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JP2017510545A - キラル１−アルカノールの合成方法 - Google Patents

キラル１−アルカノールの合成方法 Download PDF

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JP2017510545A JP2016546441A JP2016546441A JP2017510545A JP 2017510545 A JP2017510545 A JP 2017510545A JP 2016546441 A JP2016546441 A JP 2016546441A JP 2016546441 A JP2016546441 A JP 2016546441A JP 2017510545 A JP2017510545 A JP 2017510545A
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Abstract

本発明は、ジルコニウム（Ｚｒ）触媒を用いたアルカンの不斉カルボアルミニウム化による、キラル１−アルカノールの合成のための、高エナンチオ選択的なプロセスに関する。

Description

本発明は、ジルコニウム（Ｚｒ）触媒を用いたアルケンの不斉カルボアルミ化による、キラルな１−アルカノールの合成のための、高エナンチオ選択的なプロセスに関する。
エナンチオ選択的に純度の高い化合物に対する要求が高まり続けていることから、不斉合成は、有機化学の分野では重要な課題であり続けている。キラル性は、薬品の生物学的特性や薬理学特性に大きく影響する。キラルな第３級アルキル基含有化合物の合成は、不斉触媒によるアルケンの不斉水素化（たとえば、Ryoji Noyori, “Asymmetric Catalysis InOrganic Synthesis”, 1994、参照）、不斉エポキシ化（たとえば、Tsutomu Katsuki, et al., “The firstpractical method for asymmetric epoxidation”, J. Am.Chem. Soc. 1980, 102, 5974-5976、参照）、不斉カルボアルミ化（たとえば、DenisY. Kondakov, et al., “Zirconium-catalyzed enantioselectivemethylalumination of monosubstituted alkenes”, J. Am.Chem. Soc., 1995, 117, 10771-10772、参照）の開発を通じて、進歩してきている。さらに、低純度のエナンチオ選択的化合物を、目的とする化合物であるＲaＲbＣＨＣＨ2ＯＨの中のＲa基またはＲb基に関連する、十分に高い選択性のあるＥ−ファクター（Ching ShihChen, et al. “Quantitative analyses of biochemicalkinetic resolutions of enantiomers”, J. Am. Chem. Soc.1982, 104, 7294-7299、参照）を用いることにより、９８％以上のエナンチオマー（鏡像体）過剰率（≧９８％ ｅｅ）レベルまで精製することもできる。しかしながら、(i)粗生成物の最初のエナンチオ選択過剰性が低い場合、(ii)前記２つの炭素基であるＲa基およびＲb基が構造的に類似している場合、(iii)選択性Ｅ−ファクターの選択性が十分に低い場合には、ＲaＲbＣＨＣＨ2ＯＨなどの粗生成製品のエナンチオ選択的な精製は困難であり、かつ、その合成は実行不可能である。
RyojiNoyori, "Asymmetric Catalysis In Organic Synthesis", 1994 TsutomuKatsuki, et al., "The first practical method forasymmetric epoxidation", J. Am. Chem. Soc. 1980, 102,5974-5976 Denis Y.Kondakov, et al., "Zirconium-catalyzed enantioselectivemethylalumination of monosubstituted alkenes", J. Am.Chem. Soc., 1995, 117, 10771-10772 ChingShih Chen, et al. "Quantitative analyses of biochemicalkinetic resolutions of enantiomers", J. Am. Chem. Soc.1982, 104, 7294-7299
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）で表され、
該式（Ｉ）中、
Ｒ1は、アルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、または、アリールアルキル基であり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、ＣＤ3、ＣＨ2ＣＤ3、ＣＤ2ＣＨ3、ＣＤ2ＣＤ3、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基であり、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、および、ヘテロアリール基は、ハロ基、Ｏ−アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ＣＯＯＭｅ、および、ＣＯＯＥｔから独立的に選択された置換基により、モノ置換あるいは多置換されたものであり、および、
ｎは、１〜８である、
化合物の製造方法であって、
該製造方法は、式（ＩＶ）で表され、
該式（ＩＶ）中、
Ｘは、ハロ基またはＯＲxであり、Ｒxは、保護基であり、および、Ｚは、Ｈまたは保護基であり、および、
ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する、
化合物を、還元条件またはクロスカップリング条件の下で処理し、前記式（Ｉ）で表される化合物を、ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度で得る方法を提供する。
いくつかの実施形態では、前記式（ＩＶ）で表される化合物は、
（ａ）式（ＩＩＩ）で表される、
化合物を、Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件の下で処理し、中間体（Ｉ）を得て、
（ｂ）該中間体（Ｉ）を、試薬とともに処理し、前記式（ＩＶ）で表される化合物を、ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度で得て、および、
（ｃ）該低エナンチオ選択的純度を有する式（ＩＶ）で表される化合物を、リパーゼ触媒を用いたアセチル化反応条件の下で精製し、前記ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する式（ＩＶ）で表される化合物を得る、
工程により、製造される。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）で表され、
該式（Ｉ）中、
Ｒ1は、アルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、または、アリール−アルキル基であり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、ＣＤ3、ＣＨ2ＣＤ3、ＣＤ2ＣＨ3、ＣＤ2ＣＤ3、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基であり、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、および、ヘテロアリール基は、ハロ基、Ｏ−アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ＣＯＯＭｅ、および、ＣＯＯＥｔから独立的に選択された置換基により、モノ置換あるいは多置換されたものであり、および、
ｎは、１〜８である、
化合物の製造方法であって、
該製造方法は、
（ａ）式（ＩＩＩ）で表される、
化合物を、Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件の下で処理し、中間体（Ｉ）を得て、
（ｂ）該中間体（Ｉ）を、試薬とともに処理し、式（ＩＶ）で表され、
該式（ＩＶ）中、Ｘは、ハロ基またはＯＲxであり、Ｒxは、保護基であり、および、Ｚは、Ｈまたは保護基である、
化合物を、ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度で得て、および、
（ｃ）該ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度を有する式（ＩＶ）で表される化合物を、リパーゼ触媒を用いたアセチル化反応条件の下で精製し、９９％以上のエナンチオマー過剰率を有する、式（ＩＶ）で表される化合物を得て、
（ｄ）該ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する、式（ＩＶ）で表される化合物を、還元条件またはクロスカップリング条件の下で処理し、前記式（Ｉ）で表される化合物を、ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度で得る、
方法が提供される。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）で表され、
該式（ＩＩ）中、
Ｒ1は、アルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、または、アリール−アルキル基であり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、ＣＤ3、ＣＨ2ＣＤ3、ＣＤ2ＣＨ3、ＣＤ2ＣＤ3、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基であり、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、および、ヘテロアリール基は、ハロ基、Ｏ−アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ＣＯＯＭｅ、および、ＣＯＯＥｔから独立的に選択された置換基により、モノ置換あるいは多置換されたものであり、および、
ｎは、１〜８である、
化合物の製造方法であって、
該製造方法は、
式（Ｖ）で表され、
該式（Ｖ）中、Ｘは、ハロ基またはＯＲxであり、Ｒxは、保護基であり、および、Ｚは、Ｈまたは保護基であり、および、
ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する、
化合物を、還元条件またはクロスカップリング条件の下で処理し、前記式（ＩＩ）で表される化合物を、ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度で得る、
方法を提供する。
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ）で表される化合物は、
（ａ）式（ＩＩＩ）で表される、
化合物を、Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件の下で処理し、中間体（ＩＩ）を得て、
（ｂ）該中間体（ＩＩ）を、試薬とともに処理し、前記式（Ｖ）で表される化合物を、ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度で得て、および、
（ｃ）該低エナンチオ選択的純度を有する式（Ｖ）で表される化合物を、リパーゼ触媒を用いたアセチル化反応条件の下で精製し、前記ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する式（Ｖ）で表される化合物を得る、
工程により、製造される。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）で表され、
該式（ＩＩ）中、
Ｒ1は、アルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、または、アリール−アルキル基であり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、ＣＤ3、ＣＨ2ＣＤ3、ＣＤ2ＣＨ3、ＣＤ2ＣＤ3、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基であり、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、および、ヘテロアリール基は、ハロ基、Ｏ−アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ＣＯＯＭｅ、および、ＣＯＯＥｔから独立的に選択された置換基により、モノ置換あるいは多置換されたものであり、および、
ｎは、１〜８である、
化合物の製造方法であって、
該製造方法は、
（ａ）式（ＩＩＩ）で表される、
化合物を、Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件の下で処理し、中間体（ＩＩ）を得て、
（ｂ）該中間体（ＩＩ）を、試薬とともに処理し、式（Ｖ）で表され、
該式（Ｖ）中、Ｘは、ハロ基またはＯＲxであり、Ｒxは、保護基であり、および、Ｚは、Ｈまたは保護基である、
化合物を、ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度で得て、および、
（ｃ）該ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度を有する式（Ｖ）で表される化合物を、リパーゼ触媒を用いたアセチル化反応条件の下で精製し、９９％以上のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有する、式（Ｖ）で表される化合物を得て、
（ｄ）該ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する、式（Ｖ）で表される化合物を、還元条件またはクロスカップリング条件の下で処理し、前記式（ＩＩ）で表される化合物を、ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度で得る、
方法が提供される。
本発明の１以上の実施形態の詳細は、下記の説明により明らかにされる。本発明のその他の特徴、目的、および利点については、明細書、図面、および、特許請求の範囲により明らかである。
図１は、ＮＭＲ（核磁気共鳴）で区別可能なキラル誘導体としての第２級アルコールのＭＴＰＡエステルおよびＭαＮＰエステルを示す。 図２は、（Ｒ）−１９由来のＭＴＰＡエステルおよびＭαＮＰエステルの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、６００ＭＨｚ）におけるメチル共鳴を示す。
図示の簡潔さおよび明瞭さのために、図示された要素は、縮尺の通りには必ずしも表現されていない。たとえば、明瞭さのために、いくつかの要素の大きさは、他の要素との比較で、強調されている場合がある。また、適切な場合には、同一あるいは類似の要素に対して同一の参照番号が付されている。
以下の詳細な説明において、本発明の十分な理解を図るために、多数の具体例が詳細に明示される。しかしながら、本発明はこれらの詳細な具体例の明示がなくても、当業者により実施可能であると理解されるべきである。一方、周知の手段、手順、および、構成要素については、本発明が不明瞭とならないように、その詳細な説明は省略される。
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）で表され、
該式（Ｉ）中、
Ｒ1は、アルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、または、アリール−アルキル基であり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、ＣＤ3、ＣＨ2ＣＤ3、ＣＤ2ＣＨ3、ＣＤ2ＣＤ3、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基であり、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、および、ヘテロアリール基は、ハロ基、Ｏ−アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ＣＯＯＭｅ、および、ＣＯＯＥｔから独立的に選択された置換基により、モノ置換あるいは多置換されたものであり、および、
ｎは、１〜８である、
化合物の製造方法であって、
該製造方法は、式（ＩＶ）で表され、
該式（ＩＶ）中、
Ｘは、ハロ基またはＯＲxであり、Ｒxは、保護基であり、および、Ｚは、Ｈまたは保護基であり、および、
ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する、
化合物を、還元条件またはクロスカップリング条件の下で処理し、前記式（Ｉ）で表される化合物を、ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度で得る方法を提供する。
いくつかの実施形態では、前記式（ＩＶ）で表される化合物は、
（ａ）式（ＩＩＩ）で表される、
化合物を、Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件の下で処理し、中間体（Ｉ）を得て、
（ｂ）該中間体（Ｉ）を、試薬とともに処理し、前記式（ＩＶ）で表される化合物を、ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度で得て、および、
（ｃ）該低エナンチオ選択的純度を有する式（ＩＶ）で表される化合物を、リパーゼ触媒を用いたアセチル化反応条件の下で精製し、前記ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する式（ＩＶ）で表される化合物を得る、
工程により、製造される。
いくつかの実施態様では、前記還元条件は、ＬｉＡｌＨ4を含む。いくつかの実施形態では、前記還元条件は、ＬｉＡｌＤ4を含む。
いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング条件は、Ｃｕ触媒、Ｎｉ触媒、あるいはＰｄ触媒を用いたクロスカップリング反応である。
いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング条件は、アルキルマグネシウムハライド試薬を用いた、Ｃｕ触媒クロスカップリング反応である。いくつかの実施態様では、前記クロスカップリング条件は、ＭｅＭｇＢｒおよびＬｉ2ＣｕＣｌ4を含む。いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング条件は、ＣＤ3ＭｇＢｒおよびＬｉ2ＣｕＣｌ4を含む。他の実施形態では、前記クロスカップリング条件は、ＥｔＭｇＣｌ、ＣｕＣｌ2、および、１−フェニルプロピンを含む。いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング条件は、ＣＤ3ＣＨ2ＭｇＣｌ、ＣｕＣｌ2、および、１−フェニルプロピンを含む。いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング条件は、ＣＤ3ＣＤ2ＭｇＣｌ、ＣｕＣｌ2、および、１−フェニルプロピンを含む。いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング条件は、ＣＨ3ＣＤ2ＭｇＣＬ、ＣｕＣｌ2、および、１−フェニルプロピンを含む。
いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング条件は、Ｐｄ触媒を用いた根岸カップリング反応条件である。ある特定の実施形態では、前記Ｐｄ触媒を用いた根岸カップリング反応条件は、ビニルブロミドおよびＰｄ（ＤＰＥｐｈｏｓ）Ｃｌ2を含む。
いくつかの実施形態では、Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件は、溶媒中に、トリアルキルアルミニウム試薬、アルミノキサン、および、（＋）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2を含む。いくつかの実施形態では、前記アルミノキサンは、メチルアルミノキサンである。いくつかの実施形態では、前記トリアルキルアルミニウムは、Ｍｅ3Ａｌである。他の実施形態では、前記アルミノキサンは、イソブチルアルミノキサンである。ある特定の実施形態では、前記トリアルキルアルミニウムは、Ｅｔ3ＡｌまたはnＰｒ3Ａｌである。いくつかの実施形態では、前記溶媒は、ＣＨ2Ｃｌ2（ジクロロメタン）である。
いくつかの実施形態では、前記リパーゼ触媒を用いたアセチル化反応条件は、溶媒中に、リパーゼおよびビニルアセテートを含む。いくつかの実施形態では、前記リパーゼは、アマノリパーゼＰＳまたはアマノリパーゼＡＫである。ある特定の実施形態では、前記リパーゼは、アマノリパーゼＡＫである。いくつかの実施形態では、前記溶媒は、有機溶媒、無機溶媒、あるいは、これらの組み合わせである。ある特定の実施形態では、前記溶媒は、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ2ＣｌＣＨ2Ｃｌ（１，２−ジクロロエタン）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、または、Ｈ2Ｏである。いくつかの実施形態では、前記溶媒は、ＴＨＦとＨ2Ｏの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、前記工程（ｂ）で用いられる前記試薬は、ヨーディノリシス（iodinolysis）試薬である。他の実施形態では、前記工程（ｂ）で用いられる前記試薬は、酸化試薬である。ある特定の実施形態では、前記酸化試薬は、Ｏ2を含む。
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ヨードである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、アルキル基である。ある特定の実施形態では、Ｒ1は、メチル基、エチル基、または、ｎ−プロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、または、アルケニル基である。
いくつかの実施形態では、ｎは、２〜４である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＯＲxである。ある特定の実施形態では、ＯＲxは、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、アルキル基である。ある特定の実施形態では、メチル基、エチル基、または、ｎ−プロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アルケニル基、または、アリール基である。他の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、シクロヘキシル基、または、ｐ−メチルフェニル基である。
いくつかの実施形態では、前記製造方法は、前記式（ＩＶ）で表される化合物を、前記クロスカップリング反応の前に、トシル化条件、または、ヨウ素化条件の下で処理する工程をさらに備える。
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）で表される化合物は、
（Ｒ）−２−メチルプロパン−３−ｄ1―１−オール、
（Ｒ）−２−エチルブタン−４，４，４−ｄ3−１−オール、
（Ｒ）−４−プロピルヘプタン−６，６，７，７，７−ｄ5−１−オール、
（Ｒ）−４−プロピルヘプタン−６，６−ｄ2−１−オール、および、
（Ｒ）−４−プロピルヘプタン−７，７，７−ｄ3−１−オール、
である。
いくつかの実施形態では、前記（Ｉ）で表される化合物は、
（Ｒ）−２−メチルブタン−１−オール、
（Ｒ）−２−メチルブタン−１−オール、
（Ｒ）−２−メチルペント−４−エン−１−オール、
（Ｒ）−２−メチルペンタン−１−オール、
（Ｒ）−２−エチルペンタン−１−オール、
（Ｒ）−２−エチルペンタン−１−オール、
（Ｒ）−２−エチルヘキサン−１−オール、
（Ｒ）−２−エチルヘプタン−１−オール、
（Ｒ）−２−プロピルオクタン−１−オール、
（Ｒ）−２−プロピルペント−４−エン−１−オール、
（Ｓ）−４−エチルヘプタン−１−オール、
（Ｓ）−６−メチル−４−プロピルヘプタン−１−オール、
（Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）ヘプタン−１−オール、または、
（Ｒ）−７−（１，３−ジオキサン−２−イル）−４−プロピルヘプタン−１−オール、
である。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）で表され、
該式（Ｉ）中、
Ｒ1は、アルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、または、アリール−アルキル基であり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、ＣＤ3、ＣＨ2ＣＤ3、ＣＤ2ＣＨ3、ＣＤ2ＣＤ3、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基であり、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、および、ヘテロアリール基は、ハロ基、Ｏ−アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ＣＯＯＭｅ、および、ＣＯＯＥｔから独立的に選択された置換基により、モノ置換あるいは多置換されたものであり、および、
ｎは、１〜８である、
化合物の製造方法であって、
該製造方法は、
（ａ）式（ＩＩＩ）で表される、
化合物を、Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件の下で処理し、中間体（Ｉ）を得て、
（ｂ）該中間体（Ｉ）を、試薬とともに処理し、式（ＩＶ）で表され、
該式（ＩＶ）中、Ｘは、ハロ基またはＯＲxであり、Ｒxは、保護基であり、および、Ｚは、Ｈまたは保護基である、
化合物を、ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度で得て、および、
（ｃ）該ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度を有する式（ＩＶ）で表される化合物を、リパーゼ触媒を用いたアセチル化反応条件の下で精製し、９９％以上のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有する、式（ＩＶ）で表される化合物を得て、および、
（ｄ）該ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する、式（ＩＶ）で表される化合物を、還元条件またはクロスカップリング条件の下で処理し、前記式（Ｉ）で表される化合物を、ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度で得る、
方法が提供される。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）で表され、
該式（ＩＩ）中、
Ｒ1は、アルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、または、アリール−アルキル基であり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、ＣＤ3、ＣＨ2ＣＤ3、ＣＤ2ＣＨ3、ＣＤ2ＣＤ3、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基であり、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、および、ヘテロアリール基は、ハロ基、Ｏ−アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ＣＯＯＭｅ、および、ＣＯＯＥｔから独立的に選択された置換基により、モノ置換あるいは多置換されたものであり、および、
ｎは、１〜８である、
化合物の製造方法であって、
該製造方法は、
式（Ｖ）で表され、
該式（Ｖ）中、Ｘは、ハロ基またはＯＲxであり、Ｒxは、保護基であり、および、Ｚは、Ｈまたは保護基であり、および、
ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する、
化合物を、還元条件またはクロスカップリング条件の下で処理し、前記式（ＩＩ）で表される化合物を、ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度で得る、
方法を提供する。
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ）で表される化合物は、
（ａ）式（ＩＩＩ）で表される、
化合物を、Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件の下で処理し、中間体（ＩＩ）を得て、
（ｂ）該中間体（ＩＩ）を、試薬とともに処理し、前記式（Ｖ）で表される化合物を、ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度で得て、および、
（ｃ）該低エナンチオ選択的純度を有する式（Ｖ）で表される化合物を、リパーゼ触媒を用いたアセチル化反応条件の下で精製し、前記ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する式（Ｖ）で表される化合物を得る、
工程により、製造される。
いくつかの実施態様では、前記還元条件は、ＬｉＡｌＨ4を含む。他の実施形態では、前記還元条件は、ＬｉＡｌＤ4を含む。
いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング条件は、Ｃｕ触媒、Ｎｉ触媒、あるいはＰｄ触媒を用いたクロスカップリング反応である。
いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング条件は、アルキルマグネシウムハライド試薬を用いた、Ｃｕ触媒クロスカップリング反応である。いくつかの実施態様では、前記クロスカップリング条件は、ＭｅＭｇＢｒおよびＬｉ2ＣｕＣｌ4を含む。いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング条件は、ＣＤ3ＭｇＢｒおよびＬｉ2ＣｕＣｌ4を含む。他の実施形態では、前記クロスカップリング条件は、ＥｔＭｇＣｌ、ＣｕＣｌ2、および、１−フェニルプロピンを含む。いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング条件は、ＣＤ3ＣＨ2ＭｇＣｌ、ＣｕＣｌ2、および、１−フェニルプロピンを含む。いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング条件は、ＣＤ3ＣＤ2ＭｇＣｌ、ＣｕＣｌ2、および、１−フェニルプロピンを含む。いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング条件は、ＣＨ3ＣＤ2ＭｇＣＬ、ＣｕＣｌ2、および、１−フェニルプロピンを含む。
いくつかの実施形態では、前記クロスカップリング条件は、Ｐｄ触媒を用いた根岸カップリング反応条件である。ある特定の実施形態では、前記Ｐｄ触媒を用いた根岸カップリング反応条件は、ビニルブロミドおよびＰｄ（ＤＰＥｐｈｏｓ）Ｃｌ2を含む。
いくつかの実施形態では、Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件は、溶媒中に、トリアルキルアルミニウム試薬、アルミノキサン、および、（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2を含む。いくつかの実施形態では、前記アルミノキサンは、メチルアルミノキサンである。いくつかの実施形態では、前記トリアルキルアルミニウムは、Ｍｅ3Ａｌである。他の実施形態では、前記アルミノキサンは、イソブチルアルミノキサンである。ある特定の実施形態では、前記トリアルキルアルミニウムは、Ｅｔ3ＡｌまたはnＰｒ3Ａｌである。いくつかの実施形態では、前記溶媒は、ＣＨ2Ｃｌ2である。
いくつかの実施形態では、前記リパーゼ触媒を用いたアセチル化反応条件は、溶媒中に、リパーゼおよびビニルアセテートを含む。いくつかの実施形態では、前記リパーゼは、アマノリパーゼＰＳまたはアマノリパーゼＡＫである。ある特定の実施形態では、前記リパーゼは、アマノリパーゼＡＫである。いくつかの実施形態では、前記溶媒は、有機溶媒、無機溶媒、あるいは、これらの組み合わせである。ある特定の実施形態では、前記溶媒は、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ2ＣｌＣＨ2Ｃｌ、ＴＨＦ、または、Ｈ2Ｏである。いくつかの実施形態では、前記溶媒は、ＴＨＦとＨ2Ｏの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、前記工程（ｂ）で用いられる前記試薬は、ヨーディノリシス（iodinolysis）試薬である。他の実施形態では、前記工程（ｂ）で用いられる前記試薬は、酸化試薬である。ある特定の実施形態では、前記酸化試薬は、Ｏ2を含む。
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ヨードである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、アルキル基である。ある特定の実施形態では、Ｒ1は、メチル基、エチル基、または、ｎ−プロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、または、アルケニル基である。
いくつかの実施形態では、ｎは、２〜４である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＯＲxである。ある特定の実施形態では、ＯＲxは、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、アルキル基である。ある特定の実施形態では、Ｒ1は、メチル基、エチル基、または、ｎ−プロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アルケニル基、または、アリール基である。他の実施形態では、Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、シクロヘキシル基、または、ｐ−メチルフェニル基である。
いくつかの実施形態では、前記製造方法は、前記式（Ｖ）で表される化合物を、前記クロスカップリング反応の前に、トシル化条件、または、ヨウ素化条件の下で処理する工程をさらに備える。
いくつかの実施形態では、前記式（ＩＩ）で表される化合物は、
（Ｓ）−２−エチルブタン−４，４，４−ｄ3−１−オール、または、
（Ｓ）−５−プロピルオクタン−７，７，８，８，８−ｄ5−１−オール、
である。
いくつかの実施形態では、前記（ＩＩ）で表される化合物は、
（Ｓ）−２−メチルブタン−１−オール、
（Ｓ）−２−メチルペンタン−１−オール、
（Ｓ）−２−エチルヘキサン−１−オール、
（Ｓ）−２−プロピルヘキサン−１−オール、
（Ｓ）−２−プロピルオクタン−１−オール、
（Ｒ）−３−メチルペンタン−１−オール、
（Ｓ）−３−エチルヘキサン−１−オール、
（Ｒ）−４−メチルヘプタン−１−オール、
（Ｒ）−４−エチルヘプタン−１−オール、
（Ｓ）−４−プロピルオクタン−１−オール、
（Ｒ）−６−メチル−４−プロピルヘプタン−１−オール、
（Ｒ）−４−（４−メチルベンジル）ヘプタン−１−オール、
（Ｒ，Ｅ）−エチル−８−ヒドロキシ−５−プロピルオクト−２−エノエート、
（Ｒ）−５−メチルオクタン−１−オール、
（Ｒ）−５−エチルオクタン−１−オール、
（Ｒ）−５−エチルオクタン−１−オール、
（Ｒ）−７−イーエチル−５−プロピルオクタン−１−オール、
（Ｒ）−７，７−エイメチル−５−プロピルオクタン−１−オール、
（Ｒ）−５−（シクロヘキシルメチル）オクタン−１−オール、および、
（Ｒ）−８−（１，３−ジオキサン−２−イル）−５−プロピルオクタン−１−オール、
である。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）で表され、
該式（ＩＩ）中、
Ｒ1は、アルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、または、アリール−アルキル基であり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、ＣＤ3、ＣＨ2ＣＤ3、ＣＤ2ＣＨ3、ＣＤ2ＣＤ3、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基であり、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、および、ヘテロアリール基は、ハロ基、Ｏ−アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ＣＯＯＭｅ、および、ＣＯＯＥｔから独立的に選択された置換基により、モノ置換あるいは多置換されたものであり、および、
ｎは、１〜８である、
化合物の製造方法であって、
該製造方法は、
（ａ）式（ＩＩＩ）で表される、
化合物を、Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件の下で処理し、中間体（ＩＩ）を得て、
（ｂ）該中間体（ＩＩ）を、試薬とともに処理し、式（Ｖ）で表され、
該式（Ｖ）中、Ｘは、ハロ基またはＯＲxであり、Ｒxは、保護基であり、および、Ｚは、Ｈまたは保護基である、
化合物を、ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度で得て、および、
（ｃ）該ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度を有する式（Ｖ）で表される化合物を、リパーゼ触媒を用いたアセチル化反応条件の下で精製し、９９％以上のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有する、式（Ｖ）で表される化合物を得て、
（ｄ）該ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する、式（Ｖ）で表される化合物を、還元条件またはクロスカップリング条件の下で処理し、前記式（ＩＩ）で表される化合物を、ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度で得る、
方法が提供される。
本発明は、（ｉ）キラル中心の近位にあるヨウ素に関連する、高いＥ−ファクターにより、ＩＣＨ2ＣＨ（Ｒ）1ＣＨ2ＯＨ（１）を９９％以上のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）まで、概して簡易に精製すること、および、（ｉｉ）Ｐｄ触媒あるいはＣｕ触媒を用いたクロスカップリング反応において、（Ｓ）−１または（Ｒ）−２のすべての炭素骨格の特徴を、９９％を超えて高く保持すること、を開発することにより、これまで得ることが困難であったものも含む、さまざまのキラルな２−アルキル−１−アルカノールの合成方法を、広く適用可能かつ９９％以上の高いエナンチオマー過剰率（ｅｅ）で、提供する。目的とするｅｅ≧９９％の２−アルキル−１−アルカノールを、近位のπ結合を有しないＲ1およびＲ2ＣＨ2、あるいは、ヘテロ官能基が、構造的に類似している場合であっても、Ｐｄ触媒あるいはＣｕ触媒を用いたクロスカップリング反応を介して、さまざまな第１級、第２級および第３級の炭素基をヨウ素に置き換えることにより、容易に得られるようになる（図式１）。
キラル性の低い２−アルキル−アルカノールの一般的な合成は、図式１に例示される。
図式１：キラル性の低い２−アルキル−１−アルカノールの合成
本発明のプロセスは、式（Ｉ）で表され、
該式（Ｉ）中、
Ｒ1は、アルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、または、アリール−アルキル基であり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、ＣＤ3、ＣＨ2ＣＤ3、ＣＤ2ＣＨ3、ＣＤ2ＣＤ3、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基であり、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、および、ヘテロアリール基は、ハロ基、Ｏ−アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ＣＯＯＭｅ、および、ＣＯＯＥｔから独立的に選択された置換基により、モノ置換あるいは多置換されたものであり、および、
ｎは、１〜８である、
化合物の製造に用いることができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ1は、アルキル基、または、シクロアルキル−アルキル基である。他の実施形態では、Ｒ1は、アリール−アルキル基である。ある特定の実施形態では、Ｒ1は、アルキル基である。他の実施形態では、Ｒ1は、メチル基、エチル基、または、ｎ−プロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、ｎ−ブチル基、または、ペンチル基である。ある特定の実施形態では、Ｒ1は、メチル基、または、エチル基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ＨまたはＤである。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、ＣＤ3、ＣＨ2ＣＤ3、ＣＤ2ＣＨ3、または、ＣＤ2ＣＤ3である。他の実施形態では、Ｒ2は、アルキル基、たとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、または、ヘキシル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、または、アリール−アルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ2は、アルケニル基、たとえば、ビニル基である。他の実施形態では、Ｒ2は、アリール基、または、ヘテロアリール基、たとえば、フェニル基、または、トリル基である。
いくつかの実施形態では、ｎは１である。他の実施形態では、ｎは２〜６である。ある特定の実施形態では、ｎは２〜４である。いくつかの実施形態では、ｎは２または３である。
本発明の一態様では、式（ＩＶ）で表される化合物はおよび式（Ｖ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表され、
該式（ＩＩＩ）中、
Ｚは、Ｈまたは保護基である化合物を、Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件の下で処理し、中間体を得る処理により製造することができる。
前記Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件は、溶媒中に、トリアルキルアルミニウム試薬、アルミノキサン、および、（＋）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2または（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2を含む。前記トリアルキルアルミニウムとしては、公知のトリアルキルアルミニウム、たとえば、Ｍｅ3Ａｌ、Ｅｔ3Ａｌ、および、nＰｒ3Ａｌを用いることができる。前記アルミノキサンには、メチルアルミノキサン、イソブチルアルミノキサン、および公知のアルミノキサンのいずれかが含まれる。
Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件の下における式（ＩＩＩ）で表される化合物を処理することにより、中間体が得られるが、この中間体を、試薬、たとえば、ヨーディノリシス（iodinolysis）試薬、または、酸化剤により処理することで、式（ＩＶ）または式（Ｖ）で表される化合物が得られる。前記反応において、（＋）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2を使用すると、式（ＩＶ）で表される化合物が得られる。（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2を使用すると、式（Ｖ）で表される化合物が得られる。いくつかの実施形態では、前記ヨーディノリシスの後で得られた式（ＩＶ）または式（Ｖ）で表される化合物のエナンチオマー過剰率は、９０％未満である。いくつかの実施形態では、得られた式（ＩＶ）または式（Ｖ）で表される化合物のエナンチオマー過剰率は、約８０％から約８８％の範囲である。たとえば、（Ｒ）−および（Ｓ）−３−ヨード−２−アルキル−１−アルカノールの不斉合成は、アリルアルコールのＺＡＣＡ（Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化）反応によって達成された。（Ｓ）−および（Ｒ）−１ａが、ＣＨ2Ｃｌ2中における、Ｍｅ3Ａｌ（２．５当量）、メチルアルミノキサン（ＭＡＯ、１当量）、および、（＋）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2または（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2（１〜５モル％）を用いたアリルアルコールの処理と、ヨウ素（Ｉ2）を用いたヨーディノリシスより、８０％および８１％の収率で得られた。これらのエナンチオマー純度は、それぞれ８２％ｅｅおよび８４％ｅｅであった（表１、エントリ１および２）。同様に、Ｅｔ3ＡｌまたはnＰｒ3Ａｌを用いたアリルアルコールのＺＡＣＡ反応も同時に行った。これらの反応では、イソブチルアルミノキサン（ＩＢＡＯ）がＭＡＯに代替して用いられ、Ｉ2を用いたヨーディノリシスの後、８０％ｅｅ〜８８％ｅｅの範囲のエナンチオマー純度の（Ｓ）−１ｂ、（Ｒ）−１ｂ、（Ｓ）−１ｃ、および（Ｒ）−１ｃが、５９％〜６２％の収率で得られた（表１、エントリ３〜６）。
表１：（Ｒ）−および（Ｓ）−３−ヨード−２−アルキル−１−アルカノール（１）の不斉合成
［ａ］手順Ｉ：ｉ）Ｍｅ3Ａｌ（２．５当量）、ＭＡＯ（１当量）、５モル％（＋）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2：ｉｉ）Ｉ2（２．５当量）、ＴＨＦ；
手順ＩＩ：ｉ）Ｍｅ3Ａｌ（２．５当量）、ＭＡＯ（１当量）、５モル％（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2：ｉｉ）Ｉ2（２．５当量）、ＴＨＦ；
手順ＩＩＩ：ｉ）Ｒ3Ａｌ（３．０当量）、ＩＢＡＯ（１当量）、５モル％（＋）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2：ｉｉ）Ｉ2（６当量）、Ｅｔ2Ｏ；
手順ＩＶ：ｉ）Ｒ3Ａｌ（３．０当量）、ＩＢＡＯ（１当量）、５モル％（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2：ｉｉ）Ｉ2（６当量）、Ｅｔ2Ｏ
［ｂ］単離収率
［ｃ］モッシャーエステルの1ＨＮＭＲ解析によるエナンチオマー過剰率
本発明のプロセスによれば、得られた式（ＩＶ）または式（Ｖ）で表され、たとえば９０％未満の低エナンチオマー純度を有する化合物は、リパーゼ触媒アセチル化反応条件下で精製され、９９％以上のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有する式（ＩＶ）または式（Ｖ）で表される化合物が製造される。該リパーゼはアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社から購入可能であり、たとえば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ由来のアマノリパーゼＰＳ（アルドリッチ社のアマノリパーゼＰＳ）、および、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ由来のアマノリパーゼＡＫ（アルドリッチ社のアマノリパーゼＡＫ）が、低エナンチオマー純度（ｅｅ＜９９％）の式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物の精製に好適に用いることができる。たとえば、９９％ｅｅ以上の（Ｓ）−１ａは、アマノリパーゼＰＳを用いることにより、６３％の回収率で製造された（表２、エントリ１）。（Ｓ）−１ｂの精製では、アマノリパーゼＡＫおよびアマノリパーゼＰＳが比較的効果的であった（表２、エントリ２および３）。９９％ｅｅ以上の（Ｓ）−１ｂは、アマノリパーゼＡＫを用いることにより、６０％の回収率で製造された（表２、エントリ４）。
いくつかの商業的に入手可能なリパーゼについて、（Ｓ）−１ｃのエナンチオ選択的精製についてテストを行った（表２、エントリ５〜１０）。アマノリパーゼＡＫは、（Ｓ）−１ｃの精製に最も良好な試薬であり、９９％ｅｅ以上の（Ｓ）−１ｃを５８％の回収率で生産できた（表２、エントリ７）。アマノリパーゼＰＳは、９２％ｅｅの（Ｓ）−１ｃを７４％の回収率で生産できた（表２、エントリ８）。（Ｓ）−１ａ、（Ｓ）−１ｂ、および（Ｓ）−１ｃはいずれも、アリルアルコールから２段階の工程で、高エナンチオマー選択性、効果的、かつ良好に、９９％ｅｅ以上のエナンチオマー純度で、それぞれ５０％、３６％、および３４％の収率で、容易に得ることが可能である。
表２：（Ｓ）−１のリパーゼ触媒によるアセチル化
［ａ］1Ｈ ＮＭＲにより測定された転換率
［ｂ］モッシャーエステルの1ＨＮＭＲ解析によるエナンチオマー過剰率
（Ｒ）−１のリパーゼ触媒を用いた精製の結果は、表３に示される。アマノリパーゼＰＳの使用により、９９％ｅｅ以上の（Ｒ）−２ａが、６０％の収率で得られた（表３、エントリ１）。９９％ｅｅ以上の（Ｒ）−２ｂが、（Ｒ）−１ｂと（Ｓ）−１ｂの９４：６の混合物（８８％ｅｅ）から、５２％の収率で得られた（表３、エントリ２）。さらに、９９％ｅｅ以上の（Ｒ）−２ｂも、２回のリパーゼ触媒を用いた精製により、６２％の全収率で得られた。すなわち、９６％ｅｅの（Ｒ）−２ｂが８１％の収率で得られた（表３、エントリ３）。（Ｒ）−２ｂ（９６％ｅｅ）のアセテートの加水分解、およびその後の第２回目のリパーゼ触媒を用いたアセチル化により、９９％ｅｅ以上の（Ｒ）−２ｂが得られる（表３、エントリ５）。
同様に、９９％ｅｅ以上の（Ｒ）−１ｃのアセテートが、（Ｒ）−１ｃと（Ｓ）−１ｃの９０：１０の混合物（８０％ｅｅ）から、５０％の収率で得られた（表３、エントリ６）。９９％ｅｅの（Ｒ）−２ｃも、２回のリパーゼ触媒を用いた精製により、６０％の全収率により得られた（表３、エントリ８および９）。表３に示すように、９９％ｅｅ以上の（Ｒ）−２ａ、（Ｒ）−２ｂ、および（Ｒ）−２ｃが、アリルアルコールから、それぞれ４９％、３８％、および３６％の全収率で容易に精製された。
表３：（Ｒ）−１のリパーゼ触媒を用いたアセチル化
［ａ］トルエンがＴＨＦに代替して使用された。
［ｂ］1Ｈ ＮＭＲにより測定された転換率
［ｃ］２回のリパーゼ所場意を用いた精製による全収率
［ｄ］２回のリパーゼ所場意を用いた精製による全収率
［ｅ］モッシャーエステルの1ＨＮＭＲ解析によるエナンチオマー過剰率
本発明の別の態様によれば、式（ＩＶ）または式（Ｖ）で表される化合物は、還元条件あるいはクロスカップリング条件の下で処理され、９９％ｅｅ以上の高いエナンチオマー純度を有する、式（Ｉ） で表される化合物を得ることができる。
還元条件は、ヨード基などのハロ基を水素原子に転換できる公知のさまざまな還元剤により実現可能である。いくつかの実施形態では、還元条件は、接触水素化である。他の実施形態では、還元条件は、ＬｉＡｌＨ（水素化アルミニウムリチウム）を含む。
クロスカップリング条件は、Ｃｕ触媒、Ｎｉ触媒、あるいはＰｄ触媒を用いたクロスカップリング反応を用いて実現することができる。Ｃｕ触媒を用いたクロスカップリング条件は、ハロゲン化アルキルマグネシウムまたはハロゲン化アリールマグネシウムなどのグリニャール試薬を含む。たとえば、グリニャール試薬としては、ＭｅＭｇＢｒ、ＣＤ3ＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＣｌ、ＣＤ3ＣＨ2ＭｇＣｌ、ＣＤ3ＣＤ2ＭｇＣｌ、ＣＨ3ＣＤ2ＭｇＣｌなどのアルキルマグネシウムハライド試薬、あるいは、他のクロスカップリング用の適切なグリニャール試薬を使用することができる。Ｃｕ触媒を用いたクロスカップリング条件のための触媒としては、ＣｕＣｌ2、Ｌｉ2ＣｕＣｌ4、あるいは、他の公知の製品を用いることができる。
クロスカップリング条件は、パラジウム触媒を用いた条件とすることもできる。たとえば、パラジウム触媒を用いた根岸カップリング反応条件を用いることができる。いくつかの実施形態では、この条件は、臭化ビニルおよびＰｄ（ＤＰＥｐｈｏｓ）Ｃｌ2を含む。
図式２および３に例示するとおり、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物は、高いエナンチオマー過剰率を有する式（ＩＶ）または式（Ｖ）で表される化合物のクロスカップリング反応により得られる。たとえば、高いエナンチオマー純度の（Ｓ）−および（Ｒ）−キラルな第３級アルキル基を含むアルコールは、Ｐｄ触媒あるいはＣｕ触媒を用いた、９９％ｅｅ以上の（Ｓ）−１ａ、（Ｓ）−１ｂ、（Ｓ）−１ｃ、（Ｒ）−２ａ、（Ｒ）−２ｂ、および（Ｒ）−２ｃなどのいくつかの中間体のクロスカップリング反応により得られる。
１モル％のＬｉ2ＣｕＣｌ4の存在下における臭化メチルマグネシウムを用いた、（Ｓ）−１ａのクロスカップリング反応により、９９％ｅｅ以上の（Ｒ）−２−メチル−１−ブタノール（３）が７７％の収率で得られた。すなわち、ＺＡＣＡ反応−リパーゼ触媒アセチル化−Ｃｕ触媒クロスカップリングという３つの工程により、アリルアルコールから（Ｒ）−２−メチル−１−ブタノール（３）を９９％ｅｅ以上の高い選択性と３９％の収率という効率で合成する手段が達成されたといえる。
（Ｓ）−１ａのＴＢＳＣｌを用いた処理、臭化ビニルを用いた５モル％のＰｄ（ＤＰＥｐｈｏｓ）Ｃｌ2の触媒による根岸カップリング、その後の、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を用いた脱シリル反応の３つの工程により、（Ｒ）−４が８５％の収率で得られた。
（Ｓ）−５の合成は、５モル％のＣｕＣｌ2および１５モル％の１−フェニルプロピンの存在下における塩化エチルマグネシウム（２当量）を用いた（Ｒ）−２ａのＣｕ触媒クロスカップリング、その後のＫＯＨを用いたそのアセテートの加水分解により、７０％の収率で達成された。これら３つのキラルなアルカノールは、すべて９９％ｅｅ以上の高エナンチオマー純度で得られた。
図式２：（Ｓ）−１ａおよび（Ｒ）−２ａからのキラルな第３級アルキル基を含む１−アルコールの合成
図式３：（Ｓ）−１ｂおよび（Ｒ）−２ｂからのキラルな第３級アルキル基を含む１−アルコールの合成
［ａ］条件Ｉ：ＬｉＡｌＨ4（１．５当量）
［ｂ］条件ＩＩ：ＣｕＣｌ2（５モル％）、ＰｈＣ≡ＣＭｅ（１５モル％）、ＲＭｇＣｌ（３．３当量）
［ｃ］ｉ）ＣｕＣｌ2（５モル％）ＰｈＣ≡ＣＭｅ（１５モル％）、ＲＭｇＣｌ（３．３当量）、ｉｉ）ＫＯＨ
図式３に示すように、９９％ｅｅ以上の（Ｓ）−１ｂは、ＬｉＡｌＨ4を用いた還元またはＣｕ触媒を用いたクロスカップリングのいずれかにより、６４％〜８０％の収率で（Ｓ）−３、（Ｒ）−６、（Ｒ）−７、（Ｒ）−８、および（Ｒ）−９に転換される。９９％ｅｅ以上の（Ｒ）−２−メチル−１−ブタノール（３）は、ＬｉＡｌＨ4（１．５当量）を用いた（Ｒ）−２ｂの還元により、８２％の収率で得られた。９９％ｅｅ以上の（Ｓ）−７は、（Ｒ）−２ｂから、Ｃｕ触媒を用いたクロスカップリングとその後の加水分解を経て、６２％の収率で得られた。
図式４に示すように、（Ｓ）−６および（Ｒ）−１０の製造は、塩化メチルマグネシウム（３．３当量）および塩化ｎ−プロピルマグネシウム（３．３当量）を用いた、５モル％のＣｕＣｌ2および１５モル％の１−フェニルプロピンの存在かでのクロスカップリング反応により、８０％および７０％の収率で達成された。第２級および第３級のグリニャール試薬を用いて、同様の反応条件下で、それぞれ７０％および６８％の収率で（Ｒ）−１２および（Ｒ）−１３を得ることもできる。Ａｃ2Ｏを用いた（Ｓ）−１ｃのアセチル化、３モル％のＬｉ2ＣｕＣｌ4、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、４当量）、および臭化ｎ−ペンチルマグネシウム（２当量）を用いた処理、その後のＫＯＨを用いた加水分解の３つの工程により、９９％ｅｅ以上の（Ｒ）−１１が７６％の収率で得られた。（Ｓ）−１１も、（Ｒ）−２ｃから２つの工程を経て、８０％の収率で得られた。９９％ｅｅ以上の（Ｒ）−１４の製造は、（Ｓ）−１ｃのＴＢＳを用いた保護処理、Ｐｄ（ＤＰＥｐｈｏｓ）Ｃｌ2触媒による根岸カップリング、および、ＴＢＡＦを用いた脱シリル化の３つの工程により、８２％の収率で実現された。ＬＩＡｌＨ4（１．５当量）を用いた（Ｒ）−２ｃの還元により、（Ｒ）−５が８６％の収率で得られた。（Ｒ）−６、（Ｓ）−１０、および（Ｓ）−１３の製造は、同様のＣｕ触媒によるクロスカップリングおよびその後の加水分解により、（Ｒ）−２ｃからそれぞれ６９％、６４％、および７０％の収率で実現された。
アルコール３、４、および５におけるエナンチオマー純度は、それぞれに対応するモッシャーエステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により容易に測定できる。アルコール６、７、９、１０、１１、および１３の場合のように、不斉炭素の２つのアルキル分枝が互いにきわめて類似している場合、ジアステレオ異性のモッシャーエステルの化学シフトは、1Ｈ ＮＭＲによるエナンチオマー純度の量的な測定を可能とするためには、十分に分離されなかった。よって、これらの化合物のエナンチオマー純度は、キラルＧＣ（ガスクロマトグラフィ）によって測定した。
図式４：（Ｓ）−１ｃおよび（Ｒ）−２ｃからのキラルな第３級アルキル基を含む１−アルコールの合成
本発明は、高いエナンチオマー選択性と広く適用可能な、ＺＡＣＡ反応−Ｐｄ触媒またはＣｕ触媒によるクロスカップリングによる、特に（１０度未満の旋光度として定義される）低いキラル性を備えた、さまざまな２−アルキル−１−アルカノールの反応経路を提供する。このようなアルコールのいずれの鏡像異性体（エナンチオマー）も、（１）の（Ｒ）−または（Ｓ）−のエナンチオマーから高いエナンチオマー選択性により得ることができる。広い範囲の（第１級、第２級、および第３級の）アルキル基、環状アルキル基、ビニル基、およびアリール基のグリニャール試薬、有機亜鉛化合物または有機ホウ素化合物を伴ったハロゲン化アルキルのＰｄ触媒、Ｎｉ触媒、またはＣｕ触媒によるクロスカップリングの進化により、本発明は、広く適用可能で、簡便で、かつ、効果的な手段による、エナンチオマー純度が９９％ｅｅ以上と高い、広い範囲のキラルな第３級アルキル基含有アルコールの提供を可能としている。
この分野では、キラルな２−アルキル−１−アルカノールは、容易にそれぞれに対応する光学活性なアルデヒド、カルボン酸、および他の化合物に変換することは知られている。たとえば、本発明は、（Ｒ）−アルンジン酸および（Ｓ）−アルンジン酸の両方の生成に用いることが可能である。図式５に示すように、ＺＡＣＡ反応−リパーゼ触媒精製−Ｃｕ触媒クロスカップリング連続反応（図式４）により得られた、９９％ｅｅ以上の（Ｒ）−１１および（Ｓ）−１１は、触媒量のＮａＣｌＯおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イルオキシル（ＴＥＭＰＯ）の存在下で、ＮａＣｌＯ2を用いた酸化により、９８％の収率で、それぞれ（Ｒ）−アルンジン酸および（Ｓ）−アルンジン酸に転換することができた。アリルアルコールからの（Ｒ）−アルンジン酸および（Ｓ）−アルンジン酸の高いエナンチオマー選択性を有する効率的な合成は、５つの工程を経て、それぞれ２５％および２８％の収率で実現できた。
図式５：（Ｒ）−および（Ｓ）−アルンジン酸の合成
γ−およびより遠隔位のキラルなアルコールの高いエナンチオマー純度での合成のためには、ＴＢＳにより保護されたω−アルケン−１−オールのＺＡＣＡ反応により得られたアルキルアラン中間体にＯ2を用いた原位置（ｉｎ ｓｉｔｕ）酸化を施し、α，ω−ジオキシ官能基のキラルな中間体（１５）のＯＨ基を導入する（図式６）。本明細書に示された手順は、初期に形成されたＺＡＣＡ反応生成物の有機アルミニウムの官能性によるＺＡＣＡ反応の多用性を示している。
図式６における、初期に形成されたアルキルアラン中間体の酸化によるＯＨ基の導入は、（ｉ）リパーゼ触媒によるアセチル化で、９９％ｅｅ以上のきわめて純度の高い二官能性の中間体を得るためには、ＯＨ基の炭素キラル中心に対する近位性が要求されること、および、（ｉｉ）多用性のあるＯＨ基を広い範囲の炭素基へのトシル化またはヨウ素化、および、Ｃｕ触媒またはＰｄ触媒によるクロスカップリングによるさらなる転換という２つの考慮した結果である。ＯＴＢＳ基は、最終的に希望したアルカノールにおけるＯＨ基源、および、リパーゼ触媒によるアセチル化における高いエナンチオマー選択性をもたらす近位のヘテロ官能基として機能する。α，ω−ジオキシ官能基のキラルな中間体である（Ｒ）−１５および（Ｓ）−１６が９９％ｅｅ以上の高いエナンチオマー純度の基材として容易に準備される限り、その後のＣｕ触媒またはＰｄ触媒によるクロスカップリングにより、すべての炭素骨格の特徴を保持しつつ、高いエナンチオマー純度での広い範囲のエナンチオマー的に純粋なγ−およびより遠隔位のキラルなアルコールを生成することができる。
図式６：γ−およびより遠隔位のキラルなアルコールの合成
ＺＡＣＡ反応の特徴は、（ｉ）触媒による不斉Ｃ−Ｃ結合形成反応、（ｉｉ）他の官能基を必要としない１点接合、および、（ｉｉｉ）最初に形成されたアルキルアラン中間体の多くの潜在的な転換にある。異なるＴＢＳにより保護されたω−アルケン−１−オールのＺＡＣＡ反応によるａ， −ジオキシ官能基鍵中間体の生成について、表４に示す。商業的に入手可能な３−ブテン−１−オール、４−ペンテン−１−オール、および、５−ヘキサン−１−オールは、ＴＢＳＣｌおよびイミダゾールにより保護され、Ｅｔ3ＡｌまたはnＰｒ3Ａｌ（２当量）、イソブチルアルミノキサン（ＩＢＡＯ、１当量）（１４、１５）、および、触媒量の（−）−ビス−（ネオメンチルインデニル）ジルコニウムジクロリド［（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2］または（＋）−ビス−（ネオメンチルインデニル）ジルコニウムジクロリド［（＋）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2］（１６、１７）を使用したＺＡＣＡ反応に供され、その後、Ｏ2を用いた原位置（ｉｎ ｓｉｔｕ）酸化を施される。粗留アルコール（１５）が６８％〜７８％の収率で得られ、そのエナンチオマー純度は、８０％ｅｅ〜８６％ｅｅの範囲である。
表４：ＴＢＳで保護されたω−アルケン−１−オールのＺＡＣＡ反応
［ａ］ＩＢＡＣ（イソブチルアルミノキサン）は、iＢｕ3ＡｌおよびＨ2Ｏの等モル量の混合により得られる。
［ｂ］キラルＧＣまたはモッシャーエステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により測定されたエナンチオマー過剰率
［ｃ］３モル％の（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2を用いた。
ＺＡＣＡ反応による、８０％ｅｅ〜８６％ｅｅのａ， −ジオキシ官能基中間体（１５）のエナンチオ選択的精製が実施された。その結果を表５に示す。（Ｒ）−１５ａおよび（Ｒ）−１５ｂの精製においては、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ由来のアマノリパーゼＰＳ（アルドリッチ社）の方が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ由来のアマノリパーゼＡＫ（アルドリッチ社製）よりも良好な結果が得られた（表５、エントリ１〜２および５〜６）。（Ｒ）−１５ａおよび（Ｒ）−１５ｂの精製においては、１，２−ジクロロエタンが、ＴＨＦよりも溶媒としてより好適であった（表５、エントリ２〜３および６〜７）。アマノリパーゼＰＳを触媒に用い、酢酸ビニルによるアセチル化によって、（Ｒ）−１５ａ、（Ｒ）−１５ｂ、および（Ｒ）−１５ｃが、９９％ｅｅ以上のレベルで、かつ、６０％〜７３％の回収率で得られた。さらに、（ｓ）−１５ｂのアマノリパーゼＰＳを触媒に用いたアセチル化により、（Ｓ）−１６ｂのアセテートが８５％ｅｅで得られ、このアセテートをさらにＫＯＨを用いて加水分解することにより、９７．６％ｅｅの（Ｓ）−１５ｂが８２％の回収率で得られた。９７．６％ｅｅの（Ｓ）−１５ｂを２回目のリパーゼ触媒アセチル化および加水分解に供することにより、９９％ｅｅ以上の（Ｓ）−１５ｂが８５％の回収率で得られた（表５、エントリ１０）。これらの結果から、本発明が、高いエナンチオマー純度のさまざまな種類の（Ｒ）−および（Ｓ）−ａ， −ジオキシ官能基アルコールの両方への好適な反応経路を提供できていることは明らかであり、これらは、潜在的に多用途の二官能性シントン（合成等価体）に供することが可能である。
表５：リパーゼ触媒を用いたアセチル化による（１５）のエナンチオ選択的精製
［ａ］ＴＨＦが、１，２−ジクロロエタンに代替して使用された。
［ｂ］リパーゼ触媒アセチル化は、Ｓ選択的である。（Ｓ）−１５のアセチル化の速度は、（Ｒ）−１５のアセチル化の速度よりも速い。
［ｃ］キラルＧＣまたはモッシャーエステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により測定されたエナンチオマー過剰率
［ｄ］（Ｓ）−１５（ｂ）のリパーゼ触媒アセチル化および加水分解により得られた（Ｓ）−１５（ｂ）
本発明は、従前はほとんどの合成が不可能であった、Ｃｕ触媒またはＰｄ触媒を用いたクロスカップリング反応による鍵中間体（１５）を介した、高いエナンチオマー純度を有する広い範囲のγ−およびより遠隔位のキラルなアルコールの合成に使用することができる。９９％ｅｅ以上の（Ｒ）−１５ａは、トシル化物（Ｒ）−１７に転換された。その後、ＬｉＡｌＨ4（１．５当量）を用いた還元、または、エチルマグネシウムクロリド（２当量）および１５モル％の１−フェニルプロピン（１３）を用いたＣｕＣｌ2触媒のクロスカップリングを介し、さらに、ＴＢＡＦを用いてＴＢＳ基を除去して、（Ｒ）−１７をさらに転換するという３つの工程により、９９％ｅｅ以上の（Ｒ）−１８および（Ｓ）−１９が、それぞれ７５％および８０％の収率で、合成された（図式７）。
図式７：（Ｒ）−１５ａからのキラルな３−アルキル−１−アルコールの合成
［ａ］（１）ＬｉＡｌＨ4（１．５当量）；（２）ＴＢＡＦ
［ｂ］（１）ＣｕＣｌ2（５モル％）、ＰｈＣ≡ＣＭｅ（１５モル％）、ＥｔＭｇＣｌ（２当量）；（２）ＴＢＡＦ
［ｃ］1ＨＮＭＲ解析により測定されたエナンチオマー過剰率
［ｄ］キラルＧＣにより測定されたエナンチオマー過剰率
９９％ｅｅ以上のキラルな４−アルキル−１−アルコールを合成するために、最初に、（Ｒ）−１５ｂが、対応するトシル化物（Ｒ）−２０ａまたはヨウ化物（Ｒ）−２０ｂに転換された。ＬｉＡｌＨ4を用いたトシル化物（Ｒ）−２０ａの還元、および、その後のＴＢＡＦを用いた脱シリル化して、３つの工程を経て、（Ｒ）−２１が８０％の収率で精製された。また、トシル化物（Ｒ）−２０ａを、異なるアルキルマグネシウムハライド試薬を用いた、Ｃｕ触媒によるクロスカップリング反応に供することにより、（Ｒ）−２２、（Ｓ）−２３、および（Ｒ）−２４がそれぞれ７７％〜８４％の収率で得られた。さらに、Ｐｄ触媒による根岸カップリングにより、アリール基およびアルケニル基を導入することができる。ヨウ化物（Ｒ）−２０ｂの亜鉛化、置換アリールハライドまたは置換アルケニルハライドを用いたＰｄ触媒による根岸カップリング、および、ＴＢＡＦを用いた脱シリル化という３つの工程を経て、９９％ｅｅ以上の（Ｒ）−２５および（Ｒ）−２６がそれぞれ６０％および５８％の収率で精製された（図式８）。
図式８：（Ｒ）−１５ｂからのキラルな４−アルキル−１−アルコールの合成
［ａ］（１）ＬｉＡｌＨ4（１．５当量）；（２）ＴＢＡＦ
［ｂ］（１）ＣｕＣｌ2（５モル％）、ＰｈＣ≡ＣＭｅ（１５モル％）、ＲＭｇＣｌ（２当量）：（２）ＴＢＡＦ
［ｃ］（１）ｉ）tＢｕＬｉ、ii）ＺｎＢｒ2、iii）Ｐｄ（tＢｕ3Ｐ）2（５モル％）、ＲＩ；（２）ＴＢＡＦ
［ｄ］（１）ｉ）tＢｕＬｉ、ii）ＺｎＢｒ2、iii）ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（５モル％）、ＲＢｒ；（２）ＴＢＡＦ
［ｅ］［α］D 23が小さすぎて測定不能
［ｆ］キラルＧＣにより測定されたエナンチオマー過剰率
［ｇ］］２−メトキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸エステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により測定されたエナンチオマー過剰率
（Ｓ）−１５ｂが鍵中間体として供されることにより、キラルな４−アルキル−１−アルコールである（Ｓ）−２２、（Ｓ）−２４、および（Ｓ）−２７が、トシル化、アルキルマグネシウムハライド試薬を用いたＣｕＣｌ2／１−フェニルプロピン触媒によるクロスカップリング、およびＴＢＡＦを用いた脱シリル化の３つの工程を経て、それぞれ７０％〜７３％の収率で合成された。（Ｒ）−２８が、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、４当量）の存在下におけるヨウ化物（Ｓ）−２０ｂのクロスカップリング反応により、３つの工程を経て、９９％ｅｅ以上の化合物として６７％の収率で合成された（図式９）。
図式９：（Ｓ）−１５ｂからのキラルな４−アルキル−１−アルコールの合成
［ａ］（１）ＣｕＣｌ2（５モル％）、ＰｈＣ≡ＣＭｅ（１５モル％）、ＲＭｇＸ（２当量）；（２）ＴＢＡＦ
［ｂ］（１）ＣｕＣｌ2（５モル％）、ＰｈＣ≡ＣＭｅ（１５モル％）、ＮＭＰ（４当量）、ＲＭｇＸ（２当量）；（２）ＴＢＡＦ
［ｃ］キラルＧＣにより測定されたエナンチオマー過剰率
［ｄ］モッシャーエステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により測定されたエナンチオマー過剰率
［ｅ］２−メトキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸エステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により測定されたエナンチオマー過剰率
類似の合成手順が、中間体（Ｒ）−１５ｃからの９９％ｅｅ以上のキラルな５−アルキル−１−アルコールの合成にも採用された。トシル化物（Ｒ）−２９ａのＬｉＡｌＨ4を用いた還元、その後のＴＢＡＦを用いた脱シリル化により、（Ｒ）−３０が７５％の収率で得られた。トシル化物（Ｒ）−２９ａまたはヨウ化物（Ｒ）−２９ｂの異なる（第１級、第２級、第３級、環状）アルキル基のグリニャール試薬、さらには官能基を用いたＣｕ触媒によるクロスカップリング反応を円滑に実行することにより、ＴＢＳ基の脱保護後に、９９％ｅｅ以上のエナンチオマー純度のさまざまなキラルな５−アルキル−１−アルコール（３１〜３６）が形成された（図式１０）。
図式１０：（Ｒ）−１５ｃからのキラルな５−アルキル−１−アルコールの合成
［ａ］（１）ＬｉＡｌＨ4（１．５当量）；（２）ＴＢＡＦ
［ｂ］（１）ＣｕＣｌ2（５モル％）、ＰｈＣ≡ＣＭｅ（１５モル％）、ＲＭｇＸ（２当量）；（２）ＴＢＡＦ
［ｃ］（１）ＣｕＣｌ2（５モル％）、ＰｈＣ≡ＣＭｅ（１５モル％）、ＮＭＰ（４当量）、ＲＭｇＸ（２当量）；（２）ＴＢＡＦ
［ｄ］［α］D 25が小さすぎて測定不能
［ｅ］モッシャーエステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により測定されたエナンチオマー過剰率
［ｆ］２−メトキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸エステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により測定されたエナンチオマー過剰率
［ｇ］キラルＧＣにより測定されたエナンチオマー過剰率
本発明のプロセスにより得られたキラルアルコールについてのエナンチオマー純度の決定は、かなり困難であることがわかった。化合物１９、２１、２２、２４および２５のように、生じた不斉中心がＯＨ基に関係するγ位置またはδ位置にあるほとんどのアルカノールでは、９９％ｅｅ以上のエナンチオマー純度がキラルガスクロマトグラフィーによって首尾よく測定された。５−アルキル−１−アルコール３１、３２、３３、３５、３６、および、４−アルキル−１−アルコール２３、２８のようなより多くを要求する場合では、キラルＧＣ、ＨＰＬＣ（高速液体）クロマトグラフィー、および、α−メトキシ−α（トリフルオロメチル）−フェニル酢酸（ＭＴＰＡ）エステル分析を用いて、エナンチオマー過剰率を特定しようとすることは効果的ではない。
ＮＭＲ（核磁気共鳴）分光法は、キラル化合物のエナンチオマー純度および絶対配置を決定するために便利なるツールである。ＮＭＲ分光法は、適切なキラル誘導化剤（ＣＤＡ）を伴ったキラル基材の、ＮＭＲ分光法により識別可能である２つの異なるジアステレオ異性体または配座異性体への転換に基づいている。ＭＴＰＡ、２−メトキシ−フェニル酢酸（ＭＰＡ）、２−メトキシ−２−（１−ナフチル）酢酸（ＮＭＡ）、２−メトキシ−２−（２−ナフチル）酢酸（２ＮＭＡ）、２−（９−アントリル）−２−メトキシ酢酸（９ＡＭＡ）、および、２−メトキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸（ＭαＮＰ）を有する多くのキラル誘導化剤（ＣＤＡ）は、第２級アルコールの絶対配置またはエナンチオマー過剰率を測定するために開発されている。
キラルアルコールのエナンチオマー純度の決定において、第１級アルコールの取り扱いにおける問題は、（ｉ）第１級アルコールのＲ1／Ｒ2基とＣＤＡのアリール環の間の距離が、第２級のものよりも大きく、それゆえにより弱いシールド効果しかもたらされない、および、（ｉｉ）不斉中心およびＣＤＡの間での追加のＣ−Ｃ結合が、回転の自由さの増加により、配座優先性を減少させる（図１）という事実に由来する。ＭＴＰＡおよび９ＡＭＡは、β−キラル第１級アルコールの絶対配置とエナンチオマー過剰率の特定に適用可能であることが報告されている（Finamore, et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 1146-1153; Ciminiello, etal. Tetrahedron, 2001, 57, 8189-8192）。Ｃ4Ｈ9（Ｃ3Ｈ7）ＣＨＣＨ2ＯＨのように、β−キラル第１級アルコールの不斉中心にある２つのアルキル分枝が互いにきわめて類似している場合、ジアステレオ異性のＭＴＰＡエステルの化学シフトは、1Ｈ ＮＭＲ解析または19Ｆ ＮＭＲ解析によっては、エナンチオマー純度の量的決定を可能とする程度までには十分に分離しなかった。よって、γ−およびより遠隔位のキラルな第１級アルコールのエナンチオマー純度の決定には、より効果的な手段の開発が、実際には必要とされている。
本発明は、ＭαＮＰエステルのＮＭＲ解析によって、γ−およびより遠隔位のキラルな第１級アルコールのエナンチオマー純度を決定する方法を提供する。ＭαＮＰ酸は、キラルな第２級アルコールの絶対配置の決定において使用される有力なキラル誘導化剤（ＣＤＡ）である。ＭαＮＰエステルは、（ｉ）ナフチル環は、フェニル基よりも、基剤に対するより大きな異方性の異なるシールド効果をもたらす、および、シン−シン（ｓｙｎ−ｓｙｎ）構造は、ＭαＮＰエステルの安定かつ好ましい構造と考えられている、および、（ｉｉｉ）ＭαＮＰ酸は、キラルな第４級炭素を包含し、そのため、誘導体化反応においてラセミ化しない、という重要な特徴を有する。実際に、アルコール（Ｒ）−３１に由来する、ジアステレオ異性のＭαＮＰエステルの第３級メチル基（Ｒ、Ｒ）−および（Ｓ、Ｒ）−３８は、1Ｈ ＮＭＲ信号を完全に分離したが、ジアステレオ異性のＭＴＰＡエステル３７では分離は見られなかった（図２）。ＭαＮＰエステルを用いた解析は、他のδ−およびε−キラル第１級アルコール２３、２６、２８、３２、３３、３５および３６のエナンチオマー過剰率の決定に好適に適用可能であり、非常に長期の異方性の異なるシールド効果を発揮した。ＭαＮＰエステルのジアステレオ異性の化学シフトの相違は、ＮＭＲ用の溶媒およびＮＭＲの共鳴周波数（ＭＨｚ）により影響を受けていた。アセトニトリル−ｄ、アセトン−ｄ、メタノール−ｄ、および／または、ＣＤＣｌ3は、好適な溶媒である。共鳴周波数が高いほど、化学シフトのより良好な分解能が得られる。いくつかの実施形態では、本は爪のプロセスによって得られた化合物のエナンチオマー純度の決定のために、該化合物は、ＭＮＰＡエステルに転換することができる。たとえば、化合物（Ｒ）−４−プロピルヘプタン−６，６，７，７，７−ｄ5−１−オールの場合、本発明では、式（ＶＩ）のＭＮＰＡエステルが提供される。
［定義］
本明細書では、本発明の化合物の置換基は、基または範囲で開示されている。特に、本発明は、そのような基および範囲の構成よそのそれぞれおよびすべての個別的な部分的組み合わせを包含するものとする。
さらに、本発明の個々の特徴は、明瞭性のために、異なる実施形態において記載されている場合もあるが、単一の実施形態の中でそれらの特徴が組み合わせされて提示される場合もある。逆に、本発明の多数の特徴が、簡潔性のために、単一の実施形態において記載されている場合もあるが、それらが個別にあるいはより適切な部分的組み合わせで提示される場合もある。
いくつかの実施形態では、「アルキル基」の用語は、直鎖構造あるいは分枝構造の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基およびイソプロピル基）、ブチル（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などが挙げられる。アルキル基は、たとえば、１〜約２０、２〜約２０、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、あるいは、１〜３の炭素原子を含むことができる。
いくつかの実施形態では、「アリール基」の用語は、単環あるいは多環（たとえば、２、３または４の縮合環を有する）の芳香族炭化水素に関し、たとえば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基などが該当する。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜約２０の炭素原子を含むことができる。
いくつかの実施形態では、「シクロアルキル基」の用語は、環状アルキル基、アルケニル機、およびアルキニル基を含む、非芳香族炭素環を意味する。シクロアルキル基は、スピロ環などの単環系あるいは多環系（たとえば、２、３または４の縮合環）のものを含むことができる。いくつかの実施形態では、シクロアルカリ基は、３〜約２０、３〜約１４、３〜約１０、あるいは、３〜７の炭素原子を含むことができる。さらに、シクロアルカリ基は、０、１、２、３あるいはそれ以上の二重結合、および／または、０、１，２あるいはそれ以上の三重結合を有することができる。さらに、シクロアルキル基の定義には、シクロアルカリ環に縮合した（たとえば、共通化した結合を有する）１以上の芳香族環を有する部分、たとえば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾ系誘導体が含まれる。１以上の縮合芳香環を有するシクロアルキル基には、芳香族部分あるいは非芳香族部分を介して取り付けられていてもよい。シクロアルキル基の１以上の環形成炭素原子は、酸化されていてもよく、たとえば、オキソ置換基あるいはスルフィド基を有することができる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプタトリエニル基、ノルボルニル基、ノルピニル基、ノルカルニル基、アダマンチル基などが挙げられる。
いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール基」の用語は、硫黄、酸素、または窒素などの、少なくとも１つのヘテロ原子環部材を有する芳香族ヘテロ環を意味する。ヘテロアリール基は、単環系あるいは多環系（たとえば、２、３または４の縮合環）のものを含むことができる。ヘテロアリール基中の環を形成する窒素原子は、酸化されて、Ｎ−オキソ部分を形成していてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル基、Ｎ−オキソピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、フリル基、キノリル基、イソキノリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、インドリル基、ピリル基、オキサゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インダゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチエニル基、プリニル基、カルボゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリニル基などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基にはは、１〜約２０の炭素原子を有し、さらなる実施形態では、約３〜約２０の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、３〜約１４、３〜約７、あるいは、５〜６の環形成原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１〜約４、１〜約３、あるいは、１〜２のヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態では、「シクロへテロアルキル基」または「ヘテロシクロアルキル基」の用語は、１以上の環形成原子がＯ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子である、非芳香族ヘテロ環を意味する。シクロへテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、スピロ環と同様の単環系あるいは多環系（たとえば、２、３または４の縮合環）のものを含むことができる。シクロへテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホルノ基、チオモルホルノ基、ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、２，３−ジヒドロベンゾフリル基、１，３−ベンゾジオキソール基、ベンゾ−１，４−ジオキサン基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、イソキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イミダゾリジニル基などが挙げられる。また、シクロへテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合した（たとえば、共通化した結合を有する）１以上の芳香族環を有する部分、たとえば、フタリミジル基、ナフタリミジル基、および、ヘテロ環のベンゾ系誘導体が含まれる。１以上の縮合芳香族環を有するシクロへテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分あるいは非芳香族部分のいずれかを介して取り付けられる。また、シクロへテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基の定義には、１以上の環形成原子が、１または２のオキソ基またはスルフィド基により置換されている部分も含まれる。いくつかの実施形態では、シクロへテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、１〜約２０の炭素原子を有し、さらなる実施形態では、約３〜約２０の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、シクロへテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、３〜約２０、３〜約１４、３〜約７、あるいは、５〜６の環形成原子を有する。いくつかの実施形態では、シクロへテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、０〜３の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、シクロへテロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基は、０〜２の三重結合を含む。
いくつかの実施形態では、「ハロ基」または「ハロゲン基」の用語は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基を含む。
いくつかの実施形態では、「置換基」の用語は、水素部分の分子あるいは基である非水素部分による置換を意味する。「一置換」または「ポリ置換」の用語は、１つ以上の置換基から置換基の原子価数までの置換基を伴った置換基を意味する。たとえば、一置換基は、１つの置換基により置換されていてよく、ポリ置換基は、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基により置換されていてもよい。一般には、可能な置換基のリストが提供されており、置換基は、こららの置換基から個別に選択することができる。
本発明の化合物は、中間体あるいは最終製品の段階で発生したすべての原子の同位体を含むことができる。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。たとえば、水素の同位体は、トリチウムおよび重水素である。
本発明の化合物の製造方法には、さまざまな化学基の保護および脱保護が含まれる。保護および脱保護の必要性、および、適切な保護基の選択は、当業者には容易に決定可能である。保護基の化学的性質については、たとえば、T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,3rd. Ed. Wiley & Sons, Inc., New York (1999)を参照することができる。
本発明は、以下の実施例により、さらに詳細に説明されるが、本発明の範囲はこれらに限定されることは意図されていない。
［実施例１］
（Ｓ）−３−ヨード−２−メチルプロパン−１−オール（（Ｓ）−１ａ）の合成（代表手順Ａ）：
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のアリルアルコール（０．６８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ3Ａｌ（１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、混合物を２３℃まで加温し、１時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のＭｅ3Ａｌ溶液（１．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に、Ｈ2Ｏ（０．１８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下の−７８℃で滴下し、混合物を２３℃で１時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭＡＯの透明溶液を得た。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の（＋）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2（３３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、得られたＭＡＯ（１０ｍｍｏｌ）および上述の前処理したアリルアルコール溶液を、Ｍｅ3Ａｌ(１．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ)とともに連続的に０℃で添加した。一晩撹拌した後、溶液および過剰のＭｅ3Ａｌを真空中で蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）内でＩ2（６．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を用いて０℃で２時間処理した。生成した混合物を水で冷却し、Ｅｔ2Ｏを用いて抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、表題の製品（１．６ｇ、収率８０％、８２％ｅｅ）を淡黄色のオイルとして得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５−１．７（ｍ、１Ｈ）、３．２−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１３．４、１７．１、３６．７、６６．３。
［実施例２］
リパーゼ触媒を用いた（Ｓ）−３−ヨード−２−メチル−１−プロパノール（（Ｓ）−１ａ）の精製：
（Ｓ）−１ａ（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、８２％ｅｅ）の溶液に、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６ｍＬ／６μＬ）、アマノＰＳ（４０ｍｇ）、およびビニルアセテート（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間２３℃で撹拌した。反応混合物をエーテルで薄めて、ろ過し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、（Ｓ）−１ａ（１２６ｍｇ、６３％）を得た。光学純度をモッシャーエステル解析により測定したところ、９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝＋３．５°（ｃ１．０、ＣＨＣｌ3）。
［実施例３］
（Ｒ）−３−ヨード−２−メチルプロパン−１−オール（（Ｒ）−１ａ）の合成：
（＋）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2に代替して、（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2を用いたこと以外、代表手順Ａに従って、表題の化合物を製造した。収率は８１％、モッシャーエステル解析によるエナンチオマー過剰率は８４％ｅｅであった。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５−１．７（ｍ、１Ｈ）、３．２−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．４−３．６（ｍ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１３．４、１７．１、３６．７、６６．３。
［実施例４］
（Ｒ）−３−ヨード−２−メチルプロピルアセテート（（Ｒ）−２ａ）の合成：
（Ｒ）−１ａ（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、８４％ｅｅ）の溶液に、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６ｍＬ／６μＬ）、アマノＰＳ（４０ｍｇ）、およびビニルアセテート（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で５時間撹拌した。生成混合物をエーテルで薄めて、ろ過し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の５％エチルアセテート）により浄化し、（Ｒ）−２ａ（１４５ｍｇ、６０％）を得た。光学純度をモッシャーエステル解析により測定したところ、９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝−６．４°（ｃ１．０、ＣＨＣｌ3）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１．０１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１−１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１１．６、１７．１、２０．５、３３．７、６７．４、１７０．１；Ｃ6Ｈ11ＩＯ2［Ｍ＋Ｈ］+に関するＨＲＭＳ計算値：２４２．９８８２、実測値：２４２．９８８４。
［実施例５］
（Ｓ）−２−（ヨードメチル）ペンタン−１−オール（（Ｓ）−１ｃ）の合成（代表手順Ｂ）：
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のアリルアルコール（０．６８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、nＰｒ3Ａｌ（２．９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下の−７８℃で滴下し、生成溶液を２３℃で１時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のｉ−Ｂｕ3Ａｌ溶液（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に、Ｈ2Ｏ（０．１８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下の−７８℃で滴下し、混合物を２３℃で１時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2中のＩＢＡＯの透明溶液を得た。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の（＋）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2（３３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、nＰｒ3Ａｌ(２．９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ)、得られたＩＢＡＯ溶液、および、前処理されたアリルアルコール溶液を連続的に添加した。反応混合物を２３℃に加温して、一晩撹拌した。溶液を真空中で蒸発させた。残留物をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｉ2（１５．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を０℃で３つの部分に導入した。生成混合物を２３℃で２時間撹拌し、さらに６時間環流させた。生成混合物を氷水で冷却し、エーテルを用いて抽出し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5溶液で洗浄し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、表題の製品（１．４ｇ、収率５９％、８２％ｅｅ）を淡黄色のオイルとして得た。
［実施例６］
リパーゼ触媒を用いた（Ｓ）−２−（ヨードメチル）ペンタン−１−オール（（Ｓ）−１ｃ）の精製：
（Ｓ）−１ｃ（２２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、８２％ｅｅ）の溶液に、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６ｍＬ／６μＬ）、アマノリパーゼＡＫ（４０ｍｇ）、およびビニルアセテート（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で１２時間撹拌した。反応混合物をエーテルで薄めて、ろ過し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、（Ｓ）−１ｃ（１３２ｍｇ、５８％）を得た。光学純度をモッシャーエステル解析により測定したところ、９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝−３．９°（ｃ１．４、ＣＨＣｌ3）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．９３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、６Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１２．７、１４．０、１９．６、３２．９、４０．８、６４．９。Ｃ6Ｈ13ＩＯ［Ｍ］+に関するＨＲＭＳ計算値：２２８．００１１、実測値：２２８．００１５。
［実施例７］
（Ｒ）−２−（ヨードメチル）ペンタン−１−オール（（Ｒ）−１ｃ）の合成：
（＋）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2に代替して、（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2を用いたこと以外、代表手順Ｂに従って、表題の化合物を製造した。収率は６０％、モッシャーエステル解析によるエナンチオマー過剰率は８０％ｅｅであった。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．９３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、６Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４−３．５（ｍ、１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１２．７、１４．０、１９．６、３２．９、４０．８、６４．９。Ｃ6Ｈ13ＩＯ［Ｍ］+に関するＨＲＭＳ計算値：２２８．００１１、実測値：２２８．００１５。
［実施例８］
（Ｒ）−２−（ヨードメチル）ペンチルアセテート（（Ｒ）−２ｃ）の合成：
（Ｒ）−１ｃ（２２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、８０％ｅｅ）の溶液に、トルエン（６ｍＬ）、アマノリパーゼＡＫ（４０ｍｇ）、およびビニルアセテート（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で２時間撹拌した。生成混合物をエーテルで薄めて、ろ過し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の５％エチルアセテート）により浄化し、（Ｒ）−２ｃ（１３２ｍｇ、５０％）を得た。光学純度をモッシャーエステル解析により測定したところ、９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝−７．２°（ｃ１．６、アセトン）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．９３（ｍ、３Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、４Ｈ）、１．５８−１．６５（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１１．１、１４．０、１９．６、２０．９、３３．３、３８．１、６６．６、１７０．８。Ｃ8Ｈ15ＩＯ2［Ｍ］+に関するＨＲＭＳ計算値：２７０．０１１７、実測値：２７０．０１１９。
［実施例９］
（Ｓ）−２−（ヨードメチル）ブタン−１−オール（（Ｒ）−１ｂ）の合成：
nＰｒ3Ａｌに代替して、Ｅｔ3Ａｌを用いたこと以外、代表手順Ｂに従って、表題の化合物を製造した。収率は６０％、モッシャーエステル解析によるエナンチオマー過剰率は８７％ｅｅであった。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．９４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１１．１、１２．１、２３．８、４２．８、６４．８。Ｃ5Ｈ11ＩＯ［Ｍ］+に関するＨＲＭＳ計算値：２１３．９８５５、実測値：２１３．９８５８。
［実施例１０］
リパーゼ触媒を用いた（Ｓ）−２−（ヨードメチル）ブタン−１−オール（（Ｓ）−１ｂ）の精製：
（Ｓ）−１ｂ（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、８７％ｅｅ）の溶液に、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６ｍＬ／６μＬ）、アマノリパーゼＡＫ（４０ｍｇ）、およびビニルアセテート（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で８時間撹拌した。生成混合物をエーテルで薄めて、ろ過し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、（Ｓ）−１ｂ（１２８ｍｇ、６０％）を得た。光学純度をモッシャーエステル解析により測定したところ、９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝−４．９°（ｃ１．１、ＣＨＣｌ3）。
［実施例１１］
（Ｒ）−２−（ヨードメチル）ブタン−１−オール（（Ｒ）−１ｂ）の合成：
nＰｒ3Ａｌおよび（＋）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2に代替して、Ｅｔ3Ａｌおよび（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2を用いたこと以外、代表手順Ｂに従って、表題の化合物を製造した。収率は６２％、モッシャーエステル解析によるエナンチオマー過剰率は８８％ｅｅであった。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．９４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１１．１、１２．１、２３．８、４２．８、６４．８。Ｃ5Ｈ11ＩＯ［Ｍ］+に関するＨＲＭＳ計算値：２１３．９８５５、実測値：２１３．９８５８。
［実施例１２］
（Ｒ）−２−（ヨードメチル）ブチルアセテート（（Ｒ）−２ｂ）の合成：
（Ｒ）−１ｂ（２１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、８８％ｅｅ）の溶液に、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（６ｍＬ／６μＬ）、アマノＰＳ（４０ｍｇ）、およびビニルアセテート（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で１０時間撹拌した。生成混合物をエーテルで薄めて、ろ過し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の５％エチルアセテート）により浄化し、（Ｒ）−２ｂ（１３３ｍｇ、５２％）を得た。光学純度をモッシャーエステル解析により測定したところ、９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝−６．２°（ｃ１．２、アセトン）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３−１．６（ｍ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１０．４、１０．９、２０．８、２４．２、４０．０、６６．４、１７０．８。Ｃ7Ｈ13ＩＯ2［Ｍ］+に関するＨＲＭＳ計算値：２５５．９９６０、実測値：２５５．９９６３。
［実施例１３］
（Ｓ）−１ａからの（Ｒ）−２−メチルブタン−１−オール（（Ｒ）−３）の合成：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１ａ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＬｉ2ＣｕＣｌ4（ＴＨＦ中０．１Ｍ、０．０５ｍＬ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、生成溶液を０℃で２時間、さらに２３℃で１時間撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）で冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、注意深く採集した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ペンタン中の２５％Ｅｔ2Ｏ）により浄化し、表題の製品（３４ｍｇ、７７％）を無色のオイルとして得た。光学純度をモッシャーエステル解析により測定したところ、９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝＋６．６°（ｃ１．３、ＣＨＣｌ3）（文献値）[3]。［α］D 23＝＋５．８５°（ｃ０．９、ＭｅＯＨ）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８８−０．９４（ｍ、６Ｈ）、１．１−１．２（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、１Ｈ）、１．４−１．７（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５４（ｍ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１１．６、１６．４、２６．０、３７．６、６８．０。
［実施例１４］
（Ｒ）−２ｂからの（Ｒ）−２−メチルブタン−１−オール（（Ｒ）−３）の合成（代表手順Ｃ）：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２ｂ（１２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生成溶液を２３℃で２時間撹拌した。反応物をＮａＯＨ（１０％水溶液）を用いて０℃で冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、注意深く採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ペンタン中の２５％Ｅｔ2Ｏ）により浄化し、表題の製品（３５ｍｇ、８２％）を無色のオイルとして得た。光学純度をモッシャーエステル解析により測定したところ、９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝＋６．６°（ｃ１．３、ＣＨＣｌ3）（文献値）[3]。［α］D 23＝＋５．８５°（ｃ０．９、ＭｅＯＨ）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８８−０．９４（ｍ、６Ｈ）、１．１−１．２（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、１Ｈ）、１．４−１．７（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５４（ｍ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１１．６、１６．４、２６．０、３７．６、６８．０。
［実施例１５］
（Ｓ）−２−メチルブタン−１−オール（（Ｓ）−３）の合成：
（Ｒ）−２ｂに代替して、（Ｓ）−２ｂを用いたこと以外、代表手順Ｃに従って、表題の化合物を製造した。収率は８０％、モッシャーエステル解析によるエナンチオマー過剰率は９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝−６．５°（ｃ０．９、ＣＨＣｌ3）（文献値）[4]。［α］D 23＝−６．５８°（ｃ１．０、ＥｔＯＨ）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８８−０．９４（ｍ、６Ｈ）、１．１−１．２（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、１Ｈ）、１．４−１．７（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５４（ｍ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１１．６、１６．４、２６．０、３７．６、６８．０。
［実施例１６］
（Ｒ）−２−メチルペント−４−エン−１−オール（（Ｒ）−４）の合成（代表手順Ｄ）：
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−１ａ（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１７２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生成溶液を２３℃で１２時間撹拌し、飽和したＮａＨＣＯ3を用いて冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過し、採集し、ショートシリカゲルカラムで簡易に浄化した。この生成物をＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、tＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１．２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。生成溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＺｎＢｒ2溶液（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を挿管を介して−７８℃で導入し、生成溶液を０℃まで加温し、３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＰｄＣｌ2（ＤＰＥｐｈｏｓ）（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および臭化ビニル（０．４４ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。生成混合物を２３℃で１２時間撹拌した。さらに反応物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）で冷却し、Ｅｔ2Ｏを用いて抽出し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集した。粗生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２３℃で２時間撹拌し、水で冷却し、Ｅｔ2Ｏを用いて抽出し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採取して、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の５％エチルアセテート）により浄化し、表題の製品（８５ｍｇ、８５％）を無色のオイルとして得た。光学純度をモッシャーエステル解析により測定したところ、９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝＋２．３°（ｃ０．７、ＣＨＣｌ3）（文献値）[5]。［α］D 23＝＋２．５°（ｃ１．５、ＣＨＣｌ3）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．９１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５−１．８（ｍ、１Ｈ）、１．８５−２．０（ｍ、１Ｈ）、２．１−２．３（ｍ、１Ｈ）、３．４−３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．９−５．１（ｍ、２Ｈ）、５．７−５．９（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１６．３、３５．５、３７．８、６７．８、１１６．０、１３６．９。
［実施例１７］
（Ｓ）−２−メチルペンタン−１−オール（（Ｓ）−５）の合成（代表手順Ｅ）：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２ａ（１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ2（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、および１−フェニルプロピン（９．４μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化エチルマグネシウム（エーテル中２Ｍ、０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、生成溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）で冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過し、注意深く採集した。粗生成物をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（３Ｍ水溶液、０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２３℃で１時間撹拌し、エーテルおよびＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）の混合物で薄め、Ｅｔ2Ｏを用いて抽出し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採取して、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、表題の製品（３５ｍｇ、７０％）を無色のオイルとして得た。光学純度をモッシャーエステル解析により測定したところ、９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝−１２．４°（ｃ１．０、ＣＨＣｌ3）（文献値）[6]。［α］D 23＝−１３．２°（ｃ２．０、ＭｅＯＨ）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８９−０．９２（ｍ、６Ｈ）、１．０−１．１（ｍ、１Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．３、１６．５、２０．０、３５．４（２Ｃ）、６８．２。
［実施例１８］
（Ｒ）−２−メチルペンタン−１−オール（（Ｒ）−５）の合成：
（Ｒ）−２ｂに代替して、（Ｒ）−２ｃを用いたこと以外、代表手順Ｃに従って、表題の化合物を製造した。収率は８６％、モッシャーエステル解析によるエナンチオマー過剰率は９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝＋１２．２°（ｃ１．１、ＣＨＣｌ3）（文献値）[6]。［α］D 23＝＋１２．３°（ｃ１．６８、ＭｅＯＨ）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８９−０．９２（ｍ、６Ｈ）、１．０−１．１（ｍ、１Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．３、１６．５、２０．０、３５．４（２Ｃ）、６８．２。
［実施例１９］
（Ｓ）−１ｂからの（Ｒ）−２−エチルペンタン−１−オール（（Ｒ）−６）の合成（代表手順Ｆ）：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１ｂ（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ2（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、および１−フェニルプロピン（９．４μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化エチルマグネシウム（エーテル中２Ｍ、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生成溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ4ＣＬ（飽和水溶液）を用いて冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、表題の製品（４１ｍｇ、７０％）を得た。［α］D 23＝＋３．２°（ｃ１．５、ＣＨＣｌ3）（文献値）[7]。［α］D 23＝＋３．３６°（無溶媒）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８５−０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．４５（ｍ、７Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、５．４Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１１．１、１４．５、２０．０、２３．３、３２．７、４１．７、６５．２。キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９．７％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（６０℃、８分間、その後、２℃／分で９０℃に昇温し２０分間、さらに、２０℃／分で１９０℃まで昇温し２分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR２４．８（メジャー）；ｔS２５．４（マイナー）。
［実施例２０］
（Ｒ）−２ｃからの（Ｒ）−２−エチルペンタン−１−オール（（Ｒ）−６）の合成（代表手順Ｇ）：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−２ｃ（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌｉ2ＣｕＣｌ4 （ＴＨＦ中０．１Ｍ、０．５ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）、および塩化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、１．１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に添加し、生成溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ4ＣＬ（飽和水溶液）で冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集した。粗生成物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ溶液（３Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、ＭｅＯＨをロータリーエバポレータを介して蒸発させ、残留物をエーテルと飽和したＮＨ4Ｃｌの混合物により薄めて、Ｅｔ2Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集して、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、表題の製品（７９ｍｇ、６９％）を得た。［α］D 23＝＋３．２°（ｃ１．５、ＣＨＣｌ3）（文献値）[7]。［α］D 23＝＋３．３６°（無溶媒）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８５−０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．４５（ｍ、７Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、５．４Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１１．１、１４．５、２０．０、２３．３、３２．７、４１．７、６５．２。
［実施例２１］
（Ｒ）−２−エチルヘキサン−１−オール（（Ｒ）−７）の合成：
塩化エチルマグネシウムに代替して、塩化ｎ−プロピルマグネシウムを用いたこと以外、代表手順Ｆに従って、表題の化合物を製造した。収率は７２％、キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９．７％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（６０℃、８分間、その後、２℃／分で９０℃に昇温し２０分間、さらに、２０℃／分で１９０℃まで昇温し２分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR３２．２（メジャー）；ｔS３３．１（マイナー）。［α］D 23＝−３．６°（ｃ０．９、ＣＨＣｌ3）（文献値）[8]。［α］D 23＝−３．３°。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８５−０．９２（ｍ、６Ｈ）、１．２２−１．４５（ｍ、１０Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１０．９、１４．０、２３．０、２３．２、２９．０、３０．０、４１．８、６５．０。
［実施例２２］
（Ｓ）−２−エチルヘキサン−１−オール（（Ｓ）−７）の合成：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２ｂ（１２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ2（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、および１−フェニルプロピン（９．４μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｎ−プロピルマグネシウム（エーテル中２Ｍ、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生成溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ4ＣＬ（飽和水溶液）で冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集した。粗生成物をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中に溶解し、ＫＯＨ溶液（３Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。２３℃で１時間撹拌した後、ＭｅＯＨをロータリーエバポレータを介して蒸発させ、残留物をエーテルと飽和したＮＨ4Ｃｌの混合物により薄めて、Ｅｔ2Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集して、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、表題の製品（４５ｍｇ、７０％）を得た。キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９．３％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（６０℃、８分間、その後、２℃／分で９０℃に昇温し２０分間、さらに、２０℃／分で１９０℃まで昇温し２分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR３２．６（マイナー）；ｔS３３．３（メジャー）。［α］D 23＝＋３．５°（ｃ０．８、ＣＨＣｌ3）（文献値）[8]。［α］D 23＝＋２．６°。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８５−０．９２（ｍ、６Ｈ）、１．２２−１．４５（ｍ、１０Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１０．９、１４．０、２３．０、２３．２、２９．０、３０．０、４１．８、６５．０。
［実施例２３］
（Ｒ）−２−エチルヘプタン−１−オール（（Ｒ）−８）の合成：
塩化エチルマグネシウムに代替して、塩化ｎ−ブチルマグネシウムを用いたこと以外、代表手順Ｆに従って、表題の化合物を製造した。収率は７５％、キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９．８％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（６０℃、８分間、その後、２℃／分で９０℃に昇温し２０分間、さらに、２０℃／分で１９０℃まで昇温し２分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR４４．３（メジャー）；ｔS４４．７（マイナー）。［α］D 23＝−６．２°（ｃ０．７、ＣＨＣｌ3）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８５−０．９２（ｍ、６Ｈ）、１．２−１．４６（ｍ、１２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１１．１、１４．０、２２．６、２３．３、２６．５、３０．４、３２．２、４２．０、６５．３。
［実施例２４］
（Ｓ）−２−プロピルオクタン−１−オール（（Ｓ）−９）の合成（代表手順Ｈ）：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２ｃ（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピロリドン（０．７２ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）、Ｌｉ2ＣｕＣｌ4（ＴＨＦ中０．１Ｍ、０．５５ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）、および臭化ｎ−ペンチルマグネシウム（エーテル中２Ｍ、１．８５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生成溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ4ＣＬ（飽和水溶液）で冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集した。粗生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、ＫＯＨ溶液（３Ｍ、１．８５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２３℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をエーテルとＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）の混合物により薄めて、Ｅｔ2Ｏで抽出し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集して、表題の製品（２５４ｍｇ、８０％）を得た。［α］D 23＝＋１．５°（ｃ１．３、ＣＨＣｌ3）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８５−０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．１−１．２（ｍ、１Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、１４Ｈ）、１．４−１．５（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．０、１４．４、１９．９、２２．６、２６．８、２９．７、３０．９、３１．９、３３．２、４０．２、６５．４。Ｃ11Ｈ24Ｏ［Ｍ］+に関するＨＲＭＳ計算値：１７２．１８２７、実測値：１７２．１８２４。キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９．５％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（６０℃、８分間、その後、２℃／分で９０℃に昇温し２０分間、さらに、２０℃／分で１９０℃まで昇温し２分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR４７．１（マイナー）；ｔS４７．２（メジャー）。
［実施例２５］
（Ｒ）−２−プロピルオクタン−１−オール（（Ｒ）−９）の合成：
（Ｒ）−２ｃに代替して、（Ｓ）−２ｃを用いたこと以外、代表手順Ｈに従って、表題の化合物を製造した。収率は７６％、キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９．５％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（６０℃、８分間、その後、２℃／分で９０℃に昇温し２０分間、さらに、２０℃／分で１９０℃まで昇温し２分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR４７．１（メジャー）；ｔS４７．２（マイナー）。［α］D 23＝−１．６°（ｃ１．１、ＣＨＣｌ3）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８５−０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．１−１．２（ｍ、１Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、１４Ｈ）、１．４−１．５（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．０、１４．４、１９．９、２２．６、２６．８、２９．７、３０．９、３１．９、３３．２、４０．２、６５．４。Ｃ11Ｈ24Ｏ［Ｍ］+に関するＨＲＭＳ計算値：１７２．１８２７、実測値：１７２．１８２４。
［実施例２６］
（Ｒ）−２−プロピルペント−４−エン−１−オール（（Ｒ）−１０）の合成：
（Ｓ）−１ａに代替して、（Ｓ）−１ｃを用いたこと以外、代表手順Ｄに従って、表題の化合物を製造した。収率は８２％であった。［α］D 23＝＋１．０°（ｃ０．８、アセトン）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．９１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、５Ｈ）、１．５−１．６（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｄｄ、Ｊ＝１．２、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９−５．１（ｍ、２Ｈ）、５．７−５．９（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．４、２０．１、３２．９、３５．８、４０．１、６５．６、１１６．２、１３７．２。Ｃ8Ｈ16Ｏ［Ｍ］+に関するＨＲＭＳ計算値：１２８．１２０１、実測値：１２８．１２０４。
［実施例２７］
（Ｓ）−２−プロピルヘキサン−１−オール（（Ｓ）−１１）の合成：
塩化メチルマグネシウムに代替して、塩化ｎ−プロピルマグネシウムを用いたこと以外、代表手順Ｇに従って、表題の化合物を製造した。収率は６４％であった。キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９．５％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（６０℃、８分間、その後、２℃／分で９０℃に昇温し２０分間、さらに、２０℃／分で１９０℃まで昇温し２分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR４１．６（マイナー）；ｔS４２．４（メジャー）。［α］D 23＝＋０．３６°（ｃ１．１、ＣＨＣｌ3）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８−０．９（ｍ、６Ｈ）、１．２−１．５（ｍ、１２Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．３、１４．５、２０．０、２３．１、２９．１、３０．６、３３．２、４０．３、６５．７。Ｃ9Ｈ20Ｏ［Ｍ］+に関するＨＲＭＳ計算値：１４４．１５１４、実測値：１４４．１５１８。
［実施例２８］
（Ｒ）−２−プロピルオクタン酸（（Ｒ）−アルンド酸）の合成（代表手順Ｉ）：
ＣＨ3ＣＮ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−９（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ・フリーラジカル）（５．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、および０．６７Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．７、１．９ｍＬ）に、Ｈ2Ｏ中のＮａＣｌＯ2（９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および５．２５％ＮａＯＣｌ（１３μＬ）をＨ2Ｏ（０．２５ｍＬ）で薄めることにより得たＮａＯＣｌ希釈溶液を連続的に添加した。混合物を３５℃で７時間撹拌し、０℃まで冷却した。１ＭのＨＣｌ（３．０ｍＬ）をｐＨ３まで添加した。混合物は、Ｅｔ2Ｏで抽出し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥した。真空中で揮発物を除去し、表題の製品（８８ｍｇ、９５％）を無色のオイルとして得た。［α］D 23＝−６．４°（ｃ２．２、ＥｔＯＨ）（文献値）[10]、［α］D 23＝−６．１°（ｃ２、ＥｔＯＨ）。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８−０．９（ｍ、６Ｈ）、１．２−１．５（ｍ、１２Ｈ）、１．５−１．６（ｍ、２Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１３．９、１４．０、２０．５、２２．６、２７．３、２９．２、３１．７、３２．２、３４．３、４５．４、１８３．５。ＬｉＡｌＨ4を用いた還元による対応するアルコールのキラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９．５％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（６０℃、８分間、その後、２℃／分で９０℃に昇温し２０分間、さらに、２０℃／分で１９０℃まで昇温し２分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR４７．１（メジャー）；ｔS４７．２（マイナー）。
［実施例２９］
（Ｓ）−２−プロピルオクタン酸（（Ｓ）−アルンド酸）の合成：
（Ｒ）−９に代替して、（Ｓ）−９を用いたこと以外、代表手順Ｉに従って、表題の化合物を製造した。収率は９５％で、ＬｉＡｌＨ4を用いた還元による対応するアルコールのキラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９．５％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（６０℃、８分間、その後、２℃／分で９０℃に昇温し２０分間、さらに、２０℃／分で１９０℃まで昇温し２分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR４７．１（マイナー）；ｔS４７．２（メジャー）。［α］D 23＝＋６．５°（ｃ２．２、ＥｔＯＨ）（文献値）[10]、［α］D 23＝＋６．６°（ｃ０．５４、ＥｔＯＨ）。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８−０．９（ｍ、６Ｈ）、１．２−１．５（ｍ、１２Ｈ）、１．５−１．６（ｍ、２Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１３．９、１４．０、２０．５、２２．６、２７．３、２９．２、３１．７、３２．２、３４．３、４５．４、１８３．５。
［実施例３０］
（Ｓ）−２−エチルペンタン−１−オール（Ｓ）−６の合成：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１ｃ（９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、≧９９％ｅｅ）の溶液、ＣｕＣｌ2（２．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および１−フェニルプロピン（７．９μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）に、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、０．４４ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、生成溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ溶液で冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、（Ｓ）−２−エチルペンタン−１−オール（Ｓ）−６（３７ｍｇ、８０％）を得た。キラルＧＣ解析により測定した光学純度は９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝＋３．２°（ｃ１．２、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８５−０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．４５（ｍ、７Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、５．４Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１１．１、１４．５、２０．０、２３．３、３２．７、４１．７、６５．２。キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９．３％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（６０℃、８分間、その後、２℃／分で９０℃に昇温し２０分間、さらに、２０℃／分で１９０℃まで昇温し２分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR２５．１８（マイナー）；ｔS２５．２５（メジャー）。
［実施例３１］
（Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−プロピルペンタン−１−オール（（Ｒ）−１５ｂ）の合成（代表手順Ｊ）：
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のiＢｕ3Ａｌ（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に、Ｈ2Ｏ（０．３６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下し、混合物を２３℃までゆっくりと加温し、２時間撹拌して、ＣＨ2Ｃｌ2中のＩＢＡＯの清澄溶液を得た。ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2（１３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、nＰｒ3Ａｌ（８．４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）および前記ＩＢＡＯ溶液を連続的に添加した。混合物を氷浴で０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（ペント−４−エン−１−イルオキシ）シラン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。生成溶液を、０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、酸素が吹き込まれた激しい水流を用いて、０℃で１５時間処理した。反応物を、３ＭのＮａＯＨ溶液で冷却し、Ｅｔ2Ｏで３回抽出し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液および塩水で洗浄し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％グラジエントエチルアセテート）により浄化し、表題の製品（３．７５ｇ、収率７２％、８２％ｅｅ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．８７−０．９３（ｍ、１２Ｈ）、１．２２−１．６５（ｍ、１０Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．７、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ−５．４４（２Ｃ）、１４．３２、１８．２１、１９．８５、２５．８３（３Ｃ）、２６．７３、２９．６６、３３．１３、３９．８３、６３．５１、６５．０８。キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、８２％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（１１０℃、２０分間、その後、４℃／分で１５０℃に昇温し１１分間、さらに、２０℃／分で２００℃まで昇温し２分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR３５．９３（メジャー）；ｔS３６．２８（マイナー）。
［実施例３２］
リパーゼ触媒を用いた（Ｒ）−５（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−プロピルペンタン−１−オール（（Ｒ）−１５ｂ）の精製：
（Ｒ）−１５ｂ（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、８２％ｅｅ）の溶液に、無水の１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）、アマノＰＳ（４０ｍｇ）、およびビニルアセテート（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で２８時間撹拌した。反応混合物をエーテルで薄めて、ろ過し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、（Ｒ）−１５ｂ（１８０ｍｇ、６８％）を得た。キラルＧＣ解析により測定した光学純度は、９９％以上であった。キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、８２％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（１１０℃、２０分間、その後、４℃／分で１５０℃に昇温し１１分間、さらに、２０℃／分で２００℃まで昇温し２分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR３５．９２（メジャー）；ｔS３６．２８（マイナー）。［α］D 23＝＋０．６°（ｃ５、ＣＨ2Ｃｌ2）。
［実施例３３］
（Ｒ）−４（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチルブタン−１−オール（（Ｒ）−１５ａ）の合成：
nＰｒ3Ａｌおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチル（ペント−４−エン−１−イルオキシ）シランに代替して、Ｅｔ3Ａｌおよび（ブター３−エン−１−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを用いたこと以外、代表手順Ｊに従って、表題の化合物を製造した。[2]収率は７５％で、モッシャーエステル解析による光学純度は、８６％ｅｅであった。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．０８（ｓ、６Ｈ）、０．８２−０．９３（ｍ、１２Ｈ）、１．２３−１．６９（ｍ、５Ｈ）、３．２３−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．８１（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ−５．６６（２Ｃ）、１１．３３、１８．０４、２４．１１、２５．６９（３Ｃ）、３４．８６、４０．７８、６１．７２、６５．３０。
［実施例３４］
リパーゼ触媒を用いた（Ｒ）−４（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチルブタン−１−オール（（Ｒ）−１５ａ）の精製：
（Ｒ）−１５ａ（２３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、８６％ｅｅ）の溶液に、無水の１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）、アマノＰＳ（４０ｍｇ）、およびビニルアセテート（０．９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で２８時間撹拌した。反応混合物をエーテルで薄めて、ろ過し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、（Ｒ）−１５ａ（１８０ｍｇ、６９％）を得た。モッシャーエステル解析による光学純度は、９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝＋４．４°（ｃ４．２５、ＣＨ2Ｃｌ2）。
［実施例３５］
（Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−プロピルペンタン−１−オール（（Ｓ）−１５ｂ）の合成：
（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2に代替して、（＋）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2を用いたこと以外、代表手順Ｊに従って、表題の化合物を製造した。収率は６７％で、キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、８５％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（１１０℃、２０分間、その後、４℃／分で１５０℃に昇温し１１分間、さらに、２０℃／分で２００℃まで昇温し２分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR３５．０１（マイナー）；ｔS３５．１９（メジャー）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．８７−０．９３（ｍ、１２Ｈ）、１．２２−１．６５（ｍ、１０Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．７、２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ−５．４４（２Ｃ）、１４．３２、１８．２１、１９．８５、２５．８３（３Ｃ）、２６．７３、２９．６６、３３．１３、３９．８３、６３．５１、６５．０８。
［実施例３６］
リパーゼ触媒を用いた（Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−プロピルペンタン−１−オール（（Ｓ）−１５ｂ）の精製：
無水の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３ｂ（６５１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、８５％ｅｅ）の溶液に、アマノリパーゼＰＳ（１００ｍｇ）、およびビニルアセテート（２．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で３６時間撹拌した。反応混合物をエーテルで薄めて、ろ過し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化した。浄化後の生成物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＫＯＨ（１６８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を２３℃で４時間撹拌した。生成混合物を採集し、Ｅｔ2Ｏで３回抽出し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液および塩水で洗浄し、無水のＭｇＳＯ4で乾燥し、採集して、（Ｓ）−１５ｂ（５３４ｍｇ、収率８２％、９７．６％ｅｅ）を得た。得られた化合物に対してさらなる精製のために同じ工程を繰り返して、（Ｓ）−１５ｂ（４３５ｍｇ、収率７０％、９９．６％ｅｅ）を得た。［α］D 23＝−０．５９°（ｃ４．０１、ＣＨ2Ｃｌ2）。キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９．６％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（１１０℃、２０分間、その後、４℃／分で１５０℃に昇温し１１分間、さらに、２０℃／分で２００℃まで昇温し２分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR３５．０１（マイナー）；ｔS３５．１９（メジャー）。
［実施例３７］
（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−プロピルヘキサン−１−オール（（Ｒ）−１５ｃ）の合成：
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（ペント−４−エン−１−イルオキシ）シランおよび１モル％の（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2に代替して、ｔｅｒｔ−ブチル（ヘキサ−５−エン−１−イルオキシ）ジメチルシランおよび３モル％の（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2を用いたこと以外、代表手順Ｊに従って、表題の化合物を製造した。収率は６８％で、キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、８０％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（１４０℃、２０分間、その後、１℃／分で１５０℃に昇温し０分間、さらに、２０℃／分で２００℃まで昇温し７．５分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR２７．３３（メジャー）；ｔS２７．８３（マイナー）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ−０．０６（ｓ、６Ｈ）、０．７９（ｓ、９Ｈ）、１．０２−１．２９（ｍ、９Ｈ）、１．３４−１．４５（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ−５．５４（２Ｃ）、１４．２５、１８．０７、１９．７７、２２．７７、２５．７２（３Ｃ）、３０．４４、３２．９８、３３．０２、４０．０１、６２．９０、６４．９１。
［実施例３８］
リパーゼ触媒を用いた（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−プロピルヘキサン−１−オール（（Ｒ）−１５ｃ）の精製：
（Ｒ）−１５ｃ（８２４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、８０％ｅｅ）の溶液に、無水の１，２−ジクロロエタン（１８ｍＬ）、アマノリパーゼＰＳ（１２０ｍｇ）、およびビニルアセテート（２．８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で３９時間撹拌した。生成混合物をエーテルで薄めて、ろ過し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化して、（Ｒ）−３ｃ（４９６ｍｇ、収率６０％、９９％ｅｅ超）を得た。光学純度は、キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による測定した。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（１４０℃、２０分間、その後、１℃／分で１５０℃に昇温し０分間、さらに、２０℃／分で２００℃まで昇温し７．５分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR２７．３３（メジャー）；ｔS２７．８３（マイナー）。［α］D 23＝＋０．３９°（ｃ７．３、ＣＨ2Ｃｌ2）。
［実施例３９］
（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチルブチル−４−メチルベンゼンスルホン酸（（Ｒ）−１７）の合成（代表手順Ｋ）：
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１５ａ（４４２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、９９％ｅｅ以上）およびトリエチルアミン（０．５３ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2中の塩化トシル（５４６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくり添加し、生成溶液を一晩撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、表題の製品（７０５ｍｇ、９５％）を得た。［α］D 23＝−３．９°（ｃ２．６、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ−０．０１（ｓ、６Ｈ）、０．７７−０．８８（ｍ、１２Ｈ）、１．２５−１．７９（ｍ、５Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．８９−４．０２（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ−５．６５（２Ｃ）、１０．５９、１７．９７、２１．４０、２３．１１、２５．６９（３Ｃ）、３２．９９、３５．９２、６０．２８、７２．２８、１２７．６９（２Ｃ）、１２９．６３（２Ｃ）、１３２．８４、１４４．４６。
［実施例４０］
（Ｒ）−３−メチルペンタン−１−オール（（Ｒ）−１８）の合成（代表手順Ｌ）：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１７（１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生成溶液を２３℃で２時間撹拌した。反応物をＮａＯＨ（１０％水溶液）により０℃で冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集した。残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生成溶液を２３℃で３時間撹拌した。反応混合物を塩水で冷却し、、Ｅｔ2Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、丁寧に採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ペンタン中の２５％Ｅｔ2Ｏ）により浄化し、表題の製品（４０ｍｇ、７８％）を得た。モッシャーエステル解析により測定した光学純度は、９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝−７．５°（ｃ０．５、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８２−０．９２（ｍ、６Ｈ）、１．１０−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．６５（ｍ、５Ｈ）、３．５８−３．７３（ｍ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１１．１４、１９．００、２９．４９、３０．９８、３９．３４、６０．８３。
［実施例４１］
（Ｓ）−３−エチルヘキサン−１−オール（（Ｓ）−１９）の合成（代表手順Ｍ）：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１７（１１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液、ＣｕＣｌ2（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、１−フェニル−プロピン（５．９μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）に、ＥｔＭｇＣｌ（エーテル中２Ｍ、０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、生成溶液を２３℃で１時間撹拌し、さらに７０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液で冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集した。残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生成溶液を２３℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、、Ｅｔ2Ｏで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、表題の製品（３２ｍｇ、８３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８−０．９（ｍ、６Ｈ）、１．１５−１．４５（ｍ、１４Ｈ）、１．５−１．６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．１、１４．５、１９．７、２３．１、２８．８、２９．５、２９．９、３３．２、３５．９、３６．９、６３．５。キラルＧＣ解析により光学純度を測定したところ、９９％ｅｅ以上であった。［α］D 23＝＋１．８°（ｃ１．２、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８２−０．９２（ｍ、６Ｈ）、１．１８−１．５６（ｍ、１０Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１０．６８、１４．４３、１９．７１、２５．９４、３５．３８、３５．５７、３６．４７、６１．２８。キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９．７％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（８０℃、３５分間、その後、２℃／分で９０℃に昇温し５分間、さらに、３０℃／分で２００℃まで昇温し１分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR３９．９５（メジャー）；ｔS４１．０４（マイナー）。
［実施例４２］
（Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−プロピルペンチル−４−メチルベンゼンスルホン酸（（Ｒ）−２０ａ）の合成：
（Ｒ）−１５ａに代替して（Ｒ）−１５ｂを用いたこと以外、代表手順Ｋに従って、表題の化合物を製造した。収率は９８％であった。［α］D 23＝＋０．７２°（ｃ５．２、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．０２（ｓ、６Ｈ）、０．７９−０．９２（ｍ、１２Ｈ）、１．１５−１．４３（ｍ、８Ｈ）、１．５８-１．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４４．４２、１３２．８６、１２９．６０（２Ｃ）、１２７．６６（２Ｃ）、７２．５３、６２．８２、３６．９３、３２．５８、２９．４２、２６．５８、２５．７４（３Ｃ）、２１．３９、１９．３７、１８．０７、１３．９８、−５．５２（２Ｃ）。
［実施例４３］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ヨードメチル）ヘプチル）オキシ）ジメチルシラン（（Ｒ）−２０ｂ）の合成（代表手順Ｎ）：
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の、イミダゾール：８９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3：２８８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ2：２７９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の（Ｒ）−１５ｂ（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、９９％ｅｅ以上）を前記溶液に添加した。混合物を２３℃で４時間撹拌した。反応混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3および水で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９９／１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により浄化し、表題の製品（３５１ｍｇ、収率９５％）を得た。［α］D 23＝−２．３°（ｃ５、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．０６（ｓ、６Ｈ）、０．８７−０．９４（ｓ、９Ｈ、ｔ、３Ｈ）、１．１０−１．６５（ｍ、９Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ−５．１２（２Ｃ）、１４．２６、１６．４４、１８．４１、１９．７４、２６．０５（３Ｃ）、２９．７８、３０．６７、３６．６７、３８．２７、６３．１４。
［実施例４４］
（Ｒ）−４−メチルヘプタン−１−オール（（Ｒ）−２１）の合成：
（Ｒ）−５に代替して（Ｒ）−２０ａを用いたこと以外、代表手順Ｌに従って、表題の化合物を製造した。収率は８２％であった。［α］D 23＝＋１．５°（ｃ０．８５、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８４−０．９２（ｍ、６Ｈ）、１．０５−１．５９（ｍ、１０Ｈ）、３．５８−３．７３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．３０、１９．５１、２０．０４、３０．２３、３２．２８、３２．８８、３９．２２、６３．２８。キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９．１％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（８０℃、３５分間、その後、２℃／分で９０℃に昇温し５分間、さらに、３０℃／分で２００℃まで昇温し１分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR３９．１０（マイナー）；ｔS３９．４７（メジャー）。
［実施例４５］
（Ｒ）−４−エチルヘプタン−１−オール（（Ｒ）−２２）の合成：
（Ｒ）−５およびＥｔＭｇＣｌに代替して（Ｒ）−２０ａおよびＭｅＭｇＣｌを用いたこと以外、代表手順Ｍに従って、表題の化合物を製造した。収率は８２％であった。［α］D 23＝−０．８°（ｃ０．８、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８０−０．９０（ｍ、６Ｈ）、１．１８−１．３６（ｍ、９Ｈ）、１．４８−１．６６（ｍ、３Ｈ）３．６１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１０．７７、１４．４７、１９．７６、２５．７７、２９．００、２９．９２、３５．４４、３８．３９、６３．５０。キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９％ｅｅ以上であった。試験条件：キャリアガス６ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（４５℃、２分間、その後、０．３℃／分で６５℃に昇温し０分間、次に、０．１℃／分で８０℃まで昇温し５０分間、さらに、３０℃／分で２００℃まで昇温し３分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR２０４（メジャー）；ｔS２０７（マイナー）。
［実施例４６］
（Ｓ）−４−プロピルオクタン−１−オール（（Ｓ）−２３）の合成：
（Ｒ）−１７およびＥｔＭｇＣｌに代替して（Ｒ）−２０ａおよびnＰｒＭｇＣｌを用いたこと以外、代表手順Ｍに従って、表題の化合物を製造した。収率は８５％であった。［α］D 23は小さすぎて測定不可能だった。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８４−０．９２（ｍ、６Ｈ）、１．１８−１．６０（ｍ、１６Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．１２、１４．４７、１９．７４、２３．１１、２８．８４、２９．４８、２９．８９、３３．２２、３５．９４、３６．９３、６３．５３。２−メトキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸エステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により測定した光学純度は、９９％ｅｅ以上であった。
［実施例４７］
（Ｒ）−６−メチル−４−プロピルヘプタン−１−オール（（Ｒ）−１２）の合成：
（Ｒ）−１７およびＥｔＭｇＣｌに代替して（Ｒ）−２０ａおよびiＰｒＭｇＣｌを用いたこと以外、代表手順Ｍに従って、表題の化合物を製造した。収率は７８％であった。［α］D 23は小さすぎて測定不可能だった。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８２−０．９２（ｍ、９Ｈ）、１．０４−１．７０（ｍ、１３Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．４８、１９．５３、２２．９２（２Ｃ）、２５．２５、２９．６６（２Ｃ）、３４．４８、３６．１４、４３．６９、６３．５５。キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９％ｅｅ以上であった。試験条件：キャリアガス６ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（３５℃、２分間、その後、０．２℃／分で６０℃に昇温し８４０分間、さらに、３０℃／分で２００℃まで昇温し３分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR７９１（メジャー）；ｔS８０４（マイナー）。
［実施例４８］
（Ｒ）−４−（４−メチルベンジル）ヘプタン−１−オール（（Ｒ）−２５）の合成：
Ｅｔ2Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−ヨードメチル）ヘプチル）オキシ）ジメチルシラン（（Ｒ）−２０ｂ）（１１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、tＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。生成溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＺｎＢｒ2（６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を挿管を用いて−７８℃で導入し、生成溶液を０℃まで加温し、３０分間撹拌した。さらに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＰｄ（tＢｕ3Ｐ）2（７．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および４−ヨードトルエン（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生成混合物を２３℃で一晩撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集した。粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２３℃で３時間撹拌し、水で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、無水のＭｇＳＯ4で乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、表題の製品（４１ｍｇ、６３％）を無色のオイルとして得た。［α］D 23＝＋＋°（ｃ＋＋、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８−１．６８（ｍ、１０Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１−７．０９（ｍ、４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１３８．１９、１３４．８６、１２８．８９（２Ｃ）、１２８．７０（２Ｃ）、６３．３６、４０．０６、３９．３０、３５．５５、２９．８４、２９．０３、２１．０６、１９．７７、１４．４７。キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９。５％ｅｅであった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（１００℃、２０分間、その後、１℃／分で１２０℃に昇温し１７０分間、さらに、２０℃／分で２００℃まで昇温し５分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR１６８．１９（マイナー）；ｔS１６９．７９（メジャー）。
［実施例４９］
（Ｒ，Ｅ）−エチル−８−ヒドロキシ−５−プロピルオクタ−２−エノエート（（Ｒ）−２６）の合成：
Ｅｔ2Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−ヨードメチル）ヘプチル）オキシ）ジメチルシラン（（Ｒ）−２０ｂ）（１１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、tＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１．２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。生成溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＺｎＢｒ2（６８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を挿管を用いて−７８℃で導入し、生成溶液を０℃まで加温し、３０分間撹拌した。さらに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−エチル−３−ブロモアクリル酸（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生成混合物を２３℃で一晩撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ水溶液で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集した。粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２３℃で３時間撹拌し、水で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、無水のＭｇＳＯ4で乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、表題の製品（４２ｍｇ、６１％）を無色のオイルとして得た。［α］D 23＝＋１．８°（ｃ０．６７、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．６０（ｍ、１３Ｈ）、２．１４−２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．７７−５．８４（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．９７（ｍ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．３７（２Ｃ）、１９．８３、２９．６０、２９．９２、３５．８１、３６．５１、３６．９４、６０．１８、６３．１７、１２２．４３、１４７．８８、１６６．４５。２−メトキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸エステルの1Ｈ ＮＭＲ解析による光学純度は、９９％ｅｅ以上であった。
［実施例５０］
（Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル）−２−プロピルペンチル−４−メチルベンゼンスルホン酸（（Ｓ）−２０ａ）の合成：
（Ｒ）−１５ａに代替して（Ｓ）−１５ｂを用いたこと以外、代表手順Ｋに従って、表題の化合物を製造した。収率は９８％であった。［α］D 23＝−０．７５°（ｃ２．４７、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．０２（ｓ、６Ｈ）、０．７９−０．９２（ｍ、１２Ｈ）、１．１５−１．４３（ｍ、８Ｈ）、１．５８−１．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ−５．５２（２Ｃ）、１３．９８、１８．０７、１９．３７、２１．３９、２５．７４（３Ｃ）、２６．５８、２９．４２、３２．５８、３６．９３、６２．８２、７２．５３、１２７．６６（２Ｃ）、１２９．６０（２Ｃ）、１３２．８６、１４４．４２。
［実施例５１］
（Ｓ）−ｔｅｒｔ-ブチル（４−（ヨードメチル）ヘプチル）オキシ）ジメチルシラン（（Ｓ）−２０ｂ）の合成：
（Ｒ）−１５ａに代替して（Ｓ）−１５ｂを用いたこと以外、代表手順Ｎに従って、表題の化合物を製造した。収率は８８％であった。［α］D 23＝＋２．２１°（ｃ６．８１、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．０６（ｓ、６Ｈ）、０．８７−０．９４（ｓ、９Ｈ、ｔ、３Ｈ）、１．１０−１．６５（ｍ、９Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ−５．１２（２Ｃ）、１４．２６、１６．４４、１８．４１、１９．７４、２６．０５（３Ｃ）、２９．７８、３０．６７、３６．６７、３８．２７、６３．１４。
［実施例５２］
（Ｓ）−４−エチルヘプタン−１−オール（（Ｓ）−２２）の合成：
（Ｒ）−１７およびＥｔＭｇＣｌに代替して（Ｓ）−２０ａおよびＭｅＭｇＣｌを用いたこと以外、代表手順Ｍに従って、表題の化合物を製造した。収率は７３％であった。［α］D 23＝＋０．７°（ｃ０．６、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８０−０．９０（ｍ、６Ｈ）、１．１８−１．３６（ｍ、９Ｈ）、１．４８−１．６６（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１０．７７、１４．４７、１９．７６、２５．７７、２９．００、２９．９２、３５．４４、３８．３９、６３．５０。キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９％ｅｅ以上であった。試験条件：キャリアガス６ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（４５℃、２分間、次に、０．３℃／分で６５℃に昇温し０分間、その後、０．１℃／分で８０°に昇温し５０分間、さらに、３０℃／分で２００℃まで昇温し３分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR２０７（マイナー）；ｔS２０３（メジャー）。
［実施例５３］
（Ｓ）−６−メチル−４−プロピルヘプタン−１−オール（（Ｓ）−２４）の合成：
（Ｒ）−１７およびＥｔＭｇＣｌに代替して（Ｓ）−２０ａおよびiＰｒＭｇＣｌを用いたこと以外、代表手順Ｍに従って、表題の化合物を製造した。収率は７０％であった。［α］D 23は小さくて測定できなかった。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８２−０．９２（ｍ、９Ｈ）、１．０４−１．７０（ｍ、１３Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．４８、１９．５３、２２．９２（２Ｃ）、２５．２５、２９．６６（２Ｃ）、３４．４８、３６．１４、４３．６９、６３．５５．キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９％ｅｅ以上であった。試験条件：キャリアガス６ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（３５℃、２分間、その後、０．２℃／分で６０℃に昇温し８４０分間、さらに、３０℃／分で２００℃まで昇温し３分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR７９３（マイナー）；ｔS８０４（メジャー）。モッシャーエステルの1Ｈ ＮＭＲ解析によっても、９９％ｅｅ以上の光学純度が測定された。
［実施例５４］
（Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）ヘプタン−１−オール（（Ｓ）−２７）の合成：
（Ｒ）−１７およびＥｔＭｇＣｌに代替して（Ｓ）−２０ａおよびＣｙＭｇＣｌを用いたこと以外、代表手順Ｍに従って、表題の化合物を製造した。収率は７１％であった。［α］D 23＝−０．２８°（ｃ１．５８、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−１．７５（ｍ、２２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．３９、１９．４９、２６．３３、２６．６６、２９．６４、２９．７２、３３．６５、３３．７１、３４．８６、３６．１９、４２．０８、６３．４５。モッシャーエステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により、９９％ｅｅ以上の光学純度が測定された。
［実施例５５］
（Ｒ）−７−（１，３−ジオキサン−２−イル）−４−プロピルヘプタン−１−オール（（Ｒ）−２８）の合成（代表手順Ｏ）：
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（ヨードメチル）ヘプチル）オキシ）ジメチルシラン（（Ｒ）−２０ｂ）（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ2（１．７ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）、１−フェニル−１−プロピン（４．７μＬ、０．０３７５ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（９６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）に、臭化（２−（１，３−ジオキサ−２−イル）エチル）マグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。生成溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集した。残留物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生成溶液を２３℃で３時間撹拌した。反応混合物を、塩水で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の２０％エチルアセテート）により浄化し、表題の製品（４３ｍｇ、収率７１％）を得た。［α］D 23＝−０．５６°（ｃ１．２、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４−１．４０（ｍ、１２Ｈ）、１．４２−１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．９５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．３５、１９．６３、２０．９１、２５．７３、２９．３０、２９．５８、２９．７８、３３．３１、３５．５１、３５．７５、３６．８２、６３．３０、６６．７８、１０２．３１。２−メトキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸エステルの1Ｈ ＮＭＲ解析によって、９９％ｅｅ以上の光学純度が測定された。
［実施例５６］
（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−プロピルヘキシル４−メチルベンゼンスルホン酸（（Ｒ）−２９ａ）の合成：
（Ｒ）−１５ａに代替して（Ｒ）−１５ｃを用いたこと以外、代表手順Ｋに従って、表題の化合物を製造した。収率は９９％であった。［α］D 23＝−０．５２°（ｃ１．１５、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．０３（ｓ、６Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．１５−１．３０（ｍ、８Ｈ）、１．３５−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ−５．５０（２Ｃ）、１３．９７、１８．０８、１９．３８、２１．３６、２２．４８、２５．７５（３Ｃ）、３０．１５、３２．５６、３２．６８、３７．１６、６２．６３、７２．５５、１２７．６６（２Ｃ）、１２９．５８（２Ｃ）、１３２．９５、１４４．３９。
［実施例５７］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ヨードメチル）オクチル）オキシ）ジメチルシラン（（Ｒ）−２９ｂ）の合成：
（Ｒ）−１５ｂに代替して（Ｒ）−１５ｃを用いたこと以外、代表手順Ｎに従って、表題の化合物を製造した。収率は８８％であった。［α］D 23＝−７．１°（ｃ１０．５、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．０４（ｓ、６Ｈ）、０．８２−０．９５（ｍ、１２Ｈ）、１．０９−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．４３−１．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ−５．２８（２Ｃ）、１４．１３、１６．２１、１８．２５、１９．６０、２２．６５、２５．９３（３Ｃ）、３２．７９、３４．０９、３６．５７、３８．３０、６２．８７。
［実施例５８］
（Ｒ）−５−メチルオクタン−１−オール（（Ｒ）−３０）の合成：
（Ｒ）−１７に代替して（Ｒ）−２９ａを用いたこと以外、代表手順Ｌに従って、表題の化合物を製造した。収率は７６％であった。［α］D 23＝−０．６５°（ｃ０．９、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．４５（ｍ、７Ｈ）、１．４８−１．６５（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．２７、１９．４７、２０．０１、２３．１０、３２．３５、３３．０３、３６．７１、３９．２１、６２．９８。モッシャーエステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により、９９％ｅｅ以上の光学純度が測定された。
［実施例５９］
（Ｒ）−５−エチルオクタン−１−オール（（Ｒ）−３１）の合成：
（Ｒ）−１７およびＥｔＭｇＣｌに代替して（Ｒ）−２９ａおよびＭｅＭｇＣｌを用いたこと以外、代表手順Ｍに従って、表題の化合物を製造した。収率は７３％であった。［α］D 23＝＋０．４°（ｃ１．２、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０−１．４０（ｍ、１１Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１０．７２、１４．４０、１９．７３、２２．７８、２５．７０、３２．８８、３３．１６、３５．４３、３８．５０、６２．９９。２−メトキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸エステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により、９９％ｅｅ以上の光学純度が測定された。
［実施例６０］
（Ｓ）−５−プロピルノナン−１−オール（（Ｓ）−３２）の合成：
（Ｒ）−１７およびＥｔＭｇＣｌに代替して（Ｒ）−２９ａおよびnＰｒＭｇＣｌを用いたこと以外、代表手順Ｍに従って、表題の化合物を製造した。収率は６７％であった。［α］D 23＝＋０．１０°（ｃ１．５３、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．７８−０．９４（ｍ、６Ｈ）、１．１０−１．４０（ｍ、１４Ｈ）、１．４３−１．６３（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．１３、１４．５０、１９．７９、２２．８５、２３．１３、２８．９１、３３．２７（２Ｃ）、３３．４９、３６．００、３７．１３、６３．０７。Ｃ6Ｈ11ＩＯ2［Ｍ＋Ｈ］+に関するＨＲＭＳ計算値：２４２．９８８２、実測値：２４２．９８８４。２−メトキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸エステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により、９９％ｅｅ以上の光学純度が測定された。
［実施例６１］
（Ｒ）−７−メチル−５−プロピルオクタン−１−オール（（Ｒ）−３３）の合成：
（Ｒ）−１７およびＥｔＭｇＣｌに代替して（Ｒ）−２９ａおよびiＰｒＭｇＣｌを用いたこと以外、代表手順Ｍに従って、表題の化合物を製造した。収率は７２％であった。［α］D 23＝は小さすぎて測定できなかった。。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８０−０．９５（ｍ、９Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３−１．４４（ｍ、９Ｈ）、１．４６−１．７２（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．５１、１９．５７、２２．６５、２２．９４、２２．９７、２５．２８、３３．３０、３３．７１、３４．７０、３６．１９、４３．７７、６３．１０。２−メトキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸エステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により、９９％ｅｅ以上の光学純度が測定された。
［実施例６２］
（Ｒ）−７，７−ジメチル−５−プロピルオクタン−１−オール（（Ｒ）−３４）の合成：
（Ｒ）−１７およびＥｔＭｇＣｌに代替して（Ｒ）−２９ａおよびtＢｕＭｇＣｌを用いたこと以外、代表手順Ｍに従って、表題の化合物を製造した。収率は８９％であった。キラルＧＣ解析、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ ＣＢ キャピラリーカラム（２５ｍ×０．２５ｍｍ、０．３９μＭフィルム）による光学純度は、９９％ｅｅ以上であった。試験条件：キャリアガス８ｐｓｉ Ｈ2、オーブンプログラム（８０℃、２分間、その後、０．５℃／分で１１０℃に昇温し２４分間、さらに、３０℃／分で２００℃まで昇温し１分間）、検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）２００℃。保持時間（分）：ｔR６２．２７（メジャー）；ｔS６２．９１（マイナー）。［α］D 23＝＋１．１５°（ｃ１．６２、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８５−０．８９（ｍ、１２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５−１．３８（ｍ、９Ｈ）、１．３８−１．６１（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．５２、１９．９０、２２．９３、２９．９６（３Ｃ）、３１．１１、３３．２８、３３．６７、３５．８９、３８．４０、４８．４４、６３．０７。
［実施例６３］
（Ｒ）−５−（シクロヘキシルメチル）オクタン−１−オール（（Ｒ）−３５）の合成：
（Ｒ）−１７およびＥｔＭｇＣｌに代替して（Ｒ）−２９ａおよびＣｙＭｇＣｌを用いたこと以外、代表手順Ｍに従って、表題の化合物を製造した。収率は８６％であった。［α］D 23＝＋０．５７°（ｃ２．４０、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．７４−０．９５（ｍ、５Ｈ）、０．９７−１．４４（ｍ、１５Ｈ）、１．４６−１．７７（ｍ、８Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．５１、１９．６１、２２．６８（２Ｃ）、２６．４３、２６．７６、３３．２８、３３．８１（３Ｃ）、３３．９１、３４．９８、３６．２９、４２．２１、６３．０５。２−メトキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸エステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により、９９％ｅｅ以上の光学純度が測定された。
［実施例６４］
（Ｒ）−８−（１，３−ジオキシ−２−イル）−５−プロピルオクタン−１−オール（（Ｒ）−３６）の合成：
（Ｓ）−２０ｂに代替して（Ｒ）−２９ｂを用いたこと以外、代表手順Ｏに従って、表題の化合物を製造した。収率は７３％であった。［α］D 23＝＋０．６３°（ｃ２．２３、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４−１．４２（ｍ、１４Ｈ）、１．４８−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．９６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．０５−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．４３、１９．７４、２１．００、２２．７６、２５．８０、３３．１８、３３．３０、３３．３９、３５．６１、３５．８６、３７．０８、６２．９２、６６．８５（２Ｃ）、１０２．４０。２−メトキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸エステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により、９９％ｅｅ以上の光学純度が測定された。
［弱キラル性ＩＩＩの概要］
［実施例６５］
（Ｒ）−２−メチルプロパン−３−ｄ1−１−オールの合成：
Ｅｔ2Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヨード−２−メチル−１−プロパノール（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、９９％ｅｅ以上）に、ＬｉＡｌＤ4（６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生成溶液を０℃２時間撹拌し、さらに２３℃で３０分間撹拌した。反応物をＮａ2ＳＯ4（３滴）を用いて０℃に保持し、ペンタンで薄めて、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、ろ過した。ろ過物を０℃で丁寧に採集し、表題の製品（５６ｍｇ、７５％）を無色のオイルとして得た。モッシャーエステル解析による光学純度は９９％ｅｅ以上であった。1Ｈ ＮＭＲ解析において、ベンゼン−ｄ6を重水素化溶媒として用いた。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８８−０．９４（ｍ、５Ｈ）、１．３６（ｓ、１Ｈ）、１．７０−１．８２（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１８．５、１８．９、３０．８、６９．７。
［実施例６６］
（Ｒ）−２−エチルブタン−４，４，４−ｄ3−１−オールの合成：
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ヨードメチル）ペンタン−１−オール（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、９９％ｅｅ以上）に、Ｌｉ2ＣｕＣｌ4（ＴＨＦ中０．１Ｍ、０．１５ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（１７２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＣＤ3ＭｇＩ（エーテル中１Ｍ、０．９９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生成溶液を０℃で１時間撹拌し、さらに２３℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4ＣＬ水溶液を用いて冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ペンタン中の２０％Ｅｔ2Ｏ）により浄化し、表題の製品（１９ｍｇ、６０％）を得た。モッシャーエステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により９９％ｅｅ以上の光学純度が測定された。1ＨＮＭＲ解析において、ベンゼン−ｄ6を重水素化溶媒として用いた。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．４２（ｍ、６Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１０．４、１１．１、２２．６、２２．９、４３．４、６５．０。
［実施例６７］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（ヨードメチル）ペンチル）オキシ）ジメチルシランの合成：
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のイミダゾール：８９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3：２８８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ2：２７９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌した後、この溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチルブタン−１−オール（２３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、９９％ｅｅ以上）を添加した。混合物を２３℃で４時間撹拌した。反応混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3および水で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９９／１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により浄化し、表題の製品（３０８ｍｇ、収率９０％）を得た。［α］D 23＝−１０．１°（ｃ５、ＣＨ2Ｃｌ2）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．８５−０．９１（ｓ、１２Ｈ）、１．２４−１．５７（ｍ、５Ｈ）、３．２６−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ−５．１９（２Ｃ）、１０．９３、１６．２０、１８．３３、２６．０１（Ｃ３）、２７．２６、３７．００、３７．０６、６０．６０。
［実施例６８］
（Ｒ）−２−エチルブタン−４，４，４−ｄ3−１−オールの合成：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ヨードメチル）ペンチル）オキシ）ジメチルシラン（１０２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、９９％ｅｅ以上）、ＣｕＣｌ2（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、１−フェニル−１−プロピン（５．９μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（１７２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤ3ＭｇＩ（エーテル中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生成溶液を０℃で１時間撹拌し、さらに２３℃で３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌで冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集した。残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解して、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、生成溶液を２３℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中のエチルアセテート）により浄化し、表題の製品（２２ｍｇ、７０％）を得た。モッシャーエステル解析による光学純度は９９％ｅｅ以上であった。1Ｈ ＮＭＲ解析において、アセトニトリル−ｄ3を重水素化溶媒として用いた。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．３８（ｍ、６Ｈ）、１．４８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１０．０１、１０．８６、２５．３２、２５．６０、３６．１７、３７．０８、６１．３４。
［実施例６９］
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（ペント−４−エン−イルオキシ）シランの合成：
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−ペンテン−１−オール（１１．４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（１８．７ｇ、２７５ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２４．９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生成混合物２３℃で８時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで冷却し、エチルアセテートで３回抽出し、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン）により浄化し、表題の製品（２１．６ｇ、収率９８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｍ、１Ｈ）。
［実施例７０］
（Ｒ）−４−プロピルヘプタン−６，６，７，７，７−ｄ5−１−オールの合成：
乾燥ジエチルエーテル（２．５ｍＬ）中の削り状マグネシウム（１４５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、乾燥ジエチルエーテル（２．５ｍＬ）中のヨードエタン−ｄ5（８０５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。ヨードエタン−ｄ5の溶液は、溶媒が適切な沸騰状態を維持する割合で添加された。２時間の環流後、生成したヨウ化（エチル−ｄ5）マグネシウムの１Ｍ溶液を直接使用した。
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヨードメチル）ヘプチル）オキシ）ジメチルシラン（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ2（１．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、１−フェニル−１−プロピン（４．２μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（１７０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）に、ヨウ化（エチル−ｄ5）マグネシウム（０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を−１０℃で添加し、生成溶液を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で冷却し、エチルエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、無水のＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、採集した。残留物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を２３℃で添加し、生成溶液を４時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、塩水で洗浄し、無水のＭｇ2ＳＯ4を用いて乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の０〜１５％グラジエントエチルアセテート）により浄化し、表題の製品（２５ｍｇ、６８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５−１．４０（ｍ、９Ｈ）、１．４８−１．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１３．２６、１４．３９、１８．６０、１９．６６、２９．４２、２９．８３、３５．５９、３５．８８、３６．６３、６３．４７。表題の製品をα−メトキシ−α−メチル−１−ナフタレン酢酸（ＭＮＰＡ）で処理することにより得られたエステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により測定した光学純度は、９９％ｅｅ以上であった。1ＨＮＭＲ解析において、アセトニトリル−ｄ3を重水素化溶媒として使用した。
［実施例７１］
（Ｒ）−４−プロピルヘプタン−６，６−ｄ2−１−オールの合成：
乾燥ジエチルエーテル（２．５ｍＬ）中の削り状マグネシウム（１４６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、乾燥ジエチルエーテル（２．５ｍＬ）中のブロモエタン−１，１−ｄ2（５５５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。ブロモエタン−１，１−ｄ2の溶液は、溶媒が適切な沸騰状態を維持する割合で添加された。２時間の環流後、生成した臭化（エチル−１、１−ｄ2）マグネシウムの１Ｍ溶液を直接使用した。
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヨードメチル）ヘプチル）オキシ）ジメチルシラン（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ2（１．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、１−フェニル−１−プロピン（４．３μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（１７７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）に、臭化（エチル−１、１−ｄ2）マグネシウム（０．７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を０℃で添加し、生成溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で冷却し、エチルエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、無水のＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、採集した。残留物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を２３℃で添加し、生成溶液を４時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、塩水で洗浄し、無水のＭｇ2ＳＯ4を用いて乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の０〜１５％グラジエントエチルアセテート）により浄化し、表題の製品（２０ｍｇ、５３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、３Ｈ）、１．１５−１．４０（ｍ、９Ｈ）、１．４８−１．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１４．３９、１４．６１、１９．０９、１９．８７、２９．６２、３０．０３、３５．８６、３６．０７、３６．８０、６３．６１。表題の製品をα−メトキシ−α−メチル−１−ナフタレン酢酸（ＭＮＰＡ）で処理することにより得られたエステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により測定した光学純度は、９９％ｅｅ以上であった。1ＨＮＭＲ解析において、メタノール−ｄ4を重水素化溶媒として使用した。
［実施例７２］
（Ｒ）−４−プロピルヘプタン−７，７，７−ｄ3−１−オールの合成：
乾燥ジエチルエーテル（２．５ｍＬ）中の削り状マグネシウム（１４６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、乾燥ジエチルエーテル（２．５ｍＬ）中のブロモエタン−２，２，２−ｄ3（５６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。ブロモエタン−２，２，２−ｄ3の溶液は、溶媒が適切な沸騰状態を維持する割合で添加された。２時間の環流後、生成した臭化（エチル−２，２，２，−ｄ3）マグネシウムの１Ｍ溶液を直接使用した。
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ヨードメチル）ヘプチル）オキシ）ジメチルシラン（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ2（１．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、１−フェニル−１−プロピン（４．３μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（１７７μＬ、１．８ｍｍｏｌ）に、臭化（エチル−２，２，２−ｄ3）マグネシウム（０．７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を０℃で添加し、生成溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で冷却し、エチルエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、無水のＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、採集した。残留物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を２３℃で添加し、生成溶液を４時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、塩水で洗浄し、無水のＭｇ2ＳＯ4を用いて乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の０〜１５％グラジエントエチルアセテート）により浄化し、表題の製品（２０ｍｇ、５３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５−１．４０（ｍ、１１Ｈ）、１．４８−１．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１３．４８、１４．３８、１９．３８、１９．６５、２９．４０、２９．８２、３５．７８、３５．８７、３６．６５、６３．４７。表題の製品をα−メトキシ−α−メチル−１−ナフタレン酢酸（ＭＮＰＡ）で処理することにより得られたエステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により測定した光学純度は、９９％ｅｅ以上であった。1ＨＮＭＲ解析において、アセトニトリル−ｄ3を重水素化溶媒として使用した。
［実施例７３］
（Ｓ）−５−プロピルオクタン−７，７，８，８，８−ｄ5−１−オールの合成：
乾燥ジエチルエーテル（２．５ｍＬ）中の削り状マグネシウム（１４６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、乾燥ジエチルエーテル（２．５ｍＬ）中のヨードエタン−ｄ5（８０５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。ヨードエタン−ｄ5の溶液は、溶媒が適切な沸騰状態を維持する割合で添加された。２時間の環流後、生成したヨウ化（エチル−ｄ5）マグネシウムの１Ｍ溶液を直接使用した。
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ヨードメチル）オクチル）オキシ）ジメチルシラン（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ2（１．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、１−フェニル−１−プロピン（４．７μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロリジノン（１９３μＬ、２．０ｍｍｏｌ）に、ヨウ化（エチル−ｄ5）マグネシウム（０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を０℃で添加し、生成溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で冷却し、エチルエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、無水のＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、採集した。残留物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を２３℃で添加し、生成溶液を４時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏで冷却し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、塩水で洗浄し、無水のＭｇ2ＳＯ4を用いて乾燥し、採集し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中の０〜１５％グラジエントエチルアセテート）により浄化し、表題の製品（２５ｍｇ、５６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ０．８７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５−１．４０（ｍ、１１Ｈ）、１．４８−１．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ１３．２９、１４．４１、１８．６４、１９．６９、２２．７５、３３．１９、３３．３９、３５．６２、３５．９２、３６．８２、６３．０３。表題の製品をα−メトキシ−α−メチル−１−ナフタレン酢酸（ＭＮＰＡ）で処理することにより得られたエステルの1Ｈ ＮＭＲ解析により測定した光学純度は、９９％ｅｅ以上であった。1ＨＮＭＲ解析において、アセトニトリル−ｄ3を重水素化溶媒として使用した。
［実施例７４］
ＭＮＰＡエステルの合成のための代表的な手順
ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−プロピルヘプタン−６，６，７，７，７−ｄ5−１−オール（３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−ＭＮＰＡ（８．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、および、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（６．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。生成溶液を２３℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水で冷却し、１ＭのＨＣＬ溶液、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、および水で洗浄し、無水のＭｇＳＯ4を用いて乾燥させ、採集した。1Ｈ ＮＭＲ解析のために、残留物をアセトニトリル−ｄ3に溶解した。
本発明のいくつかの特徴について記載して説明したが、これにより、多くの改良、置換、改変、均等物の採用が、当業者に可能となる。したがって、これらすべての改良や改変などが、本発明の技術的思想の範囲に入る限り、添付の特許請求の範囲に包含されると解釈されるべきである。

Claims (85)

  1. 式（Ｉ）で表され、
    該式（Ｉ）中、
    Ｒ1は、アルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、または、アリールアルキル基であり、
    Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、ＣＤ3、ＣＨ2ＣＤ3、ＣＤ2ＣＨ3、ＣＤ2ＣＤ3、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基であり、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、および、ヘテロアリール基は、ハロ基、Ｏ−アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ＣＯＯＭｅ、および、ＣＯＯＥｔから独立的に選択された置換基により、モノ置換あるいは多置換されたものであり、および、
    ｎは、１〜８である、
    化合物の製造方法であって、
    該製造方法は、式（ＩＶ）で表され、
    該式（ＩＶ）中、
    Ｘは、ハロ基またはＯＲxであり、Ｒxは、保護基であり、および、Ｚは、Ｈまたは保護基であり、および、
    ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する、
    化合物を、還元条件またはクロスカップリング条件の下で処理し、前記式（Ｉ）で表される化合物を、ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度で得る、
    化合物の製造方法。
  2. 前記式（ＩＶ）で表される化合物は、
    （ａ）式（ＩＩＩ）で表される、
    化合物を、Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件の下で処理し、中間体（Ｉ）を得て、
    （ｂ）該中間体（Ｉ）を、試薬とともに処理し、前記式（ＩＶ）で表される化合物を、ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度で得て、および、
    （ｃ）該低エナンチオ選択的純度を有する式（ＩＶ）で表される化合物を、リパーゼ触媒を用いたアセチル化反応条件の下で精製し、前記ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する式（ＩＶ）で表される化合物を得る、
    工程により、製造される、
    請求項１に記載の化合物の製造方法。
  3. 前記還元条件は、ＬｉＡｌＨ4を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  4. 前記クロスカップリング条件は、Ｃｕ触媒、Ｎｉ触媒、あるいはＰｄ触媒を用いたクロスカップリング反応である、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  5. 前記クロスカップリング条件は、アルキルマグネシウムハライド試薬を用いた、Ｃｕ触媒クロスカップリング反応である、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  6. 前記クロスカップリング条件は、ＭｅＭｇＢｒおよびＬｉ2ＣｕＣｌ4を含む、請求項５に記載の化合物の製造方法。
  7. 前記クロスカップリング条件は、ＥｔＭｇＣｌ、ＣｕＣｌ2、および、１−フェニルプロピンを含む、請求項５に記載の製造方法。
  8. 前記クロスカップリング条件は、Ｐｄ触媒を用いた根岸カップリング反応条件である、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  9. 前記Ｐｄ触媒を用いた根岸カップリング反応条件は、ビニルブロミドおよびＰｄ（ＤＰＥｐｈｏｓ）Ｃｌ2を含む、請求項８に記載の化合物の製造方法。
  10. Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件は、溶媒中に、トリアルキルアルミニウム試薬、アルミノキサン、および、（＋）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2を含む、請求項２に記載の化合物の製造方法。
  11. 前記アルミノキサンは、メチルアルミノキサンである、請求項１０に記載の化合物の製造方法。
  12. 前記トリアルキルアルミニウムは、Ｍｅ3Ａｌである、請求項１０に記載の化合物の製造方法。
  13. 前記アルミノキサンは、イソブチルアルミノキサンである、請求項１０に記載の化合物の製造方法。
  14. 前記トリアルキルアルミニウムは、Ｅｔ3ＡｌまたはnＰｒ3Ａｌである、請求項１３に記載の化合物の製造方法。
  15. 前記溶媒は、ＣＨ2Ｃｌ2である、請求項１０に記載の化合物の製造方法。
  16. 前記リパーゼ触媒を用いたアセチル化反応条件は、溶媒中に、リパーゼおよびビニルアセテートを含む、請求項２に記載の化合物の製造方法。
  17. 前記リパーゼは、アマノリパーゼＰＳまたはアマノリパーゼＡＫである、請求項１６に記載の化合物の製造方法。
  18. 前記リパーゼは、アマノリパーゼＡＫである、請求項１６に記載の化合物の製造方法。
  19. 前記溶媒は、有機溶媒、無機溶媒、あるいは、これらの組み合わせである、請求項１６に記載の化合物の製造方法。
  20. 前記溶媒は、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ2ＣｌＣＨ2Ｃｌ、ＴＨＦ、または、Ｈ2Ｏである、請求項１６に記載の化合物の製造方法。
  21. 前記溶媒は、ＴＨＦとＨ2Ｏの組み合わせである、請求項１６に記載の化合物の製造方法。
  22. 前記工程（ｂ）で用いられる前記試薬は、ヨーディノリシス試薬である、請求項２に記載の化合物の製造方法。
  23. 前記工程（ｂ）で用いられる前記試薬は、酸化試薬である、請求項２に記載の化合物の製造方法。
  24. 前記酸化試薬は、Ｏ2を含む、請求項２３に記載の化合物の製造方法。。
  25. ｎは、１である、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  26. Ｘは、ヨードである、請求項２５に記載の化合物の製造方法。
  27. Ｚは、Ｈである、請求項２６に記載の化合物の製造方法。
  28. Ｒ1は、アルキル基である、請求項２６に記載の化合物の製造方法。
  29. Ｒ1は、メチル基、エチル基、または、ｎ−プロピル基である、請求項２６に記載の化合物の製造方法。
  30. Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、または、アルケニル基である、請求項２６に記載の化合物の製造方法。
  31. ｎは、２〜４である、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  32. Ｘは、ＯＲxである、請求項３１に記載の化合物の製造方法。
  33. ＯＲxは、ＯＨである、請求項３２に記載の化合物の製造方法。
  34. Ｚは、ＴＢＳである、請求項３１に記載の化合物の製造方法。
  35. Ｒ1は、アルキル基である、請求項３１に記載の化合物の製造方法。
  36. Ｒ1は、メチル基、エチル基、または、ｎ−プロピル基である、請求項３１に記載の化合物の製造方法。
  37. Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アルケニル基、または、アリール基である、請求項３１に記載の化合物の製造方法。
  38. Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、シクロヘキシル基、または、ｐ−メチルフェニル基である、請求項３１に記載の化合物の製造方法。
  39. 前記製造方法は、前記式（ＩＶ）で表される化合物を、前記クロスカップリング反応の前に、トシル化条件、または、ヨウ素化条件の下で処理する工程をさらに備える、請求項３１に記載の化合物の製造方法。。
  40. 前記式（Ｉ）で表される化合物は、
    （Ｒ）−２−メチルプロパン−３−ｄ1―１−オール、
    （Ｒ）−２−エチルブタン−４，４，４−ｄ3−１−オール、
    （Ｒ）−４−プロピルヘプタン−６，６，７，７，７−ｄ5−１−オール、
    （Ｒ）−４−プロピルヘプタン−６，６−ｄ2−１−オール、および、
    （Ｒ）−４−プロピルヘプタン−７，７，７−ｄ3−１−オール、
    から選択される、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  41. 前記（Ｉ）で表される化合物は、
    （Ｒ）−２−メチルブタン−１−オール、
    （Ｒ）−２−メチルブタン−１−オール、
    （Ｒ）−２−メチルペント−４−エン−１−オール、
    （Ｒ）−２−メチルペンタン−１−オール、
    （Ｒ）−２−エチルペンタン−１−オール、
    （Ｒ）−２−エチルペンタン−１−オール、
    （Ｒ）−２−エチルヘキサン−１−オール、
    （Ｒ）−２−エチルヘプタン−１−オール、
    （Ｒ）−２−プロピルオクタン−１−オール、
    （Ｒ）−２−プロピルペント−４−エン−１−オール、
    （Ｓ）−４−エチルヘプタン−１−オール、
    （Ｓ）−６−メチル−４−プロピルヘプタン−１−オール、
    （Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチル）ヘプタン−１−オール、および、
    （Ｒ）−７−（１，３−ジオキサン−２−イル）−４−プロピルヘプタン−１−オール、
    から選択される、請求項４０に記載の化合物の製造方法。
  42. 式（Ｉ）で表され、
    該式（Ｉ）中、
    Ｒ1は、アルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、または、アリール−アルキル基であり、
    Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、ＣＤ3、ＣＨ2ＣＤ3,ＣＤ2ＣＨ3、ＣＤ2ＣＤ3、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基であり、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、および、ヘテロアリール基は、ハロ基、Ｏ−アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ＣＯＯＭｅ、および、ＣＯＯＥｔから独立的に選択された置換基により、モノ置換あるいは多置換されたものであり、および、
    ｎは、１〜８である、
    化合物の製造方法であって、
    該製造方法は、
    （ａ）式（ＩＩＩ）で表される、
    化合物を、Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件の下で処理し、中間体（Ｉ）を得て、
    （ｂ）該中間体（Ｉ）を、試薬とともに処理し、式（ＩＶ）で表され、
    該式（ＩＶ）中、Ｘは、ハロ基またはＯＲxであり、Ｒxは、保護基であり、および、Ｚは、Ｈまたは保護基である、
    化合物を、ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度で得て、および、
    （ｃ）該ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度を有する式（ＩＶ）で表される化合物を、リパーゼ触媒を用いたアセチル化反応条件の下で精製し、９９％以上のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有する、式（ＩＶ）で表される化合物を得て、および、
    （ｄ）該ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する、式（ＩＶ）で表される化合物を、還元条件またはクロスカップリング条件の下で処理し、前記式（Ｉ）で表される化合物を、ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度で得る、
    化合物の製造方法。
  43. 式（ＩＩ）で表され、
    該式（ＩＩ）中、
    Ｒ1は、アルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、または、アリール−アルキル基であり、
    Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、ＣＤ3、ＣＨ2ＣＤ3、ＣＤ2ＣＨ3、ＣＤ2ＣＤ3、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基であり、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、および、ヘテロアリール基は、ハロ基、Ｏ−アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ＣＯＯＭｅ、および、ＣＯＯＥｔから独立的に選択された置換基により、モノ置換あるいは多置換されたものであり、および、
    ｎは、１〜８である、
    化合物の製造方法であって、
    該製造方法は、
    式（Ｖ）で表され、
    該式（Ｖ）中、Ｘは、ハロ基またはＯＲxであり、Ｒxは、保護基であり、および、Ｚは、Ｈまたは保護基であり、および、
    ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する、
    化合物を、還元条件またはクロスカップリング条件の下で処理し、前記式（ＩＩ）で表される化合物を、ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度で得る、
    化合物の製造方法。
  44. 前記式（Ｖ）で表される化合物は、
    （ａ）式（ＩＩＩ）で表される、
    化合物を、Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件の下で処理し、中間体（ＩＩ）を得て、
    （ｂ）該中間体（ＩＩ）を、試薬とともに処理し、前記式（Ｖ）で表される化合物を、ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度で得て、および、
    （ｃ）該低エナンチオ選択的純度を有する式（Ｖ）で表される化合物を、リパーゼ触媒を用いたア
    セチル化反応条件の下で精製し、前記ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する式（Ｖ）で表される化合物を得る、
    工程により、製造される、
    請求項４３に記載の化合物の製造方法。
  45. 前記還元条件は、ＬｉＡｌＨ4を含む、請求項４３に記載の化合物の製造方法。
  46. 前記クロスカップリング条件は、Ｃｕ触媒、Ｎｉ触媒、あるいはＰｄ触媒を用いたクロスカップリング反応である、請求項４３に記載の化合物の製造方法。
  47. 前記クロスカップリング条件は、アルキルマグネシウムハライド試薬を用いた、Ｃｕ触媒クロスカップリング反応である、請求項４３に記載の化合物の製造方法。
  48. 前記クロスカップリング条件は、ＭｅＭｇＢｒおよびＬｉ2ＣｕＣｌ4を含む、請求項４７に記載の化合物の製造方法。
  49. 前記クロスカップリング条件は、ＥｔＭｇＣｌ、ＣｕＣｌ2、および、１−フェニルプロピンを含む、請求項４７に記載の化合物の製造方法。
  50. 前記クロスカップリング条件は、Ｐｄ触媒を用いた根岸カップリング反応条件である、請求項４３に記載の化合物の製造方法。
  51. 前記Ｐｄ触媒を用いた根岸カップリング反応条件は、ビニルブロミドおよびＰｄ（ＤＰＥｐｈｏｓ）Ｃｌ2を含む、請求項５０に記載の化合物の製造方法。
  52. Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件は、溶媒中に、トリアルキルアルミニウム試薬、アルミノキサン、および、（−）−（ＮＭＩ）2ＺｒＣｌ2を含む、請求項２に記載の化合物の製造方法。
  53. 前記アルミノキサンは、メチルアルミノキサンである、請求項５２に記載の化合物の製造方法。
  54. 前記トリアルキルアルミニウムは、Ｍｅ3Ａｌである、請求項５３に記載の化合物の製造方法。
  55. 前記アルミノキサンは、イソブチルアルミノキサンである、請求項５２に記載の化合物の製造方法。
  56. 前記トリアルキルアルミニウムは、Ｅｔ3ＡｌまたはnＰｒ3Ａｌである、請求項５５に記載の化合物の製造方法。
  57. 前記溶媒は、ＣＨ2Ｃｌ2である、請求項４９に記載の化合物の製造方法。
  58. 前記リパーゼ触媒を用いたアセチル化反応条件は、溶媒中に、リパーゼおよびビニルアセテートを含む、請求項４４に記載の化合物の製造方法。
  59. 前記リパーゼは、アマノリパーゼＰＳまたはアマノリパーゼＡＫである、請求項５８に記載の化合物の製造方法。
  60. 前記リパーゼは、アマノリパーゼＡＫである、請求項５８に記載の化合物の製造方法。
  61. 前記溶媒は、有機溶媒、無機溶媒、あるいは、これらの組み合わせである、請求項５８に記載の化合物の製造方法。
  62. 前記溶媒は、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ2ＣｌＣＨ2Ｃｌ、ＴＨＦ、または、Ｈ2Ｏである、請求項６１に記載の化合物の製造方法。
  63. 前記溶媒は、ＴＨＦとＨ2Ｏの組み合わせである、請求項６１に記載の化合物の製造方法。
  64. 前記工程（ｂ）で用いられる前記試薬は、ヨーディノリシス試薬である、請求項４４に記載の化合物の製造方法。
  65. 前記工程（ｂ）で用いられる前記試薬は、酸化試薬である、請求項４４に記載の化合物の製造方法。
  66. 前記酸化試薬は、Ｏ2を含む、請求項６５に記載の化合物の製造方法。
  67. ｎは、１である、請求項４３に記載の化合物の製造方法。
  68. Ｘは、ヨードである、請求項６７に記載の化合物の製造方法。
  69. Ｚは、Ｈである、請求項６７に記載の化合物の製造方法。
  70. Ｒ1は、アルキル基である、請求項６７に記載の化合物の製造方法。
  71. Ｒ1は、メチル基、エチル基、または、ｎ−プロピル基である、請求項６７に記載の化合物の製造方法。
  72. Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、または、アルケニル基である、請求項６７に記載の化合物の製造方法。
  73. ｎは、２〜４である、請求項４３に記載の化合物の製造方法。
  74. Ｘは、ＯＲxである、請求項７３に記載の化合物の製造方法。
  75. ＯＲxは、ＯＨである、請求項７３に記載の化合物の製造方法。
  76. Ｚは、ＴＢＳである、請求項７３に記載の化合物の製造方法。
  77. Ｒ1は、アルキル基である、請求項７３に記載の化合物の製造方法。
  78. Ｒ1は、メチル基、エチル基、または、ｎ−プロピル基である、請求項７３に記載の化合物の製造方法。
  79. Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、シクロアルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アルケニル基、または、アリール基である、請求項７３に記載の化合物の製造方法。
  80. Ｒ2は、Ｈ、アルキル基、シクロヘキシル基、または、ｐ−メチルフェニル基である、請求項７３に記載の化合物の製造方法。
  81. 前記製造方法は、前記式（Ｖ）で表される化合物を、前記クロスカップリング反応の前に、トシル化条件、または、ヨウ素化条件の下で処理する工程をさらに備える、請求項７３に記載の化合物の製造方法。。
  82. 前記式（ＩＩ）で表される化合物は、
    （Ｓ）−２−エチルブタン−４，４，４−ｄ3−１−オール、または、
    （Ｓ）−５−プロピルオクタン−７，７，８，８，８−ｄ5−１−オール、
    である、請求項４３に記載の化合物の製造方法。
  83. 前記（ＩＩ）で表される化合物は、
    （Ｓ）−２−メチルブタン−１−オール、
    （Ｓ）−２−メチルペンタン−１−オール、
    （Ｓ）−２−エチルヘキサン−１−オール、
    （Ｓ）−２−プロピルヘキサン−１−オール、
    （Ｓ）−２−プロピルオクタン−１−オール、
    （Ｒ）−３−メチルペンタン−１−オール、
    （Ｓ）−３−エチルヘキサン−１−オール、
    （Ｒ）−４−メチルヘプタン−１−オール、
    （Ｒ）−４−エチルヘプタン−１−オール、
    （Ｓ）−４−プロピルオクタン−１−オール、
    （Ｒ）−６−メチル−４−プロピルヘプタン−１−オール、
    （Ｒ）−４−（４−メチルベンジル）ヘプタン−１−オール、
    （Ｒ，Ｅ）−エチル−８−ヒドロキシ−５−プロピルオクト−２−エノエート、
    （Ｒ）−５−メチルオクタン−１−オール、
    （Ｒ）−５−エチルオクタン−１−オール、
    （Ｒ）−５−エチルオクタン−１−オール、
    （Ｒ）−７−イーエチル−５−プロピルオクタン−１−オール、
    （Ｒ）−７，７−エイメチル−５−プロピルオクタン−１−オール、
    （Ｒ）−５−（シクロヘキシルメチル）オクタン−１−オール、および、
    （Ｒ）−８−（１，３−ジオキサン−２−イル）−５−プロピルオクタン−１−オール、
    から選択される、請求項４３に記載の化合物の製造方法。
  84. 式（ＩＩ）で表され、
    該式（ＩＩ）中、
    Ｒ1は、アルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、または、アリール−アルキル基であり、
    Ｒ2は、Ｈ、Ｄ、ＣＤ3、ＣＨ2ＣＤ3、ＣＤ2ＣＨ3、ＣＤ2ＣＤ3、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、または、ヘテロアリール基であり、該アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、シクロ（ヘテロ）アルキル−アルキル基、アリール−アルキル基、アルケニル基、アリール基、および、ヘテロアリール基は、ハロ基、Ｏ−アルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ＣＯＯＭｅ、および、ＣＯＯＥｔから独立的に選択された置換基により、モノ置換あるいは多置換されたものであり、および、
    ｎは、１〜８である、
    化合物の製造方法であって、
    該製造方法は、
    （ａ）式（ＩＩＩ）で表される、
    化合物を、Ｚｒ触媒を用いた不斉カルボアルミ化条件の下で処理し、中間体（ＩＩ）を得て、
    （ｂ）該中間体（ＩＩ）を、試薬とともに処理し、式（Ｖ）で表され、
    該式（Ｖ）中、Ｘは、ハロ基またはＯＲxであり、Ｒxは、保護基であり、および、Ｚは、Ｈまたは保護基である、
    化合物を、ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度で得て、および、
    （ｃ）該ｅｅ＜９９％の低エナンチオ選択的純度を有する式（Ｖ）で表される化合物を、リパーゼ触媒を用いたアセチル化反応条件の下で精製し、９９％以上のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有する、式（Ｖ）で表される化合物を得て、
    （ｄ）該ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度を有する、式（Ｖ）で表される化合物を、還元条件またはクロスカップリング条件の下で処理し、前記式（ＩＩ）で表される化合物を、ｅｅ≧９９％の高エナンチオ選択的純度で得る、
    化合物の製造方法。
  85. 式（ＶＩ）で表される、
    化合物。


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