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JP2016199593A - 抗ウイルス化合物としての縮合イミダゾリルイミダゾール - Google Patents

抗ウイルス化合物としての縮合イミダゾリルイミダゾール Download PDF

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Abstract

【課題】抗ウイルス化合物、このような化合物を含有しているところの組成物、ならびに、このような化合物を投与することを包含している治療的な方法、ならびに、このような化合物を調製するために有用であるプロセス、ならびに、このような化合物を調製するために有用である中間体を提供すること
【解決手段】
本開示は、抗ウイルス化合物、このような化合物を含有しているところの組成物、ならびに、このような化合物を投与することを包含している治療的な方法、ならびに、このような化合物を調製するために有用であるプロセス、ならびにこのような化合物を調製するために有用である中間体に関しているところのものである。
【選択図】なし

Description

（関連出願の引用）
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項のもとで、米国仮出願番号６１／５６０，６５４（２０１１年１１月１６日出願）の優先権を主張する。この仮出願は、本明細書中に参考として援用される。
（背景）
Ｃ型肝炎は、肝臓疾患により特徴付けられる、肝臓の慢性ウイルス性疾患として認識されている。肝臓を標的とする薬物が広く使用されており、有効性が示されているが、毒性および他の副作用が、これらの薬物の有用性を制限している。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のインヒビターは、ＨＣＶによる感染の確立および伝播を制限するため、ならびにＨＣＶに対する診断アッセイにおいて、有用である。
新規なＨＣＶ治療剤が必要とされている。具体的には、ＨＣＶ遺伝子型（例えば、遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、３ａ、４ａ）に対して広い活性を有するＨＣＶ治療剤が必要とされている。ウイルス抵抗をさほど受けやすくない剤もまた、特に必要とされている。インヒビターに対する抵抗性変異は、遺伝子型１ａおよび１ｂに関し、ＨＣＶ ＮＳ５Ａについて非特許文献１に記載されている。
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２０１０年９月，第５４巻，ｐ．３６４１−３６５０
（要旨）
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）：
Ｅ１ａ−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−Ｗ１ａ−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−Ｅ１ｂ （Ｉ）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグである、本開示の化合物を提供し、式（Ｉ）において：
Ｗ１ａは
Figure 2016199593
であり、そしてＷ１ａは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはシアノから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｙ５は、−Ｏ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり；Ｘ５は、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｅ１ａは、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）または−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；あるいはＥ１ａ
−Ｖ１ａが一緒になったものは、Ｒ９ａであり；
Ｅ１ｂは、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）または−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；あるいはＥ１ｂ−Ｖ１ｂが一緒になったものは、Ｒ９ｂであり；
Ｖ１ａおよびＶ１ｂは各々独立して：
Figure 2016199593
 から選択され；
Ｐ１ａは：
Figure 2016199593
 から選択され；
Ｐ１ｂは：
Figure 2016199593
 から選択され；
そして
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは各々独立して：
Figure 2016199593
 である。
本開示はまた、化合物において１以上の位置で富化された同位体を含む、本開示の化合物である、同位体が富化された化合物を提供する。
本開示はまた、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグおよび少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。
本開示はまた、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）を処置する際に使用するための薬学的組成物を提供する。１つの実施形態において、この組成物は、ＨＣＶを処置するための、少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する。１つの実施形態において、この治療剤は、リバビリン、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、ヘパトプロテクタント（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、またはこれらの組み合わせから選択される。１つの実施形態において、組成物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビターをさらに含有する。１つの実施形態において、このＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビターは、リバビリン、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、Ｌ−ヌクレオシド、またはイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）から選択される。
１つの実施形態において、本明細書中に記載されるような化合物、およびＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの少なくとも１種のヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、この組成物は、インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、リバビリンまたはこれらの組み合わせをさらに含有する。１つの実施形態において、この化合物は、実施例ＰＹに例示される化合物である。１つの実施形態において、このＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビターは、ソホスブビル（ｓｏｆｏｓｂｕｖｉｒ）である。
本開示はまた、インターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンをさらに含有する、薬学的組成物を提供する。
本開示はまた、ヌクレオシドアナログをさらに含有する、薬学的組成物を提供する。
本開示はまた、上記ヌクレオシドアナログが、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビンから選択され、そして上記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはＰＥＧ化α−インターフェロンである、薬学的組成物を提供する。
本開示はまた、Ｃ型肝炎を処置する方法を提供し、この方法は、ヒト患者に、治療有効量の本開示の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本開示はまた、ＨＣＶを阻害する方法を提供し、この方法は、ＨＣＶ活性に関連する状態に苦しむ哺乳動物に、ＨＣＶを阻害するために有効な量の本開示の化合物を投与する工程を包含する。
本開示はまた、医学的治療において使用するため（例えば、ＨＣＶ活性を阻害する際、またはＨＣＶ活性に関連する状態を処置する際に使用するため）の本開示の化合物、および哺乳動物において、ＨＣＶを阻害するため、またはＨＣＶ活性に関連する状態を処置するために有用な医薬の製造のための、本開示の化合物の使用を提供する。
本開示はまた、本開示の化合物を調製するために有用な、本明細書中に開示される合成プロセスおよび新規中間体を提供する。本開示の化合物のうちのいくつかは、本開示の他の化合物を調製するために有用である。
別の局面において、本開示は、Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害の予防的処置または治
療的処置において使用するための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本開示は、サンプルにおいてＨＣＶ活性を阻害する方法を提供し、この方法は、このサンプルを本開示の化合物で処理する工程を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、ＨＣＶ遺伝子型１に対して有用な活性を有することが見出された。さらに、式（Ｉ）の特定の化合物は、ＧＴ１における抵抗性変異体に対して、有意な効力を有する。
従って、式（Ｉ）の特定の化合物は、これらの化合物を、有利な特性を有するＨＣＶ剤に対する現在の要求を満たすために充分に適切にする、有利な薬物動態学的特性を有する。
１つの実施形態において、本開示は、改善された阻害特性または薬物速度論的特性（ウイルスの耐性の発生に対する増強された活性、改善された経口バイオアベイラビリティ、より高い効力（例えば、ＨＣＶ活性を阻害する際）、または延長された有効インビボ半減期が挙げられる）を有する化合物を提供する。本開示の特定の化合物は、より少ない副作用、または複雑さが少ない投薬計画を有し得、あるいは経口で活性であり得る。
（詳細な説明）
ここで本開示の特定の実施形態が詳細に参照され、その例が付随する構造および式に図示される。本開示は、列挙される実施形態に関連して記載されるが、これらの実施形態は、本開示をこれらの実施形態に限定することを意図されないことが理解される。そうではなく、本開示は、これらの実施形態により規定されるような本開示の範囲に入り得る、全ての代替例、改変物、および等価物を網羅することが意図される。
（化合物）
本開示の化合物は、現在までに公知になった化合物を除外する。しかし、抗ウイルス特性を有することが以前には公知ではなかった化合物を、抗ウイルスの目的で使用すること（例えば、動物において抗ウイルス効果を生じさせること）は、本開示の範囲内である。米国に関して、本明細書中の化合物または組成物は、米国特許法第１０２条のもとで新規性がない化合物、または米国特許法第１０３条のもとで進歩性がない化合物を除外する。
本明細書中に記載される化合物が、１個より多くの同じ表現をされた基（例えば、「Ｒ１」または「Ａ３」）で置換されている場合は常に、これらの基は同じであっても異なっていてもよいこと、すなわち、各基は独立して選択されることが、理解される。
「存在しない」−いくつかの基は、存在しなくてもよいように定義される。ある基が存在しない場合、この基は、結合という接続者になる。存在しない基が存在する場合にはこの基に接続する２つの基は、結合を介して互いに接続される。
本明細書中で式（Ｉ）について定義される「Ｐ」基（例えば、Ｐ１ａおよびＰ１ｂ）は、式（Ｉ）の−Ｃ（＝Ｏ）−への１つの結合、およびＷ１ａ基への１つの結合を有する。Ｐ基の窒素は式（Ｉ）の−Ｃ（＝Ｏ）−基に結合していること、およびＰ基の炭素はＷ１ａ基に結合していることが、理解されるべきである。
Figure 2016199593
Ｗ１ａ基において、Ｙ５基が存在する。このＹ５基が−Ｏ−ＣＨ２−基、または−ＣＨ２−Ｏ−基と定義される場合、これらのＹ５基は、方向性を有する。Ｙ５基は、それぞれが描かれる方向と同じ左から右への方向で、Ｗ１ａに結合する。従って、例えば、Ｙ５が−Ｏ−ＣＨ２−である場合、以下の構造：
Figure 2016199593
の方向性が意図される。
例えば、Ｙ５が−ＣＨ２−Ｏ−である場合、以下の構造：
Figure 2016199593
の方向性が意図される。
構造Ｉにおいて、Ｗ１ａ基は、Ｉにおいて描かれるような、そしてＷ１ａが描かれるような、左から右への方向性を有する。
Ｅ１ａ−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−Ｗ１ａ−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−Ｅ１ｂ （Ｉ）
ここで：
Ｗ１ａは
Figure 2016199593
である。
例えば、Ｐ１ａ基はＷ１ａのイミダゾール基に結合しており、そしてＰ１ｂ基はＷ１ａの五環式系に結合している。
「アルキル」とは、直鎖、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む、Ｃ１〜Ｃ１８の炭化水素である。例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）
、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびシクロプロピルメチル
Figure 2016199593
．
である。
「アルケニル」とは、直鎖、第二級、第三級または環状の炭素原子を含み、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合）を有する、Ｃ２〜Ｃ１８の炭化水素である。例としては、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」とは、直鎖、第二級、第三級または環状の炭素原子を含み、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合）を有する、Ｃ２〜Ｃ１８の炭化水素である。例としては、アセチレン型（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」とは、飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、１個〜１８個の炭素原子の炭化水素基であって、親アルカンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価基中心を有するものをいう。代表的なアルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、および１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニレン」とは、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、２個〜１８個の炭素原子の炭化水素基であって、親アルケンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価基中心を有するものをいう。代表的なアルケニレン基としては、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これ
に限定されない。
「アルキニレン」とは、不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の、２個〜１８個の炭素原子の炭化水素基であって、親アルキンの同じ炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価基中心を有するものをいう。代表的なアルキニレン基としては、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に酸素原子を介して結合している、アルキル基をいう。
用語「アルコキシカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル部分を介して結合している、アルコキシ基をいう。
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、３個〜７個の炭素原子を有し、そしてヘテロ原子を有さない、飽和単環式炭化水素環系をいう。シクロアルキル基の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。本開示のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルキル、アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、および−ＮＲｘＲｙから独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基必要に応じて置換されており、ここでアリールおよびヘテロシクリルは、さらに、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびニトロから独立して選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換される。
用語「シクロアルキルカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル基を介して結合している、シクロアルキル基をいう。
用語「シクロアルキルオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分に酸素原子を介して結合している、シクロアルキル基をいう。
用語「シクロアルキルオキシカルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、親分子部分にカルボニル基を介して結合している、シクロアルキルオキシ基をいう。
「アリール」とは、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる、６個〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。代表的なアリール基としては、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、およびビフェニルなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」とは、炭素原子（代表的には、末端炭素原子すなわちｓｐ３炭素原子）に結合している水素原子のうちの１個がアリール基で置き換えられている、非環状アルキル基をいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、および２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。このアリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含み、例えば、このアリールアルキル基のアルキル部分（アルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基が挙げられる）は、１個〜６個の炭素原子であり、そしてそのアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子である。
「置換アルキル」、「置換アリール」、および「置換アリールアルキル」とは、１個以上の水素原子が各々独立して、非水素置換基で置き換えられている、アルキル、アリール、およびアリールアルキルをそれぞれ意味する。代表的な置換基としては、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ（各Ｒは独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環である）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基もまた、同様に置換され得る。
式Ｉの化合物の特定の部分に関して、用語「必要に応じて置換された」（例えば、必要に応じて置換されたアリール基）とは、０個、１個、２個、またはより多くの置換基を有する部分をいう。
環構造における記号「−−−−−」は、結合が単結合または二重結合であることを意味する。非限定的な例において、
Figure 2016199593
 「ハロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、１個以上のハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されているアルキル基を包含する。ハロアルキルの代表的な例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルが挙げられる。
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用される場合、例としてであって限定ではなく、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６８），特に第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、および第９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで），特に第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、および第２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載される複素環を包含する。１つの特定の実施形態において、「複素環」は、１個以上（例えば、１個、２個、３個、もしくは４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている、本明細書中で定義されるような「炭素環」を包含する。用語複素環はまた、少なくとも１個の複素環式環が芳香族である複素環である、「ヘテロアリール」を包含する。
複素環の例としては、例としてであって限定ではなく、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が酸化されたテトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、
ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４Ｈ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
Figure 2016199593
が挙げられる。
例としてであって限定ではなく、炭素で結合した複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位、または６位、ピリダジンの３位、４位、５位、または６位、ピリミジンの２位、４位、５位、または６位、ピラジンの２位、３位、５位、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位、または５位、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３位、４位、または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位、または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位、あるいはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、または８位で結合する。なおより代表的には、炭素で結合した複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
例としてであって限定ではなく、窒素で結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合する。なおより代表的には、窒素で結合した複素環としては、１−アジリジル、１−アゼチジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
「炭素環」とは、約２５個までの炭素原子を有する、飽和、不飽和または芳香族の環をいう。代表的に、炭素環は、単環としては約３個〜７個の炭素原子、二環としては約７個〜１２個の炭素原子、そして多環としては約２５個までの炭素原子を有する。単環式炭素環は、代表的に、３個〜６個の環原子、なおより代表的には５個または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、代表的に、７個〜１２個の環原子（例えば、ビシクロ［４，５］系、ビシクロ［５，５］系、ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系として配
置される）、あるいは９個または１０個の環原子（ビシクロ［５，６］系またはビシクロ［６，６］系として配置される）を有する。用語炭素環は、飽和または不飽和の炭素環である、「シクロアルキル」を包含する。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、フェニル、スピリル（ｓｐｉｒｙｌ）およびナフチルが挙げられる。
用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、−ＮＨ２をいう。
用語「キラル」とは、鏡像パートナーと重なり合わない性質を有する分子をいい、一方で、用語「アキラル」とは、鏡像パートナーと重なり合う分子をいう。
用語「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、空間中での原子または基の配置に関して異なる化合物をいう。
「ジアステレオマー」とは、２個以上のキラル中心を有し、そして分子が互いに鏡像ではない、立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離され得る。
「エナンチオマー」とは、互いに重なり合わない鏡像である、１つの化合物の２つの立体異性体をいう。
用語「処置」または「処置する」とは、疾患または状態に関連する場合、その疾患または状態が起こることを予防すること、その疾患または状態を阻止すること、その疾患または状態を排除すること、および／あるいはその疾患または状態の１つ以上の症状を軽減することを包含する。
本明細書中で使用される、立体化学の定義および慣習は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する。すなわち、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語（ＤおよびＬ）または（ＲおよびＳ）が、分子のキラル中心の周りでの絶対配置を記載するために、使用される。接頭語ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表わすために使用され、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭語を有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、そしてこのような異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これらは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択性も立体特異性もなかった場合に、起こり得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物（光学活性を有さない）をいう。本開示は、本明細書中に記載される化合物の全ての立体異性体を包含する。
（プロドラッグ）
用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、生物学的系に投与されると、ＨＣＶ活性を阻害する本開示の化合物（「活性阻害性化合物」）を生成する、任意の化合物をいう。この化合物は、（ｉ）自発的化学反応（ｉｉ）酵素により触媒される化学反応（ｉｉｉ）光分解、および／または（ｉｖ）代謝による化学反応の結果として、プロドラッグから形成され得る。
「プロドラッグ部分」とは、代謝中にか、全身でか、細胞内でか、加水分解によってか、酵素切断によってか、または他の何らかのプロセスによって、活性阻害性化合物から分離する、不安定な官能基をいう（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本開示のプロドラッグ化合物との酵素により活性化される機構が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｓｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬物の送達、バイオアベイラビリティおよび効力を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を増強するように働き得る。プロドラッグ部分は、活性な代謝産物または薬物自体を含み得る。
例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９９およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９９が挙げられ、ここでＲ９９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。アシルオキシアルキルエステルは、最初、カルボン酸についてのプロドラッグストラテジーとして使用され、次いで、ホスフェートおよびホスホネートに応用された（Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号および同第５７９２７５６号により）。引き続いて、アシルオキシアルキルエステルは、ホスホン酸を細胞膜を横切って送達し、そして経口バイオアベイラビリティを増強するために、使用された。アシルオキシアルキルエステルに近い改変物である、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本開示の組み合わせの化合物におけるプロドラッグとして、経口バイオアベイラビリティを増強し得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）（−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）（−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）である。
リン基のアリールエステル（特に、フェニルエステル）は、経口バイオアベイラビリティを増強することが報告されている（Ｄｅ Ｌｏｍｂａｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。ホスフェートに対するオルト位にカルボン酸エステルを含むフェニルエステルもまた、報告されている（ＫｈａｍｎｅｉおよびＴｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成することが報告されている。いくつかの場合において、オルト位またはパラ位の置換基は、加水分解を加速し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用によって、フェノール化合物を生成し得、これは次に、ベンジルのＣ−Ｏ結合において切断を起こして、リン酸およびキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ．ＩＩ ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ ＷＯ９１／１９７２１により記載されている。ベンジルのメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含む、なお他のベン
ジルプロドラッグが記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒ ＷＯ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達のために有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含み、このエチルチオ基において、チオール基は、アシル基でエステル化されているか、または別のチオール基と化合してジスルフィドを形成している。このジスルフィドの脱エステルまたは還元は、遊離チオ中間体を生成し、このチオ中間体は引き続いて、分解して、リン酸およびエピスルフィドになる（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。
（保護基）
本開示の文脈において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的保護基を包含する。
「保護基」とは、官能基の特性、または化合物全体の特性をマスクまたは変更する、化合物の部分をいう。化学的保護基および保護／脱保護のストラテジーは、当該分野において周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。保護基はしばしば、特定の官能基の反応性をマスクして、所望の化学反応の効率を補助するため（例えば、化学結合を順番に、計画された様式で形成および破壊するため）に、利用される。化合物の官能基の保護は、保護される官能基の反応性以外に、他の物理特性（例えば、極性、親油性（疎水性）、および一般的な分析道具により測定され得る他の特性）を変化させる。化学的に保護された中間体は、単独で生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
保護された化合物はまた、インビトロおよびインビボで、変化したかまたはある場合には最適化された特性（例えば、細胞膜の通過、および酵素分解または金属イオン封鎖に対する抵抗性）を示し得る。この役割において、意図される治療効果を有する保護された化合物は、プロドラッグと称され得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに転換し、これによってこのプロドラッグのインビボでの転換の際に、この親薬物が放出されることである。活性プロドラッグは、親薬物より効果的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボで親薬物より高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の例においてはインビトロで、またはプロドラッグの場合においてはインビボでの、いずれかで除去される。化学中間体の場合、脱保護後に得られるプロドラッグ（例えば、アルコール）が生理学的に受容可能であることは、特に重要ではないが、一般に、プロドラッグが薬理学的に無害であれば、より望ましい。
保護基は、利用可能であり、一般的に公知であり、一般的に使用されており、そして合成手順（すなわち、本開示の化合物を調製するための経路または方法）の間に、保護された基との副反応を防止するために、必要に応じて使用される。大部分は、どの基を保護するか、いつ保護するか、および化学的保護基「ＰＧ」の性質に関する決定は、保護されるべき反応の化学（例えば、酸性であるか、塩基性であるか、酸化性であるか、還元性であるか、他の条件であるか）、および意図される合成の方向に依存する。化合物が複数のＰＧで置換される場合、これらのＰＧは、必ずしも同じである必要はなく、そして一般には同じではない。一般に、ＰＧは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオ基、またはアミノ基を保護などの官能基し、これによって、副反応を防止するため、または合成効率を他の方法で改善するために、使用される。遊離脱保護基を得るための脱保護の順序は、意図される合成の方向および遭遇する反応条件に依存し、そして技術者により決定されるような任意の順序で行われ得る。
本開示の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシルであれ、カルボン酸であれ、ホスホン酸であれ、他の官能基であれ）のための保護基として
は、「エステル基またはエステル形成基」が挙げられる。エステル基またはエステル形成基は、本明細書中に記載される合成スキームにおいて、化学的保護基として機能し得る。しかし、いくつかのヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者により理解されるように、エステル基でもエステル形成基でもなく、そして以下で議論されるアミドと一緒に含まれる。
非常に多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基、ならびに対応する化学切断反応は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載されている。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）もまた参照のこと。特に、第１章，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，１−２０頁，第２章，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，２１−９４頁，第３章，Ｄｉｏｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，９５−１１７頁，第４章，Ｃａｒｂｏｘｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，１１８−１５４頁，第５章，Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，１５５−１８４頁。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸のための保護基、および酸のための他の保護基については、以下に記載されるように、Ｇｒｅｅｎｅを参照のこと。
例としてであって限定ではなく、本明細書中に記載される可変物は、特定の実施形態において、反復的な置換基であり得る。代表的に、これらの各々は、所定の実施形態において、独立して、２０回、１９回、１８回、１７回、１６回、１５回、１４回、１３回、１２回、１１回、１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回、１回、または０回存在し得る。より代表的には、これらの各々は、所定の実施形態において、独立して、１２回以下存在し得る。本明細書中に記載される化合物が、１個より多くの同じ表現をされた基（例えば、「Ｒ１」または「Ｒ３」で置換される場合は常に、これらの基は同じであっても異なっていてもよいこと、すなわち、各基は独立して選択されることが、理解される。波線は、隣接する基、部分、または原子への、共有結合の付着の部位を示す。
本開示の１つの実施形態において、化合物は、単離および精製された形態である。一般に、用語「単離および精製された」とは、その化合物が、生物学的材料（例えば、血液、組織、細胞など）を実質的に含まないことを意味する。本開示の１つの特定の実施形態において、この用語は、本開示の化合物または結合体が、少なくとも約５０重量％、生物学的材料を含まないことを意味し；別の具体的な実施形態において、この用語は、本開示の化合物または結合体が、少なくとも約７５重量％、生物学的材料を含まないことを意味し；別の具体的な実施形態において、この用語は、本開示の化合物または結合体が、少なくとも約９０重量％、生物学的材料を含まないことを意味し；別の具体的な実施形態において、この用語は、本開示の化合物または結合体が、少なくとも約９８重量％、生物学的材料を含まないことを意味し；そして別の実施形態において、この用語は、本開示の化合物または結合体が、少なくとも約９９重量％、生物学的材料を含まないことを意味する。別の特定の実施形態において、本開示は、合成により（例えば、エキソビボで）調製された、本開示の化合物または結合体を提供する。
（立体異性体）
本開示の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素原子またはキラルリン原子）を有し得る。従って、本開示の化合物は、全ての立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含む）のラセミ混合物を包含する。さらに、本開示の化合
物は、任意の、または全ての不斉キラル原子における、富化または分割された光学異性体を包含する。換言すれば、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物とジアステレオマー混合物との両方、および単離または合成された個々の光学異性体（実質的に、それらのエナンチオマーパートナーまたはジアステレオマーパートナーを含まない）は全て、本開示の範囲内である。これらのラセミ混合物は、周知の技術（例えば、光学的に活性な付加物（例えば、酸または塩基）と形成されたジアステレオマー塩の分離、引き続いて転換して光学的に活性な物質に戻すこと）によって、それらの個々の、実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの例において、所望の光学異性体は、立体特異的反応によって、所望の出発物質の適切な立体異性体で開始して、合成される。
本開示の化合物また、特定の場合において、互変異性体として存在し得る。１つの互変異性体のみが描写され得るが、全てのこのような形態は、本開示の範囲内であることが想定される。例えば、エン−アミン互変異性が、プリン系、ピリミジン系、イミダゾール系、グアニジン系、アミジン系、およびテトラゾール系について存在し得、そしてこれらの全ての可能な互変異性形態は、本開示の範囲内である。
（塩および水和物）
本開示の化合物の生理学的または薬学的に受容可能な塩の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（ここでＸはＣ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導された塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）；ならびに無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に受容可能な塩としては、適切な陽イオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４ ＋（ここでＸは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される））と組み合わせた、この化合物の陰イオンが挙げられる。
治療用途のために、本開示の化合物の活性成分の塩は、代表的に、生理学的に受容可能である。すなわち、これらの塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導された塩である。しかし、生理学的に受容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製において、用途を見出し得る。生理学的に受容可能な塩または塩基から誘導されたのであってもそうでなくても、全ての塩が、本開示の範囲内である。
金属塩は、代表的に、金属水酸化物を本開示の化合物と反応させることによって、調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含む塩である。溶解度が低い金属塩は、適切な金属化合物の添加によって、溶解度が高い塩の溶液から沈殿し得る。
さらに、塩は、特定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）を、塩基中心（代表的にはアミン）または酸性基に酸付加させることによって、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本開示の化合物を、その非イオン化形態で、および双性イオン形態で、および化学量論的量の水との水和物としての組み合わせで、含有することが理解されるべきである。
親化合物と１種以上のアミノ酸との塩もまた、本開示の範囲内に含まれる。天然アミノ酸または合成アミノ酸の任意のものが適切であり、特に、タンパク質成分として見出され
る天然に存在するアミノ酸が適切であるが、このアミノ酸は代表的に、塩基性の基または酸性の基を含む側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）、あるいは中性の基を含む側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシン）である。
（ＨＣＶの阻害の方法）
本開示の別の局面は、ＨＣＶの活性を阻害する方法に関し、この方法は、ＨＣＶを含有すると疑わされるサンプルを、本開示の化合物または組成物で処理する工程を包含する。
本開示の化合物は、ＨＣＶのインヒビターとして働き得るか、このようなインヒビターのための中間体として働き得るか、または以下に記載されるような他の有用性を有し得る。これらのインヒビターは、一般に、肝臓の表面または腔内の位置に結合する。肝臓において結合する化合物は、様々な程度の可逆性で結合し得る。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本開示のこの方法において使用するために理想的な候補である。一旦、標識されると、これらの実質的に不可逆的に結合する化合物は、ＨＣＶの検出のためのプローブとして有用である。従って、本開示は、ＨＣＶを含有すると疑われるサンプルにおいて、ＮＳ３を検出する方法に関し、この方法は、ＨＣＶを含有すると疑われるサンプルを、標識に結合した本開示の化合物を含有する組成物で処理する工程；およびこの標識の活性に対するこのサンプルの効果を観察する工程を包含する。適切な標識は、診断の分野において周知であり、そして安定なフリーラジカル、発蛍光団、放射性同位体、酵素、化学発光基およびクロモゲンが挙げられる。本明細書中の化合物は、ヒドロキシルまたはアミノなどの官能基を使用して、従来の様式で標識される。１つの実施形態において、本開示は、１つ以上の検出可能な標識を含むか、または１つ以上の検出可能な標識に結合もしくは連結している、式（Ｉ）および（Ａ１）〜（Ａ４）のいずれか１つの化合物を提供する。本開示の文脈内で、ＨＣＶを含有すると疑われるサンプルは、天然材料または人工材料（例えば、生存生物；組織または細胞の培養物；生物学的材料サンプルなどの生物学的サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、痰、唾液、および組織サンプルなど）；実験室サンプル；食品、水、または空気のサンプル；ならびに副生成物サンプル（例えば、細胞の抽出物、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞）など）を含む。代表的に、このサンプルは、ＨＣＶを含有すると疑われる。サンプルは、任意の媒質（水および有機溶媒／水混合物が挙げられる）に含まれ得る。サンプルとしては、生存生物（例えば、ヒト）、および人工材料（例えば、細胞培養物）が挙げられる。
本開示の処理する工程は、本開示の化合物をサンプルに添加する工程を包含するか、または組成物の前駆体をサンプルに添加する工程を包含する。この添加する工程は、上記のような任意の投与方法を包含する。
所望であれば、化合物の添加後のＨＣＶの活性が、任意の方法（ＨＣＶ活性を検出する直接的方法および間接的方法が挙げられる）によって、観察され得る。ＨＣＶ活性を検出する定量的方法、定性的方法、および半定量的方法が、全て想定される。代表的に、上記スクリーニング方法のうちの１つが適用されるが、他の任意の方法（例えば、生存生物の生理学的特性の観察）もまた適用可能である。
多くの生物は、ＨＣＶを含む。本開示の化合物は、動物またはヒトにおける、ＨＣＶ活性化に関連する状態の処置または予防において有用である。
しかし、ＨＣＶ活性を阻害し得る化合物をスクリーニングする際に、酵素アッセイの結果が細胞培養アッセイと常には相関しないかもしれないことを覚えておくべきである。従って、代表的に、細胞ベースのアッセイが主要なスクリーニング道具であるべきである。
（薬学的処方物）
本開示の化合物は、従来のキャリアおよび賦形剤（これらは、通常の実施に従って選択される）と処方される。錠剤は、賦形剤、滑り剤、充填剤、および結合剤などを含有する。水性処方物は、滅菌形態で調製され、そして経口投与以外による送達が意図される場合、一般に、等張性である。全ての処方物は、必要に応じて、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６）に記載されるもののような賦形剤を含有する。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース）、およびステアリン酸などが挙げられる。処方物のｐＨは、約３〜約１１であるが、通常は約７〜１０である。代表的に、化合物は、０．０１ミリグラム〜２グラムの用量で投与される。１つの実施形態において、この用量は、約１０ミリグラム〜４５０ミリグラムである。別の実施形態において、この投薬量は、約２５ミリグラム〜約２５０ミリグラムである。別の実施形態において、この投薬量は、約５０ミリグラムまたは１００ミリグラムである。１つの実施形態において、この投薬量は、約１００ミリグラムである。化合物は、１日に１回、２回または３回投与されることが想定される。
活性成分が単独で投与されることが可能であるが、これらの活性成分を薬学的処方物として提供することが好ましくあり得る。本開示の処方物（獣医学用とヒトでの使用のためとの両方）は、上に規定されるような少なくとも１種の活性成分を、そのための１種以上の受容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療成分と一緒に、含有する。このキャリア（単数または複数）は、この処方物の他の成分と適合性であるという意味、およびそのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で、「受容可能」でなければならない。
これらの処方物としては、上記投与経路に適したものが挙げられる。これらの処方物は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬局の分野において周知である方法のうちのいずれかによって、調製され得る。技術および処方物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。このような方法は、活性成分を、１つ以上の付属成分を構成するキャリアと合わせる工程を包含する。一般に、これらの処方物は、この活性成分を、液体キャリアまたは微細に分割した固体キャリア、あるいはこれらの両方と、均質に緊密に合わせ、次いで必要であれば、製品を形成することによって、調製される。
経口投与に適した本開示の処方物は、各々が所定の量の活性成分を含有する不連続な単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤）として；粉末または顆粒として；水性液体中または非水性液体中の溶液または懸濁物として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、提供され得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして、投与され得る。
錠剤は、必要に応じて１種以上の付属成分と一緒に、圧縮または成型によって作製される。圧縮された錠剤は、適切な機械で、自由に流動する形態（例えば、粉末または顆粒）の活性成分を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することにより調製され得る。成型された錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で水分を与えられた、粉末化された活性成分の混合物を成型することにより作製され得る。これらの錠剤は、必要に応じてコーティングされ得、または割り線を入れられ得、そして必要に応じて、活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように処方される。
眼または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与のためには、これらの処方物は、好ましくは、例えば０．０７５％ ｗ／ｗ〜２０％ ｗ／ｗの量の活性成分（単数または複数）（０．１％ ｗ／ｗの増分で０．１％〜２０％の範囲、例えば、０．６％ ｗ／ｗ、０．７％ ｗ／ｗなどの活性成分が挙げられる）、好ましくは０．２％ ｗ／ｗ〜１５％ ｗ／ｗ、そして最も好ましくは０．５％ ｗ／ｗ〜１０％ ｗ／ｗの量の活性成分を含有する、局所軟膏剤またはクリームとして塗布される。軟膏剤として処方される場合、その活性成分は、パラフィン系または水混和性のいずれかの、軟膏剤基剤と一緒に使用され得る。あるいは、その活性成分は、水中油型クリーム基剤と一緒に、クリームに処方され得る。
所望であれば、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ ｗ／ｗの多価アルコール（すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコールであり、例えば、プロピレングリコール、１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ ４００が挙げられる）、ならびにこれらの混合物）を含有し得る。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を通しての活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含有し得る。このような皮膚浸透増強剤としては、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログが挙げられる。
本開示のエマルジョンの油性層は、公知の成分から公知の様式で構築され得る。この層は、乳化剤（ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）（乳化剤（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても公知）しか含まないかもしれないが、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪と油との両方との混合物を含有する。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に含有される。油と脂肪との両方を含有することもまた好ましい。乳化剤は、安定剤と一緒にか、または乳化剤なしで、いわゆる乳化蝋を作製し、この蝋は、油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏剤基剤を作製し、この乳化軟膏剤基剤は、クリーム処方物の油性分散相を形成する。
本開示の処方物において使用するために適切な乳化剤およびエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
処方物のために適切な油または脂肪の選択は、所望の化粧目的を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、油っぽくなく、染色性ではなく、そして洗浄可能な製品であるべきであり、適切な粘ちゅう度を有して、チューブまたは他の容器からの溶出を回避するべきである。直鎖または分枝鎖の、一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知である分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で使用されても組み合わせで使用されてもよい。あるいは、高融点の脂質（例えば、白色ワセリンおよび／または流動パラフィン）あるいは他の鉱油が使用される。
本開示による薬学的処方物は、１種以上の本開示の化合物を、１種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および必要に応じて、他の治療剤と一緒に含有する。活性成分を含有する薬学的処方物は、意図される投与方法のために適切な任意の形態であり得る。例えば、経口使用のために使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油の懸濁物、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤が、調製され得る。経口使用が意図される組成物は、薬学的
組成物の製造のための当該分野において公知である任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、１種以上の剤（甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤）を、味の良い調製物を提供する目的で含有し得る。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物として含有する錠剤が、受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）であり得る。錠剤は、コーティングされていても、公知の技術（マイクロカプセル化）によりコーティングされていてもよく、このコーティングは、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、これによって、長期間にわたる持続作用を提供する。例えば、時間遅延材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が、単独でかまたは蝋と一緒に、使用され得る。
経口使用のための処方物はまた、硬ゼラチンカプセル（ここで活性成分は、不活性固体希釈剤（例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリン）と混合されている）あるいは軟ゼラチンカプセル（ここで活性成分は、水または油媒質（例えば、落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油）と混合されている）として提供され得る。
本開示の水性懸濁物は、活性物質を、水性懸濁物の製造のために適切な賦形剤との混合物として含有する。このような賦形剤としては、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム）、ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン））が挙げられる。水性懸濁物はまた、１種以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤１種以上の矯味矯臭剤および１種以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
油懸濁物は、活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）、または鉱油（例えば、流動パラフィン）に懸濁させることによって、処方され得る。これらの経口懸濁物は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味剤（例えば、上に記載されたもの）および矯味矯臭剤が、味の良い調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により提供され得る。
水の添加による水性懸濁物の調製のために適切な、本開示の分散可能な粉末および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１種以上の防腐剤との混合物として提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上に開示されたものにより例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた存在し得る。
本開示の薬学的組成物はまた、水中油型のエマルジョンの形態であり得る。油性相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）、あるいはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するガム（例えば、
アカシアガムおよびトラガカントガム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されたエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。これらのエマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて処方され得る。このような処方物はまた、粘滑剤、防腐剤、矯味矯臭剤または着色剤を含有し得る。
本開示の薬学的組成物は、滅菌注射可能調製物（例えば、滅菌注射可能な水性懸濁物または油性懸濁物）の形態であり得る。この懸濁物は、公知の技術に従って、上に記載された適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であっても、凍結乾燥された粉末として調製されてもよい。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでも、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌硬化油が、好都合に、溶媒または懸濁媒質として使用され得る。この目的で、任意のブランドの硬化油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が同様に、注射可能物の調製において使用され得る。
単一の剤形を製造するためにキャリア材料と合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方法に依存して変わる。例えば、ヒトへの経口投与が意図された時限放出処方物は、約１ｍｇ〜１０００ｍｇの活性物質を、適切な簡便な量のキャリア材料（これは、組成物全体の約５％〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合して含有し得る。この薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するために調製され得る。例えば、静脈内注入を意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度での適切な体積の注入が行われ得るように、１ミリリットルの溶液あたり約３μｇ〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
眼への投与に適した処方物としては、点眼剤が挙げられ、ここで活性成分は、適切なキャリア（特に、この活性成分のための水性溶媒）中に溶解または懸濁している。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中に、０．５％ ｗ／ｗ〜２０％ ｗ／ｗ、有利には０．５％ ｗ／ｗ１０％ ｗ／ｗ、特に、約１．５％ ｗ／ｗの濃度で存在する。
口内への局所投与のために適した処方物としては、活性成分を矯味矯臭基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に含有するロゼンジ剤；活性成分を不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に含有する錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；ならびに活性成分を適切な液体キャリア中に含有するうがい薬が挙げられる。
直腸投与のための処方物は、適切な基剤（例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む）を用いて、坐剤として提供され得る。
肺内投与または鼻腔投与に適した処方物は、例えば、０．１ミクロン〜５００ミクロン（例えば０．５ミクロン、１ミクロン、３０ミクロン、３５ミクロンなどの増分の、０．１ミクロン〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを含む）の範囲の粒子サイズを有し、この処方物は、鼻通路を通しての迅速な吸入により投与されるか、または肺胞嚢に達するように口を通しての吸入により投与される。適切な処方物としては、活性成分の水溶液または油溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末での投与に適した処方物は、従来の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、本明細書中に記載されるようなＨＣ
Ｖ活性に関連する状態の処置または予防において現在まで使用されている化合物）と一緒に送達され得る。
膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて、適切であることが当該分野において公知であるようなキャリアを含有する、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供され得る。
非経口投与に適した処方物としては、水性または非水性の滅菌注射溶液（酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、およびこの処方物を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る）；ならびに水性および非水性の滅菌懸濁物（懸濁化剤および増粘剤を含有し得る）が挙げられる。
これらの処方物は、単位用量容器または多用量容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）中に提供され、そしてフリーズドライ（凍結乾燥）された条件で貯蔵され得、使用の直前に滅菌液体キャリア（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする。即時注射の溶液および懸濁物は、先に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位投薬処方物は、本明細書中で上に記載されたような毎日の用量または毎日の単位部分用量、あるいはこれらの適切な一部の活性成分を含有する処方物である。
上に具体的に記載された成分に加えて、本開示の処方物は、問題の処方物の型を考慮して、当該分野において慣習的である他の薬剤を含有し得ることが理解されるべきである。例えば、経口投与に適した処方物は、矯味矯臭剤を含有し得る。
本開示は、上で定義されたような少なくとも１種の活性成分をそのための獣医学用キャリアと一緒に含有する、獣医学用組成物をさらに提供する。
獣医学用キャリアとは、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、そしてその他の点では不活性または獣医学分野において受容可能であり、そして活性成分と適合性である、固体物質、液体物質または気体物質であり得る。これらの獣医学用組成物は、経口投与され得るか、非経口投与され得るか、または他の任意の所望の経路により投与され得る。
本開示の化合物はまた、活性成分の制御放出を提供して、より少ない頻度の投薬を可能にするか、または活性成分の薬物速度論もしくは毒性プロフィールを改善するように処方され得る。従って、本開示はまた、徐放または制御放出のために処方された、本開示の１種以上の化合物を含有する組成物を提供する。
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、その化合物が予防的に（より低い用量で）使用されるのか否か、送達方法、および薬学的処方物に依存し、そして臨床医によって、従来の用量増大研究を使用して決定される。
（投与経路）
１種以上の本開示の化合物（本明細書中で活性成分と称される）は、処置されるべき状態のために適切な任意の経路によって、投与される。適切な経路としては、経口経路、直腸経路、経鼻経路、局所経路（頬投与および舌下投与が挙げられる）、膣投与ならびに非経口経路（皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、皮内経路、鞘内経路および硬膜外経路が挙げられる）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変わり得ることが理解される。本開示の化合物の利点は、経口で生体利用可能であり、そして経口投与され得ることである。
（ＨＣＶ併用療法）
別の実施形態において、適切な組み合わせの非限定的な例としては、式（Ｉ）および（Ａ１−Ａ４）の１種以上の化合物と、１種以上のインターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、ヘパトプロテクタント（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリンインヒビター、ＨＣＶ ＩＲＥＳインヒビター、薬物速度論増強剤、およびＨＣＶを処置するための他の薬物または治療剤との組み合わせが挙げられる。
より具体的には、本明細書中に記載される１種以上の化合物は、以下からなる群より選択される１種以上の化合物と併用され得る：
１）インターフェロン（例えば、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−イントロン）、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ａ（ペガシス）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（イントロンＡ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（ロフェロン−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アルファナチベ（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ）、マルチフェロン（Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ）、スバリン（ｓｕｂａｌｉｎ））、インターフェロンアルファコン−１（インフェルゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ））、インターフェロンα−ｎ１（ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロンα−ｎ３（アルフェロン（Ａｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロン−β（アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−ω（ωＤＵＲＯＳ、バイオメド（Ｂｉｏｍｅｄ）５１０）、アルブインターフェロン（ａｌｂインターフェロン）α−２ｂ（アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ））、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ））、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インフェルゲン、ＰＥＧ化インターフェロンλ−１（ＰＥＧ化ＩＬ−２９）、およびベロロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ））、
２）リバビリンおよびそのアナログ（例えば、リバビリン（レベトール、コペガス）、およびタリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ）（ビラミジン））、
３）ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビター（例えば、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＶＸ−９５０）、ＴＭＣ４３５３５０、ＢＩ−１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、ＡＢＴ−４５０、ＡＣＨ−１６２５、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ５１７２、ＭＫ６３２５、およびＭＫ２７４８）；
４）α−グルコシダーゼ１インヒビター（例えば、セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂ）、
５）ヘパトプロテクタント（例えば、エメリカサン（ｅｍｅｒｉｃａｓａｎ）（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）、およびＭｉｔｏＱ）、
６）ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビター（例えば、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＮＭ−２８３）、ＭＫ−０６０８、ソホスブビル（ＧＳ−７９７７（以前はＰＳＩ−７９７７））、およびＩＮＸ−１８９（現在はＢＭＳ９８６０９４））；
７）ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター（例えば、ＰＦ−８６８５５４、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＧＳ−９１９０、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ
−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル（ｎｅｓｂｕｖｉｒ））、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＧＳ−９６６９、ＰＳＩ−７７９２、およびＧＳ−９１９０）、
８）ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター（例えば、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＢＭＳ−７９００５２、ＡＣＨ−３１０２、ＡＣＨ−２９２８、ＭＫ８３２５、ＭＫ４８８２、ＭＫ８７４２、ＰＳＩ−４６１、ＩＤＸ７１９、およびＡ−６８９）、
９）ＴＬＲ−７アゴニスト（例えば、イミキモッド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、およびＳＭ−３６０３２０）、
１０）シクロフィリンインヒビター（例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、およびＮＩＭ８１１）；
１１）ＨＣＶ ＩＲＥＳインヒビター（例えば、ＭＣＩ−０６７）；
１２）薬物速度論増強剤（例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン（ｒｏｘｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ））；ならびに
１３）ＨＣＶを処置するための他の薬物（例えば、サイモシンα１（ザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ））、ニタゾキサニド（アリネア（Ａｌｉｎｅａ）、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＰＹＮ−１７（アルチレックス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド（Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ））。
より特定すると、本明細書中に記載されるような１種以上の化合物は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター（ＡＢＴ−０７２およびＡＢＴ−３３３）、ＨＣＶ ＮＳ５Ａインヒビター（ＡＣＨ−３１０２およびＡＣＨ−２９２８）ならびにＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビター（ＡＢＴ−４５０およびＡＣＨ−１６２５）からなる群より選択される１種以上の化合物と組み合わせられ得る。
なお別の実施形態において、本願は、本明細書中に記載されるような化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、少なくとも１種のさらなる治療剤ならびに薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含有する、薬学的組成物を開示する。
１つの実施形態によれば、本明細書中に記載されるような化合物と組み合わせて使用される治療剤は、本明細書中に記載されるような化合物と組み合わせて使用される場合に治療効果を有する任意の剤であり得る。例えば、本明細書中に記載されるような化合物と組み合わせて使用される治療剤は、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、ヘパトプロテクタント、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、およびＨＣＶを処置するための他の薬物であり得る。
別の実施形態において、本願は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、少なくとも１種のさらなる治療剤ならびに薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含有する薬学的組成物を提供し、このさらなる治療剤は、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦ
Ｎ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インフェルゲン、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ＰＥＧ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フエロン、レアフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックス（ｉｎｔｅｒｍａｘ）α、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクチムン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、ＩＦＮ−ωとＤＵＲＯＳ、アルブフェロン、レベトール、コペガス、レボビリン、ＶＸ−４９７、ビラミジン（タリバビリン）、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ））、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１からなる群より選択される。
なお別の実施形態において、本願は、
ａ）式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはエステルを含有する、第一の薬学的組成物；ならびに
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターのＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、ヘパトプロテクタント、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、およびＨＣＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種のさらなる治療剤を含有する、第二の薬学的組成物、
を含有する、組み合わせ薬学的剤を提供する。
別の実施形態において、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物、およびＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターまたはヌクレオチドインヒビター、ならびに必要に応じて、インターフェロンまたはリバビリンを含有する、薬学的組成物が提供される。１つの実施形態において、この化合物は、式：
Figure 2016199593
を有する｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−
｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルであり、そしてこのインヒビターは、ソホスブビルである。
式Ｉの化合物とさらなる活性治療剤との組み合わせは、ＨＣＶおよび他の状態（例えば、ＨＩＶ感染）に感染している患者を処置するように選択され得る。従って、式Ｉの化合物は、ＨＩＶを処置する際に有用な１種以上の化合物（例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆トランスクリプターゼＨＩＶの非ヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、ヘパトプロテクタント、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、およびＨＣＶを処置するための他の薬物）と組み合わせられ得る。
より具体的には、式（Ｉ）または（Ａ１）〜（Ａ４）の１種以上の化合物は、１）ＨＩＶプロテアーゼインヒビター（例えば、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００）、２）逆トランスクリプターゼのＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター（例えば、カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビルジン、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ Ａ）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ））、エファビレンツ、ＢＩＬＲ ３５５ ＢＳ、ＶＲＸ ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６）、３）逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオシドインヒビター（例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキシビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンジドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、フォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシチビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキシビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン）、４）逆トランスクリプターゼのＨＩＶヌクレオチドインヒビター（例えば、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン＋エファビレンツ、およびアデホビル）、５）ＨＩＶインテグラーゼインヒビター（例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコル酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、チコル酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸、３，５−ジカフェオイルキニン酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、カフェー酸フェネチルエステル、カフェー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（ＡＲ−１７７）
、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ））、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ）、６）ｇｐ４１インヒビター（例えば、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ ｇｐ４１、ＣｏｖＸ、およびＲＥＰ ９）、７）ＣＸＣＲ４インヒビター（例えば、ＡＭＤ−０７０）、８）侵入インヒビター（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５）、９）ｇｐ１２０インヒビター（例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ）、１０）Ｇ６ＰＤオキシダーゼインヒビターおよびＮＡＤＨオキシダーゼインヒビター（例えば、イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ））、１０）ＣＣＲ５インヒビター（例えば、アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、およびマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ））、１１）インターフェロン（例えば、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＰＥＧ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ＰＥＧ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フエロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクチムン、ＩＦＮ−ωとＤＵＲＯＳ、およびアルブフェロン）、１２）リバビリンアナログ（例えば、レベトール、コペガス、レボビリン、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン））、１３）ＮＳ５インヒビター（例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９、およびＢＭＳ−７９００５２）、１４）ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター（例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５）、１５）ＮＳ３プロテアーゼインヒビター（例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５）、１６）α−グルコシダーゼ１インヒビター（例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ）、１７）ヘパトプロテクタント（例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１）、１８）ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター（例えば、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体）、１９）Ｃ型肝炎を処置するための他の薬物（例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１）、１９）薬物速度論増強剤（例えば、ＢＡＳ−１００およびＳＰＩ４５２）、２０）ＲＮＡｓｅ Ｈインヒビター（例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２）、２１）他の抗ＨＩＶ抗原（例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマト（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、ＨＲＧ２１４、サイトリン（ｃｙｔｏｌｉｎ）、ポリムン（ｐｏｌｙｍｕｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ ００２６、ＣＹＴ ９９００７、Ａ−２２１ ＨＩＶ、ＢＡＹ ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イプリムマブ（ｉｐｌｉｍｕｍａｂ））、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０からなる群より選択される１種以上の化合物と組み合わせられ得る。
この第二の治療剤は、当該分野において公知である様式で投与され、そしてその投薬量は、当業者によって選択され得ることが想定される。例えば、この第二の剤は、１日あたり約０．０１ミリグラム〜約２グラムの用量で投与され得る。
（化合物の代謝産物）
本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物もまた、本開示の範囲内に入る。このような産物は、投与される化合物の、特に酵素プロセスに起因する、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本開示は、本開示の化合物を哺乳動物に、この化合物の代謝産物を生じるために充分な時間にわたって接触させる工程を包含するプロセスによって、生成された化合物を包含する。このような生成物は、代表的に、放射線標識（例えば、Ｃ１４またはＨ３）された本開示の化合物を調製すること、この化合物を検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多量）で、動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル）またはヒトに非経口投与すること、代謝が起こるために充分な時間（代表的に、約３０秒〜３０時間）を与えること、およびその変換生成物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって、同定される。これらの生成物は、容易に単離される。なぜなら、これらの生成物は、標識されているからである（他の化合物は、代謝産物中に残っているエピトープに結合し得る抗体の使用によって、単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式で（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって）決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知である従来の薬物代謝研究と同じ様式で行われる。変換生成物は、他の方法ではインビボに見出されない限り、単独ではＨＣＶ阻害活性を有さない場合でさえも、本開示の化合物の治療的用量についての診断アッセイにおいて有用である。
代理の胃腸分泌における化合物の安定性を決定するための方法が、公知である。
（化合物を作製する例示的な方法）
本開示はまた、本開示の組成物を作製するための方法に関する。これらの組成物は、応用可能な有機合成の技術のうちのいずれかによって調製される。多くのこのような技術は、当該分野において周知である。しかし、公知の技術の多くは、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），第１巻，Ｉａｎ Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；第２巻，Ｉａｎ Ｔ．ＨａｒｒｉｓｏｎおよびＳｈｕｙｅｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；第３巻，Ｌｏｕｉｓ Ｓ．ＨｅｇｅｄｕｓおよびＬｅｒｏｙ Ｗａｄｅ，１９７７；第４巻，Ｌｅｒｏｙ Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８０；第５巻，Ｌｅｒｏｙ Ｇ． Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；ならびに第６巻，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ ＆ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．第９巻，Ｂａｒｒｙ Ｍ．Ｔｒｏｓｔ筆頭編者，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３年印刷）に詳細に述べられている。本開示の化合物を調製するために適切な他の方法は、国際公開第ＷＯ ２００６／０２０２７６号に記載されている。
本開示の組成物を調製するための多数の例示的な方法が、以下のスキームおよび実施例に提供されている。これらの方法は、このような調製の性質を説明することを意図されているのであり、応用可能な方法の範囲を限定することは意図されない。
一般に、反応条件（例えば、温度、反応時間、溶媒、および後処理手順など）は、実施されるべき特定の反応について、当該分野において一般的なものである。引用文献の材料は、その文献に引用される材料と一緒に、このような条件の詳細な説明を含む。代表的に、温度は、−１００℃〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。後処理は、代表的に、あらゆる未反応試薬のクエンチ、続いて水／有機層系の間での分配（抽出）、および生成物を含む層の分
離からなる。
酸化反応および還元反応は、代表的に、室温（約２０℃）近くの温度で行われるが、金属水素化物還元については頻繁に、その温度は０℃〜−１００℃まで低下させられ、その溶媒は代表的に、還元については非プロトン性であり、そして酸化についてはプロトン性であっても非プロトン性であってもいずれでもよい。反応時間は、望ましい転換を達成するように調整される。
縮合反応は、代表的に、室温近くの温度で行われるが、非平衡の、反応速度論的に制御された縮合については、低い温度（０℃〜−１００℃）もまた一般的である。溶媒は、プロトン性（平衡反応において一般的）であっても非プロトン性（反応速度論的に制御された反応において一般的）であっても、いずれでもよい。
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸による除去、および無水反応条件（例えば、不活性ガス雰囲気）の使用）は、当該分野において一般的であり、そして応用可能である場合に応用される。
用語「処理された」、「処理する」、および「処理」などは、化学合成操作に関連して使用される場合、１つ以上の化学実体が１つ以上の他の化学実体に転換するような様式で処理されることを示すための、当該分野において一般的な、接触させること、混合させること、反応させること、反応を可能にすること、接触状態にすること、および他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」が、「化合物１と化合物２との反応を可能にする」、「化合物１を化合物２と接触させる」、「化合物１を化合物２と反応させる」、および有機合成の分野において化合物１が化合物２で（と）「処理されたこと」、「反応させられたこと」、「反応を可能にさせられたこと」などを合理的に示すための他の表現と同義であることを意味する。例えば、処理するとは、有機化学物質が反応を可能にさせられる、合理的な通常の様式を示す。他に示されない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、代表的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、代表的には−７８℃〜１５０℃、より代表的には−７８℃〜１００℃、なおより代表的には０℃〜１００℃）、反応容器（代表的にはガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（代表的に、酸素および水に非感受性である反応については空気、または水素もしくは水に感受性である反応については窒素もしくはアルゴン）などが意図される。有機合成の分野において公知である類似の反応の知識が、所定のプロセスにおける「処理」のための条件および装置を選択する際に使用される。具体的には、有機合成の当業者は、記載されるプロセスの化学反応を首尾よく実施すると合理的に予測される条件および装置を、当該分野における知識に基づいて選択する。
例示的なスキームおよび実施例の各々（本明細書中以下で、「例示的なスキーム」）の改変は、具体的な例示的材料の生成の種々のアナログをもたらす。有機合成の適切な方法を記載する、上で引用した引用文献は、このような改変に応用可能である。
例示的なスキームの各々において、反応生成物を互いから、および／または出発物質から分離することが、有利であり得る。各工程、または一連の工程の望ましい生成物が、当該分野において一般的である技術によって、所望の程度の均質性まで分離および／または精製（本明細書中以下で分離）される。代表的に、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、あるいはクロマトグラフィーを包含する。クロマトグラフィーは、多数の方法（例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧、および低圧の液体クロマトグラフィーの方法および装置；小規模な分析用；シミュレートされた移動床（ＳＭＢ）および分取用の薄層または厚層のクロマトグラフィー、ならびに小規模の薄層クロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィーの技
術が挙げられる）を包含し得る。
別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、または反応副生成物などを結合するかまたは他の方法で分離可能にするように選択された試薬で、混合物を処理することを包含する。このような試薬としては、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、またはイオン交換媒質など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル））、または液／液イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
適切な分離法方の選択は、関与する材料の性質に依存する。例えば、沸点、ならびに蒸留および昇華においては分子量、クロマトグラフィーにおいては極性官能基の存在または非存在、ならびに多相抽出においては酸性媒質および塩基性媒質における材料の安定性などである。当業者は、所望の分離を最も達成しやすい技術を応用する。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体（例えば、エナンチオマー）は、光学的に活性な分割剤を使用してジアステレオマーの形成などの方法を使用して、ラセミ混合物を分割することにより、得られ得る（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（１９６２）Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３，３）２８３−３０２）。本開示のキラルな化合物のラセミ混合物は、任意の適切な方法によって、分離および単離され得る。これらの方法としては、以下が挙げられる：（１）イオン性のジアステレオマー塩をキラル化合物と形成し、分別晶出または他の方法により分離すること、（２）ジアステレオマー化合物をキラルな誘導体化試薬と形成し、これらのジアステレオマーを分離し、そして純粋な立体異性体に転換させること、および（３）実質的に純粋化または富化された立体異性体を、キラル条件下で直接分離すること。
方法（１）において、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラルな塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニン、およびα−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）を、酸性官能基（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）を有する非対称化合物と反応させることにより、形成され得る。これらのジアステレオマー塩は、分別晶出またはイオンクロマトグラフィーにより、分離を誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のためには、キラルなカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸）の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。
あるいは、方法（２）によって、分割されるべき物質は、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させられて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、エナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させ、続いてこれらのジアステレオマーを分離し、そして加水分解して、遊離のエナンチオマー的に富化された物質を得ることによって、形成され得る。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル（例えば、メンチルエステルであり、例えば、（−）クロロギ酸メンチル）を、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル（酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル）（Ｊａｃｏｂ ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下で作製し、そして２つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを包含する。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、順相または逆相のク
ロマトグラフィーによって、アトロプ異性体のナフチル−イソキノリンの分離についての方法に従って、分離および単離され得る（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ ９６／１５１１１）。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル静止相を使用するクロマトグラフィーによって、分離され得る（Ｃｈｉｒａｌ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ編，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。富化または精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法（例えば、旋光および円偏光二色性）によって、区別され得る。
（スキームおよび実施例）
これらの例示的な方法の一般的な局面が、以下および実施例に記載される。以下のプロセスの生成物の各々は、その引き続くプロセスにおける使用の前に、必要に応じて分離、単離および／または精製される。
本開示の化合物の調製のための多数の例示的な方法が、本明細書中に、例えば、以下の実施例に提供される。これらの方法は、このような調製の性質を説明することを意図されるのであり、応用可能な方法の範囲を限定することは意図されない。本開示の特定の化合物は、本開示の他の化合物の調製のための中間体として使用され得る。本明細書中に記載される例示的な方法において、フラグメントＥ−Ｖ−−は、Ｒ９−とも書かれ得る。ＰＧは、それが結合している所定の官能基について一般的な保護基を表す。保護基の導入および除去は、標準的な技術（例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．：Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７に記載されるもの）を使用して達成され得る。
スキーム１．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅの代表的な合成
Figure 2016199593
スキーム１は、本開示のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅ分子の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｅはメトキシカルボニルアミノである。１ａまたは１ｃのいずれかの、それぞれ１当量または２当量のクロロギ酸メチルでの塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム）での処理は、分子１ｂまたは１ｄを与える。
スキーム２．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅの代表的な合成
Figure 2016199593
スキーム２は、本開示のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅ分子の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｐはピロリジンである。アミン２ａと酸２ｂとのカップリングは、ペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）を使用して達成されて、２ｃを得る。あるいは、アミン２ｄは、２当量の２ｂと、類似の条件下でカップリングされて、２ｅを与える。
スキーム６．Ｒ１−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｒ２の代表的な合成
Figure 2016199593
スキーム６は、Ｒ１−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｒ２中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｐはピロリジンであり、Ｒ１は、−Ｅまたはアミノ保護基のいずれかとして描かれる一般的な基であり、そしてＲ２は、−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅ、−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−ＮＨ−ＰＧ、−Ｗ−Ｐ−ＮＨ−ＰＧ、または−Ｗ−ＮＨ−ＰＧとして描かれる一般的な基である。アミン６ａ（または６ｄ、６ｈ、６ｋ）と酸６ｂまたは６ｅとのカップリングは、ペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）を使用して達成されて、それぞれ６ｃ（または６ｆ、６ｇ、６ｉ、６ｊ、６ｌ、６ｍ）を与える。
スキーム７．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１の代表的な合成
Figure 2016199593
スキーム７は、Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｅはメトキシカルボニルアミノであり、そしてＲ１は、−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−ＮＨ−ＰＧ、−Ｐ−Ｗ−Ｐ−ＰＧ、−Ｐ−Ｗ−ＰＧ、−Ｐ−ＰＧ、または−Ｏ−ＰＧのいずれかとして描かれる一般的な基である。７ａ（または７ｃ、７ｅ、７ｇ、７ｉ）のクロロギ酸メチルでの塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム）での処理は、分子７ｂ（または７ｄ、７ｆ、７ｈ、７ｊ）を与える。
スキーム９．Ｒ１−Ｐ−Ｒ２の代表的な合成
Figure 2016199593
スキーム９は、Ｒ１−Ｐ−Ｒ２中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅまたは保護基であり、そしてＲ２は、置換されたベンゾイミダゾール（ｂｅｎｚａｍｉｄａｚｏｌｅ）である。ベンゾイミダゾールの形成は、酸９ｂまたは９ｅをアリールアミン９ａと、ペプチドカップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ）を使用して達成されて、９ｃまたは９ｄを与える。酸（例えば、酢酸）の存在下でのこのアミドの環化は、ベンゾイミダゾール含有分子９ｄまたは９ｇを与える。
複数のベンゾイミダゾールの形成は、同じ様式で、ビス−ジアミンで出発して実施されて、対応するビス−ベンゾイミダゾールを与える。
スキーム２０．Ｒ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２の代表的な合成
Figure 2016199593
スキーム２０は、本開示のＲ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒ１およびＲ２は、独立した保護基であり、そしてＷは、遷移金属により媒介される環化によって構築された、２つの芳香族環のユニットである。フェノール２０ｂのアルキルブロミド（例えば、２０ａ）でのアルキル化は、エーテル２０ｃを与える。パラジウム触媒の存在下での芳香族環の環化は、化合物２０ｄを与える。２０ｄのＣｕＢｒ２での処理は、α−ハロケトン２０ｅを与え、これは、酸塩基性条件下（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の添加により、２０ｆを与える。２０ｆとアミンまたはアミン塩（例えば、酢酸アンモニウム）との反応は、イミダゾール含有分子２０ｇを与える。２０ｇ、２０ｉ、または２０ｌの酸化は、ＭｎＯ２の存在下で加熱することにより達成されて、それぞれ２０ｈ、２０ｊ、または２０ｍを与え得る。２０ｇまたは２０ｈの、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３およびＸ−Ｐｈｏｓ）およびホウ素供給源（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン）での転換は、ボロン酸エステル２０ｉまたは２０ｊを与える。このボロン酸エステルは、適切なカップリングパートナー（例えば、２０ｋ）と、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））を使用してカップリングされて、２０ｌまたは２０ｍを与える。遷移金属により媒介されるクロスカップリング反応の各々について、同じカップリング生成物を得るために、求核試薬の役割と求電子試薬の役割とが逆にされ得る。Ｗの構築を可能にするが、代替のカップリングパートナーおよび試薬を
使用する、他の遷移金属により媒介されるクロスカップリングとしては、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング、Ｋｕｍａｄａカップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、およびＵｌｌｍａｎカップリングが挙げられるが、これらに限定されない。２つの芳香族環を含む、他のＷ基の調製のために、出発試薬の適切な選択によって、この一般スキームが応用され得る。
スキーム２１．Ｒ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２の代表的な合成
Figure 2016199593
 スキーム２１は、本開示のＲ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒ１およびＲ２は、独立した保護基であり、そしてＷは、遷移金属により媒介される環化によって構築された、２つの芳香族環のユニットである。２０ｄの、活性化ビニル試薬（例えば、カリウムビニルトリフルオロボレート）でのパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウムおよびＳ−Ｐｈｏｓ）の存在下での処理は、ビニル化合物２１ａを与える。対応するα−ハロケトンへの転換は、Ｎ−ブロモスクシンイミドでの臭素化、引き続くＭｎＯ２での酸化によって達成され得る。α−ハロケトンの置き換えは、酸塩基性条件下（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の添加により進行する。２１ｄの臭素化は、ピリジニウムトリブロミドでの処理により進行し、その後、第二の酸塩基性条件下の添加により、ジエステル２１ｅを与える。２１ｅとアミンまたはアミン塩（例えば、酢酸アンモニウム）との反応は、イミダゾール含有分子２１ｆを与える。２１ｆの酸化は、ＭｎＯ２の存在下で達成されて、２１ｇを与え得る。
スキーム２２．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒの代表的な合成
Figure 2016199593
スキーム２２は、本開示のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒは保護基であり、そしてＷは、２つの芳香族環のユニットである。α−ハロケトン２１ｂの置き換えは、酸塩基性条件下（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の添加により進行する。２２ｂの臭素化は、ピリジニウムトリブロミドでの処理により進行し、その後、第二の酸塩基性条件下の添加により、ジエステル２２ｃを与える。２２ｃとアミンまたはアミン塩（例えば、酢酸アンモニウム）との反応は、イミダゾール含有分子２２ｄを与える。２２ｄの酸化は、ＭｎＯ２の存在下で達成されて、２２ｅを与え得る。
スキーム２３．Ｒ−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅの代表的な合成
Figure 2016199593
スキーム２３は、本開示のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ中間体の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒは保護基であり、そしてＷは、２つの芳香族環のユニットである。α−ハロケトン２１ｄの置き換えは、酸塩基性条件下（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の添加により進行する。２３ａとアミンまたはアミン塩（例えば、酢酸アンモニウム）との反応は、イミダゾール含有分子２３ｂを与える。２３ｂの酸化は、ＭｎＯ２の存在下で達成されて、２３ｃを与え得る。
スキーム２５．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅの代表的な合成
Figure 2016199593
スキーム２５は、本開示のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ−Ｅ分子の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｅはエチルカルボニルアミノである。２５ａまたは２５ｃのいずれかの、それぞれ１当量または２当量の塩化プロピオニルでの、塩基性条件下（例えば、水酸化ナトリウム）での処理は、分子２５ｂまたは２５ｄを与える。
スキーム２６．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−ＲおよびＲ１−Ｐ−Ｒの代表的な合成
Figure 2016199593
スキーム２６は、本開示のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｒ分子およびＲ１−Ｐ−Ｒ分子の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒはハロイミダゾールである。アルデヒドを２６ａグリオキサールで、水酸化アンモニウムの存在下で処理すると、イミダゾール２６ｂを与える。Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはヨウ素のいずれかでの処理は、それぞれ対応するハロイミダゾール２６ｃおよび２６ｄを与える。対応するビス−ハロゲン化化合物からの分離は、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって達成され得る。ビス−ハロイミダゾールからモノ−ハロイミダゾールへの転換はまた、亜硫酸ナトリウムの存在下で加熱すると達成され得る。Ｐ基のさらなる官能基化は、保護基の除去および適切な酸（Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ）とのカップリングにより達成され得る。
スキーム２７．Ｒ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２の代表的な合成
Figure 2016199593
スキーム２７は、本発明のＲ１−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ２中間体の代替の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒ１およびＲ２は独立した保護基であり、そしてＷは、遷移金属により媒介される環化により構築された、２個の芳香族環のユニットである。２１ｂの臭素化試薬（すなわち、ピリジニウムトリブロミド）での臭素化は、ジブロミド２７ａを与える。次いで、第一級臭素の置換が、塩基性条件下（例えば、Ｋ２ＣＯ３）での酸の添加により進行して、２１ｄを与える。２１ｆまたは２１ｇへの転換は、スキーム２１に記載される方法に従って達成され得る。
スキーム２８．Ｅ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒの代表的な合成
Figure 2016199593
スキーム２８は、本発明のＥ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ−Ｗ−Ｐ−Ｒ中間体の代替の一般合成を示し、ここで説明の目的で、Ｒは保護基であり、そしてＷは２個の芳香族環のユニットである。２１ｂの臭素化試薬（すなわち、ピリジニウムトリブロミド）での臭素化は、ジブロミド２７ａを与える。次いで、第一級臭素の置換が、塩基性条件下（例えば、Ｋ２ＣＯ３）での酸の添加により進行して、２２ｄを与える。２２ｄまたは２２ｅへの転換は、スキーム２２に記載される方法に従って達成され得る。
（特定の実施形態）
１つの実施形態において、本開示は、式：
Figure 2016199593
 を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、式Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４に示されるイミダゾール環は、ハロ、ハロアルキル、シアノ、またはアルキルから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
１つの実施形態において、本開示は、式：
Figure 2016199593
 を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、式Ａ２およびＡ４に示されるイミダゾール環は、ハロ、ハロアルキル、シアノ、またはアルキルから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている。
１つの実施形態において、Ｅ１ａおよびＥ１ｂのうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）である。
１つの実施形態において、Ｅ１ａおよびＥ１ｂのうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）
Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。
１つの実施形態において、Ｅ１ａとＥ１ｂとの両方が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである。
１つの実施形態において、Ｅ１ａおよびＥ１ｂのうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）または−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）である。
１つの実施形態において、Ｅ１ａおよびＥ１ｂのうちの少なくとも一方は、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルオキシカルボニルアミノまたはシクロブチルオキシカルボニルアミノである。
１つの実施形態において、Ｅ１ａおよびＥ１ｂは各々独立して、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルオキシカルボニルアミノまたはメトキシカルボニルアミノから選択される。
１つの実施形態において、Ｖ１ａおよびＶ１ｂのうちの少なくとも一方は：
Figure 2016199593
である。
１つの実施形態において、Ｅ１ａ−Ｖ１ａが一緒になったものは、Ｒ９ａであるか、またはＥ１ｂ−Ｖ１ｂが一緒になったものは、Ｒ９ｂである。
１つの実施形態において、Ｐ１ａおよびＰ１ｂのうちの少なくとも一方は：
Figure 2016199593
 から選択される。
１つの実施形態において、Ｐ１ａおよびＰ１ｂは各々独立して：
Figure 2016199593
 から選択される。
１つの実施形態において、Ｐ１ａおよびＰ１ｂのうちの一方は：
Figure 2016199593
であり、そしてＰ１ａおよびＰ１ｂのうちの他方は：
Figure 2016199593
である。
１つの実施形態において、Ｐ１ａおよびＰ１ｂのうちの一方は：
Figure 2016199593
であり、そしてＰ１ａおよびＰ１ｂのうちの他方は：
Figure 2016199593
である。
１つの実施形態において、Ｐ１ａおよびＰ１ｂのうちの少なくとも一方は：
Figure 2016199593
 である。
１つの実施形態において、Ｐ１ａおよびＰ１ｂのうちの少なくとも一方は：
Figure 2016199593
である。
１つの実施形態において、−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−のうちの少なくとも一方は：
Figure 2016199593
 である。
１つの実施形態において、−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−のうちの少なくとも一方は：
Figure 2016199593
 である。
１つの実施形態において、−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−と−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−との両方は独立して：
Figure 2016199593
 から選択される。
１つの実施形態において、−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−のうちの一方は：
Figure 2016199593
 である。
そして−Ｖ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ１ａ−および−Ｐ１ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ１ｂ−のうちの他方は：
Figure 2016199593
 である。
１つの実施形態において、本開示は、式：
Figure 2016199593
Figure 2016199593
Figure 2016199593
Figure 2016199593
 もしくは
Figure 2016199593
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本開示は、式：
Figure 2016199593
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
１つの実施形態において、本開示は、式：
Figure 2016199593
Figure 2016199593
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを提供する。
本開示はここで、以下の非限定的な実施例によって、説明される。以下の略語が、実施例を含めて本明細書全体にわたって使用される。
Figure 2016199593
Figure 2016199593
Figure 2016199593
 （実施例）
（実施例ＬＱ）
Figure 2016199593
Figure 2016199593
 ７−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
７−ヒドロキシ−１−テトラロン（１３．９ｇ，８５．７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（２５．６ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２４ｇ，１７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をアルゴン下で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。この有機物を水で３回、およびブラインで１回洗浄した。次いで、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物にメタノール（５００ｍＬ）を添加し、そしてこの懸濁物を３０分間撹拌した。７−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２７．８ｇ，収率８９％）を濾過により単離した。
３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン
ピバル酸パラジウム（ＩＩ）（１．１８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、トリ（４−フルオロフェニル）ホスフィン（１．２０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、ピバル酸（２．３３ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．８ｇ，２２８ｍｍｏｌ）を含む１Ｌのフラスコに、７−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２７．８ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３８０ｍＬ）中の溶液を添加した。このフラスコを排気してアルゴンで満たし直すことを５回行い、次いでアルゴン下６０℃で２４時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そしてＭＴＢＥおよび水で希釈した。得られた二相混合物を３時間撹拌し、そしてセライトで濾過し、ＭＴＢＥですすいだ。その濾液の有機層を分離し、次いで水で２回、ブラインで１回洗浄した。次いで、その有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ）により精製して、３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１４．４ｇ，収率６７％）をオフホワイトの固体として得た。
９−ブロモ−３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン
３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１４．８ｇ，５２ｍｍｏｌ）の、クロロホルム（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）中の混合物に、臭化銅（ＩＩ）（２４．３ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性塩化アンモニウムと水性水酸化アンモニウムとの５：１の溶液（約３８％）で２回洗浄し、そして水で１回洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、９−ブロモ−３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１８．５ｇ，収率＞９５％）を純度＞９５％で得た。
注記：この反応は常にクリーンなわけではない。過剰な臭素化が起こる場合もあり、有意な出発物質が存在する場合もある。これらの不純物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより除去することができる。
２−（９−クロロ−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）シクロペンタンカルボン酸（１０．１７ｇ，４７．２５ｍｍｏｌ）および９−ブロモ−３−クロロ１０，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（５．７ｍｇ，１５．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１１．１１ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃で４時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−１−２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５２ｇ，５８％）を得た。（２Ｓ）−１−２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメン−９−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２７ｍｇ，６．５６ｍｍｏｌ）の、トルエン（１１ｍＬ）と２−メトキシエタノール（０．７ｍＬ）との混合物中の溶液に、酢酸アンモニウム（５．０６ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（９−クロロ−１，４，５，１１−
テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９５ｇ，６１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３４
２： ４７７．９８； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ４７８．４７。
２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（９−クロロ−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１７ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５２ｇ，８１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３ ４２： ４７５．９； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ４７６．４５。
２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５２ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２１ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９３４ｍｇ，９．５２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１１６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１２１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中の脱気混合物を９０℃で１．５時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ，９４％）を得た。
２−［９−（２−｛１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１．４８ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）、２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８８ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２４２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（３７．０ｍＬ）とジメチルホルムアミド（６ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，５ｍＬ，９．９３ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−［９−（２−｛１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｍｇ，５９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４１Ｈ４７Ｎ７Ｏ６ ７３ ７３３．８６； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ７３４．８７。
［１−（２−｛５−［２−（１−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）アセチル｝ピロリジン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸
２−［９−（２−｛１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（１７２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（３１１ｍｇ，０７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（３３０μＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、［１−（２−｛５−［２−（１−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）アセチル｝ピロリジン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸（２３１ｍｇ，４５％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ４８Ｎ８Ｏ７８： ８２４．９２； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８２６．００。
（実施例ＬＲ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチルピロリジン−１，２，４−トリカルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−シアノピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（９．０ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１９６ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，１００ｍＬ，４０３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１６時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。この粗製中間体をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）に溶解させ、そして水性重炭酸塩（飽和）で塩基性化した。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．５ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの二相性溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、これらの層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％〜４０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチルピロリジン−１，２，４−トリカルボキシレート（９．５６ｇ，９４％）を得た。
（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジメチルピロリジン−１，２，４−トリトリカルボキシレート（９．５６ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、０℃（外部温度，氷浴）で、ＮａＯＨ（１Ｎ水性，３３ｍＬ，３３．３ｍｍｏｌ）を滴下により１５分間かけて添加した。この溶液を０℃で５時間撹拌し、その後、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％〜５％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（６．３８ｇ，７０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（３Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（６．３８ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１６ｍＬ）中の溶液に、０℃（外部温度，氷浴）で、Ｅｔ３Ｎ（４．９ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（２．７ｍＬ，２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で４５分間撹拌し、この間に、白色沈殿物が形成した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。
この粗製中間体をＴＨＦ（５９ｍＬ）に溶解させ、そして０℃（外部温度，氷浴）まで冷却した。Ｈ２Ｏ（５９ｍＬ）中のＮａＢＨ４（４．４１ｇ，１１６．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（４２％〜６９％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．６３ｇ，６０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．５７ｇ，９．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液に、ＡｇＯＴｆ（４．０７ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（４．４ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃（外部温度，氷浴）まで冷却し、そしてＭｅＩ（０．９８ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られたスラリーを０℃で１．５時間、そして室温で１．５時間撹拌した。このスラリーをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を濃縮乾固させ、Ｅｔ２Ｏに溶解させ、そしてＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。その水層をＥｔ２Ｏで逆抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜７５％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．１１ｇ，７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＣＤＣｌ３） δ： （回転異性体の混合物、主要な方を報告） ４．２０ （ｔ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｔ， １Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．１１ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３８ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ（２．５Ｍ水性，１５ｍＬ，３８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌し、そして水性ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（２．０ｇ，９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＣＤＣｌ３） δ： （回転異性体の混合物、主要な方を報告） ４．３３ （ｔ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， １Ｈ
）， ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｔ， １Ｈ）， ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
（実施例ＬＲ−１）
Figure 2016199593
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５．９ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）および９−ブロモ−３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（５．６ｍｇ，１５．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．３５ｍＬ，３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５０℃で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメン−９−イル）−４（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．１２ｇ，６１％）を得た。（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメン−９−イル）−４（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５．１１ｍｇ，９．４２ｍｍｏｌ）の、トルエン（９４ｍＬ）と２−メトキシエタノール（０．１ｍＬ）との混合物中の溶液に、酢酸アンモニウム（２３．５ｇ，３０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物
を１１０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ，２１％）および（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ，４１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４ ２： ５２２．０； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ５２２．２。
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−クロロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．９９ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１０ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−クロロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ，２１％）および（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６４ｇ，８２％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４２： ５２０．０２； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ５２０．９７。
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
−（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−クロロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６４９ｍｇ１．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６３５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６８ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）の脱気混合物を９０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６７ｍｇ，６１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ３５Ｈ４２ＢＮ３Ｏ６： ６１１．５４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ６１２．９６。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６７ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（３４２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（１１．０ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，１．１５ｍＬ，２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ，６７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５１Ｎ７Ｏ７３ ７７７．９１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ７７８．８４。
｛２−［２−｛９−［２−（１−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（６９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（１２４ｍｇ，０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛２−［２−｛９−［２−（１−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（８４ｍｇ，３９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ５２Ｎ８Ｏ８： ８６８．９８； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋：
８７０．１１。
（実施例ＬＳ）
Figure 2016199593
 ｛１−［２−｛９−［２−（１−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（３８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（２７０μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛１−［２−｛９−［２−（１−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（５８ｍｇ，１３％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ８： ８３４．９６； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋：
８３５．７０。
（実施例ＬＴ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（３５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（６７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタ
ン（１１．０ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，１．３７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７１ｍｇ，３８％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ５１Ｎ７Ｏ７． ７８９．９２； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ７９０．７６。
｛２−［２−｛９−［２−（２−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（６９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（１２４ｍｇ，０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛２−［２−｛９−［２−（２−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（８４ｍｇ，３９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ５２Ｎ８Ｏ８： ８８０．９９； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８８２．０９。
（実施例ＬＺ）
Figure 2016199593
Figure 2016199593
 ５−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（
２Ｈ）−オン
５−ヒドロキシ−１−テトラロン（２．０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（３．６ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をアルゴン下で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。この有機物を水で３回、およびブラインで１回洗浄した。次いで、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物にメタノール（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの懸濁物を３０分間撹拌した。５−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（４．２５ｇ，収率９４％）を濾過により単離した。
８−クロロ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−１−オン
ピバル酸パラジウム（ＩＩ）（６８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリ（４−フルオロフェニル）ホスフィン（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１３５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８３ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、５−（２−ブロモ−５−クロロベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．６１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２３ｍＬ）中の溶液を添加した。このフラスコを排気してアルゴンで満たし直すことを５回行い、次いでアルゴン下６０℃で２４時間撹拌した。この反応物をシリカゲルカラムに直接注ぎ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ）により精製して、８−クロロ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−１−オン（１．２２ｇ，収率９７％）をオフホワイトの固体として得た。
２−ブロモ−８−クロロ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−１−オン
８−クロロ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−１−オン（２．５８ｇ，９．１ｍｍｏｌ）の、クロロホルム（９．１ｍＬ）および酢酸エチル（９．１ｍＬ）中の混合物に、臭化銅（ＩＩ）（４．６５ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で５時間加熱し、そして次いで室温まで冷却した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和水性塩化アンモニウムと水性水酸化アンモニウム（約２８％）との５：１の溶液で２回洗浄し、そして水で１回洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＤＣＭ）により精製して、２−ブロモ−８−クロロ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−１−オン（２．４５ｇ，収率７５％）を得た。
（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
２−ブロモ−８−クロロ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−１−オン（１．０５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１．７５ｇ，８．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴン下５０℃で２時間撹拌した。過剰なＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（６２０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を５０℃で１６時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてその生成物である（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−クロロ−１−オキソ−２，３，
４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートをジアステレオマーの混合物として単離した（０．９９ｇ，収率６９％）。
（２Ｓ）−２−（９−クロロ−３，４，５，７−テトラヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）の溶液に、酢酸アンモニウム（７ｇ，９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間激しく還流させ、次いで室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−２−（９−クロロ−３，４，５，７−テトラヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ，収率５４％）を得、そして（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｈ］クロメン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．８ｇ，３６％）を回収した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ３Ｏ３： ４７７．９８； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ４７８．５４。
（２Ｓ）−２−（９−クロロ−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体である（２Ｓ）−２−（９−クロロ−３，４，５，７−テトラヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（１５ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、次いでセライトで濾過した。ＭｎＯ２をジクロロメタンで徹底的にすすぎ、そして全ての濾液を濃縮して、（２Ｓ）−２−（９−クロロ−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３７ｇ，収率９６％）を得た。この物質をさらに精製せずに使用した。
（２Ｓ）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−２−（９−クロロ−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１４５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８７０ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をアルゴンの蒸気で１０分間脱気した。この脱気した反応物をアルゴン下９０℃で２．５時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イ
ミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，収率９０％）を得た。
［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛（２Ｓ）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝ブタン−２−イル］カルバミン酸メチル
（２Ｓ）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９８ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の溶液を６０℃で２時間加熱した。この反応物を濃縮し、そして最小量のメタノールに再溶解させた。等量のジクロロメタンを添加し、そしてこの溶液を再度濃縮した。ジクロロメタンを得られた残渣に添加して濃縮により除去することをさらに２回行った。得られた粗製物質をジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）に溶解させた。この溶液に（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４５５ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５５ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。その有機物を水（×２）およびブラインで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体である［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛（２Ｓ）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝ブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（７８０ｍｇ，２工程にわたり収率７２％）を得た。
（２Ｒ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
五環式の中間体である［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソ−１−｛（２Ｓ）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝ブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（７８０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性炭酸カリウム（１．９ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（１０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１５分間脱気した。次いで、この反応物を８５℃で３時間加熱した。完了したら、この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、中間体である（２Ｒ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ，収率４３％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［
（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
中間体である（２Ｒ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応物を濃縮し、そして最小量のメタノールに再溶解させた。等体積のジクロロメタンを添加し、そしてこの溶液を再度濃縮した。ジクロロメタンを得られた残渣に添加して濃縮により除去することをさらに２回行った。この粗製物質の半分（約０．２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌し、次いでアセトニトリル（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）で希釈した。この溶液に１０滴の５ＭのＮａＯＨ水溶液を添加し、そして撹拌を３０分間続けた。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてその有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた水性洗浄物を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（１４０ｍｇ，２工程にわたり収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５０Ｎ８Ｏ７： ７９０．９１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ７９１．７１。
（実施例ＭＡ）
Figure 2016199593
 この化合物を、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルと類似の様式で、最後のアミドカップリング工程において（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸の代わりに使用し、そしてＣＯＭＵをＨＡＴＵの代わりに使用して作製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ４８Ｎ８Ｏ７： ８２４．９２； ｏｂｓ
ｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８２５．７２。
（実施例ＭＢ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｒ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（３２５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性炭酸カリウム（１．２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（６．８ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）の混合物を、アルゴンで１５分間脱気した。次いで、この反応物を８５℃で２．５時間加熱した。完了したら、この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。得られた粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｒ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ，収率４６％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［
（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル］−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル：
（２Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｒ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そして最小量のメタノールに再溶解させた。等体積のジクロロメタンを添加し、そしてこの溶液を再度濃縮した。ジクロロメタンを得られた残渣に添加して濃縮により除去することをさらに２回行った。その粗製物質を５：１のジクロロメタン／ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ）に溶解させた。この溶液に（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（９６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（１９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。完了したら、この反応物をアセトニトリル（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）で希釈した。この溶液に１０滴の５ＭのＮａＯＨ水溶液を添加し、そして撹拌を３０分間続けた。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてその有機層を水およびブラインで洗浄した。合わせた水性洗浄物を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル］−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（１５５ｍｇ，２工程にわたり収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：
ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ４８Ｎ８Ｏ７： ８２４．９２； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８２５．６７。
（実施例ＭＣ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’ｌ−ピロリジン−２−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチル
この化合物を、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルと類似の様式で、この手順の最初の工程において７−ヒドロキシ−１−テトラロンを５−ヒドロキシ−１−テトラロンの代わりに使用して作製した。実施例ＭＣの合成における全ての反応は、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルの合成においてと類似の生成物収率を与えた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５０Ｎ８Ｏ７： ７９０．９１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ７９１．６。
（実施例ＭＤ）
Figure 2016199593
 この化合物を、（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’ｌ−ピロリジン−２−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチルと類似の様式で、最後のアミドカップリング工程において（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸の代わりに使用し、そしてＣＯＭＵをＨＡＴＵの代わりに使用して作製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋：
ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ４８Ｎ８Ｏ７： ８２４．９２； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８２５．６７。
（実施例ＭＥ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’ｌ−ピロリジン−２−イル）−７Ｈ−ジヒドロ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチル
この化合物を、（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’ｌ−ピロリジン−２−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチルと類似の様式で、２−（９−クロロ−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＭｎＯ２酸化を省略して作製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４３Ｈ５２Ｎ８Ｏ７： ７９２．４０； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋：
７９３．６９。
（実施例ＭＦ）
Figure 2016199593
 ［１−（２−｛５−［２−（１−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝ピロリジン−２−イル）−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル）−フェニル−１−オキソアセト−２−イル］カルバミン酸メチル
この化合物を、（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’ｌ−ピロリジン−２−イル）−７Ｈ−ジヒドロ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチルと類似の様式で、最後のアミドカップリング工程において（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸の代わりに使用し、そしてＣＯＭＵをＨＡＴＵの代わりに使用して作製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ５０Ｎ８Ｏ７： ８２６．９４；
ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８２７．７１。
（実施例ＭＧ）
Figure 2016199593
 この化合物を、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−
２−イル］−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルと類似の様式で、（２Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｒ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｒ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，７−ジヒドロイソクロメノ［３’，４’：５，６］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して作製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ５０Ｎ８Ｏ７： ８２６．９４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８２７．６４。
（実施例ＭＭ）
Figure 2016199593
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−｛４−（メトキシメチル）−２−［（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（１５２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（３６０μＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして減圧下で乾燥させて、（２Ｓ，４Ｓ）−｛４−（メトキシメチル）−２−［（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを得た。
（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−｛４−（メトキシメチル）−２−［（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１
イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．６９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（６．０ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，１．０４ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４５ｍｇ，２７％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（５１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（９２ｍｇ，０２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４３％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（６８ｍｇ，３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ）
δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ），
８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３６
− ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．３０ − ５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ − ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ −３．０９ （ｍ， １５Ｈ）， ２．４７ − １．８０ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２３
Ｈｚ）。
（実施例ＭＮ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（２７６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（８．６ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，１．０７ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８２ｍｇ，３２％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）中の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（４７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４９％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（３２ｍｇ，３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ − ７．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３４ − ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．４７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．２８ − ５．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０５ − ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ − ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ −
３．１５ （ｍ， １５Ｈ）， ２．５１ −２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５
− １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）， ０．７５ （ｄｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝
６．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ）。
（実施例ＭＯ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メトキシメチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（５７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０３ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４３μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４３％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メトキシメチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（１３ｍｇ，１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ − ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ − ７．９９ （ｍ， １Ｈ），
７．９０ − ７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３ − ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ − ５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ − ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ − ３．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２３ −３．５８ （ｍ， １２Ｈ）， ２．７６ − ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．７
３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１２ − １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８６ − ０．６８ （ｍ， １２Ｈ）。
（実施例ＭＰ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１７０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（４．３ｍＬ）とジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，０．５３ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ，３９％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メトキシメチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．７ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（３１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、５％のＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４３％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メトキシメチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（５２ｍｇ，４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．９９ − ７．８６ （ｍ，
４Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２ − ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ − ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ − ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９−４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ − ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ − ３．０８ （ｍ， １４Ｈ）， ２．６７ − １．８３ （ｍ， ７Ｈ）， １．４３ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ０．．９１−０．７１ （ｍ， １２Ｈ）。
（実施例ＭＱ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
−（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３３５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（３１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）中の脱気混合物を９０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３７９ｍｇ，９６％）を得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（２１７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（４．３ｍＬ）とジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，０．７３ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ，４５％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（５９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（１０８ｍｇ，０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（１１０μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４４％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ）−１−
｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（６７ｍｇ，３５％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８７０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ − ７．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３８ − ７．２８ （ｍ， ６Ｈ），
６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ），
５．３９ − ５．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１３ − ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ −３．０４ （ｍ， １５Ｈ）， ２．７７ − １．９８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．７９ （ｄｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ）。
（実施例ＭＲ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）中の脱気混合物を９０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、
そして酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６７ｍｇ，７０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル−４，５−ジヒドロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１９５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（４．３ｍＬ）とジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，０．６５ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル−４，５−ジヒドロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ，２２％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル−４，５−ジヒドロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０．６ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（２６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（４７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（
Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４４％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］−４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（１５ｍｇ，１８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ７．９５ − ７．６３ （ｍ，
６Ｈ）， ７．３５ − ７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ），
５．４２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ），
５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ −２．６３ （ｍ， １９Ｈ）， ２．４７
− １．８０ （ｍ， ８Ｈ）， ０．７７ （ｄｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ）。
（実施例ＭＳ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（３６０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（８．０ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，０．９８ｍＬ，１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ，２９％）。
｛（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛９−［２−（（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そして（９０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（３４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（６１ｍｇ，０１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４９％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛９−［２−（（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ｙ］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（６２ｍｇ，５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．９４ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ
＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．８４ − ７．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３７ − ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．４８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．３５ − ５．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１４ −３．１２ （ｍ， １５Ｈ），
２．５２ − １．９２ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）。
（実施例ＭＴ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛９−［２−（（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そして（６８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（４１ｍｇ，０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４４％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（２Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛９−［２−（（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボ
ニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−ｙ］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（３２ｍｇ，４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ７．９５ − ７．６４ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２３ − ５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ − ３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５８ −３．２８ （ｍ， １４Ｈ），
２．４７ − １．８９ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８３ − ０．７２ （ｍ， １２Ｈ）。
（実施例ＭＵ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’
，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−｛−２−［（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（４６０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の、１，２−ジメトキシエタン（９．０ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，０．９２ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃アルゴン下で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ）。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（４３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（７７ｍｇ，０１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４４％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（６０ｍｇ，４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）， ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３６ − ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ５．３０ − ５．２４ （ｍ，
２Ｈ）， ５．１４ − ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ −３．０９ （ｍ
， １５Ｈ）， ２．４７ − １．８０ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， ６Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２３ Ｈｚ）。
（実施例ＭＶ）
Figure 2016199593
 （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−４−メトキシメチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−−３−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１４２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）とジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，０．４６ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いで９５℃アルゴン下で７時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−４−メトキシメチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｍｇ，４２％）。
｛（１Ｒ）−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メトキシメチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−４−メトキシメチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の溶液を６０℃で１時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（３５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（６３ｍｇ，０１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして分取逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ，１５％〜４４％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メトキシメチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（７１ｍｇ，６３）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ − ７．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３９ − ７．２２ （ｍ， ６Ｈ），
５．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ５．６８ （ｓ， １Ｈ），
５．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５ ．１３ − ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ −４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ − ３．００ （ｍ， １３Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２−１．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ − ０．５８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ０．００ （ｓ， １Ｈ）。
（実施例ＭＷ）
Figure 2016199593
 この化合物を、実施例ＯＯと同じ条件を使用して、それぞれの（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸および（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸で適宜置き換えて合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＭＸ）
Figure 2016199593
 この化合物を、実施例ＯＯと同じ条件を使用して、それぞれの（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２（メトキシカルボニルアミノ）ブタノイル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸および（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸で適宜置き換えて合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＭＹ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
９−ブロモ−３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１．３２ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の溶液に、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ，３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌した後に、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（１．３１ｇ，７０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−１−２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）をキシレン（２５ｍＬ）および酢酸アンモニウム（３．９５ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの溶液を１３６℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。翌朝、その溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（６０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１１ｍｇ，５６％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（８．２５ｇ，９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３時間撹拌し、次いでセライトで濾過した。そのフィルターケーキを豊富なＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９２ｍｇ，７４％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート
ジオキサン（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９２ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラト）ジボロン（１．０７ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４１５ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（２６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液をＮ２で１０分間脱気し、次いで１００℃で１６時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（８２１ｍｇ，定量的）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４（メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（８２１ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１．０５ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１６２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１０２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，２．３２ｍＬ，４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いで８５℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８６ｍｇ，３７％）を得た。
｛２−［２−｛９−［２−（１−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，２ｍＬ）中の溶液を一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させた。この溶液を濃縮し、そしてこの物質に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（１０８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（２４８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製して、｛２−［２−｛９−［２−（１−｛２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（２７ｍｇ，６％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ５０Ｎ８Ｏ７： ８３８．３８； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８４０．１２。
（実施例ＮＢ）
Figure 2016199593
 ［（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９５０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２８５ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２０ｍｇ，
１．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（１．４２ｍＬ，８．１５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１時間後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、［（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（５９６ｍｇ，５７％）を得た。
（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（２９８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ，０．７８ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）中で合わせた。この混合物をＮ２を１０分間吹き込むことにより脱気し、８５℃で１６時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４ｍｇ，２４％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（２３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（５３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３０分後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬＣにより精製し
て、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（４１ｍｇ，４５％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ５０Ｎ８Ｏ７： ８３８．３８； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８３９．３９。
（実施例ＮＣ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５７ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，０．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。４５分後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［
（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（２３ｍｇ，１６％）を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ７： ８１８．４１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８２０．７０。
（実施例ＮＤ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（２９３ｍｇ，０．０．７８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３８ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ，０．８６ｍＬ，１．７２ｍｍｏＬ）をＤＭＥ（６ｍＬ）中で合わせた。この混合物をＮ２を１０分間吹き込むことにより脱気し、８５℃で１６時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８３ｍｇ，５０％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（９１ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１時間後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（６ｍｇ，３％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ７： ８１８．４１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８１９．４１。
（実施例ＮＦ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（９−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）メチルブタノイル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（５５８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（５０１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１１ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（７０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ，１．６ｍＬ，３．１７ｍｍｏＬ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）およびジオキサン（６ｍＬ）中で合わせた。この混合物をＮ２を１０分間吹き込むことにより脱気し、９５℃で１４時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５７ｍｇ，３５％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピ
ロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（７１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（１６１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１５時間後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（１５２ｍｇ，５３％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ５２Ｎ８Ｏ７： ８５２．４０； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８５４．２６． ’Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．６７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３２−７．８３７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．６９５−７．６７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９６−７．４２６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４５−５．４０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５３−５．２０８ （ｑ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．８７０ （ｍ，
１Ｈ）， ４．２３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．７８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５０−２．６８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９４ （ｑｕｉｎｔ， ２Ｈ，
Ｊ＝１２ Ｈｚ）， １．２４９−１．１５１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９７４−０．８９０ （ｍ， ６Ｈ）。
（実施例ＮＧ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンのＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１．２ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８ｍＬ，３．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を５０℃で加熱した。１５時間撹拌した後に、その溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
より精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ，６５％）を得た。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．２９ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）の溶液に溶解させ、次いでピリジニウムトリブロミド（８７３ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物をＤＣＭおよび１０％のＨＣｌで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をさらに精製せずに持ち越した。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（７００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（３７５ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）中の溶液およびＣｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）で処理した。この撹拌反応混合物を４０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして３回抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（４０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４６４ｍｇ，５３％）を得た。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４６４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（８．４８ｇ，１１０．０ｍｍｏｌ）を、１０：１のＰｈＭｅ／２−メトキシエタノールの溶液（２２ｍＬ）に懸濁させた。この撹拌反応混合物を１１０℃で２０時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，
５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９３ｍｇ，９０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に懸濁させ、そして活性ＭｎＯ２（１．４５ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を４０℃で加熱した。２．５時間撹拌した後に、この混合物を室温まで冷却し、そしてそのスラリーをセライトで濾過した。そのフィルターケーキを豊富なＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をさらに精製せずに次の工程に持ち越して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２８ｇ，８５％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（８１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３５分後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（１３２ｍｇ，６９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ７： ８１８．４１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋
１］＋： ８２０．１９． ’Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．４９２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７９−７．５３８ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２６７−５．２０１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１２５−５．０８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８３−３．５９２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．２２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６６−２．２４９ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９２−１．８９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， １．４９０ （ｄ， ３Ｈ，
Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．２６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２０−０．８０６ （ｍ， １４Ｈ）。
（実施例ＮＩ）
Figure 2016199593
 ［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（９０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３０分後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（９７ｍｇ，５０％）を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ９： ８５０．４０； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８５１．５８． ’Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．６３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９１−７．９３８ （ｍ， ７
Ｈ）， ６．１００ （ｍ， １ Ｈ）， ５．９２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１７９ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ４．４０６−４．３５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５４− ３．５９８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２５−２．２５６
（ｍ， ６Ｈ）， ２．０３８−１．９５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９８ （ｄ，
３Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， １．５３０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ），
１．３０２−１．０９９ （ｍ， ６Ｈ）。
（実施例ＮＪ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（４８５ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）中の溶液およびＣｓ２ＣＯ３（３０６ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）で処理した。
この撹拌反応混合物を４０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして３回抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（４０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６８０ｍｇ，６５％）を得た。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６８０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（１０．０ｇ，１３０．０ｍｍｏｌ）を、１０：のＰｈＭｅ／２−メトキシエタノール中の溶液（２２ｍＬ）に懸濁させた。この撹拌反応混合物を１１０℃で２４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６１ｍｇ，７２％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６１ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に懸濁させ、そして活性ＭｎＯ２（１．６ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を４０℃で加熱した。５．５時間撹拌した後に、この混合物を室温まで冷却し、そしてそのスラリーをセライトで濾過した。そのフィルターケーキを豊富なＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をさらに精製せずに次の工程に持ち越して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１４ｇ，９０％）を得た。
｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（１０６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３０分後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（１３２ｍｇ，６９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ７： ８７６．４５； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８７９．０２。
（実施例ＮＫ）
Figure 2016199593
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（６４７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（５５９ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ，２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を６０℃で加熱した。３時間撹拌した後に、その溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６２１ｍｇ，６９％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）
４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６２１ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）の溶液に溶解させ、次いでピリジニウムトリブロミド（４２１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１．５時間撹拌した後に、この反応混合物をＤＣＭおよび１０％のＨＣｌで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をさらに精製せずに持ち越した。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（７０９ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（６１４ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液およびＣｓ２ＣＯ３（３８４ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）で処理した。この撹拌反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして３回抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（４０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６５１ｍｇ，７１％）を得た。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６５１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（１０．０ｇ，１２９．７ｍｍｏｌ）を、１０：１のＰｈＭｅ／２−メトキシエタノールの溶液（２２ｍＬ）に懸濁させた。この撹拌反応混合物を１１０℃で２０時間加熱し次いで室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８２ｍｇ，６２％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に懸濁させ、そして活性ＭｎＯ２（１．３５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を３５℃で加熱した。１５時間撹拌した後に、この混合物を室温まで冷却し、そしてそのスラリーをセライトで濾過した。そのフィルターケーキを豊富なＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をさらに精製せずに次の工程に持ち越して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４７ｇ，９１％）を得た。
｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（９２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３５分後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（７２ｍｇ，３４％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ５６Ｎ８Ｏ１０： ８８０．４１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８８２．３９． ’Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．５５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２３−７．５７２ （ｍ， ７Ｈ），
５．４３６−５．３９１ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， ３．６ Ｈｚ）， ５．２５２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９３−４．４４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８７−４．２０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５６−３．２５６ （ｍ， ２１Ｈ）， ２．８３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１７−２．６２１ （
ｍ， ２Ｈ）， ２．５００ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５０ （ｍ， １Ｈ）， １．８８２ （ｍ， １Ｈ）， １．２０８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， １．１５９−１．０９９ （ｍ， ６Ｈ）。
（実施例ＮＬ）
Figure 2016199593
Figure 2016199593
 （２Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシレート
３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（７５０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（６００ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ，２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を６０℃で加熱した。４時間撹拌した後に、その溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（４０％〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（１．１６ｇ，定量的）を得た。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシレート
（２Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（４００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ
）の溶液に溶解させ、次いでピリジニウムトリブロミド（４０９ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間の時点で、ピリジニウムトリブロミドのさらなる部分（４０ｍｇ）を添加した。室温でさらに２０分間撹拌した後に、この反応混合物をＤＣＭおよび１０％のＨＣｌで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をさらに精製せずに持ち越した。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボキシレート）を、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２８０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液およびＣｓ２ＣＯ３（１９９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。この撹拌反応混合物を５０℃で２．５時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして３回抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４４１ｍｇ，９０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４４１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（５ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）を、１０：１のＰｈＭｅ／２−メトキシエタノールの溶液（１１ｍＬ）に懸濁させた。この撹拌反応混合物を１１０℃で７時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６６ｍｇ，６３％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，４，５，１１テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に懸濁させ、そして活性ＭｎＯ２（９０８ｍｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を一晩撹拌した。１５時間撹拌した後に、さらなる活性ＭｎＯ２（５００ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。
３５℃で２時間撹拌した後に、この混合物を室温まで冷却し、そしてそのスラリーをセライトで濾過した。そのフィルターケーキを豊富なＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をさらに精製せずに次の工程に持ち越して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６６ｍｇ，定量的）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３０分後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（５９ｍｇ，３１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ８： ８３４．４１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８３６．８９． ’Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．１８６
（ｓ， １Ｈ）， ７．８００−７．２９１ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２５８−５．２１３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２， ３．６ Ｈｚ）， ５．０２７−４．９１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６２０ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ４．２４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝
８．８ Ｈｚ）， ３．７０１−３．６７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５４−２．１９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０６−１．８２１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９２ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， １．１１３−０．７２８ （ｍ， １２Ｈ）。
（実施例ＮＭ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（３１２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（２１９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ，０．８ｍＬ，１．６ｍｍｏＬ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）中で合わせた。この混合物をＮ２を１０分間吹き込むことにより脱気し、９５℃で５時間まで加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その
有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６６ｍｇ，４３％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（４４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１時間後、この混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＨＰＬＣにより精製して、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（７１ｍｇ，３８％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ５４Ｎ８Ｏ８： ８８２．４１； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８８４．３４． ’Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．４６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２９−７．４７１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３９４−７．３４３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４１０ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ５．３００ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．６０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２２−３．２４１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７７−１．９２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ）， ０．８９７−０．７７９ （ｄｄ， ６Ｈ， Ｊ＝１９．２， ６．８ Ｈｚ）。
（実施例ＮＯ）
Figure 2016199593
 （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘキサン酸エチル
Ｎ−Ｂｏｃ（Ｓ）−ピログルタミン酸エチル（２０．０ｇ，７７．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を、二つ口丸底内でアルゴン下で−４０℃まで冷却した。メチル−マグネシウムブロミド溶液（エーテル中３．０Ｍ，２８．５ｍＬ，８５．５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により３０分間かけて添加した。この反応物を−４０℃で４時間、次いで０℃で１時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液との間で分配し、そして１ＮのＨＣｌで酸性化した。その水層をさらに２回、酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘキサン酸エチルを粘性油状物として得、引き続く工程で直接使用した。
（Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
１Ｌのフラスコ内の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘキサン酸エチルを、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンの溶液（１：１の混合物，１００ｍＬ）で処理した。発泡が観察されたので、この混合物を室温で４時間撹拌した。その時間の後に、その揮発性物質を減圧中で除去して、（Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルを油状物として得、引き続く工程で直接使用した。
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル
上記粗製イミンを１Ｌのフラスコ内でエタノール（４００ｍＬ）に溶解させ、そして排気とアルゴンガスの充填とを３回（３ｘ）行った。炭素担持パラジウム（およそ７５０ｍｇ，１０％ｗ／ｗ，乾燥）を添加し、そしてこの反応物を、排気と水素ガスの充てんとを行った（３ｘ）。この反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物をセライトのプラグで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。ジエチルエーテルをこの油状物に添加すると、沈殿物が形成した。この混合物を濾過して、（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチルを白色固体（１０．６ｇ，６７．４ｍｍｏｌ，３工程にわたって８６．７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３）
δ ４．４８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．２７ （ｑ， ２Ｈ）， ３．９２ − ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ −
２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ − １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５１
（ｄ， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ）。
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル（７．０ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の溶液に、ジｔｅｒｔブチル無水物（ｄｉｔｅｒｔｂｕｔｙｌａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１０．７ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７．１ｍＬ，９８．０ｍｍｏｌ）を滴下により１０分間かけて添加し、そしてジメチルアミノピリジン（０．２７ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）を順番に添加した。発泡が観察されたので、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物をＨＣｌ（２５０ｍＬ，１Ｎ）で洗浄した。次いで、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（５％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを油状物（６．４６ｇ，２５．１ｍｍｏｌ，５６％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４： ２５７．１６ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ２５８．７０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジカルボキシレート（６．４６ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．１１ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）および脱イオン水（１２ｍＬ）を添加した。この混合物を１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルと、飽和ブラインと１ＮのＨＣｌとの１：１の混合物との間で分配した。その水層を酢酸エチルでさらに１回抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を白色固体（定量的）として得、引き続く工程で直接使用した。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（５．９１ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の溶液に、０℃で、ジメチルスルフィド中のボラン（１．０Ｍ，３．４ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を０℃で４時間、次いで室温で１８時間撹拌した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そしてメタノール（７０ｍＬ）を滴下により添加した。この反応物を室温まで温め、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、そして飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを透明油状物（５．１５ｇ，２３．９ｍｍｏｌ，９３％）として得、引き続く工程で直接使用した。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１５ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液に、ＴＥＭＰＯ（０．０７５ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（０．２４６ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．４４２ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次亜塩素酸ナトリウム（２．６７ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）の６％溶液を添加し、そしてその二相性混合物を室温で２時間激しく撹拌したこの反応混合物をジクロロメタンで２回（２×１００ｍＬ）抽出した。その有機層を合わせ、そして飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ，１８．２９ｍｍｏｌ，７７％）をわずかに着色した油状部として得、引き続く工程で直接使用した。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ，１８．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１５ｍＬ，９９．９％）中の溶液に、グリオキサール（１１．７ｍＬ，水中４０％ｗ／ｖ，１０２．４０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この二相性混合物は橙色になり、濁った。この反応物を室温で一晩激しく撹拌した。その溶媒を減圧中で除去した。この粗製混合物を酢酸エチルに再溶解させ、そして水で洗浄した。その水層を酢酸エチルで再度洗浄した。その有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８５％〜１００％の酢酸エチル）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイトの固体（３．４７ｇ，１３．８ｍｍｏｌ，７５％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ２： ２５１．１６ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ２５２．２０ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５００ｍｌの丸底フラスコに、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４７ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（７．７ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．５４ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（７０ｍＬ）および水（４５ｍＬ）を混合物に添加し、そしてこの反応物を暗所で一晩激しく撹拌した。次いで、この反応物を、酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液との間で分配し、そして抽出した。その水層を再度酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてそ
の溶媒を減圧中で除去した。その粗製物質を、ヘキサン中２５％の酢酸エチルを用いてシリカのプラグで濾過して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体（４．２８ｇ，８．５０ｍｍｏｌ，６２％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１９Ｉ２Ｎ３Ｏ２： ５０２．９６ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ５０３．９４ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２８ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中の溶液に、チオ硫酸ナトリウム（１０．７２ｇ，８５．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１００℃で１時間、９０℃で１６時間、および１００℃で５時間、激しく撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その水層を酢酸エチルでさらに洗浄し、そしてこれらの有機層を合わせた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてその粗製の物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体（２．３４ｇ，６．２０ｍｍｏｌ，７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３） δ ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ），
１．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３ （ｄ， ３Ｈ）。
（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−［（１−メトキシエテニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オン
丸底フラスコに（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）を入れ、そして過剰な塩酸（ジオキサン中の４．０Ｍを１００ｍＬ）で処理した。この混合物を３時間激しく撹拌し、この時間中に沈殿物が形成され、その溶媒を減圧中で除去した。次いで、この粗製中間体である（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．８３６ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．８１ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）との、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（３．４６ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そして窒素下で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとで分配した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その溶媒を減圧中で除去した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−［（１−メトキシエテニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オンを白色固体（１．６３ｇ，３．７５ｍｍｏｌ，９４％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃ’ｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２３ＩＮ４Ｏ３： ４３４．０８ （Ｍ ＋）； Ｆｏｕｎｄ： ４３５．５１ （Ｍ＋Ｈ＋）。
（実施例ＮＰ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
この化合物の合成を、実施例ＬＲ−１の手順に従って調製し、以下の改変を行った。Ｓｕｚｕｋｉカップリング中に、（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−［（１−メトキシエテニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オンを（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−［（１−メトキシエテニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オンの代わりに使用した。その粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを白色固体（１７ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，１７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １
Ｈ）， ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ − ７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ），
５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ６Ｈ）， ３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２−１．９９ （ｍ， ９Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）。
（実施例ＮＱ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
この化合物の合成を、実施例ＬＱの手順に従って調製し、以下の変更を用いた。Ｓｕｚｕｋｉカップリング中に、（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−２−［（１−メトキシエテニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オンを（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−［（１−メトキシエテニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オンの代わりに用いた。その粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニル
アセチル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを白色固体（１１０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ，５７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２ − ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５２ − ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ − １．８９ （ｍ， １１Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄ， １Ｈ）， ０．９９ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）。
（実施例ＮＲ）
Figure 2016199593
 ［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル
この化合物の合成を実施例ＮＱに従って調製し、以下の変更を用いた。アミドカップリング中に、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸を（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸の代わりに使用した。次いで、これを過剰な塩酸（ジオキサン中４．０Ｍを１５ｍｌ）で２時間処理した。その粗製生成物をＨＰＬＣにより精製して、［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（
２−｛（２Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチルピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを白色固体（１５３ｍｇ，０．１９６ｍｍｏｌ，７４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ − ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ − ７．５２ （ｍ，
５Ｈ）， ５．５２ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ − ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ，
１Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．１３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ，
３Ｈ）。
（実施例ＯＥ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル
（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル−ＴＦＡ（１０．０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６．８８ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１４．９ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１００ｍＬ）中で合わせ、そしてＤＩＰＥＡ（１５．０ｍＬ，８６．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を１０％のＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチルを得た。この粗製物質をさらに精製せずに持ち越した。
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸エチル（３９．３ｍｍｏｌ，先の変換
からの完全な転換を仮定）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に懸濁させ、そして水性ＬｉＯＨ（１．０Ｍ，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。この水溶液をＤＣＭで２回洗浄し、その後、１０％のＨＣｌを用いてｐＨ約１〜２に酸性化した。次いで、この酸性水相をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（６．８９ｇ，２工程で５６％）を得た。
（実施例ＯＦ）
Figure 2016199593
Figure 2016199593
 ３−ビニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン
オーブンで乾燥させた５００ｍＬの三口丸底フラスコをＡｒ下で冷却し、次いで３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１２．０ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（８．４７ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７３ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．７４ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．５ｇ，１２６ｍｍｏｌ）および無水プロパノール（１２０ｍＬ）を入れた。この反応混合物をＡｒで１６分間スパージし、次いで加熱還流した。５．５時間スパージし、完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＤＣＭに懸濁させ、次いでＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭで溶出するシリカプラグでさらに精製して、３−ビニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１０．２ｇ，８７％）を得た。
３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン
３−ビニル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（９．９８ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）の撹拌溶液に溶解させた。ＮＢＳ（６．７５ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの反応混合物を室温で３３分間撹拌した。完了したら、この反応媒体をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで２回、およびブラインで１回洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製ブロモヒドリンをＤＣＭ（２００ｍＬ）に懸濁させ、そして活性ＭｎＯ２（６２．７ｇ，７２２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物をセライトで濾過し、そしてそのフィルターケーキをＤＣＭで数回すすいだ。合わせた濾液（約
４００ｍＬ）をＭｅＯＨ（約１００ｍＬ）で処理し、そしてこの混合物を減圧下で徐々に濃縮して、固体物質を溶液から沈殿させた。この液体の体積が約２００ｍＬに達したら、その固体を濾別し、そしてＭｅＯＨですすいだ。この濃縮／沈殿／濾過／すすぎの手順をさらに２回行い、粉末状の３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンを３回得たものを集めた（７．４９ｇ，２工程で５６％）。
（４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（７．４７ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（５．２２ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（７５ｍＬ）に懸濁させ、そしてＣｓ２ＣＯ３（３．２７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間撹拌した後に、この反応混合物をＤＣＭで希釈した。その有機層をＨ２Ｏで洗浄した。その水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、（４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（７．７３ｇ，７０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソ−２−（８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）エチル）４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（７．６６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（４０ｍＬ）との溶液に溶解させ、次いでピリジニウムトリブロミド（４．９０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１．７５時間撹拌した後に、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして１０％のＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、そしてその粗製物質をさらに精製せずに持ち越した。
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８．７６ｇ，１３．９４ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（６．８５ｇ，２３．９２ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液およびＣｓ２ＣＯ３（３．６３ｇ，１１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。この撹拌反応混合物を５０℃で２０時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃ）により精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０．４７ｇ，９０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（９−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボニルオキシ）−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０．４７ｇ，１２．５６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（５０．９ｇ，６６０ｍｍｏｌ）を１０：１のＰｈＭｅ／２−メトキシエタノール（１３２ｍＬ）の溶液に懸濁させた。この撹拌反応混合物を１１０℃で４．５時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜３０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３３ｇ，８４％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３３ｇ，１．０４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭに懸濁させ、そして活性ＭｎＯ２（５５．０ｇ，６３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１３時間後、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、そしてそのスラリーをセライトで濾過した。そのフィルターケーキをＭｅＯＨ（６００ｍＬ）で洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その粗製物質をシリカカラムクロマトグラフィー（０％〜４５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８５ｇ，５８％）を得た。
｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メ
チルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７９ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（５１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）で処理した。６分間撹拌した後に、この反応をＨ２Ｏでクエンチし、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（１１６ｍｇ，５９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ − ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．８， １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ − ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４２ − ５．１２ （ｍ， ５Ｈ），
４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．３， １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ − ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ − ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６２ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ − ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ −
２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５
− ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ − １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ２４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ − １．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １３．１， ５．９ Ｈｚ， １０Ｈ）。
（実施例ＯＧ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アロイソロイシル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバメートの合成において使用した方法と同じ方法によって、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸を（２Ｓ，３Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸で置き換えて調製した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６２ − ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．１， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３５．６， １５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．３， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ − ５．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ − ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ − ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．１， ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．４， １２
．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ − ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ − １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５０ − １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７ − １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ − ０．７４ （ｍ， ３Ｈ）。
（実施例ＯＨ）
Figure 2016199593
 ｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０２ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，２．０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後に、この溶液を減圧下で濃縮した。その残渣を（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（２９ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（６０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２３ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２０分間撹拌した後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。その有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−
［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチルをビス−ＴＦＡ塩（８２．４ｍｇ，６０％）として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ７．９４ − ７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ −
７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ − ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．１， １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ − ５．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ − ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．６８ （ｍ，
１Ｈ）， ３．６８ − ３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９ − ３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ９．６， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ − ３．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８，
９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ
＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝
６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
（実施例ＯＩ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートから、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成において使用した方法と同じ方法によって、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸で置き換えて調製した。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３７ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ，１ｍＬ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間撹拌した後に、この反応混合物を水でクエンチし、そしてＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（１２３ｍｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８８０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｔ， Ｊ ＝
１１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．７， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．３， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ − ５．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７ − ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ − ３．４４ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．９４ − ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ − １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２ − ０．８２ （ｍ， １２Ｈ）。
（実施例ＯＪ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルの合成において使用した方法と同じ方法を使用して、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸で置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＯＫ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートから、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成について記載された方法と同じ方法を使用して、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用して合成した。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチ
ルを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチルの合成について使用された方法と同じ方法を使用して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して合成した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８７１
［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ７．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．５， １５．３， ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７ （ｓ，
１Ｈ）， ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｔ，
Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３ − ３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．５， ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ − ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２１．１， ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
（実施例ＯＬ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成について記載された方法に従って、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ−［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６
，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２’−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−７，７’−ビナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチルの合成について記載された方法に従って、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２’−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルアセチル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−７，７’−ビナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチルを（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＯＭ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１
，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンから、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成について使用された方法と同じ方法によって、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用し、そして（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用して合成した。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成について記載された方法に従って、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２’−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メトキシブタノイル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−７，７’−ビナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチルの合成について記載された方法と同じ方法に従って、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２’−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−４−メチ
ルピロリジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−７，７’−ビナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えて調製した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ − ７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．２， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４３．３， ２１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３１ − ５．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．８５ − ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １９．０， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ − ３．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６３ − ３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ，
４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ５Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，
３Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ − ２．４５ （ｍ，
１Ｈ）， ２．４５ − ２．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ − １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ −
１．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ − １．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０
− １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
（実施例ＯＮ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−（メトキシメチル）−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、｛（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−
３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチルの合成について記載された方法に従って、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６３ ［Ｍ
＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．１，
８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ − ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ − ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４６．２， ２３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ − ５．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８５ − ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １９．７， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．６， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， １Ｈ）， ２．９９ − ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ − １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ − １．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ − ０．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．８， ６．７ Ｈｚ， ９Ｈ）。
（実施例ＯＯ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２’−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−７，７’−ビナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチルの合成について記載された方法に従って、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２’−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−７，７’−ビナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＯＰ）
Figure 2016199593
 ｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチルを、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチルの調製について記載されたプロトコルに従って、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用して合成した。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８８６ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．０２ − ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ − ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ，
Ｊ ＝ ２１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ − ５．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ − ３．５４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ９．５， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，
２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ − ２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ − ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ −
１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ），
１．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５ − １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
（実施例ＯＱ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
９−ブロモ−３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン
−８（９Ｈ）−オン（２．５０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のスラリーに、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボン酸（２．６８ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を撹拌しながら５０℃で１８時間加熱した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液をＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、そして得られた有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１５％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０８ｇ，５６％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）４−エトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸ジカルボキシレート（２．０８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（３０ｍＬ）とメトキシエタノール（４ｍＬ）との混合物中の溶液に、酢酸アンモニウム（２．９０ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を撹拌しながら８０℃で１８時間加熱した。次いで、この反応物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液をブラインで洗浄し、そして得られた水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。得られた有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜７５％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９９ｇ，５０％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．９９ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（４．５２ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを室温で１８時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜７５％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１ｇ，７２％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１−カルボキシレート（０．４６ｇ，０．９ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（９．０ｍＬ）と
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，６．５ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中のこの粗製中間体に、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．１７ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４８時間撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この溶液を水性ＨＣｌ（１Ｎ）およびブラインで洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した（２回）。得られた有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／ヘキサンから８０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．４６ｇ，９０％）を得た。
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−エトキシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．４６ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．５ｍＬ）中の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．３２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０３２ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ，０．０３２ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、アルゴンで分間脱気し、そして撹拌しながら９０℃で６時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトで濾過した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／ヘキサンから９０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（０．４１ｇ，７３％）を得た。
（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（０．４１ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（６．１ｍＬ）とＤＭＦ（１．０ｍＬ）との混合物中の溶液に、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２１ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０３０ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、および水性炭酸カリウム（２Ｍ，１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴンで５分間脱気し、そして撹拌しながら８５℃で６時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を水およびブラインで洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／ヘキサンから８０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ，３３％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４８ｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，０．４７ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に懸濁させたこの粗製中間体に（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０１２ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０２９ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５０ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。この反応物をＤＭＦで希釈し、そして水性ＬｉＯＨ（２．５Ｍ，４滴）を添加した。この溶液を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去し、そしてその粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５２％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。所望の画分を合わせて減圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去した。水性重炭酸ナトリウムを撹拌しながら添加すると、白色固体の沈殿が生じた。この沈殿物をメンブランフィルタで濾過し、そして水で洗浄した。減圧下で乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．００８ｇ，１７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＭｅＯＤ） δ： （回転異性体の混合物） ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７−７．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３８−５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８
（ｓ， ２Ｈ）， ５．１４−５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１−４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８７−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９−３．８５ （ｍ，
２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６−３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０−２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４−２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８３６．０２ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
（実施例ＯＲ）
Figure 2016199593
 ｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，１．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に懸濁させたこの粗製中間体に（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．０４４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−４０℃まで冷却し、そしてＣＯＭＵ（０．０９６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃まで１時間かけてゆっくりと温めた。この反応物をＤＭＦで希釈した。この溶液を濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去し、そしてその粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５５％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。所望の画分を合わせて減圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去した。水性重炭酸ナトリウムを撹拌しながら添加すると、白色固体の沈殿が生じた。この沈殿物をメンブランフィルタで濾過し、そして水で洗浄した。減圧下で乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（０．０２２ｇ，１８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＭｅＯＤ） δ： （回転異性体の混合物） ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２−７．
７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８−７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９０−６．９６
（ｍ， ２Ｈ）， ５．４４−５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６−４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２−３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２−２．５７ （ｍ， １Ｈ），
２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１−２．４１ （ｍ， ５Ｈ）， １．０４ （ｔ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６９．５５ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
（実施例ＯＳ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，１１．５ｍＬ，４６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に懸濁させたこの粗製中間体に、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（０．６７ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４７ｇ，３．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、室温で２４時間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）および水性ＬｉＯＨ（２．５Ｍ，１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を減圧下で濃縮乾固させた。その粗製物質をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１．２ｇ，１００％）を得た。
（実施例ＯＴ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（メトキシメチル）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）とジオキサン（２．０ｍＬ）との混合物中の溶液に、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（０．２４ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５０ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０３０ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、および水性炭酸カリウム（２Ｍ，０．６５ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴンで５分間脱気し、そして撹拌しながら８５℃で６時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を水およびブラインで洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／ヘキサンから６０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４
’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ，６３％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，２．０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に懸濁させたこの粗製中間体に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．０８１ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５０ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−４０℃まで冷却し、そしてＣＯＭＵ（０．１８０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温までゆっくりと３０分間かけて温め、そして１．５時間維持した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水性重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂ）で洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５０％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。所望の画分を合わせて減圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去した。水性重炭酸ナトリウムを撹拌しながら添加すると、白色固体の沈殿が生じた。この沈殿物をメンブランフィルタで濾過し、そして水で洗浄した。減圧下で乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（０．１０ｇ，４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ，
（ＭｅＯＤ） δ： （回転異性体の混合物） ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．６９ （ｍ， １０Ｈ）， ５．５３
（ｓ， １Ｈ）， ５．３６−５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５−５．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４４ （ｄ， １Ｈ）， ３．８６−３．９３ （ｍ， ２Ｈ），
３．６８−３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６−３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ），
３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７−２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２−２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９９−２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄ，
３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８８６．１９ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
（実施例ＯＵ）
Figure 2016199593
 （１−｛４−（メトキシメチル）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル
４−（メトキシメチル）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，３．０ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で４５分間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中のこの粗製中間体に、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（０．０８ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で４８時間撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この溶液をブラインで洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した（２回）。得られた有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ
４）、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（３０％〜１００％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨを含む）／ヘキサンから８０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１−｛４−（メトキシメチル）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（０．２４ｇ，９２％）を得た。
（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１−｛４−（メトキシメチル）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（０．１５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）とジオキサン（２．０ｍＬ）との混合物中の溶液に、（Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２８ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０１８ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、および水性炭酸カリウム（２Ｍ，０．３５ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴンで５分間脱気し、そして撹拌しながら９０℃で６時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を水およびブラインで洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５５％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。所望の画分を合わせて減圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去した。残った溶液を水性重炭酸塩で塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１３ｇ，７％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１３ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．０２ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，０．２０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に懸濁させたこの粗製中間体に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．００６ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥ
Ａ（０．０５ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃まで冷却し、そしてＣＯＭＵ（０．０１２ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌した。この溶液をＤＭＦおよび水性ＬｉＯＨ（２．５Ｍ，２滴）で希釈し、そして減圧下で濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去した。その粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５５％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。所望の画分を合わせて減圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去した。水性重炭酸ナトリウムを撹拌しながら添加すると、白色固体の沈殿が生じた。この沈殿物をメンブランフィルタで濾過し、そして水で洗浄した。減圧下で乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（０．００８ｇ，６１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＭｅＯＤ） δ： （回転異性体の混合物） ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５−７．５２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９８−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６−５．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ６Ｈ）， ３．５０−３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９−３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８−２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７−２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．１８ （ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８８５．７３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
（実施例ＯＶ）
Figure 2016199593
 ［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−３−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−３−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルを、［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチルについての手順に従って、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸を（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エトキシピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用することにより調製した。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−
１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−３−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（０．１９ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）とジオキサン（２．０ｍＬ）との混合物中の溶液に、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３５ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０２５ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）、および水性炭酸カリウム（２Ｍ，０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴンで５分間脱気し、そして撹拌しながら９０℃で６時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（２％〜２５％のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）および分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５５％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。所望の画分を合わせて減圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去した。その水層を水性重炭酸ナトリウムで塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。その有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２５ｇ，１１％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２５ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，０．５０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に懸濁させたこの粗製中間体に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．０１２ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃まで冷却し、そしてＣＯＭＵ（０．０２３ｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌しこの溶液をＤＭＦおよび水性ＬｉＯＨ（２．５Ｍ，２滴）で希釈し、そして減圧下で濃縮してＣＨ２Ｃｌ２を除去した。その粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５５％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。所望の画分を合わせて減圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去した。水性重炭酸ナトリウムを撹拌しながら添加すると、白色固体の沈殿が生じた。この沈殿物をメンブランフィルタで濾過し、そして水で洗浄した。減圧下で乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−２−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（０．０１５ｇ，５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＭｅＯＤ） δ： （回転異性体の混合物） ８．３５ （ｍ， １Ｈ），
７．９４−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９３−７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ，
１Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１４−５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ），
３．４２−３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７−２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１−２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１−２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９９−１．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８８２．２３ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
（実施例ＯＷ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１−｛４−（メトキシメチル）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸メチル（０．４７ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）とジオキサン（４．０ｍＬ）との混合物中の溶液に、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバミン酸メチル（０．２６ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０９０ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．０６１ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、および水性炭酸カリウム（２Ｍ，１．２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴンで５分間脱気し、そして撹拌しながら９０℃で６時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機溶液を水およびブラインで洗浄し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜１００％のＥｔＯＡｃ（５％のＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ，４０％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，１．６ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に懸濁させたこの粗製中間体に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．０７０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−４０℃まで冷却し、そしてＣＯＭＵ（０．１５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を３０分間かけて室温まで温め、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５８％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。所望の画分を合わせて減圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去した。水性重炭酸ナトリウムを撹拌しながら添加すると、白色固体の沈殿が生じた。この沈殿物をメンブランフィルタで濾過し、そして水で洗浄した。減圧下で乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシ
メチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（０．０７９ｇ，４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＭｅＯＤ） δ： （回転異性体の混合物） ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６−７．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５−７．４８ （ｍ， ７Ｈ）， ５．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６−５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４−４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｍ，
１Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２４−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８−２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６１−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， ３Ｈ）， １．１３−１．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８０−０．９７ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８９８．２４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
（実施例ＯＸ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中，４Ｍ，０．７ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮乾固させた。ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に懸濁させたこの粗製中間体に、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０２０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２時間撹拌した
。この反応物をＤＭＦおよび水性ＬｉＯＨ（２．５Ｍ，３滴）で希釈し、そしてそのＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。その粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５８％のＭｅＣＮ／水（０．１％のＴＦＡを含む））により精製した。所望の画分を合わせて減圧下で濃縮して、揮発性有機物を除去した。水性重炭酸ナトリウムを撹拌しながら添加すると、白色固体の沈殿が生じた。この沈殿物をメンブランフィルタで濾過し、そして水で洗浄した。減圧下で乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．０３１ｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ， （ＭｅＯＤ） δ： （回転異性体の混合物） ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１−９．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７−５．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４−４．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１− ３．５９
（ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３−２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９２−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７−１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， １Ｈ）， １．１１−１．２２ （ｍ， ２Ｈ），
０．８１−０．９８ （ｍ， １２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６４．２７ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋。
（実施例ＰＦ）
Figure 2016199593
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、実施例ＬＱにおいてと同様にして、ただし、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用して得た。
２−［４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ，０．５０７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのエタノール中１．２５ＮのＨＣｌで処理し、そして室温で２時間、次いで５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、暗黄色固体を得、これを次の工程で直接使用した。
［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１０７ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３１ｍｇ，０．６０８ｍｍｏｌ）および６ｍＬのＤＭＦ中１０％のＤＩＰＥＡの混合物を５分間予め活性化させ、次いでこれを上記工程から得たアミン塩に添加し、そして一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。その有機相を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（１０３ｍｇ）。
２−［５−（２−｛１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）バリル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、実施例ＬＱにおいてと同様にして、ただし、［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（１０３ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに使用し、そして（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（５８ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチルの代わりに使用して得た。（５０．０ｍｇ）。
｛１−［４−（メトキシメチル）−２−｛９−［２−（４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’
：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
２−［５−（２−｛１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）バリル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのエタノール中１．２５ＮのＨＣｌで処理し、そして６０℃で２時間加熱し、次いでこれを減圧下で濃縮し、そして高真空下でポンプで乾燥させ、そして次の工程で直接使用した。
｛１−［２−｛９−［２−（１−｛［（メトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）アセチル｝−４−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（１３ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（３０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）の、０．５００ｍＬのＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ，０．１８９ｍｍｏｌ）中のの混合物を１５分間予め活性化させ、その後、それを先の工程から得られた固体の粗製アミン塩に添加し、そして一晩撹拌した。その生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。その生成物を、２ｍＬの１：１のアセトニトリル：メタノールに溶解させてポリマー担持カーボネートの予め充填されたカートリッジに通すことによって、遊離塩基に転換した。濃縮および乾燥により、オフホワイトの粉末を得た。（２３．３ｍｇ）。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８８３．８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋
’Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ−３ＣＮ） ８．１７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７８ （ｍ，
１Ｈ）， ７．５９６−７．５２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５５−７．３４７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９９ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝ １４ Ｈｚ）， ４．３７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ４．２７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８００−３．６９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３２
（ｓ， ３Ｈ） ３．５９７−３．４４５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８３
（ｍ， ２Ｈ）， ２．２２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６４ （ｍ， １Ｈ）， １．０７０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， １．０２０ （ｄ， ３Ｈ，
Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ０．８９８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）。
（実施例ＰＧ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、実施例ＬＱにおいてと同様にして、ただし、［（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（３０７ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）を２−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸の代わりに使用し、そして（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１８１ｍｇ，０．４
８１ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチルの代わりに使用して得た。（２００．８ｍｇ）。
｛（２Ｓ）−３−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのエタノール中１．２５ＮのＨＣｌで処理し、そして６０℃で２時間加熱し、次いでこれを減圧下で濃縮し、そして高真空下でポンプで乾燥させ、そして次の工程で直接使用した。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（１３ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（３０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）の、１．５ｍＬのＤＭＦ中の混合物を５分間予め活性化させ、その後、これを先の塩から得たアミンの、１．５ｍＬのＤＭＦおよびＤＩＰＥＡ（０．１３７ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）中の溶液に添加し、そして一晩撹拌した。その生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。その生成物を、２ｍＬの１：１のアセトニトリル：メタノールに溶解させてポリマー担持カーボネートの予め充填されたカートリッジに通すことによって、遊離塩基に転換した。濃縮および乾燥により、オフホワイトの粉末を得た。（２５．８ｍｇ）。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８５３．８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
’Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ−３ＣＮ） ８．１６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８１ （ｍ，
１Ｈ）， ７．６０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３３−７．３０５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２２９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， ４．２６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３５−３．４４５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５７３
（ｍ， ４Ｈ）， ２．１９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１７ （ｍ， １Ｈ）， １．７６０ （ｍ， １Ｈ）， １．２０４ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ）， １．０６８ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， １．０１０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．８８７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）。
（実施例ＰＨ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、実施例ＯＦ（化合物（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）においてと同様にして、ただし、工程６において（Ｓ）−１−（べンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用して得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２４ｍｇ，０．９
６ｍｍｏｌ）と７０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃとの、２０ｍＬのエタノール中の混合物を、１気圧で一晩水素化した。さらなる１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）および固体のＮａＨＣＯ３を添加し、そして水素化を４時間続けた。セライトでの濾過およびその濾液の減圧下での濃縮により、生成物を暗褐色固体（４５４ｍｇ）として得た。逆相ＨＰＬＣにより精製して、６５ｍｇの精製された生成物を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（２２ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（４５ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）、および（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）の、１．５ｍＬのＤＭＦ中１０％のＤＩＰＥＡの混合物を１．５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製中間体を８ｍＬのエタノール中１．２５ＮのＨＣｌで５０℃で４時間で処理した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてその遊離塩基をジクロロメタンに抽出した。（１０６ｍｇ）。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（５５ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１４ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）および０．４ｍＬのＤＭＦ中１０％のＤＩＰＥＡの混合物を室温で１時間撹拌した。その生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。その生成物を、２ｍＬの１：１のアセトニトリル：メタノールに溶解させてポリマー担持カーボネートの予め充填されたカートリッジに通すことによって、遊離塩基に転換した。その溶出物を濃縮し、１：１のアセトニトリル：水中１％のＴＦＡに溶解させ、凍結させ、そして凍結乾燥させて、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。（３０．７ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（５１ｍ
ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１４ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）および０．４ｍＬのＤＭＦ中１０％のＤＩＰＥＡの混合物を室温で１時間撹拌した。その生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。その生成物を、２ｍＬの１：１のアセトニトリル：メタノールに溶解させてポリマー担持カーボネートの予め充填されたカートリッジに通すことによって、遊離塩基に転換した。その溶出物を濃縮し、１：１のアセトニトリル：水中１％のＴＦＡに溶解させ、凍結させ、そして凍結乾燥させて、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。（２４ｍｇ）。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８８５．８ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋；
’Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ−３ＣＮ） ７．６３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３４ （ｍ，
３Ｈ）， ７．３３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４７ （ｍ， ２Ｈ），
６．１２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ５．４３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６２−３．５３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７２ （ｓ， ３Ｈ） ３．５５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４４−３．３１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０７ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）。
（実施例ＰＩ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、実施例ＯＦ（化合物（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，４，５，１１−テトラヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）においてと同様にして、ただし、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（べンジルオキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用して得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）および１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの、２０ｍＬのエタノール中の混合物を１気圧で一晩水素化した。さらなる１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）お
よび固体のＮａＨＣＯ３を添加し、そして水素化を４時間続けた。セライトでの濾過およびその濾液の減圧下での濃縮により、生成物を暗褐色固体（７２２ｍｇ）として得た。逆相ＨＰＬＣにより精製して、１００ｍｇの精製された生成物を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０１ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（３０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＤＭＦ中１０％のＤＩＰＥＡの混合物を、室温で１．５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてその生成物をジクロロメタンに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製生成物を５ｍＬのエタノール中１．２５ＮのＨＣｌで５０℃で４時間処理し、次いでこれを減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、そしてその生成物をジクロロメタンに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。（７４．６ｍｇ）。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（７４．６ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１８．５ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）および０．６ｍＬのＤＭＦ中１０％のＤＩＰＥＡの混合物を室温で１時間撹拌した。その生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。（４８．１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＰＪ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題化合物を、化合物（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについての実施例ＯＦにおいてと同様に、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用し、そして（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の代わりに使用することによって調製した。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（＜０．４１２ｍｍｏｌ，先の工程から得た粗製物）を６ｍＬ
のジオキサン中４ＮのＨＣｌで室温で一晩、次いで５０℃で１時間処理した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、そして塩酸塩の沈殿物を減圧濾過により集めた。（１２６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）。この物質を、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（３４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、および１．６ｍＬのＤＭＦ中１０％のＤＩＰＥＡと合わせた。室温で１時間後、この混合物を２５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムに撹拌しながら滴下により添加し、そして得られた沈殿物を減圧濾過により集めた。そして２ｍＬの水で洗浄した。その生成物を精製し、次いで逆相ＨＰＬＣにより再度精製した。（３．５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＰＫ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸（５．２ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０．４ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．５ｍＬ，５４．５ｍｍｏｌ）の、１１４ｍＬのＤＭＦ中の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルに抽出し、そして飽和重炭酸塩および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。次いで、これをジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、そして水で洗浄して残留ＤＭＦを除去し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの淡黄色油状物（５．３０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）にした。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、−７８℃まで冷却し、そして水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ，１９．５ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ）を添加漏斗で滴下することにより処理した。１時間後、この混合物を０℃にし、そしてこの温度で２時間維持した。５０ｍＬの水中３．０ｇのＫＨＳＯ４を滴下により添加することによってこれをクエンチし、氷浴から外し、そして室温で１５分間撹拌した。その生成物を７５ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出し、そしてブラインで洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。（４．８９ｇ）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８９ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（１７ｍＬ）および水（１７ｍＬ）の溶液に、グリオキサール（水中４０％，１４．６ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を７５ｍＬずつのジクロロメタンで４回で抽出した。その有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、合計３．７６ｇの生成物を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．２２ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．３ｇ，１２．３１ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのジオキサンおよび１３．２５ｍＬの水中の混合物を箔で覆い、そして室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１０％のチオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ）で処理し、そして１０分間撹拌した。その有機相をブラインで洗浄し、次いでその水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２５ｇ）を淡黄色固体として得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２５ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の、１８ｍＬのエタノールおよび１８ｍＬの水中の溶液を亜硫酸ナトリウム（５．５９ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして９０℃で一晩加熱した。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その水相をさらなるた酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７６６ｍｇの（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
（実施例ＰＬ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシレート
市販の（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシレート（４．７０ｇ，１６．６８ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（４２ｍＬ）中の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．２８ｇ，３３．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８２ｍＬ，３３．３６ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２０ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を空気下で１６時間撹拌した。完了したら、この反応物を減圧中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして１ＮのＨＣｌで洗浄した。その水層を酢酸エチルで２回逆抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜４０％の酢酸エチル）により精製して、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシレートを得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６８．４７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸
撹拌棒および（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−２−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１，２（２Ｈ）−ジカルボキシレート（５．７６ｇ，１６．６８ｍｍｏｌ）を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、１０％の炭素担持パラジウム（１．７７ｇ）を添加した。エタノールをこの混合物上に注ぎ、そしてこの反応混合物を排気して水素ガスでフラッシュすることを３回行った。この懸濁物を水素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。完了したら、この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸（４．４５ｇ，＞９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＰＭ）
Figure 2016199593
Figure 2016199593
 ２−［５−（２−｛（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、（２Ｒ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと類似の様式で、（２Ｓ，３
ａＳ，６ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボン酸を９−ブロモ−３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメン−８（９Ｈ）−オンの最初のアルキル化のために代わりに使用して作製した。２−［５−（２−｛（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成における反応は、（２Ｒ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成においてと類似の生成物収率を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＰＮ）
Figure 2016199593
 ｛（１Ｒ）−２−［２−（５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
２−［５−（２−｛（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２８ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．３３ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，１．２４ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１．５時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。
この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）に溶解させた。次いで、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．０５２ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．４９６ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この反応混合物を−４０℃（外部温度，ＭｅＣＮ／ＣＯ２（ｓ）浴）まで冷却した。次いで、ＣＯＭＵ（０．１１３ｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を１．５時間かけて０℃
まで温めた。ＬＣＭＳにより確認して完了したら、この溶液をＤＭＦで希釈し、そして濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜４７％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして所望の画分を合わせた。水層が残るまでこの溶液を濃縮し、そしてこの溶液が塩基性になるまで水性重炭酸塩（飽和）をゆっくりと添加した。得られたスラリーを室温で２時間撹拌し、そして濾過した。得られた固体を減圧中で乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［２−（５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（０．０６８ｇ，４８％）を得た。
ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８６５．７ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．４４ − ８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ − ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ − ７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０ − ７．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０９ − ６．８３ （ｍ， ２Ｈ），
５．７２ − ５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４
− ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．６９ − ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ − ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄ， ４Ｈ）， ２．９８ − ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ − ２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ − ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ −
１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．３１
− １．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， ６Ｈ）。
（実施例ＰＯ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［２−（５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
２−［５−（２−｛（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３０ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３９ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．０７８ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，０．２９ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１．５時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。
この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（０．３９ｍＬ）に溶解させた。次いで、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．００７ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍＬ，０．１１６ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。ＨＡＴＵ（０．０１８ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室温で撹拌した。完了したら、この溶液をＤＭＦで希釈し、そして濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜４７％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして所望の画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−［２−（５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．０１０ｇ，３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例ＰＰ）
Figure 2016199593
 ［（１Ｓ）−２−［２−（５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］カルバミン酸メチル
この化合物を、｛（２Ｓ）−１−［２−（５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルと類似の様式で、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸の代わりに使用して作製して、［（１Ｓ）−２−［２−（５−｛２−［（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）ア
ミノ］−３−メチルブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］カルバミン酸メチル（０．０３９，５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８７４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２６ − ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６ − ７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６５ − ７．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３６ − ５．１１ （ｍ， ４Ｈ），
４．３４ − ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９７ − ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．５３ − ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ − ２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ − ２．０２ （ｍ， ７Ｈ）， １．９５ − １．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７７ − １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ − １．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．１０ − ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ − ０．８５ （ｍ， ４Ｈ）。
（実施例ＰＱ）
Figure 2016199593
 ２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、２−［５−（２−｛（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと類似の様式で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸を９−ブロモ−３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメン−８（９Ｈ）−オンの最初のアルキル化のために代わりに使用して作製した。２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成における反応は、２−［５−（２−｛（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］オク
タヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成においてと類似の生成物収率を与えた。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８１５．０４ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ），
８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ − ７．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０
（ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｔ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ − ５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ − ５．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ − ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， １Ｈ）， ４．１３ − ４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ − ３．６２ （ｍ，
７Ｈ）， ３．５１ − ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ − ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ − ２．６９
（ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ − ２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ − １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｄｄ， ６Ｈ）。
（実施例ＰＲ）
Figure 2016199593
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、（２Ｒ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと類似の様式で、（１Ｒ，５Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸を９−ブロモ−３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，３−ｃ］クロメン−８（９Ｈ）−オンの最初のアルキル化のために代わりに使用し、そして（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｒａカップリングのために代わりに使用して、作製した。（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成における反応は、（２Ｒ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−３，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成においてと類似の生成物収率を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６０ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（０．７６ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，０．５７０ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。
この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（０．７６ｍＬ）に溶解させた。次いで、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（０．０２４ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ，０．２２８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この反応混合物を−４０℃（外部温度，ＭｅＣＮ／ＣＯ２（ｓ）浴）まで冷却した。次いで、ＣＯＭＵ（０．０５２ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を０℃まで１．５時間かけて温めた。ＬＣＭＳにより確認して完了したら、この溶液をＤＭＦで希釈し、そして濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜４５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして凍結乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル（０．０２８ｇ，４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．４５ − ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ − ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ − ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ − ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０９ − ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２ − ５．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｔ， １Ｈ）， ５．２４ − ５．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６１ （ｄ， １Ｈ）， ４．３７ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．７３
（ｍ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５０ − ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ − ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ − １．２３ （ｍ，
３Ｈ）， １．１９ − １．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ − ０．７８ （ｍ， ７Ｈ）。
（実施例ＰＳ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと類似の様式で、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸を３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンの最初のアルキル化のために代わりに使用し、そして（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸をこの手順における他のアルキル化のために代わりに使用して、作製した。（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成における反応は、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成においてと類似の生成物収率を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７７２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８１ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２１０ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，０．７８８ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。
この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（１．０５ｍＬ）に溶解させた。次いで、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０４０ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５５ｍＬ，０．３１５ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。ＨＡＴＵ（０．１７６ｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室温で撹拌した。完了したら、この溶液をＤＭＦで希釈し、そして濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜４５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして所望の画分を合わせた。水層が残るまでこの溶液を濃縮し、そしてこの溶液が塩基性になるまで、水性重炭酸塩（飽和）をゆっくりと添加した。得られたスラリーを室温で２撹拌し、そして濾過した。得られた固体を減圧中で乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．０２５ｇ，２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．４９ − ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ − ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ − ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４５ （ｔ， １Ｈ）， ５．３６ −
５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ − ５．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７８
− ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ − ４．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ − ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ − ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ − ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ − ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ − ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ − ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， ２Ｈ）， １．３４ −
１．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ − ０．７６ （ｍ， １２Ｈ）。
（実施例ＰＴ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
この化合物を、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと類似の様式で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸を３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンのアルキル化のために代わりに使用し、そして（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸をこの手順における他のアルキル化のために代わりに使用して、作製した。（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成における反応は、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成においてと類似の生成物収率を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ７７２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
ＣＨ２Ｃｌ２（０．７３９ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．１４８ｍＬ）との混合物の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５７ｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，０．５５５ｍＬ，２．２１８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。
この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（０．７３９ｍＬ）に溶解させた。次いで、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０２８ｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３９ｍＬ，０．２２２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。ＨＡＴＵ（０．１２４ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室温で撹拌した。完了したら、この溶液をＤＭＦで希釈し、そして濃縮した。この粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜４６％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして所望の画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−２−（５−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−５−メチルピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．０１１ｇ，１７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ８８６．１ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．６７ − ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ − ８．１１ （ｍ， １Ｈ），
８．０４ − ７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｔ， １Ｈ）， ５．４１ − ５．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４８ − ３．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．７１ − ３．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５３ − ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ − ２．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ − １．８６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ （ｄ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄｄ， ２Ｈ）， ０．９８ − ０．７７ （ｍ， ９Ｈ）。
（実施例ＰＵ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
この化合物を、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと類似の様式で、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸を３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンのアルキル化のために代わりに使用し、そして（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸をこの手順における他のアルキル化のために代わりに使用して、作製した。（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成における反応は、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成においてと類似の生成物収率を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ８０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１．１５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２３０ｍＬ）との混合物中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝−１，１１ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９２ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ，０．８６２ｍＬ，３．４４６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌し、そして濃縮乾固させた。
この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（１．１４９ｍＬ）に溶解させた。次いで、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０４４ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍＬ，０．３４５ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。ＨＡＴＵ（０．１９２ｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室温で撹拌した。完了したら、この溶液をＤＭＦで希釈し、そして濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉカラム，１０％〜４５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む））により精製し、そして所望の画分を合わせた。水層が残るまでこの溶液を濃縮し、そしてこの溶液が塩基性になるまで、水性重炭酸塩（飽和）をゆっくりと添加した。得られたスラリーを室温で２時間撹拌し、そして濾過した。得られた固体を減圧中で乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（０．０４２ｇ，４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ９１６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｃｄ３ｏｄ） δ ８．５５ − ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ − ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ − ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４４ （ｔ， １Ｈ）， ５．３７ − ５．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４７ − ４．３５ （ｍ，
１Ｈ）， ４．３３ − ４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ − ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ − ３．４５ （ｍ， １１Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ − ２．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ − １．９２ （ｍ，
４Ｈ）， １．１２ − ０．７３ （ｍ， １３Ｈ）。
（実施例ＰＸ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３．３３ｇ，１２．８４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４８９ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、および無水アセトニトリル（５７．１ｍＬ）を入れた。この反応物を４５℃（外部油浴）で加熱した。２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（２．６５５ｍＬ，２５．６８ｍｍｏｌ）を４５℃で３０分間かけてシリンジポンプにより添加した。この反応物を３０分間加熱した。ＴＬＣにより監視して完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして重炭酸ナトリウム（ａｑ）で洗浄した。その重炭酸塩層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりさらに精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．４１ｇ，６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１０．２１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−２−メチル４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４１ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３９ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５．６ｍＬ）との混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ（２．５Ｍ水性，１５．６ｍＬ，３８．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣにより判断して完了したら、この反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性化した。所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（２．４ｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９４．９６［Ｍ−Ｈ］−。１Ｈ−ＮＭＲ： ４００
ＭＨｚ， （ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６） δ （回転異性体の混合物）： ６．５０ （ｔ， １Ｈ）， ４．３６−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， ２Ｈ），
３．７７−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。
（実施例ＰＹ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）中の溶液を一晩撹拌し、次いで５０℃で３時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（５２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０９９ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応を１ＮのＨＣｌ（０．２００ｍＬ）でクエンチし、そしてＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、そのＴＦＡ塩をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。次いで、その遊離塩基をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解させ、そして凍結乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（６５ｍｇ，３９％）を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４９Ｈ５４Ｎ８Ｏ８： ８８
２．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８８４．１． Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
ｐｅａｋｓ ｉｎ ＮＭＲ ’Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）： ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１−７．０１ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ），
３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ）， １．０３ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， ３Ｈ）。
（実施例ＰＹ−１）
Figure 2016199593
 ９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン
ＤＣＭ（３６５ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（２０．３ｇ，５４．４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）およびピリジニウムトリブロミド（１８．２４ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、水を添加し（１００ｍＬ）、そして短時間撹拌した後に、層が分離し、その下の有機層を集めた。次いで、その有機層を１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、そして９−ブロモ−３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンを含む、下の有機層を集めた。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） ７．７５
（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１
（ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４
（ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９９−４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９−３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８−２．４４
（ｍ， ２Ｈ）， Ｃ−ＯＨは観察されなかった。
ＤＣＭ（３６５ｍＬ）中の９−ブロモ−３−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（およそ５４．４ｍｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウム（５．４５ｇ）、臭化ナトリウム（６．１４ｇ）、ＴＥＭＰＯ（１６．５５ｍｇ）および水（６０ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃〜５℃で冷却し、そして６％の漂白剤（９１．５ｍＬ）を添加した。１時間後、イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温まで温めた。撹拌を止め、層を分離し、そして下の有機層を集め、そして濃縮して、およそ３４５ｇの溶媒を除去した。そのスラリーを濾過し、そしてそのケーキを５０ｍＬの水、次いで５０ｍＬのＤＣＭ（５℃に予冷した）で洗浄した。その固体を集め、そして減圧下で乾燥させて、９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンを得た（１８．６ｇ，収率７６％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．０３−８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ
）， ３．３７−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９−２．９２ （ｍ，１Ｈ）， ２．５９−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）； １００ ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １９０．４， １８９．６， １５４．２， １３６．６， １３４．１， １３３．９， １３２．９， １３１．８， １２９．３， １２７．２， １２５．６， １２４．２， １２３．３， １１７．０， ６８．１， ４９．９， ３１．８，
３０．４， ２５．５。
（実施例ＰＹ−２）
Figure 2016199593
 ９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン
３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（２．５８ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）、ピリジニウムトリブロミド（２．５６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２２ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）の混合物を、約２０℃で３時間撹拌して、スラリーを得た。沈殿した生成物を濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして４０℃の真空オーブン内で乾燥させて、９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オンを得た（２．６２ｇ，収率８４％）。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．０３−８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ），
４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９−２．９２ （ｍ，１Ｈ）， ２．５９−２．４６ （ｍ， ２Ｈ）。
（実施例ＰＹ−３）
Figure 2016199593
 ３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン
オーバーヘッド撹拌子および還流冷却器を備え付けた３００ｍＬのフラスコに、窒素の雰囲気下で、３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１０．０ｇ，３５．１２ｍｍｏｌ）、粉末状の無水リン酸三カリウム（２２．４ｇ，１０５．４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１．３４ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（３６４ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を入れた。アセトニトリル（１４０ｍＬ）を添加し、続いてＴＭＳアセチレン（１８ｍＬ，１４１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃まで加熱した。６時間後、この反応が完了したと判断し、この混合物を２０℃まで冷却した。この混合物をフリット付き漏斗で濾過し、そしてそのフィルターケーキをアセトニトリルで洗浄した。この濾液を減圧下で約１５０ｍＬまで濃縮し、そしてヘプタン（５０ｍＬ，３×１００ｍＬ）で抽出した。Ｎ−アセチルシステイン（１５ｇ）をそのアセトニトリル相に添加し、そしてこの混合物を４５℃で５時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、フリット付き漏斗で濾過し、そしてそのフィルターケーキをアセトニトリルで洗浄した。その濾液を減圧下で約１２０ｍＬまで濃縮した。水（１２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を４５℃で４０分間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。３０分後、この混合物をフリット付き漏斗で濾過して、３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（４．０７ｇ，収率３３．４％）を黄色固体として得た。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ），
５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．６７ − ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ − ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２６ （ｓ， ９Ｈ）。
３−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン
撹拌棒を備える２０ｍＬのバイアルに、３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（８５０ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）およびギ酸（９．８ｍＬ）を入れた。この溶液を６５℃まで加熱した。３時間後、この反応が完了したと判断した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そして予め充填された２５ｇシリカゲルカートリッジに装填した。その生成物を、予め充填された８０ｇシリカゲルカラムでの、５％から８５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配で溶出するクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮して、３−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（６１６ｍｇ，８６％）を得た。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．００ − ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ，
Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ − ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ − ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）。
９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン
撹拌棒を備える２０ｍＬのバイアルに、３−アセチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）、９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）およびピリジニウムトリブロミド（２４６ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を３５℃まで加熱した。３０分後、この反応が完了したと判断した。この混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）、２％の水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で順番に洗浄した。その有機相
をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（６８ｍｇ，４１％）を得た。４００ ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）
δ ８．０３ − ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ − ２．９２ （ｍ，１Ｈ）， ２．５９ − ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）。
（実施例ＰＹ−４）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
９−ブロモ−３−（２−ブロモアセチル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１．４３ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（８００ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中の溶液およびＫ２ＣＯ３（６５８ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）で処理した。この撹拌反応混合物を室温で撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして３回抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（２−（９−ブロモ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−３−イル）−２−オキソエチル）１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．６１ｇ，８４％）を得た。
この合成を使用して、本明細書中に記載される種々の化合物（ＰＹに例示される化合物を含む）を作製し得る。
（実施例ＰＺ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）で処理し、次いでＮ−メチルモルホリン（０．０４３ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３時間後、この混合物を１ＮのＨＣｌ（０．１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（９１ｍｇ，８２％）を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ５６Ｎ８Ｏ８： ８４８．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８５０．２。
（実施例ＱＡ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（４３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）で処理し、次いでＮ−メチルモルホリン（０．０５０ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３時間後、この混合物を１ＮのＨＣｌ（０．１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（７６ｍｇ，５９％）を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ５６Ｎ８Ｏ９： ８６４．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８６６．１。
（実施例ＱＢ）
Figure 2016199593
 （２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバミン酸メチル
ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（６２５ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０５ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）で処理し、次いでＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ，７．６２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２時間後、この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を５％の水性ＬｉＣｌおよびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサンに対して３０％〜９０％の１０％ＭｅＯＨ／ＥｔｏＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバミン酸メチル（９３２ｍｇ，８１％）
を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アロイソロイシル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメチル）−２−（９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバミン酸メチル（９３２ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ，２．３１ｍＬ，４．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）およびジオキサン（８ｍＬ）中で合わせた。この混合物をアルゴンを１０分間吹き込むことにより脱気し、９５℃で１時間加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１％〜２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アロイソロイシル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０１ｍｇ，６２％）を得た。
｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アロイソロイシル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）中の溶液を５０℃で３時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液に（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（７３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（１２７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１４１ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応を１ＮのＨＣｌ（０．２００ｍＬ）でクエンチしそしてＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、そのＴＦＡ塩をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。次いで、その遊離塩基をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解させ、そして凍結乾燥させて、｛（１Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト
［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝カルバミン酸メチルを得た：（１２１ｍｇ，５０％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ５０Ｈ５６Ｎ８Ｏ８： ８９６．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８９７．５。
（実施例ＱＣ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アロイソロイシル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）で処理し、次いでＮ−メチルモルホリン（０．０４３ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３時間後、この混合物を１ＮのＨＣｌ（０．１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾ
ール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（８０ｍｇ，７１％）を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ５８Ｎ８Ｏ８： ８６２．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８６４．２。
（実施例ＱＤ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−アロトレオニル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アロイソロイシル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（３５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）で処理し、次いでＮ−メチルモルホリン（０．０４３ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３時間後、この混合物を１ＮのＨＣｌ（０．１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−アロトレオニル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（９２ｍｇ，８１％）を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ５８Ｎ８Ｏ９： ８７
８．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８７９．３。
（実施例ＱＥ）
Figure 2016199593
 ｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−［９−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−アロイソロイシル］−４−メチルピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（３４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）で処理し、次いでＮ−メチルモルホリン（０．０４３ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３時間後、この混合物を１ＮのＨＣｌ（０．１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＨＰＬＣにより精製して、｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（９８ｍｇ，８６％）を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ６０Ｎ８Ｏ８： ８７６．５； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８７８．２。
（実施例ＱＦ）
Figure 2016199593
Figure 2016199593
 （２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
９−ブロモ−３−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−８（９Ｈ）−オン（１．４１ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１７ｍＬ）中の溶液に、（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（９８０ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４９ｍＬ，８．５４ｍｍｏｌ）を添加し５０℃で１８時間撹拌した後に、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．６３ｇ，８１％）を得た。
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−クロロ−８−オキソ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｇ］クロメン−９−イル）５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．６３ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）にトルエン（３０ｍＬ）、２−メトキシエタノール（３ｍＬ）、および酢酸アンモニウム（３．６８ｇ，７７．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を一晩加熱還流した。翌朝、その溶液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（４０％〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ，７２％）を得た。
（（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−クロロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−クロロ−４，５−ジヒドロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（９．９８ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いでセライトで濾過した。そのフィルターケーキを豊富なＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−クロロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３１ｍｇ，８３％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（８ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−クロロ−５Ｈ−ナフト［ｃ，ｇ］クロメノ［８，９−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３１ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４９９ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）で処理し、次いでＮ−メチルモルホリン（０．６２７ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１時間撹拌した後に、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３、５％のＬｉＣｌ、およびブラインで順番に洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（９５０ｍｇ，９１％）を得た。
［（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル
ジオキサン（１７ｍＬ）中の｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−クロロ−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（９５０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６６２ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５１２ｍｇ，５．２２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２ｄｂａ３（８０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をＮ２で１０分間脱気し、次いで９０℃で１６時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに対して５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用する３０％〜７５％の勾配）により精製して、［（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバ
ミン酸メチル（８００ｍｇ，７２％）を得た。
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（２Ｓ）−３−メチル−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−［９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（２６９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（２０６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（３１ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウムの溶液（水中２Ｍ，０．６９ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いで９５℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後に、この反応物を酢酸エチルで希釈した。その有機物を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１％〜２０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０２ｍｇ，６３％）を得た。
｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）中の溶液を、５０℃で３時間加熱した。この反応物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（２９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（５２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）中の溶液を添加した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０５７ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応を１ＮのＨＣｌ（０．２００ｍＬ）でクエンチし、そしてＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、そのＴＦＡ塩をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄しその有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。次いで、その遊離塩基をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解させ、そして凍結乾燥させて、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２
−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチルを得た：（４２ｍｇ，４５％）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４８Ｈ５２Ｎ８Ｏ７： ８５２．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８５４．２。
（実施例ＱＧ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）で処理し、次いでＮ−メチルモルホリン（０．０２７ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３時間後、この混合物を１ＮのＨＣｌ（０．１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（３３ｍｇ，５１％）を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ７： ８１８．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８２０．２。
（実施例ＱＨ）
Figure 2016199593
 ｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル
ＥｔＯＨ中１．２５ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］−５−メチルピロリジン−２−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−９−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製残渣を（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）で処理し、次いでＮ−メチルモルホリン（０．００９ｍＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３時間後、この混合物を１ＮのＨＣｌ（０．１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＨＰＬＣにより精製して、｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバミン酸メチル（７．５ｍｇ，３５％）を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ＋： ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ８： ８３４．４； ｏｂｓｅｒｖｅｄ ［Ｍ＋１］＋： ８３５．７。
（化合物４７８〜６４７）
本明細書中に記載される手順と類似の手順を使用して、以下の本開示の化合物を調製した。
Figure 2016199593
Figure 2016199593
Figure 2016199593
Figure 2016199593
 （生物学的アッセイ）
レプリコン潜在能力に対する血清タンパク質の影響：ヒト血清アルブミン（４０ｍｇ／ｍＬ）またはα−酸性糖タンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）の生理学的濃度を補充した通常の細
胞培養倍地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）において、レプリコンアッセイを行う。ヒト血清タンパク質の存在下でのＥＣ５０を、通常の培地におけるＥＣ５０と比較して、潜在能力における倍数シフトを決定する。
ＭＴ−４細胞の細胞傷害性：ＭＴ４細胞を、５日間の期間にわたり、化合物の連続希釈物で処理する。処置期間の終わりに、細胞の生存率を、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを用いて測定し、そして、非線形回帰を実施して、ＣＣ５０を計算する。
ＥＣ５０において細胞と結合する化合物の濃度：Ｈｕｈ−ｌｕｃ培養物を、ＥＣ５０に等しい濃度の化合物と共にインキュベートする。複数の時点（０〜７２時間）において、細胞を、冷たい培地で２回洗浄し、そして、８５％アセトニトリルで抽出する；各時点における培地のサンプルもまた抽出する。細胞および培地の抽出物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析して、各画分における化合物のモル濃度を決定する。代表的な本開示の化合物は活性を示している。
溶解度および安定性：溶解度を、１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液のアリコートをとり、合計１％のＤＭＳＯ濃度を有する試験培地溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４および０．１ＮのＨＣｌ、ｐＨ１．５）中１００μＭの最終濃度に化合物を調製することにより決定する。試験培地溶液を振盪させながら室温にて１時間インキュベートする。次いで、これらの溶液を遠心分離し、そして回収した上清を、ＨＰＬＣ／ＵＶでアッセイする。溶解度は、同じ濃度のＤＭＳＯ中で検出される量に比して、規定された（ｄｅｆｉｎｅｄ）試験溶液中で検出される化合物の量を比較することによって計算する。３７℃におけるＰＢＳとの１時間のインキュベーション後の化合物の安定性もまた決定する。
冷凍保存したヒト、イヌおよびラットの肝細胞における安定性：各化合物を、３７℃にて、肝細胞懸濁物（１ウェルあたり１００μｌ、８０，０００細胞）中で１時間までインキュベートする。冷凍保存した肝細胞を、無血清インキュベーション培地において元に戻す。検索物を９６ウェルプレートに移す（５０μＬ／ウェル）。化合物を、インキュベーション培地中２μＭに希釈し、次いで、肝細胞懸濁物に加えてインキュベーションを開始する。サンプルを、インキュベーションの開始から０分後、１０分後、３０分後および６０分後にとり、そして、９０％アセトニトリル／１０％水中の０．３％ギ酸から成る混合物を用いて反応をクエンチする。各サンプルにおける化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析する。肝細胞懸濁物における化合物の消失半減期を、濃度−時間のデータを単相性指数方程式に当てはめることによって決定する。また、データを、固有肝クリアランスおよび／または合計肝クリアランスを表すようにスケールアップする。
ヒト、イヌおよびラットからの肝Ｓ９画分における安定性：各化合物を、Ｓ９懸濁物（５００μｌ、３ｍｇタンパク質／ｍＬ）中、３７℃にて１時間までインキュベートする（ｎ＝３）。このＳ９懸濁物に化合物を添加してインキュベーションを開始する。インキュベーションの開始から０分後、１０分後、３０分後および６０分後にサンプルを取る。各サンプル中の化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析する。Ｓ９懸濁物における化合物の消失半減期を、濃度−時間のデータを単相性指数方程式に当てはめることにより決定する。
Ｃａｃｏ−２の透過性：化合物を請負サービス（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）によりアッセイする。化合物は、盲検の様式で請負業者に提供する。前向き（ＡからＢ）および逆向き（ＢからＡ）の両方の透過性を測定する。Ｃａｃｏ−２単層を、１２ウェルのＣｏｓｔａｒ ＴＲＡＮＳＷＥＬＬ（登録商標）プレート内のコラーゲンコーティングした細孔性ポリカーボネート膜上にコンフルエントになるまで増
殖させる。化合物を、前向きの透過性（ＡからＢ）については頂部側に与え、そして、逆向きの透過性（ＢからＡ）については側底部側に与える。細胞を、加湿したインキュベータ内で５％ ＣＯ２、３７℃にてインキュベートする。インキュベーションの開始時、そして、インキュベーションから１時間後および２時間後に、２００μＬのアリコートを受容チャンバから取り、新しいアッセイバッファーと置き換える。各サンプル中の化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで決定する。見かけ上の透過性Ｐａｐｐを計算する。
血漿タンパク質の結合：血漿タンパク質の結合を、平衡透析により測定する。各化合物を２μＭの最終濃度にてブランクの血漿内にスパイクする。スパイクした血漿およびリン酸緩衝液を組み立てられた透析セルの逆の側に入れ、次いで、３７℃の水浴内でゆっくりと回転させる。インキュベーションの終了時に、血漿およびリン酸緩衝液中の化合物の濃度を決定する。非結合の割合は、以下の式：
Figure 2016199593
 を用いて計算する：
上記式において、ＣｆおよびＣｂはそれぞれ、透析後バッファーおよび血漿の濃度として決定された遊離物および結合物の濃度である。
ＣＹＰ４５０のプロファイリング：各化合物を、ＮＡＤＰＨの存在下および非存在下で、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ２Ｃ１９を含む５種のヒトＣＹＰ４５０酵素の各々とともにインキュベートする。インキュベーションの開始時と、インキュベーションの開始から５分後、１５分後、３０分後、４５分後および６０分後に、インキュベーション混合物から連続サンプルを採取する。インキュベーション混合物中の化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定する。各時点でインキュベーション後に残っている化合物の割合を、インキュベーションの開始時のサンプリングと比較することによって計算する。
ラット、イヌ、サルおよびヒトの血漿における安定性：化合物を、３７℃にて血漿（ラット、イヌ、サルまたはヒト）中で２時間までインキュベートする。化合物は、１μｇ／ｍＬおよび１０μｇ／ｍＬの最終濃度で血漿に加える。化合物の添加から０分後、５分後、１５分後、３０分後、６０分後および１２０分後にアリコートを取る。各時点における化合物および主要な代謝産物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定する。
細胞ベースの抗ＨＣＶ活性の評価：抗ウイルス効果（ＥＣ５０）を、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ（ＲＬｕｃ）ベースのＨＣＶレプリコンレポーターアッセイを用いて決定した。遺伝子型１および２ａ ＪＦＨ−１についてこのアッセイを行うために、安定なＨＣＶ １ａ ＲＬｕｃレプリコン細胞（ＲＬｕｃレポーターをコードする２シストロン性遺伝子型１ａ Ｈ７７レプリコンを有する）、安定なＨＣＶ １ｂ ＲＬｕｃレプリコン細胞（ＲＬｕｃレポーターをコードする２シストロン性遺伝子型１ｂ Ｃｏｎｌレプリコンを有する）または安定なＨＣＶ ２ａ ＪＦＨ−１ Ｒｌｕｃレプリコン細胞（ＲＬｕｃレポーターをコードする２シストロン性遺伝子型２ａ ＪＦＨ−１レプリコンを有する；ＮＳ５ＡにＬ３１が存在している）を、ＥＣ５０アッセイのための３８４ウェルプレートに分配した。遺伝子型２ａ（ＮＳ５ＡにＭ３１が存在している）または２ｂについてのアッセイを行うために、ＲＬｕｃ−Ｎｅｏレポーターと、それぞれ、遺伝子型２ａ Ｊ６系統ＮＳ５Ａ遺伝子または遺伝子型２ｂ ＭＤ２ｂ−１系統ＮＳ５Ａ遺伝子のいずれかともにＭ３１が存在している）をコードするＮＳ５Ａキメラ遺伝子型２ａ ＪＦＨ−１レプリコンを、Ｈｕｈ−Ｌｕｎｅｔ細胞に一過性トランスフェクトしたか（ｔ）、または安定に
複製するレプリコン細胞（ｓ）が提供されると確立したかのいずれかを行った。いずれかの細胞を、ＥＣ５０アッセイのために３８４ウェルプレートに分配した。遺伝子型３および４についてのアッセイを行うために、Ｐｉ−ＲＬｕｃレポーターと、それぞれ、遺伝子型３ａ Ｓ５２系統ＮＳ５Ａ遺伝子または遺伝子型４ａ ＥＤ４３系統ＮＳ５Ａ遺伝子のいずれかをコードするＮＳ５Ａキメラ遺伝子型１ｂ Ｃｏｎ１レプリコンをＨｕｈ−Ｌｕｎｅｔ細胞に一過性トランスフェクトし（ｔ）、これらをその後、３８４ウェルプレートに分配した。化合物を、１０ｍＭの濃度にてＤＭＳＯ中に溶解させ、そして、手動で、または、自動ピペッティング装置を用いてＤＭＳＯ中で希釈した。連続３倍希釈した化合物を細胞培養培地と手動で混合し、播種した細胞に加えたか、または自動器具を使用して細胞に直接加えたかのいずれかにした。。ＤＭＳＯをネガティブ（溶媒；阻害なし）コントロールとして用い、そして、プロテアーゼインヒビターＩＴＭＮ−１９１をポジティブコントロールとして＞１００×ＥＣ５０の濃度で含めた。７２時間後、細胞を溶解させ、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ活性を製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）によって推奨されるとおりに定量した。非線形回帰を実施して、ＥＣ５０値を計算した。
耐性変異に対する抗ウイルス効力（ＥＣ５０）を決定するために、遺伝子型１ａ ＮＳ５ＡにおけるＭ２８Ｔ、Ｑ３０Ｒ、Ｑ３０Ｈ、Ｌ３１ＭおよびＹ９３Ｃと、遺伝子型１ｂ
ＮＳ５ＡにおけるＹ９３Ｈを含む耐性変異を、部位特異的変異誘発によって、１ａ Ｐｉ−Ｒｌｕｃまたは１ｂ Ｐｉ−Ｒｌｕｃレプリコンのいずれかに個別に導入した。各耐性変異のレプリコンＲＮＡを、Ｈｕｈ−７由来のｃｕｒｅｄ−５１細胞に一過性トランスフェクトし、抗ウイルス効力を、上記のようにして、これらのトランスフェクトした細胞上で決定した。
遺伝子型１ａ、１ａ Ｑ３０Ｒ、および２ａ ＪＦＨについてのＥＣ５０範囲は、以下のとおりである：Ａ≧４４ｎＭ、Ｂ＝１ｎＭ〜４３．９９ｎＭ、Ｃ＜１ｎＭ。遺伝子型２ａ Ｊ６、２ｂ、３ａ、および４ａについてのＥＣ５０範囲は、以下のとおりである：Ａ≧５ｎＭ、Ｂ＝１ｎＭ〜４．９９ｎＭ、Ｃ＜１ｎＭ。遺伝子型２ａ Ｊ６、２ｂ、および４ａについてのＥＣ５０範囲は、一過性トランスフェクトした細胞（ｔ）のアッセイに対応する。このデータが利用可能でない場合、安定に複製する細胞（ｓ）についてのＥＣ５０範囲が提供される。
ＳＤラットにおけるＩＶおよびＰＯでの単回用量薬物動態研究：選択された化合物の薬物動態学を、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（２５０ｇ〜３００ｇ）において特徴付けた。この研究において、ナイーブな純血種のＳＤラットの２つの群（１群あたりＮ＝３、一晩絶食させた）に、選択された化合物を、頚静脈を介する静脈内（ＩＶ）注入（１ｍｇ／ｋｇを３０分間）としてか、または経口栄養（２ｍｇ／ｋｇ）によってかのいずれかで、与えた。静脈内（ＩＶ）投薬ビヒクルは、５％のエタノール、３５％のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ ４００）および６０％の水（ｐＨ２．０）であった。経口投薬ビヒクルは、５％のエタノール、５５％のＰＥＧ ４００および４０％のクエン酸緩衝液（ｐＨ２．２）であった。
連続的な血液サンプル（それぞれおよそ０．３ｍＬ）を、頚静脈または他の適切な静脈から、特定の時点で収集した。ＩＶ注入群について、血液サンプルを、投薬前、ならびに注入の開始後０．２５時間、０．４８時間、０．５８時間、０．７５時間、１．５時間、３時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間に収集した。経口群について、血液サンプルを、投薬前、ならびに投薬後０．２５時間、０．５０時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間に収集した。血液サンプルを、抗凝固剤としてＥＤＴＡ−Ｋ３を含むＶａｃｕｔａｉｎｅｒＴＭチューブに収集し、そしておよそ４℃で遠心分離して、血漿を得た。これらの血漿サンプルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析するまで−２０oＣで貯蔵した。
タンデム質量分析と合わせた高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を利用する生物分析法を、ラット血漿中の選択された化合物の分析のために開発した。検出を、選択された反応モニタリング（ＳＲＭ）を使用して実施した。前駆体（Ｍ＋Ｈ）＋種を表すイオンを四重極１（Ｑ１）において選択し、そして衝突セル（Ｑ２）内でアルゴンガスと衝突させて、特定の生成物イオンを生成させ、これを引き続いて、四重極３（Ｑ３）によってモニタリングした。標準曲線および精度管理サンプルを雄性ラット血漿中で調製し、そして試験サンプルと同じ方法で処理して、定量データを作成した。
薬物動態学的パラメータを、非区画薬物動態学分析（Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ， ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３）を使用して作成した。定量の下限（ＬＬＯＱ）未満の値を、投薬前の場合０の値に割り当て、そしてその後、紛失として処理した。曲線下面積（ＡＵＣ）を、線形台形則を使用して計算した。経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）を、化合物および／または経口投与後に結晶中で産生された代謝産物の曲線下面積（ＡＵＣ）の、静脈内投与後に得られたものとの比較によって決定した。
Figure 2016199593
Figure 2016199593
Figure 2016199593
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）：
Ｅ １ａ −Ｖ １ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ １ａ −Ｗ １ａ −Ｐ １ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ １ｂ −Ｅ １ｂ （Ｉ）
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、式（Ｉ）において
Ｗ １ａ は
Figure 2016199593

であり、そしてＷ １ａ は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはシアノから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｙ ５ は、−Ｏ−ＣＨ ２ −、または−ＣＨ ２ −Ｏ−であり；Ｘ ５ は、−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −または−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｅ １ａ は、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）または−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；あるいはＥ １ａ −Ｖ １ａ が一緒になったものは、Ｒ ９ａ であり；
Ｅ １ｂ は、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）または−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）であるか；あるいはＥ １ｂ −Ｖ １ｂ が一緒になったものは、Ｒ ９ｂ であり；
Ｖ １ａ およびＶ １ｂ は各々独立して：
Figure 2016199593
から選択され；
Ｐ １ａ は：
Figure 2016199593
から選択され；
Ｐ １ｂ は：
Figure 2016199593
から選択され；
そして
Ｒ ９ａ およびＲ ９ｂ は各々独立して：
Figure 2016199593
である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項２）
式：
Figure 2016199593
を有し、ここで式Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４に示されるイミダゾール環は、ハロ、ハロアルキル、シアノ、およびアルキルから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項３）
式：
Figure 2016199593
を有し、ここで式Ａ２およびＡ４に示されるイミダゾール環は、ハロ、ハロアルキル、シアノ、またはアルキルから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項４）
Ｅ １ａ およびＥ １ｂ のうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）（アルコキシカルボニル）である、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項５）
Ｅ １ａ およびＥ １ｂ のうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項６）
Ｅ １ａ とＥ １ｂ との両方が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅである、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項７）
Ｅ １ａ およびＥ １ｂ のうちの少なくとも一方は、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルカルボニル）または−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキルオキシカルボニル）である、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項８）
Ｅ １ａ およびＥ １ｂ のうちの少なくとも一方は、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルオキシカルボニルアミノまたはシクロブチルオキシカルボニルアミノである、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項９）
Ｅ １ａ およびＥ １ｂ は各々独立して、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロプロピルオキシカルボニルアミノまたはメトキシカルボニルアミノから選択される、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項１０）
Ｖ １ａ およびＶ １ｂ のうちの少なくとも一方は：
Figure 2016199593

である、上記項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項１１）
Ｅ １ａ −Ｖ １ａ が一緒になったものは、Ｒ ９ａ であるか、またはＥ １ｂ −Ｖ １ｂ が一緒になったものは、Ｒ ９ｂ である、上記項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
（項１２）
Ｐ １ａ およびＰ １ｂ のうちの少なくとも一方は：
Figure 2016199593
から選択される、上記項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項１３）
Ｐ １ａ およびＰ １ｂ は各々独立して：
Figure 2016199593
から選択される、上記項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項１４）
Ｐ １ａ およびＰ １ｂ のうちの一方は：
Figure 2016199593

であり、そしてＰ １ａ およびＰ １ｂ のうちの他方は：
Figure 2016199593

である、上記項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項１５）
Ｐ １ａ およびＰ １ｂ のうちの一方は：
Figure 2016199593

であり、そしてＰ １ａ およびＰ １ｂ のうちの他方は：
Figure 2016199593

である、上記項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項１６）
Ｐ １ａ およびＰ １ｂ のうちの少なくとも一方は：
Figure 2016199593
である、上記項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項１７）
Ｐ １ａ およびＰ １ｂ のうちの少なくとも一方は：
Figure 2016199593

である、上記項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項１８）
−Ｖ １ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ １ａ −および−Ｐ １ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ １ｂ −のうちの少なくとも一方は：
Figure 2016199593
である、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項１９）
−Ｖ １ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ １ａ −および−Ｐ １ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ １ｂ −のうちの少なくとも一方は：
Figure 2016199593
 である、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項２０）
−Ｖ １ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ １ａ −と−Ｐ １ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ １ｂ −との両方が：
Figure 2016199593
から独立して選択される、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項２１）
−Ｖ １ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ １ａ −および−Ｐ １ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ １ｂ −のうちの一方は：
Figure 2016199593
であり、そして−Ｖ １ａ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｐ １ａ −および−Ｐ １ｂ −Ｃ（＝Ｏ）−Ｖ １ｂ −のうちの他方は：
Figure 2016199593
である、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項２２）
式：
Figure 2016199593
Figure 2016199593
Figure 2016199593
もしくは
Figure 2016199593
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグである、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項２３）
式：
Figure 2016199593

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグである、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項２４）
式：
Figure 2016199593

Figure 2016199593
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグである、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項２５）
上記項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項２６）
障害Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）を処置する際に使用するための、上記項２５に記載の薬学的組成物。
（項２７）
ＨＣＶを処置するための少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含有する、上記項２５に記載の薬学的組成物。
（項２８）
前記さらなる治療剤が、リバビリン、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、α−グルコシダーゼ１インヒビター、ヘパトプロテクタント、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター、またはこれらの組み合わせから選択される、上記項２７に記載の薬学的組成物。
（項２９）
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビターをさらに含有する、上記項２５に記載の薬学的組成物。
（項３０）
前記ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビターが、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシド、またはイサトリビンから選択される、上記項２９に記載の薬学的組成物。
（項３１）
上記項１〜２４に記載の化合物、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの少なくとも１種のヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビター、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項３２）
インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロン、リバビリンまたはこれらの組み合わせをさらに含有する、上記項３１に記載の薬学的組成物。
（項３３）
前記化合物が式
Figure 2016199593

の化合物である、上記項３１または上記項３２に記載の薬学的組成物。
（項３４）
前記ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドインヒビターもしくはヌクレオチドインヒビターがソホスブビルである、上記項３１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項３５）
Ｃ型肝炎を処置する方法であって、該方法は、ヒト患者に、治療有効量の上記項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項３６）
前記患者にインターフェロンまたはＰＥＧ化インターフェロンを投与する工程をさらに包含する、上記項３５に記載の方法。
（項３７）
前記患者にリバビリンを投与する工程をさらに包含する、上記項３５または上記項３６に記載の方法。
（項３８）
医学的治療において使用するための、上記項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはプロドラッグ。
（項３９）
動物におけるＣ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害を処置するための医薬を調製するための、上記項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはプロドラッグの使用。
（項４０）
Ｃ型肝炎またはＣ型肝炎関連障害の予防的処置または治療的処置において使用するための、上記項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくはプロドラッグの使用。
（項４１）
本明細書中に記載されるような新規化合物。
（項４２）
本明細書中に記載されるような新規合成方法。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
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