻害量の、請求項１から５６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項１から５６のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させるステップを含む方法。
  60. がんを有する患者に、治療有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与するステップを含む、がんを治療する方法。
  61. 前記化合物の前記治療有効量が、１日あたり約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇである、請求項６０に記載の方法。
  62. 前記化合物の前記治療有効量が、１日あたり約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇである、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記がんが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、繊維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道：胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、オステオクロンフロマ（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児型横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ 異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽腫からなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記がんが非小細胞肺がんである、請求項６０に記載の方法。
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