JP2019081733A5

JP2019081733A5 -

Info

Publication number: JP2019081733A5
Application number: JP2017210401A
Authority: JP
Filing date: 2017-10-31
Publication date: 2020-11-26
Anticipated expiration: 2037-10-31

Description

癌性悪液質抑制用発酵乳および多糖類

本発明は、癌性悪液質抑制用発酵乳（ヨーグルト）に関する。また、本発明は、癌性悪液質抑制用多糖類にも関する。

過去に、悪液質に対して予防効果や治療効果がある遺伝子組換え乳酸菌や、ビフィズス菌、有機化合物等が報告されている（例えば、特表２０１３−５１１２６１号公報、特表２０１１−５０１６６６号公報、特表２００９−５３７５８２号公報等参照）。

特表２０１３−５１１２６１号公報特表２０１１−５０１６６６号公報特表２００９−５３７５８２号公報

しかし、上述の物質が癌性の悪液質に効くか否かは定かではない（ここで「癌性の悪液質」とは、進行性の癌患者に見られる、骨格筋の減少を特徴とする複合的な代謝障害である。癌性悪液質患者は、体重減少や食欲不振を呈して衰弱状態に陥り、時には直接の死亡原因にもなる。）。

本発明の課題は、癌性の悪液質を抑制することができる発酵乳や多糖類を提供することにある。

本発明の一局面に係る癌性悪液質抑制用発酵乳は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス（Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus）菌を有効成分とする。なお、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリクスＯＬＬ１０７３Ｒ−１（受託番号：ＦＥＲＭＢＰ−１０７４１）であることが好ましい。

ところで、上述の発酵乳を癌性悪液質モデルマウスに経口投与したところ、その生存率が向上し、体重減少の進行抑制や炎症性サイトカイン（ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α）や炎症関連ケモカイン（ＣＸＣＬ１）の血清濃度低下が認められた。すなわち、上述の「癌性悪液質抑制用発酵乳」は、「癌性悪液質患者の生存率向上用発酵乳」、「癌性悪液質患者の体重減少抑制用発酵乳」、「炎症性サイトカインの血清濃度低下用発酵乳」、「炎症関連ケモカインの血清濃度低下用発酵乳」、「癌に伴うＩＬ−１βの過度な血清濃度上昇の抑制用発酵乳」、「癌に伴うＴＮＦ−αの過度な血清濃度上昇の抑制用発酵乳」、「癌に伴うＣＸＣＬ１の過度な血清濃度上昇の抑制用発酵乳」と表現することもできる。

本発明の他の局面に係る癌性悪液質抑制用多糖類は、上述のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌から産生される。

ところで、上述の多糖類を癌性悪液質モデルマウスに経口投与したところ、その生存率が向上し、体重減少の進行抑制や、炎症性サイトカイン（ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α）や炎症性ケモカイン（ＣＸＣＬ１）の血清濃度低下が認められた。すなわち、上述の「癌性悪液質抑制用多糖類」は、「癌性悪液質患者生存率向上用多糖類」、「癌性悪液質患者の体重減少抑制用多糖類」、「炎症性サイトカインの血清濃度低下用多糖類」、「炎症関連ケモカインの血清濃度低下用多糖類」、「癌に伴うＩＬ−１βの過度な血清濃度上昇の抑制用多糖類」、「癌に伴うＴＮＦ−αの過度な血清濃度上昇の抑制用多糖類」、「癌に伴うＣＸＣＬ１の過度な血清濃度上昇の抑制用多糖類」と表現することもできる。

本発明のさらに他の局面に係る癌性悪液質抑制用組成物は、上述のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌または多糖類を有効成分とする。すなわち、上述のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌または多糖類を癌性悪液質抑制用組成物としてまたはその一成分として使用する。また、ここにいう「組成物」には、医薬品，サプリメントおよび食品添加剤等の製剤、飲食品（動植物そのものを除く。）ならびに飲食品組成物（加工された飲食品を含む。）等の動物（ヒトを含む）が摂取し得る物が含まれる。

なお、上述の発明は、「ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌または多糖類を癌性悪液質抑制剤として使用する方法」、「癌性悪液質抑制剤としての使用のためのラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌または多糖類」、「ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌または多糖類を癌性悪液質患者に経口投与して癌性悪液質を抑制する方法」とも表現することができる。また、別の観点から「癌性悪液質を抑制させるための組成物の製造のためのラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌または多糖類の使用」とも表現することができる。

ところで、上述のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌または多糖類を癌性悪液質モデルマウスに経口投与したところ、その生存率が向上し、体重減少の進行抑制や炎症性サイトカイン・炎症関連ケモカインの血清濃度低下が認められた。すなわち、癌性悪液質抑制用組成物は、癌性悪液質患者の生存率向上用組成物、癌性悪液質患者の体重減少抑制用組成物、癌性悪液質患者の炎症性サイトカインの血清濃度低下用組成物、癌性悪液質患者の炎症関連ケモカインの血清濃度低下用組成物と表現することもできる。

本願発明者らの鋭意検討の結果、上述の発酵乳および多糖類が、癌性の悪液質を抑制することができることが明らかとされた。このため、この発酵乳および多糖類を癌性悪液質患者に投与すれば、その患者の癌性悪液質の進行を抑制することができる。

実施例１における対照群に属するマウスおよびヨーグルト投与群に属するマウスの体重の経時変化を示すグラフ図である。なお、○（白丸）がヨーグルト投与群に属するマウスの体重（ｇ）を示し、●（黒丸）が対照群に属するマウスの体重（ｇ）を示している。実施例１における対照群に属するマウスおよびヨーグルト投与群に属するマウスの生存率の経時変化を示すグラフ図である。実施例２における対照群に属するマウスおよびヨーグルト投与群に属するマウスの体重の経時変化を示すグラフ図である。

以下では、本発明の実施の形態を示すことにより本発明を詳細に説明するが、本発明は、以下に記載する個々の形態には限定されない。

＜癌性悪液質抑制用発酵乳＞本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を有効成分として含む。

好ましいラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌としては、例えば、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリクスＯＬＬ１０７３Ｒ−１株（受託番号：ＦＥＲＭＢＰ−１０７４１）が挙げられる。ここで、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリクスＯＬＬ１０７３Ｒ−１株は、２００６年１１月２９日付（受託日）で、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター（茨城県つくば市東１−１−１つくばセンター中央第６）に、受託番号でＦＥＲＭＢＰ−１０７４１としてブタペスト条約に基づき国際寄託されている乳酸菌である。なお、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターの特許微生物寄託業務は２０１２年４月１日をもって独立行政法人製品評価技術基盤機構に承継されており、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許生物寄託センターは２０１３年４月１日をもって日本国千葉県木更津市かずさ鎌足２−５−８の独立行政法人製品評価技術基盤機構事業所内に移転している。

＜癌性悪液質抑制用菌体外多糖類＞本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用菌体外多糖類は、乳を含む原料（以下「含乳原料」ということがある。）をラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌が発酵させる過程で産生される。すなわち、上述の癌性悪液質抑制用発酵乳には、この菌体外多糖類が含まれる。また、菌体外多糖類は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を乳入りの培地で培養した際の培養物、代謝物等に含まれ得る。乳は、哺乳動物から得られる。ここで、哺乳動物の種類は特に限定されないが、例えば、ヒト，サル，ゴリラ，マントヒヒ，チンパンジー等の霊長動物や、ウマ，ウシ，スイギュウ，ヒツジ，ヤギ，ブタ，ラクダ，シカ等の家畜動物、イヌ，ネコ等の愛玩動物等が挙げられる。また、乳は、生乳であることが好ましいが、その加工品である殺菌乳，脱脂乳，全脂粉乳，部分脱脂乳，脱脂粉乳，全脂濃縮乳，脱脂濃縮乳，クリーム，バター，バターミルク，ホエイ，ホエイタンパク質濃縮物（ＷＰＣ），ホエイタンパク質単離物（ＷＰＩ）等であってもよい。

＜上記発酵乳および菌体外多糖類の摂取主体およびその摂取方法＞本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳または菌体外多糖類は、癌性悪液質症状を有する動物、特にヒトに摂取されることによってその機能を発揮する。なお、ここにいう「ヒト」は、老若男女を問わず、乳児から高齢者まで、幅広い年齢層のヒトであってよい。また、この癌性悪液質抑制用発酵乳または菌体外多糖類は、特に体重減少中の癌患者または将来の体重減少が見込まれる癌患者に摂取されることによってその機能を有効に発揮する。ここにいう「摂取」とは、ヒトの体内に入れば摂取経路に限定はなく、例えば、経口摂取、経管摂取、経腸摂取など、公知の摂取方法の全てによって実現され得る。このとき、典型的には、消化管を経由する経口摂取、経腸摂取が挙げられるが、経口摂取が好ましく、飲食による経口摂取がより好ましい。

本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳中の菌体外多糖類の濃度は、１μｇ／ｍＬ以上であるのが好ましく、５μｇ／ｍＬ以上であるのがより好ましく、１０μｇ／ｍＬ以上であるのがさらに好ましく、２０μｇ／ｍＬ以上であるのがさらに好ましく、３０μｇ／ｍＬ以上であるのが特に好ましい。なお、この発酵乳において菌体外多糖類の含有量が多ければ多いほどその効果が高まることが期待されるが、上限は、例えば０．５ｍｇ／ｍＬである。

本発明の実施の形態に係る発酵乳の単位包装あたりの質量は特に限定されないが、効果を十分に得ることができ且つ一回で摂取し切りやすいとの観点から、５０ｇ以上５００ｇ以下の範囲内であることが好ましく、６０ｇ以上２００ｇ以下の範囲内であることがより好ましく、７０ｇ以上１５０ｇ以下の範囲内であることがさらに好ましく、８０ｇ以上１２０ｇ以下の範囲内であることが最も好ましい。また、上述の単位包装とは、袋、箱、容器当たりの単位包装のみならず、それらに含まれる一回あたりの単位包装であってもよいし、一日当たりの単位包装であってもよい。なお、複数の日数、例えば１週間分の摂取に適切な数量をまとめて包装したもの、または複数の個包装を含むもの等とすることもできる。

本発明の実施の形態に係る菌体外多糖類の単位包装あたりの質量は特に限定されないが、効果を十分に得ることができ且つ一回で摂取し切りやすいとの観点から、５０ｇ以上５００ｇ以下の範囲内であることが好ましく、６０ｇ以上２００ｇ以下の範囲内であることがより好ましく、７０ｇ以上１５０ｇ以下の範囲内であることがさらに好ましく、８０ｇ以上１２０ｇ以下の範囲内であることが最も好ましい。また、上述の単位包装とは、袋、箱、容器当たりの単位包装のみならず、それらに含まれる一回あたりの単位包装であってもよいし、一日当たりの単位
包装であってもよい。なお、複数の日数、例えば１週間分の摂取に適切な数量をまとめて包装したもの、または複数の個包装を含むもの等とすることもできる。

本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳または菌体外多糖類は、１週間以上、好ましくは２週間以上、より好ましくは４週間以上、継続して摂取することが望ましい。なお、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳または菌体外多糖類は安全に摂取できるため、摂取期間は特に限定されず、永久的に継続することができる。また、この癌性悪液質抑制用発酵乳または菌体外多糖類は、一部の期間にのみ継続的に摂取されてもよいし、任意の期間で断続的に摂取されてもよい。

＜上記発酵乳および菌体外多糖類を含む組成物＞本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳または菌体外多糖類が組成物中に包含される場合（以下、そのような組成物を「癌性悪液質抑制用組成物」と称することがある。）、その発酵乳や菌体外多糖類の含有量は特に限定されないが、癌性悪液質抑制用組成物が液状体である場合、菌体外多糖類が１μｇ／ｍＬ以上含有されるように発酵乳や菌体外多糖類が含まれるのが好ましく、菌体外多糖類が５μｇ／ｍＬ以上含有されるように発酵乳や菌体外多糖類が含まれるのがより好ましく、菌体外多糖類が１０μｇ／ｍＬ以上含有されるように発酵乳や菌体外多糖類が含まれるのがさらに好ましく、菌体外多糖類が２０μｇ／ｍＬ以上含有されるように発酵乳や菌体外多糖類が含まれるのがさらに好ましく、菌体外多糖類が３０μｇ／ｍＬ以上含有されるように発酵乳や菌体外多糖類が含まれるのが特に好ましい。なお、癌性悪液質抑制用組成物において菌体外多糖類の含有量が多ければ多いほどその効果が高まることが期待されるが、上限は、例えば０．５ｍｇ／ｍＬである。

本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用組成物の単位包装あたりの質量は特に限定されないが、効果を十分に得ることができ且つ一回で摂取し切りやすいとの観点から、５０ｇ以上５００ｇ以下の範囲内であることが好ましく、６０ｇ以上２００ｇ以下の範囲内であることがより好ましく、７０ｇ以上１５０ｇ以下の範囲内であることがさらに好ましく、８０ｇ以上１２０ｇ以下の範囲内であることが最も好ましい。また、上述の単位包装とは、袋、箱、容器当たりの単位包装のみならず、それらに含まれる一回あたりの単位包装であってもよいし、一日当たりの単位包装であってもよい。なお、複数の日数、例えば１週間分の摂取に適切な数量をまとめて包装したもの、または複数の個包装を含むもの等とすることもできる。

本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用組成物は、１週間以上、好ましくは２週間以上、より好ましくは４週間以上、継続して摂取することが望ましい。なお、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用組成物は安全に摂取できるため、摂取期間は特に限定されず、永久的に継続することができる。また、この癌性悪液質抑制用組成物は、一部の期間にのみ継続的に摂取されてもよいし、任意の期間で断続的に摂取されてもよい。

＜上記発酵乳、菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物の形態＞本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物は、医薬品または飲食品として使用することができる。その医薬品または飲食品は、癌性悪液質抑制効果を有する点で有用である。本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物を医薬品または飲食品として使用する場合には、単独のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌から得られた菌体外多糖類を使用してもよく、または２種類以上のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌から得られた菌体外多糖類を組み合わせて使用してもよい。

本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物を医薬品または飲食品として利用するに際し、それらの状態は特に限定されず、ペースト化物、噴霧乾燥物、凍結乾燥物、真空乾燥物、ドラム乾燥物、媒体に分散させた液状物、希釈剤で希釈した希釈物、乾燥物をミルなどで破砕した破砕物などの状態のものとすることができる。

さらに、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物は、保健機能食品や病者用食品（癌性悪液質抑制用食品等）とすることもできる。保健機能食品制度は、内外の動向、従来からの特定保健用食品制度との整合性を踏まえて、通常の食品のみならず錠剤、カプセル等の形状をした食品を対象として設けられたものである。そして、同制度では、特定保健用食品（個別許可型）、栄養機能食品（規格基準型）、機能性表示食品の３種類の類型が規定されている。本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物を、特定保健用食品等の特別用途食品や栄養機能食品として、ヒト等の動物に投与することにより、癌性悪液質抑制が可能となる。

本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物に、その用途、効能、機能、有効成分の種類、機能性成分の種類、摂取方法などの説明を表示することが好ましい。ここにいう「表示」は、医薬品、医薬部外品、保健機能食品、特定保健用食品、機能性表示食品、一般食品、健康補助食品、健康食品およびサプリメントそれぞれにおいて適した表示とすべきである。また、ここにいう「表示」には、需要者に対して上記説明を知らしめるための全ての表示が含まれる。この表示は、上述の表示内容を想起・類推させ得るような表示であればよく、表示の目的、表示の内容、表示する対象物・媒体などの如何に拘わらない全てのあらゆる表示を含み得る。例えば、製品の包装・容器に上記説明を表示すること、製品に関する広告・価格表もしくは取引書類に上記説明を表示して展示もしくは頒布すること、またはこれらを内容とする情報を電磁気的（インターネットなど）方法により提供することが挙げられる。

本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物を包装してなる製品が例えば飲食品である場合、その飲食品には、例えば「癌性悪液質抑制」との表示や、「癌性悪液質症状進行抑制」との表示が付されることが好ましい。

なお、以上のような表示を行うために使用する文言は、上述の例に限定されず、そのような意味と同義である文言であってもかまわない。そのような文言としては、例えば、需要者に対して、「癌性悪液質を抑制する」、「癌性悪液質の発症抑制に役立つ」あるいは「癌性悪液質の進行抑制に役立つ」等の種々の文言が許容され得る。

本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物を飲食品とする場合、飲食品の種類は特に限定されない。飲食品は、例えば、牛乳、加工乳、清涼飲料、チーズ、その他の乳製品、パン、ビスケット、クラッカー、ピッツァクラスト、調製粉乳、流動食、病者用食品、乳幼児用粉乳等食品、妊産婦・授乳婦用粉乳等食品、栄養食品等であってよい。このような飲食品の製造にあたっては、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物をそのまま使用したり、他の飲食品ないし食品成分と混合したりするなど、通常の食品組成物における製法を利用することができる。また、飲食品の形状についても特に限定されず、通常用いられる飲食品の形状であればかまわない。例えば、固体状（粉末、顆粒状を含む）、ペースト状、液状、懸濁状などのいずれの形状でもよく、またこれらに限定されない。このとき、乳飲料、清涼飲料、ゼリー飲料、タブレット、粉末食品がより好ましい。

本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物には、水、タンパク質、糖質、脂質、ビタミン類、ミネラル類、有機酸、有機塩基、果汁、フレーバー、機能性成分、食品添加物等、通常の食品に含まれる成分であれば問題なく添加することができる。上記飲食物の製造において、タンパク質源として、例えば大豆タンパク質、乳タンパク質、鶏卵タンパク質、肉タンパク質等の動植物性タンパク質、これら加水分解物等の、食品製造に通常使用されるタンパク質またはタンパク質含有原材料を使用することができる。糖類の供給源の例としては、加工澱粉（テキストリンのほか、可溶性澱粉、ブリティッシュスターチ、酸化澱粉、澱粉エステル、澱粉エーテル等）、食物繊維などが挙げられる。脂質源としては、例えば、ラード、魚油等、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の動物性油脂；パーム油、サフラワー油、コーン油、ナタネ油、ヤシ油、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の植物性油脂などが挙げられる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ、カロテン類、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ群、ビタミンＥ、ビタミンＫ群、ビタミンＰ、ビタミンＱ、ナイアシン、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、イノシトール、コリン、葉酸などが挙げられ、ミネラル類としては、例えば、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛、セレンなどが挙げられる。有機酸としては、例えば、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸などが挙げられる。機能性成分として、例えばオリゴ糖、グルコサミン、コラーゲン、セラミド、ローヤルゼリー、ポリフェノールなどが挙げられる。食品添加物として、例えば乳化剤、安定剤、増粘剤、ゲル化剤、甘味剤、酸味料、保存料、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香料などが挙げられる。バター、乳性ミネラル、クリーム、ホエイ、非タンパク態窒素、シアル酸、リン脂質、乳糖等の各種乳由来成分などは本発明の実施の形態に係る飲食品の製造に好適に用いることのできる成分の例である。また、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物には、癌性悪液質抑制効果を有する任意の成分が添加されてもよい。

これらの成分は、２種以上を組み合わせて使用することができる。また上記原材料は、天然物、天然物加工品、合成品および／またはこれらを多く含む食品のいずれであってもよい。

ところで、本願発明者らは、上述の癌性悪液質抑制用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物が癌患者の生存率を向上させたり、癌患者の体重減少を抑制したり、癌患者の炎症性サイトカインや炎症関連ケモカインの血清濃度を低下させたりすることを確認している。このため、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物は、癌患者の体重減少抑制用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者の体重減少抑制用組成物や、癌患者の炎症性サイトカイン血清濃度低下用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者の炎症性サイトカイン血清濃度低下用組成物、癌患者の炎症関連ケモカイン血清濃度低下用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者の炎症関連ケモカイン血清濃度低下用組成物とも言える。すなわち、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物を包装してなる製品が例えば飲食品である場合、その飲食品には、例えば、「癌患者の体重減少を抑制する」との表示や、「癌患者の炎症性サイトカインの血清濃度を低下させる」、「癌患者の炎症関連ケモカインの血清濃度を低下させる」との表示、その他これらの表示に
類する表示等が付されてもよい。

また、本願発明者らは、上述の癌患者の炎症性サイトカイン血清濃度低下用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者の炎症性サイトカイン血清濃度低下用組成物の具体的な作用効果として、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−αの血清濃度を低下させることを確認している。このため、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物は、ＩＬ−１β血清濃度低下用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者のＩＬ−１β血清濃度低下用組成物、ＴＮＦ−α血清濃度低下用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者のＴＮＦ−α血清濃度低下用組成物とも言える。

また、本願発明者らは、上述の癌患者の炎症関連ケモカイン血清濃度低下用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者の炎症関連ケモカイン血清濃度低下用組成物の具体的な作用効果として、ＣＸＣＬ１の血清濃度を低下させることを確認している。このため、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌性悪液質抑制用組成物は、ＣＸＣＬ１血清濃度低下用発酵乳もしくは菌体外多糖類または癌患者のＣＸＣＬ１血清濃度低下用組成物とも言える。

本発明の実施の形態に係る菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を癌性悪液質抑制医薬品や、癌患者の体重減少抑制医薬品、癌患者の炎症性サイトカイン血清濃度低下医薬品、癌患者のＩＬ−１β血清濃度低下医薬品、癌患者のＴＮＦ−α血清濃度低下医薬品、癌患者のＣＸＣＬ１血清濃度低下医薬品とすることもできる。そのような医薬品を製造する場合、菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌は、破砕あるいは未粉砕した処理物として使用することができる。また、この際に使用する菌体外多糖類は、単独のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌から得られた菌体外多糖類であってもよいし、２種類以上のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌から得られた菌体外多糖類を組み合わせたものであってもよい。さらに、この際に使用するラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌は、単独のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌であってもよいし、２種類以上のラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を組み合わせたものであってもよい。

上記医薬品中における菌体外多糖類の含有量は、その目的、用途に応じて任意に定めることができる。含有量の一例として、１μｇ／ｍＬを占めることが挙げられるが、本発明の実施の形態ではこれに限定されない。

上述の菌体外多糖類を有効成分とする医薬品の投与量は、投与経路、ヒトを含む投与対象動物の年齢、体重、症状など、種々の要因を考慮して、適宜設定することができる。適当な投与量の一例として、有効成分として０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを挙げることができるが、本発明の実施の形態ではこれに限定されない。なお、本有効成分である菌体外多糖類は安全性の問題が見当たらないため、上記範囲よりも多量に使用しても差し支えない。

上記医薬品の剤型は、菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を腸内に到達させるため、経口投与が可能な剤型が好ましい。本発明の実施の形態による医薬品の好ましい剤型の例としては、例えば錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、トローチ剤等を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬である菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、着色剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、界面活性剤、コーティング剤などの、医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を混ぜ合わせることによって製剤化することができる。

また、菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を医薬品として使用する場合には、例えば、経口投与の場合、菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌をそのまま摂取させることができるが、例えば医薬品の一般的な製法に従い、錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、散剤とすることができる。

上記医薬品における菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌の含有量は、剤形、用法、患者の年齢、性別、癌の種類や進行の程度、体重減少の程度およびその他の条件等により適宜設定することができる。

上記医薬品は経口投与するのが好ましい。この医薬品を投与することにより、癌性悪液質を抑制したり、癌患者の体重減少を抑制したりする。よって、この医薬品は、癌性悪液質に起因する種々の症状の抑制又は緩和に有用である。また、本発明の実施の形態に係る癌性悪液質抑制効果を損なわない限り、菌体外多糖類またはラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を有効成分とする本医薬品と、他の医薬を併用してもかまわない。

以下、実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

（調製例１）脱脂粉乳培地に、乳酸菌スターターとして、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス（Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus）OLL1073R-1菌（受託番号：FERM BP-10741）およびストレプトコッカス・サーモフィルス菌を添加して、脱脂粉乳培地を４３℃の温度環境下２．５時間発酵させて目的のヨーグルトを調製した。

（調製例２）生乳、脱脂粉乳、クリーム、砂糖、ステビアを含む混合物に、乳酸菌スターターとして、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス（Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus）OLL1073R-1菌（受託番号：FERM BP-10741）およびストレプトコッカス・サーモフィルス菌を添加して、脱脂粉乳培地を４３℃の温度環境下３．５時間発酵させて目的のヨーグルトを調製した。

（実施例１）先ず、ＢＡＬＢ／ｃマウス、オス、７週齢（日本チャールスリバー販売）の計１５匹を対照群（７匹）とヨーグルト投与群（８匹）に群分けした。次に、マウス結腸癌由来細胞株であるcolon26単細胞懸濁液(in PBS)を調製し、そのcolon26単細胞懸濁液を６．０×１０^５ｃｅｌｌｓ／２００μＬでマウス全匹（すなわち１５匹）の左側腹部皮下に２６Ｇ注射針（テルモ株式会社製）を用いて各マウスに移植した。次いで、対照群のマウスに１０％脱脂粉乳培地を１匹当たり４００μＬ強制経口投与し、ヨーグルト投与群のマウスに、調製例１で調製したヨーグルトを１匹当たり４００μＬ強制経口投与した。なお、ヨーグルト投与群のマウスに対する強制経口投与は、同マウスへのcolon26細胞移植日から同マウスの解剖前日まで毎日１回実施した。そして、colon26細胞移植日から２１日経過した時点から、週３回のペースで各マウスの体重測定を開始し、悪液質が重度に進行して体重が２０ｇを切った時点で人道的エンドポイントとしてそのマウスを安楽殺した。colon26細胞移植日から３５日経過時点までマウスの経過観察を続け、３５日経過時点で生存したマウス全匹を安楽殺した。

colon26細胞移植日から21日経過時点での両群に属するマウスの体重をスチューデントのｔ検定で比較したところ、ヨーグルト投与群に属するマウスの方が対照群に属するマウスよりも重い傾向が認められた（ｐ＝０．０５６）（図１参照）。また、実験開始日から３５日後までのマウスの生存率をカプランマイヤー法ログランク検定で比較したところ、ヨーグルト投与群に属するマウスの生存率は有意に向上した（ｐ＝０．０４５）（図２参照）。

（実施例２）先ず、ＢＡＬＢ／ｃマウス、オス、５週齢（日本チャールスリバー販売）の計１２匹を対照群（６匹）とヨーグルト投与群（６匹）に群分けした。次に、対照群に蒸留水を１匹当たり４００μＬ強制経口投与し、ヨーグルト投与群に、調製例２で調製されたヨーグルトを１匹当たり４００μＬ強制経口投与した。各群のマウスに対する強制経口投与は解剖前日まで毎日１回実施した。そして、強制経口投与開始日から１３日経過時点で、マウス結腸癌由来細胞株であるcolon26単細胞懸濁液(in PBS)を調製し、そのcolon26単細胞懸濁液を８．０×１０^５ｃｅｌｌｓ／２００μＬでマウス全匹（すなわち１２匹）の右腋窩皮下に２６Ｇ注射針（テルモ株式会社製）を用いて各マウスに移植した。また、colon26細胞移植日からマウスの解剖当日まで、代謝改善薬であるメトホルミン（和光純薬工業株式会社製）の自由飲水投与（５ｍｇ／ｍＬ）をマウス全匹に対して実施した。なお、メトホルミンは、糖や蛋白代謝の改善を介して癌性悪液質を改善（栄養・代謝学的作用による改善）することが知られていることから、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリクスOLL1073R-1菌による悪液質抑制効果が、栄養・代謝学的作用ではなく免疫学的な作用によることを示すために行われた。そして、colon26細胞移植日から４日経過した時点から、週２回のペースで各マウスの体重測定を開始した。colon26細胞移植日から１４日経過した時点でマウス全匹を安楽殺して各マウスから血液を採取した。その後、そのサイトカイン測定用アッセイキットである「Bio-Plex Pro マウスサイトカイン GI 23-Plexパネル」(BIO-RAD社製)を用いて各マウスの血液中の２３項目の血清サイトカイン濃度を測定した。

colon26細胞移植日から１４日経過時点での両群に属するマウスの体重をスチューデントのｔ検定で比較したところ、ヨーグルト投与群に属するマウスの方が対照群に属するマウスよりも重い傾向が認められた（ｐ＝０．０６１）（図３参照）。また、両群に属するマウスの血液中の２３の血清サイトカイン濃度を比較したところ、代表的な炎症性サイトカインであるIL-1βやTNFα、好中球を炎症部位に動員する働きを持つ炎症関連ケモカインであるCXCL1の濃度が、対照群に属するマウスよりもヨーグルト投与群に属するマウスの方が有意に低かった（表１参照）。

Claims

ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌を有効成分とする、癌性悪液質抑制用発酵乳。
前記ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス（Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus）ＯＬＬ１０７３Ｒ−１（受託番号：ＦＥＲＭＢＰ−１０７４１）である請求項１に記載の癌性悪液質抑制用発酵乳。
ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌から産生される、癌性悪液質抑制用多糖類。
前記ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス菌は、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス（Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus）ＯＬＬ１０７３Ｒ−１（受託番号：ＦＥＲＭＢＰ−１０７４１）である請求項３に記載の癌性悪液質抑制用多糖類。