JP2016516670A - インダゾール誘導体の調製に使用するための中間体およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、小規模または大規模製造に適している化合物Ａの改善された製造方法、化合物Ａの調製に有用な新規中間体、および当該中間体の調製のための新規方法に関する。本明細書は、式（Ｉ）の化合物を調製するための新規方法を、インダゾール誘導体の合成のための新規の方法において、中間体として当該化合物を使用することに対し、ならびに本明細書に記載の方法によって調製されるインダゾール中間体および誘導体に対し、提供する。

【選択図】 なし

Description

本発明は、式Ｉの化合物を調製するための新規方法に関するものであり、

インダゾール誘導体の合成のための新規方法での中間体として、当該化合物の使用、ならびに本明細書に記載の方法によって調製されるインダゾール中間体および誘導体に関する。

最新技術の説明
インダゾール誘導体は、国際公開第２００４／０７８１１６号および国際公開第２００７／０８９６４６号に記載されている。これらの化合物は、ｐ３８ ＭＡＰＫタンパク質キナーゼに対して阻害活性を有し、従って、増殖性障害（骨髄異形成症候群等）、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、感染性疾患、ウイルス性疾患、線維性疾患および神経変性疾患を含むキナーゼ媒介性病態の治療に有用となり得る。

具体的には、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）尿素（以下、「化合物Ａ」という）は、ｐ３８ ＭＡＰＫとＴｉｅ２タンパク質キナーゼの周知の強力な阻害剤であり、哺乳動物の過剰増殖性疾患、特に癌の治療に有用である。例えば、最近公開された第１相ヒト臨床試験では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の患者において、血液学的改善（好中球、血小板および／または赤血球の増加）により測定したときに化合物Ａは臨床活性を実証した。この第１相用量漸増／拡張研究（Ｎ＝４５）では、国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）が低いまたは中間−１リスクＭＤＳの患者、および低メチル化剤とレナリドマイドを含む承認された治療での治療に失敗している患者の単剤として、化合物Ａは臨床活性を実証した。毎日、最高用量１２００ｍｇの薬物を受けている患者（ｎ＝１６）に、血液学的改善（ＨＩ）について３８％の奏効率を観察した。この用量では、化合物Ａは、奏効者の６７％に多系列のＨＩを示し、好中球減少、血小板減少、および／または貧血といった複数の血球減少が改善した。全患者の３０％でＨＩが示され、一般的に、１日の全用量を４００ｍｇ〜１２００ｍｇに増加させると増加した（例えば、Ｒ． Ｋｏｍｒｏｋｊｉ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｓｅ １ Ｄｏｓｅ−Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ／Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐ３８／Ｔｉｅ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＡＲＲＹ−６１４ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＩＰＳＳ Ｌｏｗ／Ｉｎｔ−１ Ｒｉｓｋ Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ”２０１１ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １１，２０１１を参照、これはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｒｒａｙｂｉｏｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／＿ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎにもある）。

化合物Ａは、以下の一般構造を有する。

化合物Ａ、およびその調製方法は、国際出願ＰＣＴ国際公開第２００７／０８９６４６号に開示されている。そこには製造方法が記載されており、適切ではあるが、商業生産には不都合であると思われる。

化合物Ａの合成の重要なステップは、尿素結合の形成である。例えば、国際公開第２００７／０８９６４６号に報告されているように、化合物Ａは、式Ｉを有する重要な中間体を、式ＩＩの化合物と反応させることによって調製することができ、Ｚは脱離基を表す。

中間体Ｉの調製方法は、国際公開第２００７／０８９６４６号に報告されるように、スキーム１に示す、７つのステップの工程を含む。

スキーム１に示す経路は、工程数の観点から長いだけでなく、製造規模で行うのに危険の可能性のあるいくつかの化学変換を含み、および／または最終的な医薬品有効成分（ＡＰＩ）に許容できないレベルの副産物を製造する。例えば、スキーム１に示される工程は、亜硝酸イソペンチルを用いて、中間体６５を中間体７６へ変換することを含み、爆発の可能性があり有毒なニトロソ中間体によって進行する。スキーム１に示される方法のさらなる欠点は、化合物６６のアルキル化中に、Ｎ２置換インダゾール副生成物（図示せず）が形成され、化合物７７を製造することであり、大規模生産にも望ましくない。

スキーム１に示される方法のさらなる欠点は、中間体７７から中間体７８Ａを調製するための還元工程に、水素化ホウ素ナトリウムを使用することであり、ホウ素残査を除去するために追加の精製ステップを必要とし、大規模生産に望ましくない。
特にｐ３８／Ｔｉｅ２の阻害剤として化合物Ａの高い効力のために、この化合物の改良された製造方法が必要とされる。具体的には、周知の方法に比べ、以下の基準：スケーラブル、より安全、よりシンプル、より高い収率があり、より経済的であること、を一つ以上満たす方法を提供する必要がある。

国際公開第２００４／０７８１１６号 国際公開第２００７／０８９６４６号

Ｒ． Ｋｏｍｒｏｋｊｉ，ｅｔ ａｌ．，"Ｐｈａｓｅ １ Ｄｏｓｅ−Ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ／Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐ３８／Ｔｉｅ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＡＲＲＹ−６１４ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＩＰＳＳ Ｌｏｗ／Ｉｎｔ−１ Ｒｉｓｋ Ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ"２０１１ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １１，２０１１

本発明は、小規模または大規模製造に適する化合物Ａの改善された製造方法、化合物Ａの調製に有用な新規中間体、および当該中間体の調製のための新規方法に関する。

一実施形態では、本明細書は式Ｉを有する中間体を調製するための改善された方法を提供し、化合物Ａの調製に有用である。

式Ｉを有する中間体の調製について本明細書に提供する方法は、国際公開第２００７／０８９６４６号に報告された方法を上回る少なくとも以下の利点があり、

（１）本明細書に提供する方法は、より少ない工程で、中間体Ｉを提供し、したがって、労働および試薬のコストを減少させ、廃棄物の量を低減し、スループットを増加させる。

（２）本明細書に提供する中間体Ｉの調製方法は、有毒で爆発の可能性のあるニトロソ中間体の形成を回避し、

（３）本明細書に提供される中間体Ｉの調製方法は、望ましくない副生成物の製造をより少なくし、それにより、必要な精製工程の数を減少させる。

したがって、中間体Ｉの調製のために本明細書中に提供する方法は、周知の合成経路より効率的であり、大規模製造に適している。

また、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製される式Ｉを有する中間体も提供する。

また、本明細書は、化合物Ａの合成のための新規方法も提供する。

また、本明細書は、本明細書に記載の方法によって調製される化合物Ａも提供する。

本明細書に使用する用語「約」は、大方、ほぼ、大雑把に、またはだいたいを意味する。用語「約」は数値範囲と組み合わせて使用する場合、記載される数値の上下の境界を拡張することによってその範囲を修正する。一般に、本明細書では、用語「約」を、２０％の変動により記載された値の上下の数値を修正するために使用する。

変数の数値範囲の列挙は、本明細書に使用する場合、本発明は、その範囲の任意の値に等しい変数で実施できることを伝えることを意図する。したがって、本質的に不連続な変数について、変数は、範囲の終点を含む数値範囲の任意の整数値と等しくすることができる。同様に、本質的に連続する変数について、変数は範囲の終点を含む数値範囲の任意の真値と等しくすることができる。一例として、０と２の間の値を有すると記載される変数は、本質的に不連続な変数については０、１または２であることができ、本質的に連続する変数については０．０、０．１、０．０１、０．００１、または任意の他の真値であることができる。

本明細書において、用語「ａ％」または「面積％」は、総面積のパーセントで表されるＨＰＬＣクロマトグラムのすべてのピークの総面積と比較して、１つ以上のピークのＨＰＬＣクロマトグラムの面積を意味する。

一実施形態では、本明細書は式Ｉの化合物の調製方法を提供し、

（ａ）式（２）の化合物を塩基および遷移金属触媒の存在下で２−ヒドラジニルエタノールと反応させて式（３）の化合物を提供することであって、

Ｘは、ＢｒまたはＩである、ことと、

ならびに

（ｂ）式Ｉの当該化合物を提供するように、化合物（３）のニトリル基を還元することと、を含む。

ステップ（ａ）の一実施形態では、若干余剰な２−ヒドラジニルエタノールを使用する。例えば、一実施形態では、約１．０５〜約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する。一実施形態では、約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する。

適切な塩基の存在下でステップ（ａ）を実施する。適切な塩基の例は、アルカリ金属炭酸塩、リン酸塩、水素化物、アルコキシド、重炭酸塩または水酸化物である。例として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、重炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。一実施形態では、ステップ（ａ）で使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属リン酸塩である。一実施形態では、ステップ（ａ）で使用される塩基は、炭酸カリウムである。一実施形態では、ステップ（ａ）は、約１．０〜約３．０当量の適切な塩基を使用する。一実施形態では、ステップ（ａ）は約２当量の塩基を使用する。

ステップ（ａ）は、任意の適切な溶媒または溶媒系で実施することができる。ステップ（ａ）に適切な溶媒として、極性溶媒、非プロトン性溶媒、および極性非プロトン性溶媒が挙げられる。

一実施形態では、溶媒は極性溶媒である。例として、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、２，３，４，５−テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（スルホラン）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ＴＨＦ、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ＤＭＳＯ、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノール、および２−メトキシエチルエーテルが挙げられる。

一実施形態では、溶媒は、非プロトン性溶媒である。例として、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、スルホラン、ＮＭＰ、ジグライム、ＴＨＦおよびＤＭＳＯが挙げられる。

一実施形態では、溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。例として、ＤＭＦ、ＤＭＡ、スルホラン、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジグリム、ＤＭＳＯおよびＴＨＦが挙げられる。

一実施形態では、ステップ（ａ）で使用される溶媒は、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＡまたはＤＭＦである。

一実施形態では、ステップ（ａ）は、例えば、約８０〜約１４０℃の高温で行われる。一実施形態では、反応は、約１００〜約１２０℃の温度で行われる。

ステップ（ａ）は、適切な遷移金属触媒の存在下で行われる。一実施形態では、約０．０５〜１当量の遷移金属触媒を使用する。一実施形態では、約０．２０〜０．２５当量の遷移金属触媒を使用する。

一般に、触媒は、任意の遷移金属、例えば、３〜１２族の周期表またはランタニド系列の１つから選択される金属から調製することができる。一実施形態では、遷移金属は、周期表の５〜１２族である。一実施形態では、遷移金属は、周期表の７〜１１族である。一実施形態では、遷移金属触媒は、銅、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウム、またはロジウムから選択される金属から調製される。

一実施形態では、遷移金属触媒は、適切な銅触媒、すなわち、適切な銅（Ｉ）および／または銅（ＩＩ）触媒である。例として、ＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２、ＣｕＩ、ＣｕＯ、ＣｕＢｒ_２、ＣｕＣＯ_３、ＣｕＣｌおよびＣｕ_２Ｏが挙げられる。一実施形態では、ステップ（ａ）は、約０．００５、約０．２０〜０．２５当量の銅触媒を使用する。ステップ（ａ）の一実施形態では、銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である。

遷移金属触媒が銅触媒である場合の一実施形態では、ステップ（ａ）は、銅触媒とジアミン配位子の両方の存在下で実施することができる。適切なジアミン配位子の例として、トランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサンおよびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレン−ジアミンが挙げられる。一実施形態では、ステップ（ａ）は、触媒としてＣｕＩ、および配位子としてトランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサンの存在下で実施される。一実施形態では、ステップ（ａ）は、触媒としてＣｕＩまたはＣｕＯの存在下、および配位子としてＮ、Ｎ’−ジメチルエチレン−ジアミンの存在下で実施する。

一実施形態では、遷移金属触媒は、適切な可溶性パラジウム触媒である。例として、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム［Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３］、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［Ｐｄ（ｄｂａ）_２］、酢酸パラジウムおよびＰｄＣｌ_２が挙げられる。

特定の実施形態では、パラジウム遷移金属触媒は、一つ以上のホスフィンまたはアミノホスフィン配位子を含む。ホスフィン配位子は、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、またはトリシクロヘキシルホスフィン、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリプロピル、亜リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリブチルまたは亜リン酸トリシクロヘキシル等の単座ホスフィン配位子とすることができ、または２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジエチルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジプロピルホスフィノ）−エタン、１，２−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジブチル−ホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）ブタンまたは２，４−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ペンタン等の二座ホスフィン配位子とすることができる。アミノホスフィンは、単座であってもよく、例えば、アミノホスフィンの各分子は、触媒金属原子に、ルイス塩基性窒素原子のみ、またはルイス塩基性リン原子を供与する。あるいは、アミノホスフィンはキレート配位子であってもよく、例えば、触媒金属原子に、ルイス塩基性窒素原子とルイス塩基性リン原子の両方を供与することができる。

一実施形態では、遷移金属触媒は、適切なニッケル触媒である。例として、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、ＮｉＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｈ_５）］_２、Ｎｉ（１，５−シクロオクタジエン）_２、Ｎｉ（１，１０−フェナントロリン）_２、Ｎｉ（ｄｐｐｆ）_２、ＮｉＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ＮｉＣｌ_２（１，１０−フェナントロリン）、ラネーニッケル等が挙げられ、「ａｃａｃ」はアセチルアセトネートを表し、「ｄｐｐｆ」は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］を表す。

スキーム２は、表Ａにまとめた種々の反応条件下で、遷移金属触媒として銅触媒を使用して、化合物（３）の調製を説明する。スキーム２はさらに、ヒドラゾン中間体２Ａ（すなわち、２−（４−ブロモ−３−（（２−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラゾノ）メチル）フェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル）および副産物「二量体（ａ）」（すなわち、２−（（１−（２−（３−シアノ−４−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）フェノキシ）エチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル）を説明し、ステップ（ａ）の粗反応混合物に同定された。表Ａは、生成物のＨＰＬＣ特性（面積％）、中間体ヒドラジン（２Ａ）、およびこれらの比較例について観察された不純物（二量体ａ）を提供する。表Ａにまとめた全ての実施例について、還流で実施した実施例１３を除いて１２０℃でステップ（ａ）を実施した。

表Ａに示されるように、銅触媒として、ＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２を使用する反応条件は、表Ａに挙げた他の銅触媒と比較して、より少ない量の中間体（２Ａ）および二量体（ａ）で、より多くの量の中間体（３）を製造した。また、銅触媒としてＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２を使用する反応は、他の銅触媒を用いた反応と比較して約２０％速かったことが観察された。

また表Ａに示されるように、遷移金属触媒として、表Ａ中の任意の銅触媒の使用は、ジアミン配位子の存在を必要としない。したがって、一実施形態では、ステップ（ａ）は、銅触媒を使用し、ジアミン配位子の非存在下で反応を実施する。一実施形態では、銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２、ＣｕＩ、ＣｕＯ、ＣｕＢｒ_２、ＣｕＣＯ_３、ＣｕＣｌまたはＣｕ_２Ｏである。一実施形態では、銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である。

したがって、一実施形態では、ステップ（ａ）は式（２）の化合物を触媒量のＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２および塩基の存在下で２−ヒドラジニルエタノールと反応させて、式（３）の化合物を提供することを含み、

Ｘは、ＢｒまたはＩである。

ステップ（ａ）の一実施形態では、約０．１〜０．３当量のＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２を使用する。ステップ（ａ）の一実施形態では、約０．１〜０．２当量のＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２を使用する。ステップ（ａ）の一実施形態では、０．２０〜０．２５当量のＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２を使用する。一実施形態では、約１．０５〜１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する。一実施形態では、塩基はアルカリ金属炭酸塩、リン酸塩、水素化物、アルコキシド、重炭酸塩または水酸化物である。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。

（３）の調製について本明細書に記載の方法のさらなる利点は、ステップ（ａ）が、一ステップで位置選択的および化学選択的様式で、基質（２）からＮ１置換中間体（３）を直接提供することである。対照的に、国際公開第２００７／０８９６４６号の方法は、Ｎ１−とＮ２−の両方の置換誘導体（代表実施例Ａを参照のこと）を提供し、所望のＮ１−置換中間体（７７）の収率を低下させるだけでなく、付加的な合成ステップおよび中間体（３）を単離する精製も必要とする。

ステップ（ｂ）

ステップ（ｂ）の一実施形態では、化合物（３）のニトリル基は、式Ｉの化合物を提供するために、接触水素化条件下、または非接触水素化条件下で還元される。

接触水素化条件下のニトリル基を還元するのに適した試薬の例として、限定されないが、ラネー型触媒（ラネーニッケル触媒（例えば、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓが供給するＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００およびＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３およびラネーコバルト触媒）、パラジウム触媒（Ｐｄ（ＯＨ）_２または炭素上に担持されるパラジウム等）、およびシリコン担持ニッケル／ギ酸が挙げられる。

ステップ（ｂ）の一実施形態では、化合物（３）のニトリル基は、ラネーニッケル触媒を用いた接触水素化条件下で還元される。一実施形態では、ラネーニッケル触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である。

ステップ（ｂ）の一実施形態では、化合物（３）のニトリル基は、Ｐｄ（ＯＨ）_２または炭素上に担持されるパラジウム等の任意の適切なパラジウム触媒を用いた接触水素化条件下で還元される。パラジウム触媒を用いた接触水素化は、酸性条件下で（酸、例えば、ＨＣｌまたは酢酸の添加等）またはアンモニアを添加して行われる。

ニトリル基のステップ（ｂ）の接触水素化は、任意の適切な溶媒または溶媒系中で行うことができる。適切な溶媒の例として、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、またはイソプロパノール）、エステル類（例えば、酢酸エチル）またはエーテル類（例えば、ＴＨＦ）が挙げられる。好適な溶媒系として、アルコールとＴＨＦの組み合わせ等の適切な溶媒の任意の組み合わせが挙げられる。

一実施形態では、接触水素化条件を使用するときのステップ（ｂ）の水素圧は、約２５〜約２００ｐｓｉ、例えば、４０ｐｓｉの範囲にある。接触水素化は、通常、２０〜１００℃の間の温度で行われる。

非触媒水素化条件下でのニトリル基を還元するのに適した試薬の例として、限定されないが、ホウ化ニッケル、ＮａＢＨ_４−ＢＦ_３、およびボラン−ジメチルスルフィドが挙げられる。

ステップ（ｂ）の一実施形態では、ニトリル基は、アルコール等の適切な有機溶媒中でホウ化ニッケルを用いて還元され、式Ｉを有する中間体化合物を提供する。一実施形態では、ホウ化ニッケルは、Ｎｉ（ＩＩ）塩、および水素化ホウ素ナトリウム等の遷移金属塩からｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる。例えば、一実施形態では、ホウ化ニッケルはニッケル（ＩＩ）塩化物および水素化ホウ素ナトリウムから調製される。一実施形態では、反応は、アルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール）等の好適な溶媒中で行われる。一実施形態では、反応は、周囲温度で行われる。

ステップ（ｂ）の一実施形態では、化合物（３）のニトリル基は、アンモニアの存在下で、約５％〜２０％のラネーニッケル触媒を使用して接触水素化条件下で還元される。一実施形態では、約５％〜約１０％のラネーニッケル触媒を使用する。一実施形態では、ラネーニッケル触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である。ニトリルの還元ステップ（ｂ）において、触媒としてＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３の使用は、ホウ化ニッケル還元法に比べていくつかの利点を有することを認めた。例えば、触媒としてＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３を用いる接触水素化条件は、ホウ化ニッケルの還元条件より高い収率の式Ｉを提供し、式Ｉの単離収率は、ニッケル−ホウ化物の還元について式Ｉの単離収率が６０〜７０％であるのに比べ、７５〜８５％であった。

さらに、化合物（３）のニトリル基が、触媒としてＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３を使用した接触水素化条件下で還元されたとき、スキーム３（代表実施例Ｂも参照のこと）に示すように、ニッケル−ホウ化物還元条件の下で製造される副産物（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の数およびレベルと比較して、所望しない副産物がわずかしか観察されなかった。

例えば、二量体（ｂ）（２，２’−（５，５’−（（（アザンジイルビス（メチレン））ビス（４−フルオロ−２，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（１Ｈ−インダゾール−５，１−ジイル））ジエタノール）は、ホウ化ニッケル還元条件の下で得られた粗生成物中の約２〜５ａ％と比較して、触媒としてＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３を使用した接触水素化条件下で、０．１ａ％未満（ＨＰＬＣ）未満に還元される。さらに、かなりの量（例えば、約０．２２ａ％）の二量体（ｃ）不純物（２，２’−（５，５’−（（（１，２−ジアミノエタン−１，２−ジイル）ビス（４−フルオロ−２，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（１Ｈ−インダゾール−５，１−ジイル））ジエタノール）およびデスフルオロ不純物（ｄ）（２−（５−（２−（アミノメチル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール）が、ホウ化ニッケル還元条件の下で得られた粗生成物中に観察される。対照的に、二量体不純物（ｃ）およびデスフルオロ不純物（ｄ）の濃度は、触媒としてＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３を用いた接触水素化条件下でニトリル基を還元するときに、０．１０ａ％未満に還元される。さらに、ジオール不純物（ｅ）（２−（５−（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール）は、触媒としてＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３を用いた接触水素化条件下で形成されず、ホウ化ニッケル還元条件下で得られた粗生成物中に約１〜５％のジオール不純物（ｅ）が得られる。化合物Ａの合成では、これらの下流の不純物の濃度を制御することが望ましい。ニトリル基が触媒としてＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３を用いた接触水素化条件下で還元される場合、不純物濃度が非常に低いため、これらの反応条件は、ニッケルホウ化ニトリル条件を使用する場合に必要とされるような水性後処理を実施する必要性がなくなる。この改善は劇的にプロセスを合理化し、廃棄物の流れを最小限に抑える。

したがって、一実施形態では、ステップ（ｂ）は、式Ｉの当該化合物を提供するために、アンモニアの存在下で、触媒としてラネーニッケルを用いた接触水素化条件下で、化合物（３）のニトリル基を還元することを含む。一実施形態では、ラネーニッケル触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である。

一実施形態では、式（２）の化合物は、以下を含む方法によって調製することができる：

（ａ１）式（１）の化合物を塩基の存在下で２，５−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて式（２）の化合物を提供することであって、

Ｘは、ＢｒまたはＩであり、

ＸはＢｒまたはＩである、こと。

一実施形態では、ステップ（ａ１）は、約２〜５当量の２，５−ジフルオロベンゾニトリルを使用する。一実施形態では、ステップ（ａ１）は、約２当量の２，５−ジフルオロベンゾニトリルを使用する。

一実施形態では、ステップ（ａ１）は、適切な塩基の存在下で行われる。適切な塩基の例として、アルカリ金属炭酸塩、水素化物、および重炭酸塩等の無機塩基が挙げられる。例として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、および重炭酸ナトリウムが挙げられる。他の適切な塩基として、フッ化カリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。

２，５−ジフルオロベンゾニトリルを伴う式（１）の化合物の反応は、適切な溶媒中で行われる。適切な溶媒の例として、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジオキサン、ＤＭＥおよびスルホランが挙げられる。

一実施形態では、化合物（１）からの化合物（２）の調製は、例えば、約７０℃から最大約１２０℃の高温で実施される。一実施形態では、ステップ（ａ１）は、約８０℃〜約１００℃の温度で行われる。一実施形態では、ステップ（ａ１）は、約８０℃で行われる。

一実施形態では、以下を含む式Ｉの化合物を調製する方法を本明細書に提供する：

（ａ１）式（１）の化合物を塩基の存在下で２，５−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式（２）の化合物を提供することであって、

Ｘは、ＢｒまたはＩであり、

ここで、ＸはＢｒまたはＩである、こと、

（ａ）式（３）の化合物を提供するように、塩基および遷移金属触媒の存在下で、式（２）の当該化合物を２−ヒドラジニルエタノールと反応させること、

ならびに

（ｂ）式Ｉの当該化合物を提供するように、化合物（３）のニトリル基を還元すること。

上記方法の一実施形態では、約２〜３当量の２，５−ジフルオロベンゾニトリルを用いる。

上記方法の一実施形態では、約１．０５から約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する。

上記方法の一実施形態では、遷移金属触媒は銅触媒である。上記方法の一実施形態では、遷移金属触媒は、ＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である。

ステップ（ａ）に適した塩基の例として、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属の水酸化物、アンモニアが挙げられる。

上記方法の一実施形態では、ステップ（ａ）に使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、リン酸塩、水素化物、アルコキシド、重炭酸塩または水酸化物である。一実施形態では、塩基はアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属リン酸塩である。

上記方法の一実施形態では、ステップ（ａ）に使用される塩基はアンモニアである。

上記方法の一実施形態では、ニトリル基は、触媒水素化条件下で還元される。一実施形態では、触媒は、ラネーニッケル触媒である。一実施形態では、触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である。

また、本明細書は式Ｉの化合物を提供し、以下を含む工程によって調製される：

（ａ）式（２）の化合物を塩基および遷移金属触媒の存在下で２−ヒドラジニルエタノールと反応させて、式（３）の化合物を提供することであって、

Ｘは、ＢｒまたはＩである、ことと、

ならびに

（ｂ）式Ｉの当該化合物を提供するように、化合物（３）のニトリル基を還元すること。

上記方法の一実施形態では、約１．０５〜約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する。

上記方法の一実施形態では、遷移金属触媒は銅触媒である。上記方法の一実施形態では、遷移金属触媒は、ＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である。

上記方法の一実施形態では、ステップ（ａ）に使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、リン酸塩、水素化物、アルコキシド、重炭酸塩または水酸化物である。一実施形態では、塩基はアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属リン酸塩である。

上記方法の一実施形態では、ニトリル基は、触媒水素化条件下で還元される。一実施形態では、触媒は、ラネーニッケル触媒である。一実施形態では、触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である。

また、本明細書は式Ｉの化合物を提供し、以下を含む工程によって調製される：

（ａ１）式（１）の化合物を塩基の存在下で２，５−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式（２）の化合物を提供することであって、

Ｘは、ＢｒまたはＩであり、

ＸはＢｒまたはＩである、ことと、

（ａ）式（３）の化合物を提供するように、遷移金属触媒および塩基の存在下で、２−ヒドラジニルエタノールを伴う式（２）の当該化合物を反応させることと、

ならびに

（ｂ）式Ｉの当該化合物を提供するように、化合物（３）のニトリル基を還元すること。

上記方法の一実施形態では、約２〜３当量の２，５−ジフルオロベンゾニトリルを用いる。

上記方法の一実施形態では、約１．０５〜約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する。

上記方法の一実施形態では、遷移金属触媒は銅触媒である。上記方法の一実施形態では、遷移金属触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である。

上記方法の一実施形態では、ステップ（ａ）に使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、リン酸塩、水素化物、アルコキシド、重炭酸塩または水酸化物である。一実施形態では、塩基はアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属リン酸塩である。

上記方法の一実施形態では、ニトリル基は、触媒水素化条件下で還元される。一実施形態では、触媒は、ラネーニッケル触媒である。一実施形態では、触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００または Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、任意の上述の方法によって調製される場合、および化合物（３）のニトリル基を、触媒としてＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３を用いて接触水素化条件下で還元する場合、ＨＰＬＣによって決定されるように、０．１ａ％未満の不純物「二量体（ｂ）」（２，２’−（５，５’−（（（アザンジイルビス（メチレン））ビス（４−フルオロ−２，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（１Ｈ−インダゾール−５，１−ジイル））ジエタノール）を含有する。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、任意の上述の方法によって調製される場合、および化合物（３）のニトリル基を触媒としてＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００ またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３を用いた接触水素化条件下で還元する場合、ＨＰＬＣによって決定されるように、０．１ａ％未満の不純物「二量体（ｃ）」（２，２’−（５，５’−（（（１，２−ジアミノエタン−１，２−ジイル）ビス（４−フルオロ−２，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（１Ｈ−インダゾール−５，１−ジイル））ジエタノール）を含有する。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、上記の方法のいずれかによって調製される場合、および化合物（３）のニトリル基が触媒としてＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３を用いた接触水素化条件下で還元すると、ＨＰＬＣにより決定されるように、０．１ａ％未満の不純物「デス−フルオロ（ｄ）」（２−（５−（２−（アミノメチル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール）を含有する。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、上記の方法のいずれかによって調製される場合、および化合物（３）のニトリル基が触媒としてＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３を用いた接触水素化条件下で還元すると、ＨＰＬＣにより決定されるように、０．１ａ％未満の不純物「ジオール（ｅ）」（２−（５−（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール）を含有する。つまり、不純物「ジオール（ｅ）」の量は、存在する場合、生成物を分析するために使用する計測器の検出限界値以下であった。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物Ａの調製に有用である。

したがって、本明細書は以下の式を有する化合物Ａを調製するためのプロセスであり、

以下を含む：

（ａ）式（２）の化合物を塩基および遷移金属触媒の存在下で２−ヒドラジニルエタノールと反応させて、式（３）の化合物を提供することであって、

Ｘは、ＢｒまたはＩである、ことと、

（ｂ）式Ｉの化合物を提供するように、化合物（３）のニトリル基を還元することと、

（ｃ）式Ｉの当該化合物を式（４）の化合物と結合させて、化合物Ａを提供することであって、

ここで、Ｚは脱離基を表す、ことと、および

（ｄ）一塩酸塩として化合物Ａを単離するために、ＨＣｌでステップ（ｄ）の生成物を処理してもよいこと。

化合物Ａを調製するための方法の一実施形態では、式（２）を有する化合物は、以下によって調製される：

（ａ１）式（１）の化合物を塩基の存在下で２，５−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式（２）を有する当該化合物を提供することであって、

ここで、Ｘは、ＢｒまたはＩである、こと。一実施形態では、約２当量の２，５−ジフルオロベンゾニトリルを使用する。

化合物Ａを調製するための上記の方法の一実施形態では、約１．０５〜約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する。

化合物Ａを調製するための上記の方法の一実施形態では、ステップ（ａ１）は、アルカリ金属炭酸塩、水素化物、および重炭酸塩から選択される塩基の存在下で行われる。

化合物Ａを調製するための上記の方法の一実施形態では、遷移金属触媒は銅触媒である。上記方法の一実施形態では、銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である。

化合物Ａを調製するための上記の方法の一実施形態では、ステップ（ａ）で使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、リン酸塩、水素化物、アルコキシド、重炭酸塩または水酸化物である。一実施形態では、塩基はアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属リン酸塩である。

化合物Ａを調製するための上記の方法の一実施形態では、ニトリル基は、接触水素化条件下で還元される。一実施形態では、触媒は、ラネーニッケル触媒である。一実施形態では、触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である。

化合物Ａを調製するための上記の方法の一実施形態では、Ｚで示されるステップ（ｃ）の脱離基は、例えば、２，２，２−トリクロロエトキシ等のハロ（１−６Ｃ）アルコキシ基、ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）Ｏ−等のアルケニルオキシ基、またはアリールオキシ基であってもよく、当該アリール部分は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_２から独立して選択される１つ以上の基で置換されてもよい。置換されていてもよいアリールオキシ基についての特定の値として、フェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−ニトロフェノキシ、および２−ニトロフェノキシが挙げられる。特定の実施形態では、Ｚはフェノキシである。

化合物Ａを調製するための上記の方法の一実施形態では、式Ｉの化合物と式（４）の化合物の結合は、Ｚが置換されていてもよいフェノキシ基である場合、０〜１００℃の温度、より具体的には周囲温度で実施することができる。適切な溶媒として、２−プロパノール（ＩＰＡ）およびエーテル類（例えばＴＨＦまたはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒が挙げられる。カップリング反応は、第三級アミン（例えば、トリエチルアミンまたはＤＭＡＰ）等の塩基の存在下で実施してもよい。

化合物Ａを調製するための上述の方法は、化合物Ａの一塩酸塩を単離するために、少なくとも１当量のＨＣｌで、ステップ（ｃ）で形成された化合物Ａの遊離塩基を処理することを含むステップ（ｄ）をさらに含んでもよい。

一実施形態では、ステップ（ｃ）および（ｄ）は、水性後処理を必要とせずに、塩酸塩の単離を可能にする２−プロパノール中で行われる。

また、本明細書は以下を含む方法によって調製される化合物Ａを提供する：

（ａ）式（２）の化合物を塩基および遷移金属触媒の存在下で２−ヒドラジニルエタノールと反応させて、式（３）の化合物を提供することであって、

Ｘは、ＢｒまたはＩである、ことと、

（ｂ）式Ｉの化合物を提供するように、化合物（３）のニトリル基を還元することと、

（ｃ）式Ｉの当該化合物を式（４）の化合物と結合させて、化合物Ａを提供することであって、

ここでＺは脱離基を表す、ことと、および

（ｄ）一塩酸塩として化合物Ａを単離するために、ＨＣｌで工程（ｄ）の生成物を処理してもよいこと。

上記方法の一実施形態では、約１．０５〜約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する。

上記方法の一実施形態では、遷移金属触媒は銅触媒である。上記方法の一実施形態では、銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である。

上記方法の一実施形態では、ステップ（ａ）に使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、リン酸塩、水素化物、アルコキシド、重炭酸塩または水酸化物である。一実施形態では、塩基はアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属リン酸塩である。

上記方法の一実施形態では、ニトリル基は、触媒水素化条件下で還元される。一実施形態では、触媒は、ラネーニッケル触媒である。一実施形態では、触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００または Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である。

上記の方法の一実施形態では、Ｚで示されるステップ（ｃ）の脱離基は、２，２，２−トリクロロエトキシ等のハロ（１−６Ｃ）アルコキシ基、ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）Ｏ−等のアルケニルオキシ基、またはアリールオキシ基であり、当該アリール部分は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_２から独立して選択される１つ以上の基で置換されてもよい。一実施形態では、Ｚはフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−ニトロフェノキシ、および２−ニトロフェノキシである。特定の実施形態では、Ｚはフェノキシである。

上記の方法の一実施形態では、式Ｉの化合物と式（４）の化合物の結合は、Ｚが置換されていてもよいフェノキシ基である場合、０〜１００℃の間、より具体的には周囲温度で実施することができる。適切な溶媒として、２−プロパノール（ＩＰＡ）等のアルコール類、およびエーテル類（例えばＴＨＦまたはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒が挙げられる。カップリング反応は、第三級アミン（例えば、トリエチルアミンまたはＤＭＡＰ）等の塩基の存在下で実施してもよい。

また、本明細書は以下を含む方法によって調製される化合物Ａを提供する：

（ａ１）式（１）の化合物を塩基の存在下で２，５−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式（２）を有する化合物を提供することであって、

Ｘは、ＢｒまたはＩである、ことと、

（ａ）式（３）の化合物を提供するように、塩基および遷移金属触媒の存在下で、式（２）の当該化合物を、２−ヒドラジニルエタノールと反応させることと、

（ｂ）式Ｉの化合物を提供するように、化合物（３）のニトリル基を還元することと、

（ｃ）式Ｉの当該化合物を式（４）の化合物と結合させて、化合物Ａを提供することであって、

ここでＺは脱離基を表す、ことと、および

（ｄ）一塩酸塩として化合物Ａを単離するために、ＨＣｌでステップ（ｄ）の生成物を処理してもよいこと。

上記方法の一実施形態では、約１．０５〜約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する。

上記の方法の一実施形態では、ステップ（ａ１）は、アルカリ金属炭酸塩、水素化物、および重炭酸塩から選択される塩基の存在下で行われる。

上記方法の一実施形態では、遷移金属触媒は銅触媒である。上記方法の一実施形態では、銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である。

上記方法の一実施形態では、ステップ（ａ）に使用される塩基は、アルカリ金属炭酸塩、リン酸塩、水素化物、アルコキシド、重炭酸塩または水酸化物である。一実施形態では、塩基はアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属リン酸塩である。

上記方法の一実施形態では、ニトリル基は、触媒水素化条件下で還元される。一実施形態では、触媒は、ラネーニッケル触媒である。一実施形態では、触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である。

上記の方法の一実施形態では、Ｚで示されるステップ（ｃ）の脱離基は、２，２，２−トリクロロエトキシ等のハロ（１−６Ｃ）アルコキシ基、ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）Ｏ−等のアルケニルオキシ基、またはアリールオキシ基であり、当該アリール部分は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_２から独立して選択される１つ以上の基で置換されてもよい。一実施形態では、Ｚはフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−ニトロフェノキシ、および２−ニトロフェノキシである。特定の実施形態では、Ｚはフェノキシである。

上記の方法の一実施形態では、式Ｉの化合物と式（４）の化合物の結合は、Ｚが置換されていてもよいフェノキシ基である場合、０〜１００℃の間、より具体的には周囲温度で実施することができる。適切な溶媒として、２−プロパノール（ＩＰＡ）等のアルコール類、およびエーテル類（例えばＴＨＦまたはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリル等の非プロトン性溶媒が挙げられる。カップリング反応は、第三級アミン（例えば、トリエチルアミンまたはＤＭＡＰ）等の塩基の存在下で実施してもよい。

本明細書に記載の方法は、中間体Ｉの７つのステップの合成を記載する国際公開第２００７／０８９６４６号に報告された方法に比べて少ないステップで、中間体Ｉを提供する。さらに、本明細書に記載の方法は、国際公開第２００７／０８９６４６号に報告される方法と比較して、不純物のレベルが低い中間体Ｉを提供する。また、化合物（３）を製造するステップ（ａ）は、国際公開第２００７／０８９６４６号（スキーム１の６５から７６への変換を参照）に使用される亜硝酸イソペンチルのジアゾニウム化学によって進めることを避け、これにより、発癌性、潜在的に爆発性の中間体の形成を回避する。本明細書に記載された方法は、国際公開第２００７／０８９６４６号に比べて、高い全収率の中間体Ｉも提供する。

以下の実施例は本発明を説明する。特記しない限り、以下の実施例では、全ての温度は摂氏で記載する。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ａｌｆａ、Ａｅｓａｒ、ＴＣＩ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｃｈｅｍｉｋ、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｈｅｍｌｉｎ、Ｍｅｒｃｋ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒまたは他の適切な供給業者等の商業的供給業者から購入し、特記しない限り、さらに精製することなく使用した。溶媒は、ＥＭＤ、Ｍａｃｒｏｎ／ＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔまたはＰｈａｒｍｃｏ−Ａａｐｅｒから購入し、そのまま使用した。

実施例１
２−（５−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノールの調製

ステップ（ａ１）：２−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの調製：

２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（３５０ｇ、１７４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，５−ジフルオロベンゾニトリル（４８４ｇ、３４８２ｍｍｏｌ、２．０当量）および炭酸カリウム３２５メッシュ（２５３ｇ、１８２８ｍｍｏｌ、１．０５当量）をメカニカルスターラー、温度プローブ、還流冷却器、および正のＮ_２圧力のためのＮ_２アダプターを装備した丸底フラスコに加えた。ＤＭＳＯ（１．７５Ｌ）を撹拌して添加した。混合物を８０〜９０℃に温め、３〜４時間後、反応混合物をＨＰＬＣによりモニターした（ＨＰＬＣ条件：８ｍＬのＣＨ_３ＣＮと２ｍＬの水の混合物の２０μＬ、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル、および２，５−ジフルオロベンゾニトリル）。反応が（ＨＰＬＣにより測定して）完了したら、熱源を除去し、反応物を徐々に１０℃未満に冷却した。２−プロパノール（３．５Ｌ）を混合物に添加し、次いで、水（３．５Ｌ）を、内部温度が２０℃未満であり続けるような速度で添加した。水の添加の開始時に、粘着性固体が形成され、それは次により多くの水を添加すると、自由流動性になった。混合物を２時間、約１０℃で撹拌し、次に（ポリプロピレン布）で濾過した。濾液は約４ｇの２−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１％未満）を含有した。固体を水（３．５Ｌを２回）で洗浄し、５５℃の真空オーブンで乾燥させ、５２８ｇのブロモ−３−ホルミルフェノキシ−５−フルオロベンゾニトリルを得て、９５．０重量％であった。（純度は最小量のジクロロエタンの再結晶化を行うことによってさらに向上させることができる）。

ステップ（ａ）：５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルの調製：２Ｌの丸底フラスコに、２−ヒドラジニルエタノール（２４．１ｍＬ、３５６ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（１００ｇ、２９６ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＤＭＡ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を４５分間１２０℃に加熱した。ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリルが５ａ％未満残っている場合に、ヒドラゾン中間体の形成が完了したとみなした。別のフラスコでは、炭酸カリウム３２５メッシュ（８２．０ｇ、５９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２（７．８７ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３００ｍＬ）を加えた。この懸濁液を約３０分間１２０℃に加熱した（または９５％以上の変換が達成されるまで）。ヒドラゾン中間体の形成が完了したとき、ヒドラゾン溶液を、炭酸カリウムとＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２の熱い懸濁液を含むフラスコに、５分間かけて添加した。ヒドラゾン中間体を含有するフラスコをＤＭＡ（５０ｍＬ）で洗浄し、この洗浄液を、主反応フラスコに加えた。１２０℃で３．５時間加熱し続け、この時点でヒドラゾン中間体のレベルが１．５ａ％以下であることを決定した。反応物を周囲温度に冷却し、ＧＦ／Ｆ濾紙を通して濾過し、酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルについてアッセイし、７６．３ｇ（８６％）のこの化合物を含有することを認めた。濾液を酢酸イソプロピル（１０００ｍＬ）中でさらに希釈して分液漏斗に添加した。酢酸イソプロピル層を飽和塩化ナトリウム水溶液と２Ｍ ＨＣｌの混合物（６：４、１０００ｍＬ）で洗浄し、相分離した。水層を酢酸イソプロピル（５００ｍＬ）で逆抽出した。１つにまとめた酢酸イソプロピル層を、飽和塩化ナトリウム水溶液と２Ｎ ＮＨ_４ＯＨ（１：１、１０００ｍＬ）の混合物で洗浄し、相分離した。酢酸イソプロピル層を飽和塩化ナトリウム水溶液、２Ｍ ＨＣｌ（５０：１、４９０ｍＬの食塩水および１０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ）の混合物で洗浄し、相分離した。酢酸イソプロピル層を飽和塩化ナトリウム水溶液と水の混合物（１：４、５００ｍＬ）で洗浄し、相分離した。酢酸イソプロピル層を、６０分間活性炭（２０ｇ）で攪拌した。活性炭を濾過により除去し、ケーキを酢酸イソプロピル（１７０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、懸濁液が形成し始めた。体積が減少した後、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を添加し、懸濁液を２時間撹拌した。生成物を（ポリプロピレン）濾過し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。固体を５５℃の真空オーブンで乾燥させ、６４．６ｇの５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを得て、９６．１重量％であった。

ステップ（ｂ）：２−（５−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノールの調製：８Ｌのパーリアクターに、Ｒａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ ＭＣ７００（Ｅｖｏｎｉｋ、カタログ番号４８．５１９８．００００．００、２００ｇ、約８０重量％の水、水の大部分は添加前にデカントした）、５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４００ｇ、１３１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＯＨ（２８５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ_３（１１５０ｍＬ、ＮＨ_３の最終濃度は約２Ｍ）を充填した。スラリーを５時間水素（２００ｐｓｉ）下、１００℃で撹拌した。反応物をサンプリングし（ＨＰＬＣ分析のために５μＬを１ｍＬに希釈）、ＨＰＬＣによって１％未満の５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルであったときに完了が決定された。混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（５４５グレード）に通して濾過した。次に、反応器をＭｅＯＨ（１Ｌを２回）で洗浄し、それを次にセライト（登録商標）パッドを洗浄するために使用した。濾液を９００ｇに濃縮し、２−プロパノール（２Ｌ）で希釈した。溶液を９４４ｇに濃縮し、２−プロパノール（４Ｌ）で希釈した。混合物を４５℃で１５分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、固体を２−プロパノール（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を１４４５ｇに濃縮し、濃縮の際に固体が沈殿した。スラリーを２−プロパノールを伴う１２Ｌ丸底フラスコに移した（１００ｍＬを２回）。懸濁液を６０℃に加熱し、固体すべてが溶解した。ヘプタン（１２００ｍＬ）を、温度を５０℃超に維持したスラリーに添加した。この溶液を、２−（５−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノールで播種し（０．５ｇ）、周囲温度に放冷した。冷却すると固体が形成された。ヘプタン（１２００ｍＬ）を加え、懸濁液を１５分間周囲温度で撹拌した。ヘプタン（１２００ｍＬ）を加え、懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。固体をポリプロピレンフィルター布（２０μＭ）による濾過によって集め、ヘプタン（１２００ｍＬ）中の２５％の２−プロパノールで分けて洗浄した。固体を、真空下６０℃で乾燥させ、３０１ｇの２−（５−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノールを得た。

実施例１Ａ
５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルの代替の調製

丸底フラスコに、２−ヒドラジニルエタノール（０．４３ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＡ（３０ｍｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１時間加熱した。ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリルが５ａ％未満残っている場合に、ヒドラゾンの形成が完了したとみなした。このとき、リン酸カリウム（３．３２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２．５当量）、４，４’−オキシビス（４，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０４当量）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、１２０℃で２０時間加熱を続けた。反応をＨＰＬＣによりモニターした。５時間後、７５ａ％の所望の生成物および６ａ％の中間体ヒドラゾンがあった。２０時間後、１．６ａ％の中間体ヒドラゾンがあったが、所望の生成物は６４ａ％に低下していた。二量体（ａ）の量は、ＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２（実施例１）を使用したとき（このときの二量体（ａ）の量は０．１ａ％未満）よりも、パラジウム触媒を用いたときのほうが高かった（２０時間の反応時間後８ａ％）。生成物の単離収率は決定されなかった。

実施例２
フェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製

ステップ（Ａ）：３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミニウムクロリドの調製：反応器は、メカニカルスターラー、温度プローブ、加熱マントル、還流冷却器および正のＮ_２圧力のためのＮ_２アダプターを備えていた。フラスコに、２−（ｐ−トリル）ヒドラジン−１−イウム塩化物（１００ｇ、６３０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、次に４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（８６．８ｇ、６９３．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を充填した。撹拌した固体に、ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）を充填し、ＨＰＬＣによって反応が完了したことを確認するまで混合物を還流に温めた（９９．５％超、２００倍希釈、２．０ｍＬのＭｅＯＨ中１０μＬ、５μＬ注入）。反応混合物を冷却し、次に３００ｍＬに濃縮した。目標体積が得られたら、混合物を５０℃超に温め、ＭＴＢＥ（１Ｌ）を添加してスラリーを形成した。スラリーを周囲温度（２５＋／−５℃）に冷却し、少なくとも３０分間、この温度で放置した。生成物を濾過によって回収し、ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）で洗浄した。粗固体を真空オーブンに移し、一定重量が達成されるまで、高真空下、５０℃で乾燥した。これにより粗３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミニウムクロリド（１５８ｇ、９４％収率）を得た。

ステップＢ：フェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：フラスコに、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミニウムクロリド（２０．００ｇ、７５．２５ｍｍｏｌ）、次にイソプロピルアセテート（２６０ｍＬ）およびクロロギ酸フェニル（１３．２０ｍＬ、１０５．３ｍｍｏｌ、１．４当量）を充填した。別の容器に、炭酸カリウム（１０．４０ｇ、７５．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、次に脱イオン水（４０ｍＬ）を充填した。炭酸カリウムの溶解が完了するまでスラリーを攪拌した。２０〜２１℃に温度を維持しながら、得られた水性炭酸カリウム溶液を、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミニウムクロリドのスラリーに添加した。混合物を２３〜２４℃で一晩攪拌した（便宜上、反応は一般的に４時間以内に完了）。二相のスラリーを一晩撹拌した後、ＨＰＬＣによる分析は完全な変換を示し、相を４５分間静置した。相分離し、酢酸イソプロピル層を水（４０ｍＬ）で洗浄した。相は沈降し、水層を除去した。酢酸イソプロピル溶液を、最大４０℃に加熱しながら真空下で４０ｍＬに濃縮し、懸濁液が形成された。懸濁液を５０±５℃に加熱し、５０±５℃の温度を維持しながらヘプタン（２００ｍＬ）を添加した。懸濁液を１．５時間この温度で保持し、２時間かけて周囲温度に冷却し、次に一晩撹拌した。生成物を濾過により単離し、ヘプタン（４０ｍＬを２回）で洗浄した。湿ったケーキを一定重量まで真空下で乾燥させ、２４．８８ｇ（９４．６％収率、１００ａ％）のフェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートを得た。

実施例３
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐトリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（５−フルオロ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）ベンジル）尿素（化合物Ａ）の調製およびＨＣｌ塩の形成

２−（５−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール（１２．１３ｋｇ、４０．２７ｍｏｌ）およびフェニル（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（１４．００ｋｇ、４０．０７ｍｏｌ）をガラスライニング反応器に充填した。固体を２−プロパノール（２２０Ｌ）に懸濁した。懸濁液を３５℃に加熱し、３５〜４０℃で撹拌した。加熱すると固体は溶液になった。５時間後、ＩＰＣ ＨＰＬＣは完全な変換を示した。反応混合物を２５℃に冷却し、ポリッシュ濾過し、２−プロパノール（１４Ｌ）ですすいだ。濾過した溶液に、２２〜２３℃でポリッシュフィルターを通してＨＣｌ（４．８０ｋｇの３２％ＨＣｌ水溶液、１．０５当量）を加えた。混合物を、１８〜２３℃で一晩撹拌し、この時点で予想される結晶化は起こっていなかった。次に反応混合物を、事前により小さい規模で調製した化合物Ａと共に播種した（２０．０ｇの化合物Ａを、３００〜４００ｍＬの２−プロパノールに懸濁し、反応混合物に添加した）。この混合物を、最大３日間撹拌した。懸濁液をサンプリングし、母液を化合物Ａについて分析した。結果は、完全な結晶化を示し（濾液中の６．７ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ）、化合物Ａを濾過により単離した。化合物Ａを、ポリッシュフィルターを介して分けて添加された２−プロパノール（８１．４Ｌ）で、洗浄した。生成物を、２８．５時間、５５℃で真空乾燥した。乾燥生成物は、３．１ｍｍのスクリーン開口サイズを有する篩を利用するｑｕａｄｒｏ ｃｏｍｉｌｌで均質化し、２１．９３ｋｇの化合物Ａ ＨＣｌ塩（９２．３％収率、９９．６ａ％）を得た。

実施例４
２−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの代替の調製

２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタノール（１００ｍＬ）、トリエトキシメタン（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、１．２当量）および塩化アンモニウム（０．２８６ｇ、５．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を丸底フラスコに１つにまとめた。反応物を４０℃で１時間撹拌し、次に、３５℃未満に放冷した。ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）を添加し、エタノールがＧＣ分析によって溶液の約１０重量％になるまで、反応混合物を真空下で濃縮した。次に、反応混合物を２，５−ジフルオロベンゾニトリル（１２．４６ｇ、８９．５４ｍｍｏｌ、０．９当量）、炭酸カリウム（１６．５０ｇ、１１９．４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）を含有する丸底フラスコに移した。反応混合物を１００℃に温め、２３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に放冷し、ポリプロピレン布フィルターを介して濾過した。固体をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた濾液をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）と共に丸底フラスコに移した。２Ｍ塩酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を３０℃未満に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と共に分液漏斗に移した。混合した後、水層を除去し、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬを２回）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し２−プロパノール（２００ｍＬ）を加えた。溶液を再び濃縮し、２−プロパノール（１００ｍＬ）を加えた。溶液を濃縮し、ヘプタン（３０ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃に３０分間加熱し、次に周囲温度に放冷した。１時間撹拌した後、スラリーをポリプロピレンフィルター布を介して濾過し、固体を１：１の２−プロパノール：ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下５５℃で乾燥し、２２．６７ｇの２−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリルを得て、９９重量％であった。

実施例５
２−（５−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノールの調製の代替方法

５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３０３．１ｇ、１．０当量）を、ＩＰＡ（４．５Ｌ、１５ｍＬ／ｇ）中のＭＣ７０３スラリー（１５０ｇ、８０％の水）および２Ｍ ＮＨ_３と１つにまとめ、８Ｌのパー容器中、２００ｐｓｉのＨ_２下で１００℃に加熱した。８時間後、反応物を周囲温度に冷却し、１２時間放置した。スラリーをＩＰＡ（６００ｍＬ、２ｍＬ／ｇ）と共にカーボイに移し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床をＩＰＡ（６００ｍＬ／ｇを２回、合計４ｍＬ／ｇ）で洗浄した。濾液を真空下で１２００ｍＬ（４ｖｏｌ）に濃縮し、周囲温度に放冷した。１２時間撹拌した後、ヘプタン（２７００ｍＬ、９ｍＬ／ｇ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。固体を濾過により回収し、３：１のヘプタン：ＩＰＡ（６００ｍＬを２回、合計４ｍＬ／ｇ）で洗浄した。固体を真空下６０℃で乾燥させ、２４３．８ｇの表題化合物を得た。

実施例６
２−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−５−フルオロベンゾニトリルの代替の調製

ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，５−ジフルオロベンゾニトリル（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３ ３２５メッシュ（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ、０．７０当量）を加えた。この混合物を８０℃に１９時間温め、この後ＨＰＬＣにより反応物が９９．５ａ％以上完了したことを決定した。熱源を除去し、反応物を周囲温度に冷却した。ＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ、８ｍＬ／ｇ）および水（４０ｍＬ、８ｍＬ／ｇ）を添加した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、固体を濾過により除去し、１：１のＣＨ_３ＣＮ：水（２ｍＬ／ｇを２回）で洗浄し、乾燥させ、５．９５ｇ（７５％）の表題生成物を得た。濾液への損失が１．２ｇ（１５％）であることを計算した。固体は９８．８ａ％純粋で、９９．７重量％であった。

代表実施例Ａ
メチル２−（５−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸塩およびメチル２−（５−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−２Ｈ−インダゾール−２−イル）酢酸塩の調製

Ｎ_２雰囲気下の丸底フラスコに、２−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル（２３００ｇ、９．０８モル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１８８３ｇ、１３．６ｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３３５ｇ、０．９１ｍｏｌ）を加えた。固体にＤＭＦ（２３Ｌ）およびクロロ酢酸メチル（１４７９ｇ、１３．６ｍｏｌ）を加え、混合物を機械的に攪拌しながら６５℃の内部温度に加熱した。２４時間後、追加のクロロ酢酸メチル（２９６ｇ、２．７３ｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（３７７ｇ、２．７３ｍｏｌ）を添加した。３２時間後、内部温度が７０℃に上昇し、追加のクロロ酢酸メチル（６５ｇ、０．５９５ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１４１ｇ、１．０２ｍｏｌ）を添加した。４８時間後、追加のクロロ酢酸メチル（１００ｇ、０．９１５ｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（１２５ｇ、０．９０５ｍｏｌ）を加え、５６時間後、追加のクロロ酢酸メチル（１００ｇ、０．９１５ｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（１２５ｇ、０．９０５ｍｏｌ）を添加した。７２時間後、Ｎ２置換誘導体の量が５％超のままであり、Ｎ２置換誘導体のＮ１置換誘導体への変換は止まっていたが、反応は完了したとみなした。反応物をほぼ周囲温度に冷却した後、固体を濾過により除去し、水（５７．５Ｌ）を含有する第二のフラスコに、濾液を移した。得られた懸濁液を２時間撹拌し、濾過により回収した。フラスコおよびケーキを水（２３Ｌ）で洗浄した。最終ヘプタン（１０Ｌ）によるケーキの洗浄を行った。固体をオーブンに移し、一定重量が（２８８６ｇの粗）に達するまで、真空下で５５〜６０℃で乾燥させた。粗固体を、生成物の２つの他のバッチで再結晶（酢酸エチル／ヘプタン）し、７８．４％の収率で最終生成物を提供した。

上記反応は、４つの異なるスケールで行った。表Ａは、粗反応混合物中のＮ２誘導体の量を示している。

代表実施例Ｂ
２−（５−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノールの調製

Ｎ_２雰囲気下で、丸底フラスコに、５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５２３ｇ、５．１３モル）エタノール（２２．８Ｌ）およびメタノール（２２．８Ｌ）を加えた。混合物を機械的に撹拌し、５℃未満（内部温度）に冷却した。塩化ニッケル六水和物（２２６ｇ、０．５１ｍｏｌ）を添加し、水素化ホウ素ナトリウム（３４３ｇ、１４．９ｍｏｌ）の最初の分を添加した。温度は１４．４℃に上昇し、安定化し、その時点で、第二の分の水素化ホウ素ナトリウム（３３７ｇ、１４．７ｍｏｌ）を添加した。温度は１６．９℃に上昇し、安定化し、その時点で、最後の分の水素化ホウ素ナトリウム（２１１ｇ、９．１８ｍｏｌ）を添加し、そして反応物を２．５時間撹拌した。混合物に、Ｄａｒｋｏ Ｇ−６０（３０９ｇ、２０重量％）、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（３１．７ｋｇ）とメタノール（７．９５Ｌ）を加えた。１時間後、混合物をＧＦ／Ｆ培地によって濾過した。フラスコおよびケーキをメタノール（５Ｌ）で洗浄した。濾液を４０℃の真空下で濃縮した。反応混合物の体積が３０Ｌに減少したとき、反応器に水（４Ｌ）を充填し、反応混合物の体積が再び約３０Ｌに減少するまで濃縮を続けた。濃縮物をアッセイし、１２２０ｇの２−（５−（２−（アミノメチル）−４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノールを含有することを認め、ＨＰＬＣにより９１．８面積％の純度であった。ＨＰＬＣによって、「ジオール（ｅ）」の量は約１．０ａ％であり、「二量体（ｂ）」の量は約１．８ａ％であり、「デス−フルオロ不純物（ｄ）」の量は約０．１８ａ％であり、「二量体（ｃ）」の量は約０．２２ａ％であった（表Ｂ参照）。

濃縮物に酢酸イソプロピル（２１．２Ｌ）と塩化ナトリウム（３８．１ｋｇ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に分液漏斗に移した。混合物を攪拌しながら、５０％の水酸化ナトリウム（１５２３ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、相が消散した。水層を除去し、有機層を飽和食塩水（１２．８ｋｇ）で洗浄した。水層を除去し、有機層を、０．０５Ｍクエン酸（３０．７Ｌ）で洗浄した。有機層を除去した。水層に酢酸イソプロピル（２４．４Ｌ）を加え、混合物を撹拌した。撹拌した溶液に、５０％のＮａＯＨ（１．５Ｌ）を添加し、３分後に相は消散した。相分離し、有機層を飽和食塩水（１３．５ｋｇ）で洗浄した。相分離し、有機層を真空下で濃縮した。濃縮残渣にジクロロメタン（４．８Ｌ）を添加し、溶液を反応器に加えた。追加のジクロロメタン（２２５ｇ）を添加し、ヘプタン（３２９７ｇ）をゆっくりと加え、固体を製造した。固体を濾過により回収し、フラスコおよびケーキを２：１のヘプタン／ジクロロメタンで洗浄した。一定重量が得られるまで、固体を５５℃の真空オーブンで乾燥させた。乾燥した固体の重量は１１６３ｇであり、ＨＰＬＣにより９９．６面積％の純度だった。ＨＰＬＣにより、「ジオール（ｅ）」の量は０．０５ａ％未満であり、「二量体（ｂ）」の量は０．０５ａ％未満であり、「二量体（ｃ）」の量は０．１６ａ％であり、「デスフルオロ不純物（ｃ）」の量は０．１０ａ％（表Ｂ参照）であった。

（項目１）
式Ｉの化合物の調製方法であって、

（ａ）式（２）の化合物を塩基および遷移金属触媒の存在下で２−ヒドラジニルエタノールと反応させて、式（３）の化合物を提供することであって、

ここでＸは、ＢｒまたはＩである、ことと、

ならびに
（ｂ）式Ｉの前記化合物を提供するように、化合物（３）のニトリル基を還元することと、を含む、方法。
（項目２）
式（２）の前記化合物が以下の工程によって調製される、項目１に記載の方法であって、
（ａ１）式（１）の化合物を塩基の存在下で２，５−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式（２）の前記化合物を提供することであって、

ここで、Ｘは、ＢｒまたはＩである、ことを含む、方法。
（項目３）
約２当量の２，５−ジフルオロベンゾニトリルを使用する、項目２に記載の方法。
（項目４）
ステップ（ａ１）の前記塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属重炭酸塩である、項目２または３の方法。
（項目５）
約１．０５〜約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
ステップ（ａ）の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記遷移金属触媒は、銅、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム触媒である、項目１〜６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記遷移金属触媒は銅触媒である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２、ＣｕＩ、ＣｕＯ、ＣｕＢｒ_２、ＣｕＣＯ_３、ＣｕＣｌまたはＣｕ_２Ｏである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
反応はジアミン配位子の非存在下で行われる、項目８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
約０．２０〜０．２５当量の前記遷移金属触媒を使用する、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
化合物（３）のニトリル基は、接触水素化条件下で還元される、項目１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記接触水素化条件は、アンモニアおよび水素の存在下で、ラネーニッケル触媒で化合物（３）を処理することを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ラネーニッケル触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記生成物は、ＨＰＬＣにより、０．１０ａ％未満の不純物（２，２’−（５，５’−（（（アザンジイルビス（メチレン））ビス（４−フルオロ−２，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（１Ｈ−インダゾール−５，１−ジイル））ジエタノール）を含有する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記生成物は、ＨＰＬＣにより、０．１０ａ％未満の不純物２，２’−（５，５’−（（（１，２−ジアミノエタン−１，２−ジイル）ビス（４−フルオロ−２，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（１Ｈ−インダゾール−５，１−ジイル））ジエタノール）を含有する、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記生成物は、ＨＰＬＣにより、０．１０ａ％未満の不純物２−（５−（２−（アミノメチル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール）を含有する、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
前記生成物は、ＨＰＬＣにより、０．１０ａ％未満の不純物２−（５−（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール）を含有する、項目１５に記載の方法。
（項目２０）
式Ｉの化合物であって、

（ａ）式（２）の化合物を塩基および遷移金属触媒の存在下で２−ヒドラジニルエタノールと反応させて、式（３）の化合物を提供することであって、

ここでＸは、ＢｒまたはＩである、ことと、

ならびに
（ｂ）式Ｉの前記化合物を提供するように、化合物（３）のニトリル基を還元することと、を含むプロセスによって調製される、化合物。
（項目２１）
項目２０に記載の化合物であって、（２）の前記化合物は、
（ａ１）式（１）の化合物を塩基の存在下で２，５−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式（２）の前記化合物を提供することであって、

ここで、Ｘは、ＢｒまたはＩである、こと、を含むプロセスによって調製される、化合物。
（項目２２）
約２当量の２，５−ジフルオロベンゾニトリルを使用する、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
ステップ（ａ１）の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属重炭酸塩である、項目２１または２２の化合物。
（項目２４）
約１．０５〜約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する、項目２０〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
ステップ（ａ）の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である、項目２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
前記遷移金属触媒は、銅、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム触媒である、項目２０〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
前記遷移金属触媒は銅触媒である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
前記銅触媒がＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２、ＣｕＩ、ＣｕＯ、ＣｕＢｒ_２、ＣｕＣＯ_３、ＣｕＣｌまたはＣｕ_２Ｏである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
前記銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
ステップ（ａ）は、ジアミン配位子の非存在下で実施される、項目２７〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
約０．２０〜０．２５当量の前記遷移金属触媒を使用する、項目２０〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
化合物（３）のニトリル基は、接触水素化条件下で還元される、項目２０〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
前記接触水素化条件は、アンモニアおよび水素の存在下で、ラネーニッケル触媒で化合物（３）を処理することを含む、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
前記ラネーニッケル触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
前記化合物は、ＨＰＬＣにより、０．１０ａ％未満の不純物（２，２’−（５，５’−（（（アザンジイルビス（メチレン））ビス（４−フルオロ−２，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（１Ｈ−インダゾール−５，１−ジイル））ジエタノール）を含有する、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
前記化合物は、ＨＰＬＣにより、０．１０ａ％未満の不純物２，２’−（５，５’−（（（１，２−ジアミノエタン−１，２−ジイル）ビス（４−フルオロ−２，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（１Ｈ−インダゾール−５，１−ジイル））ジエタノール）を含有する、項目３４に記載の化合物。
（項目３７）
前記化合物は、ＨＰＬＣにより０．１０ａ％未満の不純物２−（５−（２−（アミノメチル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール）を含む、項目３４に記載の化合物。
（項目３８）
前記化合物は、ＨＰＬＣにより０．１０ａ％未満の不純物２−（５−（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノールを含有する、項目３４に記載の化合物。
（項目３９）
以下の式を有する化合物（Ａ）の調製方法であって、

（ａ）式（２）の化合物を塩基および遷移金属触媒の存在下で２−ヒドラジニルエタノールと反応させて、式（３）の化合物を提供することであって、

ここで、Ｘは、ＢｒまたはＩである、ことと、

（ｂ）式Ｉの化合物を提供するように、化合物（３）のニトリル基を還元することと、

（ｃ）式Ｉの前記化合物を式（４）の化合物と結合させて、前記化合物（Ａ）を提供することであって、

ここでＺは脱離基を表す、ことと、ならびに
（ｄ）一塩酸塩として化合物Ａを単離するために、ＨＣｌでステップ（ｄ）の前記生成物を処理してもよいことと、を含む、方法。
（項目４０）
式（２）の前記化合物が以下の工程によって調製される、項目３９に記載の方法であって、
（ａ１）式（１）の化合物を塩基の存在下で２，５−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式（２）の前記化合物を提供することであって、

ここで、Ｘは、ＢｒまたはＩである、ことを含む、方法。
（項目４１）
約２当量の２，５−ジフルオロベンゾニトリルを使用する、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
ステップ（ａ１）の前記塩基はアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属重炭酸塩である、項目４０または４１に記載の方法。
（項目４３）
約１．０５〜約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する、項目３９〜４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
ステップ（ａ）の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である、項目３９〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記遷移金属触媒は、銅、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム触媒である、項目３９〜４４のいずれかに記載の方法。
（項目４６）
前記遷移金属触媒は銅触媒である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２、ＣｕＩ、ＣｕＯ、ＣｕＢｒ_２、ＣｕＣＯ_３、ＣｕＣｌまたはＣｕ_２Ｏである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記銅触媒がＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
ステップ（ａ）は、ジアミン配位子の非存在下で実施される、項目４６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
約０．２０〜０．２５当量の前記遷移金属触媒を使用する、項目３９〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
化合物（３）のニトリル基は、接触水素化条件下で還元される、項目３９〜５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記接触水素化条件は、アンモニアおよび水素の存在下で、ラネーニッケル触媒で化合物（３）を処理することを含む、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記ラネーニッケル触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００ またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
Ｚで表される脱離基は、ハロ（１−６Ｃ）アルコキシ基、アルケニルオキシ基、またはアリールオキシ基であり、アリール部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＮＯ_２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、項目３９〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
式（Ａ）を有する化合物であって、

（ａ）式（２）の化合物を塩基および遷移金属触媒の存在下で２−ヒドラジニルエタノールと反応させて、式（３）の化合物を提供することであって、

ここでＸは、ＢｒまたはＩである、ことと、

（ｂ）式Ｉの化合物を提供するように、化合物（３）のニトリル基を還元することと、

（ｃ）式Ｉの前記化合物を式（４）の化合物と結合させて、前記化合物（Ａ）を提供することであって、

ここでＺは脱離基を表す、ことと、ならびに
（ｄ）一塩酸塩として化合物Ａを単離するために、ＨＣｌでステップ（ｄ）の前記生成物を処理してもよいことと、を含むプロセスによって調製される、化合物。
（項目５６）
項目５５に記載の化合物であって、式（２）の前記化合物は、
（ａ１）式（１）の化合物を塩基の存在下で２，５−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式（２）の前記化合物を提供することであって、

ここで、Ｘは、ＢｒまたはＩである、こと、を含むプロセスによって調製される、化合物。
（項目５７）
約２当量の２，５−ジフルオロベンゾニトリルを使用する、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
ステップ（ａ１）の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属重炭酸塩である、項目５５または５６の化合物。
（項目５９）
約１．０５〜約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する、項目５５〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６０）
ステップ（ａ）の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である、項目５５〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６１）
前記遷移金属触媒は、銅、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム触媒である、項目５５〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６２）
前記遷移金属触媒は銅触媒である、項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
前記銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２、ＣｕＩ、ＣｕＯ、ＣｕＢｒ_２、ＣｕＣＯ_３、ＣｕＣｌまたはＣｕ_２Ｏである、項目６２に記載の化合物。
（項目６４）
前記銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
ステップ（ａ）は、ジアミン配位子の非存在下で実施される、項目６２〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６６）
約０．２０〜０．２５当量の前記遷移金属触媒を使用する、項目５５〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６７）
化合物（３）のニトリル基は、接触水素化条件下で還元される、項目５５〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６８）
前記接触水素化条件は、アンモニアおよび水素の存在下で、ラネーニッケル触媒で化合物（３）を処理することを含む、項目６７に記載の化合物。
（項目６９）
前記ラネーニッケル触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
Ｚで表される脱離基は、ハロ（１−６Ｃ）アルコキシ基、アルケニルオキシ基、またはアリールオキシ基であり、アリール部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＮＯ_２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、項目５５〜６９のいずれか１項に記載の化合物。

Claims (63)

1. 式Ｉの化合物の調製方法であって、
   

   

   （ａ）式（２）の化合物を塩基および遷移金属触媒の存在下で、２−ヒドラジニルエタノールと反応させて、式（３）の化合物を提供することであって、
   

   

   ここでＸは、ＢｒまたはＩである、ことと、
   

   

   ならびに
   （ｂ）式Ｉの前記化合物を提供するように、化合物（３）のニトリル基を還元することと、を含む、方法。
2. 式（２）の前記化合物が以下の工程によって調製される、請求項１に記載の方法であって、
   （ａ１）式（１）の化合物を塩基の存在下で２，５−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式（２）の前記化合物を提供することであって、
   

   

   ここで、Ｘは、ＢｒまたはＩである、ことを含む、方法。
3. 約２当量の２，５−ジフルオロベンゾニトリルを使用する、請求項２に記載の方法。
4. ステップ（ａ１）の前記塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属重炭酸塩である、請求項２または３の方法。
5. 約１．０５〜約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. ステップ（ａ）の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記遷移金属触媒は、銅、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム触媒である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. 前記遷移金属触媒は銅触媒である、請求項７に記載の方法。
9. 前記銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２、ＣｕＩ、ＣｕＯ、ＣｕＢｒ_２、ＣｕＣＯ_３、ＣｕＣｌまたはＣｕ_２Ｏである、請求項８に記載の方法。
10. 前記銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である、請求項９に記載の方法。
11. 反応はジアミン配位子の非存在下で行われる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 約０．２０〜０．２５当量の前記遷移金属触媒を使用する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 化合物（３）のニトリル基は、接触水素化条件下で還元される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記接触水素化条件は、アンモニアおよび水素の存在下で、ラネーニッケル触媒で化合物（３）を処理することを含む、請求項１３に記載の方法。
15. 前記ラネーニッケル触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である、請求項１４に記載の方法。
16. 前記生成物は、ＨＰＬＣにより、０．１０ａ％未満の不純物（２，２’−（５，５’−（（（アザンジイルビス（メチレン））ビス（４−フルオロ−２，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（１Ｈ−インダゾール−５，１−ジイル））ジエタノール）を含有する、請求項１５に記載の方法。
17. 前記生成物は、ＨＰＬＣにより、０．１０ａ％未満の不純物２，２’−（５，５’−（（（１，２−ジアミノエタン−１，２−ジイル）ビス（４−フルオロ−２，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（１Ｈ−インダゾール−５，１−ジイル））ジエタノール）を含有する、請求項１５に記載の方法。
18. 前記生成物は、ＨＰＬＣにより、０．１０ａ％未満の不純物２−（５−（２−（アミノメチル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール）を含有する、請求項１５に記載の方法。
19. 前記生成物は、ＨＰＬＣにより、０．１０ａ％未満の不純物２−（５−（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール）を含有する、請求項１５に記載の方法。
20. 式Ｉの化合物であって、
    

    

    （ａ）式（２）の化合物を塩基および遷移金属触媒の存在下で２−ヒドラジニルエタノールと反応させて、式（３）の化合物を提供することであって、
    

    

    ここでＸは、ＢｒまたはＩである、ことと、
    

    

    ならびに
    （ｂ）式Ｉの前記化合物を提供するように、アンモニアおよび水素の存在下で、ラネーニッケル触媒を使用する接触水素化条件下で、化合物（３）のニトリル基を還元することであって、
    ここで、当該ラネーニッケル触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３であり、
    式Ｉの前記化合物は、
    ＨＰＬＣにより、０．１０ａ％未満の不純物（２，２’−（５，５’−（（（アザンジイルビス（メチレン））ビス（４−フルオロ−２，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（１Ｈ−インダゾール−５，１−ジイル））ジエタノール）、または
    ＨＰＬＣにより、０．１０ａ％未満の不純物２，２’−（５，５’−（（（１，２−ジアミノエタン−１，２−ジイル）ビス（４−フルオロ−２，１−フェニレン））ビス（オキシ））ビス（１Ｈ−インダゾール−５，１−ジイル））ジエタノール）、または
    ＨＰＬＣにより、０．１０ａ％未満の不純物２−（５−（２−（アミノメチル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール）、または
    ＨＰＬＣにより、０．１０ａ％未満の不純物２−（５−（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノール）、を含む、還元することと、を含むプロセスによって調製される、化合物。
21. 請求項２０に記載の化合物であって、（２）の前記化合物は、
    （ａ１）式（１）の化合物を塩基の存在下で２，５−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式（２）の前記化合物を提供することであって、
    

    

    ここで、Ｘは、ＢｒまたはＩである、こと、を含むプロセスによって調製される、化合物。
22. 約２当量の２，５−ジフルオロベンゾニトリルを使用する、請求項２１に記載の化合物。
23. ステップ（ａ１）の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属重炭酸塩である、請求項２１または２２の化合物。
24. 約１．０５〜約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
25. ステップ（ａ）の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
26. 前記遷移金属触媒は、銅、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム触媒である、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
27. 前記遷移金属触媒は銅触媒である、請求項２６に記載の化合物。
28. 前記銅触媒がＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２、ＣｕＩ、ＣｕＯ、ＣｕＢｒ_２、ＣｕＣＯ_３、ＣｕＣｌまたはＣｕ_２Ｏである、請求項２７に記載の化合物。
29. 前記銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である、請求項２８に記載の化合物。
30. ステップ（ａ）は、ジアミン配位子の非存在下で実施される、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
31. 約０．２０〜０．２５当量の前記遷移金属触媒を使用する、請求項２０〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
32. 以下の式を有する化合物（Ａ）の調製方法であって、
    

    

    （ａ）式（２）の化合物を塩基および遷移金属触媒の存在下で２−ヒドラジニルエタノールと反応させて、式（３）の化合物を提供することであって、
    

    

    ここで、Ｘは、ＢｒまたはＩである、ことと、
    

    

    （ｂ）式Ｉの化合物を提供するように、化合物（３）のニトリル基を還元することと、
    

    

    （ｃ）式Ｉの前記化合物を式（４）の化合物と結合させて、前記化合物（Ａ）を提供することであって、
    

    

    ここでＺは脱離基を表す、ことと、ならびに
    （ｄ）一塩酸塩として化合物Ａを単離するために、ＨＣｌでステップ（ｄ）の前記生成物を処理してもよいことと、を含む、方法。
33. 式（２）の前記化合物が以下の工程によって調製される、請求項３９に記載の方法であって、
    （ａ１）式（１）の化合物を塩基の存在下で２，５−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式（２）の前記化合物を提供することであって、
    

    

    ここで、Ｘは、ＢｒまたはＩである、ことを含む、方法。
34. 約２当量の２，５−ジフルオロベンゾニトリルを使用する、請求項４０に記載の方法。
35. ステップ（ａ１）の前記塩基はアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属重炭酸塩である、請求項４０または４１に記載の方法。
36. 約１．０５〜約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する、請求項３９〜４２のいずれか１項に記載の方法。
37. ステップ（ａ）の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である、請求項３９〜４３のいずれか１項に記載の方法。
38. 前記遷移金属触媒は、銅、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム触媒である、請求項３９〜４４のいずれかに記載の方法。
39. 前記遷移金属触媒は銅触媒である、請求項４５に記載の方法。
40. 前記銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２、ＣｕＩ、ＣｕＯ、ＣｕＢｒ_２、ＣｕＣＯ_３、ＣｕＣｌまたはＣｕ_２Ｏである、請求項４６に記載の方法。
41. 前記銅触媒がＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である、請求項４７に記載の方法。
42. ステップ（ａ）は、ジアミン配位子の非存在下で実施される、請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
43. 約０．２０〜０．２５当量の前記遷移金属触媒を使用する、請求項３９〜４９のいずれか１項に記載の方法。
44. 化合物（３）のニトリル基は、接触水素化条件下で還元される、請求項３９〜５０のいずれか１項に記載の方法。
45. 前記接触水素化条件は、アンモニアおよび水素の存在下で、ラネーニッケル触媒で化合物（３）を処理することを含む、請求項５１に記載の方法。
46. 前記ラネーニッケル触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００ またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である、請求項５２に記載の方法。
47. Ｚで表される脱離基は、ハロ（１−６Ｃ）アルコキシ基、アルケニルオキシ基、またはアリールオキシ基であり、アリール部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＮＯ_２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、請求項３９〜５３のいずれか１項に記載の方法。
48. 式（Ａ）を有する化合物であって、
    

    

    （ａ）式（２）の化合物を塩基および遷移金属触媒の存在下で２−ヒドラジニルエタノールと反応させて、式（３）の化合物を提供することであって、
    

    

    ここでＸは、ＢｒまたはＩである、ことと、
    

    

    （ｂ）式Ｉの化合物を提供するように、化合物（３）のニトリル基を還元することと、
    

    

    （ｃ）式Ｉの前記化合物を式（４）の化合物と結合させて、前記化合物（Ａ）を提供することであって、
    

    

    ここでＺは脱離基を表す、ことと、ならびに
    （ｄ）一塩酸塩として化合物Ａを単離するために、ＨＣｌでステップ（ｄ）の前記生成物を処理してもよいことと、を含むプロセスによって調製される、化合物。
49. 請求項５５に記載の化合物であって、式（２）の前記化合物は、
    （ａ１）式（１）の化合物を塩基の存在下で２，５−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて、式（２）の前記化合物を提供することであって、
    

    

    ここで、Ｘは、ＢｒまたはＩである、こと、を含むプロセスによって調製される、化合物。
50. 約２当量の２，５−ジフルオロベンゾニトリルを使用する、請求項５６に記載の化合物。
51. ステップ（ａ１）の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルカリ金属重炭酸塩である、請求項５５または５６の化合物。
52. 約１．０５〜約１．２当量の２−ヒドラジニルエタノールを使用する、請求項５５〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
53. ステップ（ａ）の前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金属水酸化物である、請求項５５〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
54. 前記遷移金属触媒は、銅、白金、パラジウム、鉄、ニッケル、ルテニウムまたはロジウム触媒である、請求項５５〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
55. 前記遷移金属触媒は銅触媒である、請求項６１に記載の化合物。
56. 前記銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２、ＣｕＩ、ＣｕＯ、ＣｕＢｒ_２、ＣｕＣＯ_３、ＣｕＣｌまたはＣｕ_２Ｏである、請求項６２に記載の化合物。
57. 前記銅触媒はＣｕＣＯ_３・Ｃｕ（ＯＨ）_２である、請求項６３に記載の化合物。
58. ステップ（ａ）は、ジアミン配位子の非存在下で実施される、請求項６２〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
59. 約０．２０〜０．２５当量の前記遷移金属触媒を使用する、請求項５５〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
60. 化合物（３）のニトリル基は、接触水素化条件下で還元される、請求項５５〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
61. 前記接触水素化条件は、アンモニアおよび水素の存在下で、ラネーニッケル触媒で化合物（３）を処理することを含む、請求項６７に記載の化合物。
62. 前記ラネーニッケル触媒は、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７００またはＲａｎｅｙ Ｎｉ−ＭＣ７０３である、請求項６８に記載の方法。
63. Ｚで表される脱離基は、ハロ（１−６Ｃ）アルコキシ基、アルケニルオキシ基、またはアリールオキシ基であり、アリール部分は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＮＯ_２から独立して選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、請求項５５〜６９のいずれか１項に記載の化合物。