JP2016102747A - 測定装置 - Google Patents

Abstract

【課題】少ない付加回路で、コンタクトの良否や破断の良否、被試験デバイスの状態等を判定する。【解決手段】トランスインピーダンスアンプ１１０は電流信号ＩＤＵＴを電圧信号ＶＯＵＴに変換する。電圧発生器１２０ｃは、基準抵抗１２６および電圧源１２２を含む。測定装置１００は、（iii）基準抵抗１２６を介さずに、第２端子Ｐ２に既知の電圧信号を印加する第１モードと、（iv）基準抵抗１２６を介して、第２端子に既知の電圧信号を印加し、コンタクトをチェックする第２モードと、（v）基準抵抗を介してまたは介さずに、前記第２端子に既知の交流成分を含む電圧信号を印加する第３モードと、が切りかえ可能に構成される。【選択図】図５

Description

本発明は、測定装置に関する。

ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）やＲＮＡ（リボ核酸）などの塩基配列を解析するために、塩基配列解析装置（シーケンサ）が用いられる。次世代（第４世代）のシーケンサとしてさまざまな手法が研究機関や企業により模索されており、その中のひとつとして、ゲーティングナノポアシーケンス技術が注目を集めている。

ゲーティングナノポアシーケンス技術では、ナノメートルオーダーの１対の電極（ナノ電極）の間をＤＮＡやＲＮＡが通過するときに電極間に流れるトンネル電流が、塩基の種類（Ａ，Ｇ，Ｔ，Ｃ）に応じて変化することを利用して、塩基配列を決定する。この手法によれば、非常に安価でかつ小型な装置により、塩基配列の解析が可能となることが期待されている。なお本明細書において、ナノ電極とは、それよりも大きなサブマイクロ電極やマイクロ電極を包含するものとして用いる。

またゲーティングナノポアシーケンス技術と同様にトンネル電流を利用する手法として、ＭＣＢＪ法（Mechanically Controllable Break Junction）が開発されている。ＭＣＢＪ法では、金属線を破断することによりナノ電極を形成する。

これらのシーケンサにおいて重要な要素技術のひとつに、ナノ電極間に流れるトンネル電流を十分な精度で測定可能な電流測定器が挙げられる。すなわちトンネル電流のオーダーは数十ｐＡであり、塩基の種類を判定するためには、数ｐＳのオーダーのコンダクタンスの差を検出しなければならない。

特開２００２−２５７７８２号公報 特開２００３−２４０７４７号公報 特開２００４−２４５５８４号公報 特開２００４−１２３３０号公報 特開２００４−２０２４６号公報 特開２００３−２４０７４７号公報 特開２００９−１３３７６２号公報 特開２０１３−２５７３３４号公報

本発明者等は、微弱電流測定器として、トランスインピーダンスアンプを利用することを検討した。図１は、トランスインピーダンスアンプ８００を備える電流測定装置９００の回路図である。トランスインピーダンスアンプ８００は、オペアンプ８０２と、オペアンプ８０２の反転入力（−）と出力の間に設けられた抵抗Ｒ_Ｆと、を備える。オペアンプ８０２の非反転入力端子（＋）には所定電位Ｖ_ＲＥＦ（たとえば接地電圧）が入力される。キャパシタＣ_Ｆは、回路の安定性のために、抵抗Ｒ_Ｆと並列に接続される。

ＤＵＴ（被試験デバイス）８１０は、ＤＮＡやＲＮＡ（以下、ＤＮＡと総称する）などのサンプルと、サンプルを収容するチップを含む。チップには、サンプルから分離されたＤＮＡ分子が通過するナノ流路およびナノピラー、電極対などが形成される。ケーブル８２０は、ＤＵＴ８１０とトランスインピーダンスアンプ８００の間を接続する。

このようなトランスインピーダンスアンプ８００を用いて、トンネル電流を高精度に測定するためには、抵抗やオペアンプの入力オフセット等のばらつきをキャンセルするために、キャリブレーションが必要となる。

また、被測定デバイスが正常にコンタクトしているかのチェック（コンタクトチェック）も重要であるが、被試験デバイス自体が初期状態においてハイインピーダンスである場合には、容易ではない。あるいは、ＭＣＢＪ方式では、金属線が正確に破断されているか否かをチェックする機構も必要である。

本発明はかかる課題に鑑みてなされたものであり、そのある態様の例示的な目的のひとつは、少ない付加回路で、コンタクトの良否や破断の良否、被試験デバイスの状態等を判定可能な測定装置の提供にある。

本発明のある態様は、測定装置に関する。測定装置は、被試験デバイスが接続される第１端子および第２端子と、その入力端子が第１端子と接続され、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、基準抵抗および電圧源を含む電圧発生器と、を備える。測定装置は、（i）被試験デバイスが発生する電流を測定するモードと、（ii）基準抵抗を介して、トランスインピーダンスアンプの入力端子に既知の電圧信号を印加し、トランスインピーダンスアンプを校正するモードと、（iii）基準抵抗を介さずに、第２端子に既知の電圧信号を印加する第１モードと、（iv）基準抵抗を介して、第２端子に既知の電圧信号を印加し、コンタクトをチェックする第２モードと、（v）基準抵抗を介してまたは介さずに、第２端子に既知の交流成分を含む電圧信号を印加する第３モードと、が切りかえ可能に構成される。

この態様によると、被試験デバイスの種類に応じて、第１モード〜第３モードを選択することにより、異なる被試験デバイスに関して、適切にコンタクトの良否および／または被試験デバイスの状態を判定できる。

本発明の別の態様もまた、測定装置である。この装置は、被試験デバイスが接続される第１端子および第２端子と、その入力端子が第１端子と接続され、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、コンタクトチェック工程において、第１端子と第２端子の間に被試験デバイスが接続された状態で、第２端子に既知の電圧信号を印加する電圧発生器と、コンタクトチェック工程において、トランスインピーダンスアンプの出力電圧を測定し、トランスインピーダンスアンプから、トランスインピーダンスアンプの仮想接地電位が出力されるか否かにもとづき、コンタクトの良否を判定するコンタクト判定部と、を備える。

被試験デバイスが抵抗性あるいは半導体である場合に、コンタクト不良であれば、トランスインピーダンスアンプからは、仮想接地電位（非反転入力に基準電圧が印加される場合、その電圧）が出力され、コンタクトが良好であれば、電圧信号に応じて電流が流れ、トランスインピーダンスアンプの出力が変化する。したがって、コンタクトの良否を判定できる。

本発明のさらに別の態様もまた、測定装置である。この測定装置は、被試験デバイスが接続される第１端子および第２端子と、その入力端子が第１端子と接続され、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、基準抵抗を含み、チェック工程において、第１端子と第２端子の間に被試験デバイスが接続された状態で、基準抵抗を介して、第２端子に既知の電圧信号を印加する電圧発生器と、チェック工程において、トランスインピーダンスアンプの出力電圧にもとづいて、コンタクトの良否および／または被試験デバイスの状態を判定する判定部と、を備える。

第１端子と第２端子から被試験デバイス側を望んだインピーダンスが高い場合、トランスインピーダンスアンプからは、仮想接地電位（非反転入力に基準電圧が印加される場合、その電圧）が出力される。反対に、第１端子と第２端子から被試験デバイス側を望んだインピーダンスが低くなると、基準抵抗とトランスインピーダンスアンプにより反転増幅器が形成され、トランスインピーダンスアンプからは、既知の電圧信号に応じた電圧が出力される。この態様によれば、コンタクトの良否および／または被試験デバイスの状態を判定できる。

被試験デバイスは、第１端子と第２端子を接続する導体および導体を破断する破断機構を含んでもよい。判定部は、導体の破断前の第１のチェック工程において、トランスインピーダンスアンプの出力電圧にもとづいて、コンタクトの良否を判定してもよい。

被試験デバイスは、第１端子と第２端子を接続する導体および導体を破断する破断機構を含んでもよい。判定部は、破断機構による導体の破断処理の後の第２のチェック工程において、トランスインピーダンスアンプの出力電圧にもとづいて、導体の破断の良否を判定してもよい。

ある態様の測定装置は、基準抵抗と並列に設けられたバイパススイッチをさらに備えてもよい。
バイパススイッチをオンすることにより、基準抵抗を介さずに、既知の電圧信号を第２端子に供給可能となる。したがって、被試験デバイスが抵抗性あるいは半導体である場合に、トランスインピーダンスアンプの仮想接地電位が出力されるか否かにもとづき、コンタクトの良否を判定できる。

本発明のさらに別の態様もまた、測定装置である。この測定装置は、微小ギャップを有し、ＤＣ経路を有しない被試験デバイスが接続される第１端子および第２端子と、その入力端子が第１端子と接続され、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、チェック工程において、第１端子と第２端子の間に被試験デバイスが接続された状態で、第２端子に既知の交流成分を含む電圧信号を印加する電圧発生器と、チェック工程において、トランスインピーダンスアンプの出力電圧にもとづいて、コンタクトの良否、および／または、微小ギャップの良否を判定する判定部と、を備える。

微小ギャップは容量を形成し、この容量とトランスインピーダンスアンプによって、微分回路（ハイパスフィルタ）が形成される。コンタクトエラーが存在する場合、微小ギャップと直列な寄生容量として観測されるため、微分係数あるいはカットオフ周波数が変化する。あるいは微小ギャップに異常があれば、微小ギャップの容量が変化し、微分係数あるいはカットオフ周波数が変化する。この態様によれば、コンタクトの良否、および／または、微小ギャップの良否を判定できる。

微小ギャップは、導体を破断機構により破断して形成されたものであってもよいし、予め形成された電極対であってもよい。

微小ギャップの容量と、トランスインピーダンスアンプの帰還抵抗および演算増幅器が微分回路を形成してもよい。判定部は、微分回路のカットオフ周波数にもとづいてコンタクトの良否、および／または、微小ギャップの良否を判定してもよい。判定部は、微分回路の微分係数にもとづいてコンタクトの良否、および／または、微小ギャップの良否を判定してもよい。

なお、以上の構成要素の任意の組み合わせや本発明の構成要素や表現を、方法、装置などの間で相互に置換したものもまた、本発明の態様として有効である。

本発明のある態様によれば、少ない付加回路で、コンタクトの良否や破断の良否、被試験デバイスの状態等を判定できる。

トランスインピーダンスアンプを備える電流測定装置の回路図である。 第１の実施の形態に係る測定装置のブロック図である。 第２の実施の形態に係る測定装置のブロック図である。 第３の実施の形態に係る測定装置のブロック図である。 第４の実施の形態に係る測定装置のブロック図である。 測定装置を備える塩基配列解析装置のブロック図である。

以下、本発明を好適な実施の形態をもとに図面を参照しながら説明する。各図面に示される同一または同等の構成要素、部材、処理には、同一の符号を付するものとし、適宜重複した説明は省略する。また、実施の形態は、発明を限定するものではなく例示であって、実施の形態に記述されるすべての特徴やその組み合わせは、必ずしも発明の本質的なものであるとは限らない。

本明細書において、「部材Ａが、部材Ｂと接続された状態」とは、部材Ａと部材Ｂが物理的に直接的に接続される場合のほか、部材Ａと部材Ｂが、電気的な接続状態に影響を及ぼさない他の部材を介して間接的に接続される場合も含む。
同様に、「部材Ｃが、部材Ａと部材Ｂの間に設けられた状態」とは、部材Ａと部材Ｃ、あるいは部材Ｂと部材Ｃが直接的に接続される場合のほか、電気的な接続状態に影響を及ぼさない他の部材を介して間接的に接続される場合も含む。

（第１の実施の形態）
図２は、第１の実施の形態に係る測定装置１００のブロック図である。測定装置１００は、第１端子Ｐ１、第２端子Ｐ２、トランスインピーダンスアンプ１１０、電圧測定器１１４、データ処理部１１６、電圧発生器１２０を備える。

第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２の間には、被試験デバイス１０２が接続される。通常のテスト工程において、測定装置１００は、被試験デバイス１０２が発生する電流Ｉ_ＤＵＴを測定する。

トランスインピーダンスアンプ１１０の入力端子は、第１端子Ｐ１と接続される。トランスインピーダンスアンプ１１０は、通常のテスト工程において、測定対象の電流Ｉ_ＤＵＴを電圧信号Ｖ_ＯＵＴに変換する。トランスインピーダンスアンプ１１０は、反転型の増幅回路１１２および帰還抵抗Ｒ_Ｆを含む。帰還抵抗Ｒ_Ｆと並列に、帰還キャパシタＣ_Ｆが設けられてもよいが、以下での理解の容易化、説明の簡潔化のため省略する。増幅回路１１２は、単一のオペアンプであってもよい。あるいは増幅回路１１２を、反転アンプと後段のバッファ（非反転アンプ）の２段構成としてもよい。

電圧測定器１１４は、トランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧Ｖ_ＯＵＴをデジタルデータＤ_ＯＵＴに変換する。たとえば電圧測定器１１４は、デジタイザあるいはＡ／Ｄコンバータであり得る。データ処理部１１６は、デジタルデータＤ_ＯＵＴに対して様々な信号処理を行なう。データ処理部１１６は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）やＤＳＰ（Digital Signal Processor）、マイクロコントローラであってもよし、ＰＣやワークステーションであってもよい。

データ処理部１１６は、測定処理部１１８を含む。測定処理部１１８は、被試験デバイス１０２を検査・試験する通常のテスト工程において、デジタルデータＤ_ＯＵＴを処理する。本実施の形態において測定装置１００は、塩基配列解析装置であり、被試験デバイス１０２は、ナノポアチップ（マイクロポアチップ等を含む）あるいはＭＣＢＪチップである。被試験デバイス１０２には、電極対が形成され、電極対の間を通過する塩基の種類に応じたトンネル電流Ｉ_ＤＵＴが観測される。測定処理部１１８は、トンネル電流Ｉ_ＤＵＴにもとづいたデジタルデータＤ_ＯＵＴを統計的に処理することにより、塩基の種類を特定する。

測定装置１００は、塩基配列を決定する通常のテスト工程に先立って、被試験デバイス１０２と第１端子Ｐ１、第２端子Ｐ２の間のコンタクトの良否を判定するコンタクトチェック工程を実行する。このコンタクトチェック工程（コンタクトチェック機能）のために、データ処理部１１６は、測定処理部１１８に加えて、判定処理部１３２を備える。判定処理部１３２は、電圧測定器１１４とともにコンタクト判定部１３０を構成する。

コンタクトチェック工程において、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２の間には被試験デバイス１０２が接続される。このコンタクトチェック工程において、電圧発生器１２０は、第２端子Ｐ２に既知の電圧信号Ｖ_ＴＥＳＴを印加する。

電圧発生器１２０は、Ｄ／Ａコンバータ１２２とコントローラ１２４を含む。コントローラ１２４はコンタクトチェック工程において、電圧信号Ｖ_ＴＥＳＴを指示するデジタル値Ｄ_ＴＥＳＴをＤ／Ａコンバータ１２２に出力する。コントローラ１２４は、データ処理部１１６の内部に構成されてもよい。

コンタクト判定部１３０は、コンタクトチェック工程において、トランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧Ｖ_ＯＵＴを測定し、トランスインピーダンスアンプ１１０から、（i）トランスインピーダンスアンプ１１０の仮想接地電位Ｖ_ＲＥＦが出力されるか、（ii）既知の電圧信号Ｖ_ＴＥＳＴに応答して、何らかの異なる電圧が出力されるか、にもとづき、コンタクトの良否を判定する。前者（i）の場合、コンタクト不良であり、後者（ii）の場合、コンタクトが正常と判定される。判定処理部１３２は、出力電圧Ｖ_ＯＵＴに応じたデジタル値Ｄ_ＯＵＴが、仮想接地電圧Ｖ_ＲＥＦに応じた値Ｄ_ＲＥＦと実質的に一致するか否かを判定してもよい。

測定処理部１１８や判定処理部１３２をはじめとする機能ブロックは、ソフトウェアプログラムとハードウェアの組み合わせにより構成してもよいし、ハードウェアのみで構成してもよい。

以上が測定装置１００の構成である。続いてその動作を説明する。
被試験デバイス１０２が抵抗性あるいは半導体である場合を考える。コンタクト不良であれば、トランスインピーダンスアンプ１１０からは、仮想接地電位（非反転入力に基準電圧が印加される場合、その電圧）Ｖ_ＲＥＦが出力される。反対に、コンタクトが良好であれば、電圧信号Ｖ_ＯＵＴが被試験デバイス１０２の電極対に印加され、それに応じて電流Ｉ_ＯＵＴが流れ、トランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧Ｖ_ＯＵＴが、仮想接地電圧Ｖ_ＲＥＦから変化する。
したがって、コンタクト判定部１３０によって、トランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧Ｖ_ＯＵＴが、仮想接地電圧Ｖ_ＲＥＦの近傍を維持するか、それから乖離するかを判定することで、コンタクトの良否を判定することができる。

ここで、電圧測定器１１４およびデータ処理部１１６は、通常のテスト工程で必要なハードウェア資源であり、電圧発生器１２０についても同様である。したがって、この態様によれば、データ処理部１１６に、判定処理部１３２の機能を追加することにより、コンタクトの良否を判定することができる。

（第２の実施の形態）
第２の実施の形態では、被試験デバイス１０２のコンタクトの良否や、被試験デバイス１０２の状態を判定可能な測定装置１００ａを説明する。図３は、第２の実施の形態に係る測定装置１００ａのブロック図である。

第２の実施の形態において電圧発生器１２０ａは、Ｄ／Ａコンバータ１２２、コントローラ１２４に加えてさらに基準抵抗１２６を備え、電圧発生器１２０ａは、チェック工程において基準抵抗１２６を介して既知の電圧信号Ｖ_ＴＥＳＴを第２端子Ｐ２に印加可能となっている。

判定部１４０は、チェック工程において、トランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧Ｖ_ＯＵＴにもとづいて、コンタクトの良否および／または被試験デバイス１０２の状態を判定する。具体的には判定処理部１４２は、チェック工程において取得されたデジタルデータＤ_ＯＵＴにもとづいて、コンタクトの良否および／または被試験デバイス１０２の状態を判定する。

以上が測定装置１００ａの構成である。続いてその動作を説明する。

第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２から被試験デバイス１０２側を望んだインピーダンスＺが高い場合、トランスインピーダンスアンプ１１０からは、仮想接地電位（非反転入力に基準電圧が印加される場合、その電圧）Ｖ_ＲＥＦが出力される。

反対に、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２から被試験デバイス１０２側を望んだインピーダンスＺが低くなると、基準抵抗１２６とトランスインピーダンスアンプ１１０により反転増幅器が形成され、トランスインピーダンスアンプ１１０からは、既知の電圧信号Ｖ_ＴＥＳＴに応じた電圧Ｖ_ＯＵＴが出力される。
基準抵抗１２６の抵抗値をＲ_ＲＥＦ、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２間の被試験デバイス１０２を含むインピーダンスをＲ_ＤＵＴとするとき、式（１）を得る。
Ｖ_ＯＵＴ＝−Ｒ_Ｆ／（Ｒ_ＲＥＦ＋Ｒ_ＤＵＴ）×Ｖ_ＴＥＳＴ …（１）

この測定装置１００ａによれば、出力電圧Ｖ_ＯＵＴにもとづいて、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２の間のインピーダンスＺが高い状態と、低い状態を判定することができる。

たとえば、被試験デバイス１０２の内部のインピーダンスが低い場合に、Ｖ_ＯＵＴ≒Ｖ_ＲＥＦであったとすれば、コンタクト不良と判定することができる。反対に、式（１）に示すように、電圧信号Ｖ_ＴＥＳＴに依存した電圧Ｖ_ＯＵＴが観測された場合、判定処理部１４２は、コンタクトが正常であると判定することができる。

さらには、判定処理部１４２は、式（１）からＲ_ＤＵＴを計算してもよい。

正常な被試験デバイス１０２のインピーダンスＲ_ＤＵＴの取るべき範囲がＲ_ＭＩＮ〜Ｒ_ＭＡＸであるとする。この場合、出力電圧Ｖ_ＯＵＴが取るべき範囲は、Ｖ_ＭＩＮ〜Ｖ_ＭＡＸであり、式（１）から導かれる。
Ｖ_ＭＡＸ＝−Ｒ_Ｆ／（Ｒ_ＲＥＦ＋Ｒ_ＭＩＮ）×Ｖ_ＴＥＳＴ
Ｖ_ＭＩＮ＝−Ｒ_Ｆ／（Ｒ_ＲＥＦ＋Ｒ_ＭＡＸ）×Ｖ_ＴＥＳＴ

したがって判定部１４０は、出力電圧Ｖ_ＯＵＴが、Ｖ_ＭＩＮ〜Ｖ_ＭＡＸに含まれるか否かによって、被試験デバイス１０２の良否を判定してもよい。

第２の実施の形態について、塩基配列解析装置を例に詳しく説明する。
被試験デバイス１０２は、ＭＣＢＪデバイスであってもよい。被試験デバイス１０２は、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２を接続する導体１０４および導体１０４を破断する破断機構１０６を含む。

導体１０４の破断前において、導体１０４のインピーダンスＲ_ＤＵＴは実質的にゼロである。判定部１４０は、導体１０４の破断前の第１のチェック工程において、トランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧Ｖ_ＯＵＴを測定する。コンタクトが正常であれば、式（２）の出力電圧Ｖ_ＯＵＴが観測され、異常であれば、仮想接地電位Ｖ_ＲＥＦが観測される。
Ｖ_ＯＵＴ＝−Ｒ_Ｆ／Ｒ_ＲＥＦ×Ｖ_ＴＥＳＴ …（２）
したがって破断前の第１のチェック工程によって、コンタクトの良否が判定できる。

測定装置１００ａは、第１のチェック工程によりコンタクトの正常が確認されると、破断機構１０６に導体１０４を指示する。そして破断機構１０６による導体１０４の破断処理の後に判定部１４０は、第２のチェック工程を行なう。具体的には、判定部１４０はトランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧Ｖ_ＯＵＴにもとづいて、導体１０４の破断の良否を判定する。

破断が失敗していれば、Ｒ_ＤＵＴ≒０であるから、式（２）の出力電圧Ｖ_ＯＵＴが観測される。反対に破断が成功すれば、被試験デバイス１０２は第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２の間に、導体１０４のギャップに応じた非ゼロのインピーダンス（抵抗値）Ｒ_ＤＵＴを有することとなり、したがって出力電圧Ｖ_ＯＵＴは破断前に比べて低下する。

このように測定装置１００ａによれば、第２のチェック工程において、導体１０４の破断の良否を判定することができる。

電圧発生器１２０ａは、基準抵抗１２６と並列に設けられたバイパススイッチ１２８をさらに備える。コントローラ１２４は、バイパススイッチ１２８のオン、オフを制御する。
バイパススイッチ１２８をオンすることにより、基準抵抗１２６を介さずに、既知の電圧信号Ｖ_ＴＥＳＴを第２端子Ｐ２に供給可能となる。つまり、図２に示す第１の実施の形態に係る測定装置１００として動作させることが可能となり、したがって、被試験デバイス１０２が抵抗性あるいは半導体である場合のコンタクトの良否を判定できる。

（第３の実施の形態）
図４は、第３の実施の形態に係る測定装置１００ｂのブロック図である。この測定装置１００ｂは、微小ギャップ１０８を有する被試験デバイス１０２を対象として、コンタクトの良否および／または、微小ギャップの良否を判定する機能を備える。微小ギャップ１０８は、図３に示したＭＣＢＪチップのように導体１０４を破断機構１０６により破断して形成されたものであってもよい。あるいは微小ギャップ１０８は、ナノポアチップのように、予め形成された電極対であってもよい。

被試験デバイス１０２は、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２の間に、微小ギャップ１０８を有し、ＤＣ経路を有しない。ＤＣ経路を有しないとは、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２間の直流インピーダンスが十分に大きいことを意味する。

電圧発生器１２０ｂの構成は、図３の電圧発生器１２０ａと同様である。電圧発生器１２０ｂは、チェック工程において、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２の間に被試験デバイス１０２が接続された状態で、第２端子Ｐ２に既知の交流成分を含む電圧信号Ｖ_ＡＣを印加する。具体的には、コントローラ１２４は、電圧信号Ｖ_ＡＣを指示するデジタル値Ｄ_ＡＣを生成する。後述のようにバイパススイッチ１２８は、オンであってもオフであってもよい。

判定部１５０は、電圧測定器１１４および判定処理部１５２を含み、チェック工程において、トランスインピーダンスアンプ１１０の出力電圧Ｖ_ＯＵＴにもとづいて、コンタクトの良否、および／または、微小ギャップ１０８の良否を判定する。

以上が測定装置１００ｂの構成である。続いてその動作を説明する。
はじめにバイパススイッチ１２８がオンの状態を考える。微小ギャップ１０８は容量Ｃ_Ｓを形成し、この容量Ｃ_Ｓとトランスインピーダンスアンプ１１０によって、微分回路（ハイパスフィルタ）が形成され、出力電圧Ｖ_ＯＵＴは式（３）で与えられる。
Ｖ_ＯＵＴ＝−Ｃ_Ｓ・Ｒ_Ｆ×ｄＶ_ＡＣ／ｄｔ …（３）

この微分回路のカットオフ周波数ｆ_Ｃは、式（４）で与えられる。
ｆ_Ｃ＝１／（２πＲ_ＦＣ_Ｓ） …（４）

コンタクトエラーが存在する場合、微小ギャップ１０８と直列な寄生容量Ｃ_ＥＲＲとして観測されるため、微分係数（−Ｃ_Ｓ・Ｒ_Ｆ）あるいはカットオフ周波数ｆ_Ｃが変化する。また微小ギャップ１０８に異常があれば、微小ギャップ１０８の容量Ｃ_Ｓが変化し、微分係数あるいはカットオフ周波数ｆ_Ｃが変化する。

このように判定部１５０によれば、出力電圧Ｖ_ＯＵＴにもとづいて微分回路のカットオフ周波数ｆ_Ｃの変動を監視することにより、コンタクトの良否、および／または、微小ギャップの良否を判定できる。

カットオフ周波数ｆ_Ｃの変動は、以下の方法により検出可能である。
１． 電圧発生器１２０ｂは、電圧信号Ｖ_ＡＣの周波数を連続的、あるいは離散的にスイープし、判定部１５０は各周波数ごとの出力電圧Ｖ_ＯＵＴを測定し、周波数特性からカットオフ周波数ｆ_Ｃを取得してもよい。

２． 電圧発生器１２０ｂは、所定の単一（もしくは複数の）周波数を含む電圧信号Ｖ_ＡＣを生成してもよい。判定部１５０は、その出力電圧Ｖ_ＯＵＴに含まれるその所定周波数成分の振幅の変動にもとづいて、カットオフ周波数ｆｃの変動を検出してもよい。

３． 電圧発生器１２０ｂは、複数の周波数を含むマルチトーン信号Ｖ_ＡＣを生成してもよい。判定部１５０は、その結果得られる出力電圧Ｖ_ＯＵＴの波形を測定してもよい。そして判定部１５０は、出力電圧Ｖ_ＯＵＴの波形をＦＦＴ（高速フーリエ変換）することで周波数スペクトルデータに変換し、カットオフ周波数ｆ_Ｃを取得してもよい。

４． 電圧発生器１２０ｂは、ステップ波形あるいはインパルス波形の電圧信号Ｖ_ＡＣを出力してもよい。判定部１５０は、その結果観測される出力電圧Ｖ_ＯＵＴの波形、もしくはそのスペクトルから、カットオフ周波数ｆ_Ｃを取得してもよい。

続いてバイパススイッチ１２８がオフの状態を考える。この場合、容量Ｃ_Ｓと直列に基準抵抗１２６が接続される。電圧発生器１２０ｂは、ｆ_２＝１／（２πＲ_ＲＥＦＣ_Ｓ）より高い所定の周波数を有する電圧信号Ｖ_ＡＣを生成する。ｆ_２より高い周波数において、電圧信号Ｖ_ＡＣと出力電圧Ｖ_ＯＵＴの関係は式（５）で与えられる。
Ｖ_ＯＵＴ＝−Ｒ_Ｆ／Ｒ_ＲＥＦ×Ｖ_ＡＣ …（５）

コンタクトエラーが存在する場合、基準抵抗１２６と直列な寄生抵抗Ｒ_ＥＲＲが挿入されることとなり、出力電圧Ｖ_ＯＵＴは、式（６）で与えられる。
Ｖ_ＯＵＴ＝−Ｒ_Ｆ／（Ｒ_ＲＥＦ＋Ｒ_ＥＲＲ）×Ｖ_ＡＣ …（５）
つまりコンタクトエラーが存在すると、測定される出力電圧Ｖ_ＯＵＴの振幅が小さくなる。

このように、バイパススイッチ１２８をオフした状態では、ｆ_２＝１／（２πＲ_ＲＥＦＣ_Ｓ）より高い所定の周波数を有する電圧信号Ｖ_ＡＣを用いることで、コンタクトの良否を判定できる。

（第４の実施の形態）
図５は、第４の実施の形態に係る測定装置１００ｃのブロック図である。この測定装置１００ｃは、図２、図３、図４の測定装置１００の組み合わせである。測定装置１００ｃは、図４の測定装置１００ｂに加えて、第２スイッチＳＷ２、第３スイッチＳＷ３をさらに備える。またバイパススイッチ１２８を、第１スイッチＳＷ１とも称する。

第２スイッチＳＷ２は、第１端子Ｐ１と第２端子Ｐ２の間に設けられる。第３スイッチＳＷ３は、Ｄ／Ａコンバータ１２２の出力とトランスインピーダンスアンプ１１０の出力の間に設けられる。

さらに測定装置１００ｃは、第４スイッチＳＷ４、校正器１６０を備える。校正器１６０は、校正された高精度な電圧・電流計である。第４スイッチＳＷ４は、Ｄ／Ａコンバータ１２２の出力と校正器１６０の間に設けられる。なお校正器１６０は、必要に応じて測定装置１００ｃに着脱可能であってもよく、この場合、第４スイッチＳＷ４は省略してもよい。

以上が測定装置１００ｃの構成である。続いてその動作を説明する。

測定装置１００ｃは、スイッチＳＷ１〜ＳＷ４の状態に応じて、複数のモードが選択可能である。

（通常測定モード）
ＳＷ１＝ＯＮ、ＳＷ２〜ＳＷ４＝ＯＦＦ
被試験デバイス１０２が生成する電流Ｉ_ＤＵＴを測定することができる。

また上記通常測定モードに加えて、第１〜第３の実施の形態に係る測定装置１００に対応する第１〜第３モードで動作させることができる。

（第１モード）
ＳＷ１＝ＯＮ，ＳＷ２〜ＳＷ４＝ＯＦＦ
このモードによれば、図２の第１の実施の形態で説明したコンタクトチェックを行なうことができる。

（第２モード）
ＳＷ１〜ＳＷ４＝ＯＦＦ
このモードによれば、図３の第２の実施の形態で説明したコンタクトチェックおよび／または、被試験デバイス１０２の状態の判定を行なうことができる。

（第３モード）
ＳＷ１＝ＯＮ or ＯＦＦ、ＳＷ２〜ＳＷ４＝ＯＦＦ
このモードによれば、図４の第３の実施の形態で説明したコンタクトチェックおよび／または、被試験デバイス１０２の状態の判定を行なうことができる。

さらに測定装置１００ｃは、以下のモードで動作可能である。

（第４モード） Ｄ／Ａコンバータ校正
ＳＷ４＝ＯＮ、ＳＷ１〜ＳＷ３＝ＯＦＦ
このモードでは、Ｄ／Ａコンバータ１２２の出力電圧Ｖ_ＴＥＳＴ（Ｖ_ＡＣ）が校正器１６０により測定される。コントローラ１２４は、校正器１６０を利用してＤ／Ａコンバータ１２２の入出力特性を測定し、その結果を保持する。通常測定モード、あるいはその他のモードでは、測定した入出力特性を用いて、デジタル値Ｄ_ＴＥＳＴあるいはＤ_ＡＣを補正する。

（第５モード） 電圧測定器校正
ＳＷ３＝ＯＮ、ＳＷ１，ＳＷ２，ＳＷ４＝ＯＦＦ
第４モードによりＤ／Ａコンバータ１２２を校正した後に、第５モードが実行される。第５モードにおいて、コントローラ１２４は、校正された電圧測定器１１４にデジタル値Ｄ_ＴＥＳＴを与え、電圧信号Ｖ_ＴＥＳＴを発生し、電圧測定器１１４によりＤ／Ａコンバータ１２２の出力を測定する。コントローラ１２４は、デジタル値Ｄ_ＴＥＳＴと電圧測定器１１４の出力Ｄ_ＯＵＴの関係にもとづいて、電圧測定器１１４を校正する。校正から得られたパラメータはデータ処理部１１６に与えられる。データ処理部１１６は、このパラメータを用いて電圧測定器１１４の出力Ｄ_ＯＵＴを補正する。

（第６モード） トランスインピーダンスアンプ校正
ＳＷ２＝ＯＮ，ＳＷ１，ＳＷ３，ＳＷ４＝ＯＦＦ
このモードでは、電圧発生器１２０ｃは、基準抵抗１２６を介して既知の電圧信号Ｖ_ＴＥＳＴをトランスインピーダンスアンプ１１０に入力する。トランスインピーダンスアンプ１１０と基準抵抗１２６により、反転増幅器が形成される。電圧信号Ｖ_ＴＥＳＴと出力電圧Ｖ_ＯＵＴの関係により、トランスインピーダンスアンプ１１０のゲイン、オフセットが測定される。具体的にはコントローラ１２４は、電圧信号Ｖ_ＴＥＳＴの元となったデジタル値Ｄ_ＴＥＳＴと、電圧測定器１１４により測定されたデジタル値Ｄ_ＯＵＴにもとづき、ゲイン、オフセットを取得し、補正のためのパラメータを保持する。データ処理部１１６は、このパラメータを用いて、電圧測定器１１４の出力Ｄ_ＯＵＴから、正しい電流量Ｉ_ＤＵＴを演算する。

このように、図５の測定装置１００ｃによれば、さまざまな種類の被試験デバイス１０２のチェックが可能であるとともに、測定装置１００ｃ自身を校正することが可能となる。

以上、本発明について、実施の形態をもとに説明した。この実施の形態は例示であり、それらの各構成要素や各処理プロセスの組み合わせにいろいろな変形例が可能なこと、またそうした変形例も本発明の範囲にあることは当業者に理解されるところである。以下、こうした変形例について説明する。

（用途）
最後に、測定装置１００の用途について説明する。実施の形態に係る測定装置１００は、塩基配列解析装置（ＤＮＡシーケンサあるいはＲＮＡシーケンサ）３００に用いることができる。図６は、測定装置１００ｃを備える塩基配列解析装置３００のブロック図である。ナノポアチップ３０２は、上述の被試験デバイス１０２に対応する。なお図６のチップは模式図であり、各部材のサイズは実際のそれとは異なることに留意されたい。

ナノポアチップ３０２は、電極対３１０、ナノポア３１２、電気泳動用電極対３１４および図示しないナノ流路およびナノピラーなどを備えたチップである。ナノ流路をＤＮＡサンプルが通過することにより、１分子のＤＮＡが分離、抽出される。このＤＮＡ分子がナノピラーを通過すると、ＤＮＡ分子が直線化される。

測定装置１００ｃは、トランスインピーダンスアンプ１１０、電圧測定器１１４、データ処理部１１６、電圧発生器１２０に加えて、駆動アンプ３１６をさらに備える。電気泳動用電極対３１４および駆動アンプ３１６は、ＤＮＡ分子２０４の位置を制御する位置制御装置３２０を形成する。位置制御装置３２０は、ＤＮＡ分子に電界を印加することにより、ＤＮＡ分子を移動させ、ナノポア３１２に形成された電極対３１０の間を通過させる。

電極対３１０の間には、そのとき通過するＤＮＡ分子の塩基の種類に応じたトンネル電流Ｉ_ＤＵＴが流れる。測定装置１００は、このトンネル電流（電流信号）Ｉ_ＤＵＴにもとづいて塩基の種類を特定する。

この塩基配列解析装置３００によれば、トンネル電流Ｉ_ＤＵＴの測定に先立ち、（i）ナノポアチップ３０２のコンタクトの良否、（ii）微小ギャップ１０８である電極対３１０の良否などを判定することができる。

図６では、ゲーティングナノポア方式のシーケンサを説明したが、測定装置１００はＭＣＢＪ方式のシーケンサにも利用可能である。この場合、ナノポアチップ３０２に代えて、ＭＣＢＪチップが使用される。ＭＣＢＪチップには、ナノポア３１２に代えて、金線などの導体１０４と、導体１０４を破断するための破断機構１０６などが集積化される。

実施の形態にもとづき本発明を説明したが、実施の形態は、本発明の原理、応用を示しているにすぎず、実施の形態には、請求の範囲に規定された本発明の思想を逸脱しない範囲において、多くの変形例や配置の変更が認められる。

１００…測定装置、１０２…被試験デバイス、１０４…導体、１０６…破断機構、１０８…微小ギャップ、１１０…トランスインピーダンスアンプ、１１２…反転型増幅回路、１１４…電圧測定器、１１６…データ処理部、１１８…測定処理部、１２０…電圧発生器、１２２…Ｄ／Ａコンバータ、１２４…コントローラ、１２６…基準抵抗、１２８…バイパススイッチ、１３０…コンタクト判定部、１３２…判定処理部、１４０…判定部、１４２…判定処理部、１５０…判定部、１５２…判定処理部、１６０…校正器、Ｐ１…第１端子、Ｐ２…第２端子、ＳＷ１…第１スイッチ、ＳＷ２…第２スイッチ、ＳＷ３…第３スイッチ、ＳＷ４…第４スイッチ、３００…塩基配列解析装置、３０２…ナノポアチップ、３１０…電極対、３１２…ナノポア。

Claims (5)

1. 被試験デバイスが接続される第１端子および第２端子と、
   その入力端子が前記第１端子と接続され、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、
   基準抵抗および電圧源を含む電圧発生器と、
   を備え、
   （i）前記被試験デバイスが発生する電流を測定するモードと、（ii）前記基準抵抗を介して、前記トランスインピーダンスアンプの入力端子に既知の電圧信号を印加し、前記トランスインピーダンスアンプを校正するモードと、（iii）前記基準抵抗を介さずに、前記第２端子に既知の電圧信号を印加する第１モードと、（iv）前記基準抵抗を介して、前記第２端子に既知の電圧信号を印加する第２モードと、（v）前記基準抵抗を介してまたは介さずに、前記第２端子に既知の交流成分を含む電圧信号を印加する第３モードと、が切りかえ可能に構成されることを特徴とする測定装置。
2. 被試験デバイスが接続される第１端子および第２端子と、
   その入力端子が前記第１端子と接続され、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、
   コンタクトチェック工程において、前記第１端子と前記第２端子の間に前記被試験デバイスが接続された状態で、前記第２端子に既知の電圧信号を印加する電圧発生器と、
   前記コンタクトチェック工程において、前記トランスインピーダンスアンプの出力電圧を測定し、前記トランスインピーダンスアンプから、前記トランスインピーダンスアンプの仮想接地電位が出力されるか否かにもとづき、コンタクトの良否を判定するコンタクト判定部と、
   を備えることを特徴とする測定装置。
3. 被試験デバイスが接続される第１端子および第２端子と、
   その入力端子が前記第１端子と接続され、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、
   基準抵抗を含み、チェック工程において、前記第１端子と前記第２端子の間に前記被試験デバイスが接続された状態で、前記基準抵抗を介して、前記第２端子に既知の電圧信号を印加する電圧発生器と、
   前記チェック工程において、前記トランスインピーダンスアンプの出力電圧にもとづいて、コンタクトの良否および／または前記被試験デバイスの状態を判定する判定部と、
   を備えることを特徴とする測定装置。
4. 前記基準抵抗と並列に設けられたバイパススイッチをさらに備えることを特徴とする請求項３に記載の測定装置。
5. 微小ギャップを有し、ＤＣ経路を有しない被試験デバイスが接続される第１端子および第２端子と、
   その入力端子が前記第１端子と接続され、電流信号を電圧信号に変換するトランスインピーダンスアンプと、
   チェック工程において、前記第１端子と前記第２端子の間に前記被試験デバイスが接続された状態で、前記第２端子に既知の交流成分を含む電圧信号を印加する電圧発生器と、
   前記チェック工程において、前記トランスインピーダンスアンプの出力電圧にもとづいて、コンタクトの良否、および／または、前記微小ギャップの良否を判定する判定部と、
   を備えることを特徴とする測定装置。

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