JP2013189395A

JP2013189395A - Dihydropyrrolopyradinone derivative

Info

Publication number: JP2013189395A
Application number: JP2012056568A
Authority: JP
Inventors: Yusuke Tsuda; 佑介津田; Hideji Masumoto; 秀治増本; Takayuki Fukaya; 孝幸深谷
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2012-03-14
Filing date: 2012-03-14
Publication date: 2013-09-26

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new compound having a strong action as an mGluR2 positive modulator, which is useful as a therapeutic agent of mental disorders and neurodegenerative disorders that involve mGluR2, such as schizophrenia and anxiety disorder.SOLUTION: There is disclosed a compound of formula (I) or pharmaceutically permissible salt thereof. In formula, Rrepresents a 1-10C alkyl or the like; Xand Xeach independently represents H or the like; Y1 and Y2 each independently represents H or the like; Z represents -L-A-L-B- or the like; Lrepresents -Calkylene-Q-Calkylene- or the like; Qrepresents a single bond or the like; Lrepresents -Calkylene-Q-Calkylene- or the like; Qrepresents a single bond or the like; A represents arylene or the like; and Brepresents aryl or the like.

Description

本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）ポジティブモジュレーターとしての作用を有する医薬として有用な新規なジヒドロピロロピラジノン誘導体に関する。より詳しくは、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害、パーキンソン病等のｍＧｌｕＲ２受容体が関与する精神疾患および神経変性疾患の治療剤として有用な新規なジヒドロピロロピラジノン誘導体に関する。 The present invention relates to a novel dihydropyrrolopyrazinone derivative useful as a medicament having an action as a metabotropic glutamate receptor subtype 2 (mGluR2) positive modulator. More specifically, novel dihydro compounds useful as therapeutic agents for psychiatric and neurodegenerative diseases involving mGluR2 receptors such as schizophrenia, anxiety disorders, mood disorders, drug addiction, epilepsy, pain, sleep disorders, Parkinson's disease, etc. It relates to a pyrrolopyrazinone derivative.

統合失調症は、陽性症状、陰性症状及び認知障害を主な症状とする、人口の約１％に見られる疾患であり、慢性化に至る傾向にある。現在、統合失調症の治療は、ドーパミンＤ２受容体やセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に作用する薬剤によるものに限られている。これらの治療は、医療の現場において必ずしも満足のいくものではなく、また現在用いられている統合失調症治療薬は、体重増加、ジスキネジア等の好ましくない副作用が生じることもある。これらのことから、新規な作用メカニズムを有する統合失調症治療薬が求められている。 Schizophrenia is a disease found in about 1% of the population, mainly having positive symptoms, negative symptoms, and cognitive impairment, and tends to become chronic. Currently, treatment of schizophrenia is limited to drugs that act on dopamine D2 receptor or serotonin 5-HT2A receptor. These treatments are not always satisfactory in the medical field, and schizophrenia therapeutic agents currently used may cause undesirable side effects such as weight gain and dyskinesia. For these reasons, there is a need for a schizophrenia therapeutic drug having a novel mechanism of action.

Ｌ−グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系に存在する興奮性神経伝達物質として知られており、脳におけるグルタミン酸神経系伝達の異常が統合失調症の病因に関与しているというグルタミン酸仮説が提唱されている。グルタミン酸の受容体はイオンチャネル型グルタミン酸受容体と代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）から構成される。ｍＧｌｕＲは３つのグループに分類されるが、グループＩＩに属するｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は前シナプスにも局在し、神経からのグルタミン酸放出の調節をすることから、これらのｍＧｌｕ受容体は、新規な精神疾患治療薬のターゲットとしての可能性があるとされてきた。このグルタミン酸仮説を支持するものとして、近年、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストＬＹ４０４０３９のプロドラッグであるＬＹ２１４００２３のＰｈａｓｅＩＩｂ試験により、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストが統合失調症患者の陽性症状及び陰性症状に有効であることが示された（Nat. Med. 2007, 13, 1102-1107）。また、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３ノックアウトマウスを用いた研究により、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストの抗精神病作用はｍＧｌｕＲ２の活性化によるものであると示唆されている（Psycopharmacology 2008, 196, 431-440及びJ. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 326, 209-217）。ｍＧｌｕＲ２アゴニストと同様に、ｍＧｌｕＲ２の活性化を増強するｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターは統合失調症治療薬として有効であると期待できる。 L-glutamate is known as an excitatory neurotransmitter existing in the central nervous system of mammals, and the glutamate hypothesis that an abnormality in glutamate nervous system transmission in the brain is involved in the pathogenesis of schizophrenia has been proposed. Yes. The glutamate receptor is composed of an ion channel glutamate receptor and a metabotropic glutamate receptor (mGluR). Although mGluR is classified into three groups, mGluR2 and mGluR3 belonging to Group II are also localized at the presynapse and regulate the release of glutamate from nerves. It has been considered as a potential therapeutic drug target. In support of this glutamate hypothesis, the Phase IIb test of LY2140023, a prodrug of mGluR2 / 3 agonist LY404039, has recently shown that mGluR2 / 3 agonists are effective in positive and negative symptoms in schizophrenic patients. (Nat. Med. 2007, 13, 1102-1107). In addition, studies using mGluR2 and mGluR3 knockout mice suggest that the antipsychotic action of mGluR2 / 3 agonists is due to activation of mGluR2 (Psycopharmacology 2008, 196, 431-440 and J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008, 326, 209-217). Similar to mGluR2 agonists, mGluR2 positive modulators that enhance the activation of mGluR2 can be expected to be effective as therapeutic agents for schizophrenia.

これまでに種々のｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターとしての作用を有する化合物が知られているが、それらは本願発明の化合物とは化学構造が異なる。一方、下記で示される構造等を有する抗炎症および鎮痛活性を有する化合物が知られている。しかし、本願発明の化合物とは構造が異なるものである（非特許文献１）。 So far, various compounds having action as mGluR2 positive modulators are known, but they have different chemical structures from the compounds of the present invention. On the other hand, compounds having anti-inflammatory and analgesic activities having the structures shown below are known. However, the structure is different from the compound of the present invention (Non-patent Document 1).

Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi 2006, 16(1), 23-26Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi 2006, 16 (1), 23-26

本発明の課題は、強いｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターとしての作用を有し、統合失調症、不安障害等のｍＧｌｕＲ２が関与する精神疾患及び神経変性疾患の治療剤として有用な新規化合物を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a novel compound having an action as a strong mGluR2 positive modulator and useful as a therapeutic agent for psychiatric disorders and neurodegenerative diseases such as schizophrenia and anxiety disorders involving mGluR2.

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強いｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターとしての作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるジヒドロピロロピラジノン誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある）又はその製薬学的に許容される塩が提供される。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that a novel compound represented by the following formula (I) has an action as a strong mGluR2 positive modulator, and completed the present invention. According to the present invention, a dihydropyrrolopyrazinone derivative represented by the following formula (I) (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.

［項１］式（Ｉ）： [Item 1] Formula (I):

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、４〜１０員の飽和複素環、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ_１−６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル−、Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル−又は４〜１０員の飽和複素環基−Ｃ_１−６アルキル−を表し、ここにおいて、該アルキル部分は、フッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_１−６アルキルカルボニルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、該シクロアルキル部分又は該飽和複素環部分は、フッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルキルカルボニルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここにおいて、該アリール部分又は該へテロアリール部分は、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ、水酸基、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｘ^１及びＸ^２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ホルミル又はシアノを表し、ここにおいて、該アルキル部分は、フッ素、水酸基及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｙ^１及びＹ^２は、それぞれ独立して、Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_１−６アルキル−又は水素原子を表し、ここにおいて、該アルキル又は該アリール−アルキル−は、フッ素、水酸基及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｚは、−Ｌ^１−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^１又は−Ｌ^１−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^２を表し、
Ｌ^１は、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｑ^１−Ｃ_０−４アルキレン−又は−Ｃ_２−４アルケニレン−Ｑ^１−Ｃ_０−４アルキレン−を表し、
Ｑ^１は、単結合、−ＮＲ^２−、−ＮＲ^２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｓ−を表し、ここにおいて、Ｑ^１が−Ｃ（＝Ｏ）−のとき、Ｌ^１は、−Ｃ_１−４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_０−４アルキレン−であり、
Ｌ^２は、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｑ^２−Ｃ_０−６アルキレン−、−ＮＲ^３−Ｃ_２−６アルキレン−Ｑ^２−又は−Ｏ−Ｃ_２−６アルキレン−Ｑ^２−を表し、ここにおいて、上記いずれのアルキレンにおいても該アルキレンがＣ_１−６アルキレンであるとき、（１）該アルキレンは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく、及び／又は、（２）該アルキレン上の１個の炭素原子において環状のＣ_３−６飽和炭素環を形成していてもよく、
Ｑ^２は、単結合、−ＮＲ^４−、−ＮＲ^４ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^４−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）_ｎ−を表し、
Ａは、アリーレン、ヘテロアリーレン、Ｃ_３−１０シクロアルキレン又は４〜１０員の飽和複素環の２価基を表し、ここにおいて、Ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく（該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、フッ素、水酸基及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｂ^１は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環基を表し、ここにおいて、Ｂ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、シアノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、４〜１０員の飽和複素環基−カルボニル、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６及び−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく（該アルキル部分及び該アルコキシ部分は、フッ素、水酸基、−ＮＲ^７Ｒ^８及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｂ^２は、水素原子、水酸基、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシを表し（該アルキル及び該アルコキシは、フッ素及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｒ^２〜Ｒ^１０は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−６アルキルを表し、ここにおいて、該アルキルは、フッ素、水酸基及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。 [Where:
R ¹ is C _1-10 alkyl, C _3-10 cycloalkyl, 4-10 membered saturated heterocycle, aryl, heteroaryl, aryl-C _1-6 alkyl, heteroaryl-C _1-6 alkyl-, C _3-10 cycloalkyl-C _1-6 alkyl- or 4-10 membered saturated heterocyclic group-C _1-6 alkyl-, wherein the alkyl moiety is fluorine, hydroxyl, C _1-6 alkoxy and may be substituted by same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-6 alkylcarbonyl, said cycloalkyl moiety or the saturated heterocyclic moieties, fluorine, hydroxyl, C _1- Optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of ₆ alkoxy, C _1-6 alkyl and C _1-6 alkylcarbonyl, , The aryl moiety or the heteroaryl moiety is the same or different 1-5 selected from the group consisting of halogen, CF ₃ , CF ₃ O, hydroxyl group, cyano, nitro, C _1-6 alkyl and C _1-6 alkoxy May be substituted with
X ¹ and X ² each independently represent a hydrogen atom, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkenyl, C _3-10 cycloalkyl, C _1-6 alkylcarbonyl, formyl or cyano, The alkyl moiety may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl group and C _1-6 alkoxy;
Y ¹ and Y ² each independently represent C _1-6 alkyl, aryl-C _1-6 alkyl- or a hydrogen atom, wherein the alkyl or aryl-alkyl- represents fluorine, hydroxyl group and C 1 _May be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of _1-6 alkoxy;
Z represents -L ¹ -AL ² -B ¹ or -L ¹ -AL ² -B ² ;
L ¹ represents -C _0-4 alkylene-Q ¹ -C _0-4 alkylene- or -C _2-4 alkenylene-Q ¹ -C _0-4 alkylene-
Q ¹ is a single ^{^{bond, -NR 2 -, - NR 2}} CO -, - CONR 2 -, - O -, - C (= O) - or an -S-, wherein, ^{Q 1} is -C ( ═O) —, L ¹ is —C _1-4 alkylene-C (═O) —C _0-4 alkylene-;
L ² represents —C _0-6 alkylene-Q ² —C _0-6 alkylene-, —NR ³ —C _2-6 alkylene-Q ² — or —O—C _2-6 alkylene-Q ² —, Here, in any of the above alkylenes, when the alkylene is C _1-6 alkylene, (1) the alkylene may be substituted with 1 to 5 fluorines, and / or (2) the alkylene The upper one carbon atom may form a cyclic C _3-6 saturated carbocyclic ring;
Q ² is a single ^{^{bond, -NR 4 -, - NR 4}} CO -, - CONR 4 -, - O -, - C (= O) -, - C (= O) O- or -S (= O) _n −
A represents arylene, heteroarylene, C _3-10 cycloalkylene or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic divalent group, wherein A represents C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, C _1-6 alkoxy, halogen, hydroxyl group and 1 to 5 substituents selected from the group consisting of cyano may be substituted (the alkyl moiety and the alkoxy moiety may be fluorine, hydroxyl group and C _{1 -6} may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkoxy),
B ¹ represents aryl, heteroaryl, C _3-10 cycloalkyl or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group, wherein B ¹ is C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halogen, hydroxyl group , Cyano, C _1-6 alkylcarbonyl, C _3-6 cycloalkylcarbonyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, 4- to 10-membered saturated heterocyclic group-carbonyl, —NR ⁵ COR ⁶ , —SO ₂ R ⁵ , — NR ⁵ R ⁶ and —CONR ⁵ R ⁶ may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of (the alkyl moiety and the alkoxy moiety are fluorine, hydroxyl group, —NR ⁷ may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of R ⁸ and C _1-6 alkoxy),
B ² represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, —NR ⁹ R ¹⁰ , C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy (the alkyl and the alkoxy are selected from the group consisting of fluorine and C _1-6 alkoxy) Optionally substituted with 1 to 5 substituents which may be the same or different)
R ^{2 to} R ¹⁰ each independently represents a hydrogen atom or C _1-6 alkyl, wherein the alkyl is 1 to 5 selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl group and C _1-6 alkoxy. May be substituted with a substituent of
n represents 0, 1 or 2]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項２］Ｙ^１及びＹ^２が、共に水素原子である、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 [Item 2] Y ¹ and Y ² are both hydrogen atoms.
Item 12. The compound according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項３］Ｒ^１が、Ｃ_１−１０アルキル（該基は、フッ素及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ_３−１０シクロアルキル又はＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキルである、
項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 [Claim 3] R ¹ is C _1-10 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of fluorine and C _1-6 alkoxy) C _3-10 cycloalkyl or C _3-10 cycloalkyl-C _1-6 alkyl,
Item 3. The compound according to Item 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項４］Ｘ^１及びＸ^２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、ホルミル又はシアノである、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 [Item 4] X ¹ and X ² are each independently a hydrogen atom, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkenyl, formyl or cyano.
Item 4. The compound according to any one of Items 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項５］Ｑ^１が、単結合、−ＮＲ^２−、−Ｏ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−である、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 [Item 5] Q ¹ is a single bond, —NR ² —, —O—, or —C (═O) —.
Item 5. The compound according to any one of Items 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項６］Ａが、アリーレン、ヘテロアリーレン又は４〜１０員の飽和複素環の２価基であり、ここにおいて、Ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい（該アルキル部分は、フッ素、水酸基及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 [Section 6] A is arylene, heteroarylene, or a divalent group of 4 to 10-membered saturated heterocyclic ring, wherein A is C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, C _1-6. May be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of alkoxy, halogen, hydroxyl group and cyano (the alkyl moiety is selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl group and C _1-6 alkoxy) Optionally substituted with 1 to 5 selected or the same or different substituents),
Item 6. The compound according to any one of Items 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項７］Ｂ^１が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環基であり、ここにおいて、Ｂ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されていてもよい、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 [Claim 7] B ¹ is aryl, heteroaryl, C _3-10 cycloalkyl, or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group, wherein B ¹ is halogen, C _1-6 alkyl, and C _1- May be substituted with the same or different 1-2 substituents selected from the group consisting of ₆ alkoxy,
Item 7. The compound according to any one of Items 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項８］Ｘ^１及びＸ^２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル又はシアノである、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 [Item 8] X ¹ and X ² are each independently a hydrogen atom, halogen, C _1-6 alkyl or cyano.
Item 8. The compound according to any one of Items 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項９］Ｚが、−Ｌ^１−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^２である、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 [Item 9] Z is -L ¹ -AL ² -B ² .
Item 9. The compound according to any one of Items 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１０］Ｑ^２が、単結合、−ＮＲ^４−、−Ｏ−、−ＮＲ^４ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ^４−である、
項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 [Item 10] Q ² is a single bond, —NR ⁴ —, —O—, —NR ⁴ CO—, or —CONR ⁴ —.
Item 10. The compound according to any one of Items 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１１］Ｌ^１が、単結合又はメチレンである、
項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 [Item 11] L ¹ is a single bond or methylene.
Item 11. The compound according to any one of Items 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１２］Ｌ^２が、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｑ^２−Ｃ_０−４アルキレン−又は−Ｏ−Ｃ_２−４アルキレン−Ｑ^２−であり、該アルキレン上の１個の炭素原子において環状のＣ_３−６飽和炭素環を形成していてもよい、
項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 [Section 12] L ² is —C _0-4 alkylene-Q ² -C _0-4 alkylene- or —O—C _2-4 alkylene-Q ² —, and one carbon atom on the alkylene May form a cyclic C _3-6 saturated carbocyclic ring,
Item 12. The compound according to any one of Items 1 to 11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１３］Ｂ^２が、水素原子、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシである、
項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 [Claim 13] ^{B 2} is a hydrogen _{atom, C 1-6} alkyl or _{C 1-6} alkoxy,
Item 13. The compound according to any one of Items 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１４］項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。 [Item 14] A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［項１５］項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ２に起因する疾患の治療剤又。 [Item 15] A therapeutic agent for a disease caused by mGluR2 comprising the compound according to any one of Items 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

［項１６］ｍＧｌｕＲ２に起因する疾患が、統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害又はパーキンソン病である、項１５に記載の治療剤。 [Item 16] The therapeutic agent according to item 15, wherein the disease caused by mGluR2 is schizophrenia, anxiety disorder, mood disorder, drug dependence, epilepsy, pain, sleep disorder or Parkinson's disease.

本発明化合物は統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害、パーキンソン病等に対する治療剤として有用である。 The compound of the present invention is useful as a therapeutic agent for schizophrenia, anxiety disorder, mood disorder, drug dependence, epilepsy, pain, sleep disorder, Parkinson's disease and the like.

本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。 Since the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates are also encompassed by the compounds of the present invention.

式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
結晶として得られる一般式（Ｉ）で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。 The compound of formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms and may cause geometric isomerism and axial chirality, and therefore exist as several stereoisomers. There is. In the present invention, these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compound represented by the formula (I) of the present invention.
In addition, a deuterium converter obtained by converting any one or two or more ¹ H of the compound represented by the general formula (I) into ² H (D) is also included in the compound represented by the general formula (I). Is done.
The compound represented by the general formula (I) obtained as a crystal and a pharmaceutically acceptable salt thereof may have a crystal polymorph, and the crystal polymorph is also included in the present invention.

つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。 Next, terms used in this specification will be described below.

「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ_１−６アルキル」又は「Ｃ_１−１０アルキル」とは炭素原子数が１〜６又は１〜１０のアルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ_１−６アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル（イソアミル）、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、「Ｃ_１−１０アルキル」の場合には、前記に加えて、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば「Ｃ_３−１０シクロアルキル」とは炭素原子数が３〜１０の環状アルキルを意味し、その具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。
「４〜１０員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜３個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む４〜１０個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。また、該飽和複素環としては、さらにＣＨ_２がカルボニルに置き換わった構造（ho-1、ho-2又はho-3）、一部架橋した下記式（ho-4）等の構造、一部不飽和の下記式（ho-5）等の構造又はスピロ環を構築した（ho-6）等が挙げられる。 “Alkyl” means a linear or branched saturated hydrocarbon group. For example, “C _1-6 alkyl” or “C _1-10 alkyl” has 1 to 6 carbon atoms or Means 1-10 alkyl. Specific examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl (isoamyl), neopentyl, hexyl and the like in the case of “C _1-6 alkyl”. In the case of “C _1-10 alkyl”, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like can be mentioned in addition to the above.
“Cycloalkyl” means a monocyclic or polycyclic saturated hydrocarbon. For example, “C _3-10 cycloalkyl” means a cyclic alkyl having 3 to 10 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
The “4- to 10-membered saturated heterocyclic ring” means a saturated heterocyclic ring composed of 4 to 10 atoms including 1 to 3 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in addition to carbon atoms. For example, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, homopiperidine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and the like can be mentioned. In addition, the saturated heterocyclic ring includes a structure in which CH ₂ is further replaced by carbonyl (ho-1, ho-2 or ho-3), a partially crosslinked structure such as the following formula (ho-4), or a partially incomplete structure. Examples thereof include a saturated structure such as the following formula (ho-5) or (ho-6) in which a spiro ring is constructed.

「アルキルカルボニル」とは、カルボニルに直鎖又は分枝状のアルキルが直結した基を意味し、例えば、「Ｃ_１−６アルキルカルボニル」とはカルボニルに炭素原子の数が１〜６のアルキルが直結した基を意味する。具体的には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル等を挙げることができる。
「アリール」又は「アリーレン」としては、具体的にはベンゼン、ナフタレン、インダン、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン等が挙げられ、「アリール」の場合はこれらの１価基であり、「アリーレン」の場合はこれらの２価基である。一部飽和している環を形成する、すなわち、環状にＣＨ_２が含まれる２環性構造がある場合は、ＣＨ_２がカルボニルに置き換わったものも含まれる。これらカルボニルに置き換わった「アリール」又は「アリーレン」として、具体的に下記に示す構造等が挙げられる。 “Alkylcarbonyl” means a group in which linear or branched alkyl is directly linked to carbonyl. For example, “C _1-6 alkylcarbonyl” means that alkyl having 1 to 6 carbon atoms is attached to carbonyl. This means a directly connected group. Specific examples include acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl and the like.
Specific examples of “aryl” or “arylene” include benzene, naphthalene, indane, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene, etc. In the case of “aryl”, these are monovalent groups. In the case of “arylene”, these are divalent groups. In the case where there is a bicyclic structure that forms a partially saturated ring, that is, CH ₂ is included in the ring, those in which CH ₂ is replaced by carbonyl are also included. Specific examples of “aryl” or “arylene” in which these carbonyls are substituted include the structures shown below.

「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリーレン」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５又は６員環の芳香族複素環基又は少なくとも１つの芳香環あるいは芳香族複素環を有する２環の８〜１１員の基が挙げられ、具体的には下記に示す構造等が挙げられる。「ヘテロアリール」の場合は下記例示の１価基であり、「ヘテロアリーレン」の場合は下記例示の２価基である。 “Heteroaryl” or “heteroarylene” includes a monocyclic 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or Examples include bicyclic 8- to 11-membered groups having at least one aromatic ring or aromatic heterocyclic ring, and specific examples include the structures shown below. In the case of “heteroaryl”, the monovalent group exemplified below, and in the case of “heteroarylene”, the divalent group exemplified below.

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子である。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ_１−６アルコキシ」とは炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ_１−６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「アルケニレン」とは、直鎖状又は分枝鎖状の少なくとも１つの二重結合を有する２価の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ_２−４アルケニレン」とは炭素原子数が２〜４のアルケニレンを意味する。その具体例として、ビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、１−メチル−１−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１−メチル−１−ブテニレン等を挙げることができる。
「アルキレン」とは、直鎖状又は分枝鎖状の２価の飽和炭化水素基を意味し、該アルキレン上の１個から環状の飽和炭素環を構築する構造も含む場合がある。例えば、「Ｃ_２−４アルキレン」、「Ｃ_０−４アルキレン」又は「Ｃ_０−６アルキレン」とは、炭素原子数が２〜４、０〜４又は０〜６のアルキレンを意味し、その具体例として、「Ｃ_２−４アルキレン」の場合には、プロピレン、ブチレン、２−メチルエチレン等が挙げられ、「Ｃ_０−４アルキレン」の場合には、前記に加えて、単結合、メチレン、エチレン等が挙げられる。また、該アルキレン上の１個から環状のＣ_３−６飽和炭素環を構築する構造を含む場合には、下記式（ａｌｋ−１、ａｌｋ−２又はａｌｋ−３）等が挙げられる。 “Halogen” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Among them, preferred is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.
“Alkoxy” means a group in which a linear or branched saturated hydrocarbon group is bonded through an oxygen atom. For example, “C _1-6 alkoxy” has 1 carbon atom. Means ~ 6 alkoxy. Specific examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like in the case of “C _1-6 alkoxy”.
“Alkenylene” means a divalent unsaturated hydrocarbon group having at least one straight or branched double bond. For example, “C _2-4 alkenylene” has the number of carbon atoms. Means 2-4 alkenylene. Specific examples thereof include vinylene, 1-propenylene, 2-propenylene, 1-methyl-1-propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 3-butenylene, 1-methyl-1-butenylene and the like.
“Alkylene” means a linear or branched divalent saturated hydrocarbon group, and may include a structure that forms a cyclic saturated carbocycle from one of the alkylene. For example, “C _2-4 alkylene”, “C _0-4 alkylene” or “C _0-6 alkylene” means an alkylene having 2 to 4, 0 to 4, or 0 to 6 carbon atoms, As specific examples, in the case of “C _2-4 alkylene”, propylene, butylene, 2-methylethylene and the like can be mentioned. In the case of “C _0-4 alkylene”, in addition to the above, a single bond, methylene And ethylene. Moreover, when the structure which builds a cyclic _| annular _C3-6 saturated carbocyclic ring from one on this alkylene is included, a following formula (alk-1, alk-2 or alk-3) etc. are mentioned.

「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル」とは炭素原子数が１〜６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニルを意味する。その具体例として、「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル」の場合には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。 “Alkoxycarbonyl” means a group in which a linear or branched saturated hydrocarbon group is bonded to carbonyl via an oxygen atom. For example, “C _1-6 alkoxycarbonyl” means carbon. An alkoxycarbonyl having an alkoxy group having 1 to 6 atoms is meant. As specific examples thereof, in the case of “C _1-6 alkoxycarbonyl”, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, hexyl And oxycarbonyl.

「アリール−Ｃ_１−６アルキル−」とは、Ｃ_１−６アルキルの１個の水素原子がアリールで置き換わった基を意味する。置き換わる位置は末端に限らず任意の位置である。「アリール−Ｃ_１−６アルキル−」と同様に、「ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル−」、「Ｃ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル−」及び「４〜１０員の飽和複素環−Ｃ_１−６アルキル−」各後者の置換基の１個の水素原子が各前者の基で置き換わった基を意味する。また、「−Ｃ_０−４アルキレン−Ｑ^１−Ｃ_０−４アルキレン−」、「−Ｃ_０−４アルキレン−Ｑ^２−Ｃ_０−４アルキレン−」及び「−Ｏ−Ｃ_２−４アルキレン−Ｑ^２−」は、上記と同様に、「−」が単結合を表し、任意の位置で結合しているリンカーを表す。なお、これらのリンカーは、左「−」部分は母骨格であるジヒドロピロロピラジノン環側への結合を意味し、右「−」部分は末端側への結合を意味する。 “Aryl-C _1-6 alkyl-” means a group in which one hydrogen atom of C _1-6 alkyl is replaced by aryl. The position to be replaced is not limited to the end but is an arbitrary position. Like the "heteroaryl _{-C 1-6} alkyl -" - "aryl _{-C 1-6} alkyl", _{"C 3-10} cycloalkyl _{-C 1-6} alkyl -" and "4-10 membered saturated heterocyclic “Ring-C _1-6 alkyl-” means a group in which one hydrogen atom of each latter substituent is replaced with each former group. In addition, “—C _0-4 alkylene-Q ¹ -C _0-4 alkylene-”, “—C _0-4 alkylene-Q ² -C _0-4 alkylene-” and “—O—C _2-4 alkylene-” are also included. “Q ^2- ” represents a linker in which “-” represents a single bond and is bonded at an arbitrary position, as described above. In these linkers, the left “-” part means a bond to the dihydropyrrolopyrazinone ring side which is the mother skeleton, and the right “-” part means a bond to the terminal side.

式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ｒ^１〜Ｒ^１０、Ｘ^１〜Ｘ^２、Ｙ^１〜Ｙ^２、Ｌ^１、Ｑ^１、Ｌ^２、Ｑ^２、Ａ、Ｂ^１、Ｂ^２及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。 Among the compounds of the present invention represented by the formula (I), R ^{1 to} R ¹⁰ , X ^{1 to} X ² , Y ^{1 to} Y ² , L ¹ , Q ¹ , L ² , Q ² , A, B ¹ , Preferred examples of B ² and n are as follows, but the technical scope of the present invention is not limited to the scope of the compounds listed below.

Ｒ^１として好ましくは、Ｃ_２−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキルが挙げられる。より好ましくは、Ｃ_３−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルが挙げられる。
Ｒ^２〜Ｒ^１０として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ_１−４アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチル又はエチルが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。
Ｘ^１及びＸ^２として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、メチル又はエチルが挙げられる。より好ましくは、水素原子、ハロゲン、シアノ又はメチルが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲン又はメチルが挙げられる。
Ｙ^１及びＹ^２として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、メチル又はエチルが挙げられ、より好ましくは、水素原子が挙げられる。
Ｚとしては、−Ｌ^１−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^１又は−Ｌ^１−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^２が挙げられ、より好ましくは、−Ｌ^１−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^２が挙げられる。
Ｌ^１として好ましくは、単結合、メチレン、エチレン又はプロピレンが挙げられ、より好ましくは、単結合又はメチレンが挙げられ、さらに好ましくは、単結合が挙げられる。
Ｑ^１として好ましくは、単結合、−ＮＲ^３−又は−Ｏ−が挙げられ、より好ましくは、単結合が挙げられる。
Ｌ^２として好ましくは、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｑ^２−Ｃ_０−６アルキレン−又は−Ｏ−Ｃ_２−６アルキレン−Ｑ^２−が挙げられ、該アルキレン上の１個の炭素原子において環状のＣ_３−６飽和炭素環を形成している基が好ましい。より好ましくは、−Ｃ_０−４アルキレン−Ｑ^２−Ｃ_０−４アルキレン−又は−Ｏ−Ｃ_２−４アルキレン−Ｑ^２−が挙げられ、該アルキレン上の１個の炭素原子において環状のＣ_３−６飽和炭素環を形成している基が好ましい。
Ｑ^２として好ましくは、単結合、−ＮＲ^５−、−ＮＲ^５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ^５−、−Ｏ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。より好ましくは、単結合、−ＮＲ^５−、−Ｏ−、−ＮＲ^５ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ^５−が挙げられる。さらに好ましくは、単結合、−ＮＲ^５ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ^５−が挙げられる。
Ａとして好ましくは、アリーレン、ヘテロアリーレン又は４〜１０員の飽和複素環の２価基が挙げられる（Ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル及びＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）。より好ましくは、アリーレン、ヘテロアリーレン又は５〜６員の飽和複素環の２価基が挙げられる（Ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）。さらに好ましくは、アリーレン又はヘテロアリーレンが挙げられる（Ａは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）。
Ｂ^１として好ましくは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル又は４〜１０員の飽和複素環基が挙げられる（Ｂ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、シアノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、４〜１０員の飽和複素環基−カルボニル、−ＮＲ^５ＣＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６及び−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）。より好ましくは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル又は５〜６員の飽和複素環基が挙げられる（Ｂ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−６シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル及び４〜１０員の飽和複素環基−カルボニルからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）。さらに好ましくは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−１０シクロアルキル又は５〜６員の飽和複素環基が挙げられる（Ｂ^１は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい）。
Ｂ^２として好ましくは、水素原子、水酸基、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシが挙げられる（該アルキル及び該アルコキシは、１〜５個の置換基で置換されていてもよい）。より好ましくは、水素原子、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシが挙げられる。さらに好ましくは。水素原子又はＣ_１−６アルキルが挙げられる。
ｎとして好ましくは、０又は２が挙げられ、より好ましくは２である。 R ¹ is preferably C _2-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl or C _3-6 cycloalkyl-C _1-3 alkyl. More preferably, _C3-6 alkyl and _C3-6 cycloalkyl are mentioned.
Preferably, R ^{2 to} R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom or C _1-4 alkyl. More preferably, a hydrogen atom, methyl, or ethyl is mentioned, More preferably, a hydrogen atom or methyl is mentioned.
X ¹ and X ² are preferably each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, methyl or ethyl. More preferably, a hydrogen atom, halogen, cyano, or methyl is mentioned, More preferably, a hydrogen atom, halogen, or methyl is mentioned.
Y ¹ and Y ² are preferably each independently a hydrogen atom, methyl or ethyl, more preferably a hydrogen atom.
Z includes -L ¹ -AL ² -B ¹ or -L ¹ -AL ² -B ² , more preferably -L ¹ -AL ² -B ² .
L ¹ is preferably a single bond, methylene, ethylene or propylene, more preferably a single bond or methylene, and still more preferably a single bond.
Q ¹ is preferably a single bond, —NR ³ — or —O—, and more preferably a single bond.
L ² is preferably —C _0-6 alkylene-Q ² -C _0-6 alkylene- or —O—C _2-6 alkylene-Q ² —, and cyclic at one carbon atom on the alkylene. The group which forms the _C3-6 saturated carbocyclic ring of is preferable. More _{preferably, -C 0-4} alkylene ^-Q 2 _{-C 0-4} alkylene - or _{-O-C 2-4} alkylene -Q ² - and the like, cyclic in one carbon atom on the alkylene C Groups that form a _3-6 saturated carbocycle are preferred.
Preferably as Q ^2, a single ^{^{bond, -NR 5 -, - NR 5}} CO -, - CONR 5 -, - O- or -C (= O) - and the like. More preferably, a single ^{bond, -NR 5 -, - O -} , - NR 5 CO- or -CONR ⁵ - and the like. More preferably, a single bond, -NR < ⁵ > CO-, or -CONR < ⁵ >-is mentioned.
A is preferably arylene, heteroarylene, or a divalent group of 4 to 10-membered saturated heterocyclic ring (A is C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxycarbonyl and C _1-6 alkoxy, halogen, It may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group and cyano). More preferably, arylene, heteroarylene, or a bivalent group of a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring is mentioned (A is composed of C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, C _1-6 alkoxy and halogen. Optionally substituted with 1 to 5 substituents which are the same or different selected from the group). More preferably, arylene or heteroarylene is mentioned (A is substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy and halogen. Also good).
B ¹ is preferably aryl, heteroaryl, C _3-10 cycloalkyl or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group (B ¹ is C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halogen, hydroxyl group) , Cyano, C _1-6 alkylcarbonyl, C _3-6 cycloalkylcarbonyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, 4- to 10-membered saturated heterocyclic group-carbonyl, —NR ⁵ COR ⁶ , —SO ₂ R ⁵ , — Optionally substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of NR ⁵ R ⁶ and —CONR ⁵ R ⁶ ). More preferably, aryl, heteroaryl, C _3-10 cycloalkyl, or a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group is mentioned (B ¹ is C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halogen, hydroxyl group, C _1-6 alkylcarbonyl, C _3-6 cycloalkylcarbonyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, and a 4-10 membered saturated heterocyclic group-the same or different 1-5 substituents selected from the group consisting of carbonyl May be substituted). More preferably, aryl, heteroaryl, C _3-10 cycloalkyl or a 5- to 6-membered saturated heterocyclic group is mentioned (B ¹ is selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy and halogen. Optionally substituted with 1 to 5 identical or different selected substituents).
B ² is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, —NR ⁹ R ¹⁰ , C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy (the alkyl and the alkoxy are substituted with 1 to 5 substituents). May be) More preferably, a hydrogen _atom, a _{C 1-6} alkyl or _{C 1-6} alkoxy. More preferably. It includes hydrogen atom or _{C 1-6} alkyl.
n is preferably 0 or 2, and more preferably 2.

式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩又は塩基付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩を意味する。本発明化合物がアミノ基などの塩基性官能基を有する場合、各種の酸と塩を形成しうる。式（Ｉ）で表される酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される本発明化合物がカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。 The pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I) having a group capable of forming an acid addition salt or a base addition salt in the structure. Means salt. When the compound of the present invention has a basic functional group such as an amino group, it can form salts with various acids. Specific examples of the acid addition salt represented by the formula (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, phosphate, Acid salt, malonate, maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfone Examples thereof include organic acid salts such as acid salts and trifluoromethanesulfonate, and amino acid salts such as glutamate and aspartate.
When this invention compound represented by a formula (I) has acidic functional groups, such as a carboxyl group, various bases and salts can be formed. Examples of the pharmaceutically acceptable salt in this case include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts, and ammonium salts. These salts can be obtained by a conventional method such as recrystallization after mixing the compound of the present invention represented by formula (I) with a base.

なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ_６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド。 Note that the following abbreviations may be used to simplify the description in this specification. p-: para-, t-: tert-, s-: sec-, THF: tetrahydrofuran, DMF: N, N-dimethylformamide, DMA: N, N-dimethylacetamide, DME: ethylene glycol dimethyl ether, NMP: N- Methyl-2-pyrrolidone, DMSO: dimethyl sulfoxide, d ₆ -DMSO: deuterated dimethyl sulfoxide.

本発明化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、新規化合物であり、下記に示す製造法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ又はＫにより製造することができ、後述する実施例及びそれに準じた方法によって製造することができる。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。 Production method of the compound of the present invention The compound of the present invention represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a novel compound, and the production methods A, B, C, D, E, shown below. It can be produced by F, G, H, I, J or K, and can be produced by the examples described later and methods according thereto. The compound used in the following production method may form a salt as long as the reaction is not hindered.

［製造法Ａ］
式（Ｉ）中、Ｌ^１が単結合である化合物［下記式（Ｉａ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。 [Production method A]
In the formula (I), a compound in which L ¹ is a single bond [compound of the following formula (Ia)] can be produced by the following production method.

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１は、項１の定義に同じである。Ｚ^ａは、−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^１又は−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^２であり、Ｒ^ａは、水素原子又は置換されていてもよいアルキル基であり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。） ^{^{^{(Wherein, X 1, X 2, Y}}} 1, Y 2, R 1 is the same as defined in claim 1 .Z ^a is, ^-A-L 2 -B ¹ or ^-A-L ² -B 2 R ^a is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, and Hal is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.)

［工程１］
化合物（Ａ−１）を、適当な溶媒中で、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（Ａ−２）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。ハロゲン化剤の具体例としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等のハロゲン化イミド類、臭素、塩素、ヨウ素等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。 [Step 1]
Compound (A-2) can be obtained by reacting compound (A-1) with a halogenating agent in a suitable solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, ethyl acetate , Acetone, acetonitrile, DMF, or alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and t-butanol can be used alone or as a mixed solvent. Specific examples of the halogenating agent include halogenated imides such as N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-iodosuccinimide, bromine, chlorine, iodine and the like. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −40 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

化合物（Ａ−１）は、例えば、文献（例えば、Journal of the Indian Chemical Society, 2003, 80(8), 790-791、Australian Journal of Chemistry, 1988, 41(10), 1583-1590、PCT Int. Appl., 2009044007, 09 Apr 2009）等に記載されている方法、もしくはそれに準じた方法によって合成することができる。 Compound (A-1) can be obtained, for example, from literature (for example, Journal of the Indian Chemical Society, 2003, 80 (8), 790-791, Australian Journal of Chemistry, 1988, 41 (10), 1583-1590, PCT Int. Appl., 2009044007, 09 Apr 2009) or the like, or a method analogous thereto.

［工程２］
化合物（Ａ−２）を、適当な溶媒中で、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、塩基の存在下、化合物（ＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。化合物（ＩＩ）は、市販されているか、又は公知の方法に準じた方法により合成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。パラジウム触媒の具体例としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒、又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒が挙げられる。ホスフィン配位子の具体例としては、ｏ−トリトリルホスフィン、Ｓ−Ｐｈｏｓ又はＸ−Ｐｈｏｓ等の単座配位型の配位子、ＤＰＰＦ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＢ、ＢＩＮＡＰ、ＸＡＮＴ−Ｐｈｏｓ又はＤＰＥ−Ｐｈｏｓ等の二座配位型の配位子が挙げられる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、又はリン酸カリウム等の塩基性塩類が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃である。 [Step 2]
Compound (Ia) can be obtained by reacting compound (A-2) with compound (II) in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base in an appropriate solvent. Compound (II) is commercially available or synthesized by a method according to a known method. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF, or methanol, Examples thereof include alcohols such as ethanol, isopropanol, and t-butanol, and water, which can be used alone or as a mixed solvent. Specific examples of the palladium catalyst include zero-valent catalysts such as tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (t-butylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, or bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium acetate. And bivalent catalysts such as bis (diphenylphosphinoferrocene) palladium dichloride. Specific examples of the phosphine ligand include monodentate ligands such as o-tolyltolylphosphine, S-Phos or X-Phos, DPPF, DPPE, DPPP, DPPB, BINAP, XANT-Phos or DPE- And bidentate ligands such as Phos. Specific examples of the base include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium acetate, or potassium phosphate. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 0 to 200 ° C, preferably 60 to 150 ° C.

Ｚ^ａにおける−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^１又は−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^２の構築は、上記のように一度にフラグメントをカップリングすることも可能であるし、通常用いられる方法を用いて段階的に導入することも可能であり、当業者の常法に従い、置換基導入反応又は官能基変換反応などを行うことができる。これらについては「実験化学講座（日本化学会編、丸善）」、又は「コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション、Ｒ．Ｃ．ラロック著、（ＶＣＨパブリッシャーズ、Ｉｎｃ、１９８９）」などに記載された方法などを用いることができる。例えば、官能基変換反応としては、酸ハライドもしくはスルホニルハライドなどを用いてアシル化もしくはスルホニル化を行う反応、ハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤を反応させる反応、加水分解反応、フリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応やウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応などの炭素−炭素結合形成反応、還元的アミノ化反応もしくはアミンのアルキル化反応などの炭素−窒素結合形成反応、酸化もしくは還元反応などが挙げられる。また、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、オキソ基などの官能基を有している場合、必要に応じて保護又は脱保護を行うことができる。好適な保護基、保護する方法及び脱保護する方法としては、「Protective Groups in Organic Synthesis 3^rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)」などに詳細に記載されている。 Construction of ^-A-L 2 -B ¹ or ^-A-L ² -B 2 in Z ^a is, it is also possible to couple the fragment at a time as described above, using conventional methods used stage It is also possible to introduce a substituent, and a substituent introduction reaction or a functional group conversion reaction can be carried out according to a conventional method of those skilled in the art. These were described in "Experimental Chemistry Course (Edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen)" or "Comprehensive Organic Transformation, RC Rallock, (VCH Publishers, Inc, 1989)". A method or the like can be used. For example, the functional group conversion reaction includes acylation or sulfonylation reaction using acid halide or sulfonyl halide, reaction with alkylating agent such as alkyl halide, hydrolysis reaction, Friedel-Crafts (Friedel) -Crafts reaction and Wittig reaction, carbon-carbon bond forming reaction, carbon-nitrogen bond forming reaction such as reductive amination reaction or amine alkylation reaction, oxidation or reduction reaction and the like. Moreover, when it has functional groups, such as an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group, and an oxo group, protection or deprotection can be performed as needed. Suitable protecting groups, as a method for a method and deprotecting protected is ^{"Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition} (John Wiley & Sons, Inc.) " are described in detail in such.

化合物（Ａ−２）におけるＸ^１がシアノである化合物（Ａ−３）は、下記製造法によっても製造することができる。 Compound (A-3) wherein X ¹ in compound (A-2) is cyano can also be produced by the following production method.

（式中、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１は、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。） (In the formula, X ² , Y ¹ , Y ² , and R ¹ are the same as defined in item 1. Hal is a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.)

化合物（Ａ−２）におけるＸ^１が水素原子である化合物（Ａ−４）を、適当な溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類、塩基の存在下、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、化合物（Ａ−３）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類の具体例としては、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃である。 By reacting compound (A-4) in which X ¹ in compound (A-2) is a hydrogen atom with chlorosulfonyl isocyanate in the presence of N, N-dialkylformamides and a base in a suitable solvent. A compound (A-3) can be obtained. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, ethyl acetate , Acetone, acetonitrile and the like, and can be used alone or as a mixed solvent. Specific examples of N, N-dialkylformamides include aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, N , N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine and other tertiary amines. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −40 to 120 ° C., preferably 0 to 80 ° C.

［製造法Ｂ］
式（Ｉ）中、Ｌ^１が−ＣＨ_２−Ｑ^１−Ｃ_０−４アルキレン−であり、Ｑ^１が−ＮＲ^２−である化合物［下記式（Ｉｂ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。 [Production method B]
In the formula (I), a compound in which L ¹ is —CH ₂ —Q ¹ —C _0-4 alkylene- and Q ¹ is —NR ² — [compound of the following formula (Ib)] is prepared by the following production method. Can be manufactured.

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１、Ｒ^２は、項１の定義に同じである。Ｗ^ｂは、−Ｃ_０−４アルキレン−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^１又は−Ｃ_０−４アルキレン−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^２であり、Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。） (In the formula, X ¹ , X ² , Y ¹ , Y ² , R ¹ and R ² are the same as defined in item 1. W ^b represents —C _0-4 alkylene-AL ² -B ^1. Or -C _0-4 alkylene-AL ² -B ² and Hal is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.)

［工程１］
化合物（Ａ−２）を、適当な溶媒中で、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、塩基の存在下、ビニルボレート類と反応させることにより、化合物（Ｂ−１）を得ることができる。ビニルボレート類の具体例としては、カリウムビニルトリフルオロボラート、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン等が挙げられる。反応条件は、化合物（Ｉａ）の合成と同様の条件を用いることができる。 [Step 1]
Compound (B-1) can be obtained by reacting compound (A-2) with vinyl borates in the presence of a palladium catalyst, a phosphine ligand and a base in an appropriate solvent. Specific examples of vinyl borates include potassium vinyl trifluoroborate, 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane, and the like. The reaction conditions can be the same as in the synthesis of compound (Ia).

［工程２］
化合物（Ｂ−１）を、適当な溶媒中で、四酸化オスミウム又はカリウムオスメート（ＩＶ）２水和物、及び過ヨウ素酸ナトリウムと反応させることにより、化合物（Ｂ−２）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、酢酸、及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。 [Step 2]
Compound (B-2) can be obtained by reacting compound (B-1) with osmium tetroxide or potassium osmate (IV) dihydrate and sodium periodate in a suitable solvent. it can. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used, and examples include THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, acetone, acetic acid, and water. It can be used as a solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 to 100 ° C., preferably 0 to 80 ° C.

［工程３］
化合物（Ｂ−２）を、適当な溶媒中で、ルイス酸、水素化ホウ素化合物の存在下、対応するアミン誘導体等と反応させることにより、化合物（Ｉｂ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトニトリル、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。ルイス酸の具体例としては、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシドが挙げられる。水素化ホウ素化合物の具体例としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。 [Step 3]
Compound (Ib) can be obtained by reacting compound (B-2) with a corresponding amine derivative or the like in the presence of a Lewis acid or a borohydride compound in a suitable solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, ethyl acetate , Acetonitrile, or alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and t-butanol. These can be used alone or as a mixed solvent. Specific examples of Lewis acids include titanium (IV) tetraisopropoxide. Specific examples of the borohydride compound include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 0 to 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C.

［製造法Ｃ］
式（Ｉ）中、Ｌ^１が単結合であり、Ａが下記式に示す１，２，４−オキサジアゾールである化合物［下記式（Ｉｃ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。 [Production Method C]
In the formula (I), a compound wherein L ¹ is a single bond and A is 1,2,4-oxadiazole represented by the following formula [compound of the following formula (Ic)] must be produced by the following production method. Can do.

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１は、項１の定義に同じである。Ｗ^ｃは、−Ｌ^２−Ｂ^１又は−Ｌ^２−Ｂ^２である。） (In the formula, X ¹ , X ² , Y ¹ , Y ² , and R ¹ are the same as defined in Item 1. W ^c is —L ² —B ¹ or —L ² —B ^2. )

［工程1］
化合物（Ａ−１）を、適当な溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類、塩基の存在下、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、化合物（Ｃ−１）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ａ−３）の合成と同様の条件を用いることができる。 [Step 1]
Compound (C-1) can be obtained by reacting compound (A-1) with chlorosulfonyl isocyanate in the presence of N, N-dialkylformamides and a base in a suitable solvent. The reaction conditions can be the same as in the synthesis of compound (A-3).

［工程２］
化合物（Ｃ−１）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下、塩化ヒドロキシルアンモニウムと反応させることにより、化合物（Ｃ−２）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、又はリン酸カリウム等の塩基性塩類が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。 [Step 2]
Compound (C-2) can be obtained by reacting compound (C-1) with hydroxylammonium chloride in the presence of a base in an appropriate solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF, or methanol, Examples thereof include alcohols such as ethanol, isopropanol, and t-butanol, and water, which can be used alone or as a mixed solvent. Specific examples of the base include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium acetate, or potassium phosphate. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 0 to 200 ° C, preferably 20 to 150 ° C.

［工程３］
化合物（Ｃ−２）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下又は非存在下、対応する酸クロリド、酸無水物等の反応性誘導体と反応させることにより、化合物（Ｃ−３）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。 [Step 3]
Compound (C-3) is obtained by reacting compound (C-2) with a corresponding derivative such as acid chloride or acid anhydride in an appropriate solvent in the presence or absence of a base. be able to. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, acetone, Acetonitrile, DMF, etc. are mentioned, It can use individually or as a mixed solvent. Specific examples of the base include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethyl. Tertiary amines such as aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metals such as sodium hydride and potassium hydride Examples thereof include hydrides. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

化合物（Ｃ−２）を、適当な溶媒中で、縮合剤、塩基の存在下、対応するカルボン酸等のカルボニル誘導体と反応させることによっても、化合物（Ｃ−３）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−１−トリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。 Compound (C-3) can also be obtained by reacting compound (C-2) with a carbonyl derivative such as the corresponding carboxylic acid in the presence of a condensing agent and a base in an appropriate solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, acetone, Acetonitrile, DMF, etc. are mentioned, It can use individually or as a mixed solvent. Specific examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yl -Oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, hexafluorophosphate 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU), etc. Can be mentioned. Use these condensing agents alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-azabenzo-1-triazole. Can do. Specific examples of the base include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethyl. And tertiary amines such as aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, and the like. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

［工程４］
化合物（Ｃ−３）を、文献（例えば、Current Organic Chemistry, 2008, 12(10), 850）等に記載されている方法、もしくはそれに準じた方法に従い、適当な溶媒中で塩基、又は縮合剤を作用させることにより、化合物（Ｉｃ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、酢酸ナトリウムや酢酸カリウムのような酢酸アルカリ、あるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、フッ化テトラブチルアンモニウムのような有機塩基等が挙げられる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。 [Step 4]
The compound (C-3) is converted into a base or a condensing agent in a suitable solvent according to a method described in the literature (for example, Current Organic Chemistry, 2008, 12 (10), 850) or the like, or a method analogous thereto. To give compound (Ic). Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF, or methanol, Examples thereof include alcohols such as ethanol, isopropanol, and t-butanol, and water, which can be used alone or as a mixed solvent. Specific examples of bases include alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, alkali acetates such as sodium acetate and potassium acetate, or triethylamine, tributylamine and diisopropyl And organic bases such as ethylamine, N-methylmorpholine, and tetrabutylammonium fluoride. Specific examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yl -Oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, hexafluorophosphate 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU), etc. Can be mentioned. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 0 to 200 ° C, preferably 20 to 150 ° C.

Ｗ^ｃにおける−Ｌ^２−Ｂ^１又は−Ｌ^２−Ｂ^２の構築は、上記のように一度にフラグメントを導入することも可能であるし、通常用いられる方法を用いて段階的に導入することも可能であり、当業者の常法に従い、置換基導入反応又は官能基変換反応などを行うことができる。反応条件は、Ｚ^ａにおける−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^１又は−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^２の構築と同様の条件を用いることができる。 As for the construction of -L ² -B ¹ or -L ² -B ² in W ^c, it is possible to introduce fragments at once as described above, or to introduce them stepwise using a commonly used method. In addition, a substituent introduction reaction or a functional group conversion reaction can be performed according to a conventional method of those skilled in the art. The reaction conditions may be the same conditions as the construction of ^-A-L 2 -B ¹ or ^-A-L ² -B 2 in ^{Z a.}

［製造法Ｄ］
式（Ｉ）中、Ｌ^１が単結合であり、Ａが下記式に示す１，２，４−オキサジアゾールであり、Ｑ^２が−ＣＯＮＲ^４−である化合物［下記式（Ｉｄ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。 [Production Method D]
In the formula (I), a compound in which L ¹ is a single bond, A is 1,2,4-oxadiazole represented by the following formula, and Q ² is —CONR ⁴ — [compound of the following formula (Id) ] Can be produced by the following production method.

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１、Ｒ^４は、項１の定義に同じである。Ｗ^ｄは、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｂ^１又は−Ｃ_０−６アルキレン−Ｂ^２であり、Ｌ^ｄは、−Ｃ_０−６アルキレン−（ここにおいて、該アルキレンは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよく、該アルキレン上の１個から環状のＣ_３−６飽和炭素環を構築する構造を形成していてもよい）であり、Ｒ^ｄは置換されていてもよいアルキル基である。） (Wherein X ¹ , X ² , Y ¹ , Y ² , R ¹ , R ⁴ are the same as defined in item 1. W ^d represents —C _0-6 alkylene-B ¹ or —C _{0— 6} alkylene-B ² and L ^d is —C _0-6 alkylene-, wherein the alkylene is optionally substituted with 1 to 5 fluorines, C _3-6 saturated carbocyclic ring may be formed), and R ^d is an optionally substituted alkyl group.)

［工程１］
化合物（Ｃ−２）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下又は非存在下、対応する酸クロリドと反応させることにより、化合物（Ｄ−１）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ｃ−３）の合成と同様の条件を用いることができる。 [Step 1]
Compound (D-1) can be obtained by reacting compound (C-2) with the corresponding acid chloride in an appropriate solvent in the presence or absence of a base. The reaction conditions can be the same as in the synthesis of compound (C-3).

化合物（Ｃ−２）を、適当な溶媒中で、縮合剤、塩基の存在下、対応するカルボン酸等のカルボニル誘導体と反応させることによっても、化合物（Ｄ−１）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ｃ−３）の合成と同様の条件を用いることができる。 Compound (D-1) can also be obtained by reacting compound (C-2) with a carbonyl derivative such as the corresponding carboxylic acid in the presence of a condensing agent and a base in an appropriate solvent. The reaction conditions can be the same as in the synthesis of compound (C-3).

［工程２］
化合物（Ｄ−１）を、文献（例えば、Current Organic Chemistry, 2008, 12(10), 850）等に記載されている方法、もしくはそれに準じた方法に従い、適当な溶媒中で塩基、または縮合剤を作用させることにより、化合物（Ｄ−２）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ｉｃ）の合成と同様の条件を用いることができる。 [Step 2]
Compound (D-1) is converted into a base or a condensing agent in an appropriate solvent according to a method described in the literature (for example, Current Organic Chemistry, 2008, 12 (10), 850) or the like, or a method analogous thereto. To give compound (D-2). The reaction conditions can be the same as in the synthesis of compound (Ic).

［工程３］
Ｌ^ｄがアルキル基で置換されている場合、化合物（Ｄ−２）を適当な溶媒中で、塩基の存在下又は非存在下、対応するアルキルハロゲン誘導体等と反応させることにより、化合物（Ｄ−３）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。 [Step 3]
When L ^d is substituted with an alkyl group, the compound (D-2) is reacted with the corresponding alkyl halogen derivative or the like in the presence or absence of a base in a suitable solvent to give the compound (D- 3) can be obtained. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, acetone, Examples thereof include acetonitrile, DMF, and alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and t-butanol, and these can be used alone or as a mixed solvent. Specific examples of the base include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethyl. Tertiary amines such as aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metals such as sodium hydride and potassium hydride Examples thereof include hydrides. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 0 to 200 ° C, preferably 20 to 150 ° C.

Ｌ^ｄがフッ素原子で置換されている場合、化合物（Ｄ−２）を適当な溶媒中で、塩基の存在下、フッ素化剤と反応させることにより、化合物（Ｄ−３）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン等が挙げられる。フッ素化剤の具体例としては、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２，２，２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）、Ｎ−フルオロ−０−ベンゼンジスルホンイミド、１−フルオロピリジニウムトリフラート、又は１−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムテトラフルオロボレート等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−４０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。 When L ^d is substituted with a fluorine atom, compound (D-3) can be obtained by reacting compound (D-2) with a fluorinating agent in the presence of a base in an appropriate solvent. . Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, acetonitrile, DMF etc. are mentioned, It can use individually or as a mixed solvent. Specific examples of the base include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethyl. And tertiary amines such as aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, and the like. Specific examples of the fluorinating agent include SELECTFLUOR (registered trademark), 1-fluoro-4-hydroxy-1,4-diazoniabicyclo [2,2,2] octanebis (tetrafluoroborate), N-fluoro-0- Examples thereof include benzenedisulfonimide, 1-fluoropyridinium triflate, or 1-fluoro-2,6-dichloropyridinium tetrafluoroborate. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −40 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

［工程４］
化合物（Ｄ−３）を加水分解することにより、化合物（Ｄ−４）を得ることができる。本加水分解反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に化合物（Ｄ−３）と水とを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。酸の具体例としては、塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。 [Step 4]
Compound (D-4) can be obtained by hydrolyzing compound (D-3). This hydrolysis reaction can be performed according to a conventional method. For example, this reaction is carried out by contacting compound (D-3) with water in an appropriate solvent under acidic or basic conditions. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, THF, 1,4-dioxane, DME, acetone, acetonitrile, DMF, DMSO, or methanol, ethanol, isopropanol , Alcohols such as t-butanol, water and the like can be mentioned, and these can be used alone or as a mixed solvent. Specific examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid. Specific examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, alkoxy alkali metals such as t-butoxy potassium, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate, etc. Can be mentioned. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 0 to 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C.

［工程５］
化合物（Ｄ−４）を、適当な溶媒中で、縮合剤、塩基の存在下、対応するアミン誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−１−トリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。 [Step 5]
Compound (Id) can be obtained by reacting compound (D-4) with a corresponding amine derivative in the presence of a condensing agent and a base in an appropriate solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, acetonitrile, DMF etc. are mentioned, It can use individually or as a mixed solvent. Specific examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yl -Oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, hexafluorophosphate 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU), etc. Can be mentioned. Use these condensing agents alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-azabenzo-1-triazole. Can do. Specific examples of the base include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethyl. And tertiary amines such as aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, and the like. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

化合物（Ｄ−４）を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、適当な溶媒中で、塩基の存在下、対応するアミン誘導体と反応させることによっても、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−１−トリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。 Also by converting the compound (D-4) into a reactive derivative (eg, active ester, acid anhydride, acid halide, etc.) and reacting with the corresponding amine derivative in the presence of a base in an appropriate solvent, Compound (Id) can be obtained. Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, pentafluorophenyl ester and the like. Specific examples of the acid anhydride include mixed acid anhydrides with ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, isovaleric acid, pivalic acid and the like. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, acetonitrile, DMF etc. are mentioned, It can use individually or as a mixed solvent. Specific examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yl -Oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate, hexafluorophosphate 2- (7-aza-1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU), etc. Can be mentioned. Use these condensing agents alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-azabenzo-1-triazole. Can do. Specific examples of the base include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethyl. And tertiary amines such as aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, and the like. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally −20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

［製造法Ｅ１］
式（Ｉ）中、Ｌ^１が単結合であり、Ａが下記式に示す１，２，４−オキサジアゾールであり、Ｌ^２が−Ｑ^２−Ｃ_０−４アルキレン−であり、Ｑ^２が−ＮＲ^４−である化合物［下記式（Ｉｅ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。 [Production method E1]
In formula (I), L ¹ is a single bond, A is 1,2,4-oxadiazole represented by the following formula, L ² is —Q ² —C _0-4 alkylene-, and Q ² Is a compound of formula —NR ⁴ — [compound of the following formula (Ie)] can be produced by the following production method.

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１、Ｒ^４は、項１の定義に同じである。Ｗ^ｅは、−Ｃ_０−６アルキレン−Ｂ^１又は−Ｃ_０−６アルキレン−Ｂ^２である。） ^{^{^{^{(Wherein, X 1, X 2, Y}}}} 1, Y 2, R 1, R 4 is, .W ^e are the same as defined in claim _{1, -C 0-6} alkylene -B ¹ or _{-C 0- 6} is an alkylene -B ^2.)

［工程１］
化合物（Ｃ−２）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下又は非存在下、トリクロロ酢酸無水物又はトリクロロアセチルクロリドと反応させることにより、化合物（Ｅ−１）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。 [Step 1]
Compound (E-1) can be obtained by reacting compound (C-2) with trichloroacetic anhydride or trichloroacetyl chloride in a suitable solvent in the presence or absence of a base. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, acetonitrile, DMF etc. are mentioned, It can use individually or as a mixed solvent. Specific examples of the base include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethyl. And tertiary amines such as aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 0 to 200 ° C, preferably 20 to 150 ° C.

［工程２］
化合物（Ｅ−１）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下又は非存在下、対応するアミン誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉｅ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。 [Step 2]
Compound (Ie) can be obtained by reacting compound (E-1) with the corresponding amine derivative in the presence or absence of a base in a suitable solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, acetone, Examples thereof include acetonitrile, DMF, and alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and t-butanol, and these can be used alone or as a mixed solvent. Specific examples of the base include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethyl. And tertiary amines such as aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 0 to 200 ° C, preferably 20 to 150 ° C.

［製造法Ｅ２］
化合物（Ｉｅ）は、下記製造法によっても製造することができる。 [Production Method E2]
Compound (Ie) can also be produced by the following production method.

［工程１］
化合物（Ｃ−２）を、適当な溶媒中で、塩酸の存在下、亜硝酸ナトリウムと反応させることにより、化合物（Ｅ−２）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。 [Step 1]
Compound (E-2) can be obtained by reacting compound (C-2) with sodium nitrite in an appropriate solvent in the presence of hydrochloric acid. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, acetone, Examples thereof include acetonitrile, DMF, and alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and t-butanol, and these can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used, the type of reagent, and the like, it is generally −20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.

［工程２］
化合物（Ｅ−２）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下、対応するカルボニトリル誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉｅ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。 [Step 2]
Compound (Ie) can be obtained by reacting compound (E-2) with the corresponding carbonitrile derivative in the presence of a base in a suitable solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, acetone, Examples thereof include DMF or alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and t-butanol, and can be used alone or as a mixed solvent. Specific examples of the base include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethyl. And tertiary amines such as aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 0 to 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C.

Ｗ^ｅにおける−Ｃ_０−６アルキレン−Ｂ^１又は−Ｃ_０−６アルキレン−Ｂ^２の構築は、上記のように一度にフラグメントを導入することも可能であるし、通常用いられる方法を用いて段階的に導入することも可能であり、当業者の常法に従い、置換基導入反応又は官能基変換反応などを行うことができる。反応条件は、Ｚ^ａにおける−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^１又は−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^２の構築と同様の条件を用いることができる。 Construction of _{-C 0-6} alkylene -B ¹ or _{-C 0-6} alkylene -B ² in W ^e are, it is also possible to introduce the fragments at once as described above, using conventional methods used It can also be introduced stepwise, and a substituent introduction reaction, a functional group conversion reaction, or the like can be performed according to a conventional method of those skilled in the art. The reaction conditions may be the same conditions as the construction of ^-A-L 2 -B ¹ or ^-A-L ² -B 2 in ^{Z a.}

［製造法Ｆ］
式（Ｉ）中、Ｘ^１またはＸ^２が、水素原子又はハロゲンである化合物［下記式（Ｉｆ−１）、（Ｉｆ−２）又は（Ｉｆ−３）の化合物］は、下記製造法によっても製造することができる。 [Production Method F]
In the formula (I), a compound in which X ¹ or X ² is a hydrogen atom or a halogen [a compound of the following formula (If-1), (If-2) or (If-3)] can be produced by the following production method. Can be manufactured.

（式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ、Ｒ^１は、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。） (Wherein Y ¹ , Y ² , Z and R ¹ are the same as defined in item 1. Hal is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.)

化合物（Ｆ−１）を、適当な溶媒中で、ハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（Ｉｆ−１）、（Ｉｆ−２）又は（Ｉｆ−３）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ａ−２）の合成と同様の条件を用いることができる。 Compound (If-1), (If-2) or (If-3) can be obtained by reacting compound (F-1) with a halogenating agent in a suitable solvent. The reaction conditions can be the same as in the synthesis of compound (A-2).

［製造法Ｇ］
式（Ｉ）中、Ｘ^１又はＸ^２が、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_３−１０シクロアルキルである化合物［下記式（Ｉｇ−１）、（Ｉｇ−２）及び（Ｉｇ−３）の化合物］は、下記製造法によっても製造することができる。 [Production method G]
In the formula (I), compounds in which X ¹ or X ² is C _1-6 alkyl or C _3-10 cycloalkyl [compounds of the following formulas (Ig-1), (Ig-2) and (Ig-3)] ] Can also be produced by the following production method.

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ、Ｒ^１は、項１の定義に同じである。Ｈａｌは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ^ｇは、Ｃ_１−６アルキル、又はＣ_３−１０シクロアルキルである。） (In the formula, X ¹ , X ² , Y ¹ , Y ² , Z and R ¹ are the same as defined in item 1. Hal is a chlorine atom, bromine atom or iodine atom, and R ^g is C _1-6 alkyl, or C _3-10 cycloalkyl.)

化合物（Ｉｆ−１）、（Ｉｆ−２）又は（Ｉｍ−３）を、適当な溶媒中で、パラジウム触媒の存在下、化合物（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）と反応させることにより、化合物（Ｉｇ−１）、（Ｉｇ−２）又は（Ｉｎ−３）を得ることができる。化合物（ＩＩＩ−１）及び（ＩＩＩ−２）は、市販されているか、又は公知の方法に準じた方法により合成される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。パラジウム触媒の具体例としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒、又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１２０℃、好ましくは２０〜８０℃である。 By reacting compound (If-1), (If-2) or (Im-3) with compound (III-1) or (III-2) in the presence of a palladium catalyst in a suitable solvent, Compound (Ig-1), (Ig-2) or (In-3) can be obtained. Compounds (III-1) and (III-2) are commercially available or synthesized by a method according to a known method. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used, and include, for example, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, DMF, and the like, used alone or as a mixed solvent. be able to. Specific examples of the palladium catalyst include zero-valent catalysts such as tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (t-butylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, or bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium acetate. And bivalent catalysts such as bis (diphenylphosphinoferrocene) palladium dichloride. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 0 to 120 ° C., preferably 20 to 80 ° C.

［製造法Ｈ］
式（Ｉ）中、Ｌ^１が単結合であり、Ａがイソオキサゾールである化合物［下記式（Ｉｈ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。 [Production Method H]
In formula (I), a compound wherein L ¹ is a single bond and A is isoxazole [compound of the following formula (Ih)] can be produced by the following production method.

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１は、項１の定義に同じである。Ｗ^ｈは、−Ｌ^２−Ｂ^１又は−Ｌ^２−Ｂ^２である。） (In the formula, X ¹ , X ² , Y ¹ , Y ² , and R ¹ are the same as defined in Item 1. W ^h is —L ² —B ¹ or —L ² —B ^2. )

化合物（Ｅ−２）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下、対応するアルキン誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉｈ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。 Compound (Ih) can be obtained by reacting compound (E-2) with the corresponding alkyne derivative in the presence of a base in an appropriate solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, acetone, Examples thereof include DMF or alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and t-butanol, and can be used alone or as a mixed solvent. Specific examples of the base include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethyl. And tertiary amines such as aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 0 to 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C.

［製造法Ｉ］
式（Ｉ）中、Ｌ^１が単結合であり、Ａが下記式に示すジヒドロイソオキサゾールである化合物［下記式（Ｉｉ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。 [Production Method I]
In the formula (I), a compound [compound of the following formula (Ii)] in which L ¹ is a single bond and A is a dihydroisoxazole represented by the following formula can be produced by the following production method.

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１は、項１の定義に同じである。Ｗ^ｉは、−Ｌ^２−Ｂ^１又は−Ｌ^２−Ｂ^２であり、Ｗ^ｉ’は、項１におけるＡの置換されていてもよい置換基又は水素原子であり、Ｗ^ｉ及びＷ^ｉ’が一緒になって環構造を形成していてもよい。） ^{^{^{(Wherein, X 1, X 2, Y}}} 1, Y 2, R 1 is .W ⁱ is the same as defined in claim 1 is ^-L 2 -B ¹ or ^-L 2 -B ^2, W ^{i ′} is an optionally substituted substituent or a hydrogen atom of A in Item 1, and W ⁱ and W ^{i ′} may be combined to form a ring structure.)

化合物（Ｅ−２）を、適当な溶媒中で、塩基の存在下、対応するアルケン誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉｉ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、ＤＭＦ、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミン類等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。 Compound (Ii) can be obtained by reacting compound (E-2) with the corresponding alkene derivative in the presence of a base in an appropriate solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, acetone, Examples thereof include DMF or alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and t-butanol, and can be used alone or as a mixed solvent. Specific examples of the base include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethyl. And tertiary amines such as aminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 0 to 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C.

［製造法Ｊ］
式（Ｉ）中、Ｌ^１が単結合であり、Ａが下記式に示す１，２，４−オキサジアゾールである化合物［下記式（Ｉｊ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。 [Production Method J]
In the formula (I), a compound wherein L ¹ is a single bond and A is 1,2,4-oxadiazole represented by the following formula [compound of the following formula (Ij)] is produced by the following production method. Can do.

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１は、項１の定義に同じである。Ｗ^ｊは、−Ｌ^２−Ｂ^１又は−Ｌ^２−Ｂ^２である。） (In the formula, X ¹ , X ² , Y ¹ , Y ² , and R ¹ are the same as defined in item 1. W ^j is —L ² —B ¹ or —L ² —B ^2. )

［工程１］
化合物（Ｃ−１）を加水分解することにより、化合物（Ｊ−１）を得ることができる。本加水分解反応は、適当な溶媒中で、塩基性条件下に化合物（Ｊ−１）と水とを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類、及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常６０〜２００℃、好ましくは８０〜１５０℃である。 [Step 1]
A compound (J-1) can be obtained by hydrolyzing a compound (C-1). This hydrolysis reaction is carried out by bringing compound (J-1) and water into contact with each other under a basic condition in an appropriate solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. Examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and t-butanol, and water. It can be used as a solvent. Specific examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 60 to 200 ° C, preferably 80 to 150 ° C.

［工程２］
化合物（Ｊ−１）を、適当な溶媒中で、縮合剤、塩基の存在下、対応するアミドオキシム誘導体と反応させることにより、化合物（Ｊ−２）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ｉｄ）の合成と同様の条件を用いることができる。 [Step 2]
Compound (J-2) can be obtained by reacting compound (J-1) with the corresponding amide oxime derivative in the presence of a condensing agent and a base in an appropriate solvent. The reaction conditions can be the same as in the synthesis of compound (Id).

化合物（Ｊ−１）を反応性誘導体（例えば、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、適当な溶媒中で、塩基の存在下、対応するアミドオキシム誘導体と反応させることによっても、化合物（Ｊ−２）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ｉｄ）の合成と同様の条件を用いることができる。 Compound (J-1) can also be converted into a reactive derivative (eg, active ester, acid anhydride, acid halide, etc.) and reacted with the corresponding amidoxime derivative in the presence of a base in an appropriate solvent. A compound (J-2) can be obtained. The reaction conditions can be the same as in the synthesis of compound (Id).

［工程３］
化合物（Ｊ−２）を、文献（例えば、Current Organic Chemistry, 2008, 12(10), 850）等に記載されている方法、もしくはそれに準じた方法に従い、適当な溶媒中で塩基、又は縮合剤を作用させることにより、化合物（Ｉｊ）を得ることができる。反応条件は、化合物（Ｉｃ）の合成と同様の条件を用いることができる。 [Step 3]
The compound (J-2) is converted into a base or a condensing agent in a suitable solvent according to a method described in the literature (for example, Current Organic Chemistry, 2008, 12 (10), 850) or the like, or a method analogous thereto. To give compound (Ij). The reaction conditions can be the same as in the synthesis of compound (Ic).

［製造法Ｋ］
式（Ｉ）中、Ｌ^１が−Ｃ_２−４アルケニレン−Ｑ^１−Ｃ_０−４アルキレン−である化合物［下記式（Ｉｋ）の化合物］は、下記製造法によって製造することができる。 [Production method K]
In the formula (I), a compound in which L ¹ is —C _2-4 alkenylene-Q ¹ -C _0-4 alkylene- [compound of the following formula (Ik)] can be produced by the following production method.

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１は、項１の定義に同じである。Ｗ^ｋは、−Ｃ_０−２アルキレン−Ｑ^１−Ｃ_０−４アルキレン−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^１又は−Ｑ^１−Ｃ_０−４アルキレン−Ａ−Ｌ^２−Ｂ^２である。） (In the formula, X ¹ , X ² , Y ¹ , Y ² and R ¹ are the same as defined in Item 1. W ^k is —C _0-2 alkylene-Q ¹ -C _0-4 alkylene-A. -L ² is -B ¹ or ^-Q 1 _{-C 0-4} alkylene ^-A-L ² -B 2.)

化合物（Ｂ−２）を、適当な溶媒中で、対応するイリド誘導体等と反応させることにより、化合物（Ｉｋ）を得ることができる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として用いることができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常２０〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃である。
なお、Ｌ^１のＣ_２−４アルケニレンの二重結合が上記構造と異なる基も同様の方法で製造することができる。 Compound (Ik) can be obtained by reacting compound (B-2) with the corresponding ylide derivative or the like in an appropriate solvent. Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, ethyl acetate And acetonitrile can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound and the type of reagent used, it is generally 20 to 150 ° C., preferably 60 to 120 ° C.
Incidentally, it is possible to double bond C _2-4 alkenylene of L ¹ are prepared in an analogous manner or different groups and the structural.

光学異性体は、前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。 Optical isomers can be separated by performing a known separation step such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method in an appropriate step of the production method. An optically active substance can also be used as a starting material.

化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、上記の製造方法で、化合物（Ｉ）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよい。また、化合物（Ｉ）の遊離塩基が得られる場合は、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解又は懸濁し、酸を加えて塩を形成させればよい。 The pharmaceutically acceptable salt of compound (I) may be purified as it is when the salt of compound (I) is obtained by the above production method. When the free base of compound (I) is obtained, compound (I) may be dissolved or suspended in a suitable solvent, and an acid may be added to form a salt.

本発明の化合物は、後述のとおり、統合失調症の治療剤及び／又は予防剤をはじめ種々の精神神経疾病に対して有用な治療剤及び／又は予防剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。 As described later, the compound of the present invention can be a therapeutic and / or prophylactic agent useful for various neuropsychiatric diseases including a schizophrenia therapeutic and / or prophylactic agent. The administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, and the daily dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age and the like. For example, in the case of oral administration, usually about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered in 1 to several divided doses. In the case of parenteral administration such as intravenous injection, usually, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered.

本発明の化合物は、市販されている統合失調症治療薬などと併用することができる。統合失調症治療薬としては、抗精神病薬、抗うつ剤、気分安定化剤、トランキライザー等に分類される薬剤が使用される。例えば、アリピラゾール、オランザピン、ケチアピン、リスペリドン、ブロナンセリン、ペロスピロン、パリペリドン、ジプラシドン、アセナピン、イロペリドン、セルティンドール、ルラシドン等の統合失調症治療薬と併用することができる。 The compound of the present invention can be used in combination with a commercially available therapeutic drug for schizophrenia. As the schizophrenia treatment, drugs classified into antipsychotics, antidepressants, mood stabilizers, tranquilizers and the like are used. For example, it can be used in combination with a therapeutic drug for schizophrenia such as aripirazole, olanzapine, quetiapine, risperidone, blonanserin, perospirone, paliperidone, ziprasidone, asenapine, iloperidone, sertindole, lurasidone.

本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。 The compound of the present invention is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a pharmaceutical carrier when used for the above-mentioned pharmaceutical use. As the pharmaceutical carrier, a non-toxic substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used. Specifically, for example, citric acid, glutamic acid, glycine, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized starch, sucrose, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and metasilicate aluminum Magnesium sulfate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose , Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate Light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, bee gum, carboxyvinyl polymer, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerogelatin, polysorbate, macrogol, vegetable oil Wax, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid, water and the like.

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。 Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, eye drops, ointments, coatings, patches, inhalants and the like. These preparations can be prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In addition, these formulations may contain other therapeutically valuable ingredients.

以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples and Test Examples, but these do not limit the present invention. The compound was identified by elemental analysis, mass spectrum, high performance liquid chromatography / mass spectrometer; LCMS, IR spectrum, NMR spectrum, high performance liquid chromatography (HPLC) and the like.

明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチル、Ｐｈはフェニル、Ｂｎはベンジル、Ａｃはアセチルを意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線を意味する。 In order to simplify the description of the specification, the following abbreviations may be used in the reference examples, examples, and tables in the examples. Abbreviations used as substituents are Me for methyl, Et for ethyl, Pr for propyl, Bu for butyl, Ph for phenyl, Bn for benzyl, and Ac for acetyl. TFA means trifluoroacetic acid. The symbols used in NMR are as follows: s is a single line, d is a double line, dd is a double double line, t is a triple line, td is a triple double line, q is a quadruple line, and m is a multiple line. Line, br means wide, brs means wide single line, brd means wide double line, and brt means wide triple line.

高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件（以下、測定法ともいう）は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋１］^＋又は［Ｍ―１］⁻で、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｄで付記する。例えば、「ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝２８４．７＆２８６．５／４．３６ｍｉｎ^Ｃ」と表すとき、測定条件Ｃで測定したことを表す。 High-performance liquid chromatograph mass spectrometer; LCMS measurement conditions (hereinafter also referred to as measurement method) are as follows, and the observed mass spectrometry value [MS (m / z)] is changed to [M + 1] ⁺ or [M −1] ^{− represents} a retention time in Rt (min, min). In addition, in each measured value, the measurement conditions used for the measurement are appended with A to D. For example, when expressed as “LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=284.7 ^& 286.5 ^/ 4.36 min ^C ”, it indicates that measurement was performed under measurement condition C.

測定条件Ａ
検出機器：Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＳｃｉｅｘＡＰＩ１５０ＥＸＭａｓｓ
ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（４０ｅＶ）
ＨＰＬＣ：ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ１０ＡＴＶＰ
Ｃｏｌｕｍｎ：ＳｈｉｅｓｅｉｄｏＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＣ１８ＡＣＲ
（Ｓ−５μｍ，４．６ｘ５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−０．５分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．５−４．８分；Ａ／Ｂ＝１０：９０〜９９：１（ｌｉｎｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
４．８−２．０分；Ａ／Ｂ＝９９：１
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：３．５ｍｌ／分
ＵＶ：２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃ Measurement condition A
Detection equipment: Perkin-Elmer Sciex API 150EX Mass
Spectrometer (40 eV)
HPLC: Shimadzu LC 10ATVP
Column: Shieseido CAPCELL PAK C18 ACR
(S-5μm, 4.6x50mm)
Solvent: Liquid A: 0.035% TFA / CH ₃ CN, Liquid B: 0.05% TFA / H ₂ O
Gradient Condition:
0.0-0.5 min; A / B = 10: 90
0.5-4.8 minutes; A / B = 10: 90 to 99: 1 (liner gradient)
4.8-2.0 min; A / B = 99: 1
Flow rate: 3.5 ml / min UV: 220, 254 nm
Column temperature: 40 ° C

測定条件Ｂ
ＬＣＭＳ：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹ^ＴＭＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＬＣ
Ｃｏｌｕｍｎ：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹ^ＴＭＵＰＬＣＢＥＨＣ１８
（１．７μｍ，２．１ｘ３０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：ＣＨ_３ＣＮ、Ｂ液：０．０５％ギ酸／Ｈ_２Ｏ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝１０：９０〜９５：５（ｌｉｎｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：０．８０ｍｌ／分
ＵＶ：２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃ Measurement condition B
LCMS: Waters ACQUITY ^™ UltraPerformance LC
Column: Waters ACQUITY ^™ UPLC BEH C18
(1.7μm, 2.1x30mm)
Solvent: A solution: CH ₃ CN, B solution: 0.05% formic acid / H ₂ O
Gradient Condition:
0.0 minutes; A / B = 10: 90
0.0-1.3 min; A / B = 10: 90 to 95: 5 (liner gradient)
Flow rate: 0.80 ml / min UV: 220, 254 nm
Column temperature: 40 ° C

測定条件Ｃ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ（ａｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
ＨＰＬＣ：ＡＰＩ１５０ＥＸＬＣ／ＭＳｓｙｓｔｅｍ（ａｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎＨｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅＣ１８
（Ｓ−５μｍ, １２ｎｍ, ４．６ｘ５０ｍｍ)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＯＨ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−０．５分；Ａ／Ｂ＝７５：２５
１．０−４．７分；Ａ／Ｂ＝７５：２５〜１：９９（ｌｉｎｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
４．７−５．７分；Ａ／Ｂ＝１：９９
５．７−６．１分；Ａ／Ｂ＝１：９９〜７５：２５（ｌｉｎｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
６．１−７．１分；Ａ／Ｂ＝７５：２５
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：１．８ mL／分
ＵＶ：２２０nm
カラム温度：４０℃ Measurement condition C
Detection equipment: Agilent 1100 series for API series (Applied Biosystems)
HPLC: API 150EX LC / MS system (Applied Biosystems)
Column: YMC CombiScreen Hydrosphere C18
(S-5μm, 12nm, 4.6x50mm)
Solvent: Liquid A: 0.05% TFA / H ₂ O, Liquid B: 0.035% TFA / CH ₃ OH
Gradient Condition:
0.0-0.5 min; A / B = 75: 25
1.0-4.7 min; A / B = 75: 25 to 1:99 (liner gradient)
4.7-5.7 minutes; A / B = 1: 99
5.7-6.1 min; A / B = 1: 99 to 75:25 (liner gradient)
6.1-7.1 min; A / B = 75: 25
Flow rate: 1.8 mL / min UV: 220 nm
Column temperature: 40 ° C

測定条件Ｄ
ＬＣＭＳ：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹ^ＴＭＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＬＣ
Ｃｏｌｕｍｎ：ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹ^ＴＭＵＰＬＣＢＥＨＰｈｅｎｙｌ
（１．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ギ酸／Ｈ_２Ｏ、Ｂ液：０．０５％ギ酸／ＣＨ_３ＣＮ
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
０．０−１．５分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜１：９９（ｌｉｎｅｒｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．５−２．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：０．７５ｍｌ／分
ＵＶ：２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃ Measurement condition D
LCMS: Waters ACQUITY ^™ UltraPerformance LC
Column: Waters ACQUITY ^™ UPLC BEH Phenyl
(1.7μm, 2.1x50mm)
Solvent: A solution: 0.05% formic acid / H ₂ O, B solution: 0.05% formic acid / CH ₃ CN
Gradient Condition:
0.0 min; A / B = 90: 10
0.0-1.5 min; A / B = 90: 10 to 1:99 (liner gradient)
1.5-2.0 minutes; A / B = 90: 10
Flow rate: 0.75 ml / min UV: 220, 254 nm
Column temperature: 40 ° C

参考例１
６−ブロモ−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Reference example 1
6-Bromo-2-isopentyl-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

化合物１Ａ（７８５ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）−メタノール（６ｍｌ）に溶解し、氷冷下にてＮ−ブロモスクシンイミド（４７５ｍｇ）を加えた。氷冷下にて２時間攪拌後、反応混合物をろ過した。得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（７９１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．９０（１Ｈ，ｄ），６．２５（１Ｈ，ｄ），４．０７（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｍ），１．０２（１Ｈ，ｍ），１．４８（２Ｈ，ｍ），０．９５（６Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝２８４．７＆２８６．５／４．３６ｍｉｎ^Ｃ． Compound 1A (785 mg) was dissolved in THF (12 ml) -methanol (6 ml), and N-bromosuccinimide (475 mg) was added under ice cooling. After stirring for 2 hours under ice cooling, the reaction mixture was filtered. The obtained filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (791 mg) as a pale yellow solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 6.90 (1H, d), 6.25 (1H, d), 4.07 (2H, m), 3.66 (2H, m), 3.54 ( 2H, m), 1.02 (1H, m), 1.48 (2H, m), 0.95 (6H, d).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=284.7 ^& 286.5 ^/ 4.36 min ^C.

参考例２
６−ブロモ−２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボニトリル Reference example 2
6-Bromo-2-butyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-7-carbonitrile

化合物２Ａ（５０ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下にてイソシアン酸クロロスルホニル（２０μｌ）を加えた。氷冷下にて１５分間攪拌後、ジメチルホルムアミド（３５μｌ）、トリエチルアミン（６５μｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水１ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（４７ｍｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．１６（１Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝２９６．０，２９８．０／１．０９７ｍｉｎ^Ｄ． Compound 2A (50 mg) was dissolved in acetonitrile (1.5 ml), and chlorosulfonyl isocyanate (20 μl) was added under ice cooling. After stirring for 15 minutes under ice cooling, dimethylformamide (35 μl) and triethylamine (65 μl) were added. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. 1 ml of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (47 mg) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.16 (1H, s), 4.14 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.54 (2H, t), 1.59 ( 2H, m), 1.37 (2H, m), 0.96 (3H, t).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=296.0, 298.0 ^/ 1.097 min ^D.

参考例３
４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン Reference example 3
4- [2-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] morpholine

例えばBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(1), 176-180, 2006に記載の方法により合成した化合物３A（４５２ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５４０ｍg）、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド（４５ｍｇ）、酢酸カリウム（５２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（９ｍｌ）溶液を８０度にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、セライトにてろ過した後、水２０ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（４８９ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３０８．３／１．６９０ｍｉｎ^Ｄ． For example, Compound 3A (452 mg), bis (pinacolato) diboron (540 mg), bis (diphenylphosphinoferrocene) palladium dichloride (synthesized by the method described in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16 (1), 176-180, 2006 45 mg) and potassium acetate (520 mg) in 1,4-dioxane (9 ml) were stirred at 80 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, filtered through celite, added with 20 ml of water, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (489 mg) as a pale yellow oil.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=308.3/1.690 min ^D.

参考例４
６−［４−（２−アミノエトキシ）フェニル］−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Reference example 4
6- [4- (2-Aminoethoxy) phenyl] -2-isopentyl-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

［工程１］：下記で得られる実施例１１の化合物（１８２ｍｇ）、２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エタノール（１４５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２４０ｍｇ）、４０％アゾジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（４２０μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３．７ｍｌ）を室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて粗精製し、粗精製の化合物４Ａ（３３３ｍｇ）を黄色油状物として得た。 [Step 1]: Compound (182 mg) of Example 11 obtained below, 2- (tert-butoxycarbonylamino) -1-ethanol (145 mg), triphenylphosphine (240 mg), 40% diethyl azodicarboxylate-toluene A tetrahydrofuran solution (3.7 ml) of the solution (420 μl) was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and roughly purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain crudely purified compound 4A (333 mg) as a yellow oil.

［工程２］：化合物４Ａ（３３３ｍｇ）をクロロホルム（６．７ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ）を滴加した。室温にて３０分間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水（３ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表記化合物（２５２ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３４２．４／３．０１ｍｉｎ^Ａ． [Step 2]: Compound 4A (333 mg) was dissolved in chloroform (6.7 ml), and trifluoroacetic acid (0.7 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (3 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (252 mg) as a yellow oil.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=342.4/3.01 min ^A.

参考例５
２−［４−（２−イソペンチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］エチルメタンスルホネート Reference Example 5
2- [4- (2-Isopentyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-6-yl) phenoxy] ethyl methanesulfonate

［工程１］：対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理することにより合成した化合物５Ａ（５７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．１ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド−１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液(１５０μｌ)を滴加した。室温にて１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物５Ｂ（４７ｍｇ）を無色油状物として得た。 [Step 1]: Compound 5A (57 mg) synthesized by reacting and treating in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting compound was dissolved in tetrahydrofuran (1.1 ml), and tetrabutylammonium fluoride-1 mol / L tetrahydrofuran solution (150 μl) was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain Compound 5B (47 mg) as a colorless oil.

［工程２］：化合物５Ｂ（４０ｍｇ）、トリエチルアミン（２５μｌ）、メタンスルホニルクロリド（１１μｌ）のジクロロメタン溶液（１．２ｍｌ）を室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（４１ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝４２１．４／１．４６８ｍｉｎ^Ｄ． [Step 2]: Compound 5B (40 mg), triethylamine (25 μl), and methanesulfonyl chloride (11 μl) in dichloromethane (1.2 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (41 mg) as a yellow oil.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=421.4/1.468 min ^D.

参考例６
２−イソペンチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボアルデヒド Reference Example 6
2-Isopentyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-6-carbaldehyde

［工程１］：参考例１の化合物（５００ｍｇ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（４７０ｍg）、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド（７５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３８０ｍｇ）のエタノール（７．５ｍｌ）−トルエン（２．５ｍｌ）−水（２．５ｍｌ）溶液を９０度にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水５ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物６Ａ（４５３ｍｇ）を黄色油状物として得た。 [Step 1]: Compound of Reference Example 1 (500 mg), potassium vinyl trifluoroborate (470 mg), bis (diphenylphosphinoferrocene) palladium dichloride (75 mg), sodium carbonate (380 mg) in ethanol (7.5 ml) − A toluene (2.5 ml) -water (2.5 ml) solution was stirred at 90 degrees for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 5 ml of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain Compound 6A (453 mg) as a yellow oil.

［工程２］：化合物６Ａ（４５３ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）−水（５ｍｌ）−酢酸（１．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下にて酸化オスミウム、固定化触媒I（５０ｍｇ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．３０ｇ）を加えた。室温にて８時間攪拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加え、反応を停止させた。反応液を減圧濃縮し、水２ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（４０６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．６６（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），４．６４（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），１．６２（１Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝２３５．２／１．３９３ｍｉｎ^Ｄ． [Step 2]: Compound 6A (453 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml) -water (5 ml) -acetic acid (1.5 ml), and osmium oxide, immobilized catalyst I (50 mg), periodate under ice-cooling. Sodium acid (1.30 g) was added. After stirring at room temperature for 8 hours, a saturated aqueous sodium thiosulfate solution (4 ml) was added to stop the reaction. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 2 ml of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (406 mg) as a pale yellow solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 9.66 (1H, s), 6.94 (1H, d), 6.93 (1H, d), 4.64 (2H, m), 3.68 ( 2H, m), 3.57 (2H, m), 1.62 (1H, m), 1.50 (2H, m), 0.96 (6H, d).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=235.2/1.393 min ^D.

参考例７
２−イソペンチル−６−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Reference Example 7
2-Isopentyl-6- (piperidin-4-yl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

［工程１］：参考例１の化合物（５００ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）、炭酸ナトリウム（３７５ｍｇ）のエタノール（７．５ｍｌ）−トルエン（２．５ｍｌ）−水（２．５ｍｌ）溶液を９０度にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物７Ａ（５１５ｍｇ）を黄色油状物として得た。 [Step 1]: Compound of Reference Example 1 (500 mg), 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3,6-dihydro-2H-pyridine -1-carboxylic acid tert-butyl ester (650 mg), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (100 mg), sodium carbonate (375 mg) in ethanol (7.5 ml) -toluene (2.5 ml) -water (2 0.5 ml) solution was stirred at 90 degrees for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (10 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain Compound 7A (515 mg) as a yellow oil.

［工程２］：化合物７Ａ（１．１７ｇ）、ギ酸アンモニウム（１．９０ｇ）、パラジウム−カーボン（１２０ｍｇ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液を９０度にて１時間攪拌した。セライトにてろ過した後、得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物７Ｂ（１．１４ｇ）を淡黄色油状物として得た。 [Step 2]: A solution of compound 7A (1.17 g), ammonium formate (1.90 g), palladium-carbon (120 mg) in ethanol (25 ml) was stirred at 90 degrees for 1 hour. After filtration through celite, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain Compound 7B (1.14 g) as a pale yellow oil.

［工程３］：化合物７Ｂ（３５９ｍｇ）をクロロホルム（７．２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７２０μｌ）を滴加した。室温にて１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表記化合物（３５９ｍｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．８８（１Ｈ，ｄ），６．００（１Ｈ，ｄ），４．０２（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６１（３Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｍ），０．９５（６Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝２９０．３／０．６１２ｍｉｎ^Ｄ． [Step 3]: Compound 7B (359 mg) was dissolved in chloroform (7.2 ml), and trifluoroacetic acid (720 μl) was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (10 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (359 mg) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 6.88 (1H, d), 6.00 (1H, d), 4.02 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.54 ( 2H, m), 3.18 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.61 (1H, m), 1.85 (2H, m), 1.61 (3H, m), 1.47 (2H, m), 0.95 (6H, d).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=290.3/0.612 min ^D.

参考例８
（Ｅ）−２−ブチル−Ｎ’−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボキシミドアミド Reference Example 8
(E) -2-Butyl-N′-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-6-carboximidamide

［工程１］：化合物８Ａ（３．９５ｇ）をアセトニトリル（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下にてイソシアン酸クロロスルホニル（２．２ｍｌ）を加えた。氷冷下にて１５分間攪拌後、ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）、トリエチルアミン（７．０ｍｌ）を加えた。室温にて７時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（７０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物８Ｂ（２．９４ｇ）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．８９（１Ｈ，ｄ），６．８１（１Ｈ，ｄ），４．２６（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝２１８．３／３．５６ｍｉｎ^Ｃ． [Step 1]: Compound 8A (3.95 g) was dissolved in acetonitrile (80 ml), and chlorosulfonyl isocyanate (2.2 ml) was added under ice cooling. After stirring for 15 minutes under ice cooling, dimethylformamide (4.0 ml) and triethylamine (7.0 ml) were added. After stirring at room temperature for 7 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water (70 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain Compound 8B (2.94 g) as a pale yellow solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 6.89 (1H, d), 6.81 (1H, d), 4.26 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.56 ( 2H, t), 1.60 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.96 (3H, t).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=218.3/3.56 min ^C.

［工程２］：化合物８Ｂ（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（９６０ｍｇ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（２３０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）−水（５ｍｌ）溶液を６０度にて２時間攪拌した。水（５ｍｌ）を加え、エタノールを減圧濃縮した後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、表記化合物（５２２ｍｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．９２（１Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ），４．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４３（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ），１．５９（２Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝２５１．５／０．５８ｍｉｎ^Ｃ． [Step 2]: A solution of compound 8B (500 mg), potassium carbonate (960 mg), hydroxylammonium chloride (230 mg) in ethanol (10 ml) -water (5 ml) was stirred at 60 degrees for 2 hours. Water (5 ml) was added, ethanol was concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (522 mg) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 6.92 (1H, d), 6.65 (1H, brs), 6.46 (1H, d), 4.78 (2H, brs), 4.43 ( 2H, m), 3.60 (2H, m), 3.53 (2H, t), 1.59 (2H, m), 1.37 (2H, m), 0.95 (3H, t).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=251.5/0.58 min ^C.

参考例９
６−［５−（２−アミノプロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−ブチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩 Reference Example 9
6- [5- (2-Aminopropan-2-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -2-butyl-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine- 1 (2H) -one hydrochloride

［工程１］：Ｂｏｃ‐α‐メチルアラニン（２４５ｍｇ）、トリエチルアミン（２８５μｌ）、クロロギ酸イソブチル（１５０μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ）を室温にて３０分間攪拌した。参考例８の化合物（２００ｍｇ）を加えた後、６０度にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（３ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（９６０μｌ）を加えた。６０度にて２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物９Ａ（３２４ｍｇ）を無色固体として得た。 [Step 1]: A tetrahydrofuran solution (4 ml) of Boc-α-methylalanine (245 mg), triethylamine (285 μl) and isobutyl chloroformate (150 μl) was stirred at room temperature for 30 minutes. After adding the compound of Reference Example 8 (200 mg), the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (3 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in tetrahydrofuran (4 ml), and 1.0 M tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution (960 μl) was added. After stirring at 60 degrees for 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain Compound 9A (324 mg) as a colorless solid.

［工程２］：化合物９Ａ（３００ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（６ｍｌ）に溶解し、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表記化合物（１８５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３１８．４／０．４９２ｍｉｎ^Ｄ． [Step 2]: Compound 9A (300 mg) was dissolved in 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane (6 ml) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (185 mg) as a colorless solid.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=318.4/0.492 min ^D.

参考例１０
２−ブチル−６−［５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩 Reference Example 10
2-Butyl-6- [5- (piperidin-4-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H ) -On hydrochloride

［工程１］：１‐Ｂｏｃ‐イソニペコチン酸（６９０ｍｇ）、トリエチルアミン（７００μｌ）、クロロギ酸イソブチル（３６５μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を室温にて３０分間攪拌した。参考例８の化合物（５００ｍｇ）を加えた後、６０度にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（２．４ｍｌ）を加えた。６０度にて４時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１０Ａ（７４０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。 [Step 1] A tetrahydrofuran solution (10 ml) of 1-Boc-isonipecotic acid (690 mg), triethylamine (700 μl) and isobutyl chloroformate (365 μl) was stirred at room temperature for 30 minutes. After adding the compound of Reference Example 8 (500 mg), the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (10 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and 1.0 M tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution (2.4 ml) was added. After stirring at 60 degrees for 4 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water (10 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain Compound 10A (740 mg) as a pale yellow oil.

［工程２］：化合物１０Ａ（２３３ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（４．６ｍｌ）に溶解し、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、粗精製の表記化合物（２６５ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３４４．４／０．４９４ｍｉｎ^Ｄ． [Step 2]: Compound 10A (233 mg) was dissolved in 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane (4.6 ml) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude title compound (265 mg) as a colorless solid.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=344.4/0.494 min ^D.

参考例１１
１−［３−（２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロプロパンカルボン酸 Reference Example 11
1- [3- (2-Butyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-6-yl) -1,2,4-oxadiazole-5 Yl] cyclopropanecarboxylic acid

［工程１］：参考例８の化合物（１．０ｇ）、トリエチルアミン（８５０μｌ）、エチルマロニルクロリド（７２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（４．８ｍｌ）を加えた。室温にて終夜攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１１Ａ（８６１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。 [Step 1]: A solution of the compound of Reference Example 8 (1.0 g), triethylamine (850 μl), and ethylmalonyl chloride (725 mg) in tetrahydrofuran (20 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), and 1.0 M tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution (4.8 ml) was added. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Water (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain Compound 11A (861 mg) as a pale yellow solid.

［工程２］：化合物１１Ａ（３９０ｍｇ）、炭酸セシウム（１．１ｇ）、１，２−ジブロモエタン（４９０μｌ）のジメチルホルムアミド（７．８ｍｌ）溶液を８０度にて３０分間攪拌した。水（２０ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１１Ｂ（３９０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。 [Step 2]: A solution of Compound 11A (390 mg), cesium carbonate (1.1 g), 1,2-dibromoethane (490 μl) in dimethylformamide (7.8 ml) was stirred at 80 ° C. for 30 minutes. Water (20 ml) was added, and the mixture was extracted with toluene and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain Compound 11B (390 mg) as a pale yellow oil.

［工程３］：化合物１１Ｂ（２９０ｍｇ）をエタノール（４．４ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化カリウム溶液（１．５ｍｌ）を加えた。室温にて終夜攪拌後、反応液を減圧濃縮した。濃塩酸（１ｍｌ）を加えた後、析出した固体をろ過した。水にて洗浄した後、固体をろ取・乾燥させ、表記化合物（２６３ｍｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．０２（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），４．５７（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ），２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３４５．１／４．３４ｍｉｎ^Ｃ． [Step 3]: Compound 11B (290 mg) was dissolved in ethanol (4.4 ml), and 20% potassium hydroxide solution (1.5 ml) was added. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. After adding concentrated hydrochloric acid (1 ml), the precipitated solid was filtered. After washing with water, the solid was collected by filtration and dried to give the title compound (263 mg) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.02 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.57 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.57 ( 2H, t), 2.12 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.96 (3H, t).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=345.1/4.34 min ^C.

参考例１２
２−ブチル−６−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Reference Example 12
2-Butyl-6- [5- (trichloromethyl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

参考例８の化合物（１．０ｇ）、トリクロロ酢酸無水物（８８０μｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（９１２ｍｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．０７（１Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ），４．６２（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３７７．５＆３８１．４／４．９９ｍｉｎ^Ｃ． A solution of the compound of Reference Example 8 (1.0 g) and trichloroacetic anhydride (880 μl) in tetrahydrofuran (20 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 ml) and water (10 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (912 mg) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.07 (1H, d), 7.01 (1H, d), 4.62 (2H, m), 3.74 (2H, m), 3.58 ( 2H, t), 1.62 (2H, m), 1.40 (2H, m), 0.97 (3H, t).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=377.5 ^& 381.4 ^/ 4.99 min ^C.

参考例１３
（Ｅ）−２−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルビミドイルクロリド Reference Example 13
(E) -2-Butyl-N-hydroxy-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-6-carbimidoyl chloride

参考例８の化合物（１．６ｇ）を３．０Ｍ塩酸（３２ｍｌ）に溶解し、氷冷下にて亜硝酸ナトリウム（５３５ｍｇ）水溶液（５ｍｌ）を加え、氷冷下にて１時間攪拌した。クロロホルムにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、表記化合物（１．５ｇ）を黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），４．４２（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ），１．５８（２Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ）． The compound of Reference Example 8 (1.6 g) was dissolved in 3.0 M hydrochloric acid (32 ml), an aqueous solution of sodium nitrite (535 mg) (5 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. After extraction with chloroform, the extract was washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.5 g) as a yellow solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.96 (1H, brs), 6.93 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.42 (2H, m), 3.63 ( 2H, m), 3.54 (2H, t), 1.58 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.95 (3H, t).

参考例１４
２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−カルボン酸 Reference Example 14
2-Butyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylic acid

化合物８Ｂ（５００ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）−水（５ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（４００ｍｇ）を加えた。９０度にて終夜攪拌後、反応液を減圧濃縮した。濃塩酸（２ｍｌ）を加えた後、析出した固体をろ過した。水にて洗浄した後、固体をろ取・乾燥させ、粗精製の表記化合物（６９５ｍｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．０６（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），４．６２（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝２３７．２／０．８７５ｍｉｎ^Ｄ． Compound 8B (500 mg) was dissolved in ethanol (10 ml) -water (5 ml), and potassium hydroxide (400 mg) was added. After stirring at 90 ° overnight, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Concentrated hydrochloric acid (2 ml) was added, and the precipitated solid was filtered. After washing with water, the solid was collected by filtration and dried to give the crudely purified title compound (695 mg) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.06 (1H, d), 6.92 (1H, d), 4.62 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.56 ( 2H, t), 1.61 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.96 (3H, t).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=237.2/0.875 min ^D.

実施例１
２−イソペンチル−６−（４−モルホリノフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 1
2-Isopentyl-6- (4-morpholinophenyl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

参考例１の化合物（２００ｍｇ）、４−[４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル]モルホリン（２４０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）−トルエン（１ｍｌ）−水（１ｍｌ）溶液を９０度にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水３ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１８０ｍｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３０（２Ｈ，ｍ），６．９７（３Ｈ，ｍ），６，２５（１Ｈ，ｄ），４．１４（２Ｈ，ｍ），３．８８（４Ｈ，ｍ），３．５８（４Ｈ，ｍ），３．２１（４Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４９（２Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｄ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３６８．３／３．９２ｍｉｎ^Ａ． Compound of Reference Example 1 (200 mg), 4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] morpholine (240 mg), tetrakis (triphenylphosphine) ) A solution of palladium (0) (45 mg) and sodium carbonate (150 mg) in ethanol (3 ml) -toluene (1 ml) -water (1 ml) was stirred at 90 degrees for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, added with 3 ml of water, extracted with ethyl acetate, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (180 mg) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.30 (2H, m), 6.97 (3H, m), 6, 25 (1H, d), 4.14 (2H, m), 3.88 ( 4H, m), 3.58 (4H, m), 3.21 (4H, m), 1.64 (1H, m), 1.49 (2H, m), 0.96 (6H, d).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=368.3/3.92 min ^A.

実施例２−１０８
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。 Example 2-108
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 1.

実施例１０９−１２５
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。 Examples 109-125
Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 2 were obtained.

実施例１２６−２６８
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。 Examples 126-268
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 3.

実施例２６９−２７６
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表４に示す化合物を得た。 Examples 269-276
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 4.

実施例２７７−２８５
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表５に示す化合物を得た。 Examples 277-285
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 5.

実施例２８６−３０３
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表６に示す化合物を得た。 Example 286-303
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 6.

実施例３０４−３０８
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表７に示す化合物を得た。 Examples 304-308
Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 7 were obtained.

実施例３０９−３１９
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表８に示す化合物を得た。 Examples 309-319
Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 8 were obtained.

実施例３２０−３２１
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表９に示す化合物を得た。 Examples 320-321
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 9.

実施例３２２−３６２
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１０に示す化合物を得た。 Examples 322-362
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 10.

実施例３６３−３８３
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１１に示す化合物を得た。 Examples 363-383
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 11.

実施例３８４−４１２
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１２に示す化合物を得た。 Example 384-412
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 12.

実施例４１３−４２０
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１３に示す化合物を得た。 Examples 413-420
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 13.

実施例４２１−４３０
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１４に示す化合物を得た。 Examples 421-430
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 14.

実施例４３１−４４０
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１５に示す化合物を得た。 Examples 431-440
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 15.

実施例４４１−４４３
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１６に示す化合物を得た。 Examples 441-443
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 16.

実施例４４４−４５９
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１７に示す化合物を得た。 Example 444-459
Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 17 were obtained.

実施例４６０−４６８
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１８に示す化合物を得た。 Examples 460-468
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 18.

実施例４６９−４８０
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１９に示す化合物を得た。 Examples 469-480
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 19.

実施例４８１−４８６
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２０に示す化合物を得た。 Examples 481-486
Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 20 were obtained.

実施例４８７−４９３
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２１に示す化合物を得た。 Examples 487-493
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 21.

実施例４９４−４９７
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２２に示す化合物を得た。 Examples 494-497
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 22.

実施例４９８−５１２
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２３に示す化合物を得た。 Examples 498-512
Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 23 were obtained.

実施例５１３−５１８
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２４に示す化合物を得た。 Examples 513-518
Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 24 were obtained.

実施例５１９−５４７
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表２５に示す化合物を得た。 Examples 519-547
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 25.

実施例５４８
２−イソペンチル−６−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル]−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 548
2-Isopentyl-6- [3- (2-methoxyethoxy) phenyl] -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

実施例２７の化合物（２０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下にて水素化ナトリウム（８ｍｇ）を加えた。室温にて２０分間攪拌後、２−クロロエチルメチルエーテル（９μｌ）を加えた。６０℃にて１時間攪拌後、氷冷下にて水（０．５ｍｌ）を加え、反応を停止させた。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３５７．６／４．１０ｍｉｎ^Ａ． The compound of Example 27 (20 mg) was dissolved in dimethylformamide (1 ml), and sodium hydride (8 mg) was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 20 minutes, 2-chloroethyl methyl ether (9 μl) was added. After stirring at 60 ° C. for 1 hour, water (0.5 ml) was added under ice cooling to stop the reaction. Water (2 ml) was added, extracted with toluene, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (13 mg) as a colorless oil.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=357.6/4.10 min ^A.

実施例５４９−５６８
対応する原料化合物を用いて実施例５４８と同様に反応・処理し、表２６に示す化合物を得た。 Examples 549-568
Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 548 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 26 were obtained.

実施例５６９
Ｎ−｛２−［４−（２−イソペンチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］エチル｝アセトアミド Example 569
N- {2- [4- (2-Isopentyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-6-yl) phenoxy] ethyl} acetamide

参考例４の化合物（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（１７μｌ）、塩化アセチル（５μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（４．９ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３８４．４／３．５１ｍｉｎ^Ａ． A tetrahydrofuran solution (1 ml) of the compound of Reference Example 4 (20 mg), triethylamine (17 μl) and acetyl chloride (5 μl) was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (4.9 mg) as a colorless oil.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=384.4/3.51 min ^A.

実施例５７０
Ｎ−｛２−［４−（２−イソペンチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェノキシ］エチル｝ピコリンアミド Example 570
N- {2- [4- (2-Isopentyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-6-yl) phenoxy] ethyl} picolinamide

参考例４の化合物（２０ｍｇ）、ピコリン酸（１０ｍｇ）、トリエチルアミン（２７μｌ）、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を室温にて１時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（４．３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝４４７．３／４．０７ｍｉｎ^Ａ． A dimethylformamide solution (1 ml) of the compound of Reference Example 4 (20 mg), picolinic acid (10 mg), triethylamine (27 μl) and HATU (30 mg) was stirred at room temperature for 1 hour. Water (2 ml) was added, extracted with toluene, and washed with saturated brine. After drying the organic layer with sodium sulfate, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (4.3 mg) as a colorless oil.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=447.3/4.07 min ^A.

実施例５７１−６０２
対応する原料化合物を用いて実施例５６９または実施例５７０と同様に反応・処理し、表２７に示す化合物を得た。 Example 571-602
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 569 or Example 570 to obtain the compounds shown in Table 27.

実施例６０３
６−｛４−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 603
6- {4- [2- (4-hydroxypiperidin-1-yl) ethoxy] phenyl} -2-isopentyl-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

参考例５の化合物（２０ｍｇ）、４−ヒドロキシピペリジン（１５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５μｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を１５０度にて１時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝４２６．６／３．０６ｍｉｎ^Ａ． A solution of the compound of Reference Example 5 (20 mg), 4-hydroxypiperidine (15 mg) and diisopropylethylamine (25 μl) in dimethylformamide (1 ml) was stirred at 150 ° C. for 1 hour. Water (2 ml) was added, extracted with toluene, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (14 mg) as a yellow oil.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=426.6/3.06 min ^A.

実施例６０４−６２３
対応する原料化合物を用いて実施例６０３と同様に反応・処理し、表２８に示す化合物を得た。 Examples 604-623
Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 603 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 28 were obtained.

実施例６２４
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−イソペンチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル Example 624
2- (4-Hydroxypiperidin-1-yl) -5- (2-isopentyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-6-yl) benzonitrile

実施例４２の化合物（２０ｍｇ）、４−ヒドロキシピペリジン（２０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３２μｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液を１５０度にて４時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（２０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝４０７．６／３．８０ｍｉｎ^Ａ． A solution of the compound of Example 42 (20 mg), 4-hydroxypiperidine (20 mg), diisopropylethylamine (32 μl) in dimethyl sulfoxide (1 ml) was stirred at 150 ° C. for 4 hours. Water (2 ml) was added, extracted with toluene, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (20 mg) as a pale yellow oil.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=407.6/3.80 min ^A.

実施例６２５−６３４
対応する原料化合物を用いて実施例６２４と同様に反応・処理し、表２９に示す化合物を得た。 Examples 625-634
Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 624 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 29 were obtained.

実施例６３５
２−イソペンチル−６−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 635
2-Isopentyl-6-{[4- (2-methoxyphenyl) piperidin-1-yl] methyl} -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

参考例６の化合物（２０ｍｇ）、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（３５ｍｇ）、トリエチルアミン（４０μｌ）、チタニウムテトライソプロポキシド（８０μｌ）のエタノール溶液（１ｍｌ）を加熱還流下にて６時間攪拌した。氷冷にて水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、反応を停止させた後、セライトにてろ過した。得られたろ液を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（２７ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝４１０．６／３．２８ｍｉｎ^Ａ． An ethanol solution (1 ml) of the compound of Reference Example 6 (20 mg), 4- (2-methoxyphenyl) piperidine (35 mg), triethylamine (40 μl) and titanium tetraisopropoxide (80 μl) was stirred for 6 hours under heating and reflux. did. Sodium borohydride (10 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (3 ml) was added to stop the reaction, and the mixture was filtered through celite. The obtained filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (27 mg) as a yellow oil.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=410.6/3.28 min ^A.

実施例６３６−６６４
対応する原料化合物を用いて実施例６３５と同様に反応・処理し、表３０に示す化合物を得た。 Examples 636-664
Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 635 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 30 were obtained.

実施例６６５−６９２
対応する原料化合物を用いて実施例５６９または実施例５７０と同様に反応・処理し、表３１に示す化合物を得た。 Examples 665-692
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 569 or Example 570 to obtain the compounds shown in Table 31.

実施例６９３，６９４
６−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
６−［１−（４−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Examples 693, 694
6- [1- (2-Chloropyrimidin-4-yl) piperidin-4-yl] -2-isopentyl-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one 6- [ 1- (4-Chloropyrimidin-2-yl) piperidin-4-yl] -2-isopentyl-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

参考例７の化合物（３０ｍｇ）、２，４−ジクロロピリミジン（２５ｍｇ）、炭酸セシウム（７０ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍｌ）を９０度にて１時間攪拌した。水（３ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮しＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、実施例６９３の化合物（１８ｍｇ）、実施例６９４の化合物（３ｍｇ）を各々黄色油状物として得た。
実施例６９３：ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝４０２．６／３．７０ｍｉｎ^Ａ．
実施例６９４：ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝４０２．５／４．４６ｍｉｎ^Ａ． A dimethylformamide solution (1.5 ml) of the compound of Reference Example 7 (30 mg), 2,4-dichloropyrimidine (25 mg), and cesium carbonate (70 mg) was stirred at 90 degrees for 1 hour. Water (3 ml) was added, extracted with toluene, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Gilson HPLC System to give Example 693 compound (18 mg) and Example 694 compound (3 mg) as yellow oils.
Example 693: LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=402.6/3.70 min ^A.
Example 694: LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=402.5/4.46 min ^A.

実施例６９５−７２１
対応する原料化合物を用いて実施例６９３，６９４と同様に反応・処理し、表３２に示す化合物を得た。 Examples 695-721
Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Examples 693 and 694 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 32 were obtained.

実施例７２２
６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 722
6- [1- (9H-Purin-6-yl) piperidin-4-yl] -2-isopentyl-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

実施例７１８の化合物（２３ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（３５ｍｇ）、パラジウム−カーボン（２．５ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を６０度にて１時間攪拌した。セライトにてろ過した後、得られたろ液を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝４０８．６／３．０２ｍｉｎ^Ａ． A solution of the compound of Example 718 (23 mg), ammonium formate (35 mg), and palladium-carbon (2.5 mg) in methanol (2 ml) was stirred at 60 degrees for 1 hour. After filtration through celite, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (16 mg) as a colorless solid.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=408.6/3.02 min ^A.

実施例７２３−７３７
対応する原料化合物を用いて実施例７２２と同様に反応・処理し、表３３に示す化合物を得た。 Example 723-737
Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 722 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 33 were obtained.

実施例７３８
２−ブチル−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 738
2-Butyl-6- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

参考例８の化合物（３０ｍｇ）、塩化アセチル（１１μｌ）のアセトニトリル（１．５ｍｌ）溶液を室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（１５０μｌ）を加えた。６０度にて１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１４ｍｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．９９（１Ｈ，ｄ），６．９４（１Ｈ，ｄ），４．６１（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ），２．６４（３Ｈ，ｓ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝２７５．５／３．２４ｍｉｎ^Ａ． A solution of the compound of Reference Example 8 (30 mg) and acetyl chloride (11 μl) in acetonitrile (1.5 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was dissolved in tetrahydrofuran (1.5 ml), and 1.0 M tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution (150 μl) was added. After stirring at 60 degrees for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water (1.5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (14 mg) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 6.99 (1H, d), 6.94 (1H, d), 4.61 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.56 ( 2H, t), 2.64 (3H, s), 1.61 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.96 (3H, t).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=275.5/3.24 min ^A.

実施例７３９
２−ブチル−６−｛５−［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 739
2-butyl-6- {5- [1- (trifluoromethyl) cyclobutyl] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine- 1 (2H) -on

参考例８の化合物（５０ｍｇ）、１−トリフルオロメチルシクロブタン−１−カルボン酸（４０ｍｇ）、トリエチルアミン（６０μｌ）、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を室温にて終夜攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（２５０μｌ）を加えた。６０度にて８時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（４４ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３８３．６／４．３４ｍｉｎ^Ａ． A dimethylformamide solution (1 ml) of the compound of Reference Example 8 (50 mg), 1-trifluoromethylcyclobutane-1-carboxylic acid (40 mg), triethylamine (60 μl) and HATU (92 mg) was stirred at room temperature overnight. Water (2 ml) was added, extracted with toluene, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in tetrahydrofuran (1 ml), and 1.0 M tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution (250 μl) was added. After stirring at 60 degrees for 8 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (44 mg) as a colorless solid.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=383.6/4.34 min ^A.

実施例７４０−７６６
対応する原料化合物を用いて実施例７３８または実施例７３９と同様に反応・処理し、表３４に示す化合物を得た。 Examples 740-766
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 738 or Example 739 to obtain the compounds shown in Table 34.

実施例７６７−８２５
対応する原料化合物を用いて実施例５６９または実施例５７０と同様に反応・処理し、表３５に示す化合物を得た。 Examples 767-825
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 569 or Example 570 to obtain the compounds shown in Table 35.

実施例８２６−８３２
対応する原料化合物を用いて実施例７６７または実施例７６８と同様に反応・処理し、表３６に示す化合物を得た。 Example 826-832
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 767 or Example 768, and the compounds shown in Table 36 were obtained.

実施例８３３
１−［３−（２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−イソプロピルシクロプロパンカルボキサミド Example 833
1- [3- (2-Butyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-6-yl) -1,2,4-oxadiazole-5 Yl] -N-isopropylcyclopropanecarboxamide

参考例１１の化合物（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（４０μｌ）、イソプロピルアミン（１２μｌ）、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を室温にて３時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（２８ｍｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８８（１Ｈ，ｂｒｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），６．９３（１Ｈ，ｄ），４．５８（２Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ）２．０１（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２７（６Ｈ，ｄ），０．９７（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３８６．３／４．７４ｍｉｎ^Ｃ． A dimethylformamide solution (1 ml) of the compound of Reference Example 11 (30 mg), triethylamine (40 μl), isopropylamine (12 μl), and HATU (40 mg) was stirred at room temperature for 3 hours. Water (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (28 mg) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.88 (1H, brd), 7.02 (1H, d), 6.93 (1H, d), 4.58 (2H, m), 4.13 ( 1H, m), 3.72 (2H, m), 3.57 (2H, t) 2.01 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1 .40 (2H, m), 1.27 (6H, d), 0.97 (3H, t).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=386.3/4.74 min ^C.

実施例８３４−９１１
対応する原料化合物を用いて実施例８３３と同様に反応・処理し、表３７に示す化合物を得た。 Examples 834-911
Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 833 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 37 were obtained.

実施例９１２
２−［３−（２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−シクロプロピル−２，２−ジフルオロアセタミド Example 912
2- [3- (2-Butyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-6-yl) -1,2,4-oxadiazole-5 Yl] -N-cyclopropyl-2,2-difluoroacetamide

化合物７Ａ（２５ｍｇ）、炭酸セシウム（７０ｍｇ）、ＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（６４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を室温にて３０分間攪拌した。不溶物を酢酸エチルにてろ過した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物をトルエン（１ｍｌ）に溶解し、シクロプロピルアミン（１２ｍｇ）を加えた。１００度にて３０分間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（１０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．０１（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６０（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ），２．８８（１Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ），０．９３（２Ｈ，ｍ），０．７１（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３９４．５／０．９８２ｍｉｎ^Ｄ． A solution of compound 7A (25 mg), cesium carbonate (70 mg), and SELECTFLUOR (registered trademark) (64 mg) in tetrahydrofuran (1 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. The insoluble material was filtered through ethyl acetate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in toluene (1 ml), and cyclopropylamine (12 mg) was added. After stirring at 100 ° C. for 30 minutes, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (10 mg) as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.01 (1H, d), 6.98 (1H, d), 6.80 (1H, brs), 4.60 (2H, m), 3.72 ( 2H, m), 3.57 (2H, t), 2.88 (1H, m), 1.62 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.97 (3H, t), 0.93 (2H, m), 0.71 (2H, m).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=394.5/0.982 min ^D.

実施例９１３
２−［３−（２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルアセタミド Example 913
2- [3- (2-Butyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-6-yl) -1,2,4-oxadiazole-5 Yl] -2,2-difluoro-N-methylacetamide

対応する原料化合物を用いて実施例９１２と同様に反応・処理し、表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３６８．２／０．９１５ｍｉｎ^Ｄ． The corresponding starting material compound was used for reaction and treatment in the same manner as in Example 912 to obtain the title compound.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=368.2/0.915 min ^D.

実施例９１４
２−ブチル−６−［５−（４−メトキシベンジルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 914
2-Butyl-6- [5- (4-methoxybenzylamino) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H ) -On

参考例１２の化合物（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（２５μｌ）、４−メトキシベンジルアミン（１６μｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を６０度にて終夜攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、表記化合物（２５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２９（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ），６．９０（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ），５．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５７（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３９６．２／４．６７ｍｉｎ^Ｃ． A solution of the compound of Reference Example 12 (30 mg), triethylamine (25 μl), 4-methoxybenzylamine (16 μl) in dimethylformamide (1 ml) was stirred at 60 ° C. overnight. Water (2 ml) was added, extracted with toluene, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain the title compound (25 mg) as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.29 (2H, m), 6.96 (1H, d), 6.90 (2H, m), 6.87 (1H, d), 5.48 ( 1H, brs), 4.57 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.67 (2H, m), 3.55 (2H, t), 1.61 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.96 (3H, t).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=396.2/4.67 min ^C.

実施例９１５
２−ブチル−６−（５−モルホリノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 915
2-Butyl-6- (5-morpholino-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

参考例１３の化合物（５０ｍｇ）、４−モルホリンカルボニトリル（２５ｍｇ）、トリエチルアミン（５５μｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を４０度にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３４６．４／３．３４ｍｉｎ^Ａ． A solution of the compound of Reference Example 13 (50 mg), 4-morpholinecarbonitrile (25 mg) and triethylamine (55 μl) in dichloromethane (1 ml) was stirred at 40 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (19 mg) as a pale yellow solid.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=346.4/3.34 min ^A.

実施例９１６−９３６
対応する原料化合物を用いて実施例９１４または実施例９１５と同様に反応・処理し、表３８に示す化合物を得た。 Examples 916-936
Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 914 or Example 915 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 38 were obtained.

実施例９３７
２−ブチル−６−｛５−［１−（２，２−ジフルオロアセチル）ピペリジン４−イルアミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 937
2-Butyl-6- {5- [1- (2,2-difluoroacetyl) piperidin-4-ylamino] -1,2,4-oxadiazol-3-yl} -3,4-dihydropyrrolo [1, 2-a] pyrazin-1 (2H) -one

［工程１］：参考例１２の化合物（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（４０μｌ）、４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（４０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を６０度にて４時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１２ａ（４６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。 [Step 1]: A solution of the compound of Reference Example 12 (50 mg), triethylamine (40 μl), 4-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine (40 mg) in dimethylformamide (1 ml) was stirred at 60 ° C. for 4 hours. Water (2 ml) was added, extracted with toluene, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain Compound 12a (46 mg) as a pale yellow oil.

［工程２］：化合物１２ａ（４５ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物１２ｂ（３９ｍｇ）を無色固体として得た。 [Step 2]: Compound 12a (45 mg) was dissolved in 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane (1 ml) and stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 12b (39 mg) as a colorless solid.

［工程３］：化合物１２ｂ（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（４０μｌ）、ジフルオロ酢酸無水物（１１μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を室温にて終夜攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（２４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝４３７．３／４．２２ｍｉｎ^Ｃ． [Step 3]: A tetrahydrofuran solution (1 ml) of compound 12b (30 mg), triethylamine (40 μl) and difluoroacetic anhydride (11 μl) was stirred overnight at room temperature. Water (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (24 mg) as a pale yellow solid.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=437.3/4.22 min ^C.

実施例９３８−９３９
対応する原料化合物を用いて実施例９３７と同様に反応・処理し、表３９に示す化合物を得た。 Examples 938-939
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 937 to obtain the compounds shown in Table 39.

実施例９４０，９４１
７−ブロモ−２−ブチル−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
８−ブロモ−２−ブチル−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Examples 940, 941
7-Bromo-2-butyl-6- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H)- ON 8-Bromo-2-butyl-6- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-1 (2H) -ON

実施例７３８の化合物（３５ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液を７０度にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、実施例９４０の化合物（１４ｍｇ）、実施例９４１の化合物（４．９ｍｇ）を各々無色固体として得た。
実施例９４０：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．０５（１Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ），２．６８（３Ｈ，ｓ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），０，９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３５５．３／３．６０ｍｉｎ^Ａ．
実施例９４１：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．００（１Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ），２．６４（３Ｈ，ｓ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），０，９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３５５．３／３．６８ｍｉｎ^Ａ． A solution of the compound of Example 738 (35 mg) and N-bromosuccinimide (23 mg) in acetonitrile (1 ml) was stirred at 70 degrees for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and then purified by Gilson HPLC System to obtain the compound of Example 940 (14 mg) and the compound of Example 941 (4.9 mg) as colorless solids, respectively.
Example 940:
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.05 (1H, s), 4.54 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.55 (2H, t), 2.68 ( 3H, s), 1.60 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0, 96 (3H, t).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=355.3/3.60 min ^A.
Example 941:
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.00 (1H, s), 4.60 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.55 (2H, t), 2.64 ( 3H, s), 1.61 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0, 96 (3H, t).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=355.3/3.68 min ^A.

実施例９４２
メチル４−［３−（２−ブチル−７，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート Example 942
Methyl 4- [3- (2-butyl-7,8-dichloro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-6-yl) -1,2,4 -Oxadiazol-5-yl] piperidine-1-carboxylate

［工程１］：化合物１０Ａ（３０ｍｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を室温にて１時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１０ａ（３３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。 [Step 1]: A solution of compound 10A (30 mg) and N-chlorosuccinimide (20 mg) in dimethylformamide (1 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Water (2 ml) was added, extracted with toluene, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain compound 10a (33 mg) as a pale yellow oil.

［工程２］：化合物１０ａ（３０ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物１０ｂ（２４ｍｇ）を無色固体として得た。 [Step 2]: Compound 10a (30 mg) was dissolved in 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane (1 ml) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give compound 10b (24 mg) as a colorless solid.

［工程３］：化合物１０ｂ（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（２０μｌ）、クロロぎ酸メチル（４．５μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を室温にて１時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１８ｍｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．５０（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ），３．１９（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ），１．３８（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝４７０．４／４．０８ｍｉｎ^Ａ． [Step 3]: A tetrahydrofuran solution (1 ml) of compound 10b (20 mg), triethylamine (20 μl) and methyl chloroformate (4.5 μl) was stirred at room temperature for 1 hour. Water (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (18 mg) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 4.50 (2H, m), 4.14 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.62 (2H, m), 3.53 ( 2H, t), 3.19 (1H, m), 3.08 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.96 (3H, t).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=470.4/4.08 min ^A.

実施例９４３−９５５
対応する原料化合物を用いて実施例９４０、実施例９４１または実施例９４２と同様に反応・処理し、表４０に示す化合物を得た。 Examples 943-955
The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 940, Example 941 or Example 942 to obtain compounds shown in Table 40.

実施例９５６
メチル４−［３−（２−ブチル−７，８−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート Example 956
Methyl 4- [3- (2-butyl-7,8-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-6-yl) -1,2,4 -Oxadiazol-5-yl] piperidine-1-carboxylate

［工程１］：化合物１０Ａ（５０ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を７０度にて２時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１０ｃ（５８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。 [Step 1]: A solution of compound 10A (50 mg) and N-bromosuccinimide (50 mg) in dimethylformamide (1 ml) was stirred at 70 degrees for 2 hours. Water (2 ml) was added, extracted with toluene, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain Compound 10c (58 mg) as a pale yellow oil.

［工程２］：化合物１０ｃ（３０ｍｇ）、２．０Ｍ塩化メチル亜鉛−テトラヒドロフラン溶液（７５μｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１０ｄ（１６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。 [Step 2] Compound 10c (30 mg), 2.0 M methylzinc chloride-tetrahydrofuran solution (75 μl), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0) (1.5 mg) in tetrahydrofuran (1 ml) at room temperature For 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to give compound 10d (16 mg) as a pale yellow oil.

［工程３］：化合物１０ｄ（１５ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、粗精製の化合物１０ｅ（１５ｍｇ）を無色固体として得た。 [Step 3]: Compound 10d (15 mg) was dissolved in 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane (1 ml) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude compound 10e (15 mg) as a colorless solid.

［工程４］：化合物１０ｅ（１２ｍｇ）、トリエチルアミン（１３μｌ）、クロロぎ酸メチル（３μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）を室温にて２時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（６．１ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝４３０．６／４．１３ｍｉｎ^Ａ． [Step 4]: A tetrahydrofuran solution (1 ml) of compound 10e (12 mg), triethylamine (13 μl) and methyl chloroformate (3 μl) was stirred at room temperature for 2 hours. Water (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (6.1 mg) as a colorless oil.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=430.6/4.13 min ^A.

実施例９５７−９６２
対応する原料化合物を用いて実施例９５６と同様に反応・処理し、表４１に示す化合物を得た。 Examples 957-962
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 956 to obtain the compounds shown in Table 41.

実施例９６３
２−ブチル−６−［５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 963
2-Butyl-6- [5- (hydroxymethyl) isoxazol-3-yl] -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

参考例１３の化合物（２０ｍｇ）、２−プロピン−１−オール（１３ｍｇ）、トリエチルアミン（２５μｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１７ｍｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．９０（１Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｄ），６．３８（１Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｄ），４．５７（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ），３．１１（１Ｈ，ｂｒｄ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝２９０．５／２．９６ｍｉｎ^Ａ． A solution of the compound of Reference Example 13 (20 mg), 2-propyn-1-ol (13 mg), and triethylamine (25 μl) in dichloromethane (1 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and then purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (17 mg) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 6.90 (1H, d), 6.48 (1H, d), 6.38 (1H, s), 4.77 (2H, d), 4.57 ( 2H, m), 3.66 (2H, m), 3.56 (2H, t), 3.11 (1H, brd), 1.61 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.97 (3H, t).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=290.5/2.96 min ^A.

実施例９６４−９７１
対応する原料化合物を用いて実施例９６３と同様に反応・処理し、表４２に示す化合物を得た。 Examples 964-971
Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 963 using the corresponding starting materials, and the compounds shown in Table 42 were obtained.

実施例９７２
２−ブチル−６−［５−（２−メトキシプロパン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 972
2-Butyl-6- [5- (2-methoxypropan-2-yl) isoxazol-3-yl] -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

実施例９６７の化合物（７０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下にてヨードメタン（４２μｌ）、水素化ナトリウム（１１ｍｇ）を加えた。室温にて終夜攪拌後、氷冷下にて水（０．５ｍｌ）を加え、反応を停止させた。水（２．５ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（５８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３３２．３／３．７８ｍｉｎ^Ａ． The compound of Example 967 (70 mg) was dissolved in dimethylformamide (1.5 ml), and iodomethane (42 μl) and sodium hydride (11 mg) were added under ice cooling. After stirring overnight at room temperature, water (0.5 ml) was added under ice cooling to stop the reaction. Water (2.5 ml) was added, and the mixture was extracted with toluene and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (58 mg) as a colorless oil.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=332.3/3.78 min ^A.

実施例９７３−９７４
対応する原料化合物を用いて実施例９７２と同様に反応・処理し、表４３に示す化合物を得た。 Examples 973-974
Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 972 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 43 were obtained.

実施例９７５
Ｎ−｛［３−（２−ブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）イソオキサゾール−５−イル］メチル｝−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド Example 975
N-{[3- (2-Butyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-6-yl) isoxazol-5-yl] methyl} -5 Methyl isoxazole-3-carboxamide

［工程１］：参考例１３の化合物（１００ｍｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−プロパルギルアミン（８７ｍｇ）、トリエチルアミン（１０５μｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物１３ａ（９７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。 [Step 1]: A solution of the compound of Reference Example 13 (100 mg), N-Boc-propargylamine (87 mg), and triethylamine (105 μl) in dichloromethane (2 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to give compound 13a (97 mg) as a pale yellow oil.

［工程２］：化合物１３ａ（９５ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（１．９ｍｌ）に溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、粗精製の化合物１３ｂ（９３ｍｇ）を無色固体として得た。 [Step 2]: Compound 13a (95 mg) was dissolved in 4N hydrochloric acid-1,4-dioxane (1.9 ml) and stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain crude compound 13b (93 mg) as a colorless solid.

［工程３］：化合物１３ｂの化合物（３０ｍｇ）、５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸（１５ｍｇ）、トリエチルアミン（４０μｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を室温にて２時間攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（２３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３９８．５／３．４３ｍｉｎ^Ａ． [Step 3]: A dimethylformamide solution (1 ml) of compound 13b (30 mg), 5-methyl-3-isoxazolecarboxylic acid (15 mg), triethylamine (40 μl), HATU (45 mg) at room temperature for 2 hours. did. Water (2 ml) was added, extracted with toluene, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (23 mg) as a colorless oil.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=398.5/3.43 min ^A.

実施例９７６−９７７
対応する原料化合物を用いて実施例９７５と同様に反応・処理し、表４４に示す化合物を得た。 Examples 976-977
Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 975 using the corresponding starting materials, and the compounds shown in Table 44 were obtained.

実施例９７８
２−ブチル−６−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 978
2-Butyl-6- (5-phenyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

参考例１３の化合物（３０ｍｇ）、スチレン（１８μｌ）、トリエチルアミン（３２μｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（２５ｍｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３６（５Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ），６．３６（１Ｈ，ｄ），５．６３（１Ｈ，ｄｄ），４．６１（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ），３．６７（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ），１．６１（２Ｈ，ｍ），１．３９（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３３８．４／３．９６ｍｉｎ^Ａ． A solution of the compound of Reference Example 13 (30 mg), styrene (18 μl) and triethylamine (32 μl) in dichloromethane (1 ml) was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and then purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (25 mg) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.36 (5H, m), 6.92 (1H, d), 6.36 (1H, d), 5.63 (1H, dd), 4.61 ( 2H, m), 3.77 (1H, dd), 3.67 (2H, m), 3.56 (2H, t), 3.35 (1H, dd), 1.61 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.96 (3H, t).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=338.4/3.96 min ^A.

実施例９７９−９８７
対応する原料化合物を用いて実施例９７８と同様に反応・処理し、表４５に示す化合物を得た。 Examples 979-987
The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 978 to obtain the compounds shown in Table 45.

実施例９８８
２−ブチル−６−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 988
2-Butyl-6- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

参考例１４の化合物（１００ｍｇ），ジメチルホルムアミド（３５μｌ）、塩化チオニル（６５μｌ）のトルエン溶液（２ｍｌ）を１００度にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、ベンズアミドオキシム（８７ｍｇ）、トリエチルアミン（１８０μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）へと加えた。室温にて終夜攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（３ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジメチルホルムアミド（３．３ｍｌ）に溶解し、１，１’−カルボニルイミダゾール（１２０ｍｇ）を加えた後、１２０度にて終夜攪拌した。水（４ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（２７ｍｇ）を無色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１３（２Ｈ，ｍ），７．５２（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｄ），４．８２（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝３３７．６／４．３１ｍｉｎ^Ａ． A toluene solution (2 ml) of the compound of Reference Example 14 (100 mg), dimethylformamide (35 μl) and thionyl chloride (65 μl) was stirred at 100 degrees for 1.5 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting crude product was dissolved in tetrahydrofuran (2 ml) and added to a tetrahydrofuran solution (1 ml) of benzamide oxime (87 mg) and triethylamine (180 μl). After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Water (3 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in dimethylformamide (3.3 ml), 1,1′-carbonylimidazole (120 mg) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. overnight. Water (4 ml) was added, and the mixture was extracted with toluene and washed with saturated brine. After drying the organic layer with sodium sulfate, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (27 mg) as a colorless solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.13 (2H, m), 7.52 (3H, m), 7.15 (1H, d), 7.03 (1H, d), 4.82 ( 2H, m), 3.78 (2H, m), 3.59 (2H, t), 1.63 (2H, m), 1.41 (2H, m), 0.98 (3H, t).
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=337.6/4.31 min ^A.

実施例９８９
２−ブチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 989
2-Butyl-6- (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

参考例１４の化合物（１００ｍｇ），ジメチルホルムアミド（３５μｌ）、塩化チオニル（６５μｌ）のトルエン溶液（２ｍｌ）を１００度にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解し、アセトアミドオキシム（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（１８０μｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）へと加えた。室温にて１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（５００μｌ）を加えた。６０度にて２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。水２ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（６６ｍｇ）を無色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝２７５．５／３．３７ｍｉｎ^Ａ． A toluene solution (2 ml) of the compound of Reference Example 14 (100 mg), dimethylformamide (35 μl) and thionyl chloride (65 μl) was stirred at 100 degrees for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting crude product was dissolved in tetrahydrofuran (1.5 ml) and added to a tetrahydrofuran solution (1 ml) of acetamide oxime (50 mg) and triethylamine (180 μl). After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in tetrahydrofuran (2 ml), and 1.0 M tetrabutylammonium fluoride-tetrahydrofuran solution (500 μl) was added. After stirring at 60 degrees for 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. 2 ml of water was added, extracted with ethyl acetate, and then washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (66 mg) as a colorless solid.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=275.5/3.37 min ^A.

実施例９９０
（Ｅ）−６−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロプ−１−エニル｝−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 990
(E) -6- {3- [4- (4-Chlorophenyl) piperazin-1-yl] -3-oxoprop-1-enyl} -2-isopentyl-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] Pyrazine-1 (2H) -one

［工程１］：参考例６の化合物（３０ｍｇ）、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（７０ｍｇ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を９０度にて５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物６ａ（４２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。 [Step 1]: A toluene (1 ml) solution of the compound of Reference Example 6 (30 mg) and (triphenylphosphoranylidene) ethyl acetate (70 mg) was stirred at 90 degrees for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to give compound 6a (42 mg) as a pale yellow oil.

［工程２］：化合物６ａ（２５ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム溶液（０．３ｍｌ）を加えた。９０度にて４時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。飽和硫酸水素カリウム溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、化合物６ｂ（１６ｍｇ）を無色固体として得た。 [Step 2]: Compound 6a (25 mg) was dissolved in ethanol (1 ml), and 20% sodium hydroxide solution (0.3 ml) was added. After stirring at 90 degrees for 4 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Saturated potassium hydrogen sulfate solution (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol) to obtain compound 6b (16 mg) as a colorless solid.

［工程３］：化合物６ｂ（１３ｍｇ）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１８ｍｇ）、トリエチルアミン（３０μｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩（１５ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を室温にて終夜攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、表記化合物（２２ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝４５５．３／１．６４４ｍｉｎ^Ｄ． [Step 3]: Compound 6b (13 mg), 1- (4-chlorophenyl) piperazine hydrochloride (18 mg), triethylamine (30 μl), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride (15 mg) ), A dimethylformamide solution (1 ml) of dimethylaminopyridine (2 mg) was stirred overnight at room temperature. Water (2 ml) was added, extracted with toluene, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol) to obtain the title compound (22 mg) as a colorless oil.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=455.3/1.644 min ^D.

実施例９９１
６−｛３−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロプル｝−２−イソペンチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン Example 991
6- {3- [4- (4-Chlorophenyl) piperazin-1-yl] -3-oxopropl} -2-isopentyl-3,4-dihydropyrrolo [1,2-a] pyrazin-1 (2H) -one

［工程１］：化合物６ａ（６７ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１４０ｍｇ）、パラジウム−カーボン（７ｍｇ）のエタノール（１．５ｍｌ）溶液を９０度にて２時間攪拌した。セライトにてろ過した後、得られたろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物６ｃ（６８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。 [Step 1]: A solution of compound 6a (67 mg), ammonium formate (140 mg), palladium-carbon (7 mg) in ethanol (1.5 ml) was stirred at 90 degrees for 2 hours. After filtration through celite, the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (n-hexane / ethyl acetate) to obtain Compound 6c (68 mg) as a pale yellow oil.

［工程２］：化合物６ｃ（６８ｍｇ）をエタノール（１．５ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）を加えた。９０度にて２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。飽和硫酸水素カリウム溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、化合物６ｄ（５２ｍｇ）を無色固体として得た。 [Step 2]: Compound 6c (68 mg) was dissolved in ethanol (1.5 ml), and 20% sodium hydroxide solution (0.5 ml) was added. After stirring at 90 degrees for 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Saturated potassium hydrogen sulfate solution (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol) to obtain compound 6d (52 mg) as a colorless solid.

［工程３］：化合物６ｄ（１３ｍｇ）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１８ｍｇ）、トリエチルアミン（３０μｌ）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を室温にて終夜攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣＳｙｓｔｅｍにて精製し、表記化合物（１５ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋／Ｒｔ＝４５７．４／４．１４ｍｉｎ^Ｄ． [Step 3]: Compound 6d (13 mg), 1- (4-chlorophenyl) piperazine hydrochloride (18 mg), triethylamine (30 μl) and HATU (28 mg) in dimethylformamide (1 ml) were stirred at room temperature overnight. Water (2 ml) was added, extracted with toluene, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by Gilson HPLC System to obtain the title compound (15 mg) as a colorless oil.
LC-MS: [M + 1] ⁺ /Rt=457.4/4.14 min ^D.

以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。 The pharmacological test results of the representative compounds of the present invention are shown below, but the present invention is not limited to these test examples.

（１）ヒトｍＧｌｕＲ２安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕＲ２安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０−０１，ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にヒトｍＧｌｕＲ２遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ−８２．２，ＡＴＣＣ，ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｃａｔ＃１０１３１−０２７，ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕＲ２安定発現細胞を得た。
培地には１０％Ｄｉａｌｙｓｅｄ−ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００−０４４，ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），５ μｇ／ｍＬＢｌａｓｔｉｃｉｄｉｎＳ（ｃａｔ＃ＡＮＴ−ＢＬ−１，ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ＳａｎＤｉｅｇｏｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）、２００ μｇ／ｍＬＧ４１８（ｃａｔ＃１６５１３−８４，ｎａｃａｌａｉｔｅｓｑｕｅ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈｇｌｕｃｏｓｅ − ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５−０６５，ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ（ｃａｔ＃１５６４９９，ＮＵＮＣＡ／Ｓ，Ｒｏｓｋｉｌｄｅ，Ｄｅｎｍａｒｋ）にて培養を行った。培養中、３−４日毎にＴｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（ｃａｔ＃３５５５４−６４，ｎａｃａｌａｉｔｅｓｑｕｅ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３−４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ処理にて細胞を回収し、０．１％ＢＳＡ（ｃａｔ＃Ａ３８０３−１０Ｇ，ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ），０．２μｇ／ｍＬＴｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ（ｃａｔ＃Ｔ７６６０−５Ｇ，ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５−０５６，ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）／２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１５６３０−０８０，ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）培地下で、Ｇα１６，ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０，Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅｈ（ｃａｔ＃Ｓ２０１１，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を終濃度１ μＭとなるように添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で３時間静置した。 (1) Human mGluR2 stable expression cells Human mGluR2 stable expression cells were prepared and subjected to culture. Specifically, human mGluR2 gene was inserted into pcDNA4 / TO (K1020-01, Life Technologies) and introduced into TR-expressing human kidney-derived HEK cells (cat # CCL-82.2, ATCC, USA). Thereafter, selection with Geneticin (cat # 10131-027, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) was performed to obtain cells stably expressing human mGluR2.
The medium contains 10% Dialyzed-FBS (cat # 26400-044, invitrogen, Carlsbad, CA, USA), 5 μg / mL Blasticidin S (cat # ANT-BL-1, invivogen, San Diego, CA, USA). Cell culture flasks using high glucose-DMEM medium (cat # 1199-0665, invitrogen, Carlsbad, CA, USA USA) containing μg / mL G418 (cat # 16513-84, nacalai tesque, Kyoto, Japan) # 156499, NUNC A / S, Roskilde, Denmark). During culturing, cells were collected and subcultured every 3-4 days by trypsin-EDTA (cat # 3554-64, nacalai tesque, Kyoto, Japan) treatment.
Three to four days after passage, cells were collected by trypsin-EDTA treatment in a state of about 80% confluence, and 0.1% BSA (cat # A3803-10G, sigma-aldrich, St. Louis, MO, USA) , 0.2 μg / mL Tetracycline (cat # T7660-5G, sigma-aldrich, St. Louis, MO, USA) Hanks (cat # 14065-056, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) EP / 20 mM HEP 15630-080, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) Buffer (pH 7.4) Under a medium, Gα16, apoaequorin was transiently introduced, and then a 384-well plate ( at # 781090, Greiner, were seeded as in Germany) a 1,500 cells / 30μL / well.
On the next day after sowing, Coelentetrazine h (cat # S2011, Promega, Madison, WI, USA) was added to a final concentration of 1 μM (10 μl / well), and the mixture was allowed to stand at room temperature for 3 hours.

（２）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、単独処置でＥＣ_２０を示す濃度のＧｌｕｔａｍａｔｅを含むＨａｎｋｓ／２０ｍＭＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡ培地にて評価濃度の５倍濃度になるように希釈した。 (2) Preparation of test compound The test compound was dissolved in DMSO to a concentration 1000 times the evaluation concentration. This DMSO solution was diluted with Hanks / 20 mM HEPES / 0.1% BSA medium containing Glutamate at a concentration showing EC ₂₀ by single treatment so that the concentration was 5 times the evaluation concentration.

（３）ポジティブモジュレーター活性評価
ｍＧｌｕＲ２刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調整の化合物溶液（ＥＣ_２０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有）を添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、添加後６０秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）を算出した。化合物のポジティブモジュレーター活性（％）は、（試験化合物添加ｗｅｌｌのＲＬＵ−ＥＣ_２０のＧｌｕ単独処置ｗｅｌｌのＲＬＵ）／（Ｇｌｕｔａｍａｔｅによる最大反応におけるＲＬＵ −ＥＣ_２０のＧｌｕ単独処置ｗｅｌｌのＲＬＵ）にて算出した。 (3) Positive modulator activity evaluation FDSS7000 (Hamamatsu Photonics) was used for the detection of the luminescent signal by mGluR2 stimulation. The compound solution (containing EC ₂₀ glutamate) was added to the plate to which the cells and the luminescent substrate were added (10 μl / well), and the luminescence signal (center wavelength: 465 nm) was measured for 60 seconds after the addition, and RLU (Max) was added. -Min) was calculated. Positive modulator activities of compounds (%) is calculated by (RLU of Glu single treatment well of the _{RLU-EC 20} of the test compound addition well) / (RLU of Glu single treatment well of RLU _{-EC 20} at the maximum reaction by Glutamate) did.

（４）各化合物のｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーター活性のデータを表４６に示す (4) Table 46 shows mGluR2 positive modulator activity data of each compound.

本発明の代表化合物を上述の生物学的試験で評価したところ、各濃度において濃度依存的にｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーター活性を示す化合物を見出した。特に実施例６６、７９、２３６、３９１及び９５９は、０．１μＭの濃度で強いｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーター活性を示した。 When the representative compound of the present invention was evaluated by the above biological test, a compound showing mGluR2 positive modulator activity in a concentration-dependent manner at each concentration was found. In particular, Examples 66, 79, 236, 391 and 959 showed strong mGluR2 positive modulator activity at a concentration of 0.1 μM.

以上で説明したように、本発明の化合物は強いｍＧｌｕＲ２ポジティブモジュレーターとしての作用を示す。したがって、本発明の化合物は統合失調症、不安障害、気分障害、薬物依存症、てんかん、疼痛、睡眠障害、パーキンソン病等のｍＧｌｕＲ２受容体が関与する精神疾患及び神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。 As explained above, the compound of the present invention exhibits an action as a strong mGluR2 positive modulator. Therefore, the compound of the present invention is a therapeutic agent for psychiatric disorders and neurodegenerative diseases involving mGluR2 receptors such as schizophrenia, anxiety disorder, mood disorder, drug dependence, epilepsy, pain, sleep disorder, Parkinson's disease and the like. Useful as a preventive agent.

Claims

The following formula (I):
[Where:
R ¹ is C _1-10 alkyl, C _3-10 cycloalkyl, 4-10 membered saturated heterocycle, aryl, heteroaryl, aryl-C _1-6 alkyl, heteroaryl-C _1-6 alkyl-, C _3-10 cycloalkyl-C _1-6 alkyl- or 4-10 membered saturated heterocyclic group-C _1-6 alkyl-, wherein the alkyl moiety is fluorine, hydroxyl, C _1-6 alkoxy and may be substituted by same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C _1-6 alkylcarbonyl, said cycloalkyl moiety or the saturated heterocyclic moieties, fluorine, hydroxyl, C _1- Optionally substituted with 1 to 5 identical or different substituents selected from the group consisting of ₆ alkoxy, C _1-6 alkyl and C _1-6 alkylcarbonyl, , The aryl moiety or the heteroaryl moiety is the same or different 1-5 selected from the group consisting of halogen, CF ₃ , CF ₃ O, hydroxyl group, cyano, nitro, C _1-6 alkyl and C _1-6 alkoxy May be substituted with
X ¹ and X ² each independently represent a hydrogen atom, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkenyl, C _3-10 cycloalkyl, C _1-6 alkylcarbonyl, formyl or cyano, The alkyl moiety may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl group and C _1-6 alkoxy;
Y ¹ and Y ² each independently represent C _1-6 alkyl, aryl-C _1-6 alkyl- or a hydrogen atom, wherein the alkyl or aryl-alkyl- represents fluorine, hydroxyl group and C 1 _May be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of _1-6 alkoxy;
Z represents -L ¹ -AL ² -B ¹ or -L ¹ -AL ² -B ² ;
L ¹ represents -C _0-4 alkylene-Q ¹ -C _0-4 alkylene- or -C _2-4 alkenylene-Q ¹ -C _0-4 alkylene-
Q ¹ is a single ^{^{bond, -NR 2 -, - NR 2}} CO -, - CONR 2 -, - O -, - C (= O) - or an -S-, wherein, ^{Q 1} is -C ( ═O) —, L ¹ is —C _1-4 alkylene-C (═O) —C _0-4 alkylene-;
L ² represents —C _0-6 alkylene-Q ² —C _0-6 alkylene-, —NR ³ —C _2-6 alkylene-Q ² — or —O—C _2-6 alkylene-Q ² —, Here, in any of the above alkylenes, when the alkylene is C _1-6 alkylene, (1) the alkylene may be substituted with 1 to 5 fluorines, and / or (2) the alkylene The upper one carbon atom may form a cyclic C _3-6 saturated carbocyclic ring;
Q ² is a single ^{^{bond, -NR 4 -, - NR 4}} CO -, - CONR 4 -, - O -, - C (= O) -, - C (= O) O- or -S (= O) _n −
A represents arylene, heteroarylene, C _3-10 cycloalkylene or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic divalent group, wherein A represents C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, C _1-6 alkoxy, halogen, hydroxyl group and 1 to 5 substituents selected from the group consisting of cyano may be substituted (the alkyl moiety and the alkoxy moiety may be fluorine, hydroxyl group and C _{1 -6} may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkoxy),
B ¹ represents aryl, heteroaryl, C _3-10 cycloalkyl or a 4- to 10-membered saturated heterocyclic group, wherein B ¹ is C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halogen, hydroxyl group , Cyano, C _1-6 alkylcarbonyl, C _3-6 cycloalkylcarbonyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, 4- to 10-membered saturated heterocyclic group-carbonyl, —NR ⁵ COR ⁶ , —SO ₂ R ⁵ , — NR ⁵ R ⁶ and —CONR ⁵ R ⁶ may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of (the alkyl moiety and the alkoxy moiety are fluorine, hydroxyl group, —NR ⁷ may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of R ⁸ and C _1-6 alkoxy),
B ² represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, —NR ⁹ R ¹⁰ , C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy (the alkyl and the alkoxy are selected from the group consisting of fluorine and C _1-6 alkoxy) Optionally substituted with 1 to 5 substituents which may be the same or different)
R ^{2 to} R ¹⁰ each independently represents a hydrogen atom or C _1-6 alkyl, wherein the alkyl is 1 to 5 selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl group and C _1-6 alkoxy. May be substituted with a substituent of
n represents 0, 1 or 2]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Y ¹ and Y ² are both hydrogen atoms,
The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

R ¹ is C _1-10 alkyl (the group may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of fluorine and C _1-6 alkoxy), C _{3- 10} cycloalkyl or C _3-10 cycloalkyl-C _1-6 alkyl,
The compound according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

X ¹ and X ² are each independently a hydrogen atom, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkenyl, formyl or cyano.
The compound as described in any one of Claims 1-3, or its pharmaceutically acceptable salt.

Q ¹ is a single bond, —NR ² —, —O— or —C (═O) —.
The compound as described in any one of Claims 1-4, or its pharmaceutically acceptable salt.

A is arylene, heteroarylene, or a divalent group of 4 to 10-membered saturated heterocyclic ring, wherein A is C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, C _1-6 alkoxy, halogen, May be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of hydroxyl and cyano (the alkyl moiety is the same selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and C _1-6 alkoxy) Or optionally substituted with 1 to 5 different substituents),
The compound as described in any one of Claims 1-5, or its pharmaceutically acceptable salt.

B ¹ is aryl, heteroaryl, C _3-10 cycloalkyl or a 4-10 membered saturated heterocyclic group, wherein B ¹ consists of halogen, C _1-6 alkyl and C _1-6 alkoxy May be substituted with the same or different 1-2 substituents selected from the group,
The compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

X ¹ and X ² are each independently a hydrogen atom, halogen, C _1-6 alkyl or cyano.
The compound as described in any one of Claims 1-7, or its pharmaceutically acceptable salt.

Z is -L ¹ -AL ² -B ² ,
The compound as described in any one of Claims 1-8, or its pharmaceutically acceptable salt.

Q ² is a single bond, —NR ⁴ —, —O—, —NR ⁴ CO— or —CONR ⁴ —.
The compound as described in any one of Claims 1-9, or its pharmaceutically acceptable salt.

L ¹ is a single bond or methylene,
The compound as described in any one of Claims 1-10, or its pharmaceutically acceptable salt.

L ² is —C _0-4 alkylene-Q ² —C _0-4 alkylene- or —O—C _2-4 alkylene-Q ² —, and cyclic C _{3 at} one carbon atom on the alkylene. _May form a _-6 saturated carbocyclic ring,
The compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

B ² is a hydrogen atom, C _1-6 alkyl or C _1-6 alkoxy,
The compound according to any one of claims 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

A therapeutic agent for a disease caused by mGluR2 comprising the compound according to any one of claims 1 to 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

The therapeutic agent according to claim 15, wherein the disease caused by mGluR2 is schizophrenia, anxiety disorder, mood disorder, drug dependence, epilepsy, pain, sleep disorder or Parkinson's disease.