JP2014505724A

JP2014505724A - ガランタミンまたはその塩を含む経皮送達システム

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Publication number: JP2014505724A
Application number: JP2013554396A
Authority: JP
Inventors: フ−キュンチョイ; ミョン−クァンチョン
Original assignee: インダストリー−アカデミックコーオペレイションファウンデーション，チョソンユニヴァーシティー
Priority date: 2011-02-18
Filing date: 2012-02-17
Publication date: 2014-03-06
Anticipated expiration: 2032-02-17
Also published as: CN103429233B; KR20120106906A; EP2676663A2; MY166972A; AU2012218255A1; EP2676663B1; US10758546B2; KR101317158B1; HK1189156A1; AU2012218255B2; EP2676663A4; CN103429233A; CA2827470A1; US20160339038A1; JP5883459B2; WO2012111996A2; WO2012111996A3; US20130324950A1

Abstract

【課題】ガランタミンまたはその塩の結晶化を抑制して、それにより治療上有効な血中濃度を少なくとも２４時間安定的に維持できるだけでなく、高い皮膚透過率も提供する、有効成分としてガランタミンまたはその塩を含むことを特徴とする、経皮薬剤送達システムの提供。
【解決手段】本発明の経皮送達システムは、有効成分としてのガランタミンまたはその薬学的に許容可能な塩と、粘着剤としてのスチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、またはスチレン−イソプレン−スチレン共重合体とを含む薬物含有基質層を含む。
【選択図】図３

Description

本発明は、有効成分としてのガランタミンまたはその塩を含む経皮送達システムに関し、特に、粘着剤としてのスチレン−ブタジエン−スチレン共重合体またはスチレン−イソプレン−スチレン共重合体で形成された基質である、薬物含有基質層を含む、経皮送達システムに関する。

アルツハイマー病は認知症の最も一般的な形態である。知能の喪失が特徴的であり、正常な日常生活に重大な影響を及ぼす神経疾患である。アルツハイマー病は通常老齢において発生し、記憶、論理的思考、計画などの認知機能の低下が特徴である。罹患患者の発症後生存期間の中央値は約８年間である（Ｃｏｙｌｅ， J．、Ｋｅｒｓｈａｗ，Ｐ．、２００１．Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ，ａｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｔｈａｔａｌｌｏｓｔｅｒｉｃａｌｌｙｍｏｄｕｌａｔｅｓｎｉｃｏｔｉｎｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｅｆｆｅｃｔｓｏｎｔｈｅｃｏｕｒｓｅｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．４９、２８９〜２９９）。ガランタミンは第３級アルカロイドおよび可逆的競合アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である（Ｚａｒｏｔｓｋｙ，Ｖ．、Ｓｒａｍｅｋ，Ｊ．Ｊ．、Ｃｕｔｌｅｒ，Ｎ．Ｒ．、２００１．Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ：ａｎａｇｅｎｔｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍ．６０，４４６〜４５２）。ガランタミンはアルツハイマー病の対症療法に効果的で忍容性が良好であり、患者の認知力、全体的機能、日常生活を向上する（Ｓｃｏｔｔ，Ｌ．Ｊ．、Ｇｏａ，Ｋ．Ｌ．、２０００．Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆｉｔｓｕｓｅｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｄｒｕｇｓ．６０、１０９５〜１１２２；Ｃｏｒｅｙ−Ｂｌｏｏｍ，Ｊ．、２００３．Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆｉｔｓｕｓｅｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．５７、２１９〜２２３）。

現在、ガランタミンは錠剤または経口液剤として市販されている。ガランタミンの経口投与は腹痛や吐き気、下痢などの副作用が起こる。このため、ガランタミンの別の投与法は治療の成功に有用である可能性がある。

経皮薬剤送達システム（ＴＤＤＳ）は、最も一般的な有害事象であり、時には治療の取り止めにつながることさえある、吐き気や嘔吐などの胃腸副作用を最小限にするため有益である。ＴＤＤＳは持続的で制御された血中薬物濃度、バイオアベイラビリティの向上、初回通過代謝の回避などの利点を提供する。ＴＤＤＳのメリットにも関わらず、その使用は往々にして皮膚の最も外側の層である角質層により制限される。この層はわずか２０〜２５μｍの厚さであるが、多くの化合物の浸透に障壁となる可能性があり、これが治療的ＴＤＤＳにとって大きな課題となる（Ｔｈｏｍａｓ，Ｂ．Ｊ．、Ｆｉｎｎｉｎ，Ｆ．Ｃ．、２００４．Ｔｈｅｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ．９、６９７〜７０３．Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｋ．Ａ．、Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．、Ｏｌｅｊｎｉｋ，Ｏ．、１９８７．Ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃｓｕｒｆａｃｔａｎｔｅｆｆｅｃｔｓｏｎｈａｉｒｌｅｓｓｍｏｕｓｅｓｋｉｎｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０、５２５〜５２９）。

皮膚の不浸透性を克服するために多様なアプローチが利用されている。それらのうち、ＴＤＤＳでは投与薬剤の浸透を促進するために化学的促進剤が一般的に使用されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ａ．Ｃ．、Ｂａｒｒｙ，Ｂ．Ｗ．、２００４．Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒｓ．Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒ．Ｒｅｖ．５６、６０３〜６１８）。化学的促進剤の促進する性質は、薬剤及びその他処方成分の物理化学的特性によって異なることが知られている。基質ベースのＴＤＤＳにおいて、特に粘着剤（ＤＩＡ）のタイプ、感圧接着剤（ＰＳＡ、以下「粘着剤」という）中の薬剤は、皮膚への粘着機能と、剤形の基盤としての働きを満たす。適した粘着剤の選択において、薬剤、粘着剤、促進剤間の親和性、および粘着剤の性質を検討する必要がある。

米国特許第５７００４８０号は、ガランタミンを含む貯留層と、可塑剤、および粘着剤としてポリアクリレート（例：アクリレート共重合体／メタクリレート共重合体）を含む経皮送達システムを開示している。米国特許第５７００４８０号の経皮送達システムは、浸透性が非常に低く、毎時約２．７μｇ／ｃｍ^２となっている。この問題に対処し、薬物含量を高めるため、米国特許公報第２００７／０１０４７７１Ａ１は経皮送達システムを開示しており、このシステムは、極性官能基モノマーコンポーネント、１０重量％以上のガランタミン、ガランタミンを毎時４．５μｇ／ｃｍ^２以上の流束で送達するための浸透促進剤を有するアクリレート重合体を含む薬物リザーバを含む。しかしながら、米国特許公報第２００７／０１０４７７１Ａ１に基づく経皮送達システムは流束がやはり遅く、最大毎時１１．３５μｇ／ｃｍ^２となっている（表２）。

米国特許第５７００４８０号明細書米国特許公報第２００７／０１０４７７１Ａ１明細書

Ｃｏｙｌｅ， J．、Ｋｅｒｓｈａｗ，Ｐ．、２００１．Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ，ａｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｔｈａｔａｌｌｏｓｔｅｒｉｃａｌｌｙｍｏｄｕｌａｔｅｓｎｉｃｏｔｉｎｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｅｆｆｅｃｔｓｏｎｔｈｅｃｏｕｒｓｅｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．４９、２８９〜２９９Ｚａｒｏｔｓｋｙ，Ｖ．、Ｓｒａｍｅｋ，Ｊ．Ｊ．、Ｃｕｔｌｅｒ，Ｎ．Ｒ．、２００１．Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ：ａｎａｇｅｎｔｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔ．Ｐｈａｒｍ．６０、４４６〜４５２Ｓｃｏｔｔ，Ｌ．Ｊ．、Ｇｏａ，Ｋ．Ｌ．、２０００．Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆｉｔｓｕｓｅｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｄｒｕｇｓ．６０、１０９５〜１１２２Ｃｏｒｅｙ−Ｂｌｏｏｍ，Ｊ．、２００３．Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆｉｔｓｕｓｅｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．５７、２１９〜２２３Ｔｈｏｍａｓ，Ｂ．Ｊ．、Ｆｉｎｎｉｎ，Ｆ．Ｃ．、２００４．Ｔｈｅｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ．９、６９７〜７０３Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｋ．Ａ．、Ｗａｌｋｅｒ，Ｍ．、Ｏｌｅｊｎｉｋ，Ｏ．、１９８７．Ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃｓｕｒｆａｃｔａｎｔｅｆｆｅｃｔｓｏｎｈａｉｒｌｅｓｓｍｏｕｓｅｓｋｉｎｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０、５２５〜５２９Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ａ．Ｃ．、Ｂａｒｒｙ，Ｂ．Ｗ．、２００４．Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒｓ．Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒ．Ｒｅｖ．５６、６０３〜６１８

本発明の目的は、ガランタミンまたはその塩の結晶化を抑制して、それにより治療上有効な血中濃度を少なくとも２４時間安定的に維持できるだけでなく、高い皮膚透過率も提供する、有効成分としてガランタミンまたはその塩を含むことを特徴とする、経皮薬剤送達システムを提供することにある。

つまり、本発明は２４時間以上にわたり連続的に高い皮膚透過性を示す、ガランタミンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、経皮送達システムを提供する。

本発明の一側面によれば、有効成分としてのガランタミンまたはその薬学的に許容可能な塩、及び粘着剤としてのスチレン−ブタジエン−スチレン共重合体またはスチレン−イソプレン−スチレン共重合体を含む薬物含有基質層を含む、経皮送達システムを提供する。

本発明の一態様において、前記経皮送達システムは基層、薬物含有基質層、放出層を含むことができる。

本発明に基づく経皮送達システムにおいて、ガランタミンまたはその薬学的に許容可能な塩は、薬物含有基質層の総重量に基づき０．５〜２０重量％の範囲で、好ましくは１０〜２０重量％の範囲で含有することができる。また、粘着剤は薬物含有基質層の総重量に基づき７０〜９５重量％の範囲の量で含有することができる。

本発明による経皮送達システムはさらに、プロピレングリコールラウラート、ラウリルアルコール、トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピル、シネオール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、オレオイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリドから構成される群より選択された１つ以上の浸透促進剤を含む。好ましくは、前記浸透促進剤はポリオキシエチレンラウリルエーテルとすることができる。前記浸透促進剤は、薬物含有基質層の総重量に基づき０．５〜１０重量％の範囲の量、好ましくは５重量％の量で含有することができる。

本発明に基づく経皮送達システムにおいて、前記薬物含有基質層は、５０μｍ〜１００μｍの範囲の厚さ、好ましくは５０μｍ〜８０μｍの厚さを有することができる。

本発明による経皮送達システムは、基質中のガランタミンまたはその塩の結晶化を抑制する粘着剤としてスチレン−ブタジエン−スチレン共重合体またはスチレン−イソプレン−スチレン共重合体を使用して得られた基質を含み、それにより治療上有効な血中濃度を少なくとも２４時間安定的に維持することができる。特に、本発明による経皮送達システムは高い皮膚透過率（例：毎時最大３８μｇ／ｃｍ^２）を達成することができる。

薬物含量１５％ｗ／ｗでの粘着剤の種類別にガランタミン浸透に対する効果を無毛マウス皮膚で評価することにより得られた結果を示す。値は平均±標準偏差として示されている（ｎ＝３）。薬物含量１５％ｗ／ｗでのアクリル系粘着剤に含有される官能基のガランタミン浸透に対する効果を評価することにより得られた結果を示す。値は平均±標準偏差として示されている（ｎ＝３）。薬物含量１５％ｗ／ｗでのヒドロキシ基（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）８７−２５１０）含有アクリル系粘着剤を使用して作製された新鮮（ｆｒｅｓｈ）および結晶化（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｄ）パッチの比較を通して得られた結果を示す。値は平均±標準偏差として示されている（ｎ＝３）。ＳＢＳ基質中の薬物含量のガランタミン浸透に対する効果を無毛マウス皮膚において８０μｍ厚の乾燥基質で評価することにより得られた結果を示す。値は平均±標準偏差として示されている（ｎ＝３）。ＳＢＳ基質において促進剤が存在する中での薬物含量のガランタミンの浸透に対する効果を評価することにより得られた結果を示す。値は平均±標準偏差として示されている（ｎ＝３）。薬物含量１５％ｗ／ｗでのＳＢＳ基質乾燥厚さの４８時間にわたるガランタミンの浸透に対する効果を評価することにより得られた結果を示す。値は平均±標準偏差として示されている（ｎ＝３）。

本発明は、有効成分としてのガランタミンまたはその薬学的に許容可能な塩と、粘着剤としてのスチレン−ブタジエン−スチレン共重合体またはスチレン−イソプレン−スチレン共重合体を含んで成る薬物含有基質層を含む経皮送達システムを提供する。

アクリル系粘着剤を使用した従来の経皮送達システムにおける皮膚透過性が低い問題に対処するため、本発明の発明者は粘着剤、薬剤濃度、基質の厚さ、浸透促進剤などの特性についてさまざまな研究を実施した。本発明では、透過率の低さはガランタミン中の第三級アミン基と粘着剤中のカルボキシル官能基間の相互作用、及びアクリル系粘着剤が使用されている基質中のガランタミンの結晶化によるものであることが分かった。また、本発明では、薬物含有基質層が特定の粘着剤（すなわち、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体またはスチレン−イソプレン−スチレン共重合体）を使用して設計されている場合、ガランタミンと粘着剤間の相互作用、及びガランタミンの結晶化が効果的に抑制され、高い皮膚透過性を達成することができることが分かった。

粘着剤、すなわちスチレン−ブタジエン−スチレン共重合体またはスチレン−イソプレン−スチレン共重合体は、粘着剤の機能を果たすだけでなく、剤形の基盤又はベースも形成する。粘着剤は７０〜９５重量％の範囲、好ましくは８０〜９０重量％の範囲の量で含有することができるが、これに限らない。

本発明に基づく経皮送達システムにおいて、ガランタミンまたはその薬学的に許容可能な塩（例：ＨＢｒ塩）は、治療上有効な血中濃度を得るために充分な量、例えば、薬物含有基質層の総重量に基づき０．５〜２０重量％の範囲、好ましくは１０〜２０重量％、より好ましくは１０〜１５重量％、特に好ましくは約１５重量％の量で使用することができる。ガランタミンまたはその薬学的に許容可能な塩の量が０．５重量％未満の場合、薬剤の所望の治療効果を得るために経皮送達システムの大きさ（すなわち、領域）が過大になり、患者のドラッグコンプライアンス低下につながることがある。さらに、ガランタミンまたはその薬学的に許容可能な塩の量が２０重量％を超える場合、薬物の結晶が薬物含有基質層に形成され、粘着力の低下または薬物の透過率低下につながる。

また、本発明に基づく経皮送達システムは、浸透促進剤を含むことができる。前記浸透促進剤は、薬物含有基質層の総重量に基づき０．５〜１０重量％の範囲、好ましくは約５重量％の量で含有することができるが、この量は浸透促進剤の種類に応じて変わる。浸透促進剤の量が０．５重量％未満である場合、充分な浸透促進効果を得ることが困難になることがある。さらに、浸透促進剤の量が１０重量％を超えると、浸透促進効果が充分に向上されない。浸透促進剤の使用量が過多は皮膚に対する粘着力が低下したり、凝集性が弱まることによるコールドフローが生じたりすることがある。

前記浸透促進剤は、プロピレングリコールラウラート（例：Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）ＦＣＣ）、ラウリルアルコール、トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピル、シネオール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（例：Ｂｒｉｊ（商標）３０、Ｂｒｉｊ（商標）５２など）、オレオイルマクロゴールグリセリド（またはポリエチレングリコール−８リノール酸グリセリルグリセリル）（例：Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）２６０９など）、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（またはポリエチレングリコール−８カプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル）（例：Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）など）から構成される群より選択された１つ以上の浸透促進剤とすることができる。それらのうち、ポリオキシエチレンラウリルエーテルの使用が好ましい。

本発明に基づく経皮送達システムにおいて、前記薬物含有基質層は、５０μｍ〜１００μｍの範囲の厚さ、好ましくは５０μｍ〜８０μｍの範囲の厚さを有することができる。

本発明の一態様において、約１５重量％のガランタミン、約５重量％のポリオキシエチレンラウリルエーテル、残りの量のスチレン−ブタジエン−スチレン共重合体から成る厚さ約８０μｍの薬物含有基質を有する薬物含有基質層を含む、経皮送達システムを提供する。

本発明の経皮送達システムは、基層、薬物含有基質層、放出層を含むことができる。本発明の基層、薬物含有基質層、放出層を含む経皮送達システムは、薬物含有基質層を放出層上に形成した後、その上に基層を形成することで作製することができる。放出層には、経皮送達システムの分野で使用される従来のリリースライナーまたはそれらのラミネートを使用することができる。例えば、シリコン樹脂またはフッ素樹脂でコーティングした、ポリエチレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどから成る、薄膜、紙、またはそれらのラミネートを使用することができる。また、経皮薬剤送達システムの分野で従来使用される薬物非吸収性の柔軟な材料を基層（「バッキングメンブレン」とも呼ばれる」に使用することができる。例えば、ポリオレフィン、ポリエーテル、多層エチレン酢酸ビニル薄膜、ポリエステル、ポリウレタンなどを使用することができる。本発明の経皮送達システムは、例えば、ガランタミンまたはその薬学的に許容可能な塩を適切な溶媒（例：クロロホルムなど）で溶解させ、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体またはスチレン−イソプレン−スチレン共重合体（及び、必要に応じて浸透促進剤）をそれと混合し、例えばシリコンを塗布したリリースライナー上で得られた混合物を成形した後、混合物を乾燥させ、それに基層をラミネートすることにより作製することができる。

以下実施例を参照しながら、本発明についてより詳細に説明する。これらの実施例は例示目的のみであり、本発明の範囲を限定することを意図していない。

１、材料及び方法
（１）材料
Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）ＦＣＣ、ラウリルアルコール、トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピル、シネオール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（例：Ｂｒｉｊ（商標）３０、Ｂｒｉｊ（商標）５２など）、オレオイルマクロゴールグリセリド（例：Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）２６０９ＣＳなど）、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（例：Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）など）。
ガランタミンはＩｖａｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（チェコ共和国、Ｏｐａｖａ−Ｋｏｍａｒｏｔ）より購入したものである。ポリエチレングリコール−８カプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））はＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ（フランス、Ｇｅｎｎｅｖｉｌｌｅｒｓ）より入手したものである。ポリエチレングリコール−８リノール酸グリセリル（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）２６０９）はＭａｓｕｎｇＣｏ．（韓国、ソウル）より購入したものである。オレイン酸、プロピレングリコール、ソルビタンモノオレアート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）はＪｕｎｓｅｉＣｈｅｍｉｃａｌ（日本、東京）より購入したものである。ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）及びＰＥＧ−２０アーモンド脂肪酸グリセリル（Ｃｒｏｖｏｌ（登録商標）Ａ４０）はＣｒｏｄａ（米国ニュージャージー州パーシッパニー）より入手したものである。シネオール、ラウリルアルコール、Ｂｒｉｊ（登録商標）３０はＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ（米国ミズーリ州セントルイス）より購入したものである。アクリレート、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）及びスチレン−ブタジエン−スチレン共重合体（ＳＢＳ）粘着剤溶液（有機溶媒中）は、ＮａｔｉｏｎａｌＳｔａｒｃｈａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ（米国ニュージャージー州ブリッジウォーター）より入手したものである。シリコン粘着剤溶液（ＢｉｏＰＳＡ（登録商標）７−４３０２）はＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ（米国ミシガン州ミッドランド）より入手したものである。その他の化学剤はすべて試薬等級のものであり、さらなる精製を行わずに使用された。

（２）方法
＜１＞ガランタミン含有粘着剤基質の作製
クロロホルム中でガランタミンを溶解し、促進剤及び粘着剤と混合して薬剤溶液が作製された。得られた混合物がリリースライナー上で成形された。室温下で１０分間静置した後、８０℃で２０分間乾燥させて残留有機溶媒を除去した。溶媒の除去後、乾燥薄膜をポリエステルバッキング薄膜（ＳｃｏｔｃｈＰａｋ（登録商標）９７２８、３Ｍ、米国）とラミネートした。

＜２＞皮膚メンブレンの作製
６〜８週齢の無毛マウスから全層皮膚が切除された。マウスはジエチルエーテル麻酔下で安楽死処分された。はさみとメスで皮下脂肪、組織、血管が慎重に取り除かれた。穴やその他欠陥のない皮膚のみが使用された。体外皮膚透過性研究を実施するため、皮膚は約６ｃｍ^２片にカットされた。

＜３＞体外経皮浸透試験
無毛マウス皮膚の経皮送達システムからのガランタミン体外経皮浸透挙動が改変フランツ拡散セルを使用して検査された。フロースルー拡散セルシステムが使用され、温度は３７℃に維持された。レシーバー側セル開口の表面領域は２ｃｍ^２、容積は５．５ｍＬであった。レシーバー側セルにリン酸塩バッファ溶液（ｐＨ６．０）が充填され、媒体がテフロン被覆マグネチック撹拌棒により５００ｒｐｍで撹拌された。切除された皮膚が各レシーバー側セルにマウントされた。各皮膚上にＯリングとセルキャップが配置された。その後これらのコンポーネントがクランプされ、２４時間にわたって４時間ごとに試料が採集され、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析が行われた。

＜４＞分析法
以前に報告された方法（Ａｎｇ，Ｃ．、Ｆｅｎ，Ｈ．Ｅ．、Ｓｕｂ，Ｈ．Ｅ．、２００６．ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｇａｌａｎｔａｍｉｎｅＨｂｒｉｎｐｌａｓｍａａｎｄｂｒａｉｎｏｆｍｉｃｅ．Ｃｈｉｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３７、５５〜６１）を若干変更した方法を使用してガランタミンが分析された。ＵＶ検出器（ＳＰＤ−１０Ａ）、Ｃ１８カラム（４．６×１００ｍｍ、５μｍ、Ｇｅｍｉｎｉ）、ポンプ（ＬＣ−１０ＡＤ）、オートインジェクタ（ＳＩＬ−１０Ａ）から構成されるＨＰＬＣシステム（ＳｈｉｍａｄｚｕＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＭＤ）が使用された。ＵＶ検出器の波長は２３０ｎｍであり、カラム温度は３０℃に維持され、流速は１ｍＬ／分で注入量は３０μＬであった。メタノール／水と０．２％のトリエチルアミンで成る移動相がリン酸（３５／６５、ｖ／ｖ）によりｐＨ６．４に調整された。

＜５＞データ分析
フロースルー型拡散セルシステム向けに開発された方法（Ｃｈｏｉ，Ｈ−Ｋ．、Ａｎｇｅｌｌｏ，Ｊ．、１９９４．ＴｈｅＭａｔｈｅｍａｔｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆａｆｌｏｗｔｈｒｏｕｇｈｄｉｆｆｕｓｉｏｎｃｅｌｌｓｙｓｔｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１１、５９５〜５９９）により浸透データが分析された。

２、結果及び討論
（１）粘着剤の効果
ＴＤＤＳの設計において適した粘着剤基質を選択することが重要である。粘着剤の物理化学的性質は皮膚での薬剤の流束に大きく影響することがあることが知られている（Ｓｕｂｅｄｉ，Ｒ．Ｋ．、Ｊａｎｇ，Ｊ．Ｈ．、Ｋｉｍ，Ｊａｅ−ＩＩ、Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｊ．、Ｃｈｏｉ，Ｈ．−Ｋ．、２０１０．Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｐａｔｃｈｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ．Ｊ．Ｋｏｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．４０、３３〜３８）。ガランタミンの浸透に対する粘着剤基質の効果をアクリレート、アクリレートゴムハイブリッド、ＳＢＳ、シリコン、ＰＩＢ基質を使用して調べた。スクリーニングされた粘着剤の物理化学特性を表１に示す。

アクリレート、アクリレートゴムハイブリッド、ＳＢＳ．シリコン、ＰＩＢ基質を含むパッチが１５％ｗ／ｗの薬物含量でスクリーニングされた。ガランタミンの透過率はアクリル系粘着剤が最も高く、ＳＢＳ、アクリレートゴムハイブリッド、シリコンおよびＰＩＢの順に続いた（図１参照）。アクリル系粘着剤中の異なる官能基のガランタミン浸透性に対する効果も調べられた（図２参照）。ガランタミンの浸透性が最も高かったのはヒドロキシ基（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）８７−２５１０）を有するアクリル系粘着剤を含む基質であった。ガランタミンの浸透性が最も低かったのはカルボキシル官能基（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）８７−２９７９）を含むアクリル系粘着剤であった。これは、ガランタミン中の第三級アミン基とＤｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）８７−２９７９中の−ＣＯＯＨ基の相互作用によるものである可能性がある。この種の薬物ポリマー相互作用の可能性は広く報告されている（Ｋｉｍ，Ｊ．Ｈ．、ＣｈｏＹ．−Ｊ．、Ｃｈｏｉ，Ｈ．−Ｋ．、２０００．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｖｅｈｉｃｌｅｓａｎｄｐｒｅｓｓｕｒｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｄｈｅｓｉｖｅｓｏｎｔｈｅｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｏｆｔａｃｒｉｎｅａｃｒｏｓｓｈａｉｒｌｅｓｓｍｏｕｓｅｓｋｉｎ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９６、１０５〜１１３；Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ｙ．、Ｋｏｋｕｂｏ，Ｔ．、Ｓｕｇｉｂａｙａｓｈｉ，Ｋ．、１９９２．Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎｏｆｄｒｕｇｉｎａｃｒｙｌｉｃｔｙｐｅｐｒｅｓｓｕｒｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｄｈｅｓｉｖｅｍａｔｒｉｘ．ＩＩ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ．１８、１１３〜１２１；Ｓｕｂｅｄｉ，Ｒ．Ｋ．、Ｊａｎｇ，Ｊ．Ｈ．、Ｋｉｍ，Ｊａｅ−ＩＩ、Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｊ．、Ｃｈｏｉ，Ｈ．−Ｋ．、２０１０．Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｐａｔｃｈｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ．Ｊ．Ｋｏｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．４０、３３〜３８）。

驚くべきことに、パッチが室温で保存されたとき、ＳＢＳを除くすべての基質で一週間以内に結晶が形成されることが分かった。ヒドロキシ基を有するアクリル系基質で作製された新鮮な試料からの流束が最高ではあったが、パッチにおける薬物の結晶化は薬物の流束の大幅な低下を引き起こした（図３参照）。薬物含量の容量、適切な透過率、良好な粘着性を考慮し、ＳＢＳ基質が最も優れていると判断される。

（２）皮膚透過性に対するガランタミン濃度の効果
図４に無毛マウス皮膚におけるガランタミンの浸透に対するＳＢＳ基質中の薬物含量の効果を示す。薬物含量がポリマー重量の２．５から１５％ｗ／ｗに増加されたとき、透過率も比例して増加した。パッチ中のガランタミン濃度と平均累積流束間の得られた相関係数はＲ^２＝０．９９８であった。薬物含量２０％ｗ／ｗでは７２時間以内に基質に結晶が見られた。濃度１５％ｗ／ｗを超えるとガランタミンがＳＢＳ基質内で過飽和して基質中の薬物の再結晶化につながった可能性がある。薬物含量のさらなる増加は浸透性の大幅な増加にはつながらなかった。薬物含量を最適化するため、促進剤が含まれる場合のガランタミンの流束に対する薬物含量の効果についても調べた。図５に５％ｖ／ｗのＢｒｉｊ（登録商標）３０が含有される場合の１２．５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗの薬物含量の効果を示す。ガランタミンの浸透性は薬物含量の１５％ｗ／ｗまで大幅に増加した。しかし、薬物含量１５％ｗ／ｗを超えると流束はほぼ一定のままとなり、薬物含量２０％ｗ／ｗでは減少さえした。この流束の減少は基質中でのガランタミン結晶化のためである可能性がある。したがって、最も優れた薬物含量は１５％ｗ／ｗであると判定される。

（３）基質厚さの効果
基質層の厚さは基質ベースのＴＤＤＳ開発における重要なパラメータの一つである。より厚い基質は比較的長い適用時間にわたり皮膚により多量の薬物を送達することができる（Ｆｕｒｕｉｓｈｉ，Ｔ．、Ｉｏ，Ｔ．、Ｆｕｋａｍｉ，Ｔ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ．、Ｔｏｍｏｎｏ，Ｋ．、２００８．Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖｉｔｒｏｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３１、１４３９〜１４４３）。これはパッチからの浸透により多量の薬物が利用可能なためである。しかし、より厚い基質はコールドフローを引き起こす可能性もより高い（Ｗｏｋｏｖｉｃｈ，Ａ．Ｍ．、Ｐｒｏｄｄｕｔｕｒｉ，Ｓ．、Ｄｏｕｂ，Ｗ．Ｈ．、Ｈｕｓｓａｉｎ，Ａ．Ｓ．、Ｂｕｈｓｅ，Ｌ．Ｆ．、２００６．Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ（ＴＤＤＳ）ａｄｈｅｓｉｏｎａｓａｃｒｉｔｉｃａｌｓａｆｅｔｙ，ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｑｕａｌｉｔｙａｔｔｒｉｂｕｔｅ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．６４、１〜８）。したがって、浸透性と粘着特性を評価するために、ガランタミン含有パッチにおける厚さの効果も調べた。２４時間の試験中、多様な厚さの基質から浸透特性を見出すことは不可能であった。試験を４８時間まで延長すると、より厚い粘着剤基質のほうがより良好で一貫したプロファイルを示した（図６参照）。特に、より薄い基質（４０μｍ）は浸透性の低下を示した。作製されたパッチの粘着性が拇指タック試験によって手動で評価された。その結果、５０μｍを超える基質厚は十分な粘着力を有することが分かった。基質厚８０μｍを超えると、流束は大きく増加せず、得られたプロファイルはほぼ同じであった。上述したように、より厚い基質は皮膚への適用に際してコールドフローを生じる可能性があるため好ましくない可能性がある。したがって、粘着性とコールドフローの可能性を考慮し、基質の厚さは５０μｍ〜８０μｍが好ましく、特に８０μｍが好ましいと判定される。

（４）浸透促進剤の効果
浸透促進剤は可逆的に角質層の透過障壁を減少する。また浸透促進剤は可塑剤として作用することもでき、基質中の薬物の移動性を高める。ＳＢＳ基質中で多様な浸透促進剤（５％ｖ／ｗ）の効果を１５％ｗ／ｗの薬物含量で評価した。その結果を表２に示す。

スクリーニングされた浸透促進剤のうち、Ｃｒｏｖｏｌ（登録商標）Ａ４０、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、グリセリンはガランタミンの浸透性を向上しなかった。一方、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）ＦＣＣ、ラウリルアルコール、トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、シネオール、Ｂｒｉｊ（登録商標）３０、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）２６０９、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）はガランタミンの浸透性を大幅に向上した。中でも、Ｂｒｉｊ（登録商標）３０とＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）ＦＣＣはガランタミンに対し比較的高い増強効果比を示した。増強効果比が最も高かったＢｒｉｊ（登録商標）３０のガランタミン皮膚透過性に対する向上効果が異なる濃度（ポリマー重量の２．５〜１０％ｖ／ｗ）、薬物含量１５％ｗ／ｗで評価された。浸透促進剤濃度の増加に伴うガランタミンの浸透性の増加傾向が観察された（図７参照）。Ｂｒｉｊ（登録商標）３０のレベルが２．５から５％ｖ／ｗに増加されたとき浸透性の大きな増加が観察された。しかし、浸透性の増加はＢｒｉｊ（登録商標）３０の濃度が５％ｖ／ｗを超えると顕著ではなかった。さらに、５％ｖ／ｗ以上のＢｒｉｊ（登録商標）３０を含有するパッチでは、粘着性の大幅な減少が観察された。このため、浸透性と粘着性を考慮して、パッチ中のＢｒｉｊ（登録商標）３０の最適なレベルは約５％ｖ／ｗであると判定される。

３、まとめ
上述の研究から、最適化された処方、たとえば、厚さ約８０μｍで、約１５重量％のガランタミン、約５重量％のポリオキシエチレンラウリルエーテル、および残りの量のスチレン−ブタジエン−スチレン共重合体から成る薬物含有基質を有する薬物含有基質層を含む経皮送達システムは、３８μｇ／ｃｍ^２／時の流束を得ることができる。このため、９ｃｍ^２より小さいパッチサイズでも、１日当たり８ｍｇのガランタミンを送達できるとみなすことができる。

Claims

有効成分としてのガランタミンまたはその薬学的に許容可能な塩と、粘着剤としてのスチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、またはスチレン−イソプレン−スチレン共重合体とを含む薬物含有基質層を含むことを特徴とする、経皮送達システム。
前記経皮送達システムが、基層、前記薬物含有基質層、放出層を含むことを特徴とする、請求項１に記載の経皮送達システム。
前記ガランタミンまたはその薬学的に許容可能な塩が、薬物含有基質層の総重量に基づき０．５〜２０重量％の範囲で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の経皮送達システム。
前記ガランタミンまたはその薬学的に許容可能な塩が、薬物含有基質層の総重量に基づき１０〜２０重量％の範囲で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の経皮送達システム。
前記粘着剤が、薬物含有基質層の総重量に基づき７０〜９５重量％の範囲で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の経皮送達システム。
プロピレングリコールラウラート、ラウリルアルコール、トリアセチン、ミリスチン酸イソプロピル、シネオール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、オレオイルマクロゴールグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリドから構成される群より選択された１つ以上の浸透促進剤を含むことを特徴とする、請求項１乃至５のいずれかに記載の経皮送達システム。
前記浸透促進剤がポリオキシエチレンラウリルエーテルであることを特徴とする、請求項６に記載の経皮送達システム。
前記浸透促進剤が、前記薬物含有基質層の総重量に基づき０．５〜１０重量％の範囲で含まれることを特徴とする、請求項６に記載の経皮送達システム。
前記浸透促進剤が、薬物含有基質層の総重量に基づき５重量％の量で含まれることを特徴とする、請求項６に記載の経皮送達システム。
前記薬物含有基質層の厚さが５０μｍ〜１００μｍの範囲であることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれかに記載の経皮送達システム。
前記薬物含有基質層の厚さが５０μｍ〜８０μｍの範囲であることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれかに記載の経皮送達システム。