JP2016093325A - しわを減少させるためのマイクロニードルシート - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、遠位端部分及び近位端部分を含む複数の部分を含むマイクロニードルであって、複数の部分のうちの少なくとも2つが異なるポリマーで作られており、遠位端部分が高膨潤性及び高粘弾性を有する少なくとも1種のポリマーで作られている、マイクロニードル。
【選択図】図8
Description
(a)マイクロニードルのネガ(negative)に対応するキャビティを有する型(mold)を用意する工程と、
(b)高膨潤性及び高粘弾性を有するポリマーを含む物質のブレンドを型内に充填し、遠位端部分を成形する工程と、
(c)型を乾燥させる工程と、
(d)可溶性物質のブレンドを型に流し込む工程と、
(e)型を乾燥させる工程と、
(f)マイクロニードルを型から外す工程と
を含む、方法が提供される。
本発明によれば、高膨潤性を有するポリマーは、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水中での1時間のインビトロインキュベーションにおいて少なくとも10倍超、好ましくは1時間のインキュベーションにおいて少なくとも20倍、より好ましくは1時間のインキュベーションにおいて少なくとも30倍、より一層好ましくは、1時間のインキュベーションにおいて少なくとも40倍、最も好ましくは1時間のインキュベーションにおいて約45〜55倍に膨潤可能なポリマーである。この膨潤比は、下の実施例セクションに記載の方法により算出できる。
一実施形態において、近位端部分は、1種又は複数の可溶性ポリマーで作られている。近位端部分は、近位端を含む部分である。好適なポリマーの例には、低分子量(好ましくは50KDa未満、より好ましくは10KDa未満)を有するヒアルロン酸、単糖(たとえばグルコース、フルクトース、ガラクトース)、二糖(たとえば、スクロース、ラクトース、マルトース)、オリゴ糖、デキストリン、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリ(メチルビニルエーテル/無水マレイン酸)、ポリビニルピロリドン、及びGantrez型ポリマーが含まれるが、必ずしもこれに限定されるものではない。
一実施形態において、遠位端部分は、1種又は複数のヒドロゲル形成ポリマーで作られている。遠位端部分は、遠位端を含む部分である。好適なポリマーの例には、高い分子量(好ましくは500kDa超、より好ましくは1000kDa超、より一層好ましくは2100kDa超)を有するヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、架橋ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール架橋ポリ乳酸/ポリグリコール酸/ポリ乳酸-co-グリコール酸/ポリジオキサノン、ポリ(スチレン)-block-ポリ(アクリル酸)、ポリエチレングリコール架橋ポリ(メチル/ビニルエーテル/マレイン酸)(PEG架橋PMVE/MA)、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロース、天然及び合成ゴム、アルギン酸、ポリアクリル酸ナトリウム、及びPEG架橋Gantrez型ポリマー(PEG架橋Gantrez)が含まれるが、必ずしもこれに限定されるものではない。
本発明によれば、近位端部分は、皮膚内への挿入後に溶解可能なポリマーで作られている
任意選択で、活性物質の送達のための微細突起の強度及び膨潤特性を、微細突起の放出特性とともに更に変化させるために、ポリマーの架橋を使用できる。たとえば、軽度架橋ヒドロゲル微細突起は、1回用量のみが必要な場合に薬物を迅速に送達できる。中度架橋ヒドロゲル微細突起は、長期的薬物送達を可能にするために使用でき、そのことにより皮膚内への一定の薬物送達を容易にする。
マイクロニードルは、角質層を穿刺するためのシートにおける使用に好適な任意のサイズ及び形状でありうる。シートのマイクロニードルは、角質層を貫き、任意選択でそれを通過するよう設計される。好適には、マイクロニードルの高さは、表皮上層内又は表皮深層までの貫入を可能にするよう改変できる。
支持材は、たとえば、マスク、ワイプ、パッチ、及び一般にあらゆるタイプの多孔質基材から選択される。好ましくは、これらの支持材は長円構造を有し、すなわち、それらが定義される平面の寸法より小さい厚さを有する。
マイクロニードルシートは、しわの外観を減少させることにより、皮膚の美的外観を改善するため、高膨潤性及び高粘弾性を有するポリマーを送達するために使用される。
マイクロニードルのアレイの形成方法であって、
(a)マイクロニードルのネガに対応するキャビティを有する型を用意する工程と、
(b)高膨潤性及び高粘弾性を有する物質のブレンドを流し込み型内に充填し、遠位端部分を成形する工程と、
(c)室温で数時間乾燥させる工程と、
(d)可溶性物質のブレンドを型に流し込む工程と、
(e)室温で乾燥させる(任意選択で加熱する)工程と、
(f)マイクロニードルを型から外し、シートを所望の形状に切断する工程と
を含む、方法。
試験物質
PEG架橋PMVE/MA:試料F1〜4を、水性ポリマーブレンド[表1]を48時間、室温で乾燥させ、80℃でオーブン内で24時間硬化させ、PEGとPMVE/MA[Gantrez(登録商標)S-97]との間の化学的架橋を誘導することにより調製した。
試験物質は、質量がW0であり、塩水中で7時間にわたり室温で膨潤させた。一定の間隔で物質を除去し、濾紙で拭き取って過剰な水を取り除いた。これは質量がWtであった。以下の式を使用して膨潤比を算出し、次にグラフにプロットした。
図1は、PEG架橋PMVE/MA(F1〜F4)の膨潤比を示す。F4の膨潤研究を10分後に中断した。なぜなら、F4が膨潤ではなく溶解していたからである。しかしながら、Na2CO3の添加は有意な膨潤の増加をもたらした。F2及びF3は、高い流体吸収能及び膨潤時の良好な機械的強度も有していた。
図2は、表2に特定されるPEG架橋PLAの膨潤比を示す。これらの物質の膨潤特性は、以下の順序を示すことが見出された。EDL-60>EL-40>EDL-50>EDL-40。
図3は、ヒアルロン酸(HA-1〜3)、架橋ヒアルロン酸、及びPEG架橋PMVE/MA(F2及びF3)の膨潤特性を比較する。高分子量HAは、7時間のインキュベーションにわたってより良好な膨潤を示し、HA-3は、高分子量を有する3つのHAのなかで最も迅速な膨潤及び最も高い膨潤比を示した。これらの物質の膨潤特性は、以下の順序を示すことが見出された:架橋HA>F3>HA-3>HA-2>F2>HA-1。
選択された物質の膨潤特性は、以下の順序を示すことが見出された:架橋HA>F3>HA-3>HA-2>F2>HA-1。
試験物質
試験物質をストレーナー内に置き、生理食塩水中で室温でインキュベートし、皮膚内での膨潤を模倣した。7時間後、試験物質はストレーナー内で膨潤し、ゲルを形成した。これらのゲルを除去し、濾紙で拭き取って過剰な水を取り除いた。粘弾性を、動的周波数掃引試験において以下の条件下でレオメーターで測定した。
図4は、レオメーターで測定されたゲルの粘弾性を示す。1未満の値を有するtan(δ)は、粘性特性より弾性の高い振舞いを意味し、物質は一層ゲルのように振る舞う。この物理化学的振舞いは、とりわけ皮膚との接触を最も模倣する0.01〜0.1Hz低周波数の場合、皮膚内での膨張及び固定のための好適性の指標である。したがって、tan(δ)の値によれば、固定のための物質のゲルの振舞いは、以下の順序を示した:HA、F3、F2、HA-3、HA-1及びHA-2。より高いG*は、より高いゲルの硬度を意味し、これは皮膚による圧縮に抗して形状を維持する能力を示す。とりわけ低周波数でのG*の値によれば、物質の硬度は以下の順序を示した:F3、架橋HA、F2、HA-1、HA-3及びHA-2。
評価された物質のほとんどは、低いtan(δ)及び高いG*を有し、これは皮膚内での形状維持及び固定のために良好である。最良の3つの物質は、F3、架橋HA、及びF2であることが見出された。膨潤特性は、架橋HA>F3>HA-3>HA-2>F2>HA-1という順序を示したので、膨潤特性及び粘弾性が、マイクロニードルの遠位端部分のための物質を選択するために比較される必要がある。F2、F3、及び架橋HAが、マイクロニードルの遠位端部分のために最良であることが見出された。
試験試料:
マイクロニードルの調製:
マイクロニードル(MN)を、以下の図解による2段階法で、420μmの高さを有するMN-1の型及び280μmの高さを有するMN-2の型を使用して調製した。
全層の切除ブタ皮膚を、リン酸緩衝生理食塩水で湿らせたティッシュのベッド上に置き、間質液の底流をシミュレートした。皮膚を緊張させ、金属ピンで支持材上に固定し、インビボの状況をシミュレートした。MN試料を親指で30秒間、全層の新生仔ブタ皮膚内に手作業で挿入し、エレベーターを呼ぶボタンを押すときに使用されるのに似た力を適用した。MNを適所に維持するために、透明接着テープを使用した。皮膚内へのMNの貫入深さを評価するために、光干渉断層法(OCT)を使用した。
図5は、全層の新生仔ブタ皮膚にわたるMN(MN-1-F2/F3及びMN-2-F2/F3)の貫入深さを示し、表4は、異なるMNの平均挿入深さを示す。観察された貫入のばらつきは、同じMNアレイの異なるMNから観察される異なる貫入率により説明できる。下のOCT画像に示すとおり(図4)、F2及びF3で作られているすべてのニードルが皮膚内への貫入に成功した。MN-1-F2/F3の長さのおよそ74%(約310μm)及びMN-2-F2/F3の長さのおよそ72%(約200μm)が皮膚内に貫入した。
F2及びF3物質を遠位端部分として使用し、可溶性Gantrezを近位端部分として有する、2つの試作品の調製に成功した。OCT画像に示すとおり、両方の試作品が破損することなく、平均でそれらの全長の72〜74%が皮膚内に貫入した。
試験試料:
MNの皮膚内への膨潤
全層の切除ブタ皮膚をゲル創傷ドレッシング上に置き、リン酸緩衝生理食塩水中で24時間予め平衡化し、間質液の底流をシミュレートした。皮膚を緊張させ、金属ピンで支持材上に固定し、インビボの状況をシミュレートした。MNを手作業で皮膚内に挿入した。実験中、インキュベーター内で37℃で構成を維持した。MNの皮膚内への膨潤をモニタリングするためOCTを使用し、MN体積の変化を以下の設定時間に測定した:0、0.5、1、3、6、24及び48時間。
600μmの高さを有するMNの型を使用して、寸法に従い、MN-F2及びMN-F3を試作した。図6は、MN-F2及びMN-F3が異なる時間間隔で皮膚内で形状の変化を示し、膨潤したことを示す。MN-F2及びMN-F3の遠位端部分は、少なくとも48時間皮膚を膨張させ、皮膚内に留まり続けることが観察された。
F2及びF3を遠位端部分として使用して、それらの寸法に従い、MN-F2及びMN-F3を試作した。2つのMNの遠位端部分を、適用後に皮膚内に残すことに成功した。2つのMNの遠位端部分の膨潤は、皮膚内への48時間の挿入中によく観察され、MN-F3はMN-F2よりも良好な膨潤(約5倍の膨潤)を示した。それらの皮膚内での膨張及び固定は、少なくとも48時間持続することが観察された。
Claims (18)
- 遠位端部分及び近位端部分を含む複数の部分を含むマイクロニードルであって、複数の部分のうちの少なくとも2つが異なるポリマーで作られており、遠位端部分が高膨潤性及び高粘弾性を有する少なくとも1種のポリマーで作られている、マイクロニードル。
- 高膨潤性及び高粘弾性を有する前記少なくとも1種のポリマーが、500kDaから100000kDaの間、好ましくは1000kDaから20000kDaの間、より好ましくは2100kDaから15000kDaの間の高い分子量を有する、請求項1に記載のマイクロニードル。
- 高膨潤性及び高粘弾性を有する前記ポリマーが、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール架橋PMVE/MA、メチルビニルエーテルのコポリマー及びそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくは高膨潤性及び高粘弾性を有する前記ポリマーが、架橋ヒアルロン酸、ポリエチレングリコール架橋PMVE/MA、メチルビニルエーテルのコポリマー及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1又は2に記載のマイクロニードル。
- 高膨潤性及び高粘弾性を有する前記ポリマーが、ポリエチレングリコール架橋PMVE/MAである、請求項3に記載のマイクロニードル。
- 前記遠位端部分が、細孔形成炭酸剤を含有する、請求項1から4のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
- 少なくとも近位端部分が水溶解性である、請求項1から5のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
- 前記遠位端部分が、皮膚内への挿入後に脱離する、請求項1から6のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
- 少なくとも近位端部分が、遠位端部分より迅速に分解する、請求項1から7のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
- 哺乳動物の角質層を穿刺できる、請求項1から8のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
- 遠位端部分が活性成分である、請求項1から9のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
- 遠位端部分が活性成分を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
- 遠位端部分が皮膚内への挿入時に膨潤する、請求項1から11のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
- 遠位端部分が皮膚内への挿入時に1時間未満で膨潤する、請求項1から12のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
- 前記遠位端部分の直径が、皮膚内への挿入後1時間で少なくとも2倍に増加する、請求項1から13のいずれか一項に記載のマイクロニードル。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の複数のマイクロニードルを含むシートマスク。
- 化粧品分野における、請求項1から14のいずれか一項に記載のマイクロニードルの使用。
- 皮膚のしわを減少させるための、請求項1から14のいずれか一項に記載のマイクロニードルの使用。
- マイクロニードルのアレイを含むシートの形成方法であって、
(a)マイクロニードルのネガに対応するキャビティを有する型を用意する工程と、
(b)高膨潤性及び高粘弾性を有するポリマーを含む物質のブレンドを型内に充填し、遠位端部分を成形する工程と、
(c)型を乾燥させる工程と、
(d)可溶性物質のブレンドを型に流し込む工程と、
(e)型を乾燥させる工程と、
(f)マイクロニードルを型から外す工程と
を含む、方法。
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