JP2013010732A

JP2013010732A - プロリン化合物の製造方法

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Publication number: JP2013010732A
Application number: JP2011273342A
Authority: JP
Inventors: Iki O; 維奇王; Taiji Shimazaki; 泰治島▲崎▼; Tetsuya Ikemoto; 哲哉池本
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2011-06-03
Filing date: 2011-12-14
Publication date: 2013-01-17
Also published as: WO2012165607A1; EP2716631A4; SG195161A1; EP2716631A1; CN103619815A

Abstract

【課題】酵素を用いることなく、プロリン化合物（１）又はその塩を優れた収率で製造する方法を提供すること。
【解決手段】下記の工程Ａ〜工程Ｄを含む、プロリン化合物（１）

又はその塩の製造方法：
〔工程Ａ〕塩基存在下、ピロリジノン化合物と、（Ｍ^ｓ＋）_１／ｓＨ_４−ｍＡｌ⁻（ＯＲ^３）_ｍで示される還元剤とを反応させる工程；
〔工程Ｂ〕ピロリジノール化合物と、シアノ化剤とを反応させる工程；
〔工程Ｃ〕アノピロリジン化合物を、加水分解又は加アルコール分解する工程；及び
〔工程Ｄ〕保護プロリン化合物のＲ^２を水素原子に置換する工程。
【選択図】なし

Description

本発明は、プロリン化合物の製造方法等に関する。

式（１）

［式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は水素原子を表す。］
で示されるプロリン化合物又はその塩は、医農薬の製造中間体等として有用である。例えば、式（１ａ）

で示されるプロリン化合物の塩酸塩の製造方法が、特許文献１〜４に報告されている。特許文献１〜３に記載の方法は、無水コハク酸誘導体からプロリン化合物を製造する方法であるが、工程数が多く、収率が必ずしも充分ではないという問題がある。特許文献４の方法は、ピロリジン誘導体からプロリン化合物の塩酸塩を、オキシダーゼ等の酵素を用いて製造する方法である。

ＷＯ２００４／１１３２９５公報ＷＯ２００７／０７５７９０公報ＷＯ２００８／０８２５０８公報ＷＯ２０１０／００８８２８公報

本発明が解決しようとする課題は、酵素を用いることなく、式（１）で示されるプロリン化合物又はその塩を優れた収率で製造する方法を提供することにある。

本発明者らは、式（１）で示されるプロリン化合物又はその塩の製造方法について鋭意検討した結果、本発明を見出すに至った。本発明は、以下の通りである。

［１］下記の工程Ａ〜工程Ｄを含む、式（１）

［式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は水素原子を表す。］
で示されるプロリン化合物又はその塩（以下、プロリン化合物（１）と記すことがある）の製造方法：
〔工程Ａ〕
塩基存在下、式（２）

［式中、Ｒ^２は＊−Ｃ（Ｒ^１０）_２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ^１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、＊は窒素原子との結合手を表す。］
で示されるピロリジノン化合物（以下、ピロリジノン化合物（２）と記すことがある）と、式（３）：（Ｍ^ｓ＋）_１／ｓＨ_４−ｍＡｌ⁻（ＯＲ^３）_ｍ
［式中、Ｒ^３は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｍ^ｓ＋は金属イオンを表す。
ｓは金属イオンの価数を表す。
ｍは１、２又は３を表す。］
で示される還元剤（以下、還元剤（３）と記すことがある）とを反応させる工程；
〔工程Ｂ〕
前記工程Ａで得られた式（４）

［式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表す。］
で示されるピロリジノール化合物又はその塩（以下、ピロリジノール化合物（４）と記すことがある）と、シアノ化剤とを反応させる工程；
〔工程Ｃ〕
前記工程Ｂで得られた式（５）

［式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表す。］
で示されるシアノピロリジン化合物又はその塩（以下、シアノピロリジン化合物（５）と記すことがある）を、加水分解又は加アルコール分解する工程；及び
〔工程Ｄ〕
前記工程Ｃで得られた式（６）

［式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
で示される保護プロリン化合物又はその塩（以下、保護プロリン化合物（６）と記すことがある）のＲ^２を水素原子に置換する工程。

［２］下記の工程Ｅによって式（２）で示されるピロリジノン化合物を製造し、引き続いて工程Ａ〜工程Ｄを行うことによる、［１］記載の製造方法：
〔工程Ｅ〕
式（８）

で示される化合物（以下、ラクトン化合物（８）と記すことがある）と式（９）：Ｈ_２Ｎ−Ｒ^２
［式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物（以下、アミン化合物（９）と記すことがある）とを反応させる工程。

［３］工程Ａにおける式（３）で示される還元剤が、
式：（Ｍ^ｓ＋）_１／ｓＨ_４−ｍＡｌ⁻［Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＲ^４］_ｍ
［式中、Ｒ^４はアルキル基又はシクロアルキル基を表す。

ｎは１、２、３又は４を表す。
Ｍ^ｓ＋、ｓ及びｍはそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物である、［１］又は［２］記載の製造方法。

［４］工程Ａにおける式（３）で示される還元剤が、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである［１］又は［２］記載の製造方法。

［５］工程Ａにおける塩基がアルカリ金属アルコキシドである［１］〜［４］のいずれか記載の製造方法。

［６］工程Ａにおける塩基がＮ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンである［１］〜［４］のいずれか記載の製造方法。

［７］工程Ｂにおけるシアノ化剤が、シアン化金属又はシアン化水素である、［１］〜［６］のいずれか記載の製造方法。

［８］工程Ｃを、式（７）

［式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
で示されるイミデート化合物又はその互変体（以下、イミデート化合物（７）と記すことがある）を経由して行う、［１］〜［７］のいずれか記載の製造方法。

［９］式（１）で示されるプロリン化合物又はその塩が、式（１ｂ）

［式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表す。］
で示されるプロリン化合物又はその塩（以下、プロリン化合物（１ｂ）と記すことがある）である、［１］〜［８］のいずれか記載の製造方法。

［１０］式（２）

［式中、Ｒ^２は＊−Ｃ（Ｒ^１０）_２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ^１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、＊は窒素原子との結合手を表す。］
で示されるピロリジノン化合物。

［１１］式（４）

［式中、Ｒ^２は＊−Ｃ（Ｒ^１０）_２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ^１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、＊は窒素原子との結合手を表す。］
で示されるピロリジノール化合物又はその塩。

［１２］式（５）

［式中、Ｒ^２は＊−Ｃ（Ｒ^１０）_２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ^１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、＊は窒素原子との結合手を表す。］
で示されるシアノピロリジン化合物又はその塩。

［１３］式（７）

［式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は水素原子を表す。
Ｒ^２は＊−Ｃ（Ｒ^１０）_２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ^１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、＊は窒素原子との結合手を表す。］
で示されるイミデート化合物又はその互変体。

［１４］式（６）

［式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は水素原子を表す。
Ｒ^２は＊−Ｃ（Ｒ^１０）_２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ^１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、＊は窒素原子との結合手を表す。］
で示される保護プロリン化合物又はその塩。

本発明によれば、式（１）で示されるプロリン化合物又はその塩を優れた収率で製造する方法を提供することができる。

以下、本発明を詳細に説明する。
「アルキル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_１０アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられ、より好ましくは、メチル基、エチル基等が挙げれる。

「アルコキシ基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。

「アルケニル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル基が挙げられ、具体的にはビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等が挙げられる。好ましくは、アリル基、2-ブテニル基等が挙げられる。

「アルキニル基」としては、例えば直鎖又は分岐鎖のＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル基が挙げられ、具体的にはエチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニル基、デシニル基等が挙げられる。好ましくは、プロパルギル基、２−ブチニル基等が挙げられる。

「シクロアルキル基」としては、例えば、Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等が挙げられる。

「シクロアルコキシ基」としては、例えば、Ｃ_４〜Ｃ_１０シクロアルコキシ基が挙げられ、具体的にはシクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、シクロノニルオキシ基、シクロデシルオキシ基等が挙げられる。

Ｒ^１における「脂肪族炭化水素基」としては、有機化学の分野で知られたカルボキシル基の保護基として用いられうる脂肪族炭化水素基が挙げられ、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis"，T.W. Greene及びP.G.M. Wuts著（Wiley-Interscience刊，第４版，2006年）に具体的に挙げられたもの等が挙げられる。同保護基としては、Ｒ^２のアミノの保護基と異なる条件で脱保護できるものが好ましく、より好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基及び置換基を有していてもよいアルキニル基が挙げられ、さらに好ましくは、置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖のＣ_１〜Ｃ_１０アルキル基、置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖のＣ_２〜Ｃ_１０アルケニル基及び置換基を有していてもよい直鎖又は分岐鎖のＣ_２〜Ｃ_１０アルキニル基が挙げられ、さらに一層好ましくは、メチル基、エチル基等が挙げられる。

アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び脂肪族炭化水素基に置換する「置換基」としては、例えば、アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ニトロ基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基等が挙げられる。

Ｒ^２は、＊−Ｃ（Ｒ^１０）_２Ａｒで示される基である。
Ｒ^２におけるＡｒの「置換基を有していてもよいフェニル基」としては、例えば、アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ニトロ基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基（メトキシ基、ジメトキシ基、エトキシ基等）、シクロアルコキシ基、フェニル基、ニトロフェニル基、アルコキシフェニル基等を有していてもよいフェニル基等が挙げられる。好ましくは、アルコキシ基を有していてもよいフェニル基、メチル基を有していてもよいフェニル基等が挙げられる。

Ｒ^２におけるＡｒの「置換基を有していてもよいナフチル基」としては、例えば、アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子））、ニトロ基、ハロゲン置換アルキル基、アルコキシ基（メトキシ基、ジメトキシ基、エトキシ基等）、シクロアルコキシ基等を有していてもよいナフチル基等挙げられる。

２つのＲ^１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基（例えば、置換基を有していてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基）又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、好ましくは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基又はフェニル基である。

Ｒ^２の＊−Ｃ（Ｒ^１０）_２Ａｒで示される基におけるＲ^１０、Ａｒについて説明したが、Ｒ^２は、より好ましくはベンジル基、メトキシベンジル基、α−フェネチル基等であり、より一層好ましくはベンジル基等である。

上記還元剤のＭ^ｓ＋における「金属イオン」としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）等のイオンが挙げられ、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム等のイオンが挙げられる。

本発明の製造方法によって、工程Ａ〜工程Ｄを含む４工程を経ることで、式（１）で示されるプロリン化合物又はその塩を優れた収率で製造することができる。以下、４つの工程ごとに、詳細に説明をする。

〔工程Ａ〕

［式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表す。］
工程Ａは、塩基存在下、ピロリジノン化合物（２）と、式（３）：（Ｍ^ｓ＋）_１／ｓＨ_４−ｍＡｌ⁻（ＯＲ^３）_ｍ［式中、Ｒ^３、Ｍ^ｓ＋、ｓ及びｍはそれぞれ前記と同じ意味を表す。］で示される還元剤とを反応させる工程である。工程Ａを行うことによって、ピロリジノール化合物（４）が製造される。

ピロリジノン化合物（２）は、市販の化合物から容易に調製することができる。例えば、特開２００８−２２２６９８号公報記載の方法で得られるラクタム類（ラクタム化合物）を常法に従って、Ｎ−保護することで調製することができる。又は後述の工程Ｅに従って調製することができる。ピロリジノン化合物（２）は、上記以外の方法で調製されたものでもよい。また、ピロリジノン化合物（２）は不斉炭素を有しており、その不斉炭素によって光学活性体として、又はラセミ体として存在しうる。ピロリジノン化合物（２）として光学活性体を用いる場合は、工程Ａ〜工程Ｄを通して、その光学純度は維持される。

ピロリジノン化合物（２）としては、以下の式（２−１）〜（２−２８）で示される化合物等及び式（２−１）〜（２−２８）で示される化合物等の光学活性体が例示される。なお、ここに示すピロリジノン化合物（２）の具体例において、「Ｍｅ」はメチル基を意味する。

式（２−１）〜（２−２８）で示されるピロリジノン化合物（２）のなかでも、式（２−１）、式（２−２）、式（２−２１）、式（２−２２）及び式（２−２３）でそれぞれ示されるピロリジノン化合物（２）が好ましく、式（２−１）で示されるピロリジノン化合物（２）がより一層好ましい。

工程Ａに用いる還元剤としては、還元剤（３）が挙げられ、好ましくは、式：（Ｍ^ｓ＋）_１／ｓＨ_４−ｍＡｌ⁻［Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＲ^４］_ｍ［式中、Ｒ^４はアルキル基又はシクロアルキル基を表す。ｎ、Ｍ^ｓ＋、ｓ及びｍはそれぞれ前記と同じ意味を表す。］で示される還元剤が挙げられ、より好ましくは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが挙げられる。ジイソブチルアルミニウムヒドリド等の還元剤を用いて、ピロリジノン化合物（２）を還元すると、ピロリジノール化合物（４）の段階で止まらずにさらに還元が進行した過還元体が多量に副生するが、還元剤（３）を用いると、過還元体の副生が減少する。

［式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表す。］
還元剤（３）の使用量としては、分子内にヒドリドを１つ有する還元剤（３）［ｍが３である還元剤（３）］の場合、ピロリジノン化合物（２）１モルに対して、例えば０．８〜１０モル、好ましくは１〜６モル、より好ましくは１．１〜４モル、より一層好ましくは１．２〜３モルが挙げられる。分子内にヒドリドを２つ有する還元剤（３）［ｍが２である還元剤（３）］の場合、ピロリジノン化合物（２）１モルに対して、例えば０．４〜５モル、好ましくは０．５５〜２．５モル、より好ましくは０．５〜２モル、より一層好ましくは０．６〜１．５モルが挙げられる。分子内にヒドリドを３つ有する還元剤（３）［ｍが１である還元剤（３）］の場合、ピロリジノン化合物（２）１モルに対して、例えば０．２７〜３．３モル、好ましくは０．３３〜２モル、より好ましくは０．３７〜１．３モル、より一層好ましくは０．４〜１モルが挙げられる。なお、本発明者らは、これらの還元剤（３）が過還元体の副生を抑制するのは、還元剤（３）のルイス酸性が弱められているためと考え、これら還元剤（３）のルイス酸性の影響をさらに弱めるべく、塩基を添加したところ、過還元体が意外にも極端に減少することを見出した。

従って、工程Ａに用いる塩基としては、例えば、アルキル金属アルコキシド（カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムメトキシド等）、アルカリ土類金属アルコキシド（カルシウムメトキシド、マグネシウムメトキシド等）、水酸化アルカリ金属（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ土類金属（水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、炭酸アルカリ土類金属（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等）、窒素原子を２つ以上、又は酸素原子を１つ以上有するアミン（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン、ビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル、ビス（２−メトキシエチル）アミン、１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メチルピペラジン、ビス（２−モルホリノエチル）エーテル）等が挙げられ、好ましくはアルキル金属アルコキシド、窒素原子を２つ以上有するアミン等が挙げられ、さらに好ましくはカリウムtert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。塩基の使用量としては、ピロリジノン化合物（２）１モルに対して、例えば０．０１〜１０モル、好ましくは０．１〜３モル、より好ましくは０．１〜０．５モルが挙げられる。

工程Ａの反応は、さらに溶媒の存在下で行われることが好ましい。
該溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、ここに示す脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素等に少量のアルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）を添加することもできる。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素、エーテル等が挙げられ、さらに一層好ましくは、トルエン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等が挙げられる。エーテル、特に酸素原子を２つ以上有するエーテル等の配位性が高い溶媒を用いると、過還元体の生成がさらに抑えられる。溶媒の使用量としては、例えば、ピロリジノン化合物（２）の重量に対して１倍〜５０倍の量、好ましくは１．５倍〜２０倍の量、より好ましくは２倍〜１０倍の量が挙げられる。

反応温度としては、例えば−８０℃〜６０℃が挙げられ、好ましくは−４０℃〜４０℃が挙げられ、より好ましくは−３０℃〜３０℃が挙げられ、より一層好ましくは−２０℃〜２０℃が挙げられる。反応温度は低いほうが、過還元体の副生が抑えられる。反応時間としては、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間〜４０時間、好ましくは１時間〜１０時間で選択することができる。

上記工程Ａの反応終了後、ピロリジノール化合物（４）を含む反応混合物が得られる。得られる反応混合物をそのまま、続く工程Ｂに付すことが好ましいが、反応混合物を後処理に付し、ピロリジノール化合物（４）を単離等することもできる。例えば、反応混合物と水とを混合することにより、還元剤を加水分解し、必要に応じて、水と分液可能な有機溶媒を加えて分液することにより、還元剤が加水分解された無機成分を水層に分配し、ピロリジノール化合物（４）を有機層に分配することができる。無機成分が析出している場合には、濾過操作により無機成分を除去してもよい。

反応混合物と混合する水は中性の水であってもよく、塩基性水溶液であってもよく、酸性水溶液であってもよい。好ましくは、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ土類水酸化物（水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）のような無機塩基を含む水溶液（塩基性水溶液）が使用される。

また、反応混合物と、水又は塩基性水溶液とを混合する場合は、さらにキレート剤と混合してもよい。キレート剤としては、例えば、グルコン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウムナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ニトリロ三酢酸等が挙げられる。好ましくはグルコン酸ナトリウム等が挙げられる。これらキレート剤と混合することで分液性をより一層改善することができる。

酸性水溶液を用いる場合の酸としては例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸等が挙げられる。

これらの水、塩基、酸及びキレート剤の使用量は特に制限されるものではない。還元剤の加水分解により生じた無機物を溶解させるために必要な量を使用することもできるし、還元剤の加水分解に必要なだけの量を使用し、生じた無機成分を濾過操作により除去してもよい。

上述した水と分液可能な有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（メチルtert−ブチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）が挙げられる。

分液により得られた有機層は、さらに水洗浄、塩基性水溶液洗浄又は酸性水溶液洗浄等に付してもよい。また、水洗浄に用いる水には適当な無機塩を溶解しておいてもよい。水洗浄、塩基性水溶液洗浄又は酸性水溶液洗浄等は繰り返し行ってもよい。

得られたピロリジノール化合物（４）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付し、ピロリジノール化合物（４）を単離・精製することもできる。再結晶において、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸などの無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、ピロリジノール化合物（４）を酸付加塩として取り出すこともできる。

ピロリジノール化合物（４）としては、以下の式（４−１）〜（４−２８）で示される化合物等及び式（４−１）〜（４−２８）で示される化合物等の光学活性体、並びにこれらの酸付加塩が例示される。

〔工程Ｂ〕

［式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表す。］
工程Ｂは、工程Ａで得られたピロリジノール化合物（４）と、シアノ化剤とを反応させる工程である。工程Ｂを行うことによって、シアノピロリジン化合物（５）が製造される。工程Ｂは、工程Ａで得られた反応混合物をそのまま工程Ｂに付すことにより行うことが好ましいが、工程Ａで単離したピロリジノール化合物（４）を用いることもできる。

工程Ａで得られた反応混合物をそのまま工程Ｂに付す場合は、工程Ａで得られた反応混合物とシアノ化剤とを混合しながら、さらに水、酸又はアルコールと混合してもよい。水、酸又はアルコールは、それぞれを混合して使用することもでき、さらに上述したキレート剤と混合して使用することもできる。

反応混合物と混合する水は中性の水であってもよく、塩基性水溶液であってもよく、酸性水溶液であってもよい。

塩基性水溶液としては、例えばアルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）のような無機塩基を含む水溶液が使用される。

酸性水溶液を用いる場合の酸としては、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）、有機酸（酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）等が挙げられる。好ましくは、塩酸又は酢酸等が挙げられる。

また、混合するアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等が挙げられる。好ましくは、メタノール等が挙げられる。

これらの水、アルコール、酸及びキレート剤の使用量は特に制限されるものではない。
シアノ化剤としては、シアン化金属（シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシアン化アルカリ金属、シアン化カルシウム、シアン化マグネシウム等のシアン化アルカリ土類金属等）、シアン化水素等が挙げられ、好ましくはシアン化ナトリウム、シアン化カリウム等が挙げられる。これらのシアノ化剤は水又は有機溶媒に溶解された溶液状態のものを使用してもよい。シアノ化剤の使用量としては、工程Ａで得られた反応混合物中のピロリジノール化合物（４）の理論量１モルに対して、０．８〜３０モル、好ましくは１〜５モル、より好ましくは１．２〜３モルが挙げられる。工程Ａで得られた反応混合物中のピロリジノール化合物（４）の量を適当な分析手段で求めて、シアノ化剤の使用量を定めることもできる。

酸を添加することも好ましい。添加する酸としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）、有機酸（酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）等が挙げられ、好ましくは有機酸が挙げられ、より好ましくは酢酸等が挙げられる。酸の使用量としては、ピロリジノール化合物（４）の理論量１モルに対して、０．０１〜３０モル、好ましくは０．１〜１０モル、より好ましくは０．２〜５モルが挙げられる。

溶媒としては、工程Ａで用いる溶媒がそのまま使用でき、その使用量も、工程Ａの使用量が好適に用いられる。

反応温度としては、例えば−８０℃〜１００℃が挙げられ、好ましくは−２０℃〜３０℃が挙げられ、より好ましくは０℃〜５℃が挙げられる。反応時間としては、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間〜４０時間、好ましくは１時間〜２０時間で選択することができる。

ピロリジノール化合物（４）とシアノ化剤との反応終了後、シアノピロリジン化合物（５）を含む反応混合物が得られる。この反応混合物は、常法に従って後処理に付すことができる。

例えば、必要に応じて、水或いは、水及び水と分液可能な有機溶媒を加えて分液することにより、過剰のシアノ化剤を水層に分配させることができる。また、シアノピロリジン化合物（５）を有機層に分配させることができる。さらに、後処理時のｐＨがアルカリ性である方が、シアノ化剤、還元剤及びこれらが加水分解された無機成分を効率的に水層に分配することができることから、上記後処理時に反応混合物と水とを混合させた後、塩基を加えてアルカリ性にするか、あるいは、反応混合物と混合する水として塩基性水溶液を使用することが好ましい。後処理操作におけるｐＨの範囲は例えば８〜１４の範囲であり、好ましくは１１〜１３の範囲である。

後処理に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩のような無機塩基が挙げられる。

得られた有機層はさらに水洗浄、塩基性水溶液若しくは酸性水溶液による洗浄等に付してもよい。また、水洗浄に用いる水には適当な無機塩を溶解しておいてもよい。水洗浄、塩基性溶液水若しくは酸性水溶液による洗浄等は繰り返し行ってもよい。

シアノ化剤を分解するため、次亜塩素酸ナトリウム又は過酸化水素を用いて後処理を行ってもよい。

得られたシアノピロリジン化合物（５）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付すことにより、シアノピロリジン化合物（５）を単離・精製することもできる。再結晶においては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、シアノピロリジン化合物（５）を酸付加塩として取り出すこともできる。

シアノピロリジン化合物（５）としては、以下の式（５−１）〜（５−２８）で示される化合物及び式（５−１）〜（５−２８）で示される化合物の光学活性体、並びにこれらの酸付加塩が例示される。なお、本工程Ａ，Ｂにおいてピロリジノン化合物（２）として、光学活性な（１Ｒ，５Ｓ）体を用いた場合には、シアノピロリジン化合物（５）として光学活性な（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）体が得られる。一方、本工程Ａ，Ｂにおいてピロリジノン化合物（２）として、光学活性な（１Ｓ，５Ｒ）体を用いた場合には、シアノピロリジン化合物（５）として光学活性な（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）体が得られる。これらの立体異性は以降の工程Ｃ，Ｄにおいても保持される。ここでいうシアノピロリジン化合物（５）の光学活性な（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）体から誘導される化合物、すなわち、下記式（１ｂ）で示す化合物が医農薬の中間体化合物として、特に有用な化合物である。

［式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表す。］

〔工程Ｃ〕

［式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
工程Ｃは、工程Ｂで得られたシアノピロリジン化合物（５）を、加水分解又は加アルコール分解する工程である。工程Ｃを行うことによって、保護プロリン化合物（６）が製造される。工程Ｃにおける加水分解又は加アルコール分解には、式：Ｒ^１−ＯＨで示される化合物が用いられる。

式：Ｒ^１−ＯＨで示される化合物の使用量としては、例えば、シアノピロリジン化合物（５）１モルに対して、１モル以上が挙げられ、その上限は制限されず、溶媒として用いることもできる。式：Ｒ^１−ＯＨで示される化合物の使用量としては、シアノピロリジン化合物（５）１モルに対して、好ましくは１．５〜５０モルが挙げられる。

工程Ｃにおけるシアノピロリジン化合物（５）と式：Ｒ^１−ＯＨで示される化合物との反応は、例えば、酸の存在下で行われる。

その酸としては、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは塩化水素が挙げられる。酸の使用量としては、例えば、反応混合物中における濃度が１〜６０重量％となる量が挙げられ、好ましくは、反応混合物中における濃度が２０〜５５重量％となる量が挙げられる。反応中、上述の濃度を維持するために、酸を適宜加えてもよい。

工程Ｃにおける反応も溶媒の存在下で行われることが好ましい。この溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）、アルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、エステル（酢酸エチル、酢酸プロピル等）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量としては、例えば、シアノピロリジン化合物（５）の重量に対して１倍〜１００倍の量、好ましくは１．１倍〜２０倍の量、より好ましくは１．５倍〜１０倍の量が挙げられる。

反応温度としては、例えば−８０℃〜１００℃が挙げられ、好ましくは−４０℃〜６５℃が挙げられる。反応時間としては、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間〜４０時間、好ましくは１時間〜２０時間で選択することができる。

保護プロリン化合物（６）は、シアノピロリジン化合物（５）と、式：Ｒ^１−ＯＨで示される化合物との反応により得られる反応混合物に、必要に応じて水と分液可能な有機溶媒を加えて、保護プロリン化合物（６）を有機層に分配させることにより取り出すことができる。

水と分液可能な有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（メチルtert−ブチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）が挙げられる。

得られた保護プロリン化合物（６）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付すことにより、保護プロリン化合物（６）を単離・精製することもできる。再結晶においては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、保護プロリン化合物（６）を酸付加塩として取り出すこともできる。

工程Ｃを、イミデート化合物（７）を経由して行うこともできる。即ち、工程Ｃにおいて、シアノピロリジン化合物（５）からイミデート化合物（７）を得、得られたイミデート化合物（７）から保護プロリン化合物（６）を製造することもできる。

シアノプロリン化合物（５）と酸とを作用させることで、イミデート化合物（７）として、その互変体である式（７a）

［式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表す。］
で示されるアミド化合物又はその塩（以下、アミド化合物（７ａ）と記すことがある）を得、得られたアミド化合物（７ａ）と式：Ｒ^１−ＯＨで示される化合物とを反応させることによって、保護プロリン化合物（６）が製造される。

酸としては、例えば塩化水素、臭化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸等が挙げられ、好ましくは塩化水素又は塩酸が挙げられる。また酸として、酸塩化物とアルコールとを組み合わせて用いることもできる。

酸塩化物としては例えば、塩化アセチル、塩化オキサリル等が挙げられ、好ましくは、塩化アセチルが挙げられる。

酸もしくは酸塩化物の使用量としては、シアノプロリン化合物（５）の理論量１モルに対して、例えば１〜３０モル、好ましくは３〜２０モルが挙げられる。

イミデート化合物（７）を経由する工程Ｃの反応も溶媒の存在下で行われることが好ましい。この溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）、アルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、エステル（酢酸エチル、酢酸プロピル等）、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量としては、例えば、シアノピロリジン化合物（５）の重量に対して１倍〜１００倍の量、好ましくは１．１倍〜２０倍の量、より好ましくは１．５倍〜１０倍の量が挙げられる。

反応温度としては、例えば−３０℃〜５０℃が挙げられ、好ましくは−１０℃〜３０℃が挙げられ、より好ましくは０℃〜３０℃が挙げられる。

反応時間としては、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間〜４０時間、好ましくは１時間〜１０時間で選択することができる。

反応途中に保護プロリン化合物（６）が生成することもあるが、反応時間を適宜選択することでアミド化合物（７ａ）に変換することができる。

上記の反応終了後、得られる反応混合物を後処理に付し、アミド化合物（７ａ）を単離してもよいし、溶媒として水を用いなかった場合、得られる反応混合物と式：Ｒ^１−ＯＨで示される化合物とを反応させることにより、保護プロリン化合物（６）を製造してもよい。得られる反応混合物を後処理に付す場合、例えば、必要に応じて水と分液可能な有機溶媒と反応混合物とを混合し、アミド化合物（７ａ）を有機層に分配させることにより、アミド化合物（７ａ）を取り出すことができる。また必要に応じて、後処理時における混合物をアルカリ性にすることで、アミド化合物（７ａ）を効率的に有機層に分配させることもできる。

分液により得られた有機層はさらに水洗浄、塩基性水溶液若しくは酸性水溶液による洗浄等に付してもよい。また、水洗浄に用いる水には適当な無機塩を溶解しておいてもよい。水洗浄、塩基性溶液水若しくは酸性水溶液による洗浄等は繰り返し行ってもよい。

得られたアミド化合物（７ａ）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付すことにより、アミド化合物（７ａ）を単離・精製することもできる。再結晶においては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、アミド化合物（７ａ）を酸付加塩として取り出すこともできる。

アミド化合物（７ａ）としては、以下の式（７ａ−１）〜（７ａ−２８）で示される化合物等、式（７ａ−１）〜（７ａ−２８）で示される化合物等の酸付加塩、及びこれらの光学活性体が例示される。

アミド化合物（７a）と式：Ｒ^１−ＯＨで示される化合物とを、酸および酸塩化物からなる群より選ばれる少なくとも一種の存在下で反応させることにより、保護プロリン化合物（６）が得られる。

式：Ｒ^１−ＯＨで示される化合物の使用量としては、例えば、アミド化合物（７a）１モルに対して、１モル以上が挙げられ、その上限は制限されず、溶媒として用いることもできる。アミド化合物（７a）１モルに対して、好ましくは１〜５０モルが挙げられ、より好ましくは１〜１０モルが挙げられる。

酸としては、例えば塩化水素、臭化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸等が挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸または硫酸が挙げられる。

酸の使用量としては、アミド化合物（７a）１モルに対して例えば1〜２０モル、好ましくは５〜１０モルが挙げられる。

酸塩化物としては、例えば、塩化アセチル、塩化チオニル、塩化スルフリル、酸塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル等が挙げられ、好ましくは塩化チオニルが挙げられる。

酸塩化物の使用量としては、アミド化合物（７a）１モルに対して１〜２０モル、好ましくは１〜３モルが挙げられる。

反応温度としては、例えば０℃〜１００℃が挙げられ、好ましくは４０℃〜８０℃が挙げられ、より好ましくは６０℃〜７０℃が挙げられる。反応時間としては、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間〜４０時間、好ましくは１時間〜２０時間で選択することができる。

アミド化合物（７a）と式：Ｒ^１−ＯＨで示される化合物との反応で得られた保護プロリン化合物（６）を含む反応混合物を、後処理に付してもよい。例えば、必要に応じて水と分液可能な有機溶媒と反応混合物とを混合し、保護プロリン化合物（６）を有機層に分配させることにより、保護プロリン化合物（６）を取り出すことができる。また、必要に応じて後処理における混合物をアルカリ性にすることで保護プロリン化合物（６）を効率的に有機層に分配させることもできる。

得られた保護プロリン化合物（６）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付し、保護プロリン化合物（６）を単離・精製することもできる。再結晶においては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、保護プロリン化合物（６）を酸付加塩として取り出すこともできる。

シアノプロリン化合物（５）と式：Ｒ^１−ＯＨで示される化合物とを塩基存在下で反応させることにより、イミデート化合物（７）を得、得られたイミデート化合物（７）と酸性水とを混合することにより、保護プロリン化合物（６）を製造することもできる。

塩基としては、例えば、水酸化アルカリ金属（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ土類金属（水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、炭酸アルカリ土類金属（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等）等が挙げられる。塩基の使用量としては、シアノピロリジノン化合物（５）１モルに対して例えば０．１〜２０モル、好ましくは０．２〜１０モルが挙げられる。

式：Ｒ^１−ＯＨで示される化合物の使用量としては、例えば、シアノピロリジン化合物（５）１モルに対して、１モル以上が挙げられ、その上限は制限されず、溶媒として用いることもできる。シアノピロリジン化合物（５）１モルに対して、好ましくは２〜５０モルが挙げられる。

すでに説明したように、イミデート化合物（７）を経由する反応も溶媒の存在下で行われることが好ましい。この溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）、アルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、エステル（酢酸エチル、酢酸プロピル等）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量としては、例えば、シアノピロリジン化合物（５）の重量に対して例えば１倍〜１００倍の量、好ましくは１．１倍〜２０倍の量、より好ましくは１．５倍〜１０倍の量が挙げられる。

反応温度としては、例えば−５０℃〜６０℃が挙げられ、好ましくは−３０℃〜３０℃が挙げられ、より好ましくは−２０℃〜１０℃が挙げられる。反応時間としては、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間〜４０時間、好ましくは１時間〜２０時間で選択することができる。

イミデート化合物（７）としては例えば、式（７−１）〜（７−２８）で示される化合物（イミノメチルエステル）、これらのイミノエチルエステル、イミノプロピルエステル、イミノイソプロピルエステル、イミノブチルエステル、イミノtert−ブチルエステル、イミノイソブチルエステル、イミノビニルエステル及びイミノアリルエステル、並びにこれらの光学活性体が例示される。

イミデート化合物（７）と酸性水溶液とを混合することにより、保護プロリン化合物（６）が得られる。

イミデート化合物（７）と酸性水溶液との混合は、例えば、イミデート化合物（７）を含む反応混合物中に酸性水溶液を加えてもよく、イミデート化合物（７）を含む反応混合物を酸性水溶液中に加えてもよい。また、イミデート化合物（７）を含む反応混合物と水とを混合し、得られる混合物に酸性水溶液を加えてもよい。

上記の酸性水溶液としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸の水溶液、酢酸、クエン酸等の有機酸の水溶液等が挙げられる。

酸の使用量は、シアノピロリジン化合物（５）１モルに対して、例えば１〜２０モルの範囲である。好ましい酸の使用量は、イミデート化合物（７）を得る反応の際に使用した塩基を中和するのに要した酸の量に、さらに、シアノピロリジン化合物（５）１モルに対して０．５〜２モルの酸を加えた量である。

イミデート化合物（７）と酸性水溶液とを混合した後、必要に応じて水と分液可能な有機溶媒と混合し、保護プロリン化合物（６）を有機層に分配させることにより、保護プロリン化合物（６）を取り出すことができる。

得られた保護プロリン化合物（６）を含む有機層を、さらに濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付すことにより、保護プロリン化合物（６）を単離・精製することもできる。再結晶においては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、保護プロリン化合物（６）を酸付加塩として取り出すこともできる。

保護プロリン化合物（６）としては、例えば、以下の式（６−１）〜（６−２８）で示される化合物（メチルエステル）、これらのエチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、tert−ブチルエステル、イソブチルエステル、ビニルエステル及びアリルエステル、これらの光学活性体、並びにこれらの酸付加塩が例示される。

〔工程Ｄ〕

［式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
工程Ｄは、工程Ｃで得られた保護プロリン化合物（６）のＲ^２を水素原子に置換する工程である。工程Ｄを行うことにより、プロリン化合物（１）が製造される。

保護プロリン化合物（６）のＲ^２を水素原子に置換するには、Ｎ−保護基であるベンジル基を脱保護する常法が採用される。以下、Ｒ^２で表される基を水素原子に置換することを、脱保護又は脱保護反応と記すことがある。脱保護は、保護プロリン化合物（６）を還元処理（水素／還元触媒による水素分解、ナトリウム金属／液体アンモニア等の還元剤による還元処理、電解還元による還元処理等)で行うことができるが、保護プロリン化合物（６）を酸処理することによっても実施できる。例えば、水素分解を行う場合は、還元触媒として、パラジム、パラジウム／炭素、白金、ラネーニッケル等を用いて、水素ガス雰囲気下で攪拌することで行うことができる。水素分解を行う場合の溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）、アルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、エステル（酢酸エチル、酢酸プロピル等）、ニトリル（アセトニトリル等）、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量としては、例えば、保護プロリン化合物（６）の重量に対して１倍〜５０倍の量、好ましくは１．５倍〜２０倍の量、より好ましくは２倍〜１０倍の量が挙げられる。

脱保護反応における反応温度は−２０℃〜１００℃の範囲であり、好ましくは０℃〜５０℃の範囲である。

反応時間としては、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができる。
脱保護反応後、還元触媒等の不溶固体は濾過により除去することができる。脱保護反応後、得られたプロリン化合物（１）を含む反応混合物を、後処理に付してもよい。例えば、プロリン化合物（１）は、脱保護反応後に得られる反応混合物、必要に応じて水又は塩基性水溶液、及び水と分液可能な有機溶媒を混合し、プロリン化合物（１）を有機層に分配させることにより、取り出すことができる。

分配の際に使用する水と分液可能な有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（メチルtert−ブチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）が挙げられる。

得られたプロリン化合物（１）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付することにより、プロリン化合物（１）を単離・精製することもできる。再結晶においては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、プロリン化合物（１）を酸付加塩として取り出すこともできる。

また、脱保護反応後に得られる反応混合物と、必要に応じて、酸あるいは貧溶媒とを混合することで、プロリン化合物（１）を結晶として取り出すこともできる。酸としては例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸などの無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機酸等が挙げられ、好ましくは塩化水素、塩酸が挙げられる。貧溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（テトラヒドロフラン、メチルtert−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキエタン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、エステル（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）等の有機溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒は、一種であってもよく、二種以上の混合物であってもよい。

上述した有機溶媒の使用量は、プロリン化合物（１）の重量に対して、例えば０〜２００重量倍の範囲、好ましくは１〜５０重量倍の範囲である。

得られたプロリン化合物（１）は、更に再結晶等の方法で精製されてもよい。
プロリン化合物（１）としては例えば、以下の式（１−１）〜（１−１０）で示される化合物及び式（１−１）〜（１−１０）で示される化合物の光学活性体、並びにこれらの酸付加塩が挙げられる。

工程Ａで用いられるピロリジノン化合物（２）は、以下の工程Ｅによって製造することもできる。

〔工程Ｅ〕

［式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表す。］
工程Ｅは、式（８）で示される化合物と、式（９）：Ｈ_２Ｎ−Ｒ^２
［式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物とを反応させる工程である。工程Ｅを行うことによって、ピロリジノン化合物（２）が製造される。

ラクトン化合物（８）は、市販の化合物から容易に調製することができる。例えば、国際公開第２００７／１２２７４５号明細書に記載される方法に従って調製することができる。ラクトン化合物（８）は、上記方法以外の方法で調製されてもよい。

アミン化合物（９）の使用量としては、ラクトン化合物（８）１モルに対して、例えば０．８〜１０モルの範囲、好ましくは１〜６モルの範囲、より好ましくは１．１〜４モルの範囲、より一層好ましくは１．７〜３モルの範囲が挙げられる。

ラクトン化合物（８）とアミン化合物（９）との反応は、溶媒の非存在下、或いは、水又は有機溶媒の存在下で行われる。有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロブタン等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）、アルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル等）が挙げられる。有機溶媒は、二種類以上の混合物であってもよく、水との混合物であってもよい。以上、ラクトン化合物（８）とアミン化合物（９）との反応に用いることのできる溶媒について説明したが、これらの中でも、ラクトン化合物（８）とアミン化合物（９）との反応は、水及び有機溶媒の混合溶媒の存在下で行われると好ましい。

水の使用量は、ラクトン化合物（８）の重量に対して、例えば０．１〜１００重量倍の範囲、好ましくは０．２〜３０重量倍の範囲である。

有機溶媒の使用量は、ラクトン化合物（８）の重量に対して、例えば０〜１００重量倍の範囲、好ましくは０．１〜２０重量倍の範囲である。

ラクトン化合物（８）とアミン化合物（９）との反応は、例えば、無機酸（塩化水素、臭化水素、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等）、有機酸（ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等）、酸性イオン交換樹脂、γ−Ａｌ_２Ｏ_３、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、テトラブチルアンモニウムブロミト゛等から選択される添加剤の存在下で行ってもよい。好ましい添加剤としてはトルエンスルホン酸、γ−Ａｌ_２Ｏ_３が挙げられる。

ラクトン化合物（８）とアミン化合物（９）との反応温度は、例えば１００℃〜３００℃の範囲、好ましくは１００℃〜２００℃の範囲、より好ましくは１５０℃〜２００℃の範囲、より一層好ましくは１６０℃〜１８０℃の範囲から選択される。

ラクトン化合物（８）とアミン化合物（９）との反応は加圧条件で行ってもよい。加圧条件で行う場合の圧力は、例えば０．１ＭＰａ〜５ＭＰａの範囲、好ましくは０．５ＭＰａ〜２ＭＰａの範囲から選択される。

ラクトン化合物（８）とアミン化合物（９）との反応終了後、ピロリジノン化合物（２）を含む反応混合物が得られる。得られた反応混合物と水とを混合し、必要に応じてさらに水と分液可能な有機溶媒と混合し、分液することにより、未反応のアミン化合物（９）、添加剤、及びこれらが分解して生じた成分を水層に分配させ、ピロリジノン化合物（２）を有機層として取り出すことができる。得られた有機層は、水洗浄、塩基性水洗浄又は酸性水洗浄に付してもよく、水洗浄、塩基性水洗浄又は酸性水洗浄等は繰り返し行ってもよい。

ピロリジノン化合物（２）を含む有機層は、そのまま次工程に使用してもよいし、溶媒を留去させる等により、ピロリジノン化合物（２）を単離し、単離したピロリジノン化合物（２）を次工程に使用してもよい。ピロリジノン化合物（２）は、カラムクロマトグラフィー精製、再結晶等の方法により精製した後に、次工程に使用してもよい。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
〔工程Ａ〕：（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（化合物Ａ）の合成
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（化合物Ｅ）６４．６ｇ（３００ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド６.７０ｇ（５９．７ｍｍｏｌ）及びトルエン１２９ｇを混合して、−１１℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、２４０ｍｍｏｌ）６９．３ｇを１時間２０分かけて−１０℃で滴下し、同温度で２時間２０分撹拌した。その後、該反応混合液を２％水酸化ナトリウム水溶液１９５ｇとグルコン酸ナトリウム９．８ｇの混合液に、１０℃で２０分間かけて滴下した。その後、静置、分液し、得られた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液１３０ｇで２回、２％水酸化ナトリウム水溶液６６ｇで１回、５％食塩水６６ｇで１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム１１ｇで乾燥し、濾過し、得られた濾液を減圧条件下に濃縮して溶媒を留去後、化合物Ａ６１．２ｇ（２８２ｍｍｏｌ：収率９３．９％）^＊）を含む白色結晶６２．４ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３３〜７．２６（５Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄ），３．７５（1Ｈ，ｄ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ），２．６２（１Ｈ，ｄ），１．３５〜１．２８（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ）
*) ＨＰＬＣを用いて下記条件で定量分析した。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＣＣ１８ＭＧIII、４．６ｍｍφ×１００ｍｍ，３μｍ（資生堂製）
流速：１．３５ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ
移動相：Ａ液（０．１％リン酸）／Ｂ液（アセトニトリル）
グラジエント条件：
時間（分）０４５
Ａ液９５３０
Ｂ液５７０
カラム温度：３５℃

実施例２
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ１０．０ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）及びトルエン２０ｇを混合して、１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３０．２ｍｍｏｌ）８．７２ｇを２時間かけて１０℃で滴下し、同温度で３時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した^＊１）。
原料から生成物への転化率^＊２）：９９．８％
化合物Ａと（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（過還元体）との比：１００．０/０．０
化合物ＡのＨＰＬＣ面積百分率：９８．９％
*１) ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
*２) 転化率（％）：（化合物Ａ＋過還元体）／（化合物Ａ＋過還元体＋原料）×１００
転化率（％）は他の実施例でも同様に計算される。

実施例３
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ：１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド０．１０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、４．７４ｍｍｏｌ）１．３７ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した^＊）。
原料から生成物への転化率：９８．３％
化合物Ａと過還元体との比：９９．４／０．６
化合物ＡのＧＣ面積百分率：９６．６％
*) ［ＧＣ条件］
カラム：ＤＢ−１７０１，０．２５ｍｍφ×３０ｍ，０．２５μｍ（Ｊ＆ＷＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
検出方法：ＦＩＤ
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ（ヘリウム）
カラム温度：
時間（分）０１０４６５５
温度（℃）１００１００２８０２８０
インジェクター温度：１５０℃
検出器温度：２８０℃

実施例４
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びメチルtert−ブチルエーテル２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３．７７ｍｍｏｌ）１．０９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２２時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した^＊）。
原料から生成物への転化率：９９．２％
化合物Ａと過還元体との比：９９．８/０．２
化合物ＡのＧＣ面積百分率：９７．７％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。

実施例５
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド０．１０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３．７７ｍｍｏｌ）１．０９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した^＊）。
原料から化合物Ａへの転化率：９８．７％
化合物Ａと過還元体との比：９９．６／０．４
化合物ＡのＧＣ面積百分率：９７．１％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。

実施例６
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド０．１６ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、２０℃に加熱した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて２０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した^＊）。
原料から生成物への転化率：９８．１％
化合物Ａと過還元体との比：９９．７／０．３
化合物ＡのＧＣ面積百分率：９６．１％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。

実施例７
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド０．１６ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、４０℃に加熱した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて４０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した^＊）。
原料から生成物への転化率：９８．２％
化合物Ａと過還元体との比：９９．０／１．０
化合物ＡのＧＣ面積百分率：８８．８％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。

実施例８
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド３８ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した^＊）。
原料から生成物への転化率：９９．９％
化合物Ａと過還元体との比：９７．８/２．２
化合物ＡのＨＰＬＣ面積百分率：９６．７％
*) ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。

実施例９
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド７５ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した^＊）。
原料から化合物Ａへの転化率：９８．４％
化合物Ａと過還元体との比：９９．２／０．８
化合物ＡのＧＣ面積百分率：９２．７％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。

実施例１０
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド１５１ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６７ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した^＊）。
原料から生成物への転化率：１００．０％
化合物Ａと過還元体との比：９９．７/０．３
化合物ＡのＨＰＬＣ面積百分率：９８．５％
*) ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。

実施例１１
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド９５ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した^＊）。
原料から生成物への転化率：９９．８％
化合物Ａと過還元体との比：９９．７/０．３
化合物ＡのＨＰＬＣ面積百分率：９８．１％
*) ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。

実施例１２
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ０．４３ｇ（含量９９．３％、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン０．１７ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．７ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、２.９８ｍｍｏｌ）０．８６ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２２時間撹拌した。その後、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、２．０４ｍｍｏｌ）０．５９ｇを−１０℃で滴下し、同温度で３時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した^＊）。
原料から化合物Ａへの転化率：９５．３％
化合物Ａと過還元体との比：１００／０
化合物ＡのＧＣ面積百分率：９５．３％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。

実施例１３
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン０．４０g（２．３２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。その後、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した^＊）。
原料から生成物への転化率：９８．３％
化合物Ａと過還元体との比：８０／２０
化合物ＡのＧＣ面積百分率：７８．３％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。

実施例１４
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メチルピペラジン０．４０g（２．３４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。その後、この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した^＊）。
原料から生成物への転化率：９８．１％
化合物Ａと過還元体との比：８２／１８
化合物ＡのＧＣ面積百分率：７９．６％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。

実施例１５
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、ビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル０．３７g（２．３１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、滴下終了後に同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した^＊）。
原料から生成物への転化率：９７．９％
化合物Ａと過還元体との比：８５／１５
化合物ＡのＧＣ面積百分率：８３．２％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。

実施例１６
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、ビス（２−モルホリノエチル）エーテル０．５６g（２．２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した^＊）。
原料から生成物への転化率：９７．８％
化合物Ａと過還元体との比：８１／１９
化合物ＡのＧＣ面積百分率：７７．１％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。

実施例１７
〔工程Ａ〕：化合物Ａの合成
化合物Ｅ１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、ビス（２−メトキシエチル）アミン０．３１g（２．３２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した^＊）。
原料から生成物への転化率：９７．９％
化合物Ａと過還元体との比：９４／６
化合物ＡのＧＣ面積百分率：８９．０％
*) ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。

実施例１８
〔工程Ａ＋Ｂ〕：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル（化合物Ｂ）の合成
化合物Ｅ２０．０ｇ（９２．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド１．００ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン４０．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７４．３ｍｍｏｌ）２１．４６ｇを２時間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２１時間撹拌した。その後、該反応混合液をグルコン酸ナトリウム６．３５ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム５．４６ｇ（１１１．４ｍｍｏｌ）と水４０ｇの混合液に３０分間かけて５℃で滴下した。この反応混合液に酢酸１．６７ｇ（２７．８ｍｍｏｌ）を５℃で滴下し、同温で１２時間攪拌した後、トルエン１０ｇを加え攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液８９ｇ（２．０％重量濃度）で４回洗浄後、更に食塩水４２ｇ（４．８％重量濃度）で洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ２１．２ｇ（９３．５ｍｍｏｌ、収率１００％）^＊）を含む溶液を２７．０ｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３３−７．２３（５Ｈ，ｍ），３．８３−３．７０（３Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１０Ｈｚ），１．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，７Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｓ）
*) ＨＰＬＣを用いて下記条件で定量した。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＺＯＲＢＡＸＣＮ，４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ，５μｍ（アジレント製）
流速：１．００ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：ＵＶ２２０ｎｍ
移動相：Ａ液（ヘキサン）／Ｂ液（テトラヒドロフラン）
グラジエント条件：
時間（分）０５３０
Ａ液（％）９５９５７５
Ｂ液（％）５５２５
カラム温度：２５℃

実施例１９
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂの合成
化合物Ｅ１０．０ｇ（４６.４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２０ｇを混合して、２０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３７．１５ｍｍｏｌ）１０．７３ｇを２時間かけて２０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した^＊１）。その後、該反応混合液をグルコン酸ナトリウム１．５２ｇ、シアン化ナトリウム２．７３ｇ及び水２０ｇの混合液に４〜７℃の間を保ちながら滴下し、同温で１５時間攪拌した。得られた反応混合液に次亜塩素酸ナトリウム水１４．４ｇ（１２％重量濃度）を同温で滴下し、トルエン１０ｇを加えた。その後、攪拌し、静置、分液した。得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液２０ｇ（１０％重量濃度）にて、同温で１回洗浄後、更に水２０ｇで２回洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ１０．３ｇ（収率９７．６％）^＊２）を含む溶液を得た。
原料から生成物への転化率：９９．８％
化合物Ａと過還元体との比：９９．３/０．７
*１) ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で、転化率及び化合物Ａと過還元体との比を算出した。
*２) ＨＰＬＣ条件は実施例１８のＨＰＬＣ条件と同じである。

実施例２０
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂの合成
化合物Ｅ１０．０ｇ（４６.４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）及びトルエン２０ｇを混合して、１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３７．１５ｍｍｏｌ）１０．７３ｇを２時間かけて１０℃で滴下し、同温度で１６時間撹拌した^＊１）。その後、該反応混合液をグルコン酸ナトリウム１．５２ｇ、シアン化ナトリウム２．７３ｇ、酢酸１．３９ｇ、及び水２０ｇの混合液に４〜８℃の間を保ちながら滴下し、同温で２４時間攪拌した。得られた反応混合液に次亜塩素酸ナトリウム水１４．４ｇ（１２％重量濃度）を同温で滴下し、トルエン１０ｇを加えた。その後、攪拌し、静置、分液した。得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液２０ｇ（１０％重量濃度）にて、同温で１回洗浄し、更に水２０ｇで２回洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ９．９０ｇ（収率９４．３％）^＊２）を含む溶液を得た。
原料から生成物への転化率：９９．８％
化合物Ａと過還元体との比：９９．２/０．８
*１) ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で、転化率及び化合物Ａと過還元体との比を算出した。
*２) ＨＰＬＣ条件は実施例１８のＨＰＬＣ条件と同じである。

実施例２１
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂの合成
化合物Ｅ１０．０ｇ（４６.４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）及びトルエン２０ｇを混合して、１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３７．１５ｍｍｏｌ）１０．７３ｇを２時間かけて１０℃で滴下し、同温度で２時間撹拌した^＊１）。その後、該反応混合液をグルコン酸ナトリウム１．５２ｇ、シアン化ナトリウム２．７３ｇ、イソプロピルアルコール５．０ｇ、及び水２０ｇの混合液に５〜７℃の間を保ちながら滴下し、同温で１８時間攪拌した。得られた反応混合液に次亜塩素酸ナトリウム水１４．４ｇ（１２％重量濃度）を同温で滴下し、更にトルエン１０ｇを加え攪拌した。その後、亜硫酸ナトリウム水溶液１４．６ｇ（１０％重量濃度）を同温で滴下し、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液２０ｇ（１０％重量濃度）にて、同温で１回洗浄し、更に水２０ｇで２回洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ１０．００ｇ（収率９６．０％）^＊２）を含む溶液を得た。
原料から生成物への転化率：９９．８％
化合物Ａと過還元体との比：９９．３/０．７
*１) ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
*２) ＨＰＬＣ条件は実施例１８のＨＰＬＣ条件と同じである。

実施例２２
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂの合成
化合物Ｅ１４．０ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１．４６ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２８．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５２．０ｍｍｏｌ）１５．０ｇを２時間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２０時間撹拌した。その後、該反応混合液を酢酸のメタノール溶液２．４２ｇ（４８．３％重量濃度）に滴下した。この反応液にシアン化ナトリウム水溶液１７．８ｇ（２１．５％重量濃度、７８．２ｍｍｏｌ）を３５分間かけて５℃で滴下し、同温で１１時間攪拌した。その後、更に酢酸０．７８ｇを５分間かけて５℃で滴下し、同温で１５時間攪拌した。その後、同温で、シアン化ナトリウム０．３２（６．５２ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌し、更に同温でシアン化ナトリウム０．６４ｇ（１３．1ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。得られた反応混合液をグルコン酸ナトリウム４．４４ｇと水酸化ナトリウム水溶液４９．０ｇ（２．８５％重量濃度）の混合液に１０℃で滴下し、同温で攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液６２．５ｇ（２．０％重量濃度）で３回洗浄後、更に食塩水２９．４ｇ（４．８％重量濃度）で洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ１３．４４ｇ（５９．４ｍｍｏｌ、収率９１％）^＊）を含む溶液１７．８ｇを得た。
*) ＧＣを用いて下記条件で定量した。
[ＧＣ条件]
カラム：ＤＢ−１，０．２５ｍｍφ×３０ｍ，０．２５μｍ（Ｊ＆ＷＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
検出方法：ＦＩＤ
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ（ヘリウム）
カラム温度：
時間（分）０１０４６５５
温度（℃）１００１００２８０２８０
インジェクター温度：１５０℃
検出器温度：２８０℃

実施例２３
〔工程Ｂ〕：化合物Ｂの塩酸塩の合成
化合物Ｂ７．３８ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）を含む濃縮物８．８３ｇに酢酸エチル２０ｍｌおよびメチルエチルケトン２０ｍｌを加え、０℃に冷却した。その後、４ＮＨＣｌ酢酸エチル溶液９ｍｌを滴下し、０℃で２５分攪拌した後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶をメチルエチルケトン１５ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して、化合物Ｂの塩酸塩７．６０ｇ（２８．９ｍｍｏｌ、収率８８．７％）を含む白色結晶を７．６０ｇ得た^＊）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：８．５７（１Ｈ，ｓ），７．５５〜７．１２（５Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｓ）．
*) 実施例１８のＨＰＬＣ条件と同じ条件で定量した。

実施例２４
〔工程Ｃ〕：メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート（化合物Ｃ１）の合成
化合物Ｂ１５．０ｇ（６６．３ｍｍｏｌ）及びメタノール２３．８ｇを混合して、−３０℃に冷却した後、塩化水素ガス３７．２ｇ（１．０２ｍｏｌ）を２時間３０分かけて−１０℃以下で吹き込み、−１５℃〜−１０℃の間で２時間攪拌した。その後、得られた反応混合液を水３００ｇに２０℃以下で滴下した。滴下終了後、２０℃で撹拌しながら、炭酸カリウム７０．４ｇ（０．５１ｍｏｌ）でｐＨ９に調整し、トルエン１００ｍｌで２回抽出した。得られた有機層を合わせて混合し、５％食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。得られた濾液は減圧濃縮により溶媒を留去して、化合物Ｃ１１４．４ｇ（５５．５ｍｍｏｌ：収率８３．７％）^＊）を含む溶液を１６．０ｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３０−７．１９（５Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｓ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，５Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．３７−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｓ），１．００（３Ｈ，ｓ）
*) ＧＣ条件は実施例２２のＧＣ条件で定量した。

実施例２５
〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ１の合成
化合物Ｂの塩酸塩２．６３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とメタノール０．４８ｇ、及びトルエン１５．８ｇを混合して、−１０℃に冷却後、−１０℃以下に保ちながら、塩化水素ガスを約２時間かけて吹き込んだ。この混合液を−１０℃で１８．５時間攪拌した後、２５℃に昇温した。その後、塩化チオニル１．７８ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）とメタノール溶液３．２０ｇを順に２５〜３０℃の間で滴下した。滴下終了後、該反応混合液を６６℃に加熱し、同温で９．５時間攪拌した。その後、更に塩化チオニル１．１９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、６６℃で２時間攪拌した。この反応混合液を室温まで冷却し、炭酸ナトリウム水溶液（７％重量濃度）３２ｇを滴下し、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を塩化ナトリウム水（５％重量濃度）で洗浄し、化合物Ｃ１２．０７ｇ（８．０ｍｍｏｌ：収率８０．０％）^＊）を含む有機層を得た。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で定量した。

実施例２６
〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ１の合成
化合物Ｂ４．３２ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液１０．２ｇにトルエン２１．８ｇとメタノール０．８３ｇを混合し、−１０℃に冷却した。この混合液にメタンスルホン酸１．９２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で１５分間かけて滴下した後、塩化水素ガス６．５ｇ（１７８．３ｍｍｏｌ）を−１０℃以下を保ちながら吹き込んだ。この反応混合液を−１０℃で１．５時間攪拌した後、５℃で２０時間攪拌した。その後、２０℃まで加熱し、２０〜３０℃の間でメタノール９．６１ｇを滴下した後、メタンスルホン酸７．６９ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、該反応混合液を６０℃まで加熱し、同温で２３．５時間攪拌した。その後２５℃まで冷却し、水３０ｇを加え、アンモニア水６．４５ｇ（２５％重量濃度）でｐＨ７．６に調整した。この混合溶液を濾過した後、静置、分液した。得られた有機層には化合物Ｃ１４．０５ｇ（１５．６ｍｍｏｌ：収率８１．７％）^＊）が含まれていた。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で定量した。

実施例２７
〔工程Ｃ〕：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミド（化合物Ｃ２）の合成
塩酸（４５％重量濃度）３６．８ｇに、化合物Ｂを１２．０ｇ（５３．０ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液５５．８ｇを４〜７℃で２時間かけて滴下し、同温で２３時間攪拌した。該反応混合液に水１９．４ｇを加えた後、水酸化ナトリウム水溶液（４８％重量濃度）３５．８ｇを滴下し、ｐＨを１０に調整した。この混合液を攪拌後、静置、分液した。得られた水層に塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）２６．６ｇを加え洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｃ２１１．９ｇ（４８．７ｍｍｏｌ、収率９１．９％）^＊１）を含む溶液を得た。
*１) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で定量した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３６−７．２４（６Ｈ，ｍ），５．５８(１Ｈ，ｂｒ.ｓ)、３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，６Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ），１．３４〜１．３９（１Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ）．

実施例２８
〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ２の合成
塩酸（３５％重量濃度）１７３．３ｇに化合物Ｂを３７．６ｇ（１６６．２ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液５３．７ｇを１７℃で２０分かけて滴下し、同温で４８時間攪拌した。該反応混合液に水７６ｇとトルエン１１５ｇを加えた後、水酸化ナトリウム水溶液（４８％重量濃度）１４２ｇを滴下し、ｐＨを９に調整した。静置、分液し、得られた水層にトルエン７８ｇを加え攪拌し、静置、分液した。得られた有機層を全て混合した後、塩化ナトリウム水溶液８４ｇ（５％重量濃度）を加え洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｃ２３４．６ｇ（１４１．６ｍｍｏｌ、収率８５．２％）^＊１）を含む溶液を得た。
*１) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で定量した。

実施例２９
〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ２の合成
塩酸（３５％重量濃度）２３．１ｇ、化合物Ｂを５．０４ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液５．９０ｇを混合し、１５℃で４時間攪拌した。この混合溶液に塩化水素ガスを同温で１０．９ｇ吹き込み、さらに２時間攪拌した。該反応混合液にトルエン１６ｇ、水酸化ナトリウム水溶液（３０％重量濃度）６７ｇを滴下し、ｐＨを７に調整した。静置、分液した水層をトルエン１０ｇで抽出した。得られた有機層を混合し化合物Ｃ２４．４２ｇ（１８．１ｍｍｏｌ、収率８８．６％）^＊１）を含む溶液を得た。
*１) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で定量した。

実施例３０
〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ２の合成
化合物Ｂ１０．０ｇ（４４．２ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液８１．７ｇとメタノール２．１２ｇ（６６．３ｍｍｏｌ）を混合して、０℃に冷却した。この混合溶液に塩化水素ガスを０〜６℃の間で１時間吹き込み、１０℃に昇温した。同温で３時間攪拌後、塩化水素ガスを１０℃で１０分間吹き込み、１時間攪拌した。また、１０℃で塩化水素ガスを５分間吹き込み、１時間攪拌した。更に、塩化水素ガスを１０℃で５分間吹き込み、１時間攪拌した。更に、塩化水素ガスを１０℃で５分間吹き込み、１５時間攪拌した。該反応混合液に水酸化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）２９ｇ及び水酸化ナトリウム水溶液（１５％重量濃度）３５ｇを滴下し、ｐＨ１２に調整した。この混合液を攪拌後、静置、分液した。得られた水層にトルエン５０ｇを加え、再抽出した。得られた有機層を全て混合し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、化合物Ｃ２９．１４ｇ（３７．４ｍｍｏｌ、収率８４．６％）^＊１）を含む溶液を得た。
*１) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で定量した。

実施例３１
〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ１の塩酸塩の合成
５℃に冷却したメタノール３２ｇに発煙硫酸２１．４ｇ（２５％重量濃度，６６．９ｍｍｏｌ）を５〜１５℃の間で１．５時間かけて滴下した後、７４℃に加熱した。同温で０．５時間攪拌した後、化合物Ｃ２８．０ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液１５．３ｇを７４℃で０．５時間かけて滴下し、同温で１０時間攪拌した。該反応混合液を２５℃まで冷却し、トルエン１６ｇを加え、攪拌した。このトルエン混合液とアンモニア水１９．９ｇ（２８％重量濃度）を同時に、５℃の水１７．６ｇにｐＨ９〜１１の間を保ちながら滴下した。滴下終了後、該混合液に水１６ｇを加え攪拌後、静置、分液し、得られた水層をトルエン１６ｇで再度抽出した。得られた有機層を全て混合した後、水１６ｇで洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去し、化合物Ｃ１８．０９ｇ（３１．２ｍｍｏｌ：収率９５．２％）^＊）を含む濃縮液９．７５ｇを得た。
この濃縮液にトルエン５５ｇ及び、塩化水素２−プロパノール溶液４．８ｇ（２８％重量濃度）を５℃で滴下し、同温で１時間攪拌した後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶をトルエン８ｇと２−プロパノール０．８ｇの混合溶液で洗浄後、更にトルエン１６ｇで洗浄し、減圧乾燥して、化合物Ｃ１の塩酸塩８．２８ｇ（２８．０ｍｍｏｌ：収率８５．５％）^＊）を含む白色結晶を９．０２ｇ得た。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で定量した。

実施例３２
〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ１の塩酸塩の合成
化合物Ｃ２３４．７ｇ（１４２ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液５３．１ｇとメタノール６９．５ｇを混合して、濃硫酸７１．２ｇ（９８％重量濃度、７１１ｍｍｏｌ）を２５〜４５℃の間で３０分かけて滴下した。該反応混合液を６０〜６５℃に加熱し、同温で４０時間攪拌した後、室温まで冷却した。その後、トルエン７０ｇを加え、攪拌した後、このトルエン混合液とアンモニア水５０．２ｇ（２８％重量濃度）を同時に、水７６ｇにｐＨ９〜１１の間を保ちながら滴下した。滴下終了後、該混合液を、静置、分液し、得られた有機層を水７０ｇで洗浄した。この有機層を減圧条件下に溶媒を留去し、化合物Ｃ１３２．６ｇ（１２５．６ｍｍｏｌ：収率８８．４％）^＊）を含む濃縮液５２．７ｇを得た。
この濃縮液にトルエン２０８ｇを加え、塩化水素２−プロパノール溶液２３．１ｇ（２５％重量濃度）を７〜１２℃で滴下し、同温で１時間攪拌した後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶をトルエン３５ｇと２−プロパノール４ｇの混合溶液で洗浄後、更にトルエン７０ｇで洗浄し、減圧乾燥して、化合物Ｃ２の塩酸塩３５．２ｇ（１１８．８ｍｍｏｌ：収率８３．６％）^＊１）を含む白色結晶を３６．６ｇ得た。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で定量した。

実施例３３
〔工程Ｃ〕：化合物Ｃ１の合成
化合物Ｃ２０．３７ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液０．４４ｇ、トルエン２．６ｇ及びメタノール０．７７ｇを混合して、メタンスルホン酸０．５８ｇ（７．４９ｍｍｏｌ）を２５〜５０℃の間で約５分間かけて滴下した。該反応混合液を６６℃に加熱し、同温で２４時間攪拌した後、室温まで冷却した。該反応混合溶液には化合物Ｃ１０．３８ｇ（１．４７ｍｍｏｌ：収率９７．５％）^＊）が含まれていた。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で定量した。

実施例３４
〔工程Ｄ〕：メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート塩酸塩（化合物Ｄ）の合成
化合物Ｃ１３．２３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）、３５％塩酸１．４３ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水タイプ）０．５９ｇ及びメタノール２２．７ｇを混合し、４５℃に昇温し、反応容器を水素ガスで置換し、同温で５時間攪拌した。反応容器を開放した後、トルエンを加えて減圧条件下、溶媒を留去して、化合物Ｄ２．２８ｇ（１１．１ｍｍｏｌ：収率８８．８％）^＊）を含む固体を３．２３ｇ得た。
*) ＨＰＬＣを用いて下記条件で定量した。
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＣ１８，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ，３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出波長：ＵＶ２１０ｎｍ
移動相：Ａ液（１０ｍＭＮａ_２ＨＰＯ_４水溶液／アセトニトリル＝９５／５）
Ｂ液（アセトニトリル／水＝８０／２０）。
グラジエント条件：
時間（分）０３０
Ａ液１００１０
Ｂ液０９０
カラム温度：４０℃

実施例３５
〔工程Ｄ〕：化合物Ｄの合成
化合物Ｃ１の塩酸塩１２．０ｇ（含量９６．１％、３９．０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ/Ｃ（５０％含水タイプ）及び２−プロパノールを混合し、反応容器内を窒素置換した後、水素ガスで０．４０ＭＰａに加圧し、２５℃で８時間攪拌した。反応容器を解圧した後、５０℃に加熱し、ガラスフィルーターに濾過助剤０．６０ｇをプレコートし、反応混合液を濾過した。さらに濾過残渣を５０℃の２−プロパノールで洗浄し、得られた洗液は濾液と混合した。この混合物（４０．０ｇ）中には化合物Ｄ７．８５ｇ（３８．２ｍｍｏｌ：収率９７．９％）^＊）が含まれていた。
この混合液４０．０ｇを２２．１ｇまで濃縮後、２−プロパノール５．６ｇを加え、４０℃に加熱し、化合物Ｄの種晶０．０１ｇを加え、１時間攪拌した。その後、同温でメチルｔ−ブチルエーテルを３９．６ｇを１．５時間かけて滴下した後、１時間攪拌し、−５℃に冷却した。−５℃で１７時間攪拌した後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を−５℃の２−プロパノール１１．５ｇとメチルｔ−ブチルエーテル５．８ｇの混合液で洗浄し、さらに、−５℃のメチルｔ−ブチルエーテル８．６ｇで洗浄し、減圧乾燥して、化合物Ｄ７．１ｇ（含量１００％、３４．６ｍｍｏｌ：収率８８．６％）^＊）を含む白色結晶を得た。
*) 実施例３４のＨＰＬＣ条件と同じ条件で定量した。

実施例３６
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（化合物Ｅ）の合成
２００ｍＬオートクレーブに（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（化合物Ｆ）を１５．０ｇ（１１８．６ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１９．３ｇとベンジルアミン２５．７ｇ（２３９．７ｍｍｏｌ）と水６４．８ｇ（３．６ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、０．９ＭＰａの圧力条件下、１８０℃に加熱した。同温で１０時間攪拌し、３５℃に冷却した後、反応混合液に１Ｎ塩酸を１２．２ｇ（１１７．１ｍｍｏｌ）滴下して、ｐＨ４に調整した。該反応混合液をメチルtert−ブチルエーテル４５ｇで２回抽出した。該反応マスを定量した結果、化合物Ｅを２４．１ｇ（１１１．８ｍｍｏｌ、収率９４．３％）含んでいた。得られた有機層を混合し、水４５ｇで１回洗浄し、有機層を減圧条件下に濃縮して溶媒を留去した。該濃縮溶液にヘプタン６４ｇを加え、６５℃に昇温後、活性炭を１．５ｇ加え、同温で０．５時間攪拌した。この混合液を濾過し、ヘプタン４５ｇで、濾過残渣を洗浄した。得られた濾液と洗浄液を混合し、減圧条件下に濃縮して溶媒を留去した。得られた濃縮液にヘプタン６０ｇを加え、４７℃に昇温し、（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを０．０２ｇ加え、１時間攪拌した。その後、５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を更に５℃のヘプタン３８ｇで洗浄した後、減圧乾燥して、化合物Ｅを２１．５２ｇ（９９．９ｍｍｏｌ、収率８４．３％）含む白色結晶を２１．５７ｇ得た^＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で白色結晶を定量した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３４〜７．２４（５Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１１Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｄｄ,Ｊ＝７Ｈｚ,７Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｓ），０．９４(３Ｈ，ｓ)

実施例３７
化合物Ｅの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｆを７．５８ｇ（６０．１ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液９．８２ｇとベンジルアミン１２．８７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）と水３２．５ｇ（１．８０ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、０．７ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、化合物Ｅを１２．３ｇ（５７．３ｍｍｏｌ、収率９５．６％）含む反応混合液を得た^＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。

実施例３８〜４３
化合物Ｅの合成
実施例３７に記載の水量を表１に記載の量に代え、水量以外は実施例３７と同様にして反応を行った。結果を表１に示す。

実施例４４
化合物Ｅの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｆを１１．３６ｇ（９０．１ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１４．７１ｇとベンジルアミン１９．３ｇ（１８０ｍｍｏｌ）と水１６．２ｇ（８９９ｍｍｏｌ）とメタノール２２．７ｇを仕込み、混合した後、１．０ＭＰａの圧力条件下、１６０℃に加熱した。同温で２１時間攪拌し、化合物Ｅを１７．５ｇ（８１．３ｍｍｏｌ、収率９０．３％）含む反応混合液を得た^＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。

実施例４５
化合物Ｅの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｆ５．０５ｇ（３９．６ｍｍｏｌ、含量９９．０％）とベンジルアミン８．４９ｇ（７９．３ｍｍｏｌ）と水１７．９６ｇとメタノール１０．０３ｇを仕込み、混合した後、０．９ＭＰａの圧力条件下、１６５℃に加熱した。同温で１２時間攪拌し、化合物Ｅを８．３９ｇ（３９．０ｍｍｏｌ、収率９８．５％）含む反応混合液を得た。
その後、３５％塩酸３．９９ｇを加えｐＨ５とした後、トルエン１５ｇで２回抽出した。得られた有機層を合一し、減圧条件下に濃縮して溶媒を留去後、ヘプタン２３ｇを流入した。１０℃に冷却し、析出した結晶を濾過、ヘプタン１４ｇで洗浄、乾燥した。化合物Ｅの結晶７．０５ｇ（３２．７ｍｍｏｌ、収率８２．５％）を得た^＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。

実施例４６
化合物Ｅの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｆを１１．３４ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１４．６９ｇとベンジルアミン１６．３９ｇ（１５３ｍｍｏｌ）と水１６．２ｇ（９００ｍｍｏｌ）とメタノール２２．７８ｇを仕込み、混合した後、１．２ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、化合物Ｅを１７．９６ｇ（８３．４ｍｍｏｌ、収率９２．８％）含む反応混合液を得た^＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。

実施例４７
化合物Ｅの合成
２００ｍＬオートクレーブに化合物Ｆを７．５７ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液９．８０ｇとベンジルアミン３２．１ｇ（３００ｍｍｏｌ）と水１０．８ｇ（６００ｍｏｌ）を仕込み、混合した後、０．６ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、化合物Ｅを１１．８ｇ（５４．９ｍｍｏｌ、収率９１．５％）含む反応混合液を得た^＊）。
*) 実施例１のＨＰＬＣ条件と同じ条件で反応混合液を定量した。

実施例４８
化合物Ｅの合成
２００ｍｌオートクレーブに化合物Ｆを１１．３４ｇ（８９．９ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液１４．６９ｇとベンジルアミン１９．２６ｇ（１７９．８ｍｍｏｌ）と水１６．２５ｇとメタノール２２．７１ｇとｐ−トルエンスルホン酸・１水和物３．５１ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）を仕込み、混合した後、１．２ＭＰａの圧力条件下、１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、得られた反応混合液を定量した^＊）。化合物Ｅの化合物Ｆに対する収率は、９５．４％であった。
*) ＨＰＬＣの条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。

実施例４９
化合物Ｅの合成
１００ｍｌオートレクレーブに化合物Ｆを３．７８ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）含むトルエン溶液４．９０ｇとベンジルアミン３．５４ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）と水５．５ｇ（３０５ｍｍｏｌ）とγアルミナ０．３８ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を仕込み、混合してオートクレーブ中で１７０℃に加熱した。同温で１５時間攪拌し、得られた反応混合液に水を加え攪拌した後、分液し、有機層および水層を定量した^＊）。化合物Ｅの化合物Ｆに対する収率は、８９．９％であった。
*) ＨＰＬＣの条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。

本発明によって、式（１）で示されるプロリン化合物又はその塩を優れた収率で製造する方法が提供される。

Claims

下記の工程Ａ〜工程Ｄを含む、式（１）

［式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は水素原子を表す。］
で示されるプロリン化合物又はその塩の製造方法：
〔工程Ａ〕
塩基存在下、式（２）

［式中、Ｒ^２は＊−Ｃ（Ｒ^１０）_２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ^１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、＊は窒素原子との結合手を表す。］
で示されるピロリジノン化合物と、式（３）：（Ｍ^ｓ＋）_１／ｓＨ_４−ｍＡｌ⁻（ＯＲ^３）_ｍ
［式中、Ｒ^３は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。
Ｍ^ｓ＋は金属イオンを表す。
ｓは金属イオンの価数を表す。
ｍは１、２又は３を表す。］
で示される還元剤とを反応させる工程；
〔工程Ｂ〕
前記工程Ａで得られた式（４）

［式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表す。］
で示されるピロリジノール化合物又はその塩と、シアノ化剤とを反応させる工程；
〔工程Ｃ〕
前記工程Ｂで得られた式（５）

［式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表す。］
で示されるシアノピロリジン化合物又はその塩を、加水分解又は加アルコール分解する工程；及び
〔工程Ｄ〕
前記工程Ｃで得られた式（６）

［式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
で示される保護プロリン化合物又はその塩のＲ^２を、水素原子に置換する工程。
下記の工程Ｅによって式（２）で示されるピロリジノン化合物を製造し、引き続いて工程Ａ〜工程Ｄを行うことによる、請求項１記載の製造方法：
〔工程Ｅ〕
式（８）

で示される化合物と、式（９）：Ｈ_２Ｎ−Ｒ^２
［式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物とを反応させる工程。
工程Ａにおける式（３）で示される還元剤が、
式：（Ｍ^ｓ＋）_１／ｓＨ_４−ｍＡｌ⁻［Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＲ^４］_ｍ
［式中、Ｒ^４はアルキル基又はシクロアルキル基を表す。
ｎは１、２、３又は４を表す。
Ｍ^ｓ＋、ｓ及びｍはそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
で示される化合物である、請求項１又は２記載の製造方法。
工程Ａにおける式（３）で示される還元剤が、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである、請求項１又は２記載の製造方法。
工程Ａにおける塩基が、アルカリ金属アルコキシドである、請求項１〜４のいずれか記載の製造方法。
工程Ａにおける塩基が、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエチレンジアミンである、請求項１〜４のいずれか記載の製造方法。
工程Ｂにおけるシアノ化剤が、シアン化金属又はシアン化水素である、請求項１〜６のいずれか記載の製造方法。
工程Ｃを、式（７）

［式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
で示されるイミデート化合物又はその互変体を経由して行う、請求項１〜７のいずれか記載の製造方法。
式（１）で示されるプロリン化合物又はその塩が、式（１ｂ）

［式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表す。］
で示されるプロリン化合物又はその塩である、請求項１〜８のいずれか記載の製造方法。
式（２）

［式中、Ｒ^２は＊−Ｃ（Ｒ^１０）_２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ^１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、＊は窒素原子との結合手を表す。］
で示されるピロリジノン化合物。
式（４）

［式中、Ｒ^２は＊−Ｃ（Ｒ^１０）_２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ^１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、＊は窒素原子との結合手を表す。］
で示されるピロリジノール化合物又はその塩。
式（５）

［式中、Ｒ^２は＊−Ｃ（Ｒ^１０）_２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ^１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、＊は窒素原子との結合手を表す。］
で示されるシアノピロリジン化合物又はその塩。
式（７）

［式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は水素原子を表す。
Ｒ^２は＊−Ｃ（Ｒ^１０）_２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ^１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、＊は窒素原子との結合手を表す。］
で示されるイミデート化合物又はその互変体。
式（６）

［式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基又は水素原子を表す。
Ｒ^２は＊−Ｃ（Ｒ^１０）_２Ａｒで示される基を表し、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又は置換基を有していてもよいナフチル基であり、２つのＲ^１０はそれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、＊は窒素原子との結合手を表す。］
で示される保護プロリン化合物又はその塩。