JP2013504425A - フィルタ血液流路方法、装置及びシステム - Google Patents

Abstract

管状繊維膜フィルタにおいては、逆流、停滞体積又は高過ぎる剪断率を引き起こすことなく接液面における最小剪断率を確保するヘッダ・マニホールドを介して、血液又はその他流体を流すことにより、血栓形成のリスクが最小化される。一実施形態において、流体は、ヘッダ空間中及び当該ヘッダ空間の周辺におけるマニホールド面中へ運搬される。このヘッダ空間は、連続的に減少するクリアランスを有し、当該クリアランスは、最小であることにより十分な剪断率を提供すると共に、当該周辺から離れており微小管膜繊維に対する開口部により孔が空けられた領域において、最小クリアランスに向かって減少する。その他の特徴及び幾つかの実施形態を説明する。

Description

［関連出願の相互参照］
本願は、２００９年９月１４日に出願した米国仮特許出願第６１／２４２，３２２号、２００９年９月１６日に出願した米国仮特許出願第６１／２４２，８６１号、及び２０１０年２月３日に出願した米国仮特許出願第６１／３０１，１２７号について優先権を主張し、これらの内容はその全体が参照により本明細書に援用される。

急性又は慢性腎不全の患者は、血液中の自然毒及び／又は流体過負荷の影響に悩まされている。このような患者に対する腎代替療法では、毒を除去するための透析や過剰水分を除去するための限外濾過など、体外血液治療が伴う。腎代替療法の様々な形態においては、血液濾過器又は透析装置が用いられ、この血液濾過器又は透析装置には、当該ユニットを複数流路に分ける複数の半透過性中空糸膜フィルタ繊維が含まれる。血液が膜の一方の側を介して送り込まれると共に、透析液が他の側を介して送り込まれる（透析の場合）。又は、血液が膜の一方の側を介して送り込まれると共に、過剰水分が他の側へ通過する（限外濾過の場合）。不純物及び／又は過剰水分は、拡散、対流及び／又はこれらプロセスの組み合わせにより、膜の壁を通過する。他の血液流体又は血液成分を含む水分についても、例えばＬｅｏｎａｒｄ等による米国特許第７、５８８、５５０（現在公開ＵＳ２００８／０００９７８０）に説明されているように、膜に沿って同様に通過させ得るようになされている。この米国特許第７、５８８、５５０は、正規特許出願においては参照により援用されると共に、仮段階においては付録として本明細書に対して添付される。

従来の透析装置は、血液、他の血液流体又は水分を運ぶチャンバー（室）において、数多くのマイクロファイバを用いている。数千の中空半透フィルタ繊維は、チャンバー（室）におけるエンドキャップ間において、血液、他の血液流体又は水分を運ぶ。ここで各キャップは、ポートにアクセスされる。治療に応じて、チャンバー（室）を介して透析液を運ぶため１以上の他のポートが存在する、又は濾過液が単純にチャンバー（室）から引き出され得る。

透析機器などの医療機器において、血液又は血液流体は、チューブ及びフィルタを介して運ばれ、このフィルタは、様々な流動特性に応じて形状及びサイズが変化する様々な血液流路を有している。このようなシステムにおいて血液は、ある期間に亘って停滞すべきではないとされる。したがって一般的にこれらシステムは、血液が動き続けるように及び鬱血を防ぐように構成される。しかし、血液システムのある部分では、特有な課題を引き起こす。例えば、停滞ゾーンの発生を避けることが難しい場所である透析装置及び血液濾過器におけるヘッダでの、例えば、遷移である。血液搬送システムが作られる材料などの条件やその他要因も、人工血液流路の血液凝固に寄与していると考えられる。

血液凝固を防止するために、ヘパリンなどの抗凝血剤が用いられる。しかしかかる薬剤の使用は好まれず、当該技術分野では、血液搬送装置の構成手段を向上させ、この血液搬送装置により凝固を低減することに役立ち、それにより抗凝血剤の必要性を低減する可能性のある方法を提供することが求められる。

管状繊維膜フィルタにおいては、逆流、停滞体積又は高過ぎる剪断率を引き起こすことなく接液面における最小剪断率を確保するヘッダ・マニホールドを介して、血液又はその他流体を流すことにより、血栓形成のリスクが最小化される。一実施形態において、流体は、ヘッダ空間中及び当該ヘッダ空間の周辺におけるマニホールド面中へ運搬される。このヘッダ空間は、連続的に減少するクリアランスを有し、当該クリアランスは、最小であることにより十分な剪断率を提供すると共に、当該周辺から離れており微小管膜繊維に対する開口部により孔が空けられた領域において、最小クリアランスに向かって減少する。その他の特徴及び幾つかの実施形態を説明する。

かかる特徴、その他の特徴及び開示した実施形態の効果は、構造、装置、システム及び方法について以下の詳細な説明において記載される、又はこの詳細の説明から明らかであろう。

以下の図面を参照して、本発明の様々な好適な実施形態を詳細に説明する。

開示内容の実施形態にかかる微小管フィルタ繊維タイプのフィルタ装置のためのキャップにおける血液の流れを模式的に示す。 開示内容の実施形態にかかるキャップを有する微小管フィルタ繊維タイプのフィルタ装置の形状を示す。 図１Ａ及び図１Ｂの実施形態の選択的な構成を示す。 図１Ａ及び図１Ｂの実施形態の選択的な構成を示す。 開示内容の実施形態にかかるフィルタ・エンド・キャップの特徴を示す。 先行技術のフィルタ・エンド・キャップを示す。 図１Ａの模式図に準拠したキャップを断面で示す。 図１Ａの模式図に準拠した他のキャップを断面で示す。 図１Ａの模式図に準拠すると共に図２の実施形態に略準拠したキャップを説明する。 図１Ａの模式図に準拠すると共に図２の実施形態に略準拠したキャップを説明する。 図１Ａの模式図に準拠すると共に図２の実施形態に略準拠したキャップを説明する。 開示内容の実施形態にかかる微小管フィルタ繊維タイプのフィルタ装置のためのキャップについての様々な変形例のうちの１つを示す。 軸方向入口が設けられた、開示内容のその他代替実施形態にかかるフィルタキャップを具体的に示す。 軸方向入口が設けられた、開示内容のその他代替実施形態にかかるフィルタキャップを具体的に示す。 開示された実施形態のうちの適切なものに用いられ得る柔軟膜の特性を示す。 バイパス流路及びガター（溝）を備えるテーパー（先細）ヘッダの形状を示す。 バイパス流路及びガター（溝）を備えるテーパー（先細）ヘッダの形状を示す。 バイパス流路及びガター（溝）を備えるテーパー（先細）ヘッダの形状を示す。 開示内容にかかるヘッダ構成の何れかを有するフィルタを備えた血液処理システムを示す。 多数の微小管膜フィルタを備えたフィルタマニホールドのＣＦＤ計算に用いられる近似値を示す。 エンドキャップ構成の様々な例と、計算、実験及び評価の結果を示す。 エンドキャップ構成の様々な例と、計算、実験及び評価の結果を示す。 エンドキャップ構成の様々な例と、計算、実験及び評価の結果を示す。 エンドキャップ構成の様々な例と、計算、実験及び評価の結果を示す。 エンドキャップ構成の様々な例と、計算、実験及び評価の結果を示す。 エンドキャップ構成の様々な例と、計算、実験及び評価の結果を示す。 エンドキャップ構成の様々な例と、計算、実験及び評価の結果を示す。

図面中においては特に明記しない限り、同じ参照番号及び参照文字は、図示した実施形態における同様の機能、要素、構成要素又は一部を示すために用いられる。また、ここで開示内容が図面を参照して詳細に説明される一方で、この説明は例示した実施形態に関連して行われる。

図１Ａ及び図１Ｂを参照すると、微小管膜タイプフィルタ１４０のキャップ１００は、ポート１１４を介して血液を受け取り、この血液をヘッダ１０２の面を介して微小管膜束１３０へ分配する。血液は、プレナム１２４の周辺まわりに分配されるようにしてポート１１４で受取られ得る。このプレナム１２４は、ヘッダ面１０２の中心に向かってテーパーされ得、このヘッダ面１０２では、血液が微小管繊維フィルタ１３０の内部管腔に入る。限外濾過、透析濾過、血液濾過、透析又はその他のメカニズムによれば、種が微小管繊維フィルタ１３０を横切るようにして濾過空間１３１中へ移送され、この濾過空間１３１は、フィルタ体１４４中に含まれている。そしてかかる種は、出口ポート１３４を介して排出される。血液は、微小管繊維フィルタ１３０を通過した後、出口キャップ１０１に集められ、この出口キャップ１０１において、血液はポート１３８を介して外へ出る。透析の応用では、新しい透析液の供給ポート１３６が設けられ得る。種の交換後の新しい透析液、それによって使用済み透析液となった透析液は、ポート１３４から外へ出ることが可能となる。

入口ポート１１４へ入った血液は、この血液がプレナム１２４の周辺を動き回って一様に搬送され得るようにして、プレナム１２４の周辺まわりを循環し得る。その結果この血液は、矢印１１２によって示されるように、プレナム１２４の中心に向かって流れる。かかる空間は、円錐面１０８とヘッダ面１０２との間において定義される。矢印１１２は、かかる空間を囲む全体の放射状流のうち、極小な“スポーク”のみを示している。プレナム１２４は、円錐面１０８によってテーパーされ得、この円錐面１０８は、プレナム１２４中へ侵入している。この空間をテーパーすることによって、矢印１１０によって示されるように、複数の微小管繊維フィルタ１３０間において均等に血液を通すことの助けになり得る。矢印１１０は、数多くの繊維の１つを介する下向流を示しており、この下向流はヘッダ面１０２を介してこの繊維へ入る。プレナム１２４周りの流れ１０４は、接線流として開始し得る。この接線流は、循環流１０６において適切な形状の円周路によって方向づけられ、この円周路は、プレナム１２４に対してその側面に沿って開放している。またこの流れは、単純にプレナム１２４に対して開放し得ると共に、プレナム１２４の半径方向境界を部分的に画定する外壁によって方向づけられ得る。プレナム１２４の流路又は周囲境界は、その流れを説明する図１Ａには示していないが、様々な構成が設けられ得る。そのいくつかを以下に説明する。

本願の説明においては、周囲プレナム及びヘッダのクリアランスなどの特徴が誇張されていることに留意されたい。そして実際の実施形態においては、ヘッダのクリアランスのバラツキが、十分に小さくなり得ることに留意されたい。

図２を参照すると、キャップ２０２は、ヘッダ面２１２と円錐面２１４との間で画定された略ドーナツ形のプレナム２２４を有する。流路２２４は、プレナム２２４の周辺まわりに画定される。この流路２２４は、狭窄部２０６によって示されるように、プレナム２２４の周辺まわりにおいて徐々に狭くなる。血流は、流路２２４に導入されると共に、流路の大きさがゼロに近づくように減少する方向へ流れる。血液は、流路２２４及び２０６から円錐面２１４の頂点２１６に向かって放射状に流れると共に、この放射状流の一部は繊維フィルタ１３０へ流れ込む。

上記の実施形態及びその他の実施形態において、ヘッダの形状は、任意の適切なメカニズムによって、可能な限り一様であり且つ目標範囲に制限される剪断率分布を全ての接液面に亘って確保するように決定され得る。この決定は、仮定した制約条件を用いる最適化スキームによって計算的に達成され得る、即ち、実験的な試行錯誤によって又はその他の適切な手段によって達成され得る。試行錯誤に基づく１つのメカニズムにおいて用いられ得るものは、真の血液、又は凝固若しくは血栓形成に影響を受けやすいその他流体である。かかる流体は、ある期間において様々なヘッダを介して送り込まれ得ると共に、様々なヘッダのデザインは、血栓症、流れ停滞及び／又はその他の影響などの望ましくない作用に関連した罹病率に基づいて点数化される。

どんなに広範囲であっても、最適化の成果としては、様々な異なるヘッダ形状があり得る。例えば、図１Ｃに示すように、マニホールド面によって円錐面が形成され得、この円錐面によって中央付近におけるヘッダのクリアランスが低減される。他の実施形態においては、マニホールド面と対向するヘッダ面との両方が、中央付近又は好ましくはヘッダの周辺から少なくとも離れた場所において凸状又は凹状を形成することにより、クリアランスの削減と同様の効果をなす。他の実施形態においては、凸面の形状が、図１Ａ及び図２に示したように鋭い頂点を有する代わりに、湾曲した形状になり得る。また、図１Ｅに示したように、適切な構成においては、１以上の最小又は最小に近いクリアランスポイントが存在し得る。ヘッダ形状に加えて、エントリ（入口）の位置及び形状も最適化され得ることに留意されたい。さらに、２以上の入口が存在し得る。

本明細書での説明は、その大部分が入口ヘッダに関するものであるが、実施形態には、出口ヘッダのデザインも含まれる。すなわち、全ての接液面に亘って最小限のバラツキとなる目標剪断率のための最適化を行うことにより、非血栓形成性の出口ヘッダ構成を得ることが可能となる。上述の特徴は、最小流量の特徴と組み合わされ、この特徴としては、最小クリアランスポイントにおける高さが、図１Ｆに示した典型的な先行技術の透析装置ヘッダのようにブラインド境界線１８４に沿う代わりに、例えばあるポイント（例えば、１７０Ａ及び１７０Ｂ）に配置され、最小の総面積を占めている、などが挙げられる。２つの更なる特徴が開示内容に含まれる。即ち、これら特徴としては、ヘッダ空間の接液面に亘る剪断率のブラケット範囲であり、ここでヘッダ空間とは最小流量（及びそれによる停滞回避）全体に亘ってカプセル化することを含んでいる。さらに、流れ剥離の回避であり、ここで流れ剥離とは血漿や全血などの生体液に対して血栓症又はその他望ましくない影響を誘発し得るものである。

図３を参照すると、近接流路部３０６は、徐々に小さくなる末端流路部３１８に通じる。流路３０６及び３１８は、近接部分３０８及び末端部分３１０を有する連続的なスリットを介して、血流をプレナム３１６中へ供給して、このスリットはその遠心端に向かって大きくなる。流路３０６及び３１８並びにスリット３０８及び３１０は、プレナム３１６中への流量がほぼ等しくなるように構成されている。血液は、近接流路部３０６中へ導入され得ると共に、スリット３０８及び３１０に沿ってプレナム３１６へ入り得る。その後血液は、ヘッダ面３２２を介して円錐面３０２によりテーパーされてなるプレナムを離れる。

図４Ａ乃至４Ｃでは、開示内容の実施形態にかかるキャップ４００の様々な三次元立体図が示される。入口ポート４０２は、テーパーされた周辺流路４０８に通じ、この周辺流路４０８は、円錐面４０６を備えるテーパーされたプレナム４１２に対して開放されている。図４Ａ及び４Ｃは、異なる垂直面での切断面を示していることに留意されたい。図５を参照すると、血液又はその他水分の流れは、二方向性になり得、故に血液は、半径方向に導入されると共に、プレナム５０６に入るまでそれぞれ反対方向で円周方向５０２に流れ、このプレナム５０６では、半径方向５０４に流れる。この血液は、本明細書で説明される他の実施形態と同様に、最終的にはヘッダ面５１２を通過する。図示されていない他の変形例において、円周流路は、プレナムの上に配置される。かかる変形例において、流路からの流れは、プレナムに対して開放しているスリットを介して提供され得る。このような代わりの流路もテーパーされ得る。

上述の実施形態及び更なる実施形態の変形例では、プレナムは、その他の構成により提供されるテーパリングを有するように構成され得ることに留意されたい。その他の構成には、対向する円錐面（例えば、ヘッダ面が円錐形になり得る）が含まれる。テーパリングは、円錐とは異なる形状に対応する場合もある。例えば、プレナムを画定する１つの又は複数の面は、曲面となり得る。この曲面としては、中央ではなく中央からオフセットされてなる最小高さを含んだ多数の膨らみを備えた回転楕円面の形状又は複雑な形状などがある（図１Ｅを参照）。これら面は、実験又はシミュレーション（例えば、計算流体力学；ＣＦＤシミュレーション）に応じた形態をなし得る。これにより、キャップ及びマニホールドの接液面全体に亘る全てのポイントにおいて、最小（及び最大）流体剪断率及び最小平均速度（速度は制約された剪断要件によって包含され得るが）について最適化される。上述したように、これら流路は、予測流速及びその他所定条件下において移動液量（血液、血液流体又はその他水分）全体における全てのポイントで、目標剪断率範囲を提供するように最適化され得る。

内側半径方向流れの機能のうちの１つによると、ヘッダ面の全部分に亘って非ゼロの流れが提供される。流れが概して半径方向外側となる先行技術の装置では、プレナム空間のより大きな周囲が、原則的には流路のブラインド端となる。従って、広い領域への流れが停滞する場合がある。本システムの場合、流れのほぼ全ての部分が非ゼロ且つ十分なものになり得るので、仮にそうであったしても、ヘッダ面の中央において無視できるほどの小さい領域のみが、ゼロに近いフロー条件に関連し得る。また、ヘッダ空間の高さが変更されることにより、全ての、又はほぼ全ての接液面に亘って最小剪断率で流体が確実に移動するようにする。そして流路高さが有効な流路軌道と組み合わさることで、同時に最小剪断率を確保し得る。例えば、適切かつ実用的な最小値は、約２５０ｓｅｃ^−１の範囲内にあり得る。最小高さがマニホールド面の領域と一致するようにして血液の逃避と小領域への流れとを可能とすることにより、任意の最小剪断率領域を低減して小領域とすることができることに留意されたい。本実施形態のいずれにおいても、流量を意図的に変化させることにより、最小剪断率のポイント又はその複数のポイントに移動可能な運動量効果を活用し得る。かかる実施形態では、ポンプを定期的に脈動させる又は速度を変化させることにより、剪断率パターンを変更させ、かくして全ての接液面が、ある時には最小剪断率の領域、またある時には増加した剪断率の領域も経るようにできる（すなわち、流量変動サイクルの他の時期）。

本明細書に開示したいずれの実施形態も、フィルタキャップ６５０を示す図６Ｃに説明したような、柔軟膜６５８による接液壁の一部の包含又は交換によって変更できる。柔軟膜６５８は柔軟面６６０を提供し、この柔軟面６６０は、ヘッド空間６５４内の静圧及び／又は動圧に対して敏感に帰服すると共に適応できる。流体は、入口（又は出口）６５６を介して流れ、ヘッド空間６５４の周辺部分に通じる。空間６５２は、大気に対して開放されている又は閉じている場合があり得る。この空間６５２は、ガスの圧縮に依存する又は単に膜壁６６０の機械特性に依存することにより、所望の形状記憶を提供し得る。他の実施形態と同様に、流体はフィルタ繊維束６６２を介して流れ、このフィルタ繊維束６６２は、マニホールド面６６７を介してヘッダ空間６５４に通じている。いずれの実施形態の場合も柔軟膜は、任意の適当なポリマー又は複合材料からなり得る。

図６Ａを参照すると、フィルタキャップ６０２は、軸方向入口６０４を有し、この軸方向入口６０４を介して血液又はその他流体は、流路６０８を通って流れる。この流路６０８は、半径方向ガイド６０６を有し得る。矢印６１６により示される流れは、ヘッダ空間６０６の周辺領域に向けられ、入口マニホールド面６２２へ向かって流れ、入口マニホールド面６２２及びフィルタ繊維６１２中へ流れる。凸面６１４によって、面６１４とマニホールド面６２２との間の空間が、軸中心に向かって連続的に減少し、それにより最小剪断率の維持に寄与すると共に、任意の大きな領域から停滞した流れを除去する。図６Ａにおけるこの概念の変形例が、図６Ｂに示される。この図６Ｂの場合、マニホールド面６５８が凸状であり、当該マニホールド面６５８と対向面６４４との間に連続的に減少する隙間を形成し、それにより連続的に高さが減少する流路６４０を形成している。ここでフィルタキャップ６３２は、軸方向入口６３４を有し、この軸方向入口６３４を介して血液又はその他流体は、流路６３８を通って流れる。この流路６３８は、半径方向ガイド６３６を有し得る。矢印６４６により示される流れは、ヘッダ空間６４０の周辺領域に向けられ、入口マニホールド面６５８へ向かって流れ、入口マニホールド面６５８及びフィルタ繊維６４２中へ流れる。

ここで図７Ａ及び図７Ｂを参照すると、フィルタヘッダ７０２は入口７０６を有し、この入口７０６は、ヘッド空間７０１へ通じる。このヘッド空間７０１のクリアランス高さは、バイパス出口７０８に向かって連続的に減少する。流体は、矢印７１６によって示されるように、ヘッド空間中へ流れると共に、マニホールド面７１４を介してフィルタ繊維７１２中へ流れる。流れ７０４の一部は、バイパス出口へ流れ続ける。この流れは、ガター領域７２０から集められた流れを含む。このガター領域７２０は、矢印７２４によって示されるように、放射状方向の流れをガターに向かって組み入れる。ガターへ向かい且つガター中へ入るバイパス流れによって、上述した図１Ｆの構成に関わるブラインド端の停滞を解消する。ヘッド空間は、様々な異なる形状のうちの任意の形をとることができる。図示されているものは、形状の単なる例示であって、この形状は、正しい寸法及びアスペクト比である場合に、大部分の流れを、マニホールド面７１４中へ導いてフィルタ繊維を通過させるようになされていると共に、小さなバイパス流れを必要とするだけで停滞が発生しないようになされている。図７Ｃは、バイパスライン７４４を備えるフィルタモジュールを示す。このバイパスライン７４４は、入口キャップ７４５からバイパス流れを受け入れると共に、このバイパス流れをミラーイメージ（鏡像）の出口キャップ７４８へ供給する。入ってくる全流体は、７４０で示される一方、フィルタによる処理（流れを７５０で示す）後に出ていく流体は、７４２で示される。実施形態の場合、バイパスライン７４４は、フィルタの本体に組み込まれ得る。

開示された実施形態は血液への用途を中心としているが、開示された実施形態の特徴は医療以外の他のタイプの流体への用途に適用され得ることにも留意されたい。開示された実施形態の利点には、流れ中の全てのポイントにおいて最小剪断率を維持することが対応可能であると同時に流れの停滞領域が発生し得ない構成が含まれる。このような用途において、プレナム空間における流体出口は、フィルタ繊維以外の流路である場合がある。剪断薄化流体への用途には明らかに利点がある。

体外血液回路を介して運ばれる血漿などの血液流体は、当該運ばれた血液流体が血液と接触すると、血液の活性化を生じさせてしまう場合があることに留意されたい。従って、凝固作用は、体外回路自体で発生しても問題を提示する必要はない。上述の実施形態のいずれにおいても、血液流体又は任意の流体は、人口流体回路中を流れることにより何らかの形で凝固リスクを生じるように変更され得る。即ち、血液と接触する任意の流体は凝固リスクを生じるように変更され得、又は任意の剪断薄化流体は開示されたシステムを介して有用に運ばれ得る。

一つの方法において、血漿は患者から無膜分離装置を用いて取り除かれる。この血漿は、本明細書に説明される任意の実施形態にかかるキャップを用いる透析装置又は血液濾過器において限外濾過される。この血漿は、無膜流路へ戻される。

他の方法において、従来の透析、血液濾過、血液透析濾過、又は血漿交換や酸素付加などのその他の血液治療が、既に説明された任意の実施形態に応じて構成された少なくとも入口キャップを有するフィルタを用いて実施される。

開示内容が好適な実施形態と共に説明されたが、当業者は容易に理解されるように、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく変更及び変形が可能なことは理解されよう。かかる変更及び変形は、開示内容の権限及び範囲内であるとみなされる。

流体が境界層から離れて渦及び渦巻において回転すると共に、効果的に停滞する流れの分離は、血栓形成への刺激になると考えられる。数値流体力学（ＣＦＤ）が、開示内容の実施形態に係るフィルタ又は透析装置のエンドキャップ領域を最適化するために用いられ得る。エンドキャップのモデルによれば、エンドキャップ領域は、例えば数千の繊維開口部を備えた抵抗する“壁”にいきなり遭遇する血漿又は血液の流れを受け入れる。当該モデルによると、圧力降下は、各繊維に沿って一定であり得ると共に、エンドキャップにおける如何なる圧力変動と比べて大きくなる。最適化のゴールは、エンドキャップの接液面（又は接液面の大部分）に亘ってほぼ均一な剪断率（すなわち、事前定義された範囲内の剪断）条件を達成すると共に、各エンドキャップの液量のいずれにおいても分離された流れを防止するように定義され得る。一つの方法によれば、開示された実施形態に係るエンドキャップ及びその入口は、ＣＦＤソフトウェアを用いて分離された流れの領域と、最終的には血栓症とを予測できるように最適化される。またエンドキャップ及び入口の寸法は、最適な構成に近づくように変更される。

図８は、２ユニットの概念的な人工腎臓の概略を示し、この人工腎臓は、血漿分離モジュール（ＢＰＳＭ）８０２とミニ透析装置（又は限外濾過器）８０４とからなる。矢印８１０は、入ってくる血液を示し、矢印８０８は、ミニ透析装置又は限外濾過器８０４を用いて脱水及び／又は浄化された血液を示している。ＢＰＳＭ８０２によって分離された血漿８０６は、フィルタ繊維を介してキャップ８１６中へ流れ、矢印８１４によって示されるように限外濾過液が除去される。脱水された血漿８１２は、ＢＰＳＭ８０２に戻るか又は実施形態の場合ではＢＰＳＭ８０２中へ流れ込む前に新鮮な血液８１０と混ざり合う。ミニ透析装置又は限外濾過器８０４の具体化透析装置では、新鮮な透析液がミニ透析装置内へ流れ込み、符号８１４は、使用済み透析液を示す。

血液透析治療において用いられる典型的な透析装置では、未濾過の血漿が、配送するヘッダ空間を形成するエンドキャップを介して管状膜繊維中へ送り込まれる。当該血漿は、繊維束面に近づくにつれ、繊維の抵抗性壁に遭遇する。透析液は、同時に透析装置本体に入って流れ、濃度勾配を介して血漿から廃棄物及び余分な水分を除去する。そして濾過された血漿は、再循環される。

ＣＦＤに関する適当なソフトウェアパッケージには、ＣＤ−Ａｄａｐｃｏ（登録商標）によるＳｔａｒ−ＣＣＭ＋v. ３．０２．１１、及びＤａｓｓａｕｌｔ ＳｙｓｔeｍｅｓＳｏｌｉｄＷｏｒｋｓ Ｃｏｒｐ．によるＳｏｌｉｄＷｏｒｋｓ２００９ Ｓｔｕｄｅｎｔ Ｅｄｉｔｉｏｎが挙げられる。ＳｏｌｉｄＷｏｒｋｓは、コンピュータ支援設計（ＣＡＤ）パッケージであり、これによりユーザは、効果的に概念モデルの三次元画像表現を提供することができる。次にこのモデルは、数値シミュレーションに用いられるＣＦＤパッケージであるＳｔａｒＣＣＭ＋へインポートされる。Ｓｔａｒ−ＣＣＭ＋は、３つの保存方程式のうちの１つ以上を同時に解くことにより流れの問題をシミュレートし、数値解を生成する。各方程式は、以下の形式を有する。


ここで、
は、流体密度であり、
は、拡散流量の項であり、
は、速度ベクトルであり、
は、面積差ベクトルであり、
は、制御ボリュームである。
は、以下の値を取る変数である：１）連続方程式における単位元；２）運動量方程式における
；３）熱伝導方程式における
。かかる方程式における４つの項は、それぞれ、制御ボリューム量の変化率、対流流量によるもの、拡散流量、及び体積ソースを表す。したがって方程式[１]は、熱、運動量および物質移動を伴う問題を解決する際に同時に用いられる形のうちのいずれかで表すことができる。ここに報告されている研究では、連続及び運動量形式のみが用いられた。

これら方程式を解くために、パッケージはかかるモデルを離散方程式のシステムへ変換する。そして各離散化方程式は、圧力リンク方程式のための半陰解法（ＳＩＭＰＬＥ）アルゴリズムを用いて反復的に解かれる。このアルゴリズムでは、初期値が変数に対して割り当てられた後、所望の許容誤差と収束とに至るまで小さな時間間隔ｄｔで継続的に再計算される。
ここで
は、計算された最後のスカラーであり、
は、中心セルであり、
は、隣接セルである。

ＣＡＤモデルが一度Ｓｔａｒ−ＣＣＭ＋へインポートされると、面とボリュームとの両方がメッシュされ得る。メッシュによって２つのゴールが達成され得る。１つ目は、ＣＡＤ描画中に生成された可能性のあるジオメトリのエラーが明らかにされ得ることであり、２つ目は、ジオメトリを所望の小ささのインクリメントに離散化することにより最終解の正確さを向上させ得ることである。具体的には、面メッシュによって、３Ｄモデルの境界において正確な計算が可能になり得る。一方で、ボリュームメッシュによって、モデル体の全体に亘って正確な計算が可能になり得る。本研究での考察モデルのサイズが数センチメートルであるため、０．５ｍｍ〜１ｍｍの範囲でメッシュベースのサイズ、又はメッシュエレメントの端の長さが特定される。「ターゲットメッシュサイズ」というＳｔａｒ−ＣＣＭ＋の機能によれば、この特定によって、確定メッシュサイズが約０．０７５ｍｍとなる。１ｍｍ^３の立方体の場合、この特定によって、約２３７０のボリュームメッシュエレメントと１０６６の面メッシュエレメントが生じる。

メッシュが問題なく完了した後、問題を定義するためにフロー条件が特定され得る。流体としての血漿についての限外濾過器の場合には、下記の条件が採用され得る。
１）層流
２）定常状態運転
３）一定流体密度：１０２５ｋｇ／ｍ^３
４）一定液体粘度：８．８９Ｅ−３ Ｐａｓｃａｌ−ｓｅｃｏｎｄｓ
５）三次元流れ
６）分離流

エンドキャップＣＡＤモデルの面幾何構造が、３つの領域に分割された。これら３の領域は、壁領域、入口面、及び出口面である。入口面では、５．１２５Ｅ−４ｋｇ／ｓの質量流量が特定される。この質量流量は、１０２５ｋｇ／ｍ^３の血漿密度を用いて３０ｃｍ^３／ｍｉｎの体積流量を変換することにより計算される。壁領域に対しては、滑りなし条件が特定され得る。この壁領域は、事実上エンドキャップの全接液領域であると共に、実際のエンドキャップの外側部分を除外する。エンドキャップ内では、内側に突き出た窪みが存在し、この窪みは、到来する血漿流れを繊維に向かわせるという望ましい効果を有する。最後に出口面は、５．１２５Ｅ−４ｋｇ／ｓの出口流量でキャップが透析装置の繊維と交わる平面として扱われる。以前の試行を通して、数千の繊維開口を正確に表す実用的な方法は図９に示すように出口面をセグメント（１〜９）に分割することであることが判明した。図９では、各セグメントに対し、面積に比例して総出口流れのパーセンテージが割り当てられている。セグメントは、扇状の弧セグメント又は他の形状をなす円からの複数の区画となる。

図１０Ａ乃至図１０Ｇは、開示内容の実施形態にかかる様々なエンドキャップ構成についてのＣＦＤシミュレーションの結果と実験検証及び確認の結果とを示している。

図１０Ａ及び図１０Ｂは、速度データを示し、この速度データには、接線エントリの実施形態についての高速度の領域と流線とが含まれ、これらは１０００Ａ及び１０００Ｂの視点から示されると共に、略円錐状のエンドキャップである。観察されるように、空間におけるクリアランス及び速度は、運動効果によって流れの急な方向転換を防ぐことのないようになされており、当該流れは、本来は潜在的又は粘性の性質である。さらに流れ速度は、ラベリングによって示されるように１桁を超えて変化する。図１０Ｃは、同じ構成における剪断データを示しており、またこの構成についての大きな変動範囲を示している。

図１０Ｄに示すようなすぼんだエントリポイントによって、より一様な剪断率分布が提供された。しかしながら、図１０Ｅに示されたものと同様の流れ剥離が観測された。図１０Ｅ及び図１０Ｆは、図１０Ａ乃至図１０Ｄの実施形態よりもより接線のエントリを備えた構成を示している。

いくつかの実施形態を図１０Ｇに示す。つまり、ラベルされた反復（法）２ １００２、反復４ １００４、及び反復５ １００６である。反復２ １００２は、放射側エントリを有する。反復４ １００４は、中央面側エントリを有する。反復５ １００６は、オフセット中央エントリ（部分的に接線方向及び部分的に半径方向）を有する。反復２によれば、中央に向かって剪断率がピークに達することが明らかになった一方で、他の構成よりも良好な分布を形成したが、低剪断率が後部で示された。反復５ １００６によると、１００８で示されるように実験において血栓形成が観測された場所で低剪断率を示し、ここでは黒いしみとして血栓の場所が示されている。これは、低剪断率というＣＦＤ予測と一致した。

図１１Ａ乃至図１１Ｃを参照すると、上述の反復５ １００６に基づくフィルタキャップ１１００は、入口１１０２を有し、この入口１１０２は、ヘッド空間の軸方向中心（逆円錐１１０６の頂点に位置する）に対してオフセットされている。ポート１１０４によって、管類の取り付けが可能となる。

上述の実施形態の全てにおいて、ヘッド空間の接液面における剪断率は、１００ｓｅｃ^−１と２０００ｓｅｃ^−１との間の範囲となり得る。上述の実施形態の全てにおいて、ヘッド空間の接液面における剪断率は、２００ｓｅｃ^−１と２０００ｓｅｃ^−１との間の範囲となり得る。上述の実施形態の全てにおいて、ヘッド空間の接液面における剪断率は、４００ｓｅｃ^−１と２０００ｓｅｃ^−１との間の範囲となり得る。これらの最小剪断率は、例えば低流量ウェアラブル（装着可能）システムなどの長期血漿又は血液洗浄システムのような非常に低流量の場合において、達成することが特に困難となる。低流量システムの例としては、膜フィルタを通過する流体の流れが約１００ｃｃ／ｍｉｎ未満又はそれより低いものが挙げられる。約５０ｃｃ／ｍｉｎ未満の流量でのシステムも存在し得る。また１０ｃｃ／ｍｉｎ以下の流量でのシステムも存在し得る。例えば、全血から血漿を分離すると共に当該血漿のみが膜フィルタを介して流れるようにするウェアラブルシステム（末期腎不全を治療するために継続的に動作する）では、膜フィルタを介して流れる血漿の量が５０ｃｃ／ｍｉｎ未満又は１０ｃｃ／ｍｉｎ未満の場合がある。図８の説明に準拠したシステムは、２０１０年４月１３日に出願された米国特許出願１２／７５９１５７において更に説明されている（その詳細は参照により本明細書に援用される）。

以上においては、単に開示内容の原理と実施例とが説明されている。本明細書での教示を鑑みれば、上述の実施形態に対する様々な修正及び変更が可能なことは、当業者にとって明らかであろう。したがって、本明細書において明示的に図示又は説明されていなくとも、開示内容の原理を具現化し且つ本発明の精神及び範囲内となる多数のシステム及び方法が、当業者によって考案され得ることが理解されよう。

Claims (45)

1. 第１及び第２の端部と内部室とを備えると共に、管状膜流路が前記第１及び第２の端部間において延長してなる円筒体と、
   第１の端部における少なくとも１つのキャップであって、ヘッド空間を画定する前記少なくとも１つのキャップと、
   その第１の主面を介して前記ヘッド空間に対して開放している前記管状膜流路と、
   ポートを有し、配給流路が前記ポートによって供給されるように構成され、前記流路がその周辺のヘッド空間に対して開放することにより前記ポートに流れ込む流体が前記周辺におけるヘッド空間に入り得ると共に前記管状膜流路を介して出るようになされた前記キャップと、
   前記第１の主面に対向する第２の主面を有し、第１及び第２の面のうちの少なくとも１つが、ラジアル方向に沿って前記第１及び第２の主面間で減少する隙間を前記ヘッド空間が有するように、形作られてなる前記ヘッド空間と
   を具えるフィルタ装置。
2. 前記第１の主面は、円錐形を有し、当該頂点は、前記第２の主面の中央に存在する
   請求項１に記載の装置。
3. 前記配給流路は、前記ポートに位置する近接端部からその遠心端部に亘って、連続的に減少する断面積を有する
   請求項１又は２に記載の装置。
4. 前記配給流路は、その軸範囲のすべてのポイントにおいて、前記ヘッド空間に対して開放している
   請求項１〜３の何れかに記載の装置。
5. 前記キャップは、入口スリットを有し、該入口スリットは、円周流路を前記ヘッド空間に対して接続する
   請求項１〜４の何れかに記載の装置。
6. 第１及び第２の端部と内部室とを備えると共に、管状膜流路が前記第１及び第２の端部間において延長してなる円筒体と、
   第１の端部における少なくとも１つのキャップであって、ヘッド空間を画定する前記少なくとも１つのキャップと、
   その第１の主面を介して前記ヘッド空間に対して開放している前記管状膜流路であって、単一グループに存在することにより開口部が連続境界を有する前記第１の主面の面積を占有するようになされた前記管状膜流路と、
   前記ヘッド空間に対して開放してなるポートを有し、これにより前記ヘッド空間に流れ込む流体が前記ヘッド空間に入り得ると共に前記管状膜流路を介して出るようになされた前記キャップと、
   第２の主面と、第１及び第２の面間における距離が前記第１の主面の領域の中央付近で最小となると共に前記境界付近で最大となる断面形状とを有する前記ヘッド空間と
   を具えるフィルタ装置。
7. 前記グループは、円を画定する
   請求項６に記載の装置。
8. 前記第１及び第２の面間における前記距離は、前記中央と前記境界との間において連続的に変化する
   請求項６又は７に記載の装置。
9. 前記第１の主面は、円錐形を有し、当該頂点は、前記第２の主面の中央に存在する
   請求項６〜８の何れかに記載の装置。
10. 前記配給流路は、前記ポートに位置する近接端部からその遠心端部に亘って、連続的に減少する断面積を有する
    請求項６〜９の何れかに記載の装置。
11. 前記配給流路は、その軸範囲のすべてのポイントにおいて、前記ヘッド空間に対して開放している
    請求項６〜１０の何れかに記載の装置。
12. 前記キャップは、入口スリットを有し、該入口スリットは、円周流路をヘッド空間に対して接続する
    請求項６〜１１の何れかに記載の装置。
13. 流体をフィルタリングする方法であって、
    面が出口のマニホールドを有する状態で、流体がヘッド空間中へ流れるようにし、
    前記出口と前記出口に対向する面との間のクリアランスが比較的大きな前記ヘッド空間の一部において流れが当初生じるようにすると共に、前記出口と前記出口に対向する前記面との間のクリアランスが比較的小さな前記ヘッド空間の一部に向かって流れが継続するように前記ヘッド空間を構成する
    ことを具える方法。
14. 前記流れには、前記ヘッド空間の周辺まわりで前記流体を循環させることが含まれる
    請求項１３に記載の方法。
15. 前記流れには、円周導管と前記ヘッド空間との間のスリットを用いて前記流体の流れを前記ヘッド空間中へ制限することが含まれ、前記円周導管は、前記ヘッド空間を取り囲む
    請求項１３又は１４に記載の方法。
16. 前記流体には、血液が含まれる
    請求項１３〜１５の何れかに記載の方法。
17. 前記流体には、血液成分が含まれる
    請求項１３〜１６の何れかに記載の方法。
18. 前記流体には、血漿が含まれる
    請求項１３〜１７の何れかに記載の方法。
19. 前記出口は、透析装置の管状膜への入口である
    請求項１３〜１８の何れかに記載の方法。
20. 前記流体を透析する
    ことを更に具える請求項１３〜１９の何れかに記載の方法。
21. 第１及び第２の端部と内部室とを備えると共に、管状膜流路が前記第１及び第２の端部間において延長してなる本体と、
    第１の端部における少なくとも１つのキャップであって、プレナムを画定する前記少なくとも１つのキャップと、
    その第１の主面を介し前記プレナムに対して開放している前記管状膜流路と、
    ポートを有し、配給流路が前記ポートによって供給されるように構成され、前記流路が前記プレナムに対して開放することにより前記ポートに流れ込む流体が当該周辺における前記プレナムに入り得ると共に前記管状膜流路を介して出るようになされた前記キャップと、
    前記第１の主面に対向する第２の主面を有し、第１及び第２の面のうちの少なくとも１つが、ラジアル方向に沿って前記第１及び第２の主面間で連続的に減少する隙間を前記プレナムが有するように、形作られてなると共に、前記隙間が、前記配給流路の周辺から離れた点において最小となるようになされた前記プレナムと
    を具えるフィルタ装置。
22. 前記第１の主面は、円錐形を有し、当該頂点は、前記第２の主面の中央に存在する
    請求項２１に記載の装置。
23. 前記配給流路は、前記ポートに位置する近接端部からその遠心端部に亘って、連続的に減少する断面積を有する
    請求項２１又は２２に記載の装置。
24. 前記配給流路は、その軸範囲のすべてのポイントにおいて、前記プレナムに対して開放している
    請求項２１〜２３の何れかに記載の装置。
25. 前記キャップは、入口スリットを有し、該入口スリットは、円周流路を前記プレナムに対して接続する
    請求項２１〜２４の何れかに記載の装置。
26. 前記ヘッド空間の壁は、柔軟膜である
    請求項１３〜２０の何れかに記載の方法。
27. 前記柔軟膜には、圧縮性流体が封入される
    請求項２６に記載の方法。
28. 前記ヘッド空間の壁には、柔軟膜が含まれる
    請求項１〜１２及び請求項２１〜２５の何れかに記載の装置。
29. 前記柔軟膜には、圧縮性流体が封入される
    請求項２８に記載の装置。
30. 微小繊維フィルタ中へ流体を搬送する方法であって、
    ヘッド空間の周辺領域から該ヘッド空間の中央領域に向かって流路面積が連続的に減少するようになされたマニホールドヘッド空間を備えるキャップ中へ、入口ポートを介して任意の体積流量で流体を搬送し、
    前記周辺領域で前記ヘッド空間に対して前記入口ポートを開放し、
    前記ヘッド空間に対して終結及び開放する微小管フィルタ繊維の配列と同一領域を占めるマニホールド面とキャップ内面との間において前記マニホールドヘッド空間が画定され、
    前記周辺領域が前記マニホールド面を囲むようにする
    ことを具え、
    前記中央領域は、前記周辺領域から離れていると共に、前記マニホールド面の一部と一致し、
    前記流路面積及びヘッド空間形状は、前記体積流量で逆流が起こることなく最小剪断率が全ての接液面に存在するように選択され、
    さらに前記流体を、前記マニホールド面を介して前記フィルタ繊維中及び出口ヘッド空間へ搬送する
    方法。
31. 前記ヘッド空間は、前記ヘッド空間の反対側にそれぞれ位置する概して平面な壁により画定され、可変隙間がそれらの間に存在する
    請求項３０に記載の方法。
32. 前記入口ポートは、縦軸と共に内腔を有し、前記ヘッド空間は、中心軸を有し、前記ポート縦軸は、前記ヘッド空間中心軸から十分に離れていることにより前記内腔が少なくとも部分的に接線方向で前記ヘッド空間に入る
    請求項３０に記載の方法。
33. 前記隙間は、前記中央領域内の一ポイントにおいて最小となる
    請求項３１に記載の方法。
34. 前記ヘッド空間の接液面は、表面において少なくとも１００ｓｅｃ^−１の剪断を有する
    請求項１３〜２０、請求項２６、２７及び請求項３０〜３３の何れかに記載の方法。
35. 前記ヘッド空間の接液面は、表面において少なくとも１００ｓｅｃ^−１の剪断を経るように構成される
    請求項１〜１２、請求項２１〜２５、請求項２８及び２９の何れかに記載の装置。
36. 微小管フィルタのフィルタキャップであって、
    内腔と計量スロット又は穴とを備えることにより、その周辺から前記キャップの内部により画定されるヘッド空間中へ半径方向に流体を注入する配給プレナムと、
    マニホールド面と共に微小管フィルタ繊維に対する開口部を有する前記ヘッド空間と
    を具える微小管フィルタのフィルタキャップ。
37. 図３の要素を具える
    微小管フィルタのフィルタキャップ。
38. 図５の要素を具え、更にマニホールド面に対向する円錐面と共に微小管フィルタ繊維に対する開口部を具える
    微小管フィルタのフィルタキャップ。
39. 流体の流量が、１００ｃｃ／ｍｉｎ未満である
    請求項１３〜２０、請求項２６、２７及び請求項３０〜３４の何れかに記載の方法。
40. 流体の流量が、５０ｃｃ／ｍｉｎ未満である
    請求項１３〜２０、請求項２６、２７、請求項３０〜３４及び請求項３９の何れかに記載の方法。
41. 前記流体は、全血である
    請求項１３〜２０、請求項２６、２７、請求項３０〜３４、請求項３９及び４０の何れかに記載の方法。
42. 前記ヘッド空間の接液面は、表面において少なくとも２００ｓｅｃ^−１の剪断を有する
    請求項１〜４１の何れかに記載のそれぞれの装置又は方法。
43. 前記ヘッド空間の接液面は、表面において少なくとも４００ｓｅｃ^−１の剪断を有する
    請求項１〜４２の何れかに記載のそれぞれの装置又は方法。
44. 前記ヘッド空間の接液面は、２０００ｓｅｃ^−１未満の剪断を有する
    請求項１〜４３の何れかに記載の方法又は装置。
45. 装置又は方法において
    前記ヘッド空間は、出口ヘッド空間である
    装置又は方法。