JP2018145095A - エルロチニブ塩酸塩含有医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶を含有し、Ｂ型結晶を含まないか、又はＢ型結晶の含有率が極めて低い医薬組成物を提供する。【解決手段】エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶と、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含有する医薬組成物。ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの合計含有量は、医薬組成物の全量に対して、０．５〜５重量％とすることができる、また、医薬組成物は、代表的には錠剤である。【選択図】なし
Description
本発明は、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶を含有する医薬組成物に関する。
エルロチニブ塩酸塩は、上皮増殖因子受容体−チロシンキナーゼを選択的に阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示す薬剤である。エルロチニブ塩酸塩の結晶形としては、Ａ型結晶、Ｂ型結晶、及びＥ型結晶が知られている。Ｂ型結晶は安定であるため、エルロチニブ塩酸塩のＢ型結晶を含み、Ａ型結晶を含まない医薬組成物が提案されている（特許文献１）。また、エルロチニブ塩酸塩を含有する医薬製剤としては、タルセバ錠（中外製薬株式会社）が知られているが（非特許文献１）、タルセバ錠はエルロチニブ塩酸塩のＢ型結晶を有効成分としており、Ａ型結晶を含まない。
ここで、エルロチニブ塩酸塩は水難溶性であることから、バイオアベイラビリティを向上させるためには、できるだけ水への溶解性が高い結晶形を使用することが求められる。この点、Ａ型結晶はＢ型結晶より水への溶解性が高いため、バイオアベイラビリティを向上させる観点からは、Ａ型結晶を使用することが望ましい。
ここで、エルロチニブ塩酸塩は水難溶性であることから、バイオアベイラビリティを向上させるためには、できるだけ水への溶解性が高い結晶形を使用することが求められる。この点、Ａ型結晶はＢ型結晶より水への溶解性が高いため、バイオアベイラビリティを向上させる観点からは、Ａ型結晶を使用することが望ましい。
タルセバ錠 医薬品インタビューフォーム
上記の背景技術に加えて、本発明者らの検討により、Ａ型結晶は不安定であるため製剤の製造時や保管時などにＢ型結晶に転移し易いことが判明した。バイオアベイラビリティ向上の観点から、患者に投与する際までＡ型結晶を維持する必要があるため、製剤の製造時や保管時などにおけるＢ型結晶への転移は抑制しなければならない。そこで、本発明は、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶を含有し、Ｂ型結晶を含まないか、又はＢ型結晶の含有率が極めて低い医薬組成物を提供することを課題とする。
本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶と、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースとを配合した医薬組成物は、製造中及び保管時にＡ型結晶からＢ型結晶への転移が起こり難いことを見出した。
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の（１）〜（３）を提供する。
（１） エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶と、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含有する医薬組成物。
（２） ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの合計含有量が、医薬組成物の全量に対して、０．５〜５重量％である、（１）に記載の医薬組成物。
（３） 医薬組成物が錠剤である、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（１） エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶と、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含有する医薬組成物。
（２） ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの合計含有量が、医薬組成物の全量に対して、０．５〜５重量％である、（１）に記載の医薬組成物。
（３） 医薬組成物が錠剤である、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
本発明の医薬組成物は、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶に加えて、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）を含有するため、Ａ型結晶からＢ型結晶への転移が抑制されている。従って、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶を含み、Ｂ型結晶を含まないか、実質的に含まない、又はＢ型結晶の比率が極めて少ないものである。また、本発明の医薬組成物は、保管中のＢ型結晶の生成も抑制されている。
ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースは、少量でも結晶転移を抑制することができる。また、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースを配合する場合は、製造条件や、その他の添加物の種類及び量に拘わらず、結晶転移が効果的に抑制されるため、医薬組成物の設計の自由度が高くなる。
ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースは、少量でも結晶転移を抑制することができる。また、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースを配合する場合は、製造条件や、その他の添加物の種類及び量に拘わらず、結晶転移が効果的に抑制されるため、医薬組成物の設計の自由度が高くなる。
以下、本発明を詳細に説明する。
（１）医薬組成物
本発明の医薬組成物は、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶と、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースとを含有する医薬組成物である。
（１）医薬組成物
本発明の医薬組成物は、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶と、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースとを含有する医薬組成物である。
エルロチニブ塩酸塩
エルロチニブ塩酸塩は、化学名が、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン モノヒドロクロリドである化合物である。エルロチニブ塩酸塩は、例えば、粉体のものを使用することができる。
エルロチニブ塩酸塩は、化学名が、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン モノヒドロクロリドである化合物である。エルロチニブ塩酸塩は、例えば、粉体のものを使用することができる。
エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて反射角度２θで表した際の特徴的なピークが５．６°±０．２°である。また概ね、５．６°±０．２°、９．８°±０．２°、１８．９°±０．２°、２２．７°±０．２°、及び２３．５°±０．２°にピークを有する。また、さらに概ね、５．６°±０．２°、９．８°±０．２°、１１．３°±０．２°、１８．９°±０．２°、２２．７°±０．２°、２３．５°±０．２°、２４．２°±０．２°、２４．６°±０．２°、２５．４°±０．２°、２６．２°±０．２°、及び２９．３°±０．２°にピークを有する。
本発明の医薬組成物は、エルロチニブ塩酸塩のＢ型結晶を含まないものとすることができるが、Ｂ型結晶を少量含む場合も包含する。エルロチニブ塩酸塩のＢ型結晶は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて反射角度２θで表した際の特徴的なピークが６．２°±０．２°である。また概ね、６．２°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．１°±０．２°、２５．１°±０．２°、及び２６．９°±０．２°にピークを有する。さらに概ね、６．２°±０．２°、１２．５°±０．２°、１３．４°±０．２°、１７．０°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．１°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．５°±０．２°、２５．１°±０．２°、及び２６．９°±０．２°にピークを有する。
本発明の医薬組成物は、エルロチニブ塩酸塩のＢ型結晶を含まないものとすることができるが、Ｂ型結晶を少量含む場合も包含する。エルロチニブ塩酸塩のＢ型結晶は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて反射角度２θで表した際の特徴的なピークが６．２°±０．２°である。また概ね、６．２°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．１°±０．２°、２５．１°±０．２°、及び２６．９°±０．２°にピークを有する。さらに概ね、６．２°±０．２°、１２．５°±０．２°、１３．４°±０．２°、１７．０°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．１°±０．２°、２３．０°±０．２°、２４．５°±０．２°、２５．１°±０．２°、及び２６．９°±０．２°にピークを有する。
本発明において、Ａ型結晶に対するＢ型結晶のピーク比（Ｂ型／Ａ型）は、Ｘ線粉末回折パターンから、Ａ型結晶に特徴的な２θ＝５．６°±０.２°のピークの強度と、Ｂ型結晶に特徴的な２θ＝６．２°±０.２°のピークの強度を測定し、これらの強度から計算されるピーク強度比（Ｂ型／Ａ型）をいう。
本発明の医薬組成物がＢ型結晶を含む場合、包装せずに温度４０℃、相対湿度７５％の下で１か月静置した後のＡ型結晶に対するＢ型結晶のピーク強度比（Ｂ型／Ａ型）は、例えば１．８以下であり、また好ましくは１以下であり、さらに好ましくは０．３以下である。
本発明の医薬組成物がＢ型結晶を含む場合、包装せずに温度４０℃、相対湿度７５％の下で１か月静置した後のＡ型結晶に対するＢ型結晶のピーク強度比（Ｂ型／Ａ型）は、例えば１．８以下であり、また好ましくは１以下であり、さらに好ましくは０．３以下である。
エルロチニブ塩酸塩の含有量は、医薬組成物が錠剤である場合、１錠中に１〜１０００ｍｇ程度とすることができ、特に、１錠中に２５ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇとすることができる。
添加物
本発明の医薬組成物は、有効成分のエルロチニブ塩酸塩と、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースに加えて、種々の添加物を含むことができる。添加物としては、賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロース以外の結合剤、崩壊剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、界面活性剤、香料、着色料などが挙げられる。添加物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。また、各添加物は、それぞれ、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
本発明の医薬組成物は、有効成分のエルロチニブ塩酸塩と、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースに加えて、種々の添加物を含むことができる。添加物としては、賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロース以外の結合剤、崩壊剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、界面活性剤、香料、着色料などが挙げられる。添加物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。また、各添加物は、それぞれ、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
（結合剤）
本発明の医薬組成物は、添加物として、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースを含む。
ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースの合計含有量は、錠剤の全量（医薬組成物がコーティングを有する錠剤である場合は素錠の全量、医薬組成物がコーティングを有する顆粒剤である場合はコーティングで被覆する前の顆粒の全量、医薬組成物がカプセル剤である場合はカプセルに充填された顆粒の全量（但し、コーティングを有する顆粒が充填されている場合は、コーティングで被覆する前の顆粒の全量））に対して、約０．５〜５重量％とすることができ、約１〜４重量％が好ましく、さらに約１．５〜３．５重量％がより好ましい。これによりＢ型結晶の生成が効果的に抑制される。
ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースは、一般に結合剤として配合される成分であるが、少量でもＢ型結晶の生成を抑制できる。
本発明の医薬組成物は、添加物として、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースを含む。
ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースの合計含有量は、錠剤の全量（医薬組成物がコーティングを有する錠剤である場合は素錠の全量、医薬組成物がコーティングを有する顆粒剤である場合はコーティングで被覆する前の顆粒の全量、医薬組成物がカプセル剤である場合はカプセルに充填された顆粒の全量（但し、コーティングを有する顆粒が充填されている場合は、コーティングで被覆する前の顆粒の全量））に対して、約０．５〜５重量％とすることができ、約１〜４重量％が好ましく、さらに約１．５〜３．５重量％がより好ましい。これによりＢ型結晶の生成が効果的に抑制される。
ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースは、一般に結合剤として配合される成分であるが、少量でもＢ型結晶の生成を抑制できる。
本発明の医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロース以外の結合剤を含んでいてよい。その他の結合剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロースのようなセルロース類；ポリビニルピロリドン（ポビドン）；デンプン；ゼラチン；ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
（賦形剤）
賦形剤としては、例えば、乳糖、乳糖水和物、白糖、マルトース、果糖、ブドウ糖（デキストロース）、トレハロースのような糖類；マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールのような糖アルコール；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンのようなデンプン類；結晶セルロースのようなセルロース類；デキストリン；プルラン；アラビアゴム；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムのような無機賦形剤などが挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、乳糖水和物、白糖、マルトース、果糖、ブドウ糖（デキストロース）、トレハロースのような糖類；マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールのような糖アルコール；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンのようなデンプン類；結晶セルロースのようなセルロース類；デキストリン；プルラン；アラビアゴム；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムのような無機賦形剤などが挙げられる。
（崩壊剤）
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン；カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースのようなセルロース類；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、ヒドロキシプロピルスターチのようなデンプン類；デキストリン；ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン；カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースのようなセルロース類；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、ヒドロキシプロピルスターチのようなデンプン類；デキストリン；ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
（滑沢剤）
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、酒石酸ナトリウムカリウム、マイクロクリスタリンワックスなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、酒石酸ナトリウムカリウム、マイクロクリスタリンワックスなどが挙げられる。
（界面活性剤）
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレン・ポリオキシエチレンブロック共重合体、ポリオキシル３５ヒマシ油などが挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレン・ポリオキシエチレンブロック共重合体、ポリオキシル３５ヒマシ油などが挙げられる。
（甘味剤）
甘味剤としては、例えば、マンニトール、デンプン糖、還元麦芽糖水あめ、ソルビット、砂糖、果糖、乳糖、蜂蜜、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムカリウム、クエン酸ナトリウム、スクラロースなどが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、マンニトール、デンプン糖、還元麦芽糖水あめ、ソルビット、砂糖、果糖、乳糖、蜂蜜、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムカリウム、クエン酸ナトリウム、スクラロースなどが挙げられる。
（矯味剤）
矯味剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニンなどが挙げられる。
矯味剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニンなどが挙げられる。
（流動化剤）
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カオリン、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カオリン、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルクなどが挙げられる。
（香料）
香料としては、例えば、ストロベリー、レモン、レモンライム、オレンジ、ｌ−メントール、ハッカ油などが挙げられる。
香料としては、例えば、ストロベリー、レモン、レモンライム、オレンジ、ｌ−メントール、ハッカ油などが挙げられる。
（着色料）
着色料としては、例えば、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。
着色料としては、例えば、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。
医薬組成物
本発明において、医薬組成物は、固形のものであればよいが、中でも、造粒物を用いて製造され得る、錠剤、顆粒剤、カプセル剤（特に、硬カプセル剤）などが好適である。錠剤は、通常の錠剤の他、口腔内崩壊錠、チュアブル錠などであってもよい。また、口腔内から吸収される舌下錠、バッカル錠、トローチ錠などであってもよい。
本発明において、医薬組成物は、固形のものであればよいが、中でも、造粒物を用いて製造され得る、錠剤、顆粒剤、カプセル剤（特に、硬カプセル剤）などが好適である。錠剤は、通常の錠剤の他、口腔内崩壊錠、チュアブル錠などであってもよい。また、口腔内から吸収される舌下錠、バッカル錠、トローチ錠などであってもよい。
（２）医薬組成物の製造方法
本発明の医薬組成物の製造方法は特に限定されない。医薬組成物が錠剤である場合、例えば、常法に従い、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶を含む原料を湿式又は乾式で造粒し、必要に応じて乾燥、整粒の後、得られた造粒物を打錠するか、又は得られた造粒物と添加物（例えば、滑沢剤など）とを混合して打錠する方法により製造することができる。湿式造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動造粒法、押出造粒法、破砕造粒法、練合造粒法などが挙げられ、乾式造粒法としては、圧片造粒法、ブリケット造粒法、溶融造粒法などが挙げられる。
本発明の医薬組成物の製造方法は特に限定されない。医薬組成物が錠剤である場合、例えば、常法に従い、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶を含む原料を湿式又は乾式で造粒し、必要に応じて乾燥、整粒の後、得られた造粒物を打錠するか、又は得られた造粒物と添加物（例えば、滑沢剤など）とを混合して打錠する方法により製造することができる。湿式造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動造粒法、押出造粒法、破砕造粒法、練合造粒法などが挙げられ、乾式造粒法としては、圧片造粒法、ブリケット造粒法、溶融造粒法などが挙げられる。
ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースは、造粒に供する原料に配合してもよく、造粒物と混合される添加物として配合してもよく、両方に配合してもよい。中でも、造粒に供する原料に配合するか、又は両方に配合することが望ましく、それにより、Ｂ型への結晶転移を一層効果的に抑制できる。
また、錠剤は、エルロチニブ塩酸塩と、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースと、必要に応じて配合されるその他の全ての添加物とを混合し打錠する直接打錠法により製造することもできる。
また、エルロチニブ塩酸塩と、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースを含む原料を上記のようにして造粒し、得られた造粒物を、そのまま、又は必要に応じてコーティングを施して、顆粒剤として使用することができる。
また、この造粒物を、そのまま、又は必要に応じて添加物と混合して、カプセル（硬カプセル）に充填することにより、カプセル剤を製造することができる。
このように、本発明は、エルロチニブ塩酸塩と、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースを含む造粒物を用いて医薬組成物を製造する方法を包含する。
また、この造粒物を、そのまま、又は必要に応じて添加物と混合して、カプセル（硬カプセル）に充填することにより、カプセル剤を製造することができる。
このように、本発明は、エルロチニブ塩酸塩と、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒプロメロースを含む造粒物を用いて医薬組成物を製造する方法を包含する。
以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
（１）結合剤の種類の検討
実施例１（ヒドロキシプロピルセルロース）
流動層造粒装置ＭＰ―０１（パウレック株式会社製）にて、Ａ型結晶のエルロチニブ塩酸塩８１．９６ｇ、乳糖水和物（２００Ｍ、ＤＭＶ）１３４．０４ｇ、結晶セルロース（１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）４５．０ｇを混合後、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇを精製水２４２．５ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーし流動層造粒を行った。流動層造粒工程で得られた造粒物を、７０℃で乾燥した。乾燥した造粒物を篩２２号で整粒した後、整粒品にデンプンクリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＭＶ）２１．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学）４．５ｇを加えポリ袋で手混合し、Ａ型結晶のエルロチニブ塩酸塩を含む打錠前粉末を得た。打錠機（ｖｅｌａ５、株式会社菊水製作所）を用い、１錠１００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
実施例１（ヒドロキシプロピルセルロース）
流動層造粒装置ＭＰ―０１（パウレック株式会社製）にて、Ａ型結晶のエルロチニブ塩酸塩８１．９６ｇ、乳糖水和物（２００Ｍ、ＤＭＶ）１３４．０４ｇ、結晶セルロース（１０１、旭化成ケミカルズ株式会社）４５．０ｇを混合後、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇを精製水２４２．５ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーし流動層造粒を行った。流動層造粒工程で得られた造粒物を、７０℃で乾燥した。乾燥した造粒物を篩２２号で整粒した後、整粒品にデンプンクリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＭＶ）２１．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学）４．５ｇを加えポリ袋で手混合し、Ａ型結晶のエルロチニブ塩酸塩を含む打錠前粉末を得た。打錠機（ｖｅｌａ５、株式会社菊水製作所）を用い、１錠１００ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
比較例１（結合剤なし）
実施例１において、乳糖水和物の量を１４１．５４ｇとし、またラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇを精製水２４２．５ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーする代わりに、ラウリル硫酸ナトリウム６．０ｇを精製水１９４．０ｇに溶解させた水溶液（結合剤なし）をスプレーし流動層造粒を行った以外は実施例１と同様の製造法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
実施例１において、乳糖水和物の量を１４１．５４ｇとし、またラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇを精製水２４２．５ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーする代わりに、ラウリル硫酸ナトリウム６．０ｇを精製水１９４．０ｇに溶解させた水溶液（結合剤なし）をスプレーし流動層造粒を行った以外は実施例１と同様の製造法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
実施例２（ヒドロキシプロピルセルロース）
実施例１において、液速約９ｇ／分を約７ｇ／分に変更してスプレーし流動層造粒を行ったこと以外は、実施例１と同様の製造法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
実施例１において、液速約９ｇ／分を約７ｇ／分に変更してスプレーし流動層造粒を行ったこと以外は、実施例１と同様の製造法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
実施例３（ヒプロメロース）
実施例２において、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇの代わりに、ヒプロメロース（Ｒ、信越化学工業株式会社）７．５ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の製造方法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
実施例２において、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇの代わりに、ヒプロメロース（Ｒ、信越化学工業株式会社）７．５ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の製造方法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
比較例２（ポリビニルピロリドン）
実施例２において、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇの代わりに、ポリビニルピロリドン（Ｋ−３０、株式会社日本触媒）７．５ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の製造方法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
実施例２において、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇの代わりに、ポリビニルピロリドン（Ｋ−３０、株式会社日本触媒）７．５ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の製造方法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
比較例３（ポリビニルアルコール）
実施例２において、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇの代わりに、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学株式会社）７．５ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の製造方法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
実施例２において、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇの代わりに、ポリビニルアルコール（ＥＧ−０５、日本合成化学株式会社）７．５ｇを用いたこと以外は、実施例２と同様の製造方法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
（結晶転移率の測定）
実施例１〜３、比較例１〜３で得た各錠剤をアルミ袋内に密封し、温度６０℃、相対湿度６０％の下で１か月静置した。その後、錠剤中のエルロチニブ塩酸塩の結晶形を、ＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折装置（Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ、ブルカー・エイエックス株式会社）により測定した。測定サンプルをメノウ乳鉢で軽く粉砕後、サンプルカップにパッキングし、当該装置にセットした。管電圧と管電流をそれぞれ４０ｋＶと４０ｍＶに設定し、走査軸２θの２°から４０°の範囲でスキャニングを行った。得られたＸ線粉末回折パターンから、Ａ型結晶に特徴的な２θ＝５．６°±０.２°のピークの強度と、Ｂ型結晶に特徴的な２θ＝６．２°±０.２のピークの強度を測定し、ピーク強度比（Ｂ型／Ａ型）を算出した。
別途、実施例１〜３、比較例１〜３で得た各錠剤を、包装せずに、温度４０℃、相対湿度７５％の下で１か月静置した。１か月静置後に、同様に、Ｘ線粉末回折を行い、ピーク強度比（Ｂ型／Ａ型）を算出した。
結果を以下の表１に示す。
実施例１〜３、比較例１〜３で得た各錠剤をアルミ袋内に密封し、温度６０℃、相対湿度６０％の下で１か月静置した。その後、錠剤中のエルロチニブ塩酸塩の結晶形を、ＣｕＫαを用いた粉末Ｘ線回折装置（Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ、ブルカー・エイエックス株式会社）により測定した。測定サンプルをメノウ乳鉢で軽く粉砕後、サンプルカップにパッキングし、当該装置にセットした。管電圧と管電流をそれぞれ４０ｋＶと４０ｍＶに設定し、走査軸２θの２°から４０°の範囲でスキャニングを行った。得られたＸ線粉末回折パターンから、Ａ型結晶に特徴的な２θ＝５．６°±０.２°のピークの強度と、Ｂ型結晶に特徴的な２θ＝６．２°±０.２のピークの強度を測定し、ピーク強度比（Ｂ型／Ａ型）を算出した。
別途、実施例１〜３、比較例１〜３で得た各錠剤を、包装せずに、温度４０℃、相対湿度７５％の下で１か月静置した。１か月静置後に、同様に、Ｘ線粉末回折を行い、ピーク強度比（Ｂ型／Ａ型）を算出した。
結果を以下の表１に示す。
また、ヒプロメロースは、ヒドロキシプロピルセルロースと同程度にＢ型への結晶転移を顕著に抑制した（実施例２と実施例３との対比）。一方、結合剤として、ポリビニルピロリドン、又はポリビニルアルコールを配合した錠剤は（比較例２、３）、結合剤を使用しない錠剤（比較例１）と同様にＢ型結晶への転移が認められた。
（２）結合剤の使用量などの検討
実施例４（ＨＰＣ４ｍｇ・ＳＤＳなし・液速５ｇ／分）
実施例１において、乳糖水和物の量を１３５．５４ｇとし、またラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇを精製水２４２．５ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーする代わりに、ラウリル硫酸ナトリウム０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）１２．０ｇを精製水２３８．０ｇに溶解させた水溶液を約５ｇ／分の速度でスプレーし流動層造粒を行ったこと以外は実施例１と同様の製造法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
実施例４（ＨＰＣ４ｍｇ・ＳＤＳなし・液速５ｇ／分）
実施例１において、乳糖水和物の量を１３５．５４ｇとし、またラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇを精製水２４２．５ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーする代わりに、ラウリル硫酸ナトリウム０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）１２．０ｇを精製水２３８．０ｇに溶解させた水溶液を約５ｇ／分の速度でスプレーし流動層造粒を行ったこと以外は実施例１と同様の製造法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
実施例５（ＨＰＣ１ｍｇ・ＳＤＳあり・液速５ｇ／分）
実施例１において、乳糖水和物の量を１２９．５４ｇとし、またラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇを精製水２４２．５ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーする代わりに、ラウリル硫酸ナトリウム１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）３．０ｇを精製水２４７．０ｇに溶解させた水溶液を約５ｇ／分の速度でスプレーし流動層造粒を行ったこと以外は実施例１と同様の製造法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
実施例１において、乳糖水和物の量を１２９．５４ｇとし、またラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇを精製水２４２．５ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーする代わりに、ラウリル硫酸ナトリウム１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）３．０ｇを精製水２４７．０ｇに溶解させた水溶液を約５ｇ／分の速度でスプレーし流動層造粒を行ったこと以外は実施例１と同様の製造法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
実施例６（ＨＰＣ１ｍｇ・ＳＤＳなし・液速９ｇ／分）
実施例１において、乳糖水和物の量を１４４．５４ｇとし、またラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇを精製水２４２．５ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーする代わりに、ラウリル硫酸ナトリウム０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）３．０ｇを精製水２４７．０ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーし流動層造粒を行ったこと以外は実施例１と同様の製造法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
実施例１において、乳糖水和物の量を１４４．５４ｇとし、またラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇを精製水２４２．５ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーする代わりに、ラウリル硫酸ナトリウム０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）３．０ｇを精製水２４７．０ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーし流動層造粒を行ったこと以外は実施例１と同様の製造法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
実施例７（ＨＰＣ４ｍｇ・ＳＤＳあり・液速９ｇ／分）
実施例１において、乳糖水和物の量を１２０．５４ｇとし、またラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇを精製水２４２．５ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーする代わりに、ラウリル硫酸ナトリウム１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）１２．０ｇを精製水２３８．０ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーし流動層造粒を行ったこと以外は実施例１と同様の製造法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
実施例１において、乳糖水和物の量を１２０．５４ｇとし、またラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）６．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）７．５ｇを精製水２４２．５ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーする代わりに、ラウリル硫酸ナトリウム１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）１２．０ｇを精製水２３８．０ｇに溶解させた水溶液を約９ｇ／分の速度でスプレーし流動層造粒を行ったこと以外は実施例１と同様の製造法により、Ａ型結晶エルロチニブ塩酸塩含有錠を得た。
（結晶転移率の測定）
実施例４〜７、比較例１で得た各錠剤をアルミ袋内に密封し、温度６０℃、相対湿度６０％の下で１か月静置した。１か月静置後に、段落００３８と同様の測定条件にてＸ線粉末回折を行い、Ｘ線粉末回折パターンから、Ａ型結晶に特徴的な２θ＝５．６°±０.２°のピークの強度と、Ｂ型結晶に特徴的な２θ＝６．２°±０.２°のピークの強度を測定し、ピーク強度比（Ｂ型／Ａ型）を算出した。
別途、実施例４〜７、比較例１で得た各錠剤を、包装せずに、温度４０℃、相対湿度７５％の下で１か月静置した。１か月静置後に、同様に、Ｘ線粉末回折を行い、ピーク強度比（Ｂ型／Ａ型）を算出した。
結果を以下の表２に示す。
実施例４〜７、比較例１で得た各錠剤をアルミ袋内に密封し、温度６０℃、相対湿度６０％の下で１か月静置した。１か月静置後に、段落００３８と同様の測定条件にてＸ線粉末回折を行い、Ｘ線粉末回折パターンから、Ａ型結晶に特徴的な２θ＝５．６°±０.２°のピークの強度と、Ｂ型結晶に特徴的な２θ＝６．２°±０.２°のピークの強度を測定し、ピーク強度比（Ｂ型／Ａ型）を算出した。
別途、実施例４〜７、比較例１で得た各錠剤を、包装せずに、温度４０℃、相対湿度７５％の下で１か月静置した。１か月静置後に、同様に、Ｘ線粉末回折を行い、ピーク強度比（Ｂ型／Ａ型）を算出した。
結果を以下の表２に示す。
また、ヒドロキシプロピルセルロースを配合することにより、その他の配合成分や湿式造粒時の液体供給速度に拘わらず、Ｂ型結晶の生成が抑制された。
本発明の医薬組成物は、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶と、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含み、エルロチニブ塩酸塩のＢ型結晶の含有量が抑えられている。Ｂ型結晶はＡ型結晶と比較すると水溶性が低いため、Ｂ型結晶を含有するとバイオアベイラビリティの低下が懸念される。この点、本発明の医薬組成物はＢ型結晶の含有量を抑えることで、バイオアベイラビリティ低下の懸念を解消した点において非常に有用なものである。
Claims (3)
- エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶と、ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含有する医薬組成物。
- ヒドロキシプロピルセルロース、及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースの合計含有量が、医薬組成物の全量に対して、０．５〜５重量％である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が錠剤である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
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| JP2017037870A JP2018145095A (ja) | 2017-03-01 | 2017-03-01 | エルロチニブ塩酸塩含有医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
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| JP2017037870A JP2018145095A (ja) | 2017-03-01 | 2017-03-01 | エルロチニブ塩酸塩含有医薬組成物 |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020075923A (ja) * | 2018-11-09 | 2020-05-21 | 日本化薬株式会社 | エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 |
| CN111617048A (zh) * | 2020-07-13 | 2020-09-04 | 苏州特瑞药业有限公司 | 一种用于治疗非小细胞肺癌的厄洛替尼缓释制剂 |
-
2017
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| CN111617048A (zh) * | 2020-07-13 | 2020-09-04 | 苏州特瑞药业有限公司 | 一种用于治疗非小细胞肺癌的厄洛替尼缓释制剂 |
| CN111617048B (zh) * | 2020-07-13 | 2023-06-20 | 苏州特瑞药业股份有限公司 | 一种用于治疗非小细胞肺癌的厄洛替尼缓释制剂 |
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