JP2017522070A

JP2017522070A - 血管用融合型ステント

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Publication number: JP2017522070A
Application number: JP2016570069A
Authority: JP
Inventors: クォン、ヒョクムン; ハン、ジョンヒョン; パク、ホンコク; チャン、ポンソク; ユン、ホ
Original assignee: MITech Corp
Current assignee: MITech Corp
Priority date: 2014-06-19
Filing date: 2015-05-12
Publication date: 2017-08-10
Also published as: EP3158978A4; WO2015194759A1; EP3158978A1; KR20150145422A; KR101650514B1; US20170181872A1; CN106535831A

Abstract

本発明の血管用融合型ステントは、一方向に多数の列からなり、人体内で形状維持される複数個の第１のワイヤと、前記第１のワイヤと交差して多数の列から形成される複数個の第２のワイヤと、前記第１のワイヤ及び前記第２のワイヤが交差した部分を連結するコネクタと、を含み、前記第１のワイヤ及び前記第２のワイヤによって複数個の中空が形成され、前記複数の第２のワイヤのうち、少なくとも一つ以上が人体内で一定時間後に分解されることを特徴とする。従って、前記した生分解性高分子から構成された第２のワイヤが体液によって徐々に分解されるので、ステント除去時に容易に除去できるようにする効果を期待することができ、一定時間が経過した以後でもステントの形状が維持され、ステント挿入効果を長時間持続できる効果を期待することができる。また、第２のワイヤが分解される過程で薬物が順次放出されることによって、薬物が持続的に放出される効果がある。
【選択図】図２

Description

本発明は、血管用融合型ステントに関する。

血管疾患のうち、血管閉塞症とは、高脂血症、肥満、喫煙、ストレス、運動不足、糖尿病などの原因によって、末梢血管の血管径が普通の血管よりも５０％未満に減ることをいう。

これにより、血液の循環障害が生じ、足が痺れる現象及び筋肉痛症などが誘発されることもあり、虚血性潰瘍が生じる場合には、該当の部位を切断しなければならないこともあり得る。

従って、このような疾患を治療するためにステントなどの器具を血管に挿入して、狭くなっている血管を拡張させる血管成型術が施されている。

通常的に、ステントは、狭窄部位に挿入されて狭窄された導管を本来の大きさに拡張及び維持させる医療機器であるが、最近では、脳動脈瘤のような脳血管疾患の治療にも使用されているトレンドである。

このようなステントは、新しくなった血管閉塞の危険を減らすことはできるが、まだまだ再狭窄症を完全に予防することはできない。

ステント移植手術以後、ステントの表面は、血液と直接接するため、外表面のために、血管を再び閉塞させる激しい血栓症が起こることがあり、かなり多数の患者においてステントの内径の中に新生内膜の増殖による血管再狭窄が生じることがある。

従って、再狭窄症を抑制させる薬物の研究が盛んに行われており、様々な種類の薬物が良好な結果を得ているが、これらの薬物の効果を得るためには、高濃度または多量の薬物を全身にかけて投与する必要があり、これにより、副作用が生じる危険性が指摘されている。

病変部位に薬物を局所的に伝達するために、ステントの表面に薬物をコートさせることによって、前記の新生内膜増殖抑制及び血管再狭窄の問題を解決することができる。

しかし、臨床に使用されている血管用融合型ステントは、全て金属製であるが、金属は、材料そのものの内部に薬物を混入させることができないので、薬物の付着は、材料表面にコートしてしか行うことができない。このような技術には、大韓民国公開特許公報第１０−２００４−７００５５６１号に記載されるように、薬物をコートするとか、接着するなどの方法がある。

しかし、コート法または接着法によって金属製ステントの表面に薬物を付着させた場合、薬物そのものがステント表面から剥がれて落ちる問題がある。また、十分な薬効を得るための適正な時間及び薬物の量を付着させることも困難である。

従って、本発明の血管用融合型ステントは、前述した問題点を解決するためのものであって、ステントが挿入された部位に適正な時間及び適正量の薬物を投与することができるステントを提供することにその目的がある。

更に、再狭窄症発生を最小化することができるように、生分解性ポリマーから構成されたステントの一部が体内で徐々に溶けて消えるようにし（ＢｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅＶａｓｃｕｌａｒＳｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ）、生分解性ポリマーの内部に薬物を含ませることによって、血管狭窄部位に対する局所的且つ持続的な薬物投入（Ｄｒｕｇ−Ｅｌｕｔｉｎｇ）になるようにすることにその目的がある。

このような目的を達成するための本発明は、一方向に多数の列からなり、人体内で形状記憶金属製の第１のワイヤと、前記第１のワイヤと交差して多数の列から形成される複数個の第２のワイヤと、前記第１のワイヤ及び前記第２のワイヤが交差した部分を連結するコネクタと、を含み、前記第１のワイヤ及び前記第２のワイヤによって複数個の中空が形成され、前記複数の第２のワイヤのうち、少なくとも一つ以上が人体内で一定時間後に分解される生分解性高分子から構成されることを特徴とする。

前記第２のワイヤは、人体内で一定時間後に分解される生分解性高分子と、少なくとも一種類以上の薬物と、が混合及びコートされてなることを特徴とする。

前記生分解性高分子は、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコールライド、ポリエチレンオキサイド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、ポリアンヒドリド、ポリアミノ酸、セルロースアセテートブチレート、セルローストリアセテート、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリシロキサン及びポリビニルピロリドンのうちの少なくともいずれか一つ以上からなることを特徴とする。

前記薬物は、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）系列を含む抗癌剤、シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）とリムス（Ｌｉｍｕｓ）系列とを含む免疫抑制剤、及びシロスタゾール（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）を含む抗血小板剤のうち、少なくとも一つ以上が含まれたことを特徴とする。

前記第２のワイヤは、第１の生分解性高分子からなる胴体部と、前記第１の生分解性高分子の組成と同一または異なる第２の生分解性高分子及び前記薬物が混合され、前記胴体部の外周面にコートされたコート層と、を含むことを特徴とする。

以上で説明した本発明によれば、次のような効果がある。

第一に、ステント挿入手術以後、前記した生分解性高分子から構成された第２のワイヤが体液によって徐々に分解されるので、形状が維持される金属製である第１のワイヤによって血管を拡張維持し、生分解性高分子からなる第２のワイヤに含まれた薬物を持続的に放出することによって、血管内再狭窄を防止する効果を期待することができる。

第二に、一定時間が経過した以後もステントの形状が維持され、ステント挿入の効果を長間長持続できる効果を期待することができる。

第三に、第２のワイヤが分解される過程で薬物が順次放出されることによって、薬物が持続的に放出される効果があるので、新生内膜増殖による血管再狭窄を十分に抑制させ得る効果がある。

本発明の血管用融合型ステントが示された図面である。本発明の一実施例による第２のワイヤ構造が示された断面図である。本発明の他の実施例による第２のワイヤの構造が示された断面図である。本発明の血管用融合型ステントを製造する過程に対して示されたフローチャートである。

本発明の好ましい実施例について、添付された図面を参照してより具体的に説明するが、既に周知された技術的な部分に対しては説明の簡潔のために省略するか圧縮することにする。

以下、前記した本発明の好ましい実施例について添付図面を参照して、具体的に説明する。

図１を参照して説明すると、本発明の一実施例による血管用融合型ステント１００は、中空の円筒状で設けられ、第１のワイヤ１１０、第２のワイヤ１２０及びコネクタ１３０を含んでなる。

第１のワイヤ１１０は、血管用融合型ステント１００の多数の列で円周方向に沿って螺旋方向に長く形成される。

特に、第１のワイヤ１１０は、ニッケル−チタン合金などのように形状記憶合金用の素材が使用され、特定温度などの条件で、第１のワイヤ１１０が周り方向に膨張または収縮され得る。

すなわち、血管の病変部位に挿入及び設けられて血管の内壁方向に膨張され、血管内壁を支持することによって、血管の再狭窄を防止することができる。

従って、バンディングモーメント（ｂｅｎｄｉｎｇｍｏｍｅｎｔ）によって人体の内腔あるいは血管内で血管用融合型ステント１００の形状が維持され、第２のワイヤ１２０は、第１のワイヤ１１０と交差されるように円周方向に沿って多数の列で螺旋方向に長く形成されることによって、第１のワイヤ１１０及び第２のワイヤ１２０が互いに交差することで複数個の微細な中空が形成される。

前記中空の大きさは、血管用融合型ステント１００の挿入部位に応じて異なるように設けられる。

コネクタ１３０は、第１のワイヤ１１０と第２のワイヤ１２０とが交差した部分を連結する、固定させる構成要素である。

複数の第２のワイヤ１２０うちのいずれか一つ以上は、体液によって一定時間後に分解される生分解性高分子からなる。

このとき、前記生分解性高分子は、ポリバレロラクトン、ポリ−ε−デカラクトン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリラクチドとポリグリコライドとの共重合体、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシブタン酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート−ｃｏ−ジ−オキサノン、ポリマレイン酸アンビドリドのようなポリシアノアクリレート、ポリカプロラクトンジメチルアクリレート、ポリ−ｂ−マレイン酸、ポリカプロラクトンブチルアクリレート、オリゴカプロラクトンジオール及びオリゴジオキサノンジーオルから得られるようなマルチブロックポリマー、ＰＥＧ及びポリ（ブチレンテレフタレート）のようなポリエーテルエステル・マルチブロックポリマー、ポリピボトラクトン、ポリグリコール酸トリメチレンカーボネート、ポリカプロラクトン−グリコーライド、ポリ（ｇ−エチルグルタミン酸）、ポリ（ＤＴＨ−イミノカーボネート）、ポリ（ＤＴＥ−ｃｏ−ＤＴ−カーボネート）、ポリ（ビスフェノール−Ａ−イミノカーボネート）、ポリオルドエステル、ポリクリコール酸トリメチレン−カーボネート、ポリトリメチルカルボン酸、ポリイミノカーボネート、ポリ（Ｎ−ビニル）ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、グリコール酸、ポリエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリ［（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン］、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリアンヒドリド、ポリエチレンオキシド−プロピレンオキシド、ソフトポリウレタン、主鎖にアミノ酸を有しているポリウレタン、ポリエチレンオキシドのようなポリエーテルエステル、ポリアルケンシュウ酸、このようなものなどの共重合体は勿論ポリオルドエステル、脂質、カラギーナン、フィブリノーゲン、デンプン、コラーゲン、タンパク質を基にするポリマー、ポリアミノ酸、合成ポリアミノ酸、ゼイン、変形されたゼイン、ポリヒドロキシアルカン酸、ペクチン酸、化学作用のある酸（ａｃｔｉｎｉｃａｃｉｄ）、変形された及び変形されないフィブリン及びカゼイン、カルボキシメチル硫酸、アルブミン、さらに、ヒアルロン酸、ヘパランサルフェート、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、ｂ−シクロデキストリン、ＰＥＧ及びポリプロピレングリコール、アラビアゴム、グアー、ゼラチン、コラーゲン、コラーゲン−Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、脂質、リン脂質、前記言及された物質の変形及び共重合体及び／または混合物であるが、これに限定されず、組成物の種類及び組成比率に応じてそれぞれ異なる分解周期を有することができる。

薬物Ｄには、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）系列を含む抗癌剤、シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）とリムス（Ｌｉｍｕｓ）系列とを含む免疫抑制剤、及びシロスタゾール（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）を含む抗血小板剤のうち、少なくとも一つ以上が含まれる。

本発明の第２のワイヤ１２０は、一定時間後に分解される生分解性高分子と、少なくとも一種類以上の薬物Ｄとが混合されてなる。本発明の第２のワイヤ１２０の構造をそれぞれの実施例に分けて説明する。

＜第１実施例＞
図２を参照する。第２のワイヤ１２０は、第１の生分解性高分子Ｐ１及び薬物Ｄが混合されてなる。

第１の生分解性高分子Ｐ１が体液によって分解されると、事前に第１の生分解性高分子Ｐ１と混合された薬物Ｄが排出される。

＜第２実施例＞
図３を参照する。第２のワイヤ１２０は、胴体部１２１と、胴体部１２１の外周面にコートされたコート層１２２と、を含んでなる。

胴体部１２１は、第１の生分解性高分子Ｐ１の素材からなる。

コート層１２２は、胴体部１２１の外周面に第２の生分解性高分子Ｐ２の素材でコートされたものであり、第２の生分解性高分子Ｐ２は、薬物Ｄを含んでいる。

このとき、第１の生分解性高分子Ｐ１と第２の生分解性高分子Ｐ２とは、互いに同一の生分解性高分子からなることができるが、薬物Ｄの種類や薬物投与期間、投与位置などに応じて、第１の生分解性高分子Ｐ１と第２の生分解性高分子Ｐ２とが互いに異なる素材で設けられることができる。

＜第３実施例＞
再狭窄を防止するために、長期間の薬物放出期間と多数の薬物が必要な場合がある。

このような場合、第２の生分解性高分子Ｐ２に含まれた薬物Ｄとは異なる異種薬物Ｄ｀が第１の生分解性高分子Ｐ１に含まれることができる。

これにより、第２の生分解性高分子Ｐ２が分解された以後に、第１の生分解性高分子Ｐ１が生分解されてから第１の生分解性高分子Ｐ１に含まれた異種薬物Ｄ｀が排出される。

従って、異なる薬物Ｄの投与間隔及び時間、薬物Ｄの種類などに応じて、第２のワイヤ１２０は、多数個のコート層１２２で積層コートされ得る。

それぞれのコート層１２２をなす生分解性高分子Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３．．．Ｐｎは、生分解性高分子Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３．．．Ｐｎの組成物及び組成比率を異にして、薬物Ｄの排出される時間を調節でき、これにより、病変部位に必要な薬物Ｄを順次的に提供できる効果を期待することができる。

＜血管用融合型ステント１００の製造方法に関する説明＞
本発明の血管用融合型ステント１００の実施例である第１実施例を製造する方法について説明する。説明が重複する点は、先に説明したので、省略する。

第１のステップ：ワイヤ準備ステップ＜Ｓ１００＞
第１のステップにおいて、本発明の第２のワイヤ１２０に薬物を担持させて製造する方法としては、大きく以下の３つに区分することができる。
１）薬物を金属ステントに直接付着する方法
２）多孔性（ｐｏｒｏｕｓ）金属ステントの多孔（ｐｏｒｅｓ）に薬物をロードする方法
３）ステントコートする高分子に薬物を混合する方法
４）生分解性高分子に薬物を溶かして高分子が生分解されながら薬物が共に溶出される方法

実施例では、３番目の方法、あるいは４番目の方法で生分解性高分子Ｐ１、Ｐ２．．に薬物Ｄを担持して、第２のワイヤ１２０を準備する。

第２のステップ：ワイヤ生成ステップ＜Ｓ２００＞
第１のワイヤ１１０は、超弾性形状記憶合金素材から製造され、所望の形状のケース、チューブ、またはモールド内で製造されることができる。これは、適切な構造、パターン、形状またはその組み合わせ、または、適切な構造、パターン、形状またはその組み合わせでレーザーカットされ得る。

また、特定構造、パターン、形状またはそれらの組み合わせのモールドで重合され得る。

実際に、製造工程の途中または以後でチューブの中、または上に任意のパターンがエッチングされたり、機械加工されたり、またはレーザーで折り曲げられ得る。

実施に応じて、３次元プリンタ（３ＤＰｒｉｎｔｅｒ）を利用して、第１のワイヤ１１０を形成することも考慮され得る。

このような場合、第１のワイヤ１１０の厚さ、長さ、反りあるいは形状などをステント挿入手術を施す患者の体内に適合可能であり、最大の効果を有するようにオーダーメード製作できるという長所が存在する。

第２のワイヤ１２０は、第１のステップＳ１００で準備されたものを用いてワイヤ噴射装置からワイヤを噴射する。

長さ方向軸に沿ったマンドレルの直線移動を有し、長さ方向軸周りのマンドレルの回転移動を更に有するマンドレルの所定の移動パターンに応じて操作されながら、薬物Ｄが担持された生分解性高分子Ｐ１をマンドレルに噴射する。

更に、第１のワイヤ１１０及び第２のワイヤ１２０が生成された後、ワイヤ１１０、１２０をコートするステップが含まれることができる。

第３のステップ：ワイヤ交差ステップ＜Ｓ３００＞
第３のステップＳ３００では、第１のワイヤ１１０と第２のワイヤ１２０とが互いに交差するように円周方向に互いに異なる位置でそれぞれ交差される過程を経る。

第１のワイヤ１１０及び第２のワイヤ１２０が上部から下部と、下部から上部に互いに交差されながら、互いに異なる位置で相互間が斜めに係止されて長さ方向に収縮可能になったコネクタ１３０が形成され、同一の円周方向と長さ方向のコネクタ１３０との間に菱形状の中空が形成されて円筒状の胴体をなす。

第１のワイヤ１１０と第２のワイヤ１２０とは、それぞれ、互いに収縮、確張する作動を自由に行いながらも、互いに分離されることができない形態で結合されることによって、血管用融合型ステント１００を製造する。

本発明に開示された実施例は、本発明の技術思想を限定するためのものではなく、説明するためのものであり、このような実施例によって本発明の技術思想の範囲が限定されるものではない。保護範囲は、以下の請求の範囲によって解釈されるべきであり、それと同等の範囲内にあるすべての技術思想は、本発明の権利範囲に含まれるものとして解釈されるべきである。

１００血管用融合型ステント
１１０第１のワイヤ
１２０第２のワイヤ
１２１胴体部
１２２コート層
Ｐ１第１の生分解性高分子
Ｐ２第２の生分解性高分子
Ｄ薬物
Ｄ｀異種薬物
１３０コネクタ

Claims

一方向に多数の列からなり、人体内で形状維持される複数個の第１のワイヤと、
前記第１のワイヤと交差して多数の列から形成される複数個の第２のワイヤと、
前記第１のワイヤ及び前記第２のワイヤが交差した部分を連結するコネクタと、を含み、
前記第１のワイヤ及び前記第２のワイヤによって複数個の中空が形成され、
前記複数の第２のワイヤのうち、少なくとも一つ以上が人体内で一定時間後に分解されることを特徴とする、
血管用融合型ステント。
前記第２のワイヤは、人体内で一定時間後に分解される生分解性高分子と、少なくとも一種類以上の薬物と、が混合されてなることを特徴とする、請求項１に記載の血管用融合型ステント。
前記生分解性高分子は、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコールライド、ポリエチレンオキサイド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、ポリアンヒドリド、ポリアミノ酸、セルロースアセテートブチレート、セルローストリアセテート、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリウレタン、ポリシロキサン及びポリビニルピロリドンのうちの少なくともいずれか一つ以上からなることを特徴とする、請求項２に記載の血管用融合型ステント。
前記薬物は、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）系列を含む抗癌剤、シロリムス（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）とリムス（Ｌｉｍｕｓ）系列とを含む免疫抑制剤、及びシロスタゾール（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）を含む抗血小板剤のうち、少なくとも一つ以上が含まれたことを特徴とする、請求項２に記載の血管用融合型ステント。
前記第２のワイヤは、第１の生分解性高分子からなる胴体部と、前記第１の生分解性高分子の組成と同一または異なる第２の生分解性高分子及び前記薬物が混合され、前記胴体部の外周面にコートされたコート層と、を含むことを特徴とする、請求項２に記載の血管用融合型ステント。