JP2014522854A

JP2014522854A - 薬物およびアルコールの乱用の治療に有用なオルビノール誘導体およびテビノール誘導体

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Publication number: JP2014522854A
Application number: JP2014519623A
Authority: JP
Inventors: ルイス、ジョン; ハズバンズ，スティーブン
Original assignee: ザユニバーシティオブバース
Priority date: 2011-07-08
Filing date: 2012-07-05
Publication date: 2014-09-08
Anticipated expiration: 2032-07-05
Also published as: HRP20160389T1; JP2015172089A; RS54830B1; EP2729469A1; US20150202200A1; CA2841169A1; PL2729469T3; HUE028785T2; HK1198031A1; DK2729469T3; EP2729469B1; US20180030062A1; US9480684B2; ES2572508T3; WO2013007986A1; SI2729469T1; CY1117674T1; JP6117780B2; CA2841169C; SMT201600154B

Abstract

本発明は、薬物およびアルコールの乱用の治療に有用なオルビノール化合物およびテビノール化合物であって、回復中の中毒患者における再発の防止に特に有用な化合物を提供する。

Description

本発明は、薬物およびアルコールの乱用の治療に有用なオルビノール化合物およびテビノール化合物に関する。それらの化合物はオピオイドの乱用、コカインの乱用、過度の飲酒および多種薬剤の乱用の治療に特に有用であり、回復中の中毒患者における再発の防止に有用である。

本発明の化合物は、ブプレノルフィンと構造的に関連がある。しかし、ブプレノルフィンと異なり、それらの化合物はμオピオイド受容体（ＭＯＰｒ）アンタゴニストであり、また、有意なＭＯＰｒアゴニスト活性を有さない。それらは、κオピオイド受容体（ＫＯＰｒ）においてブプレノルフィンの拮抗作用を共有し、そして、ＮＯＰ／ＯＲＬ‐１受容体において活性を有することもあり得る。

オルビノール
オルビノールは、Ｂｅｎｔｌｅｙおよび同僚により最初に合成され、ＲｅｃｋｉｔｔおよびＣｏｌｍａｎにより開発された、一般構造（１）を有する一団のＣ環架橋エポキシモルフィナン化合物である（Lewis et al, 1971）。そのシリーズのうちで最もよく研究さ
れているメンバーは、非常に強力なオピエート鎮痛剤および動物運動抑制薬であるエトルフィン（式１ａ）、非常に強力なオピエート拮抗剤であるジプレノルフィン（式１ｂ）ならびに臨床用鎮痛剤であり、アヘン剤の乱用の治療のためのブプレノルフィン（式１ｃ）である。

構造１のオルビノール類および誘導体は、一連の英国特許第９０２６５９号、第９２５７２３号、第９３７２１４号、第９６９２６３号および第１１３６２１４号において記載されており、それらの特許はそれらの合成ならびに鎮痛薬、鎮咳薬および、いくつかの場合では、麻薬の拮抗薬としての治療への使用の可能性について論じている。それらの特許出願は、Ｒ４が水素以外のものである化合物について記載していない。さらに、Ｃ２０に関する立体化学が規定されなかった。発明者らは、Ｃ２０に関する立体化学は実際には最
も重要であり、Ｒ２とＲ３が置き換えられている構造１のジアステレオ異性体は大変に異なる薬理学的プロファイルを有することを理解している。

発明者らは、彼らの刊行物において、オルビノール類（式１、Ｒ＝Ｈ）およびテビノール類（式１、Ｒ＝Ｍｅ）における構造と活性の間の関係が塩基性窒素原子での置換基およびＣ３、すなわちフェノール位での置換基に関していかに従来的であるか説明しているが（Lewis and Husbands, 2004）、それらの置換基の性質およびＣ２０に関する立体化学の効果が更に重要であることを説明している（Lewis and Husbands, 2004）。特に、発明者らは、オピオイドアゴニスト活性を欠き、したがって基本的にオピオイドアンタゴニストである構造は非常に限られた範囲でしか存在しないことを発見している。本発明以前では、オピオイド受容体においてアゴニスト活性が無いことが示されている構造１の唯一の化合物はＮ‐シクロプロピルメチル（Ｎ‐ＣＰＭ）第１級アルコール類および第２級アルコール類（式１ｄ、式１ｅ、式１ｆ）であった（Lewis, 1973）。したがって、オピオイド
アゴニスト活性が無く、Ｃ２０アリール置換基を有する新規のオルビノール類の発見は予期せぬことであり、且つ、望ましいことであった。Ｒ２がアリールであり、Ｒ４がＨである、構造１を有する化合物は英国特許第９６９，２６３号および同第１，１３６，２１４号の包括的な範囲の内にあるが、そのような化合物はそれらの特許内では例証されていない。

Ｒ２とＲ３が互換的にフェニル基およびメチル基であり、Ｒ４がＨであり、そして、Ｒ１にシクロプロピルメチル、アリル、ジメチルアリルおよびプロパルギルが含まれる構造１のオルビノール類およびテビノール類はＭａｒｔｏｎら（Marton et al, 1997）によって開示されたが、オピオイド活性についてどのような定義もされていない。

Ｒ４がメチルである構造１のオルビノール類およびテビノール類はこれまでに開示されていない。さらに、発明者らは、本発明においてメチルであるＲ４を有する新規化合物が調製される重要なディールス・アルダー付加物は、ＨであるＲ４を有する標準的なオルビノール類の調製をこれまでに可能とした標準的な方法（Lewis et al, 1971）によって合
成され得ることを発見している。

薬物の乱用の治療におけるブプレノルフィン
ブプレノルフィンは、それがオピオイド受容体に結合する様式に由来する複雑で独特の薬理学を示す。オピエート鎮痛薬ならびにオピエート拮抗薬であるナルトレキソン、ナロキソンおよびナルメフェンのように、ブプレノルフィンの一次作用はＭＯＰｒであるが、それはモルヒネの様なオピエートアゴニストでもナルトレキソンのような拮抗薬でもない。それは状況に応じてアゴニストまたはアンタゴニストの特徴を有する部分的なＭＯＰｒアゴニストとして分類される。ＭＯＰｒ部分的アゴニストとして、ブプレノルフィンは、致死の可能性がある（過量での）呼吸抑制作用および耽溺傾向を重要な効果として含む、ＭＯＰｒ活性化作用に関連するあらゆる効果に対する上限を示す。後者はまた、不可逆的な特性を有するブプレノルフィンのＭＯＰｒ結合のカイネティクスによって好影響を受ける。ブプレノルフィンのＭＯＰｒからの解離が非常に遅いことが、少なくとも部分的には、その長い作用期間、および慢性的な投与後に薬物を休薬したときの禁断効果が軽度であることの原因である。ブプレノルフィンのＭＯＰｒアゴニスト作用の用量反応曲線の形は独特なことに逆Ｕ字形である。このことは、高用量が、効果のピークを生じる中程度の用量よりも低いＭＯＰｒアゴニスト効果を有することを意味する。これは呼吸抑制作用に当てはまり、したがって、さらにその薬物の非常に好都合な急性投与時の安全性プロファイルと身体的依存性傾向の原因になる。高用量でのブプレノルフィンの非常に限られたＭＯＰｒアゴニスト活性は、これらの用量での優勢なＭＯＰｒアンタゴニスト活性に対して相補的である。

ブプレノルフィンがオピエートの乱用の治療について、および解毒と維持用の薬剤としての信頼について承認されたときに、ＭＯＰｒにおけるブプレノルフィンの独特の薬理学的プロファイルが認められた。しかし、ブプレノルフィンはまた、ＫＯＰｒおよびδオピオイド受容体（ＤＯＰｒ）において高い親和性を有するが効力が無く、したがって、これらの受容体においてアンタゴニスト活性のみを有するという点で、かなりのＭＯＰｒアゴニスト活性を有する薬物の中でも独特である。いかなるＫＯＰｒアゴニスト活性も無いことは、ブプレノルフィンがＫＯＰｒアゴニスト副作用、特に神経不安および多尿の発生を防ぐことを意味するばかりではなく、ＫＯＰｒ拮抗作用がオピエートの乱用以外の物質乱用障害の治療におけるブプレノルフィンの利用可能性にとって重要である。したがって、ＫＯＰｒ拮抗作用は、アカゲザル（Mello et al, 1995）およびオピエートとコカインの
同時中毒患者（Montoya et al, 2004）がコカインを自己投与することを抑制させるその
能力に寄与する。ＫＯＰｒアンタゴニストはコカインに対して有用であり得るという仮説は臨床前研究によっても支持されている。ＫＯＰｒアンタゴニストであるｎｏｒＢＮＩおよびＪＤＴｉｃはストレス誘導性のコカイン場所嗜好性の増強を阻止し（McLaughlin et al, 2003）、足ショック誘導性のコカイン自己投与行動の再開を阻止する（Beardsley et
al, 2005; Redila and Chavkin, 2008）ことが示されている。ＫＯＰｒアンタゴニスト
はまた、ラットにおいて、非依存性エタノール自己投与に影響を与えることが無いまま、エタノール依存性自己投与を選択的に減弱させることが示されている（Walker and Koob,
2008）。このことは、ＫＯＲノックアウトマウスにおけるアルコール自己投与の減少と
いう以前の発見と合うようである（Kovacs et al, 2005）。

３種の古典的なオピオイド受容体への結合に加えて、ブプレノルフィンはまた部分的アゴニストとしてＯＲＬ‐１受容体にも結合する。この受容体は古典的なオピオイド受容体との高い程度のアミノ酸配列相同性を有するが、アヘンアルカロイドならびにアヘン拮抗薬であるナロキソン、ナルトレキソンおよびナルメフェンを含む伝統的なオピオイド類はＯＲＬ‐１受容体に対して低い親和性を有する。ＯＲＬ‐１受容体の内在性リガンドであるオルファニンＦＱはコカインの作用を阻害することが示されているので(Korlinska et al, 2002）、ブプレノルフィンのＯＲＬ‐１活性が似たような効果を伴い得るのだろう。Ｇｏｒｅｌｉｃｋ（２００７年）は、高用量のブプレノルフィンこそ、オピエートとコカインの両方に依存性である患者におけるコカインの使用を著しく低減させるので（Montoya et al, 2004）、ＯＲＬ‐１受容体の活性化こそこの効果にとって重要であると示唆し
た。高用量のブプレノルフィンは、ラットにおいて、ＯＲＬ‐１アンタゴニストによって防止される作用であるエタノールの自己投与を抑制させることも示されている（Ciccocioppo et al, 2007）。

ＫＯＰｒアンタゴニスト（およびＮＯＰ／ＯＲＬ‐１アゴニスト）活性を明らかにするためには、ブプレノルフィンのＭＯＰｒアゴニスト作用を無効にしなくてはならなかった。これは解毒されたオピエート中毒患者での研究において舌下ブプレノルフィン（４ｍｇ／日）を経口ナルトレキソン（５０ｍｇ／日）と組み合わせることにより達成された。１２週後に、その組合せで処置された群はナルトレキソン（５０ｍｇ）での比較群よりも低いレベルでオピエートとコカイン代謝物について陽性の尿を示した（Gerra et al, 2006
）。ブプレノルフィンのＫＯＰｒアンタゴニスト作用からの正の貢献を示すこの結果は、同じ投与計画を有するが、ナルトレキソン比較群が無い、Ｒｏｔｈｍａｎら（２０００年）による以前の研究を支持した。

主にＭＯＲのアンタゴニストであるナルトレキソンの、アルコール依存およびオピオイド依存の再発を防止するための使用は多くの国々において承認されている。オピオイド依存の治療における経口ナルトレキソンの効果について雑多な報告が存在し、最近のＣｏｃｈｒａｎｅの総説ではその使用を疑いの余地なく支持する十分な証拠が見いだされなかった（Minozzi, 2006）。より最近では、ナルトレキソンの持続性放出が利用可能となり、
利用できる限られた高品質のデータから、これが経口ナルトレキソンよりも、治療中の著しく高い残存率を含む利点を有することが示唆されている（Lobmaier, 2008; Comer et al, 2006）。アルコール依存の治療におけるナルトレキソンの効力を肯定する証拠はより
強固である。それは、特に心理社会的治療と組み合わせたときに短期および中期の両方にわたって再発の防止に有効であることが示されている（Srisurapanont and Jarusuraisin, 2008）。興味深いことに、アルコール乱用の再発の防止における正の効果はコカイン／アルコール二重依存または二重乱用を有する個体において維持されており（Srisurapanont and Jarusuraisin, 2008）、そのことはＭＯＲ拮抗作用の多種薬剤使用群におけるアルコール摂取の減少における役割を支持する。

本件はしたがって、広範囲の物質の個別的乱用および集合的乱用の両方の治療としてＯＲＬ‐１受容体アゴニスト活性を有する有望なＫＯＰｒアンタゴニストおよびＭＯＰｒアンタゴニスト、すなわちＭＯＰｒ部分的活性化作用がＭＯＰｒ拮抗作用によって置き換えられているブプレノルフィンに対してなされている。

英国特許第９０２６５９号英国特許第９２５７２３号英国特許第９３７２１４号英国特許第９６９２６３号英国特許第１１３６２１４号

Lewis, J.W.; Bentley, K.W.; Cowan, A. Narcotic analgesics and antagonists. Ann. Rev. Pharmacol., 1971, 11, 241-270 Lewis, J.W.; Husbands, S.M. The Orvinols and Related Opioids - High Affinity Ligands with Diverse Efficacy Profiles. Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 717-732. Lewis, J.W. Ring C-bridged derivatives of thebaine and oripavine. Adv. Biochem. Psychopharmacol., 1973, 8, 123-36 Marton, J.; Simon, C.; Hosztafi, S.; Szabo, Z.; Marki, A.; Borsodi, A.; Makleit, S. New nepenthone and thevinone derivatives. Bioorg. Med. Chem., 1997, 369-382 Mello, N.K., Mendelson, J.H. Buprenorphine treatment of cocaine and heroin abuse. in ‘Buprenorphine: Combatting drug abuse with a unique opioid.’ eds Lewis and Cowan, New York, NY, US: Wiley-Liss, 1995, 241-287. Montoya, I.D.; Gorelick, D.A.; Preston, K.L.; Schroeder, J.R.; Umbricht, A.; Cheskin, L.J.; Lange, W.R.; Contoreggi, C.; Johnson, R.E.; Fudala, P.J. Randomized trial of buprenorphine for treatment of concurrent opiate and cocaine dependence. Clin. Pharmacol. Ther., 2004, 75, 34-48. McLaughlin, J.P., Marton-Popovici M. & Chavkin C. Kappa opioid receptor antagonism and prodynorphin gene disruption block stress-induced behavioral responses. J. Neurosci. 2003, 23, 5674-5683. Beardsley, P.M., Howard, J.L., Shelton, K.L. & Carroll, F.I. Differential effects of the novel kappa opioid receptor antagonist, JDTic, on reinstatement of cocaine-seeking induced by footshock stressors vs cocaine primes and its antidepressant-like effects in rats. Psychopharmacology (Berl.) 2005, 183, 118-126. Redila, V.A.; Chavkin, C. Stress-induced reinstatement of cocaine seeking is mediated by the kappa opioid system. Psychopharmacology, 2008, 200, 59-70. Walker, B.M.; Koob, G.F. Pharmacological evidence for a motivational role of kappa-opioid systems in ethanol dependence, Neuropsychopharmacology, 2008, 33, 643-652. Kovacs, K.M.; Szakall I.; O'Brien D.; Wang R.; Vinod K.Y.; Saito M.; Simonin F.; Kieffer B.L.; Vadasz C.; Decreased oral self administration of alcohol in KOR knockout mice. Alcohol Clin. Exp. Res., 2005, 29, 730-738. Kotlinska, J., Wichmann, J., Legowska, A., Rolka, K. & Silberring, J. Orphanin FQ/nociceptin but not Ro 65-6570 inhibits the expression of cocaine-induced conditioned place preference. Behav. Pharmacol. 2002, 13, 229-235. Gorelick, D.A. Regarding "Buprenorphine reduces alcohol drinking through activation of the nociceptin/orphanin FQ-NOP receptor system". Biol. Psychiatry 2007, 62, 702. Ciccocioppo R, Economidou D, Rimondini R, Sommer W, Massi M and Heilig M. Buprenorphine Reduces Alcohol Drinking Through Activation of the Nociceptin/Orphanin FQ-NOP Receptor System. Biol Psychiatry. 2007, 61, 4-12. Gerra, G., Fantoma, A. & Zaimovic, A. Naltrexone and buprenorphine combination in the treatment of opioid dependence. J. Psychopharmacol. 2006, 20, 806-814. Rothman, R.B. Gorelick, D.A.; Heishman, S.J.; Eichmiller, P.R.; Hill, B.H.; Norbeck, J.; Liberto, J.G. l. An openlabel study of a functional opioid kappa antagonist in the treatment of opioid dependence. J. Subst. Abuse Treat. 2000, 18, 277-281. Minozzi, S.; Amato, L.; Vecchi, S.; Davoli, M.; Kirchmayer, U.; Verster, A. Oral naltrexone maintenance treatment for opioid dependence (Cochrane review). The Cochrane Library. 2006, Issue 1, pp1-27. Lobmaier, P.; Kornor, H.; Kunoe, N.; Bjorndal, A. Sustained-release naltrexone for opioid dependence (Cochrane review). The Cochrane Library, 2008, Issue 3, pp1-58. Comer, S.D.; Sullivan, M.A.; Yu, E.; Rothenberg, J.L.; Kleber, H.D.; Kampman, K.; Dackis, C.; O’Brien, C.P. Injectable, sustained release naltrexone for the treatment of opioid dependence: a randomized, placebocontrolled trial. Archives of General Psychiatry, 2006, 63, 210-218.. Srisurapanont, M.; Jarusuraisin, N. Opioid antagonists for alcohol dependence (Cochrane review), The Cochrane Library, 2008, issue 3, pp 1-92.

本発明は、式２の化合物であって、

ＲがＨまたはアルキルであり、
Ｒ１がアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨまたはメチルであり、
Ｒ４がＨであり、Ｒ２がメチルであるとき、Ｒ３はフェニルではあり得ないことを例外として、Ｒ３がそれぞれ置換型または非置換型であり得るアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２とＲ３が置き換えられているジアステレオ異性体にもその例外が含まれ、
Ｃ２０において、Ｒ２とＲ３が置き換えられて反対の立体化学を提供することができ、
Ｘが飽和架橋（−ＣＨ２ＣＨ２−）または不飽和架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）である前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を提供する。

Ｒがアルキルであるとき、それは、４個の炭素原子またはそれより少ない炭素原子を有する短鎖アルキル、および好ましくは１個の炭素原子を有する短鎖アルキル、すなわちメチルを意味する。ＲはＨであることが好ましい。

上記のＲ１では、アルキルは随意に置換された２個と４個の間の炭素原子からなる鎖を意味し、好ましくはｎ‐プロピル基を意味する。シクロアルキルアルキルは３個〜８個の炭素原子からなるシクロアルキル基、好ましくは置換されていてもいなくてもよく、好ましくはメチレン基（−ＣＨ２）である１個〜３個の炭素原子からなる炭素鎖を介して塩基性窒素原子に結合したシクロプロピルまたはシクロブチルを意味することが好ましく、シクロプロピルメチル（ＣＰＭ）が最も好ましいＲ１構造である。アルケニルは水素原子のうちのいずれかが置換されてよい、好ましくは１つ以上のメチル基によって置換されてよいアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）を意味することが好ましい。好ましいアルケニル基はアリルである。

Ｒ３はアリール、特にフェニル、またはヘテロアリール基、特に４個もしくは５個の炭素原子と１個のイオウ原子もしくは窒素原子を有するもの、すなわちチオフェニル、ピロリルもしくはピリジルである。これらは、例えば、ハロゲン、特にフッ素もしくは塩素、またはメチルなどの短鎖アルキル、または酸素、例えばヒドロキシルまたはメトキシで置換されてもされなくてもよい。Ｒ３はメチル、ハロゲン、メトキシおよびヒドロキシのうちの１つ以上によって随意に置換されたフェニルであることが好ましい。

上で示したように、Ｒ４がＨであり、Ｒ２がメチルであるときＲ３はフェニルではあり得ず、Ｒ２とＲ３が置き換えられているジアステレオ異性体においても、そのことが含まれる。これは、Ｒ４がＨであり、Ｒ２はメチルであるとき、Ｒ３はフェニルではないことを意味する。Ｒ２とＲ３の位置が置き換えられる場合、その例外がなお当てはまるように、ジアステレオ異性体が包含される。言い換えると、Ｒ４がＨであり、Ｒ２がフェニルで
あるとき、Ｒ３はメチルではあり得ない。

好ましい実施形態では、ＲはＨであることが好ましい。その実施形態では、Ｒ１はＣＰＭであることが好ましい。

Ｒ１がＣＰＭであるとき、特にＲがＨであるとき、Ｒ３はアリール、特にフェニルまたは置換フェニルであることが好ましい。

いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨであることが好ましい。他の実施形態では、Ｒ２はメチルであることが好ましい。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨであることが好ましい。他の実施形態では、Ｒ４はメチルであることが好ましい。Ｒ２がＨであるとき、Ｒ４はメチルであることが好ましい。Ｒ２がメチルであるとき、Ｒ４はＨであることが好ましい。しかし、Ｒ４がＨのとき、Ｒ２はＨであり得、Ｒ４がメチルのとき、Ｒ２はメチルであり得る。

構造２の本発明の化合物では、Ｒ２とＲ３は置き換えられてよいが、Ｒ２の定義で示したように、どちらかがＨまたはＭｅでなくてはならない。先に述べたように、Ｒ４がＨであり、Ｒ２がメチルであるとき、Ｒ３はフェニルではあり得ず、したがって、それらの位置が置き換えられると、Ｒ３がメチルであるときＲ２はフェニルではあり得ない。

Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールであるときの構造２において示される立体化学が好ましい。しかしながら、Ｒ２とＲ３が置き換えられている実施形態が包含される。特に、その２つが置き換えられるとき、好ましい実施形態はＲ２としてピリジルを含み、特にＲ３はＭｅでありＲ４はＨである。

Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であり得、−ＣＨ２ＣＨ２−が好ましい。Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−であるとき、Ｒ４はメチルであることが好ましい。さらに、Ｒ２はＨであることが好ましい。

本発明の化合物は、ＢＵ１２７を除き、表１に見出すことができる。

本発明は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が上で特定された通りである構造２の新規化合物の合成方法も提供する。

特に、化合物、特に本発明の化合物、または本発明の化合物の合成に使用される中間体を合成する方法であって、ルイス酸触媒の存在下でＮ‐アシルノルテバインをメタクロレインと混合する工程を含む前記方法が提供される。ルイス酸触媒を含まない標準的方法は所望の化合物を生じることができなかった。

その化合物の合成方法は本発明の化合物の合成に使用される中間体を合成する方法であることが好ましい。その中間体はＮ‐アシル‐７α‐ホルミル‐７β‐メチル‐６，１４‐エンドテノテトラヒドロノルテバイン（N-acyl-7α-formyl-7β-methyl-6,14-endothenotetrahydronorthebaine）でありうる。

ルイス酸触媒は当技術分野において周知である。そのルイス酸触媒はＬｉＢＦ_４であることが特に好ましいが、ＢＦ_３、ＯＥｔ_２およびＮｂＣｌ_５も使用することができる。

本発明は、式２の化合物であって、

ＲがＨまたはアルキルであり、
Ｒ１がアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨまたはメチルであり、
Ｒ３がそれぞれ置換型または非置換型であり得るアリールまたはヘテロアリールであり、および
Ｘが飽和架橋（−ＣＨ２ＣＨ２−）または不飽和架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）である前記化合物、またはその薬学的で許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む組成物も提供する。

Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が本発明の化合物に関して上で定義された通りであることが好ましい。投与される化合物にはＲ２とＲ３が置き換えられているジアステレオ異性体が含まれる。

Ｒ４がＨであり、Ｒ２がメチルであるとき、Ｒ３はフェニルではあり得ないことが好ましく、Ｒ２とＲ３が置き換えられているジアステレオ異性体においても、そのことが含まれる。

本発明の医薬組成物は本発明の分子のいずれか、およびその薬学的に許容可能な塩を任意の薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはベヒクルと共に含む。その医薬組成物に使用され得る薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびベヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸からなる部分的グリセリド混合物、水；硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン‐ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物は経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経頬的に、経膣的に、または移植した貯蔵器を介して投与され得る。好ましくは、その医薬組成物は経口的に、または注射により投与される。その医薬組成物はどのような非毒性の従来の薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはベヒクルも含むことができる。「非経口の」という用語は、本明細書において使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内および頭蓋内の注射技術または点滴技術が含まれる。好ましくは、前記の組成物の投与経路は経皮投与また
は髄腔内投与である。

前記の医薬組成物は無菌注射可能調剤の形状、例えば、無菌注射可能水性懸濁液または油性懸濁液などであり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、ツイーン８０など）および懸濁剤を使用する当技術分野において公知の技術に従って製剤され得る。その無菌注射可能調剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、１，３‐ブタンジオールの溶液などでの無菌注射可能溶液または懸濁液でもあり得る。使用され得る許容可能なベヒクルおよび溶媒の中には、マンニトール、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来使用される。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むどのような無菌の不揮発性油も使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は注射可能調剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容可能な油、特にそれらのポリオキシエチル化型の油も同様である。これらの油性溶液または懸濁液は、スイス薬局方などの長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤または類似のアルコールを含むこともできる。

本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、ならびに水性懸濁液および溶液を含むが、これらに限定されないどのような経口的に許容可能な剤形で経口的に投与され得る。経口使用のための錠剤の場合では、通常使用される担体にはラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセル形状での経口投与にとり、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口的に投与されるとき、有効成分は乳化剤および懸濁剤と共に混合される。所望により、ある特定の甘味料や着香料や着色料を添加することができる。

本発明の医薬組成物は直腸投与用の坐剤の形状でも投与され得る。これらの組成物は本発明の分子を室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。その様な物質にはココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。

本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用により容易に接近可能である場所または器官を含むとき、特に有用である。皮膚への局所的な適用では、その医薬組成物は担体に懸濁または溶解されている活性成分を含有する適切な軟膏を用いて製剤されなくてはならない。本発明の分子の局所投与のための担体には鉱物油、流動石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、前記の医薬組成物は担体に懸濁または溶解されている活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームを用いて製剤され得る。適切な担体には鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２‐オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は直腸坐剤製剤により、または適切な直腸投与製剤で下部腸管に局所的に適用されることもできる。局所的経皮パッチも本発明に含まれる。

本発明の医薬組成物は鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は医薬製剤の技術分野において周知の技術に従って調製され、そして、生理食塩水での溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用率を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボンや当技術分野において公知の他の溶解剤または分散剤を使用して調製され得る。

前記の組成物は第２の活性剤を含むこともでき、または、別の活性剤、例えば、ＮＯＰ
アゴニストもしくはオピオイドアンタゴニストとの投与用であり得る。

上で示される通りの構造２を有する化合物であって、
ＲがＨまたはアルキルであり、
Ｒ１がアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキルであり
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨまたはメチルであり、
Ｒ３がそれぞれ置換型または非置換型であり得るアリールまたはヘテロアリールであり、および
Ｘが飽和架橋（−ＣＨ２ＣＨ２−）または不飽和架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）である前記の化合物の有効量、またはそのような化合物を含む組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、物質乱用障害を治療する方法がさらに提供される。

物質乱用障害を治療する方法は前記の化合物もしくは組成物の単回投与、またはそれらの反復投与を含み得る。

本発明は、治療、特に物質乱用障害の治療において使用するための式２の化合物であって、

ＲがＨまたはアルキルであり、
Ｒ１がアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨまたはメチルであり、
Ｒ３がそれぞれ置換型または非置換型であり得るアリールまたはヘテロアリールであり、および
Ｘが飽和架橋（−ＣＨ２ＣＨ２−）または不飽和架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）である前記の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物も提供する。

Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が本発明の治療方法に関して上で定義した通り
であることが好ましい。

物質乱用障害はオピエートの使用としての障害であり、特に再発予防剤、アルコール依存および過度のアルコールの使用、コカインの使用、刺激剤の使用、多種薬剤の乱用、およびニコチンの使用としての障害であることが好ましい。特に、それは回復中の中毒患者におけるオピエートの使用に関する。前記の組成物が、別のＭＯＰｒアンタゴニストを共投与することを必要とせず、物質乱用障害、特にオピエートの使用の治療に有用であることが特に好ましい。

前記の化合物は鬱、不安感および強迫性障害、例えば、脅迫的ギャンブルの治療にも有用であり得る。その効果が本発明の化合物によって模倣されているブプレノルフィンとナルトレキソンの組合せが、不安感および鬱などの多数の精神障害に対して効力を有することが示されている。したがって、本発明の化合物はそのような障害の治療に使用されることもできる。

次に、本発明は単に例示の目的で詳細に説明される。

前記の化合物は、例えば、スキーム１、２、３および４において概説されている方法により調製され得る。これらの方法は、これらのシリーズにおいて第２級アルコールと第３級アルコールがどのように作製されるのか例示する。化学工程のいくつかの正確な順序は変更される場合がある（例えば、窒素置換基が導入されたときに）。

ＨであるＲ４を有する前記の化合物（構造２）は、スキーム１および２に示されるようにＮ‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エンドエテノ‐７‐アセチルテトラヒドロノルテバイン（式５ｂ）またはＮ‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エンドエテノ‐７‐ホルミルテトラヒドロノルテバイン（式８ｂ）から、英国特許第９６９，２６３号および第１，１３６，２１４号に記載される方法に類似する方法により調製され得る。したがって、式７に示されるようなＣ２０における立体化学を有するシリーズ１の合成はスキーム１に示されており、Ｃ２０において反対の立体化学を有する対応する化合物（シリーズ２、構造１５）はスキーム２に示されている。しかしながら、グリニャール試薬の代わりにより反応性が高いピリジルリチウム試薬が使用されねばならないＣ２０ピリジル類似体の合成の場合では例外があることがわかった。主要な生成物が予想された構造７ａの代わりに構造１５ａの立体化学を有していたことがその結果であった。

ＭｅであるＲ４を有する本発明の化合物は、Ｎ‐シクロプロピルカルボニルノルテバイン（式１６）からメタクロレインを用いるディールス・アルダー反応によって非常に容易に調製され、１７ａおよび１７ｂを生じる。アリールグリニャール試薬の１７ｂへの添加により第２級アルコールである１８がもたらされ、そして、これらは酸化および還元によりジアステレオ異性アルコールである２０に変換され得る。次に、ＫＯＨ、ＰｒＳＮａまたはＬ‐セレクトリドを使用する３−Ｏ−脱メチル化によりオルビノール類似体である２２および２３が作製される（スキーム３）。

エタノ架橋類似体は付加物１７ｂの触媒による水素化、および次に、エテノシリーズについて説明されているものに対応する化学によって調製される（スキーム４）。

化合物の実験データ
基本手順Ａ：グリニャール添加（スキーム１および２）
ヨウ素の結晶を含有する無水ＴＨＦ（５ｍｌ）の中でマグネシウム（１８２ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）との反応により、対応する臭化物（５ｍｍｏｌ）からグリニャール試薬を調製した。無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中に１，１０‐フェナントロリン（約２ｍｇ）（紫色の溶液）を含有するフラスコに１ｍｌのグリニャール溶液を添加し、ＴＨＦ中に１Ｍの２‐ブタノール（無水）を用いて滴定することにより（エンドポイントは薄黄色の溶液）、そのグリニャール試薬を使用前に用量設定した。

グリニャール試薬（ＴＨＦ中に１Ｍ、１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下しながら室温で無水トルエン（１２ｍｌ）中の５（５００ｍｇ）または８（５００ｍｇ）の溶液で処理した。室温で２０時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）の添加により反応を停止させた。相分離を行い、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして、溶媒を真空下で留去した。残留物は、ヘキサン中の１０％から３０％までの酢酸エチルの濃度勾配を用いて溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製された。Ｒ_ｆ値は、３０：１：６９の酢酸エチル／アンモニア溶液／ヘキサン混合液を用いて溶離されるＴＬＣにより記録される。

基本手順Ｂ．グリニャール添加（スキーム３および４）
乾燥ＴＨＦ中のアルデヒド１７ｂまたは２４の溶液（１０ｍＬ／ｍｍｏｌアルデヒド）に３当量のＢｕ_４ＮＢｒを添加し、続いてＴＨＦ中の溶液である２当量のアリールマグネ
シウムハライドを添加した。次に、その溶液を加熱して４８時間還流し、室温まで冷却し、そして、０．０５ｍＬの水を用いて反応を停止させた。その混合物を５分間撹拌し、次にセライトで濾過した。固形物を熱ＴＨＦで洗浄し、回転式蒸発により溶液からその溶媒を除去した。残りの残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に間で分配した。水層を５ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。プールした有機溶媒を５ｍＬの水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で乾燥した。残留物を最小量のＥｔ_２Ｏに溶解して結晶化を誘導した。その結晶を濾過により収集し、真空下で乾燥した。

基本手順Ｃ．スワーン酸化
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の塩化オキサリル（１．２５当量）の溶液を一口フラスコ中で−７８℃まで冷却した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の乾燥ＤＭＳＯ（２．６当量）の溶液を滴下しながらこのフラスコに添加した。その溶液を５分間撹拌し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液９、１８または２５を添加した。その混合物を２０分間撹拌し、次にＥｔ_３Ｎ（５当量）を添加した。その反応を冷水浴から取り出し、１時間撹拌子、そして、水を添加した。その混合物を振盪し、有機層を分離し、そして、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液で洗浄し、次に濃ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。その溶液を飽和食塩水でもう一度洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして、減圧下で溶媒を除去して透明な残留物として粗生成物である１１、１９または２６を得た。

基本手順Ｄ．ＬｉＡｌＨ_４還元

基質（式１１、式１８、式１９、式２５または式２６）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、そして、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＬｉＡｌＨ_４（４当量）の撹拌懸濁液に０℃で添加した。その懸濁液を２４時間撹拌して室温まで温めた。反応を０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の水を用いて反応を停止させた。その混合物を濾過し、熱ＴＨＦを用いて固形物をすすいだ。その溶液を回転式蒸発にかけて油を得て、その油を石油エーテル中の１５％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて生成物を得た。

基本手順Ｅ．ＮａＳＰｒ／ＨＭＰＡを使用するＯ−脱メチル化
乾燥ＨＭＰＡ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の６、９、１２、１４、２０、２１、２７または２８の溶液にナトリウムプロパンチオラート（６当量）を添加した。その反応を１１５℃で３時間撹拌し、次に室温まで冷却し、そして、７ｍＬ／ｍｍｏｌの濃ＮＨ_４Ｃｌ溶液を用いて反応を停止させた。その混合物をＥｔ_２Ｏで３回抽出した。次に有機層を水で５回、飽和食塩水で１回抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして、溶媒を減圧下で除去した。次に、石油エーテル中のＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに残留物をかけた。次に、目的の化合物を含有する分画を乾燥するまで蒸発させ、そして、ＥｔＯＨ中の２ＭのＨＣｌ溶液に溶解し、その後、ＥｔＯＡｃを添加して結晶化を誘導した。その結晶を濾過により収集し、真空下で乾燥した。

基本手順Ｆ．Ｌ‐セレクトリドを用いるＯ−脱メチル化
ＴＨＦ中のＬ‐セレクトリド（登録商標）（１Ｍ溶液の５当量）を窒素雰囲気下で出発物質（式６、式９、式１２、式１４、式２０、式２１、式２７または式２８）に添加し、そして、その結果生じる溶液を８０℃にまで加熱し、そして、１４時間撹拌し、その間に透明から白色および不透明への変化が観察された。過剰なＬ‐セレクトリド（登録商標）を、水を用いて抑制し、そして、真空下で溶媒を除去した。その結果生じた残留物をジクロロメタンに抽出し、蒸留水と飽和食塩水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして、真空下で再度溶媒を除去した。

Ｎ‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エンド‐エタノノルテビノン（式５ａ）［Marton et al 1997］
無水ＤＭＦ（３６ｍｌ）中の４ａ（６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で炭酸水素ナトリウム（５ｇ、６０ｍｍｏｌ）と（ブロモメチル）シクロプロパン（１．８７ｍｌ、１９．３ｍｍｏｌ）で断続的に処理した。結果生じた懸濁液を９０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。これを冷却して、ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を水に溶解し、そして、２ＭのＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にした。生成物をクロロホルムに抽出し、そして、有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして、乾燥するまで蒸発させた。結果生じた黄色の固形物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル、Ｒ_ｆ＝０．５０）により精製し、６．１５ｇの５ａを白色の固形物として得た（９８％）。融点：１０５〜１０６℃。 ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0.04-0.10 (2H, m), 0.43-0.49 (2H, m), 0.63-0.80 (1H, m), 1.22-1.34 (1H, m), 1.49-1.75 (4H, m), 1.96-2.08 (1H, m), 2.20-2.38 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.58-2.77 (2H, m), 2.93-3.11 (3H, m), 3.42 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.47 (1H, s), 6.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.63 (1H, d, J=8.0 Hz). ¹³C NMR (68 MHz, CDCl₃) δ3.4, 4.2, 9.6, 17.6, 22.8, 28.8, 30.5, 33.9, 35.4, 35.5, 43.8, 46.6, 49.8, 52.4, 56.8, 58.4, 59.9, 77.8, 94.8, 113.9, 119.2, 128.9, 132.8, 141.8, 146.8, 211.1. HRMS (ESI⁺)： C₂₆H₃₄NO₄(MH⁺)の計算値, 424.2488; 実測値 424.2485。

Ｎ‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐ジヒドロノルテビナール（式８ａ）およびＮ‐シクロプロピルメチルノルテビナール（式８ｂ）
Ｎ‐ＣＰＭノルテバイン（式３）（１当量）およびアクロレイン（１．２当量）をトルエン（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で加熱して一晩還流した。その溶媒と過剰なジエノフィルを真空下で除去し、そして、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（式８ｂ：７４％）。 Rf (EtOAc:NH4OH, 99.5:0.5) 0.58, . ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ(0.14(2H, m), 0.50 (2H, m), 0.83 (1H, m), 1.45 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 3.11 (1H, d), 3.57 (1H, d), 3.62 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.64 (1H, d), 5.59 (1H, d), 5.89 (1H, d), 6.52 (1H, d), 6.62 (1H, d), 9.43 (1H, d); ¹³C NMR (68 MHz, CDCl₃) δ 3.43, 4.17, 9.44, 23.21, 26.76, 33.45, 42.92, 43.97, 48.05, 49.87, 52.70, 56.56, 57.11, 59.80, 80.92, 93.62, 113.39, 119.51, 126.47, 128.15, 133.96, 137.45, 141.93,
147.93, 201.96; LRMS (EI) 407 (M+), HRMS：測定値 407.2096； C₂₅H₂₉NO₄ は407.2097を必要とする。

この付加物８ｂ（６．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４５ｍＬ）に溶解し、そして、Ｈ_２雰囲気下６５ｐｓｉで１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を用いて５０℃で２４時間処理した。室温まで冷却後、セライトを通す濾過により触媒を除去し、そして、溶媒を真空下で除去した。5.9 g (式8a: 98%), Rf (ヘキサン: EtOAc: NH₄OH, 33:66:1) 0.48; . ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ0.09 (2H, m), 0.49 (2H, m), 0.76 (1H, m), 3.00 (1H, d), 3.51 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.58 (1H, d), 6.58 (1H, d), 6.72 (1H, d), 9.92 (1H, d); ¹³C NMR (68 MHz, CDCl₃) δ 3.40, 4.11, 9.46, 19.95, 22.79, 26.72, 28.64, 35.33, 35.46, 43.70, 46.02, 48.80, 51.67, 56.68, 58.45, 59.86, 77.37, 92.37, 113.86, 119.10, 119.32, 128.58, 132.39, 141.82, 203.33; m/z (EI) 409 (M⁺); HRMS (EI)
：測定値、 409.2263； C₂₅H₃₁NO₄は 409.2253を必要とする。

シリーズ１、スキーム１：Ｒ＝Ｐｈ（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐フェニル‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノ‐モルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ１２７）
５を手順Ａにおけるようにフェニルマグネシウムブロミドを用いて処理し、続けて手順
ＥまたはＦにより処理した。白色の固形物 (R_f=0.21; 0.5% NH₄OH,ヘキサン中の30% EtOAc ; ヘキサン中の30% EtOAc でのカラム展開). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ-0.10-0.00 (2H, m), 0.31-0.42 (2H, m), 0.55-0.62 (1H, m), 0.69-0.77 (1H, m), 0.91 (1H, dd, J=13.5 and 9.5 Hz), 1.02-1.10 (1H, m), 1.58 (1H, dd, J=12.5 and 2.5 Hz), 1.76-1.90 (3H, m), 1.80 (3H, s), 1.94-2.02 (1H, m), 2.10-2.20 (5H, m), 2.45 (1H, dd, J=11.5 and 5.0 Hz), 2.85-2.93 (2H, m), 3.57 (3H, s), 4.45 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.49 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.66 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.51-7.53 (2H, m). ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ3.3, 4.2, 9.4, 18.0, 22.9, 23.7, 30.0, 32.7, 35.6, 36.2, 43.6, 47.3, 48.5, 52.9, 58.1, 59.6, 77.5, 80.9, 97.6, 116.4, 119.7, 126.2, 126.9, 128.0, 128.5, 132.5, 137.3, 145.5, 147.2. HRMS (ESI⁺) ： C₃₁H₃₈NO₄(MH⁺)の計算値488.2795; 実測値 488.2794 (100%).

シリーズ１、スキーム１、Ｒ＝２‐チエニル：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（２‐チエニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノ‐モルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ０８０２６）
５を手順Ａにおけるように２‐チエニルマグネシウムブロミドを使用して処理し、続けて手順ＥまたはＦにより処理した。 Rf (30% EtoAc-石油エーテル-0.5%NH₃) 0.5. δ_H (270MHz; CDCl₃) 7.2 (1H, d, J 4.2, 1 x 2-チエニル.CH), 6.9 (1H, t, J 3.6, 1 x 2-チエニル.CH), 6.9 (1H, d, J 4.9, 1 x 2-チエニル.CH). 6.7 (1H, d, J 8.2, CH), 6.5 (1H, d, J 8.9, CH), 5.8 (1H, s, 21-OH), 4.4 (1H, s, 5α-H), 3.9 (3H, s, 3-OCH₃), 3.6 (3H, s, 6-OCH₃), 2.9 (1H, d, J 19.0, 10β-H), 2.9 (1H, d, J 7.2, 9α-H), 0.6-0.7 (1H, m, N‐CH₂CH(CH₂-CH₂-)), 0.3-0.4 (2H, m, N‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-)), 0 (2H, m, N‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-)).

類似の方法により次のリガンドが調製される：シリーズ１、スキーム１、Ｒ＝ｍ‐トリル：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（３‐メチルフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノ‐モルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ１００９２）
Rf (30% EtoAc-石油エーテル-0.5%NH₃) 0.8. δ_H(270MHz; CDCl₃) 7.5-7.6 (1H, m, 4 x アリール.CH), 7.1 (3H, d, J 3.3, 2-メチルフェニル), 6.7 (1H, d, J 8.3, CH). 6.6 (1H, d, J 8.2, CH), 5.9 (1H, s, 21-OH), 4.4 (1H, s, 5α-H), 3.9 (3H, s, 3-OCH₃),
3.3 (3H, s, 6-OCH₃), 2.9 (2H, d, J 19.0, 10β-H), 2.9 (1H, d, J 7.2, 9α-H), 0.6-0.7 (1H, m, N‐CH₂CH(CH₂-CH₂-)), 0.3-0.4 (2H, m, N‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-)), -0.1-0 (2H, m, N‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-)).

シリーズ１、スキーム１、Ｒ＝ｐ‐ｔ‐ブチルフェニル：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（４’’‐ｔ‐ブチルフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ０８０２４）
R_f0.33 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ-0.07 (2H, m), 0.31-0.33 (2H, d, J= 8.0 Hz), 068-072 (1H, m), 0.73-0.86 (1H, m), 0.86-0.92 (1H, m), 0.99-1.03 (1H, m), 1.31 (10H, s), 1.52-1.55 (1H, d, J= 12.5 Hz), 1.77 (5H, s), 1.81-1.84 (1H, m), 2.03-2.10
(1H, m), 2.13-2.20 (5H, m), 2.46-2.48 (1H, m), 2.77-278 (1H, m), 2.87-2.91 (1H,
d, J=18.3 Hz), 3,54 (3H, s), 4.43 (1H, s), 5.44 (1H, s), 6.44-6.46 (2H, d, J= 8.0 Hz), 6.61-6.63 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.32-7.33 (2H, d, J=4.7 Hz), 7.34 (2H, d, J=4.7 Hz); ¹³C NMR (100.6 MHz, CDCl₃) δ3.4, 3.5, 9.1, 17.8, 23.0, 23.4, 29.8, 31.3, 32.4, 34.3, 35.5, 36.0, 43.2, 47.0, 48.3, 52.7, 58.5, 59.2, 80.7, 97.2, 116.3, 119.4, 124.6, 125.6, 128.1, 132.3, 137.2, 144.0, 145.4, 149.3; ESIMS m/z: 544
[M + 1]⁺.

シリーズ１、スキーム１、Ｒ＝ｐ‐ｉ‐プロピルフェニル：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（４‐イソプロピルフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ１００９６）
¹H NMR (CDCl₃) δ-0.09- -0.04 (2H, m), 0.31-0.0.35 (2H, m), 0.57-0.60 (1H, m), 0.68-0.75 (1H, m), 0.86-0.92 (1H, m), 1.00-1.05 (1H, m), 1.24 (6H, d, J=6.88 Hz),
1.56 (1H, s), 1.78 (3H, s), 1.79-1.85 (3H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 2.10-2.23 (4H, m), 2.45-2.49 (1H, m), 2.78 (1H, d, J=6.40 Hz), 2.88-2.93 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.45 (1H, s), 4.61 (1H, bd), 5.30 (1H, bd), 6.47 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.66 (1H,
d, J=8.0 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.1 Hz); ¹³C NMR, 400 MHz,
(CDCl₃) δ 3.40, 3.65, 9.29, 17.92, 23.05, 23.59, 23.92, 24.12, 29.87, 32.60, 33.72, 35.61, 36.16, 43.35, 47.25, 48.53, 52.71, 58.56, 59.39, 80.80, 97.56, 116.22, 119.52, 125.81, 125.91, 128.51, 132.52, 137.12, 144.75, 145.48, 147.14. HRMS, (C₃₄H₄₄NO₄) [MH]⁺ のm/z, 計算値 530.3270；実測値 530.3285.

シリーズ１、スキーム１、Ｒ＝ｐ‐クロロフェニル：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（４‐クロロフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ１００９７）
¹H NMR (CDCl₃) δ -0.03- -0.02 (2H, m), 0.37-0.0.41 (2H, m), 0.58-0.62 (1H, m), 0.71-0.74 (1H, m), 0.85-0.90 (1H, m), 0.99-1.05 (1H, m), 1.54 (1H, m), 1.75 (3H,
s), 1.77-1.84 (3H, m), 1.99-2.05 (2H, m), 2.14-2.22 (4H, m), 2.44-2.48 (1H, m),
2.86-2.90 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.42 (1H, s), 4.63 (1H, bd), 5.46 (1H, bd), 6.51 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J=11.1 Hz), 7.43 (2H,
d, J=11.1 Hz); ¹³C NMR, 400 MHz, (CDCl₃) δ 3.20, 4.03, 9.27, 17.83, 22.79, 23.48, 29.86, 32.60, 35.59, 36.09, 43.45, 47.29, 48.52, 52.81, 57.99, 59.50, 80.85,
97.48, 116.32, 119.60, 127.60, 127.93, 128.49, 132.35, 132.54, 137.13, 145.44, 146.10; HRMS, (C₃₁H₃₇ClNO₄): [MH]⁺ のm/z; 計算値 522.2411；実測値 522.2515

シリーズ１、スキーム１、Ｒ＝ｍ‐クロロフェニル：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（３‐クロロフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ１００９８）
¹H NMR, 400 MHz, (CDCl₃) δ -0.05- -0.02 (2H, m), 0.36-0.0.42 (2H, m), 0.60-0.62
(1H, m), 0.70-0.76 (1H, m), 0.89-0.93 (1H, m), 1.02-1.07 (1H, m), 1.56 (1H, s),
1.75-1.85 (6H, m), 2.01-2.06 (2H, m), 2.15-2.23 (4H, m), 2.44-2.48 (1H, m), 2.87-2.94 (2H, m), 3.57 (3H, s), 4.43 (1H, s), 4.68 (1H, s), 5.48 (1H, bd), 6.48 (1H, d, J= J=8.0 Hz), 6.67 (1H, d, J= J=8.0 Hz), 7.21-7.28 (2H, m), 7.37 (1H, d, J= 10.6 Hz), 7.53 (1H, s): ¹³C NMR, 400 MHz, (CDCl₃) δ 3.21, 4.03, 9.27, 17.87, 22.84, 23.54, 29.84, 32.53, 35.60, 36.10, 43.46, 47.27, 48.44, 52.81, 57.98, 59.44, 80.87, 97.42, 116.34, 119.62, 124.40, 126.50, 126.92, 128.47, 129.05, 132.37, 133.89, 137.14, 145.44, 149.68; HRMS, (C₃₁H₃₇FNO₄) [MH]⁺ のm/z; 計算値 522.2411；実測値 522.2447.

シリーズ１、スキーム１、Ｒ＝３，５‐ジメチルフェニル：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（３，５‐ジメチルフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ１０１００）
¹H NMR (CDCl₃) δ -0.04- -0.01 (2H, m), 0.34-0.0.42 (2H, m), 0.61-0.65 (1H, m), 0.70-0.76 (1H, m), 0.94-0.99 (1H, m), 1.04-1.11 (1H, m), 1.56 (1H, s), 1.76 (3H,
s), 1.79-1.86 (3H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 2.14-2.24 (4H, m), 2.33 (6H, s), 2.41-2.45 (1H, m), 2.90-2.94 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.45 (1H, s), 4.80 (1H, bd), 5.41 (1H, bd), 6.48 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.66 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.87 (1H, s), 7.10 (2H, s): ¹³C NMR, 400 MHz, (CDCl₃) δ 3.00, 4.23, 9.19, 18.12, 21.59, 22.78, 23.83, 29.87, 32.53, 35.52, 36.09, 43.67, 47.17, 48.16, 52.70, 57.81, 59.27, 80.87, 97.34, 116.29, 119.53, 123.90, 128.29, 128.45, 132.48, 136.93, 137.16, 145.47, 147.41; HRMS, (C₃₃H₄₂NO₄) [MH]⁺ のm/z: 計算値 516.3114；実測値 516.3145

シリーズ１、スキーム１、Ｒ＝ｏ‐トリル：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（２‐メチルフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ１０１０１）
¹H NMR (CDCl₃) δ -0.08- -0.03 (2H, m), 0.31-0.0.38 (2H, m), 0.56-0.58 (1H, m), 0.69-0.76 (1H, m), 0.83-0.89 (1H, m), 1.02-1.09 (1H, m), 1.59-1.63 (1H, m), 1.79-1.89 (6H, m), 1.98-2.05 (1H, m), 2.13-2.23 (4H, m), 2.45-2.49 (1H, m), 2.62-2.66 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.84-2.93 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.45 (1H, s), 4.62 (1H, bd), 5.06 (1H, bd), 6.48 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7.22-7.24 (1H, m): ¹³C NMR, 400 MHz, (CDCl₃) δ 3.17, 4.06, 9.22, 18.24, 22.76, 22.84, 25.93, 29.87, 32.66, 35.63, 36.11, 43.52, 43.72, 47.34, 52.68, 57.92, 59.47, 79.68, 80.85 97.80, 116.27, 119.55, 124.83, 126.84, 127.50, 128.56,
132.43, 132.81, 136.84, 137.11, 143.64, 145.49; HRMS, (C₃₂H₄₀NO₄), [MH]⁺ のm/z,
計算値502.2957；実測値 502.3017

シリーズ１、スキーム１、Ｒ＝４‐フルオロフェニル：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（４‐フルオロフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ１０１０２）
¹H NMR (CDCl₃) δ -0.06- -0.03 (2H, m), 0.35-0.0.40 (2H, m), 0.58-0.62 (1H, m), 0.70-0.76 (1H, m), 0.84-0.89 (1H, m), 0.99-1.06 (1H, m), 1.59 (1H, s), 1.74-1.84
(6H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 2.14-2.22 (4H, m), 2.44-2.48 (1H, m), 2.85-2.91 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.44 (1H, s), 4.59 (1H, s), 5.45 (1H, bd), 6.48 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.99-7.04 (2H, m), 7.41-7.46 (2H, m): ¹³C NMR, 400 MHz, (CDCl₃) δ 3.22, 3.99, 9.27, 17.80, 22.83, 23.58, 29.86, 32.64, 35.60, 36.09, 43.45, 47.29, 48.72, 52.81, 58.05, 59.48, 80.83, 97.54, 114.39, 114.60, 116.32, 119.59, 126.64, 127.70, 128.47, 128.98, 132.35, 137.13, 143.35, 145.45, 160.57; HRMS, (C₃₁H₃₇FNO₄), [MH]⁺ のm/z: 計算値 506.2707；実測値 506.2749

シリーズ１、スキーム１、Ｒ＝３‐フルオロフェニル：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（３‐フルオロフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オールＢＵ１０１０３
¹H NMR (CDCl₃) δ -0.05- -0.03 (2H, m), 0.35-0.0.40 (2H, m), 0.58-0.63 (1H, m), 0.70-0.76 (1H, m), 0.87-0.93 (1H, m), 1.01-1.09 (1H, m), 1.60 (1H, s), 1.75-1.86
(6H, m), 1.97-2.14 (2H, m), 2.17-2.22 (4H, m), 2.45-2.49 (1H, m), 2.81-2.94 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.44 (1H, s), 4.64 (1H, s), 5.45 (1H, bd), 6.48 (1H, d, J= J=8.0 Hz), 6.67 (1H, d, J= J=8.0 Hz), 6.92-6.97 (1H, m), 7.24-7.29 (3H, m): ¹³C NMR, 400 MHz, (CDCl₃) δ 3.28, 3.94, 9.28, 17.83, 22.85, 23.51, 29.86, 32.51, 35.60, 36.09, 43.40, 47.28, 48.52, 52.81, 58.09, 59.49, 80.84, 97.48, 113.23, 113.4
5, 113.69, 116.31, 119.61, 121.76, 128.48, 129.17, 132.38, 137.13, 145.44, 150.23, 161.63; HRMS, (C₃₁H₃₇FNO₄), [MH]⁺ のm/z: 計算値 506.2707；実測値 506.2749

シリーズ１、スキーム１Ｒ＝３‐メチル‐２‐チエニル：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（３‐メチル‐２‐チエニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ１００９３）
Rf (30% EtOAc.石油エーテル-0.5%NH₃) 0.17.δ_H (400MHz; CDCl₃) 7.03 (1H, d, J 5.04, 1 x チエニル.CH), 6.76 (1H, d, J 5.12, 1 x チエニル.CH), 6.68 (1H, d, J 8.04, 2-H), 6.50 (1H, d, J 8.08, 1-H), 5.30 (1H, s, 20-OH), 4.51 (1H, s, 3-OH), 4.46 (1H, s, 5β-H), 3.56 (3H, s, 6-OCH₃), 2.93 (1H, d, J 18.04, 10β-H), 2.90 (1H, d,
J 6.36, 9α-H), 2.46-2.51 (2H, m, 15/16-NCH₂,CH₂-を含む), 2.48 (3H, s, 1 x チエニル.CH₃), 2.15-2.31 (5H, m, 7β-H, 10α-H, 15/16-NCH₂,CH₂-を含む), 1.79-1.89 (3H, m, 15/16-NCH₂,CH₂-, 2 x 18/19-H), 1.87 (3H, s, 20-CH₃), 1.60-1.64 (1H, m, 15/16-NCH₂,CH₂-), 1.04-1.10 (1H, m, 8α-H), 0.68-0.78 (1H, m, 18/19-H), 0.62-0.68 (1H, m, N‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-)), 0.34-0.45 (2H, m, N‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-)), -0.02-0.01 (2H, m, N‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-));δ_C(100.56MHz; CDCl₃) 145.49, 144.06, 137.18, 133.14, 132.40, 131.75, 128.47, 121.22, 119.59, 116.35, 97.60, 80.53, 59.45 (NCH₂CH(CH₂)₂), 57.94, 52.78, 47.35, 43.54 (CH₂), 36.09, 35.63 (CH₂), 32.20 (CH₂), 29.84 (CH₂), 25.61, 22.80 (CH₂), 21.03, 18.00 (CH₂), 16.02, 14.20, 9.30, 4.10 (CH₂), 3.22 (CH₂). m/z 508 (M⁺ + 1), (実測値 M⁺ + 1, 508.2572. C₃₀H₃₈NO₄Sは 508.2522を必要とする)。

シリーズ１、スキーム１、Ｒ＝ｐ‐トリル（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（４‐メチル‐フェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ１０１３５）
Rf (30% EtOAc.石油エーテル-0.5%NH₃) 0.23. δ_H (400MHz; CDCl₃) 7.39 (2H, d, J 8.20, 2 x アリール.CH), 7.14 (2H, d, J 7.92, 2 x アリール.CH), 6.68 (1H, d, J 8.04,
2-H), 6.49 (1H, d, J 8.08, 1-H), 5.42 (1H, s, 20-OH), 4.62 (1H, s, 3-OH), 4.51 (1H, s, 5β-H), 3.57 (3H, s, 6-OCH₃), 2.91 (1H, d, J 18.88, 10β-H), 2.87 (1H, d, J 6.80, 9α-H), 2.43-2.47 (1H, m, 15/16-NCH₂,CH₂-), 2.35 (3H, s, 1 x アリール.CH₃), 2.12-2.21 (4H, m, 7β-H, 10α-Hを含む), 2.07-2.12 (1H, m, 15/16-NCH₂,CH₂-), 1.95-2.02 (1H, m, 15/16-NCH₂,CH₂-), 1.82-1.88 (1H, m, 15/16-NCH₂,CH₂-), 1.79-1.83 (1H, m, 8β-H), 1.77 (3H, s, 20-CH₃), 1.00-1.09 (1H, m, 18/19-H), 0.87-0.93 (1H, m, 8α-H), 0.69-0.76 (1H, m, 18/19-H), 0.56-0.64 (1H, m, N‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-)), 0.32-0.43 (2H, m, N‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-)), -0.09-0 (2H, m, N‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-));δ_C(100.56MHz; CDCl₃) 145.34, 137.00, 136.03, 132.38, 128.45, 125.86, 119.45, 116.13, 80.71, 59.41 (NCH₂CH(CH₂)₂), 57.88, 52.72, 48.30, 47.14, 43.42 (CH₂), 35.97 (CH₂), 32.49, 22.64 (CH₂), 20.98, 17.86 (CH₂), 9.17, 4.00 (CH₂), 3.13 (CH₂). m/z 502 (M⁺ + 1), (実測値 M⁺ + 1, 502.3048. C₃₂H₄₀NaO₄ は502.2957を必要とする)。

シリーズ１、スキーム１、Ｒ＝５‐クロロ‐２‐チエニル（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（５‐クロロ‐２‐チエニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ１０１３６）
Rf (30% EtOAc.石油エーテル-0.5%NH₃) 0.12. δ_H (400MHz; CDCl₃) 6.72 (1H, d, J 3.80, 1 x チエニル.CH), 6.68 (1H, d, J 8.04, 2-H), 6.61 (1H, d, J 3.84, 1 x チエニ
ル.CH), 6.50 (1H, d, J 8.08, 1-H), 5.69 (1H, s, 20-OH), 4.56 (1H, s, 3-OH), 4.42
(1H, s, 5β-H), 3.57 (3H, s, 6-OCH₃), 2.94 (1H, d, J 18.56, 10β-H), 2.90 (1H,
d, J 6.52, 9α-H), 2.52-2.57 (1H, m, 15/16-NCH₂,CH₂-), 2.15-2.35 (5H, m, 7β-H, 10α-H, 15/16-NCH₂,CH₂-を含む), 1.77-1.88 (3H, m, 15/16-NCH₂,CH₂-, 2 x 18/19-H),
1.76 (3H, s, 20-CH₃), 1.59-1.63 (1H, m, 15/16-NCH₂,CH₂-), 1.00-1.10 (1H, m, 18/19-H), 0.86-0.95 (1H, m, 8α-H), 0.67-0.77 (2H, m, 18/19-H, N‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-)), 0.36-0.47 (2H, m, N‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-)), -0.04-0.06 (2H, m, N‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-));δ_C(100.56MHz; CDCl₃) 151.81, 146.75, 141.55, 132.47, 129.06, 128.80, 124.93, 122.13, 119.10, 113.84, 96.91, 80.65, 59.52 (NCH₂CH(CH₂)₂), 57.84, 56.76, 52.99,
49.40, 47.00, 43.37 (CH₂), 35.90, 35.53 (CH₂), 32.59 (CH₂), 29.81 (CH₂), 23.41,
22.55 (CH₂), 17.69 (CH₂), 9.27, 4.07 (CH₂), 3.25 (CH₂). m/z550 (M⁺ + Na), (実測値 M⁺+ Na, 550.1774. C₂₉H₃₄ClNNaO₄S は550.1795を必要とする)。

シリーズ１、スキーム１、Ｒ＝３‐チエニル（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（３‐チエニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ１１００１）
Rf (30% EtOAc.石油エーテル-0.5%NH₃) 0.11. δ_H (400MHz; CDCl₃) 7.26 (1H, d, J 2.96, 1 x チエニル.CH), 7.20 (1H, d, J 5.00, 1 x チエニル.CH), 7.16 (1H, d, J 2.88,
1 x チエニル.CH), 6.68 (1H, d, J 8.04, 2-H), 6.50 (1H, d, J 8.00, 1-H), 5.32 (1H, s, 20-OH), 4.59 (1H, s, 3-OH), 4.46 (1H, s, 5β-H), 3.58 (3H, s, 6-OCH₃), 2.93 (1H, d, J 18.40, 10β-H), 2.86 (1H, d, J 6.16, 9α-H), 2.49-2.53 (1H, m, 15/16-NCH₂,CH₂-), 2.12-2.28 (6H, m, 7β-H, 8β-H, 10α-H, 15/16-NCH₂,CH₂-), 1.81-1.92
(3H, m, 15/16-NCH₂,CH₂-, 2 x 18/19-H), 1.79 (3H, s, 20-CH₃), 1.58-1.63 (1H, m, 15/16-NCH₂,CH₂-), 1.04-1.07 (1H, m, 18/19-H), 0.89-0.97 (1H, m, 8α-H), 0.70-0.80 (1H, m, 18/19-H), 0.60-0.70 (1H, m, N‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-)), 0.34-0.45 (2H, m, N
‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-)), -0.06-0.03 (2H, m, N‐ CH₂CH(CH₂-CH₂-));δ_C(100.56MHz; CDCl₃) 149.44, 137.04, 126.37, 124.94, 120.41, 119.48, 116.18, 97.52, 80.63, 59.47 (NCH₂CH(CH₂)₂), 58.22, 52.67, 48.22, 47.29, 43.33 (CH₂), 36.05, 35.57 (CH₂), 32.47 (CH₂), 29.76 (CH₂), 23.90, 22.85 (CH₂), 17.79 (CH₂), 9.27, 3.79 (CH₂), 3.28 (CH₂). m/z 494 (M⁺ + 1), (実測値 M⁺+ 1, 494.2411. C₂₉H₃₆NO₄S は494.2365を必要とす
る)。

シリーズ２、スキーム２、Ｒ＝Ｐｈ：（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐フェニル‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ１４７）
メチルマグネシウムブロミドを使用する基本手順Ａをケトン１１ａ（Ｒ＝Ｐｈ）に対して用い、続いて基本手順ＥまたはＦを用いる。白色の固形物。 R_f= 0.5 (MeOH:DCM, 1:10); ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ.0.10 (2H, m), 0.51 (2H, m), 0.84 (1H, m), 1.55 (3H, s), 2.92 (1H, d), 2.95 (1H, d), 3.41 (3H, s), 4.33 (1H, d), 6.03 (1H, s), 6.41
(1H, d), 6.58 (1H, d), 7.25 (3h, m), 7.55 (2H, m); ¹³C NMR (68 MHz, CDCl₃) δ 3.90, 4.12, 9.73, 15.72, 22.97, 29.15, 31.02, 31.28, 35.80, 36.09, 43.98, 47.01, 49.94, 52.73, 59.02, 60.39, 80.86, 98.33, 116.73, 119.67, 126.90, 126.98, 127.70, 128.48, 132.79, 137.81, 145.98, 146.56. HRMS (EI) の計算値 C₃₁H₄₄NO₄(M⁺), 487.2723; 実測値 487.2323.

シリーズ２、Ｒ＝２‐ピリジル：（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（２‐ピリジル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ１１００５）
２‐ブロモピリジン（０．１１ｍｌ、０．１．１３ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル
中に入れ、そして、ドライアイスを使用して窒素雰囲気下で溶液を−７８℃まで冷却した。その後、その溶液にｎ‐ブチルリチウム（１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら添加した。その反応混合物を１０分間撹拌し、次に乾燥ＴＨＦに溶解している５ａをそれに添加した。その反応混合物を２０時間撹拌して室温まで温めた。完了後、飽和塩化アンモニウム溶液（水性）を用いてその反応混合物の反応を停止させ、そして、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、真空下で溶媒を留去して粗生成物を得て、メタノール：ジクロロメタン（０．５：９９．５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによりその粗生成物を精製した。
白色の固形物; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.08- 0.11 (2H, m), 0.40-0.51 (2H, m), 0.80-0.88
(2H, m), 1.20-1.27 (2H, m), 1.62 (1H, d, J=2.68 Hz), 1.67 (3H, s), 2.02-2.41 (8H, m), 2.61 (1H, dd, J=11.72, J=5.12 Hz), 2.78 (1H, dt, J=12.16, J=3.92 Hz), 2.91 (1H, d, J=18.24 Hz), 3.02 (1H, d, J=6.40 Hz), 3.35 (3H, s), 4.39 (1H, s), 4.55
(1H, bd), 5.83 (1H, s), 6.43 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.61 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.10-7.14 (1H, m), 7.62-7.64 (2H, m), 8.48 (1H, d, J=4.76 Hz),: ¹³C NMR, 400 MHz, (CDCl₃) δ 3.21, 4.33, 9.35, 16.42, 22.45, 28.39, 28.86, 29.92, 35.24, 35.65, 43.81, 46.78, 49.36, 52.28, 57.95, 59.89, 80.1, 97.70, 116.01, 119.37, 120.54, 121.55, 128.54, 132.45, 135.78. 136.93, 145.30, 147.32, 166.46; HRMS, (C₃₀H₃₆N₂O₄), [MH]⁺ のm/z: 計算値 489.2753；実測値489.2821

シリーズ２、Ｒ＝４‐ピリジル：：（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（４‐ピリジル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐エタン‐１’‐オール（ＢＵ１１００６）
４‐ブロモピリジン（０．１１ｍｌ、０．１．１３ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル中に入れ、そして、ドライアイスを使用して窒素雰囲気下で溶液を−７８℃まで冷却した。その後、ｎ‐ブチルリチウム（１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながらそれに添加した。その反応混合物を１０分間撹拌し、次に乾燥ＴＨＦに溶解している５ａをそれに添加した。その反応混合物を２０時間撹拌して室温まで温めた。完了後、飽和塩化アンモニウム溶液（水性）を用いてその反応混合物の反応を停止させ、そして、その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、真空下で溶媒を留去して粗生成物を得て、メタノール：ジクロロメタン（０．５：９９．５）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによりその粗生成物を精製した。
白色の固形物; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.10- 0.12 (2H, m), 0.24-0.55 (5H, m), 0.82-0.84
(1H, m), 1.49 (1H, dd, J=12.88, J=9.04 Hz), 1.58 (3H, s), 1.65 (1H, dd, J=12.92, J=5.60 Hz), 2.01-2.40 (7H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.92-3.01 (3H, m), 3.41 (3H,
s), 4.33 (1H, s), 6.06 (1H, s), 6.43 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.63 (1H, d, J=8.0 Hz),
7.48 (2H, d, J=6.16 Hz), 8.52 (2H, d, J=6.16 Hz); ¹³C NMR, 400 MHz, (CDCl₃) δ 3.47, 4.11, 9.38, 15.58, 22.49, 28.52 29.22, 31.02, 35.33, 35.66, 36.80, 43.60, 46.75, 49.50, 52.61, 58.24, 59.92, 80.35, 97.62, 116.53, 119.50, 121.97, 127.87,
131.92, 137.41, 145.45, 148.76, 149.21, 155.79; HRMS, (C₃₀H₃₆N₂O₄), [MH]⁺のm/z:
計算値 489.2753；実測値 489.2756

シリーズ３、スキーム２、Ｒ＝Ｐｈ：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐フェニル‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（ＢＵ１２６）
１１ａ（Ｒ＝Ｐｈ）の還元と、それに続く基本手順ＥまたはＦに基づく。
¹H NMR (CDCl₃) δ-0.04-0.06 (2H, m), 0.45 (2H, m), 0.7 (1H, m), 2.93 (1H, d, J 18.5), 3.07 (1H, d, J 6.3), 3.48 (3H, s), 4.46 (1H, d, J 1.8), 5.28 (1H, s), 6.50
(1H, d, J 8.1), 6.68 (1H, d, J 8.1), 7.26-7.40 (5H, m); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 3.36
, 4.17, 9.32, 20.6, 22.7, 25.6, 29.1, 35.3, 35.9, 42.1, 43.8, 46.1, 50.6, 58.5, 59.9, 70.1, 77.3, 92.3, 116.6, 119.5, 125.7, 127.0, 128.2, 128.3, 132.6, 137.4, 145.0, 145.5; m/z 473.

１３ｂ、スキーム２、Ｒ＝フェニル：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐フェニル‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エテノモルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（ＢＵ１２５）
基本手順Ｄおよびそれに引き続く基本手順ＥまたはＦによる１１ｂ（Ｒ＝Ｐｈ）の処理に基づく。
NMR (CDCl₃) δ0.4 (2H, m), 0.45 (2H, m), 0.65 (1H, m), 3.01 (1H, d, J 18.7), 3.35 (1H, d, J 6.7), 3.80 (3H, s), 4.35 (1H, d, J 9.0), 4.65 (1H, d, J 1.3), 5.43 (1H, s), 5.56 (1H, d, J 8.9), 6.00 (1H, d, J 9.0), 6.43 (1H, d, J 8.1), 6.55 (1H,
d, J 8.1), 7.28 (5H, m); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 3.5, 4.0, 9.2, 23.0, 30.4, 33.0, 42.6, 43.8, 43.9, 47.8, 54.9, 57.0, 59.9, 77.7, 84.5, 97.8, 116.3, 119.8, 124.4, 125.8, 127.7, 128.1, 128.2, 134.3, 137.5, 137.8, 141.7, 146.3; m/z 471.

シリーズ４、スキーム２、Ｒ＝Ｐｈ：（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐フェニル‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（ＢＵ１０６）
アルデヒド８へのフェニルマグネシウムブロミド添加（基本手順Ａ）とそれに続く基本手順ＥまたはＦの主要生成物として。白色の固形物。 R_f=0.48 (ヘキサン:EtOAc, 1:1, 0.5% NH4OH), ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 0.05 (2H, m), 0.45 (2H, m), 0.71 (1H, m),
2.93 (1H, d), 3.07 (1H, d), 3.48 (3H, s), 4.46 (1H, d), 5.28 (1H, s), 6.50 (1H,
d), 6.68 (1H, d), 7.26-7.40 (2H, m), 7.36-7.43 (3H, m). ¹³C NMR (68 MHz, CDCl₃)
δ 3.4, 4.2, 9.4, 20.4, 22.6, 25.7, 29.3, 35.5, 35.8, 42.5, 43.8, 46.0, 51.0, 56.6, 58.5, 59.9, 70.1, 77.3, 92.3, 116.6, 119.5, 125.7, 127.0, 128.2, 128.3, 132.6, 137.4, 145.0, 145.5. HRMS (ES) の計算値 C₃₁H₄₄NO₄(M⁺), 473.2566; 実測値 473.2558.

Ｎ‐シクロプロピルカルボニル‐７α‐ホルミル‐７β‐メチル‐６，１４‐エンド‐エテノテトラヒドロノルテバイン（式１７ｂ）
２０ｍＬのメタクロレイン中の１３．６１ｇ（３７．２９ｍｍｏｌ）のＮ‐ＣＰＣノルテバイン（式１６）の懸濁液に３．４９ｇのＬｉＢＦ_４を添加した。結果生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。この溶液に３０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、そして、その混合物を水（１０ｍＬ×３回）および飽和食塩水（５ｍＬ）で抽出した。その溶液を乾燥し、濾過し、そして、回転式蒸発器で溶媒を除去して暗赤色のシロップを得た。この物質を、石油エーテル中の５０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、より速く流動する成分である５．９１ｇの１７ａ（Ｎ‐シクロプロピルカルボニル‐７β‐ホルミル‐７α‐メチル‐６，１４‐エンド‐エテノテトラヒドロノルテバイン）を白色の固形物として：¹H NMR (CDCl₃) δ 9.85 (s, 1H); 6.67 (d,
1H, J = 6 Hz); 6.57 (d, 1H, J = 6 Hz); 6.14-6.07 (2d, 1H); 5.57 (d, 1H, J = 9 Hz); 5.33 (d, 1H, J = 6 Hz); 4.76 (d, 1H, 0.4H); 4.57-4.53 (m, 1.6H); 4.15-4.10 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.42 (dt, 1H, J_a= 9 Hz, J_b = 3 Hz); 3.11-3.05 (dd, 1H, J_a = 6 Hz, J_b= 3 Hz); 2.88-2.83 (m, 2H); 2.43-2.35 (dt, 1H, J_a = 9 Hz, J_b= 6 Hz), 1.85-1.76 (m, 1H); 1.69-1.65 (m, 1H); 1.09-1.03 (m, 5H); 0.91-0.76 (m, 2H). ESIMS: m/z 436 (M+H⁺, 100) 、そして、より遅く流動する成分である４．１１ｇのＮ‐シクロプロピルカルボニル‐７α‐ホルミル‐７β‐メチル‐６，１４‐エンド‐エテノテトラヒドロノルテバイン（式１７ｂ）を白色の固形物として： ¹H NMR (CDCl₃
) δ 9.54 (s, 0.5H); 9.45 (s, 0.5H); 6.69 (d, 1H, J = 6 Hz); 6.59 (d, 1H, J = 6 Hz); 6.14 (t, 1H); 5.57 (dd, 1H, J_a = 9 Hz, J_b = 6 Hz); 5.35 (d, 0.5H, J = 3 Hz); 4.93 (s, 1H); 4.80 (d, 0.5H, J = 6 Hz); 4.64 (dd, 1H, J_a= 6 Hz, J_b = 3 Hz); 4.15 (dd, 1H, J_a = 6 Hz, J_b= 3 Hz); 3.85 (s, 3H); 3.72 (2s, 3H); 3.49 (dt, 1H); 3.21-3.31 (m, 2H), 2.37-2.26 (dt, 0.5H), 2.27-2.15 (dt, 0.5H); 2.06-1.72 (m, 3H); 1.35 (s, 3H); 1.08 (m, 2H); 0.82 (m, 2H) を得た。室温では、ｄ_６‐ＤＭＳＯ中での
この化合物の^１ＨＮＭＲスペクトルは、^１ＨＮＭＲ実験を３６０°Ｋで行うと融合するδ９．４０８（ｓ，０．５Ｈ）およびδ９．３７５（ｓ，０．５Ｈ）における２つのシグナルを有する。 ESIMS: m/z 436 (M+H⁺, 100)

Ｎ‐シクロプロピルカルボニル‐６，１４‐エンド‐エテノ‐７β‐メチル‐ノルネペントル（N-Cyclopropylcarbonyl-6,14-endo-etheno-7β-methyl-nornepenthol）（式１８）
基本手順Ｂに従い、５００ｍｇの１７ｂを使用して、４４２ｍｇの１８を白色の固形物として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.26-7.19 (m, 5H); 6.68-6.63 (2d, 1H); 6.55-6.49 (2d, 1H); 6.19 (d, 0.55H, J = 9 Hz); 5.98 (d, 0.45H, J = 6 Hz); 5.41(d, 0.55H, J = 9 Hz); 5.29-5.22 (m, 1H); 5.01 (s, 1H), 4.80 (d, 1H, J = 3 Hz); 4.66-4.53 (m, 1H); 4.12 (dd, 0.45H, J = 3 Hz, J = 6 Hz); 3.84 (2s, 3H); 3.72 (2s, 3H); 3.49-3.39 (m, 0.45H); 3.20-3.11 (dd, 0.55H, J = 3 Hz, J = 6 Hz); 3.08-2.89 (m, 2H); 2.82-2.78, (d, 0.55H); 2.46 (d, 0.45H); 2.39 (dt, 0.45H); 2.24 (dt, 0.55H); 2.10 (d, 0.55H, J = 9 Hz); 2.03 (d, 0.45H, J = 9 Hz); 1.89-1.69 (m, 3H); 1.27 (s, 1.35H); 1.12 (s, 1.65H); 1.10-0.91 (m, 2H); 0.88-0.78 (m, 2H). ESIMS: m/z 514 (M+H⁺, 100).

Ｎ‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エンド‐エテノ‐７β‐メチル‐ノルイソネペントル（N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-etheno-7β-methyl-norisonepenthol）（式２
０：Ｒ＝Ｐｈ）
基本手順ＣおよびＤに従い、４３９ｍｇの１８を使用して、クロマトグラフィーの後により速く流動する成分である２０１ｍｇの２０ａを無色の油として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ7.29-7.20 (m, 5H); 6.64 (d, 1H, J = 6 Hz); 6.50 (d, 1H, J = 6 Hz); 6.20 (dd, 1H, J_a = 6 Hz, J_b = 3 Hz); 5.58 (d, 1H, J = 6 Hz); 5.28 (s, 1H); 5.08 (s, 1H); 4.69 (s, 1H); 3.85 (s, 6H); 3.40 (d, 1H, J = 6 Hz); 3.07 (d, 1H, J = 15 Hz); 2.66 (m, 1H); 2.39 (dd, 1H, J_a = 6 Hz, J_b= 15 Hz); 2.35-2.22 (m, 4H); 2.01 (d, 1H, J = 12 Hz); 1.75-1.71 (m, 1H); 1.53 (s, 1H); 1.41 (s, 3H); 1.32-1.28 (d, 1H, J = 12 Hz); 0.73-0.68 (m, 1H); 0.52-0.42 (m, 2H); 0.09-0.02 (m, 2H). ESIMS: m/z 500 (M+H⁺, 100).

Ｎ‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エンド‐エテノ‐７β‐メチル‐ノルネペントル（N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-etheno-7β-methyl-nornepenthol）（式２１：Ｒ＝Ｐｈ）
基本手順Ｄに従い、４３９ｍｇの１８を使用して、クロマトグラフィーの後に、より遅く流動する成分である１３９ｍｇの２１を無色の油として得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ7.29-7.17 (m, 5H); 6.59 (d, 1H, J = 6 Hz); 6.46 (d, 1H, J = 6 Hz); 6.02 (d, 1H, J = 6 Hz); 5.35 (d, 1H, J = 6 Hz); 5.01 (s, 1H); 4.78 (s, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.52 (d, 1H, J = 3 Hz); 3.08 (d, 1H, J = 15 Hz); 2.78-2.68 (m, 2H); 2.44-2.25 (m, 6H); 1.94 (d, 1H, J = 12 Hz); 1.75-1.72 (m, 1H); 1.21 (s, 3H) 0.85 (m, 1H); 0.54 (m, 2H); 0.14 (m, 2H). ESIMS: m/z 500 (M+H⁺, 100).

２２、Ｒ＝Ｐｈ：（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐フェニル‐１’‐（
４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エテノモルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（ＢＵ１２８）
基本手順ＥまたはＦに従い、１８４ｍｇの２０を使用して、白色の固形物として１０３ｍｇの２２を得た。 ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.37 (d, 1H, J = 6 Hz); 7.32-7.23 (m, 3H); 6.62 (d (AB system), 1H); 6.56 (d (AB system), 1H); 6.22 (d, 1H, J = 6 Hz); 5.61
(d, 1H, J = 9 Hz); 5.22 (s, 1H), 4.47 (s, 1H); 4.35 (d, 1H, J = 6 Hz); 3.86 (s,
3H); 3.40-3.30 (m, 3H); 3.15 (dt, 1H, J_a= 9 Hz, J_b = 3 Hz); 3.09-2.97 (m, 2H); 2.47 (dt, 1H, J_b = 9 Hz, J_a = 3 Hz); 2.10 (dd, 1H, J_a = 12 Hz, J_b= 3 Hz); 1.87 (d (AB system), 1H); 1.67 (d, (AB system), 1H); 1.50 (s, 3H); 1.07 (m, 1H); 0.83 (m, 1H); 0.74 (m, 1H); 0.51-0.43 (m, 2H). ESIMS: m/z 486 (M+H⁺, 100).

２３、Ｒ＝Ｐｈ：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐フェニル‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エテノ‐モルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（ＢＵ１２９）
基本手順ＥまたはＦに従い、１６１ｍｇの２１を使用して、白色の固形物として５６ｍｇの２３を得た。 ¹H NMR (CD₃OD) δ7.30-7.18 (m, 5H); 6.59 (AB system, 2H); 6.31 (d, 1H, J = 6.7 Hz); 5.51 (d, 1H, J = 6.7 Hz); 5.02 (s, 1H); 4.66 (s, 1H); 4.45 (d, 1H, J = 5.1 Hz); 3.50-3.40 (m, 3H); 3.38-3.32 (m, 1H); 3.20 (dt, 1H, J_a = 10.5 Hz, J_b= 7.3 Hz); 3.16-3.04 (m, 2H); 2.53 (dt, 1H, J_a = 11.0 Hz, J_b= 3.9 Hz); 2.16 (AB system, 2H); 2.11 (dd, 1H); 1.28 (s, 3H); 1.21-1.13 (m, 1H); 0.92-0.84 (m, 1H); 0.84-77 (m, 1H); 0.57 (m, 2H). ESIMS: m/z 486 (M+H⁺, 100).

類似の方法により、次のリガンドが調製される。

２２、Ｒ＝ｏ‐トリル：（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（２‐メチルフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エテノ‐モルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（ＢＵ１０１１１）
¹H NMR (CD₃OD) δ 7.65 (d, 1H, J = 5.5 Hz); 7.25-7.15 (m, 3H); 6.67-6.47 (AB system, 2H); 5.80 (d, 1H, J = 6.7 Hz); 5.26 (s, 1H), 5.08 (s, 1H); 4.23 (d, 1H, J =
4.8 Hz); 3.94 (s, 3H); 3.43 -3.33 (m, 3H); 3.12 (m, 1H); 3.03-2.83 (m, 1H); 2.52 (dt, 1H, J_b= 10.3 Hz, J_a = 4.1 Hz); 2.27 (s, 3H); 2.16-2.04 (bd, 1H); 1.95 (d,
1H, J = 10.2 Hz); 1.61 (s, 3H); 1.23 (d, 1H, J = 10.2 Hz); 1.07 (m, 1H); 0.82 (m, 1H); 0.72 (m, 1H); 0.49-0.37 (m, 2H). ESIMS: m/z 500 (M+H⁺, 100).

２３、Ｒ＝ｏ‐トリル（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（２‐メチルフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エテノ‐モルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（ＢＵ１０１２１）
¹H NMR (CD₃OD) δ 7.16 (d, 2H, J = 6.0 Hz); 7.08 (d, 2H, J = 6.0 Hz); 6.59 (d, 1H, J = 6.1 Hz); 6.54 (d, 1H, J = 6.1 Hz); 6.29 (d, 1H, J = 6.5 Hz); 5.49 (s, 1H J = 6.8 Hz); 5.02 (s, 1H); 4.63 (s, 1H); 4.45 (bd, 1H); 3.47 (s, 3H); 3.46-3.31 (m, 2H); 3.32-3.06 (m, 3H); 2.52 (dt, 1H, J_a = 13.8 Hz, J_b = 3.8 Hz); 2.30 (s, 3H); 2.14 (s, 2H); 2.10-2.06 (m, 1H); 1.24 (s, 3H); 1.18 (m, 1H); 0.89-0.78 (m, 2H); 0.51 (m, 2H). ESIMS: m/z 500 (M+H⁺, 100).

２２、Ｒ＝ｍ‐トリル：（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（３‐メチルフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メト
キシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エテノ‐モルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（ＢＵ１０１１２）
¹H NMR (CD₃OD) δ 7.45 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 7.18-7.13 (m, 3H); 6.64-6.57 (AB system, 2H); 6.33 (d, 1H, J = 6.7 Hz); 5.54 (d, 1H, J = 6.7 Hz); 5.35 (s, 1H), 5.11
(s, 1H); 4.52 (d, 1H, J = 5.1 Hz); 3.72 (s, 3H); 3.51-3.32 (m, 3H); 3.29-3.20 (dt, 1H, J_b= 9.8 Hz, J_a = 3.1 Hz); 3.17-3.09 (m, 2H); 2.59 (dt, 1H, J_b= 10.3 Hz, J_a = 4.1 Hz); 2.45 (d, 1H, J = 11.1 Hz); 2.39 (s, 3H); 2.22 (d, 1H, J = 11.1 Hz); 2.11 (bd, 1H); 1.23 (m, 1H); 1.11 (s, 3H); 0.92-0.85 (m, 2H); 0.57 (m, 1H). ESIMS: m/z 500 (M+H⁺, 100).

２３、Ｒ＝ｍ‐トリル：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（３‐メチルフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エテノ‐モルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（ＢＵ１０１１３）
¹H NMR (CD₃OD) δ7.17-7.06 (m, 3H); 6.59 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 6.54 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 6.31 (d, 1H, J = 6.9 Hz); 5.50 (d, 1H, J = 6.6 Hz); 5.02 (s, 1H J = 6.8 Hz); 4.64 (s, 1H); 4.44 (bd, 1H); 3.45 (s, 3H); 3.46-3.31 (m, 2H); 3.23-3.05 (m,
3H); 2.52 (dt, 1H, J_a = 11.7 Hz, J_b = 4.4 Hz); 2.32 (s, 3H); 2.11 (m, 2H); 1.25
(s, 3H); 1.18 (m, 1H); 0.93-0.77 (m, 2H); 0.53 (m, 2H). ESIMS: m/z 500 (M+H⁺, 100).

２２、Ｒ＝ｐ‐トリル：（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（４‐メチルフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エテノ‐モルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（ＢＵ１０１１７）
¹H NMR (CD₃OD) δ 7.25 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 7.12 (d, 1H, J = 5.7 Hz); 6.59 (AB system, 2H); 6.23 (d, 1H, J = 6.6 Hz); 5.62 (d, 1H, J = 6.6 Hz); 5.21 (s, 1H), 4.69 (s, 1H); 4.34 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 3.87 (s, 3H); 3.40-3.32 (m, 3H); 3.14 (dt,
J_a = 9.9 Hz, J_a = 1.8 Hz); 3.12-2.99 (m, 2H); 2.48 (dt, 1H, J_b = 3.9 Hz, J_a = 10.8 Hz); 2.30 (s, 3H); 2.10 (dd, J_a = 10.8 Hz, J_b = 2.4 Hz); 1.87 (d, AB system,
1H); 1.64 (d, AB system, 1H); 1.50 (s, 3H); 1.07 (m, 1H); 0.83 (m, 1H); 0.74 (m, 1H); 0.52-0.40 (m, 2H). ESIMS: m/z 500 (M+H⁺, 100).

２３、Ｒ＝ｐ‐トリル：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（４‐メチルフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エテノ‐モルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（ＢＵ１００９９）
¹H NMR (CD₃OD) δ 7.16 (d, 2H, J = 6.0 Hz); 7.08 (d, 2H, J = 6.0 Hz); 6.59 (d, 1H, J = 6.1 Hz); 6.54 (d, 1H, J = 6.1 Hz); 6.29 (d, 1H, J = 6.5 Hz); 5.49 (s, 1H J = 6.8 Hz); 5.02 (s, 1H); 4.63 (s, 1H); 4.45 (bd, 1H); 3.47 (s, 3H); 3.46-3.31 (m, 2H); 3.32-3.06 (m, 3H); 2.52 (dt, 1H, J_a = 13.8 Hz, J_b = 3.8 Hz); 2.30 (s, 3H); 2.14 (s, 2H); 2.10-2.06 (m, 1H); 1.24 (s, 3H); 1.18 (m, 1H); 0.89-0.78 (m, 2H); 0.51 (m, 2H). ESIMS: m/z 500 (M+H⁺, 100).

２２、Ｒ＝ｐ‐フルオロフェニル：（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（４‐フルオロフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エテノ‐モルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（ＢＵ１０１２０）
¹H NMR (マレアート) (400 MHz, CDCl₃) δ 0.40-0.49 (2H, m), 0.72-0.84 (2H, m), 1.00-1.12 (1H, m) 1.48 (3H, s), 1.61 (1H, d, J = 13.6 Hz), 1.88 (1H, d, J = 13.2 H
z), 2.08 (1H, d, J = 14.4 Hz), 2.46 (1H, td, J = 14.1, 4.9 Hz), 2.93-3.15 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.29 (1H, s), 5.20 (1H, s), 5.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.16 (1H,
d, J = 8.0 Hz), 6.24 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01-7.05 (2H, m), 7.36-7.38 (2H, m).

２３、Ｒ＝ｐ‐フルオロフェニル：（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（４‐フルオロフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エテノ‐モルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（ＢＵ１０１１８）
¹H NMR (マレアート) (CD₃OD) δ 7.31-7.27 (m, 2H); 7.01-6.96 (m, 2H); 6.59 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 6.55 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 6.31 (d, 1H, J = 6.7 Hz); 5.53 (d, 1H, J = 6.9 Hz); 5.00 (s, 1H); 4.63 (s, 1H); 4.45 (d, 1H, J = 5.1 Hz); 3.48-3.28 (m,
5H); 3.24 (dt, 2H, J_a = 10.2 Hz, J_b = 3.3 Hz); 3.11 (d, (d, 1H, J = 5.4 Hz); 3.07 (t, J = 5.4 Hz); 2.53 (dt, 1H, J_a = 10.5 Hz, J_b = 3.9 Hz); 2.21 (d, 1H, J = 9.9 Hz); 2.12-2.06 (m, 2H); 1.29 (s, 3H); 1.17 (m, 1H); 0.93-0.78 (m, 2H); 0.53 (m, 2H). ESIMS: m/z 504 (M+H⁺, 100).

２２、Ｒ＝４−ＰｒＳＰｈ（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（４‐プロピルチオフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エテノ‐モルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（ＢＵ１１０２０）
¹H NMR (マレアート) (400 MHz, CDCl₃) δ 0.38-0.51 (2H, m), 0.70-0.89 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.03-1.12 (1H, m), 1.44-1.51 (4H, m), 1.59-164 (3H, m), 1.87 (1H, d, J = 13.0 Hz), 2.10 (1H, dd, J = 14.8, 3.7 Hz), 2.47 (1H, td, J = 13.9, 4.9 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.98-3.18 (3H, m), 3.32-3.40 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.34 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.68 (1H, s), 5.21 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.26 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25-7.30 (4H, m).

Ｎ‐シクロプロピルカルボニル‐７α‐ホルミル‐７β‐メチル‐６，１４‐エンド‐エタノテトラヒドロノルテバイン（式２４）
アルデヒド１７ｂ（５００ｍｇ）を１５ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。この溶液に３０ｍｇの炭素上の１０％Ｐｄを添加した。その混合物を１００ｐｓｉのＨ_２雰囲気下で１２時間、Ｐａｒｒ社製水素化装置内で振盪した。その混合物を濾過し、そして、溶媒を減圧下で除去して、白色の固形物として５１０ｍｇの２４を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ 9.69 (2s, 1H); 6.77 (d, 1H, J = 6.1 Hz); 6.61 (d, 1H, J = 6.1 Hz); 4.91 (d, 0.47H, J = 4.9 Hz); 4.83 (2s, 1H); 4.52 (dd, 0.53H, J = 10.6 Hz); 4.35 (d, 0.53H, J = 5.2 Hz); 4.08-4.03 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.46 (2s, 3H); 3.39-3.30 (m, 0.47H); 3.08-2.95 (m, 1H); 2.90-2.69 (m, 2H); 2.41 (m, 1H); 2.28 (dt,
0.47H); 2.17 (dt, 0.53H); 1.70-1.60 (m, 4H); 1.31 (s, 3H); 1.19-1.1 (m, 1H); 1.01 (m, 2H); 0.77 (m, 2H). ESIMS: m/z 438 (M+H⁺, 100).

Ｎ‐シクロプロピルカルボニル‐６，１４‐エンド‐エタノ‐７β‐メチル‐ノルネペントル（N-Cyclopropylcarbonyl-6,14-endo-ethano-7β-methyl-nornepenthol）（式２５）
基本手順Ｂに従い、５１５ｍｇの２４を使用して、白色の結晶として３３６ｍｇの２５を得た。
¹H NMR (CDCl₃) δ7.36-7.23 (m, 5H); 6.78-6.75 (2d, 1H); 6.61-6.58 (2d, 1H); 5.06
(d, 0.55H, J = 2.0 Hz); 4.99 (d, 0.45H, J = 2.0 Hz); 4.91-4.87 (m, 1H); 4.51-4.46 (dd, 0.55H, J_a = 4.1 Hz, Jb = 10.3 Hz); 4.35-4.34 (d, 0.55H, J = 5.1 Hz); 4.0
3-3.98 (d, 0.45H, J_a = 3.7 Hz, J_b = 10.2 Hz); 3.92-3.914 (2s, 3H); 3.53 (s, 1.65H); 3.48 (s, 1.35H); 3.38-3.30 (dt, 0.55H, J_a= 2.9 Hz, J_b = 6.5 Hz); 3.11-3.04 (dd, 0.55H, J_a = 5.2 Hz, J_b = 13.8 Hz); 3.02-2.96 (dd, 0.45H, J_a = 5.2 Hz, J_b= 13.9 Hz); 2.92-2.88 (d, 0.55H, J = 13.8 Hz); 2.49-2.44 (m, 1H); 2.36-2.29 (dt, 0.45Hz, J_a = 4.2 Hz, J_b = 9.7 Hz); 2.25-2.17 (dt, 0.55Hz, J_a = 4.5 Hz, J_b = 9.9 Hz); 2.03-1.90 (m, 2H); 1.86-1.80 (m, 0.55Hz); 1.76-1.51 (m, 5.45H); 1.10-0.69 (m, 7H).
ESIMS: m/z 516 (M+H⁺, 100).

（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐フェニル‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３，６‐ジメトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エテノ‐モルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（式２８：Ｒ＝Ｐｈ）
基本手順ＣおよびＤに従い、４７３ｍｇの２５を使用して、抽出後に無色の残留物を得た。ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏからの結晶化により白色の結晶として１３３ｍｇの２８を産した。
¹H NMR (CDCl₃) δ 7.45 (m, 2H); 7.34-7.30 (m, 2H); 7.27-7.24 (m, 1H); 6.73 (d, 1H, J = 6.3 Hz); 6.57 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 5.76 (s, 1H); 5.03 (s, 1H); 4.96 (s, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.64 (s, 3H); 3.01-2.94 (m, 2H); 2.57 (d, 1H, J = 5.1 Hz); 2.29 (dd, 1H, J_a= 5.1 Hz, J_b = 13.8 Hz); 2.24-2.20 (m, 3H); 1.95 (dd, 1H, J_a= 3 Hz,
J_b = 10.8 Hz); 1.90-1.77 (m, 2H); 1.60-1.52 (m, 2H); 1.40-1.28 (m, 4H); 0.95 (m, 1H); 0.68 (m, 1H); 0.51-0.39 (m, 2H); 0.08-0.01 (m, 2H). ESIMS: m/z 502 (M+H⁺,
100).

（１’Ｓ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐フェニル‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（式２９：Ｒ＝Ｐｈ）（ＢＵ１０１２２）
基本手順ＥまたはＦに従い、２７を使用して白色の固形物として２９を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.47-0.53 (2H, m), 0.77-0.89 (3H, m), 0.92 (3H, s), 1.12-1.20 (1H, m), 1.62-1.70 (1H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 2.00 (1H, dd, J = 12.6, 4.2 Hz), 2.15 (1H, t, J = 12.2 Hz), 2.50 (1H, td, J = 13.8, 5.6 Hz), 2.67 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 19.4, 7.0 Hz), 3.00-3.12 (2H, m), 3.22-3.39 (3H, m), 3.47 (3H, s), 4.00 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.02 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.36-7.38 (2H, m). HMRS: [C₃₁H₃₆N₁O₄]⁺([M+H]⁺) の計算値488.2796；実測値 488.2949.

（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐フェニル‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（式３０：Ｒ＝Ｐｈ）（ＢＵ１０１１９）
基本手順ＥまたはＦに従い、１３３ｍｇの２８を使用して、白色の固形物として７５ｍｇの３０を得た。
¹H NMR (CD₃OD) δ 7.55 (d, 2H); 7.38-7.34 (m, 2H); 7.31-7.27 (m, 1H); 6.77 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 6.67 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 5.11 (s, 2H); 3.93 (d, 1H, J = 5.4 Hz); 3.27-3.18 (m, 2H); 3.6-2.91 (m, 3H); 2.41 (dt, 1H, J_a = 10.5 Hz, J_b = 4.2 Hz);
1.95-1.90 (m 1H); 1.77 (dd, 1H, J_a = 10.2 Hz, J_b = 3.3 Hz); 1.66-1.58 (m, 1H); 1.38 (s, 3H); 1.05-1.01 (m, 1H); 0.80 (m, 1H); 0.72 (m, 1H); 0.4-0.34 (m, 2H). ESIMS: m/z 488 (M+H⁺, 100).

類似の方法により次の化合物が調製される。

（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（２‐メチルフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（式３０：Ｒ＝２−ＭｅＰｈ）（ＢＵ１２００４）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (-0.02)-0.07 (2H, m), 0.38-0.48 (2H, m), 0.62-0.71 (1H, m), 0.83-0.95 (1H, m), 1.25 (1H, d, J = 14.3 Hz), 1.33-1.43 (4H, m), 1.56 (1H, d, J = 10.1 Hz), 1.83-1.87 (2H, m), 1.99 (1H, dd, J = 14.3, 3.9 Hz), 2.18-2.31
(5H, m), 2.47 (3H, s), 2.57-2.61 (1H, m), 2.93 (1H, d, J = 6.5 Hz), 2.94 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.61 (3H, s), 4.83 (1H, bs), 5.04 (1H, s), 5.47 (1H, s), 5.49 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.17 (1H, td, J = 7.3, 1.5 Hz), 7.22 (1H, td, J = 7.4, 1.5 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 3.8, 4.3, 9.6, 17. 7, 18.3, 21.8, 23.1, 28.9, 33.6, 35.9, 38.6, 43.8, 44.5, 46.2, 53.5, 53.7, 59.3, 60.3,
73.8, 82.6, 94.8, 116.8, 119.9, 125.7, 127.4, 128.4, 130.6, 130.8, 133.4, 136.1, 137.7, 139.7, 145.4. HMRS: [C₃₂H₄₀N₁O₄]⁺([M+H]⁺) の計算値502.2952；実測値 502.3045.

（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（３‐メチルフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（式３０：Ｒ＝３−ＭｅＰｈ）（ＢＵ１２００５）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.00-0.08 (2H, m), 0.39-0.50 (2H, m), 0.64-0.74 (1H, m), 0.86-0.96 (1H, m), 1.26-1.35 (4H, m), 1.54-1.58 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 1.96 (1H, dd, J = 14.3, 4.9 Hz), 2.19-2.30 (5H, m), 2.36 (3H, s), 2.54-2.62 (1H,
m), 2.95 (1H, d, J = 19.7 Hz), 2.99 (1H, d, J = 6.9 Hz), 3.61 (3H, s), 4.75 (1H, bs), 5.00 (2H, s), 5.72 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 7.29 (1H, s). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 3.8, 4.4, 9.6, 17.2, 18.2, 21.9, 23.1, 29.7, 33.7, 35.9, 39.8, 43.4, 43.9, 46.2, 53.4, 59.3, 60.3, 80.4, 82.4, 94.8, 116.8, 120.0, 127.5, 127.6, 128.4, 128.5, 131.0, 133.4, 137.2, 137.7, 141.2, 145.4. HMRS: [C₃₂H₄₀N₁O₄]⁺([M+H]⁺) の計算値502.2952；実測値 502.3086.

（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（４‐メチルフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（式３０：Ｒ＝４−ＭｅＰｈ）（ＢＵ１２００６）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.00-0.07 (2H, m), 0.41-0.50 (2H, m), 0.64-0.72 (1H, m), 0.86-0.94 (1H, m), 1.25-1.32 (4H, m), 1.50-1.55 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.95 (1H, dd, J = 14.0, 4.0 Hz), 2.18-2.28 (5H, m), 2.34 (3H, s), 2.55-2.61 (1H,
m), 2.94 (1H, d, J = 18.5 Hz), 2.98 (1H, d, J = 6.5 Hz), 3.60 (3H, s), 4.97 (1H, s), 5.01 (1H, s), 5.47 (1H, bs), 5.85 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz). ¹³C NMR
(125 MHz, CDCl₃) δ 3.4, 4.0, 9.2, 16.8, 17.8, 21.0, 22.6, 23.8, 29.3, 33.3, 35.5, 39.4, 43.0, 43.5, 45.7, 53.0, 58.9, 60.0, 79.9, 81.9, 94.2, 116.5, 119.5, 127.8, 128.0, 129.9, 132.9, 136.8, 137.5, 137.7, 145.0. HMRS: [C₃₂H₄₀N₁O₄]⁺ ([M+H]⁺) の計算値502.2952；実測値 502.3104; [C₃₂H₃₉N₁O₄Na₁]⁺([M+Na]⁺) の計算値524.2777；実測値 524.2812.

（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（４‐フルオロフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（式３０：Ｒ＝４−ＦＰｈ）（ＢＵ１２００７）
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.00-0.08 (2H, m), 0.40-0.50 (2H, m), 0.64-0.72 (1H, m), 0.87-0.97 (1H, m), 1.23-1.29 (4H, m), 1.46 (1H, d, J = 14.5 Hz), 1.51-1.58 (1H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 1.95 (1H, dd, J = 14.0, 4.0 Hz), 2.19-2.28 (5H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.94 (1H, d, J = 18.5 Hz), 2.99 (1H, d, J = 6.5 Hz), 3.59 (3H,
s), 4.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.03 (1H, s), 6.00 (1H, s), 6.49 (1H, d, J = 8.5 Hz) 6.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 3.4, 4.0, 9.1, 16.7, 17.7, 22.6, 29.3, 33.3,
35.4, 39.4, 42.9, 43.5, 45.6, 58.8, 59.9, 79.4, 81.9, 93.9, 114.0, 114.2, 116.62, 119.5, 127.6, 131.3, 131.4, 132.8, 137.6, 145.0, 161.1, 163.0. HMRS: [C₃₁H₃₇N₁O₄F₁]⁺([M+H]⁺) の計算値506.2701；実測値 506.2682.

（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（３‐チオフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（式３０：Ｒ＝３‐チオフェニル‐）（ＢＵ１２０１５）
白色の固形物; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.04- 0.06 (2H, m), 0.44-0.49 (2H, m), 0.69-0.73
(1H, m), 0.88-0.93 (1H, m), 1.18-1.21 (1H, m), 1.30 (3H, s), 1.49-1.56 (2H, m),
1.71-1.83 (2H, m), 2.08 (1H, dd, J=14.20 Hz & J=4.04 Hz), 2.16-2.30 (5H, m), 2.58 (1H, d, J=6.72 Hz), 2.93 (1H, d, J=18.40 Hz), 2.98 (1H, d, J=6.36 Hz ), 3.60 (3H, s), 4.68 (1H, bd), 4.98 (1H, s), 5.14 (1H, s), 5.64 (1H, s), 6.52 (1H, d, J=8.08 Hz), 6.69 (1H, d, J=8.08 Hz), 7.17-7.19 (1H, m), 7.22-7.25 (2H, m); ¹³C NMR, 400 MHz, (CDCl₃) δ 3.28, 4.09, 9.21, 16.89, 17.81, 22.66, 29.34, 33.35, 35.54, 40.09, 42.97, 43.56, 45.72, 53.03, 58.79, 59.92, 76.62, 81.78, 94.21, 116.38,
119.58, 123.55, 123.96, 128.06, 128.81, 132.90, 137.26, 142.54, 145.11. HRMS, (C₂₉H₃₅NO₄SNa) [MNa]⁺ のm/z, 計算値 516.2184；実測値 516.2212. (C₂₉H₃₅NO₄S・HCl)
のC, H, Nについて分析。

（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（３‐メチル‐２‐チオフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（式３０：Ｒ＝（３‐メチル‐２‐チオフェニル）（ＢＵ１２０１６）白色の固形物; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.02- 0.04 (2H, m), 0.41-0.46 (2H, m), 0.66-0.72
(1H, m), 0.87-0.97 (1H, m), 1.24-1.28 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.55-1.61 (1H, m),
1.77-1.85 (2H, m), 2.11 (1H, dd, J=14.20 Hz & J=4.04 Hz), 2.21-2.29 (8H, m), 2.59 (1H, m), 2.92-2.96 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.80 (1H, bd), 5.01 (1H, s), 5.45 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=8.08 Hz), 6.68 (1H, d, J=8.08 Hz), 6.76 (1H, d, J=5.12 Hz), 7.20 (1H, d, J=5.12 Hz); ¹³C NMR, 400 MHz, (CDCl₃) δ 3.38, 3.93, 9.18, 15.67, 17.09, 17.94, 22.68, 29.01, 33.33, 35.50, 39.27, 43.43, 44.10, 45.87, 53.08, 58.90, 59.91, 73.50, 81.90, 94.22, 116.40, 119.57, 124.09, 127.99, 128.75, 132.87, 134.55, 137.29, 138.41, 144.92. HRMS, (C₃₀H₃₈NO₄S) [MH]⁺ のm/z, 計算値 508.2521；実測値508.2571. (C₃₀H₃₇NO₄S・HCl) のC, H, Nについて分析。

（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（５‐クロロ‐２‐チオフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐メタ
ン‐１’‐オール（式３０：Ｒ＝（５‐クロロ‐２‐チオフェニル）（ＢＵ１２０１８）白色の固形物; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.06- 0.07 (2H, m), 0.46-0.50 (2H, m), 0.73-0.75
(1H, m), 0.87-0.94 (1H, m), 1.14-1.19 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.44-1.52 (2H, m),
1.65-1.68 (1H, m), 1.77-1.80 (1H, m), 2.23-2.28 (6H, m), 2.61 (1H, d, J=7.08 Hz), 2.93 (1H, d, J=18.40 Hz), 2.98 (1H, d, J=6.36 Hz ), 3.57 (3H, s), 4.63 (1H, bd), 4.96 (1H, s), 5.16 (1H, s), 5.87 (1H, s), 6.52 (1H, d, J=8.08 Hz), 6.69 (1H,
d, J=8.08 Hz), 6.76 (1H, d, J=3.80 Hz), 6.79 (1H, d, J=3.80 Hz); ¹³C NMR, 400 MHz, (CDCl₃) δ 3.39, 3.98, 9.25, 16.80, 17.69, 22.85, 29.27, 33.38, 35.58, 40.39, 42.99, 43.45, 45.73, 53.05, 58.82, 59.94, 77.58, 81.67, 94.04, 116.44, 119.67,
124.82, 125.23, 128.05, 129.14, 132.76, 137.25, 144.32, 144.87. HRMS, (C₂₉H₃₄NO₄SClNa) [MNa]⁺ のm/z, 計算値 550.1795；実測値550.1823. (C₂₉H₃₄NO₄SCl・HCl) のC,
H, Nについて分析。

（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（２‐チオフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（式３０：Ｒ＝（２‐チオフェニル）（ＢＵ１２０２５）
白色の固形物; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.05- 0.06 (2H, m), 0.42-0.51 (2H, m), 0.70-0.75
(1H, m), 0.86-0.95 (1H, m), 1.17-1.21 (2H, m), 1.35 (3H, s), 1.47-1.52 (1H, m),
1.71-1.84 (2H, m), 2.18-2.31 (6H, m), 2.59 (1H, d, J=6.72 Hz), 2.93 (1H, d, J=18.40 Hz), 2.99 (1H, d, J=6.36 Hz ), 3.59 (3H, s), 4.68 (1H, bd), 4.98 (1H, s), 5.31 (1H, s), 5.85 (1H, s), 6.52 (1H, d, J=8.08 Hz), 6.69 (1H, d, J=8.08 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.03-7.04 (1H, m), 7.24-7.26 (1H, m); ¹³C NMR, 400 MHz, (CDCl₃) δ 3.34, 4.04, 9.23, 16.77, 17.77, 22.70, 29.28, 33.38, 35.59, 40.39, 43.10, 43.51, 45.74, 53.05, 58.79, 59.92, 76.62, 81.75, 94.15, 116.40, 119.62, 124.66, 125.71, 126.22, 128.08, 132.86, 137.25, 144.90, 145.27. HRMS, (C₂₉H₃₅NO₄SNa) [MNa]⁺
のm/z, 計算値 516.2184；実測値 519.2155. (C₂₉H₃₅NO₄S・HCl・1.4H₂O) のC, H, Nについて分析。

（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（４‐メトキシフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３‐ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（式３０：Ｒ＝（４‐メトキシフェニル）（ＢＵ１２０２７）
白色の固形物; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.02- 0.05 (2H, m), 0.42-0.47 (2H, m), 0.64-0.67
(1H, m), 0.91-0.94 (1H, m), 1.23-1.29 (4H, m), 1.48 (1H, d, J=14.10 Hz), 1.51-1.53 (1H, m), 1.78-1.82 (2H, m), 1.91-1.94 (1H, m), 2.20-2.30 (5H, m), 2.56 (1H, d, J=5.88 Hz), 2.93-2.99 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.81 (3H, s ), 4.98-5.01 (2H, m), 5.77 (1H, s), 6.50 (1H, d, J=8.00 Hz), 6.68 (1H, d, J=8.00), ), 6.84 (2H, d, J=8.68);, ), 7.34 (2H, d, J=8.68); ¹³C NMR, 400 MHz, (CDCl₃) δ 3.42, 4.02, 9.18,
16.72, 17.78, 22.60, 29.28, 33.29, 35.47, 39.42, 43.09, 43.46, 45.71, 53.06, 55.20, 58.86, 59.96, 79.55, 81.89, 94.27, 112.70, 116.40, 119.54, 127.94, 130.91, 132.92, 137.33, 144.91, 158.76. HRMS, (C₃₂H₃₉NO₅Na) [MNa]⁺ のm/z, 計算値 540.2726；実測値540.2731.

（１’Ｒ，５α，６Ｒ，７Ｒ，１４α）‐１’‐（４‐メトキシフェニル）‐１’‐（４，５‐エポキシ‐７，８‐ジヒドロ‐３，６‐ジメトキシ‐７β‐メチル１７‐シクロプロピルメチル‐６，１４‐エタノモルフィナン‐７‐イル）‐メタン‐１’‐オール（式２８：Ｒ＝（４‐メトキシフェニル）
白色の固形物; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.01- 0.05 (2H, m), 0.42-0.47 (2H, m), 0.66-0.69
(1H, m), 0.91-0.94 (1H, m), 1.23-1.29 (4H, m), 1.47 (1H, d, J=14.10 Hz), 1.53 (
1H, d, J=9.88 Hz), 1.79-1.85 (2H, m), 1.91 (1H, dd, J=14.20 Hz & J=3.88 Hz), 2.20-2.30 (5H, m), 2.56 (1H, d, J=5.88 Hz), 2.93 (1H, d, J=19.44 Hz), 2.97 (1H, d, J=7.08 Hz), 3.62 (3H, s), 3.81 (3H, s ), 3.90 (3H, s ), 4.95 (1H, s), 4.96 (1H, s), 5.75 (1H, s), 6.56 (1H, d, J=8.08 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.08), ), 6.84 (2H, d,
J=8.68);, ), 7.35 (2H, d, J=8.68); ¹³C NMR, 400 MHz, (CDCl₃) δ 3.41, 4.05, 9.18, 16.71, 17.80, 22.53, 29.37, 33.38, 35.38, 39.43, 43.02, 43.46, 45.38, 53.09, 55.21, 56.88, 58.84, 59.98, 79.57, 81.80, 93.74, 112.67, 114.14, 119.13, 128.51,
130.92, 133.08, 133.24, 141.75, 146.38, 158.72. HRMS, (C₃₃H₄₁NO₅Na) [MNa]⁺ のm/z, 計算値 554.2882；実測値 554.2916.

受容体結合および［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイ

細胞培養：ラットＭＯＲを安定的に発現するＣ６グリオーマ細胞（Ｃ６μ）またはラットＤＯＲを安定的に発現するＣ６グリオーマ細胞（Ｃ６δ）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、９０ユニット／ｍｌのペニシリン、９０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および０．５ｍｇ／ｍｌのジェネティシンが添加されているダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において培養した。ヒトＫＯＲ安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯκ）またはヒトＮＯＰ受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞であるＣＨＯ‐ＮＯＰを、ＤＭＥＭ‐Ｆ１２培地を使用したことを除いて、同様に維持した。全ての細胞を５％ＣＯ_２下、３７℃で培養した。

細胞膜の調製：ＰＢＳを使用して細胞を３回洗浄し、収集緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭＮａＣｌ、および０．６８ｍＭＥＤＴＡ）を使用してプレートから細胞を剥離させた。２００×ｇで３分間の遠心分離の後、細胞沈殿物を５０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ７．４に再懸濁し、ＴｉｓｓｕｅＴｅａｒｏｒ（バイオスペック・プロダクツ（Biospec Products）社）を使用してホモジェナイズした。そのホモジェネートを２０，０００×ｇ、２０分間４℃で沈殿させ、そして、その沈殿物を５０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ７．４に再懸濁し、そして、再度ホモジェナイズした。最終沈殿物を５０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ７．４に再懸濁し、そして、アリコットを−８０℃で凍結した。タンパク質濃度はＢＣＡタンパク質アッセイを用いて決定された。

リガンド結合アッセイ：Ａｌｔら、２００２年のように、［^３Ｈ］ジプレノルフィンまたは［^３Ｈ］ノシセプチンを含む５０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ７．４の中で、試験化合物が無い状態で、または様々な濃度の試験化合物が有る状態で膜（２０μｇ）を６０分間、２５℃の振盪ウォーターバス内で保温する。１０μＭのナロキソンを使用して非特異的結合を測定する（ＭＯＲ、ＤＯＲ、ＫＯＲ）またはＮ／ＯＦＱ（ＮＯＰ））。試料をブランデル細胞回収器に取り付けられたＧＦ／Ｃグラスファイバー・フィルターマットに通して濾過し、そして、４℃の５０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ７．４緩衝液で４回すすぐ。フィルターマットを乾燥させ、０．１ｍｌのＥｃｏＬｕｍｅシンチレーション・カクテルを各試料領域に添加してそのフィルターを浸す。加熱シールした袋の中の各フィルターマットをＷａｌｌａｃ１４５０ＭｉｃｒｏＢｅｔａ液体シンチレーションおよび発光カウンターで計測する。試験化合物のＩＣ５０値を濃度作用曲線から決定し、グラフパッド・プリズム（GraphPad Prism）を使用してＫ_ｉ値に変換する。

［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ：以前に説明されているように（Traynor and Nahorski, 1995）、ＭＯＲ、ＤＯＲ、ＫＯＲまたはＮＯＰ受容体を発現する細胞からの膜（２０μｇ）を、１０μＭの試験化合物もしくは１０μＭの標準物質（必要に応じてＤＡＭＧＯ、ＳＮＣ８０、Ｕ５０４８８ＨもしくはＮ／ＯＦＱ）もしくはＨ_２Ｏを含む、または含まない２０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ７．４、５ｍＭＭｇＣｌ_２、１００ｍＭＮａＣｌ、２．２ｍＭジチオスレイトール（新規に調製）、３０μＭＧＤＰ、０．１ｎＭ［
^３５Ｓ］ＧＴＰγＳの中で、２５℃で６０分間保温する。試料をブランデル細胞回収器に取り付けられたＧＦ／Ｃグラスファイバー・フィルターマットに通して濾過し、そして、氷冷した５ｍＭＭｇＣｌ_２、および１００ｍＭＮａＣｌを含む５０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ７．４緩衝液で４回すすぐ。リガンド結合について上で説明したようにフィルターマットを処理する。

マウス温水尾退避アッセイ（mouse warm water tail withdrawal assay）．尾退避データの全てについて、各群で最低でも５匹のマウスを使用する。各マウスを円筒状の拘束器（ハーバード・アパラタス（Harvard Apparatus）社、米国、マサチューセッツ州、サウ
ス・ネイティック）に入れ、尾を完全に露出させる。尾の約３分の１を４８℃の水に浸し、そして、尾退避までの潜時を測定する。低温で、δ受容体活性化作用またはκ受容体活性化作用を有する化合物が特定され得ることが保証され得る。標準物質、試験化合物またはベヒクル（通常は無菌水）を腹腔内投与し、そして、２５分後に尾退避反応潜時を測定する。アンタゴニスト試験については、初回のアゴニストの投与の３０分前に化合物を投与する。ベヒクルを注射したマウスでの基線潜時は通常２〜４秒である。尾の損傷を防ぐために２０秒というカットオフ潜時を使用する。この時間内に反応しないマウスを取り除き、そして、それに２０秒というスコアを与える。

ヒト受容体（ＫＯＰ受容体およびＮＯＰ受容体）で形質移入されたＣＨＯ細胞、および
ラット受容体（ＭＯＰおよびＤＯＰ）を安定的に発現するＣ６グリオーマ細胞に由来する膜への［^３Ｈ］ジプレノルフィン（ＭＯＰ、ＫＯＰ、ＤＯＰ）および［^３Ｈ］Ｎ／ＯＦＱ（ＮＯＰ）の結合を用いてＭＯＰｒ、ＫＯＰｒ、ＤＯＰｒおよびＮＯＰｒでの結合親和性を測定した。試験した全ての化合物はオピオイド受容体において高い親和性を有し、そして、選択された化合物はＮＯＰ受容体において親和性を示す。

機能活性の指標として、結合アッセイに使用されたのと同じ細胞株において［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳで選択された化合物を評価した（表２）。ＴｒａｙｎｏｒおよびＮａｈｏｒｓｋｉ^２１によって以前に説明されたようにアッセイを実行した。ＭＯＲ、ＫＯＲおよびＮＯＰ受容体におけるアゴニスト効力を単一の濃度（１０μＭ）で標準的な選択的アゴニストであるＤＡＭＧＯ（ＭＯＲ）、およびＵ６９５９３（ＫＯＲ）およびノシセプチン（ＮＯＰ）と比較して決定し、そして、アンタゴニストのＫｅ値をこれらの標準的アゴニストに対して決定した。例えば、２２、Ｒ＝Ｐｈ（Ｋｅ_{（ＭＯＲ）}０．４７ｎＭ、Ｋｅ_{（ＫＯＲ）}０．４１ｎＭ）と７ａ、Ｒ＝Ｐｈ（Ｋｅ_{（ＭＯＲ）}０．４７ｎＭ、Ｋｅ_{（ＫＯＲ）}０．２７ｎＭ）の両方はＭＯＲおよびＫＯＲにおいてアンタゴニストであり、ＮＯＰ受容体において部分的アゴニスト活性を有する（ノシセプチンの効力の４０％および１４％）。３０、Ｒ＝ＰｈもＭＯＲおよびＫＯＲでは効力を有しないが、ＮＯＰ受容体では部分的アゴニスト（ノシセプチンの５７％）である。

さらに、７ａ、Ｒ＝Ｐｈ；２２、Ｒ＝Ｐｈおよび３０、Ｒ＝Ｐｈは、低い効力のオピオイドアゴニストでさえ活性を有することが予期されるアッセイにおいて、オピオイドアゴニスト作用をインビボで示さないことが確認された。このように、それらは抗足掻きアッセイ（anti-writhing assay）（腹部ストレッチアッセイ）または５０℃尾退避アッセイ
においてアゴニスト活性を示さない。

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Claims

式２の化合物であって、Ｒ２とＲ３が置き換えられているジアステレオ異性体を含み、

ＲがＨまたはアルキルであり、
Ｒ１がアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨまたはメチルであり、
Ｒ４がＨであり、Ｒ２がメチルであるとき、Ｒ３はフェニルではあり得ないことを例外として、Ｒ３がそれぞれ置換型または非置換型であり得るアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２とＲ３が置き換えられているジアステレオ異性体にもその例外が含まれ、および
Ｘが飽和架橋（−ＣＨ２ＣＨ２−）または不飽和架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）である前記の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。
ＲがＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ１がシクロプロピルメチルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｒ３がフェニルもしくはピリジルである、またはＲ２とＲ３が置き換えられているとき、Ｒ２がフェニルもしくはピリジルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ３がフェニルであって、ハロゲン、メチル、ヒドロキシルまたはメトキシで随意に置換されるフェニルである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ２がピリジルであって、ハロゲン、メチル、ヒドロキシルまたはメトキシで随意に置換されるピリジルである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ２がメチルであるとき、Ｒ４がＨである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ２がＨであり、Ｒ４がメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ２がメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ２がＨである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ４がメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ４がＨである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ５がメチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ５がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ４がＨであるときを例外としてＲ３がフェニルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
ＲがＨであり、Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がメチルであり、そして、Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
式７ａ、Ｒ＝Ｐｈを除く、表１に示されている化合物。
特に請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、特にＲ４がメチルであるときの化合物、またはそのような化合物の合成に使用される中間体を合成する方法であって、ルイス酸触媒の存在下でＮ‐アシルノルテバインをメタクロレインと混合する工程を含む前記方法。
式２の化合物であって、

ＲがＨまたはアルキルであり、
Ｒ１がアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨまたはメチルであり、
Ｒ３がそれぞれ置換型または非置換型であり得るアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２とＲ３が置き換えられているジアステレオ異性体を含み、および
Ｘが飽和架橋（−ＣＨ２ＣＨ２−）または不飽和架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）である前記の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む組成物。
式２の構造を有する化合物であって、

ＲがＨまたはアルキルであり、
Ｒ１がアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨまたはメチルであり、
Ｒ３がそれぞれ置換型または非置換型であり得るアリールまたはヘテロアリールであり、および
Ｘが飽和架橋（−ＣＨ２ＣＨ２−）または不飽和架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）である前記の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物の有効量、またはそのような化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、物質乱用障害を治療する方法。
治療、特に物質乱用障害の治療に使用するための、式２の化合物であって、

ＲがＨまたはアルキルであり、
Ｒ１がアルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨまたはメチルであり、
Ｒ３がそれぞれ置換型または非置換型であり得るアリールまたはヘテロアリールであり、および、
Ｘが飽和架橋（−ＣＨ２ＣＨ２−）または不飽和架橋（−ＣＨ＝ＣＨ−）である前記の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。