JP2018020999A - アトモキセチン錠剤およびアトモキセチン錠剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）に対する治療薬であるアトモキセチン錠剤及びその製造方法の提供。【解決手段】アトモキセチン又はその塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、ステアリン酸金属塩とを含むアトモキセチン錠剤。滑沢剤としてグリセリン脂肪酸エステルとステアリン酸金属塩を共に用いて打錠することにより、打錠障害（スティッキング及びバインディング）を抑制し、かつ十分な錠剤硬度を有するアトモキセチン錠剤の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、有効成分としてアトモキセチンまたはその塩を含有するアトモキセチン錠剤とその製造方法に関する。

アトモキセチン（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）およびその塩類は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）に対する治療薬として知られ、カプセル剤、内用剤が販売されている（非特許文献１および２参照。）。

ストラテラ（登録商標）カプセル５ｍｇ、同１０ｍｇ、同２５ｍｇ、同４０ｍｇの医薬品インタビューフォーム（２０１３年１１月改訂（第９版）） ストラテラ（登録商標）内用液０．４％の医薬品インタビューフォーム（２０１４年７月改訂（第３版））

しかしながら、アトモキセチンおよびその塩類を含む錠剤（以下、「アトモキセチン錠剤」という。）については、販売されていない。錠剤は、カプセル剤よりも飲みやすく、内用液剤よりも携帯しやすい傾向にある。このように錠剤は嚥下性と携帯性とを兼ね備えているため、アトモキセチン錠剤の開発が望まれる。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたもので、アトモキセチン錠剤の提供、特に打錠障害（スティッキングおよびバインディング）が抑制され、かつ、十分な錠剤硬度を有するアトモキセチン錠剤の提供と、その製造方法の提供を目的とする。

本発明者が鋭意検討したところ、アトモキセチンまたはその塩を含む混合物は、スティッキング（打錠用の混合物が杵に付着する現象）等の打錠障害が生じやすい傾向にあることを見出した。そして、滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステルとステアリン酸金属塩とを共に用いて打錠することにより、スティッキングに加え、バインディング（錠剤の側面に傷ができる現象）をも抑制でき、かつ、得られる錠剤の硬度も十分であることを見出し、本発明を完成させた。
本発明は以下の構成を有する。
〔１〕アトモキセチンまたはその塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、ステアリン酸金属塩とを含む、アトモキセチン錠剤。
〔２〕ステアリン酸金属塩が、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムのうちの少なくとも１種である、〔１〕に記載のアトモキセチン錠剤。
〔３〕グリセリン脂肪酸エステルと、ステアリン酸金属塩との合計量が、アトモキセチン錠剤１００質量％中、０．１〜５質量％である、〔１〕または〔２〕に記載のアトモキセチン錠剤。
〔４〕さらに軽質無水ケイ酸を含む、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のアトモキセチン錠剤。
〔５〕アトモキセチンまたはその塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、ステアリン酸金属塩とを含む混合物を圧縮する圧縮工程を有する、アトモキセチン錠剤の製造方法。

本発明によれば、アトモキセチン錠剤、特に打錠障害（スティッキングおよびバインディング）が抑制され、かつ、十分な錠剤硬度を有するアトモキセチン錠剤と、その製造方法を提供できる。

以下、本発明を詳細に説明する。
〔アトモキセチン錠剤〕
本発明のアトモキセチン錠剤（以下、単に「錠剤」ともいう。）は、アトモキセチンまたはその塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、ステアリン酸金属塩とを含む。

アトモキセチンの塩としては、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、臭化ヨウ素酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、メタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、ギ酸塩、フタル酸塩、クエン酸塩および乳酸塩等が挙げられ、なかでもアトモキセチン塩酸塩が好ましい。
アトモキセチン錠剤１００質量％中のアトモキセチンまたはその塩の含有量は、特に制限はないが、アトモキセチンとして、１〜３０質量％が好ましく、３〜２５質量％がより好ましく、５〜１５質量％がさらに好ましい。

本発明の錠剤は、滑沢剤としてグリセリン脂肪酸エステルとステアリン酸金属塩とを共に含有する。グリセリン脂肪酸エステルとステアリン酸金属塩を共に含有することにより、打錠時（圧縮工程）においてスティッキングおよびバインディングが抑制されるとともに、十分な錠剤硬度を有するアトモキセチン錠剤とすることができる。
グリセリン脂肪酸エステルとしては、たとえば、理研ビタミン株式会社より販売されている「ポエム」シリーズ等が挙げられ、具体的には、主構成脂肪酸の炭素数が２２であるポリグリセリン脂肪酸エステル（「ポエムＨＢ（商品名）」：トリグリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）等。）が好適に使用できる。グリセリン脂肪酸エステルは１種以上を使用できる。
ステアリン酸金属塩としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等、滑沢剤として使用可能なものが挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できる。

グリセリン脂肪酸エステルと、ステアリン酸金属塩との合計量は、アトモキセチン錠剤１００質量％中、０．１〜５質量％が好ましく、１．５〜２．５質量％がより好ましい。この範囲であれば、打錠時のスティッキングおよびバインディングがより抑制されるとともに、十分な錠剤硬度を有するアトモキセチン錠剤とすることができる。
ステアリン酸金属塩に対するグリセリン脂肪酸エステルの質量比［グリセリン脂肪酸エステル／ステアリン酸金属塩］は、０．５〜１０が好ましく、０．５〜７がより好ましく、１〜４がさらに好ましく、２．５〜３．５が最も好ましい。

本発明の錠剤は、グリセリン脂肪酸エステルおよびステアリン酸金属塩以外の１種類以上の添加剤を含有してもよい。添加剤としては、たとえば崩壊剤、賦形剤、結合剤、着色剤、滑沢剤、流動化剤等が挙げられ、医薬品分野において使用可能な添加剤であれば、いずれも使用できる。

賦形剤としては、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、乳糖水和物、無水乳糖，精製白糖、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、リン酸水素カルシウム等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できるが、なかでも、結晶セルロースおよびＤ−マンニトールが好ましく、これらを併用すると、アトモキセチンまたはその塩が溶解しやすいカプセル剤や、すでに溶解している内用液剤と同等の溶出が得られやすい。
賦形剤の含有量は、アトモキセチン錠剤１００質量％中、４０質量％以上であることが好ましく６０〜９０質量％がより好ましく、７０〜８５質量％がさらに好ましい。
結晶セルロースとＤ−マンニトールとを併用する場合、結晶セルロースの含有量は、アトモキセチン錠剤１００質量％中、１〜３４質量％が好ましく、５〜２９質量％がより好ましく、１２〜２２質量％が好ましい。この範囲であれば、溶出性に優れるアトモキセチン錠剤が得られやすい。
Ｄ−マンニトールの含有量は、４０〜８５質量％が好ましく、５５〜７０質量％がより好ましい。この範囲であれば、溶出性に優れるアトモキセチン錠剤が得られやすい。

本発明の錠剤は造粒物を含み、該造粒物がアトモキセチンまたはその塩と、結晶セルロースと、Ｄ−マンニトールとを含有することが好ましい。アトモキセチンまたはその塩と、結晶セルロースと、Ｄ−マンニトールとがいずれも造粒物に含まれることにより、十分な錠剤硬度を有するアトモキセチン錠剤が得られやすい。
この場合、造粒物中の結晶セルロースに対する造粒物中のＤ−マンニトールの質量比［Ｄ−マンニトール／結晶セルロース］は、０．５〜１２が好ましく、５．０〜８．０がより好ましく、５．８〜７．０がさらに好ましい。
また、この場合、造粒物中の結晶セルロースの含有量は、アトモキセチン錠剤１００質量％中、１〜２０質量％が好ましく、５〜１５質量％がより好ましく、８〜１２質量％が好ましい。

アトモキセチンまたはその塩と、結晶セルロースと、Ｄ−マンニトールとが造粒物に含まれる場合、造粒物以外の部分（後述の「後添加部」に対応。）には、アトモキセチンまたはその塩と、結晶セルロースと、Ｄ−マンニトールのうちの１種以上が含まれていても、１種類も含まれていなくてもよい。なかでも、アトモキセチンまたはその塩と、結晶セルロースと、Ｄ−マンニトールのうち、造粒物以外の部分には結晶セルロースのみが含まれる態様が好ましい。この態様であれば、溶出性と錠剤硬度とがより優れるアトモキセチン錠剤とすることができる。
この場合、造粒物以外の部分に含まれる結晶セルロースの含有量は、アトモキセチン錠剤１００質量％中、１〜１５質量％が好ましく、５〜１１質量％がより好ましく、６〜１０質量％が好ましい。

崩壊剤としては、たとえば、セルロース系崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等。）、クロスポビドン、デンプン系崩壊剤（トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等。）等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できるが、崩壊性や溶出性および安定性の点から、デンプン系崩壊剤が好ましく、なかでもデンプングリコール酸ナトリウムが好ましい。

結合剤としては、たとえばポリビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリビニルアルコール、ステアリルアルコール、アンモニオメタクリレート・コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、デキストリン、水アメ等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できる。

滑沢剤としては、グリセリン脂肪酸エステルおよびステアリン酸金属塩以外のものをさらに含有してもよいが、上述したスティッキング、バインディング、錠剤硬度等の観点からは、グリセリン脂肪酸エステルおよびステアリン酸金属塩以外の滑沢剤を含有しない方が好ましい。たとえば、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等の滑沢剤は含有しない方が好ましい。

着色剤としては、たとえば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できる。
流動化剤としては、たとえば含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられ、これらのうちの１種以上を使用できるが、なかでも軽質無水ケイ酸を用いると、スティッキングをより抑制でき好ましい。軽質無水ケイ酸の含有量は、アトモキセチン錠剤１００質量％中、０．１〜２質量％が好ましい。
その他の添加剤としては、酸化チタン、タルク、カルナウバロウ等が挙げられる。

以上の添加剤は、錠剤が、素錠と該素錠を被覆するコーティング部とからなるフィルムコーティング錠（ＦＣ錠）である場合に、素錠に含まれていてもコーティング部に含まれていても両方に含まれていてもよい。

本発明の錠剤としては、普通錠や、唾液または少量の水で崩壊する口腔内速崩壊錠等が挙げられる。普通錠としては、素錠のみからなるものでも、ＦＣ錠でもよいが、アトモキセチンまたはその塩の眼球刺激性および苦みを抑制する点からは、ＦＣ錠とすることが好ましい。
ＦＣ錠である場合には、コーティング部が、先に添加剤として例示したヒプロメロース、酸化チタン、タルク、カルナウバロウを含むことが好ましい。コーティング部は、着色剤を含んでもよい。

〔錠剤の製造方法〕
本発明の錠剤の製造方法は、アトモキセチンまたはその塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、ステアリン酸金属塩とを含む混合物を圧縮する圧縮工程を有する。圧縮工程には、錠剤成形に一般に使用される打錠機を使用できる。混合物がグリセリン脂肪酸エステルとステアリン酸金属塩を共に含有することにより、打錠時においてスティッキングおよびバインディングが抑制されるとともに、十分な錠剤硬度を有するアトモキセチン錠剤が得られる。
また、本発明の錠剤が、アトモキセチンまたはその塩と、結晶セルロースと、Ｄ−マンニトールとを含有する造粒物を有する態様である場合には、該錠剤の製造方法は、アトモキセチンまたはその塩と、結晶セルロースと、Ｄ−マンニトールとを含む造粒用粉末を造粒する造粒工程と、該造粒工程で得られた造粒物とグリセリン脂肪酸エステルおよびステアリン酸金属塩とを含む混合物を圧縮する圧縮工程を有する方法であることが好ましい。本発明の錠剤がＦＣ錠である場合には、圧縮工程で得られた素錠にコーティングを施す被覆工程をさらに有していてよい。

製造する錠剤が、造粒物以外の部分に結晶セルロースを含む態様である場合には、造粒物の他に結晶セルロースを添加した混合物を圧縮すればよい。
なお、造粒用粉末および圧縮用の混合物には、適宜、上述した添加剤が含まれてよい。
造粒工程および被覆工程は、それぞれ公知の方法により行える。圧縮工程は、上述のとおり、錠剤成形に一般に使用される打錠機を用いて行える。

［実施例１〜３、比較例１および２］
下記の表１の処方に従い、錠剤（素錠）を製造した。
まず、各表の造粒物の欄に記載の各成分を混合して造粒用粉末を得て、造粒用粉末に水を加えて混合し、造粒、乾燥、整粒を行い造粒物を得た。得られた造粒物に対して、各表の後添加部の欄に記載の各成分を加えて混合して圧縮用の混合物とし、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ５）で杵を６本立てて打錠成型し、素錠とした。このようにして１錠中のアトモキセチン塩酸塩の含量が４５．７１ｍｇであり、造粒物と後添加部からなる素錠を得た。得られた素錠（錠剤）について、以下のとおり、錠剤硬度を測定した。また、スティッキング、バインディングを評価した。結果を表１に示す。

＜錠剤硬度＞
各例で得られた錠剤の硬度を錠剤硬度計ＰＣ−３０（岡田精工社製）を用いて測定した。なお、表１に示した錠剤硬度は、５個の錠剤の平均値（サンプル数Ｎ＝５）である。

＜スティッキング＞
以下の基準によりスティッキングを評価した。
○：連続的に１５０錠（２５錠／杵）を打錠し、杵を目視確認しても圧縮用の混合物の付着が認められず、その後、１２００錠（２００錠／杵）まで打錠を続けても、杵への圧縮用の混合物の付着が認められなかった。
×：連続的に１５０錠（２５錠／杵）を打錠し、杵を目視確認したところ、杵への圧縮用の混合物の付着が認められた。

＜バインディング＞
以下の基準によりバインディングを評価した。
○：連続的に１２００錠（２００錠／杵）まで打錠を続けても側面に傷のある錠剤が認められなかった。
×：打錠開始直後に得られた錠剤の側面に傷が認められた。

表１に示すように、グリセリン脂肪酸エステルおよびステアリン酸金属塩のうち、グリセリン脂肪酸エステルのみを用いた比較例１では、錠剤硬度が高い錠剤が得られたものの、スティッキングが認められた。また、グリセリン脂肪酸エステルおよびステアリン酸金属塩のうち、ステアリン酸金属塩のみを用いた比較例２では、錠剤硬度が低い錠剤が得られ、バインディングも認められた。
これに対して、グリセリン脂肪酸エステルと、ステアリン酸金属塩とを併用した実施例では、グリセリン脂肪酸エステルのみを用いた錠剤と同程度の高い錠剤硬度を有する錠剤が得られ、かつ、スティッキングおよびバインディングが認められなかった。

［実施例４〜７］
下記の表２の処方に従い、ＦＣ錠を製造した。
まず、各表の造粒物の欄に記載の各成分を混合して造粒用粉末を得て、造粒用粉末に水を加えて混合し、造粒、乾燥、整粒を行い造粒物を得た。得られた造粒物に対して、各表の後添加部の欄に記載の各成分を加えて混合して圧縮用の混合物とし、圧縮用混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＡ５）で杵を６本立てて打錠成型し、造粒物と後添加部からなる素錠とした。
ついで、得られた素錠に対し、コーティング用液（エタノール、水、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、所望に応じて着色剤（黄色三二酸化鉄または三二酸化鉄）を含む液。）をコーティング機（フロイント産業社製、ハイコーター）で噴霧、乾燥した後、カルナウバロウによりポリシングを行い、表２に示す処方のコーティング部を有するＦＣ錠を得た。
このようにして１錠中のアトモキセチン塩酸塩の含量が実施例４では５．７１ｍｇ、実施例５では１１．４３ｍｇ、実施例６では２８．５７ｍｇ、実施例７では４５．７１ｍｇであるＦＣ錠を得た。素錠について、先に記載した方法で錠剤硬度を測定するとともに、以下のようにスティッキング、バインディングを評価した。また、得られたＦＣ錠についても錠剤硬度を測定した。結果を表２に示す。なお、表２に示した錠剤硬度は、１０個の錠剤の平均値（サンプル数Ｎ＝１０）である。

＜スティッキング＞
以下の基準によりスティッキングを評価した。
○：連続的に約３００００錠（約５０００錠／杵）を打錠し、杵を目視確認しても圧縮用の混合物の付着が認められなかった。

＜バインディング＞
以下の基準によりバインディングを評価した。
○：連続的に約３００００錠（約５０００錠／杵）まで打錠を続けても側面に傷のある錠剤が認められなかった。

以上のとおり、グリセリン脂肪酸エステルと、ステアリン酸金属塩とを含むアトモキセチン錠剤は、打錠障害（スティッキングおよびバインディング）が抑制され、かつ、十分な錠剤硬度を有することがわかった。

Claims (5)

1. アトモキセチンまたはその塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、ステアリン酸金属塩とを含む、アトモキセチン錠剤。
2. ステアリン酸金属塩が、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムのうちの少なくとも１種である、請求項１に記載のアトモキセチン錠剤。
3. グリセリン脂肪酸エステルと、ステアリン酸金属塩との合計量が、アトモキセチン錠剤１００質量％中、０．１〜５質量％である、請求項１または２に記載のアトモキセチン錠剤。
4. さらに軽質無水ケイ酸を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のアトモキセチン錠剤。
5. アトモキセチンまたはその塩と、グリセリン脂肪酸エステルと、ステアリン酸金属塩とを含む混合物を圧縮する圧縮工程を有する、アトモキセチン錠剤の製造方法。