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CN110372559A - 一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法 - Google Patents

一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法 Download PDF

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CN110372559A
CN110372559A CN201910830617.9A CN201910830617A CN110372559A CN 110372559 A CN110372559 A CN 110372559A CN 201910830617 A CN201910830617 A CN 201910830617A CN 110372559 A CN110372559 A CN 110372559A
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CN
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CN201910830617.9A
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林文清
刘小波
朱剑平
郑宏杰
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CHONGQING PORTON FINE CHEMICALS Co Ltd
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CHONGQING PORTON FINE CHEMICALS Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种(4S)‑N‑Boc‑4‑‑甲氧基甲基‑L‑脯氨酸的合成方法，包括以L‑羟基脯氨酸为起始原料，经过Boc保护得到N‑Boc‑L‑羟基脯氨酸的步骤；将N‑Boc‑L‑羟基脯氨酸溶于溶剂中与TEMPO(四甲基哌啶氮氧化物)氧化反应得到(2S)‑N‑Boc‑4‑氧代吡咯烷‑2‑羧酸的步骤；将(2S)‑N‑Boc‑4‑氧代吡咯烷‑2‑羧酸和甲氧基甲基三苯基氯化鏻溶于溶剂中进行wittig反应制得(2S)‑N‑Boc‑4‑甲氧基甲叉吡咯烷‑2‑羧酸的步骤；将(2S)‑N‑Boc‑4‑甲氧基甲叉吡咯烷‑2‑羧酸和叔丁胺溶于水中经氢化反应制得(4S)‑N‑Boc‑4‑‑甲氧基甲基‑L‑脯氨酸；该反应缩短了反应步骤；避免了剧毒氰化物的使用，增加了安全性和降低了环保压力；搞高了原子经济性，减少了废物的排放；原料成本大幅下降。

Description

一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法
本申请是申请号201410836352.0、申请日2014年12月29日、发明创造名称为“一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法”的分案申请。
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法。
背景技术
(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸是美国吉利德公司正在研究的抗丙肝药物的重要中间体，该药物目前处于临床2期。文献报道的合成方法有以L-羟基脯氨酸为原料经过多步反应得到产物，该方法存在反应线路长，原料成本和生产成本高的不足；也因为使用剧毒物质氰化钠及毒性高的碘甲烷而存在着安全问题和环保问题。在文献US20130115194中，公开了(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯与1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯反应得到(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸的方法，该方法因使用了重氮化合物而存在一定的安全隐患问题。
因此，针对以上问题，应从原子经济性和成本以及环保的角度出发，设计一种全新的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸合成路线，以减少反应步聚，有效降低原料成本，进而降低生产成本，同时避免使用剧毒物品，安全性高，同时减少三废的排放，减轻环保压力。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法，从原子经济性和成本以及环保的角度出发，通过减少反应步聚，有效降低原料成本，进而降低生产成本，同时避免使用剧毒物品，安全性高，同时减少三废的排放，减轻环保压力。
本发明的一种化合物，其结构式如通式(1)所示：
其中，R为氨基保护基团。
本发明还公开一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法，包括以下步骤：
b.将N-Boc-L-羟基脯氨酸溶于溶剂中与四甲基哌啶氮氧化物氧化反应得到(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸的步骤；
其合成路线为：
进一步，还包括以下步骤：
a.以L-羟基脯氨酸为起始原料，经过Boc保护得到N-Boc-L-羟基脯氨酸的步骤；
c.将(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸和甲氧基甲基三苯基氯化鏻溶于溶剂中进行wittig反应制得(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸的步骤；
d.将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸和叔丁胺溶于水中经氢化反应制得(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸；
其合成路线为：
进一步，步骤a中，将L-羟基脯氨酸溶于水调节PH＝8～9后加热到20～25℃，滴加(Boc)2O的THF溶液，于20～25℃保温反应16-19h，除去体系中的THF后萃取，然后冷却至0～5℃；
进一步，调节PH值后加热到23℃，滴加(Boc)2O的THF溶液，于23℃保温反应18h，减压蒸馏除去体系中的THF后用甲基叔丁基醚萃取，然后冷却至3℃，用4N HCl调节至PH＝2～3后加入固体NaCl，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥；
进一步，步骤b中，将N-Boc-L-羟基脯氨酸溶于二氯甲烷并加入TCCA后分批次加入四甲基哌啶氮氧化物；
进一步，步骤c中，将(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸、甲氧基甲基三苯基氯化鏻、THF混合后降温至-5～0℃，分批次加入叔丁醇钾，升温至10～20℃至桔红色溶液后降温至-5～0℃，然后滴加THF溶液后升温至10～20℃反应10-14h；
进一步，混合后降温至-3℃，分批次加入叔丁醇钾，升温至15℃至桔红色溶液后降温至-3℃，然后滴加THF溶液后升温至15℃反应12h，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压蒸除溶剂后加水搅拌并过滤，用甲基叔丁基醚萃取后在水相中加入40％柠檬酸，调节PH＝3～4，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩；
进一步，步骤d中，将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸溶于水并加入叔丁胺后分别经氮气、氢气置换后在温度为20～25℃下反应10-15h；
进一步，用氮气置换瓶内空气三次后用氢气置换瓶内氮气三次，在温度为23℃反应12h后过滤并件滤液用柠檬酸调节PH＝3～4，乙酸乙酯萃取，合并萃取液并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得白色固体，用乙酸乙酯/正己烷重结晶。
本发明的有益效果：本发明的一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法，从现有的多步合成路线直接缩短仅为4步合成路线，避免了剧毒氰化物的使用，增加了安全性和降低了环保压力，提高了原子经济性，同时减少了废液的排放，原料成本大幅下降，节约经济成本。
具体实施方式
本实施例的一种化合物，其结构式如通式(1)所示：
其中，R为氨基保护基团，如-Boc，-Bz，-Cbz等
本实施例的一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法，包括以下步骤：
a.以L-羟基脯氨酸为起始原料，经过Boc保护得到N-Boc-L-羟基脯氨酸的步骤；
b.将N-Boc-L-羟基脯氨酸溶于溶剂中与TEMPO(四甲基哌啶氮氧化物)氧化反应得到(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸的步骤；
c.将(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸和甲氧基甲基三苯基氯化鏻溶于溶剂中进行wittig反应制得(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸的步骤；
d.将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸和叔丁胺溶于水中经氢化反应制得(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸；其合成路线为：
本实施例中，步骤a中，将L-羟基脯氨酸溶于水调节PH＝8～9后加热到20～25℃，滴加(Boc)2O的THF溶液，于20～25℃保温反应16-19h，除去体系中的THF后萃取，然后冷却至0～5℃。
本实施例中，调节PH值后加热到23℃，滴加(Boc)2O的THF溶液，于23℃保温反应18h，减压蒸馏除去体系中的THF后用甲基叔丁基醚萃取，然后冷却至3℃，用4N HCl调节至PH＝2～3后加入固体NaCl，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥。
本实施例中，步骤b中，将N-Boc-L-羟基脯氨酸溶于二氯甲烷并加入TCCA后分批次加入四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)。
本实施例中，步骤c中，将(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸、甲氧基甲基三苯基氯化鏻、THF混合后降温至-5～0℃，分批次加入叔丁醇钾，升温至10～20℃至桔红色溶液后降温至-5～0℃，然后滴加THF溶液后升温至10～20℃反应10-14h。
本实施例中，混合后降温至-3℃，分批次加入叔丁醇钾，升温至15℃至桔红色溶液后降温至-3℃，然后滴加THF溶液后升温至15℃反应12h，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压蒸除溶剂后加水搅拌并过滤，用甲基叔丁基醚萃取后在水相中加入40％柠檬酸，调节PH＝3～4，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。
本实施例中，步骤d中，将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸溶于水并加入叔丁胺后分别经氮气、氢气置换后在温度为20～25℃下反应10-15h。
本实施例中，用氮气置换瓶内空气三次后用氢气置换瓶内氮气三次，在温度为23℃反应12h后过滤并件滤液用柠檬酸调节PH＝3～4，乙酸乙酯萃取，合并萃取液并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得白色固体，用乙酸乙酯/正己烷重结晶。
下面通过具体实施例对本发明做进一步的阐述。
化合物中的R为Boc基团。
1.N-Boc-L-羟基脯氨酸(IM1)的合成：
实施例一
于2L反应瓶中，加入131.13g(1mol)L-羟基脯氨酸和500mL水，搅拌使其溶解；再加入约240g饱和碳酸钾溶液调节PH＝8～9。将反应液加热到23℃，滴加218.25g(1mol)(Boc)2O的500mL THF溶液。滴加完毕后，于23℃保温反应18h。反应完成后，减压蒸馏，蒸去体系中的THF，水相用2×250mL甲基叔丁基醚萃取，然后冷却至3℃，用4N HCl调节至PH＝2～3后加入固体NaCl，用1.1L乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用300mL饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液浓缩后得油状物，静置后成白色固体，重量230.0g，收率99％。
实施例二
于2L反应瓶中，加入131.24g(1mol)L-羟基脯氨酸和500mL水，搅拌使其溶解；再加入约240g饱和碳酸钾溶液调节PH＝8～9。将反应液加热到20℃，滴加218.18g(1mol)(Boc)2O的500mL THF溶液，滴加完毕后，于20℃保温反应16h。反应完成后，减压蒸馏，蒸去体系中的THF。水相用2×250mL甲基叔丁基醚萃取，然后冷却至0℃，用4N HCl调节至PH＝2～3后加入固体NaCl，用1.1L乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用300mL饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液浓缩后得油状物，静置后成白色固体，重量223.1g，收率96％。
实施例三
于2L反应瓶中，加入130.89g(1mol)L-羟基脯氨酸和500mL水，搅拌使其溶解；再加入约240g饱和碳酸钾溶液调节PH＝8～9。将反应液加热到25℃，滴加218.15g(1mol)(Boc)2O的500mL THF溶液。滴加完毕后，于25℃保温反应19h。反应完成后，减压蒸馏，蒸去体系中的THF。水相用2×250mL甲基叔丁基醚萃取，然后冷却至5℃，用4N HCl调节至PH＝2～3后加入固体NaCl，用1.1L乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用300mL饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液浓缩后得油状物，静置后成白色固体，重量219.2g，收率94.3％。
2.(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸(IM2)的合成：
实施例四
向1L反应瓶中加入60.0g(0.26mol)N-Boc-L-羟基脯氨酸，600mL二氯甲烷，60.30g(0.26mol)TCCA，搅拌并冷却至室温，向反应瓶中分批次加入2.02g(0.012mol)TEMPO(反应放热)，控制加料速度，使用温度在-3℃内，过滤，滤液浓缩后得白色固体40.12g，收率67％。
实施例五
向1L反应瓶中加入60.08g(0.26mol)N-Boc-L-羟基脯氨酸，600mL二氯甲烷，60.28g(0.26mol)TCCA，搅拌并冷却至室温，向反应瓶中分批次加入2.01g(0.012mol)TEMPO(反应放热)，控制加料速度，使用温度在-5℃内。过滤，滤液浓缩后得白色固体38.51g，收率64.5％。
实施例六
向1L反应瓶中加入60.05g(0.26mol)N-Boc-L-羟基脯氨酸，600mL二氯甲烷，60.25g(0.26mol)TCCA，搅拌并冷却至室温，向反应瓶中分批次加入2.05g(0.012mol)TEMPO(反应放热)，控制加料速度，使用温度在0℃内。过滤，滤液浓缩后得白色固体35.02g，收率58.6％。
3.(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸(IM3)的合成：
实施例七
氮气保护下，向1L反应瓶中加入38.94g(0.169mol)(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸，77.8g(0.227mol)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，500mL THF，降温至-3℃，分批次加入47.0g(0.137mol)叔丁醇钾。升温至15℃反应，得桔红色溶液，降温至-3℃，滴加40g(0.17mol，1eq)的150mL THF溶液，滴加完毕后，升温至15℃反应12h，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。减压蒸除溶剂，加入500mL水，搅拌30min，过滤，滤饼用3×50mL水洗涤。合并水相，用250mL×2甲基叔丁基醚萃取，水相留用。水相中加入40％柠檬酸，调节PH＝3～4，然后用800mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得油状物33.3g，收率76.2％。
实施例八
氮气保护下，向1L反应瓶中加入38.96g(0.169mol)(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸，78.11g(0.227mol)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，500mL THF，降温至-5℃，分批次加入47.05g(0.137mol)叔丁醇钾。升温至10℃反应，得桔红色溶液，降温至-5℃，滴加39.97g(0.17mol，1eq)的150mL THF溶液，滴加完毕后，升温至10℃反应10h，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。减压蒸除溶剂，加入500mL水，搅拌30min，过滤，滤饼用3×50mL水洗涤。合并水相，用250mL×2甲基叔丁基醚萃取，水相留用。水相中加入40％柠檬酸，调节PH＝3～4，然后用800mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得油状物29.8g，收率68.2％。
实施例九
氮气保护下，向1L反应瓶中加入39.05g(0.169mol)(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸，77.9g(0.227mol)甲氧基甲基三苯基氯化鏻，500mL THF，降温至0℃，分批次加入49.98g(0.137mol)叔丁醇钾，升温至20℃反应，得桔红色溶液，降温至0℃，滴加40.05g(0.17mol，1eq)的150mL THF溶液，滴加完毕后，升温至20℃反应14h，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。减压蒸除溶剂，加入500mL水，搅拌32min，过滤，滤饼用3×50mL水洗涤。合并水相，用250mL×2甲基叔丁基醚萃取，水相留用。水相中加入40％柠檬酸，调节PH＝3～4，然后用800mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得油状物30.9g，收率70.7％。
4.(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸(TM)的合成:
实施例十
向250mL烧瓶中加入10.2g(0.04mol)(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸，100mL水，叔丁胺29.2g(0.04mol)，用氮气置换瓶内空气三次，再用氢气置换瓶内氮气三次，23℃反应12h，过滤，滤液用柠檬酸调节PH＝3～4，2×100mL乙酸乙酯萃取，合并萃取液并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得白色固体，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得产品4.01g，收率33.9％。
实施例十一
向250mL烧瓶中加入10.18g(0.04mol)(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸，100mL水，叔丁胺29.22g(0.04mol)，用氮气置换瓶内空气三次，再用氢气置换瓶内氮气三次，在温度为20℃反应10h，过滤，滤液用柠檬酸调节PH＝3～4，2×100mL乙酸乙酯萃取，合并萃取液并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得白色固体，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得产品3.81g，收率32.2％。
实施例十二
向250mL烧瓶中加入10.21g(0.04mol)(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸，100mL水，叔丁胺29.18g(0.04mol)，用氮气置换瓶内空气三次，再用氢气置换瓶内氮气三次，温度25℃反应15h。过滤，滤液用柠檬酸调节PH＝3～4，2×100mL乙酸乙酯萃取，合并萃取液并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得白色固体，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得产品3.90g，收率24.6％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (8)

1.一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
a.以L-羟基脯氨酸为起始原料，经过Boc保护得到N-Boc-L-羟基脯氨酸的步骤；
b.将N-Boc-L-羟基脯氨酸溶于溶剂中与四甲基哌啶氮氧化物氧化反应得到(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸的步骤；
c.将(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸和甲氧基甲基三苯基氯化鏻溶于溶剂中进行wittig反应制得(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸的步骤；
d.将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸和叔丁胺溶于水中经氢化反应制得(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸；
2.根据权利要求1所述的一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于：步骤a中，将L-羟基脯氨酸溶于水调节PH＝8～9后加热到20～25℃，滴加(Boc)2O的THF溶液，于20～25℃保温反应16-19h，除去体系中的THF后萃取，然后冷却至0～5℃。
3.根据权利要求2所述的一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于：调节PH值后加热到23℃，滴加(Boc)2O的THF溶液，于23℃保温反应18h，减压蒸馏除去体系中的THF后用甲基叔丁基醚萃取，然后冷却至3℃，用4N HCl调节至PH＝2～3后加入固体NaCl，再用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥。
4.根据权利要求3所述的一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于：步骤b中，将N-Boc-L-羟基脯氨酸溶于二氯甲烷并加入TCCA后分批次加入四甲基哌啶氮氧化物。
5.根据权利要求4所述的一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于：步骤c中，将(2S)-N-Boc-4-氧代吡咯烷-2-羧酸、甲氧基甲基三苯基氯化鏻、THF混合后降温至-5～0℃，分批次加入叔丁醇钾，升温至10～20℃至桔红色溶液后降温至-5～0℃，然后滴加THF溶液后升温至10～20℃反应10-14h。
6.根据权利要求5所述的一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于：混合后降温至-3℃，分批次加入叔丁醇钾，升温至15℃至桔红色溶液后降温至-3℃，然后滴加THF溶液后升温至15℃反应12h，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压蒸除溶剂后加水搅拌并过滤，用甲基叔丁基醚萃取后在水相中加入40％柠檬酸，调节PH＝3～4，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。
7.根据权利要求6所述的一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于：步骤d中，将(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸溶于水并加入叔丁胺后分别经氮气、氢气置换后在温度为20～25℃下反应10-15h。
8.根据权利要求7所述的一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法，其特征在于：用氮气置换瓶内空气三次后用氢气置换瓶内氮气三次，在温度为23℃反应12h后过滤并将滤液用柠檬酸调节PH＝3～4，乙酸乙酯萃取，合并萃取液并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得白色固体，用乙酸乙酯/正己烷重结晶。
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