JP2014240399A - イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】医薬化合物の合成中間体である１，４−ジアゼパン誘導体を、環境に悪影響を与えることなく、大量スケールであっても高収率で工業的に製造することができる新規な製造方法の提供。【解決手段】式（Ｖ）で表される鎖状アミノアルコール化合物を、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下で脱水反応させることによる１，４−ジアゼパン誘導体の製造方法。［式中、Ｒ3は、Ｃ1-4アルキル基を示し、Ｎｓは、ノシル基（２−ニトロベンゼンスルホニル基）を示し、Ｐ1は、水素、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ6-10アリールＣ1-3アルキル基又はＣ6-10アリールＣ1-3アルコキシカルボニル基を示す。］【選択図】なし

Description

本発明は、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害の予防及び治療を始めとし、特に緑内障治療薬として有用なイソキノリン誘導体又はその塩の製造方法に関する。

（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル−２−メチル−１，４−ジアゼパンは次式（１）：

で表される化合物であり、特にその塩酸塩・二水和物は水溶性の結晶であり、吸湿性がなく、化学的安定性に優れるため、医薬品として有用であることが知られている（特許文献１及び２参照）。これらのイソキノリン−５−スルホンアミド化合物は、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害の予防及び治療剤、特に緑内障の予防及び治療剤として有用であることが知られている（特許文献１〜５参照）。

従来、前記化合物の製造法は、例えば、下記製造工程に示すような特許文献１に記載された方法によって製造する方法が報告されている（製造法１−Ａ）。

すなわち、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１，４−ジアゼパン（３）と５−クロロスルホニル−４−フルオロイソキノリン（２）をトリエチルアミン存在下、塩化メチレン中で反応させることにより化合物（４）を合成し（第一工程）、次に得られた化合物（４）を塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸を加え脱保護（第二工程）することにより所望の化合物（１）を製造する方法である。

また、前記化合物（１）を製造するための重要中間体である（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−１，４−ジアゼパン（３）は、例えば、次のような方法で製造できることが知られている（製造法１−Ｂ；特許文献１参照）。

また、一方で、化合物（１）は、次に示すような製造経路（製造法２）でも製造可能であることが知られている（特許文献１参照）。

国際公開第１９９９／２０６２０号パンフレット 国際公開第２００６／０５７３９７号パンフレット 国際公開第１９９７／０２８１３０号パンフレット 特開２００６−３４８０２８号公報 特開２００６−２９０８２７号公報

しかしながら、上記製造法１−Ａは、少量スケールでの実験室での製造は可能であるものの、工業的な大量製造に視点を置くと、環境に有害なハロゲン化炭化水素系溶媒中で化合物（２）と（３）とのカップリング工程を実施しているため、環境に著しい悪影響を与えるという問題が存在した。そこで、特許文献１の明細書にも記載されているハロゲン化炭化水素系以外の溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを実際に試してみたが、本カップリング反応は確かに一部進行するが、反応時間を延長しても原料が残存し反応が完結せず、収率はたかだか３０％に留まってしまうという問題が判明した。さらに、ジオキサンは環境中では分解しにくく、除去も困難とされており、人に対して刺激性があり、脳、腎臓、肝臓に障害を引き起こす可能性のある化合物として知られているので好ましくない。

さらに上記製造法１−Ｂによって化合物（３）を実際に製造してみると、再現性を以って良好な収率で目的化合物を得ることが困難であることが判明した。すなわち、該製造経路においては、１，４−ジアゼパン環を形成する際にジメチルスルホキシド中で水素化ナトリウムを用いているが、この工程を実際に行ってみたところ、目的化合物を再現性を以って高収率で得ることができなかった。また、この方法は不安定な中間体を通る合成経路によるものであるため、容易に別化合物へと変換されてしまうことが判明した。この安定性が反応の再現性に影響することから本製造工程の潜在的問題と限界が露呈した。

一方、上記製造法２においても実際に大量製造を遂行しようとすると、種々の問題に遭遇した。例えば、８工程に及ぶ直列型製造法による各段階で形成される副生成物は工程を重ねるごとに不純物として蓄積されて、より複雑な不純物プロファイルを与えた。拠って、医薬品として求められる純度まで精製するには煩雑な再結晶を繰り返さなければならず、例え実験室における収率は良好であっても、実際の大量製造では総収率が著しく低下してしまい、真の工業的有用性は有していないことが判明した。これら問題を医薬品製造に求められるＧＭＰ工程管理という観点から考えると次のように整理することができる。

１）８工程に及ぶ複雑且つ多くの管理工程を要する、２）第３工程の３−アミノ−１−プロパノールを反応させる工程において、除去困難な位置異性体が混在する、３）第４工程における位置異性体の混在物の除去にシュウ酸塩による結晶化精製を要する、４）第５工程におけるシュウ酸塩から遊離塩基に戻す際の分液抽出操作により水分が混入する、５）第６工程における化合物（６）から化合物（１）への閉環に用いられる光延反応において水分管理を要する、６）閉環反応の再現性不良により、試薬追加等の逸脱管理が生じる、７）第７工程における光延反応後の不純物除去において煩雑な精製を要し、単離収率の低下をまねく。これらは、高い化学純度が要求される医薬品の原体を安定的に供給する上で解決しなければならない問題である。

従って、本発明は、前記式（１）で示される化合物を含むイソキノリン誘導体又はその塩の、環境に優しく、簡便且つ高純度、高収率での良好な再現性を有する新規製造法を提供することを目的とする。

本発明者は、かかる事情を鑑み鋭意検討したところ、次式に示す最終目的物の製造工程において、

（式中、Ｘ¹は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示し、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は互いに同一又は異なっていてもよく、Ｃ_1-4アルキル基を示し、Ｐは、保護基を示し、ｍは、０ないし３の整数を示し、ｎは、０ないし３の整数を示す。）

化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）のカップリング工程において好ましく用いることができる溶媒は、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒又はウレア系溶媒であり、これらの溶媒を用いると極めて短時間にほぼ定量的に目的物へ変換できることを見出した。これらの溶媒を用いることによって、環境に著しい悪影響を与えるハロゲン化炭化水素系溶媒を用いる必要がなく且つ高収率を維持しながら大量スケールで該カップリング工程を行うことができる。さらに溶媒の除去等反応後の処理を考慮すると、これら溶媒の中でもアセトニトリルが最適であることを見出した。また、脱保護の工程においても酢酸エチル溶媒中で塩酸を用いることにより、目的化合物（Ｉ）を塩酸塩の結晶体として単離することができるため、煩雑な溶媒留去の操作を経ることなく、より簡易な操作手順で目的化合物（Ｉ）を得ることができることを見出した。さらに本脱保護工程ではハロゲン化炭化水素系溶媒を用いる必要がないため、環境を害するおそれもない。

さらにカップリング工程における重要中間体である化合物（ＩＩ）の大量製造において、従来法に比して再現性良く高純度、高収率で目的化合物に導くことができることを見出した。すなわち、本方法では環境に有害なハロゲン化炭化水素系溶媒中での製造を排除して高純度、高収率で各中間体に導くことを可能とした。さらに１，４−ジアゼパン環を形成する際にジメチルスルホキシド中で水素化ナトリウムを用いる反応において遭遇する諸問題を回避する目的で、より緩和な条件での閉環反応を可能とすべく、保護基としてカルボベンジルオキシ基の代わりにノシル基を用いて光延反応を行うことで、全体の製造工程を一工程短縮すると共に、光学純度の低下を伴うことなく、所望の目的化合物を得ることに成功した。

すなわち、本発明は以下に関する。
［１］ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒及びウレア系溶媒からなる群から選択される少なくとも１種の溶媒並びに塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｘ¹は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示し、Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキル基を示し、ｍは、０ないし３の整数を示す。）
で表される化合物又はその塩と、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ²及びＲ³は互いに同一又は異なっていてもよく、Ｃ_1-4アルキル基を示し、ｎは、０ないし３の整数を示し、Ｐは、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリールＣ_1-3アルキル基又はＣ_6-10アリールＣ_1-3アルコキシカルボニル基を示す。）
で表される化合物とを反応させる工程を含むことを特徴とする、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ｍ及びｎは前記と同じ。）
で表される化合物又はその塩の製造方法。

［２］前記式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、ｍ及びｎはそれぞれ０である前記［１］に記載の製造方法。
［３］前記式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、Ｒ³は、メチル基である前記［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］前記溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレン尿素及びアセトニトリルからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒である前記［１］〜［３］のいずれか１つに記載の製造方法。
［５］前記溶媒が、アセトニトリルである前記［１］〜［４］のいずれか１つに記載の製造方法。
［６］前記溶媒の量が、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して、１〜４０倍量（ｖ／ｗ）である前記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の製造方法。
［７］前記塩基が、第三級アミンである前記［１］〜［６］のいずれか１つに記載の製造方法。

［８］式（Ｖ）：

［式中、Ｒ³は、Ｃ_1-4アルキル基を示し、Ｎｓは、ノシル基を示し、Ｐは、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリールＣ_1-3アルキル基又はＣ_6-10アリールＣ_1-3アルコキシカルボニル基を示す。］
で表される化合物を、溶媒中、ホスフィン試薬とアゾ試薬の存在下で反応させて、式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ³、Ｎｓ及びＰは前記と同じ。）
で表される化合物を製造する工程をさらに含む前記［１］〜［７］のいずれか１つに記載の製造方法。
［９］前記ホスフィン試薬がトリフェニルホスフィンであり、前記アゾ試薬がアゾジカルボン酸ジイソプロピルである前記［８］に記載の製造方法。

［１０］式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ³は、Ｃ_1-4アルキル基を示し、Ｎｓは、ノシル基を示す。）
で表される化合物を、溶媒中ホスフィン試薬とアゾ試薬の存在下で反応させて、式（ＩＩ−３）：

（式中、Ｒ³及びＮｓは前記と同じ。）
で表される化合物を製造する工程をさらに含む前記［１］〜［７］のいずれか１つに記載の製造方法。

［１１］前記ホスフィン試薬がトリフェニルホスフィンであり、前記アゾ試薬がアゾジカルボン酸ジイソプロピルである前記［１０］に記載の製造方法。
［１２］陽イオン交換樹脂を用いて精製を行う工程をさらに含む、前記［１０］又は［１１］に記載の製造方法。

［１３］酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸プロピルからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒並びに塩酸の混合溶媒下で、式（Ｉ−３）：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は互いに同一又は異なっていてもよく、Ｃ_1-4アルキル基を示し、ｍは、０ないし３の整数を示し、ｎは、０ないし３の整数を示し、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護する工程をさらに含む前記［１］〜［９］のいずれか１つに記載の製造方法。

本発明によると、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害の予防及び治療、特に緑内障の予防及び治療に有用である前記式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、環境に悪影響を与えることなく、大量スケールであっても高収率且つ高純度で製造することができる。具体的には、前記式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物のカップリング反応においては、環境に悪影響を与えることなく、大量スケールであっても高収率且つ高純度で目的物を製造でき、前記式（ＩＩ）で表される化合物の製造においては、大量スケールであっても高収率で目的物を製造できる。

以下、本発明について詳細に説明する。
［製造方法］
本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、下記合成経路１及び２に示す方法により製造することができる。なお、必要に応じて官能基を保護して各反応を行ってもよく、保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参考にして行うことができる。
［合成経路１：１，４−ジアゼパン誘導体の合成］

（式中、各記号は前記と同じ。）
［合成経路２：最終化合物の合成］

（式中、各記号は前記と同じ。）
Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³で定義されるＣ_1-4アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。合成経路１及び２中、Ｐは、例えば、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリールＣ_1-3アルキル基又はＣ_6-10アリールＣ_1-3アルコキシカルボニル基である。ここで、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）等を挙げることができる。Ｃ_6-10アリールＣ_1-3アルキル基としては、ベンジル基等を挙げることができる。Ｃ_6-10アリールＣ_1-3アルコキシカルボニル基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。ｍ及びｎは０ないし３の整数を示すが、いずれも０が好ましい。Ｒ³はメチル基が特に好ましい。

［反応工程１］
反応工程１は、ホスフィン試薬とアゾ試薬の存在下、化合物（Ｖ）を溶媒中で反応させることにより行うことができる。ここで、ホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィン類等を使用することができる。アゾ試薬としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＢＡＤ）、１，１−（アゾジカルボニル）ピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＡＤ）等を使用することができる。又、アゾ試薬の代わりに、エチレンジカルボン酸試薬を用いることもできる。エチレンジカルボン酸試薬としては、例えば、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル等を使用することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。

ホスフィン試薬としてはトリアリールホスフィン類を使用するのが好ましく、特にトリフェニルホスフィンを用いるのが好ましい。またアゾ試薬としてはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を用いるのが好ましい。反応に用いるホスフィン試薬の量は、化合物（Ｖ）に対して、１．１〜１．６モル当量であることが好ましい。反応に用いるアゾ試薬の量は、化合物（Ｖ）に対して、１．１〜１．６モル当量であることが好ましい。溶媒としてはエーテル系溶媒を用いるのが好ましく、特にテトラヒドロフランを用いるのが好ましい。本工程で用いることができる溶媒の量は、特に限定されないが、化合物（Ｖ）に対して、５〜１５倍量（ｖ／ｗ）である。反応条件は特に制限されないが、該反応は、例えば、室温にて、２〜２６時間行うことができる。本工程は大量スケールで製造を行った場合でも高収率で目的化合物を得ることができ、ここでいう大量スケールとは、特に厳密には限定されないが、例えば、５００ｇ以上、好ましくは１ｋｇ以上、より好ましくは５ｋｇ以上の目的化合物を得る場合をいう。

原料である化合物（Ｖ）は、特許文献１に記載の方法に準じて製造することができる。すなわち、例えば次の反応式に従って製造することができる。

（式中、Ｒ³、Ｐ及びＮｓは前記と同じ。Ｍｓはメシル基を示す。）

化合物（ＩＸ）に、塩基の存在下２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを反応させノシルアミド体（ＶＩＩＩ）とし、次いでこれにメタンスルホニルクロリドを反応させメシル体（ＶＩＩ）とする。このメシル体（ＶＩＩ）に３−アミノプロパノールを反応させ、さらにアミノ基を保護することにより、化合物（Ｖ）を製造できる。

［反応工程２］
反応工程２では、弱塩基及び溶媒の存在下、チオール化合物を作用させることによって化合物（ＩＶ）の脱保護を行い、化合物（ＩＩ−２）を製造することができる。反応に用いることができるチオール化合物としては、特に限定されないが、例えば、チオフェノール、１−ドデカンチオール、チオグリコール酸等が挙げられる。１−ドデカンチオールはチオフェノールと異なり悪臭を放たないため好ましく用いることができる。チオール化合物の量は、特に限定されないが、通常、化合物（ＩＶ）に対して、１モル当量あるいは過剰量を用いることができる。反応に用いることができる弱塩基としては、特に限定されないが、例えば、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。弱塩基の量は、特に限定されないが、通常、化合物（ＩＶ）に対して、１．５〜２．０モル当量である。

溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。中でも、アセトニトリルを用いることが好ましい。反応に用いる溶媒の量は、化合物（ＩＶ）に対して、５〜１５倍量（ｖ／ｗ）であることが好ましい。反応条件は特に制限されないが、該反応は、例えば、室温〜６０℃にて、１〜２４時間行うことができる。

ここで、本工程２の脱保護は、上記方法以外に、公知の文献又は書籍（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ等）に記載の方法に準じて行うことができる。

［反応工程３］
反応工程３は、化合物（ＩＩＩ）又はその塩と化合物（ＩＩ）とを、塩基及び溶媒の存在下、カップリングさせる反応である。本工程では環境に優しく且つ反応を効率的に進行させるための溶媒が使用される。本工程で反応を効率的に進行させることができる溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル又はブチロニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）等のウレア系溶媒である。これら溶媒の中でも、溶媒の除去等反応後の処理を考慮するとニトリル系溶媒、特にアセトニトリルを用いることが好ましい。これら以外の溶媒、例えば特許文献１に記載の溶媒を用いた場合には、実験室レベルの少量スケールでは収率良く目的物を製造できても、大量スケールでは溶媒留去等の問題や、非常に収率が低下してしまうという問題が生じる。また、後記試験例１で示すように、これら以外の溶媒を用いると非常に反応効率が低くなってしまうという問題がある。さらに、塩化メチレンを用いた場合には大量スケールでも高収率で目的物を得ることが可能であるが、環境に著しく悪影響を与えるという問題がある。反応に用いる溶媒の量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、１〜４０倍量（ｖ／ｗ）であることが好ましく、５〜１５倍量（ｖ／ｗ）であることがより好ましい。化合物（ＩＩＩ）に対して約１０倍量（ｖ／ｗ）の溶媒を用いた場合が最も効率良く反応が進行する。

用いることができる塩基としては、例えば、ピリジン、コリジン、ルチジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等の無機塩基が挙げられる。好ましくは、有機塩基が挙げられ、より好ましくはトリエチルアミン等の第三級アミンが挙げられる。反応に用いる塩基の量は、特に限定されないが、通常化合物（ＩＩＩ）に対して、１．５〜３．０モル当量である。反応条件は、特に限定されないが、０℃〜１０℃で１〜３時間で十分である。より具体的には、氷水冷下で１〜３時間反応させることによって完了させることができる。また、氷水冷下で３０分〜１時間攪拌後、室温で１０〜１５時間反応させることで該反応を行うこともできる。本工程は大量スケールで製造を行った場合でも高収率で目的化合物を得ることができ、ここでいう大量スケールとは、特に厳密には限定されないが、例えば、１００ｇ以上、好ましくは３００ｇ以上、より好ましくは１ｋｇ以上の目的化合物を得る場合をいう。

［反応工程４］
反応工程４は、化合物（Ｉ−２）の脱保護を行い、化合物（Ｉ）を製造する工程である。脱保護反応は、化合物（Ｉ−２）に酸を反応させることにより行うのが好ましい。反応に用いることができる酸としては、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を挙げることができる。酸の量は、特に限定されないが、通常、化合物（Ｉ−２）に対して、１モル当量あるいは過剰量を用いることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル系溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応に用いる溶媒の量は、化合物（Ｉ−２）に対して、５〜２５倍量（ｖ／ｗ）であることが好ましい。組み合わせとしては特に塩酸と酢酸エチルが好ましい。反応条件は特に制限されないが、該反応は、例えば、氷冷下にて、１０分〜３時間で行うことができる。

ここで、本工程４の脱保護は、公知の文献又は書籍（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ等）に記載の方法に準じて行うことができる。例えば、該文献等に記載されている酸を用いて脱保護を行う方法及び加水素分解反応により脱保護を行うことができる。

［合成経路３：１，４−ジアゼパン誘導体の合成（別ルート）］

（式中、各記号は前記と同じ。）

［反応工程５］
反応工程５は、ホスフィン試薬とアゾ試薬の存在下、化合物（ＶＩ）を溶媒中で反応させることにより行うことができる。ここで、ホスフィン試薬としては、例えば、上記反応工程１に挙げられているホスフィン試薬等を使用することができる。アゾ試薬としては、例えば、上記反応工程１に挙げられているアゾ試薬等を使用することができる。又、アゾ試薬の代わりに、エチレンジカルボン酸試薬を用いることもできる。エチレンジカルボン酸試薬としては、例えば、上記反応工程１に挙げられているエチレンジカルボン酸試薬等を使用することができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等を単独又は組み合わせて使用することができる。

ホスフィン試薬としてはトリアリールホスフィン類を使用するのが好ましく、特にトリフェニルホスフィンを用いるのが好ましい。またアゾ試薬としてはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を用いるのが好ましい。反応に用いるホスフィン試薬の量は、化合物（ＶＩ）に対して、１．１〜１．６モル当量であることが好ましい。反応に用いるアゾ試薬の量は、化合物（ＶＩ）に対して、１．１〜１．６モル当量であることが好ましい。溶媒としてはエーテル系溶媒を用いるのが好ましく、特にテトラヒドロフランを用いるのが好ましい。本工程で用いることができる溶媒の量は、特に限定されないが、化合物（ＶＩ）に対して、５〜１５倍量（ｖ／ｗ）である。反応条件は特に制限されないが、該反応は、例えば、５℃以下にて、２〜２６時間で行うことができる。本工程は大量スケールで製造を行った場合でも高収率で目的化合物を得ることができ、ここでいう大量スケールとは、特に厳密には限定されないが、例えば、５００ｇ以上、好ましくは１ｋｇ以上、より好ましくは５ｋｇ以上の目的化合物を得る場合をいう。一方、目的化合物（ＩＩ−３）を大量スケールで収率良く得るためには、本工程の反応終了後、化合物（ＩＩ−３）を酸性型陽イオン交換樹脂で精製するのが好ましい。用いることができる陽イオン交換樹脂は特に限定されないが、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５^TM（ダウ・ケミカル社製）、ＤＩＡＩＯＮ^TM ＲＣＰ１６０Ｍ（三菱化学社製）、ＤＯＷＥＸ^TM ＭＡＣ−３（ダウ・ケミカル社製）等を挙げることができる。これら陽イオン交換樹脂は、強酸性型か弱酸性型かを問わず、いずれであっても酸性型陽イオン交換樹脂であれば用いることができる。

［反応工程６］
反応工程６は、化合物（ＩＩ−３）のアミノ基を保護し、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。保護反応は、塩基存在下、化合物（ＩＩ−３）に保護化試薬を反応させることによって行うことができる。化合物（ＩＩ−３）のアミノ基の保護化試薬としては、前記のＰで示される保護基、すなわち、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリールＣ_1-3アルキル基又はＣ_6-10アリールＣ_1-3アルコキシカルボニル基等を与える試薬であれば特に限定されないが、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、クロロギ酸ベンジル等が挙げられる。これら保護化試薬との反応に用いることができる塩基としては、特に限定されないが、例えば、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられる。保護化試薬の量は、特に限定されないが、通常、化合物（ＩＩ−３）に対して、１モル当量あるいは過剰量を用いることができる。また、塩基の量は、特に限定されないが、通常、化合物（ＩＩ−３）に対して、１モル当量あるいは過剰量を用いることができる。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル系溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応に用いる溶媒の量は、化合物（ＩＩ−３）に対して、５〜２５倍量（ｖ／ｗ）であることが好ましい。反応条件は特に制限されないが、該反応は、例えば、５℃以下にて、１０分〜６時間で行うことができる。

ここで、本工程６の保護は、公知の文献又は書籍（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ等）に記載の方法に準じて行うことができる。

［反応工程７］
反応工程７では、弱塩基及び溶媒の存在下、チオール化合物を作用させることによって化合物（ＩＶ）の脱保護を行い、化合物（ＩＩ−２）を製造することができる。反応に用いることができるチオール化合物としては、特に限定されないが、例えば、チオフェノール、１−ドデカンチオール、チオグリコール酸等が挙げられる。１−ドデカンチオールはチオフェノールと異なり悪臭を放たないため好ましく用いることができる。チオール化合物の量は、特に限定されないが、通常、化合物（ＩＶ）に対して、１モル当量あるいは過剰量を用いることができる。反応に用いることができる弱塩基としては、特に限定されないが、例えば、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。弱塩基の量は、特に限定されないが、通常、化合物（ＩＶ）に対して、１．５〜２．０モル当量である。

溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。中でも、アセトニトリルを用いることが好ましい。反応に用いる溶媒の量は、化合物（ＩＶ）に対して、５〜１５倍量（ｖ／ｗ）であることが好ましい。反応条件は特に制限されないが、該反応は、例えば、室温〜６０℃にて、１〜２４時間行うことができる。

ここで、本工程７の脱保護は、上記方法以外に、公知の文献又は書籍（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ等）に記載の方法に準じて行うことができる。

化合物（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の塩としては、特に制限はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との共役塩、あるいは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との共役塩等を挙げることができる。特に、本発明に係る化合物（Ｉ）の塩としては、塩酸塩が好ましい。

前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。

さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。

以下、実施例及び試験例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ₃：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ₆：重ジメチルスルホキシド
¹Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクトル
％ｅｅ：鏡像体過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー（ｔｈｉｎ ｌａｙｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｆｈｙ）

実施例１：（Ｓ）−４−［（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル］−３−メチル−１，４−ジアゼパンの製造方法
（ｉ）（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
精製水（１０．５Ｌ）に（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（２．６ｋｇ，３５ｍｏｌ）を溶解し、炭酸水素ナトリウム（４．４ｋｇ，５２ｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフラン（１０．２Ｌ）に溶解した２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（７．３ｋｇ，３３ｍｏｌ）を内温が−８℃〜−６℃の範囲で加えた。その後、反応液を室温で３９時間撹拌し、ＴＬＣで２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの消失を確認後、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチルから結晶化し、白色固体の目的物を得た（７．５ｋｇ，収率８２．４％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４７−３．６６（３Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７２−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．１５−８．２０（１Ｈ，ｍ）．
融点：８２−８３℃

（ｉｉ）（Ｓ）−Ｎ−（１−メタンスルホニルオキシプロパン−２−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（６．２０ｋｇ，２３．８ｍｏｌ）を塩化メチレン（３２Ｌ）に溶解し、内温１０℃以下で４−メチルモルホリン（３．１３ｋｇ，３０．９ｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、塩化メチレン（２Ｌ）に溶解したメタンスルホニルクロリド（３．２７ｋｇ，２８．５ｍｏｌ）を内温−５℃〜０℃の範囲で加えた。その後、反応液を室温で２０時間撹拌した。ＴＬＣで原料消失を確認後、反応液に精製水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、黄色固体の目的物を得た（７．３０ｋｇ，収率９０．７％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１９（２Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．９４（１Ｈ），８．１４−８．２０（１Ｈ，ｍ）．
融点：１２５−１２６℃

（ｉｉｉ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシプロピル（２−（２−ニトロフェニルスルホニルアミド）プロピル）カルバマートの製造
３−アミノプロパノール（１．５９ｋｇ，２１．２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．４５ｋｇ，５３．９ｍｏｌ）をアセトニトリル（２４Ｌ）に懸濁させ、７０℃で撹拌した。得られた反応液に、アセトニトリル（４８Ｌ）に溶解した（Ｓ）−Ｎ−（１−メタンスルホニルオキシプロパン−２−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（６．００ｋｇ，１７．７ｍｏｌ）を７０℃で２時間かけて滴下した。反応液をさらに３０分撹拌後、ＴＬＣにて原料の消失を確認し、室温まで冷却した。反応液を精製水に注ぎ、石油エーテル：酢酸エチル（１：２）で洗浄した。水層に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｋｇ，１８．３ｍｏｌ）を内温２０℃以下で４０分かけて滴下し、室温で３０分撹拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認し、不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を１／３になるまで減圧濃縮し、０．５規定塩酸を加え、析出物を濾去した。濾液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して減圧濃縮し、黄色油状物の目的物を得た（７．００ｋｇ，収率９４．７％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，１００℃）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６０（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，２．３Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５８−３．６８（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ），７．７９−７．８９（３Ｈ，ｍ），７．９８−８．０３（１Ｈ，ｍ）．

（ｉｖ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ニトロフェニルスルホニル）−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートの製造
窒素気流下、テトラヒドロフラン（６０Ｌ）に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシプロピル−２−（２−ニトロフェニルスルホニルアミド）プロピルカルバマート（７．００ｋｇ，１６．８ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．９０ｋｇ，１８．７ｍｏｌ）を溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．６０ｋｇ，２２．７ｍｏｌ）を内温５℃以下で２時間かけて滴下した。反応液を室温で７時間撹拌し、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認し減圧濃縮した。得られた残渣に石油エーテル：メチルｔ−ブチルエーテル（１２．５：１）を加え、激しく撹拌した。析出物を濾去し、濾液を減圧濃縮後、残渣に石油エーテルを加え、激しく撹拌した。析出物を濾取して乾燥し、黄色固体の目的物を得た（５．００ｋｇ，収率７４．５％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，８０℃）δ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．０，７．０Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．４Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．０，４．０Ｈｚ），４．２２−４．３０（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ）．
融点：１１３−１１４℃

（ｖ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートの製造
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ニトロフェニルスルホニル）−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（２．６０ｋｇ，６．５１ｍｏｌ）をアセトニトリル（２０Ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．７９ｋｇ，１３．０ｍｏｌ）を加えた。反応液に内温２０℃以下でチオフェノール（２．１５ｋｇ，１９．５ｍｏｌ）を６時間かけて滴下し、２０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣで原料消失を確認後、不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を氷水に溶解し、２規定塩酸でｐＨ３付近に調製した後、酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸カリウムでｐＨ９付近へ調製後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、黄色油状物の目的物を得た（１．２０ｋｇ，収率８５．７％）。ガスクロマトグラフィー測定の結果、得られた目的物の化学純度は９７．５％であった。ノシルクロリドを用いた誘導化後、光学純度を測定したところ、９９．９％ｅｅであった。（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールから（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートまでの総収率は４５．２％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，１００℃）δ：０．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）．

（ｖｉ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル］−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートの製造

アルゴン気流下、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（２．７６ｋｇ，１２．９ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９７ｋｇ，２９．３ｍｏｌ）をアセトニトリル（４５．２ｋｇ）に溶解し、氷水冷下、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルクロリド塩酸塩（３．３０ｋｇ，１１．７ｍｏｌ）を加え、アセトニトリル（６．４５ｋｇ）で洗いこみ、氷水冷下で２時間攪拌した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で原料の消失を確認後、溶媒を留去し、酢酸エチル（７４．３ｋｇ）、５％炭酸水素ナトリウム溶液（６６．０ｋｇ）を加え抽出した。有機層を水（６６．０ｋｇ）、２０％塩化ナトリウム水溶液（３３．０ｋｇ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、目的物を黄色アモルファスとして得た（５．１８ｋｇ、定量的）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０３（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．７４−２．１１（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３９（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８６（０．５Ｈ，ｍ），３．９７−４．０５（０．５Ｈ，ｍ），４．１７（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．５Ｈｚ），４．２９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．４，７．６Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，８０℃）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６６−１．７４（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．３９（３Ｈ，ｍ），３．５９−３．７６（３Ｈ，ｍ），４．１６−４．２６（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｓ）．

（ｖｉｉ）（Ｓ）−４−［（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル］−３−メチル−１，４−ジアゼパンの製造
アルゴン気流下、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５１．７ｋｇ）に、氷水冷下酢酸エチル（８．９０ｋｇ）に溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル］−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（４．９５ｋｇ，１１．７ｍｏｌ）を滴下し、酢酸エチル（３．５６ｋｇ）で洗いこんだ。氷水冷下２時間攪拌し、析出物を濾取して酢酸エチル（８．９０ｋｇ）で洗浄し、得られた固体を減圧下乾燥して白色固体を得た。この固体を氷水冷下３．６％水酸化ナトリウム溶液（４１．０ｋｇ）に分割添加し、トルエン（３４．３ｋｇ）で２回抽出した。併せた有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液（３９．５ｋｇ）で洗浄後、溶媒留去して目的物を黄色アモルファスとして得た（３．５３ｋｇ，収率９３．３％）。ＨＰＬＣ分析結果より、純度は９９．８％であった。光学純度測定の結果、９９．９％ｅｅであった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６６−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．８Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．８，３．９Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．６，４．６Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１１．６，２．６Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．９Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，３．４，３．４Ｈｚ），３．９９−４．０９（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．

ここで、上記項目（ｖｉ）及び（ｖｉｉ）から分かるように、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートから（Ｓ）−４−［（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル］−３−メチル−１，４−ジアゼパンを合成する２工程は総収率９３．３％で達成されており、上記特許文献１で示した方法より著しく高い収率で目的物を合成できた。なお、特許文献１に記載されている方法では十分高い収率では合成されておらず、実施例１では２工程で総収率１９．２％である。

実施例２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ニトロフェニルスルホニル）−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートの製造
上記実施例１とは別ルートで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ニトロフェニルスルホニル）−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートを製造した。

（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−プロパン−２−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
３−アミノプロパノール（５．００ｋｇ，６６．６ｍｏｌ）をアセトニトリル（３５Ｌ）に溶解し、内温が１０℃〜２０℃の範囲で（Ｓ）−Ｎ−（１−メタンスルホニルオキシプロパン−２−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（７．００ｋｇ，２０．７ｍｏｌ）を添加した。反応液をさらに１６時間撹拌後、ＴＬＣにて原料の消失を確認し、溶媒を留去した。残渣に水を加え、６規定塩酸でｐＨ４に調製し、不溶物を濾去した。濾液を炭酸カリウムを用いてｐＨ９に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、淡黄色油状物の目的物を得た（６．１０ｋｇ，９２．８％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５８−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．４Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．６Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５３−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．７８（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．１４−８．１９（１Ｈ，ｍ）．

（Ｓ）−２−メチル−１−（２−ニトロフェニルスルホニル）−１，４−ジアゼパン塩酸塩の製造
窒素気流下、テトラヒドロフラン（３５Ｌ）に、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−プロパン−２−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（６．１０ｋｇ，１９．２ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．５０ｋｇ，２４．８ｍｏｌ）を溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．２０ｋｇ，２５．７ｍｏｌ）を内温５℃以下で４時間かけて滴下した。反応液を室温で７時間撹拌し、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認し減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、６規定塩酸でｐＨ４に調製し、析出した固体を濾取して白色の目的物を得た（２．７６ｋｇ，収率４２．８％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６４−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．３Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．３，４．４Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．４，４．４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．３，４．４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．４Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．４，４．４Ｈｚ），４．０８−４．１８（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．７１（３Ｈ，ｍ），８．１３−８．１９（１Ｈ，ｍ）．

また、（Ｓ）−２−メチル−１−（２−ニトロフェニルスルホニル）−１，４−ジアゼパンは、精製手段として陽イオン交換樹脂を用いる次の方法によっても製造を行った。
窒素気流下、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−プロパン−２−イル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（６２７ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６２４ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を溶解し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４７ｍＬ，２．３８ｍｍｏｌ）を内温５℃以下で１０分間かけて滴下した。反応液を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５^TM（１．６ｇ）（ダウ・ケミカル社製）を加えて２０時間振盪した。樹脂をろ過してテトラヒドロフランで洗浄し、アンモニア−メタノールにて溶出して濃縮し、淡褐色アモルファスの目的物を得た（５５７ｍｇ，収率９３．９％）。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５^TM（１．６ｇ）の代わりに、ＤＩＡＩＯＮ^TM ＲＣＰ１６０Ｍ（１．６ｇ）（三菱化学社製）を用いた場合は収率８４．３％で淡褐色アモルファスの目的物を得た。また、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５^TM（１．６ｇ）の代わりに、ＤＯＷＥＸ^TM ＭＡＣ−３（１．６ｇ）（ダウ・ケミカル社製）を用いた場合は収率８８．６％で、淡褐色アモルファスの目的物を得た。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ニトロフェニルスルホニル）−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートの製造
（Ｓ）−２−メチル−１−（２−ニトロフェニルスルホニル）−１，４−ジアゼパン塩酸塩（２．７０ｋｇ，８．０４ｍｏｌ）をエタノール（１２Ｌ）と水（１２Ｌ）の混合溶液に溶解し、炭酸カリウム（１．５０ｋｇ，１０．９ｍｏｌ）を添加した。反応液を５℃以下に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｋｇ，９．１６ｍｏｌ）を滴下した。反応液を５℃で５時間撹拌し、ＴＬＣにて原料が消失したのを確認して減圧濃縮し、黄色固体の目的物を得た（２．８０ｋｇ，収率８７．２％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，８０℃）δ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７２（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．０，７．０Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．４Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．０，４．０Ｈｚ），４．２２−４．３０（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ）．
融点：１１３−１１４℃

比較例１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートの製造
上記特許文献１の方法によって（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートの製造を行った。

（ｉ）（Ｓ）−ベンジル（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバマートの製造
精製水（４００ｍＬ）に（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（２００ｇ，２．６６ｍｏｌ）を溶解し、炭酸水素ナトリウム（２４６ｇ，２．９３ｍｏｌ）を加え、テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に溶解したクロロギ酸ベンジル（５００ｇ，２．９３ｍｏｌ）を内温が２０℃以下で加えた。その後、反応液を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣで原料の消失を確認した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を０．５Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣を石油エーテルから結晶化し、白色固体の目的物を得た（４０３ｇ，収率７２．３％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４８−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３９（５Ｈ，ｍ）．

（ｉｉ）（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル メタンスルホナートの製造
（Ｓ）−ベンジル（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバマート（４００ｇ，１．９１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７０ｇ，２．６７ｍｏｌ）を塩化メチレン（２．４Ｌ）に溶解した。反応液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（２６３ｇ，２．３０ｍｏｌ）を内温５℃以下で加えた。その後、反応液を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣで原料消失を確認後、反応液に精製水を加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、黄色固体の目的物を得た（５１９ｇ，収率９４．５％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３９（５Ｈ，ｍ）．

（ｉｉｉ）（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アザヘプタン−１−オールの製造
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル メタンスルホナート（４６８ｇ，１．６３ｍｏｌ）、３−アミノプロパノール（６７２ｇ，８．９６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．４Ｌ）に懸濁させ、８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認し、室温まで冷却した。反応液に精製水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した．有機層に内温３５℃以下で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３５９ｇ，１．６４ｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した．ＴＬＣにて原料の消失を確認し、有機層を０．５Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜４０％酢酸エチル−石油エーテル）にて精製し、淡黄色油状物の目的物を得た（３８０ｇ，収率６３．７％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．６２−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．６６（５Ｈ，ｍ），３．８３−４．００（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．４１（５Ｈ，ｍ）．

（ｉｖ）（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アザヘプチル メタンスルホナートの製造
（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アザヘプタン−１−オール（３８０ｇ，１．０４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４７ｇ，１．４５ｍｏｌ）を塩化メチレン（５．０Ｌ）に溶解した。反応液を０℃に冷却し、塩化メチレン（０．１Ｌ）に溶解したメタンスルホニルクロリド（１４３ｇ，１．２５ｍｏｌ）を内温５℃以下で加えた。その後、反応液を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣで原料消失を確認後、反応液に精製水を加え抽出し、有機層を０．５Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、黄色油状物の目的物を得た（４２５ｇ，収率９２．０％）。本化合物は冷蔵保存にもかかわらず分解反応は進行し、不安定な化合物であることが判明した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２９（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ）．

（ｖ）（Ｓ）−１−ベンジル ４−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−１，４−ジアゼパン−１，４−ジカルボキシラートの製造
（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−アザヘプチル メタンスルホナート（４２５ｇ，０．９５６ｍｏｌ）をジメチルスルホオキシド（１．６Ｌ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（７６．５ｇ，１．９１ｍｏｌ）を内温２５℃以下で加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで原料消失を確認後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水、０．５Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残渣をフラッシュ・シリカゲルクロマトグラフィー（１４％酢酸エチル−石油エーテル）にて精製し、淡黄色油状物の目的物を得た（１９９ｇ，鉱物油約３０ｇ含有，収率５０．４％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，１００℃）δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．３Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．３，２．５Ｈｚ），３．６２−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．１Ｈｚ），３．８２−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．２５−７．３６（５Ｈ，ｍ）．

（ｖｉ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートの製造
（Ｓ）−１−ベンジル ４−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル−１，４−ジアゼパン−１，４−ジカルボキシラート（１８９ｇ，鉱物油約２８．５ｇ含有，０．４６１ｍｏｌ）をメタノール（１．０Ｌ）に溶解し、窒素気流下１０％パラジウム／カーボン（１９．０ｇ）を加えた。容器内を水素ガスで置換し、室温で１９時間撹拌した。ＴＬＣで原料消失を確認後、濾過して減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、クエン酸水溶液で抽出後、水層をｐＨ９に調製した。水層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、淡黄色油状物の目的物を得た（６０．０ｇ，６０．７％）。ガスクロマトグラフィーによる測定の結果、化学純度は９５．０％であった。ノシルクロリドを用いて誘導化後、光学純度を測定したところ、９７．５％ｅｅであった。（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールから（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートまでの総収率は１２．２％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，１００℃）δ：０．９４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）．

試験例１：原料から生成物への転化率の算出
下記表２に示す各溶媒に、アルゴン気流下、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（４５ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６３μＬ，０．４４３ｍｍｏｌ）を溶解し、氷水冷下（２〜８℃）で撹拌した。これら得られた各反応液に、４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルクロリド塩酸塩（５０ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応開始から３時間まで氷水冷下（２〜８℃）で撹拌し、その後室温で１４時間撹拌した。その間、０．５時間後、１時間後、２時間後、３時間後、１７時間後に、各反応液を２０μＬずつサンプリングし、飽和アンモニア／メタノール溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。得られたクエンチ溶液をアセトニトリル（１．５ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ測定用サンプルとした。

原料である４−フルオロイソキノリン−５−スルホニルクロリド塩酸塩は飽和アンモニア／メタノール溶液により４−フルオロイソキノリン−５−スルホンアミドに変換される。この４−フルオロイソキノリン−５−スルホンアミドと、生成物である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル］−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートの割合を以下のＨＰＬＣ条件にて測定し、各溶媒中における原料から生成物への転化率を算出した。該算出結果を表２に示す。なお、４−フルオロイソキノリン−５−スルホンアミドの保持時間は約４．７分であり、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−フルオロイソキノリン−５−イル）スルホニル］−３−メチル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートの保持時間は約８．３分である。

ＨＰＬＣ測定条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長２２０ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＶ−３Ｖ（φ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動層Ａ：水
移動層Ｂ：アセトニトリル
流量：毎分１．０ｍＬ
面積測定時間：１０分
移動層の送液：移動層Ａ及び移動層Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。

表２から明らかなように、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応においては、用いる反応溶媒により転化率が大きく相違する。種々の溶媒のうち、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒及びウレア系溶媒を用いた場合の転化率が特に良好である。さらに、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ−メチルピロリドンを用いた場合の転化率は特に優れており、反応温度が０〜１０℃と低いにもかかわらず、２時間程度で反応はほぼ完了している。また、溶媒の除去等反応後の処理を考慮するとアセトニトリルが特に好ましい。

本発明によると、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、脳浮腫等の脳血管障害の予防及び治療、特に緑内障の予防及び治療に有用である前記式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、環境に悪影響を与えることなく、大量スケールであっても煩雑なシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製、若しくは有機酸塩等による結晶塩の再結晶から成る精製を用いることなく、高収率且つ高純度で目的物を製造することができる。本発明方法は、複雑な操作、多数の工程を経ることなく、容易且つ簡便に化合物（Ｉ）又はその塩を高収率且つ高純度で大量製造することに優れている。

Claims (15)

1. 式（Ｖ）：
   

   

   （式中、Ｒ³は、Ｃ_1-4アルキル基を示し、Ｎｓは、ノシル基を示し、Ｐ¹は、水素、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリールＣ_1-3アルキル基又はＣ_6-10アリールＣ_1-3アルコキシカルボニル基を示す。）
   で表される化合物を、溶媒中、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下で反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｒ³、Ｐ¹及びＮｓは前記式（Ｖ）と同じ。）
   で表される化合物またはその塩の製造方法。
2. 前記トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルとの反応後、後処理として、溶媒を減圧濃縮して得られる残渣に、石油エーテル及びエーテル系溶媒の混合溶媒を加えて攪拌する、請求項１記載の製造方法。
3. 式（Ｖ）中、Ｐ¹がＣ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリールＣ_1-3アルキル基又はＣ_6-10アリールＣ_1-3アルコキシカルボニル基である場合、前記反応に次いでノシル基を脱離させることによって式（II−２）
   

   

   （式中、Ｒ³は、前記式（Ｖ）と同じであり、Ｐは、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリールＣ_1-3アルキル基又はＣ_6-10アリールＣ_1-3アルコキシカルボニル基を示す。）
   で表される化合物を製造する、請求項１又は２記載の製造方法。
4. 式（IV）の化合物のノシル基の離脱反応が、弱塩基及び溶媒の存在下、チオール化合物を作用させる反応である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
5. 式（Ｖ）で表される化合物が、式（VII）
   

   

   （式中、Ｍｓはメシル基を示し、Ｒ³及びＮｓは前記（Ｖ）と同じ）
   で表される化合物に３−アミノプロパノールを反応させ、さらにアミノ基を保護することにより製造したものである請求項３又は４記載の製造方法。
6. 式（VII）で表される化合物が、式（VIII）
   

   

   （式中、Ｒ³及びＮｓは前記式（Ｖ）と同じ）
   で表される化合物に、メタンスルホニルクロリドを反応させることにより製造したものである、請求項５記載の製造方法。
7. 式（VIII）で表される化合物が、式（IX）
   

   

   （式中、Ｒ³は、前記式（Ｖ）と同じ）
   で表される化合物に、塩基及び溶媒の存在下２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを反応させることにより製造したものである、請求項６記載の製造方法。
8. 式（VIII）を製造する工程で用いる塩基が炭酸水素ナトリウムであり、溶媒がテトラヒドロフランである、請求項７記載の製造方法。
9. 式（Ｖ）中、Ｐ¹が水素である場合、前記反応に次いで、式（ＩＩ−３）：
   

   

   （式中、Ｒ³は、Ｃ_1-4アルキル基を示し、Ｎｓは、ノシル基を示す。）
   で表される化合物にアミノ基の保護試薬を反応させ、式（IV）
   

   

   （式中、Ｐは、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリールＣ_1-3アルキル基又はＣ_6-10アリールＣ_1-3アルコキシカルボニル基を示し、Ｒ³、Ｎｓは前記式（ＩＩ−３）と同じ。）
   で表される化合物を得、さらにノシル基を脱離させて、式（II-２）
   

   

   （式中、Ｒ³及びＰは前記式（ＩＶ）と同じ）
   で表される化合物を得る、請求項１又は２記載の製造方法。
10. 式（IV）で表される化合物のノシル基の離脱反応が、弱塩基及び溶媒の存在下、チオール化合物を作用させる反応である請求項９記載の製造方法。
11. 式（Ｖ）中、Ｐ¹が水素である場合、式（Ｖ）で表される化合物が、式（VII）
    

    

    （式中、Ｍｓはメシル基を示し、Ｒ³及びＮｓは前記（Ｖ）と同じ）
    で表される化合物に３−アミノプロパノールを反応させることにより製造したものである請求項９又は１０記載の製造方法。
12. 式（VII）で表される化合物が、式（VIII）
    

    

    （式中、Ｒ³及びＮｓは前記式（Ｖ）と同じ）
    で表される化合物に、メタンスルホニルクロリドを反応させることにより製造したものである、請求項１１記載の製造方法。
13. 式（VIII）で表される化合物が、式（IX）
    

    

    （式中、Ｒ³は、前記式（Ｖ）と同じ）
    で表される化合物に、塩基及び溶媒の存在下２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを反応させることにより製造したものである、請求項１２記載の製造方法。
14. 式（VIII）を製造する工程で用いる塩基が炭酸水素ナトリウムであり、溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１３記載の製造方法。
15. 陽イオン交換樹脂を用いて精製を行う工程をさらに含む、請求項１記載の製造方法。