[go: up one dir, main page]

JP2012524098A - ３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物 - Google Patents

３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2012524098A
JP2012524098A JP2012506169A JP2012506169A JP2012524098A JP 2012524098 A JP2012524098 A JP 2012524098A JP 2012506169 A JP2012506169 A JP 2012506169A JP 2012506169 A JP2012506169 A JP 2012506169A JP 2012524098 A JP2012524098 A JP 2012524098A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
halo
pyridine
compound
alkylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2012506169A
Other languages
English (en)
Inventor
エリック エル． スタンジェランド，
ダイク， プリシラ バン
ダイスケ ローランド サイトウ，
ジェーン シュミッド，
ローリ ジーン パターソン，
ティモシー ジェイ． チャーチ，
アダム ヒューズ，
Original Assignee
セラヴァンス， インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by セラヴァンス， インコーポレーテッド filed Critical セラヴァンス， インコーポレーテッド
Publication of JP2012524098A publication Critical patent/JP2012524098A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Figure 2012524098

１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（ＲＡおよびＲＢは、本明細書中で定義されるとおりである）またはその薬学的に許容され得る塩に関する。式Ｉの化合物は、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。別の局面において、本発明は、そのような化合物を含む薬学的組成物；そのような化合物を使用する方法；ならびにそのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体に関する。また、本発明の化合物を使用して神経因性疼痛などの疼痛障害および他の病気を処置する方法にも関する。

Description

本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）および／またはノルエピネフリン（ＮＥ）の再取り込み阻害剤としての活性を有する、３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含む薬学的組成物、そのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびにそのような化合物を使用して神経因性疼痛などの疼痛障害および他の病気を処置する方法にも関する。
疼痛は、実際のもしくは潜在的な組織損傷に関連するか、またはそのような損傷に関して記載される、不快な知覚性および情動性の経験である（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ（ＩＡＳＰ），Ｐａｉｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ）。慢性疼痛は、急性疼痛を過ぎても、または損傷が治癒すると予想される時間を過ぎても、持続するものである（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｉｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ．“Ｐａｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｃａｒｅ Ｓｅｔｔｉｎｇ．”２００６：１５）。神経因性疼痛は、神経系の一次病変または機能不全によって惹起されるかまたは引き起こされる疼痛である。末梢神経因性疼痛は、その病変または機能不全が末梢神経系に影響するときに生じ、中枢神経因性疼痛は、その病変または機能不全が中枢神経系に影響するときに生じる（ＩＡＳＰ，前出）。
現在、神経因性疼痛を処置するために、例えば、三環式抗うつ薬（ＴＣＡ）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、カルシウムチャネルリガンド（例えば、ガバペンチンおよびプレガバリン）、局所リドカインおよびオピオイドアゴニスト（例えば、モルヒネ、オキシコドン、メタドン、レボルファノールおよびトラマドール）をはじめとした、いくつかのタイプの治療薬が使用されている。しかしながら、神経因性疼痛を処置することは、非常に困難であり得、わずか４０〜６０％の患者が、せいぜい部分的な疼痛の軽減しか達成しない（非特許文献１）。さらに、神経因性疼痛を処置するために現在使用されている治療薬のすべてが、一部の患者において有効性を限定し得る様々な副作用（例えば、悪心、鎮静、眩暈および傾眠）を有する（Ｄｗｏｒｋｉｎら、前出）。
しばしば、デュロキセチンおよびベンラファキシンなどのＳＮＲＩが、神経因性疼痛を処置するための一次治療として使用されている。これらの薬剤は、セロトニントランスポーターおよびノルエピネフリントランスポーター（それぞれ、ＳＥＲＴおよびＮＥＴ）に結合することによって、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン（ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐａｍｉｎｅ），５−ＨＴ）とノルエピネフリン（ＮＥ）の両方の再取り込みを阻害する。しかしながら、デュロキセチンとベンラファキシンの両方が、ＮＥＴよりもＳＥＲＴに対して高い親和性を有する（非特許文献２）。
前臨床試験から、ＳＥＲＴとＮＥＴの両方の阻害が、神経因性および他の慢性疼痛の状態の最大限に効果的な処置に必要であり得ることが示唆されている（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６）。しかしながら、臨床研究では、ＳＥＲＴの阻害は、悪心および他の副作用に関連すると報告されている（非特許文献７）。したがって、ＳＥＲＴとＮＥＴへの親和性のバランスがよりとれているかまたはわずかにＮＥＴへの親和性が高い治療薬が、より少ない悪心などの副作用を生じつつ、慢性疼痛の処置に特に有用であると予想される。
Ｄｗｏｒｋｉｎら（２００７）Ｐａｉｎ １３２：２３７−２５１ Ｖａｉｓｈｎａｖｉら（２００４）Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５５（３）：３２０−３２２ Ｊｏｎｅｓら（２００６）Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５１（７−８）：１１７２−１１８０ Ｖｉｃｋｅｒｓら（２００８）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１８：３２３０−３２３５ Ｆｉｓｈｂａｉｎら（２０００）Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．１（４）：３１０−３１６ Ｍｏｃｈｉｚｕｃｋｉ（２００４）Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９：Ｓ１５−Ｓ１９ Ｇｒｅｉｓｔら（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．２６（９）：１４４６−１４５５
したがって、神経因性疼痛などの慢性疼痛の処置に有用な新規化合物が求められている。特に、慢性疼痛の処置に有用であり、悪心などの副作用が減少した新規化合物が求められている。高親和性（例えば、ｐＫｉ≧８．０）でＳＥＲＴとＮＥＴの両方を阻害する新規二重作用化合物も求められている。
本発明は、セロトニン再取り込み阻害活性および／またはノルエピネフリン再取り込み阻害活性を有すると見出されている新規化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、神経因性疼痛などの、セロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターの阻害によって処置され得る疾患および障害に対する治療薬として有用かつ有益であると予想される。
本発明の１つの局面は、式Ｉ：
Figure 2012524098
 の化合物（ここで：ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｃ３−５ヘテロアリール、ナフタレンまたは
Figure 2012524098
 であるが；ただし、ＲＡおよびＲＢのうちの少なくとも１つは、Ｃ３−５ヘテロアリールまたはナフタレンであり；さらにただし、ＲＡが：
Figure 2012524098
 であるとき、ＲＢは、非置換２−ピリジンではなく；Ｃ３−５ヘテロアリールおよびナフタレンは、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮおよび−Ｃ０−１アルキレン−ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個のＲ１基で必要に応じて置換され；Ｒ２〜Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０−３アルキレン−フェニル、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＯ２から選択され；ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ１〜Ｒ６における各アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換され；Ｒ２〜Ｒ６における各フェニルは、ハロ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１または２個の基で必要に応じて置換される）またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の別の局面は、以下：
Figure 2012524098
 から選択される配置を有するか、またはそのような配置を有する立体異性体に濃縮された、式Ｉの化合物に関する。
本発明のなおも別の局面は、以下：
Figure 2012524098
 から選択される配置を有するか、またはそのような配置を有する立体異性体に濃縮された、式Ｉの化合物に関する。
本発明のなおも別の局面は、薬学的に許容され得るキャリアおよび本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。そのような組成物は、他の活性な薬剤（例えば、抗アルツハイマー剤、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗パーキンソン剤、二重セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、オピオイドアゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬およびそれらの組み合わせ）を必要に応じて含み得る。したがって、本発明のなおも別の局面において、薬学的組成物は、本発明の化合物、第２の活性な薬剤および薬学的に許容され得るキャリアを含む。本発明の別の局面は、本発明の化合物と第２の活性な薬剤を含む活性な薬剤との組み合わせに関する。本発明の化合物は、追加の薬剤とともに、または追加の薬剤とは別に、製剤化され得る。別々に製剤化されるとき、薬学的に許容され得るキャリアは、追加の薬剤とともに含められ得る。よって、本発明のなおも別の局面は、薬学的組成物の組み合わせに関し、その組み合わせは：式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩および第１の薬学的に許容され得るキャリアを含む第１薬学的組成物；ならびに第２の活性な薬剤および第２の薬学的に許容され得るキャリアを含む第２薬学的組成物を含む。本発明は、そのような薬学的組成物を備えたキットにも関し、ここで例えば、第１および第２の薬学的組成物は、別個の薬学的組成物である。
本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害活性およびノルエピネフリン再取り込み阻害活性を有し、ゆえに、セロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターの阻害によって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置するための治療薬として有用であると予想される。よって、本発明の１つの局面は、神経因性疼痛などの疼痛障害；大うつ病などのうつ病性障害；不安障害などの情動障害；注意欠陥多動性障害；痴呆などの認知障害；腹圧性尿失禁；肥満症；または閉経に関連する血管運動症状を処置する方法に関し、その方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
本発明のさらに別の局面は、哺乳動物におけるセロトニン再取り込みを阻害するための方法に関し、その方法は、哺乳動物に、セロトニントランスポーターを阻害する量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。本発明のなおも別の局面は、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取り込みを阻害するための方法に関し、その方法は、哺乳動物に、ノルエピネフリントランスポーターを阻害する量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。そして本発明の別の局面は、哺乳動物におけるセロトニン再取り込みおよびノルエピネフリン再取り込みを阻害するための方法に関し、その方法は、哺乳動物に、セロトニントランスポーターおよびノルエピネフリントランスポーターを阻害する量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
式Ｉの化合物のうち、目的の化合物は、ＳＥＲＴまたはＮＥＴにおいて５．０以上、およびいくつかの実施形態では７．０以上、または８．０以上の阻害定数（ｐＫｉ）を有する化合物である。特に目的の化合物は、ＳＥＲＴとＮＥＴの両方において７．０以上のｐＫｉを有する化合物、および１つの実施形態において、ＳＥＲＴとＮＥＴの両方において８．０以上のｐＫｉを有する化合物である。別の実施形態において、目的の化合物は、ＳＥＲＴ活性とＮＥＴ活性のバランスが取れたものであり、すなわち、ＳＥＲＴとＮＥＴの両方において±０．５で同じｐＫｉ値を有する。
本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害活性およびノルエピネフリン再取り込み阻害活性を有するので、そのような化合物は、研究ツールとしても有用である。したがって、本発明の１つの局面は、研究ツールとして本発明の化合物を使用する方法に関し、その方法は、本発明の化合物を使用して生物学的アッセイを行う工程を包含する。本発明の化合物はまた、新しい化合物を評価するためにも使用され得る。よって、本発明の別の局面は、生物学的アッセイにおいて試験化合物を評価する方法に関し、その方法は：（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行うことにより、第１のアッセイ値を得る工程；（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行うことにより、第２のアッセイ値を得る工程（ここで、工程（ａ）は、工程（ｂ）の前、後または工程（ｂ）と同時に行われる）；および（ｃ）工程（ａ）からの第１のアッセイ値を工程（ｂ）からの第２のアッセイ値と比較する工程を包含する。例示的な生物学的アッセイには、セロトニン再取り込みアッセイおよびノルエピネフリン再取り込みアッセイが含まれる。本発明のさらに別の局面は、セロトニントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーターまたはその両方を含む生体系またはサンプルを調査する方法に関し、その方法は：（ａ）その生体系またはサンプルを本発明の化合物と接触させる工程；および（ｂ）本化合物によって引き起こされるその生体系またはサンプルに対する作用を測定する工程を包含する。
本発明は、本発明の化合物の調製に有用なプロセスおよび中間体にも関する。したがって、本発明の１つの局面は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスに関し、そのプロセスは、以下の式：
Figure 2012524098
 の化合物またはその塩（ここで、Ｐは、アミノ保護基である）を脱保護することにより、式Ｉの化合物またはその塩を得る工程を包含する。他の局面において、本発明は、そのようなプロセスにおいて使用される新規中間体に関する。本発明の１つの局面において、そのような新規中間体は、本明細書中に定義されるような化合物９、９’または９’’の式を有する。
本発明のなおも別の局面は、治療における本発明の化合物の使用、および医薬を製造するための本発明の化合物の使用、特に、疼痛障害、うつ病性障害、情動障害、注意欠陥多動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁の処置、哺乳動物におけるセロトニン再取り込みの阻害、または哺乳動物におけるノルエピネフリン再取り込みの阻害に有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに別の局面は、研究ツールとしての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の局面および実施形態は、本明細書中に開示される。
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載するとき、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。さらに、本明細書中で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、それを使用している文脈が明らかに別のことを示さない限り、対応する複数形を包含する。用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「〜を有する」は、包含を目的とし、列挙されているエレメント以外に追加のエレメントが存在し得ることを意味する。本明細書中で使用される成分、特性、例えば、分子量、反応条件などの数量を表すすべての数値は、別段示されない限り、すべての場合において用語「約」によって修飾されると理解することができる。したがって、本明細書中で示される数値は、本発明によって得られるように努められる所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、また、請求の範囲に対して均等論の適用を制限する企図としてではなく、各数値は、報告される有効数字に照らして、および通常の丸めの手法を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。
用語「アルキル」は、直鎖状または分枝状であり得る一価の飽和炭化水素基のことを意味する。別段定義されない限り、そのようなアルキル基は、代表的には、１〜１０個の炭素原子を含み、そのようなアルキル基としては、例えば、−Ｃ１−２アルキル、−Ｃ１−３アルキル、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−８アルキルが挙げられる。代表的なアルキル基としては、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
特定の数の炭素原子が、本明細書中で使用される特定の用語について指定されているとき、その炭素原子の数は、下付き文字としてその用語の前に示される。例えば、用語「−Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基のことを、用語「−Ｃ３−７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基のことを、それぞれ意味し、ここで、炭素原子は、任意の許容され得る配置をとる。
用語「アルキレン」は、直鎖状または分枝状であり得る二価の飽和炭化水素基のことを意味する。別段定義されない限り、そのようなアルキレン基は、代表的には、０〜１０個の炭素原子を含み、そのようなアルキレン基としては、例えば、−Ｃ０−１アルキレン、−Ｃ０−２アルキレン、−Ｃ０−３アルキレン、−Ｃ０−６アルキレン、−Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ２−４アルキレンおよび−Ｃ１−６アルキレンが挙げられる。代表的なアルキレン基としては、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。アルキレンという用語が、０個の炭素を含むとき（例えば、−Ｃ０−１アルキレン−または−Ｃ０−３アルキレン−）、そのような用語は、炭素原子が存在しないこと、すなわち、そのアルキレンという用語によって分断された基に付着する共有結合を除いてアルキレン基が存在しないことを含むと意図されることが理解される。
用語「アルキニル」は、直鎖状または分枝状であり得、少なくとも１つ、代表的には、１、２または３つの炭素−炭素三重結合を有する、一価の不飽和炭化水素基のことを意味する。別段定義されない限り、そのようなアルキニル基は、代表的には、２〜１０個の炭素原子を含み、そのようなアルキニル基としては、例えば、−Ｃ２−４アルキニル、−Ｃ２−６アルキニルおよび−Ｃ３−１０アルキニルが挙げられる。代表的なアルキニル基としては、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、一価の飽和炭素環式炭化水素基のことを意味する。別段定義されない限り、そのようなシクロアルキル基は、代表的には、３〜１０個の炭素原子を含み、そのようなシクロアルキル基としては、例えば、−Ｃ３−５シクロアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−Ｃ３−７シクロアルキルが挙げられる。代表的なシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのことを意味する。
用語「Ｃ３−５ヘテロアリール」は、単一の環を有し、かつ、その環に、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含む、一価の芳香族基のことを意味する。別段定義されない限り、そのようなヘテロアリール基は、代表的には、合計５〜７個の環原子を含む。代表的には、付着点は、任意の利用可能な炭素原子に存在する。代表的なＣ３ヘテロアリール基としては、オキサゾール（例えば、２−オキサゾールおよび５−オキサゾール）、イソオキサゾール（例えば、３−イソオキサゾール）、チアゾール（例えば、２−チアゾールおよび４−チアゾール）、イソチアゾール（例えば、３−イソチアゾール）、イミダゾール（例えば、２−イミダゾール）およびピラゾール（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル）が挙げられる。代表的なＣ４ヘテロアリール基としては、チオフェン（例えば、２−チエニル）、フラン（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロール（例えば、３−ピロリルおよび２Ｈ−ピロール−３−イル）、ピラジン、ピリミジン（例えば、２，６−ピリミジニルおよび３，５−ピリミジニル）およびピリダジン（例えば、３−ピリダジニル）が挙げられる。代表的なＣ５ヘテロアリール基としては、ピリジン（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）およびピラン（例えば、２Ｈ−ピランおよび４Ｈ−ピラン）が挙げられる。
用語「薬学的に許容され得る」とは、本発明において使用されるとき、生物学的に許容できなくないかまたは別途許容できなくない材料のことを指す。例えば、用語「薬学的に許容され得るキャリア」とは、組成物中に組み込むことができ、かつ許容できない生物学的作用を引き起こさずに、またはその組成物の他の成分と許容できない様式で相互作用せずに、患者に投与され得る、材料のことを指す。そのような薬学的に許容され得る材料は、代表的には、毒物学的試験および製造試験の要求される基準を満たしているものであり、そのような材料には、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって好適な不活性成分と確認されている材料が含まれる。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、哺乳動物などの患者への投与に対して許容され得る塩基または酸から調製された塩（例えば、所与の投与レジメンに対して許容され得る哺乳動物の安全性を有する塩）のことを意味する。しかしながら、本発明によって包含される塩は、薬学的に許容され得る塩であることは求められていないこと（例えば、患者への投与を意図されていない中間体化合物の塩）が理解される。薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る無機塩基または有機塩基および薬学的に許容され得る無機酸または有機酸から得ることができる。さらに、式Ｉの化合物が、アミンなどの塩基の部分とカルボン酸などの酸の部分の両方を含むとき、両性イオンが形成され得、それは、本明細書中で使用される用語「塩」の範囲内に含められる。薬学的に許容され得る無機塩基から得られる塩としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄の塩、第一鉄の塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に許容され得る有機塩基から得られる塩としては、第一級、第二級および第三級アミン（置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）を含む）の塩が挙げられる。薬学的に許容され得る無機酸から得られる塩としては、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が挙げられる。薬学的に許容され得る有機酸から得られる塩としては、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモ酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ ａｃｉｄ）などの塩が挙げられる。
用語「溶媒和化合物」は、１つ以上の溶質分子、例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および１つ以上の溶媒分子によって形成された錯体または凝集体のことを意味する。そのような溶媒和化合物は、代表的には、実質的に固定されたモル比の溶質と溶媒とを有する結晶性固体である。代表的な溶媒としては、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和化合物は、水和物である。
用語「治療有効量」は、処置を必要とする患者に投与されたときにその処置を達成するのに十分な量、すなわち、所望の治療効果を得るために必要とされる薬物の量のことを意味する。例えば、神経因性疼痛を処置するための治療有効量は、例えば、神経因性疼痛の症状を減少させるため、抑制するため、排除するためもしくは予防するため、または神経因性疼痛の根本原因を処置するために必要とされる化合物の量である。一方で、用語「有効量」は、治療の結果である必要はなくてよい所望の結果を得るのに十分な量のことを意味する。例えば、ノルエピネフリントランスポーターを含む系を調査するとき、「有効量」は、ノルエピネフリン再取り込みを阻害するために必要とされる量であり得る。
本明細書中で使用される用語「処置する」または「処置」は、患者、例えば、哺乳動物（特に、ヒト）における疾患または病状（例えば、神経因性疼痛）を処置することまたはそれらの処置のことを意味し、それらの用語は、以下：（ａ）その疾患または病状が生じることを予防すること、すなわち、患者の予防的処置；（ｂ）その疾患または病状を回復させること、すなわち、患者におけるその疾患もしくは病状を排除するか、または後退させること；（ｃ）その疾患または病状を抑制すること、すなわち、患者におけるその疾患または病状の発症を遅延させるか、または停止すること；または（ｄ）患者における疾患または病状の症状を緩和することのうちの１つ以上を包含する。例えば、用語「神経因性疼痛を処置する」は、神経因性疼痛が生じることを予防すること、神経因性疼痛を回復させること、神経因性疼痛を抑制すること、および神経因性疼痛の症状を緩和することを包含し得る。用語「患者」は、処置または疾患予防を必要とし、特定の疾患または病状の疾患予防または処置のために目下処置されている、ヒトなどの哺乳動物、ならびにアッセイ、例えば、動物モデルにおいて、本発明の化合物が評価されているかまたは使用されている、試験被験体を含むと意図される。
本明細書中で使用される他のすべての用語は、属する分野の当業者が理解しているようなそれらの通常の意味を有すると意図される。
１つの局面において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2012524098
 の新規化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
本明細書中で使用されるとき、用語「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」または「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」は、式Ｉによって包含されるすべての化合物（例えば、式Ｉａ〜Ｉｆ、ＩＩ〜Ｖに具体的に表現されている種、およびそのような式の他のすべての亜種）を含む。さらに、本発明の化合物が、塩基性基または酸性基（例えば、アミノ基またはカルボキシル基）を含むとき、本化合物は、遊離塩基、遊離酸として、または様々な塩の形態で、存在し得る。そのようなすべての塩の形態は、本発明の範囲内に含まれる。したがって、本明細書中の化合物に対する言及、例えば、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」に対する言及は、別段示されない限り、式Ｉの化合物、ならびにその化合物の薬学的に許容され得る塩を含むことを当業者は認識する。さらに、式Ｉの化合物の溶媒和化合物も、本発明の範囲内に含まれる。
式Ｉの化合物は、少なくとも２つのキラル中心を含み、ゆえに、これらの化合物は、様々な立体異性体として調製され得、使用され得る。したがって、別段示されない限り、本発明は、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）、立体異性体濃縮混合物などにも関する。化学構造が、いずれの立体化学もなく本明細書中で示されるとき、存在し得るすべての立体異性体が、そのような構造によって包含されることが理解される。よって、例えば、用語「式Ｉの化合物」、「式ＩＩの化合物」などは、その化合物の存在し得るすべての立体異性体を含むと意図される。同様に、特定の立体異性体が本明細書中で示されているかまたは命名されているとき、本発明の組成物の全体としての有用性が、他の異性体の存在によって排除されないならば、別段示されない限り、少量のそのような他の立体異性体がその組成物中に存在し得ることが、当業者によって理解される。個別のエナンチオマーは、適当なキラル固定相もしくはキラル支持体を用いるキラルクロマトグラフィをはじめとした当該分野で周知の数多くの方法によって、または、それらのエナンチオマーをジアステレオ異性体に化学的に変換し、そのジアステレオ異性体をクロマトグラフィまたは再結晶などの従来の手段によって分離し、次いで、元のエナンチオマーを再生することによって、得てもよい。さらに、別段特定されない限り、適用可能である場合、本発明の化合物のすべてのｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体またはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体およびトポ異性体（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）が、本発明の範囲内に含まれる。
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下の式：
Figure 2012524098
 においてシンボル＊および＊＊によって示される少なくとも２つのキラル中心を含む。
本発明の１つの実施形態において、＊キラル中心は、（Ｒ）配置を有し、＊＊キラル中心は、定義されていない。本発明のこの実施形態は、式Ｉａ：
Figure 2012524098
 に示される。本発明の別の実施形態において、＊キラル中心は、（Ｓ）配置を有し、＊＊キラル中心は、定義されていない。本発明のこの実施形態は、式Ｉｂ：
Figure 2012524098
 に示される。
１つの立体異性体において、＊および＊＊シンボルによって特定される両方の炭素原子が、（Ｒ）配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ｉｃ：
Figure 2012524098
 に示される。この実施形態において、化合物は、＊および＊＊炭素原子において（Ｒ，Ｒ）配置を有するか、またはこれらの炭素原子において（Ｒ，Ｒ）配置を有する立体異性体として濃縮されている。
別の立体異性体では、＊および＊＊シンボルによって特定される両方の炭素原子が、（Ｓ）配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ｉｄ：
Figure 2012524098
 に示される。この実施形態において、化合物は、＊および＊＊炭素原子において（Ｓ，Ｓ）配置を有するか、またはこれらの炭素原子において（Ｓ，Ｓ）配置を有する立体異性体として濃縮されている。
なおも別の立体異性体では、シンボル＊によって特定される炭素原子は、（Ｓ）配置を有し、シンボル＊＊によって特定される炭素原子は、（Ｒ）配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ｉｅ：
Figure 2012524098
 に示される。この実施形態において、化合物は、＊および＊＊炭素原子において（Ｓ，Ｒ）配置を有するか、またはこれらの炭素原子において（Ｓ，Ｒ）配置を有する立体異性体として濃縮されている。
さらに別の立体異性体では、シンボル＊によって特定される炭素原子は、（Ｒ）配置を有し、シンボル＊＊によって特定される炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。本発明のこの実施形態は、式Ｉｆ：
Figure 2012524098
 に示される。この実施形態において、化合物は、＊および＊＊炭素原子において（Ｒ，Ｓ）配置を有するか、またはこれらの炭素原子において（Ｒ，Ｓ）配置を有する立体異性体として濃縮されている。
式ＩｃおよびＩｄの化合物は、エナンチオマーであり、ゆえに、別個の局面において、本発明は、個別のエナンチオマー（すなわち、ＩｃまたはＩｄ）、ＩｃとＩｄとのラセミ混合物、または主にＩｃもしくは主にＩｄを含むＩｃとＩｄとのエナンチオマー濃縮混合物に関する。同様に、式ＩｅおよびＩｆの化合物は、エナンチオマーであり、ゆえに、別個の局面において、本発明は、個別のエナンチオマー（すなわち、ＩｅまたはＩｆ）、ＩｅとＩｆとのラセミ混合物、または主にＩｅもしくは主にＩｆを含むＩｅとＩｆとのエナンチオマー濃縮混合物に関する。
いくつかの実施形態において、例えば、神経因性疼痛を処置する、本発明の化合物の治療活性を最適化するために、＊および＊＊シンボルによって特定される炭素原子が、特定の（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）もしくは（Ｒ，Ｓ）配置を有するか、またはそのような配置を有する立体異性体として濃縮されていることが望ましい場合がある。例えば、１つの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉｅの（Ｓ，Ｒ）配置を有するか、または（Ｓ，Ｒ）配置を有する立体異性体として濃縮されており、別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆの（Ｒ，Ｓ）配置を有するか、または（Ｒ，Ｓ）配置を有する立体異性体として濃縮されている。他の実施形態において、本発明の化合物は、ラセミ混合物として、例えば、式ＩｃおよびＩｄのエナンチオマーの混合物として、または式ＩｅおよびＩｆのエナンチオマーの混合物として、存在する。
本発明はまた、同位体標識された式Ｉの化合物、すなわち、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界で優勢である原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置き換えられているかまたは濃縮されている式Ｉの化合物も含む。式Ｉの化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１８Ｆが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、組織分布研究において使用され得る、トリチウムまたは炭素−１４について濃縮された式Ｉの化合物；特に代謝部位において、例えば、より高い代謝的安定性を有する化合物をもたらす、ジュウテリウムについて濃縮された式Ｉの化合物；および、例えば、陽電子放出トポグラフィ（ＰＥＴ）研究において使用され得る、陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）について濃縮された式Ｉの化合物が、特に目的の化合物である。
本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害活性およびノルエピネフリン再取り込み阻害活性を有すると見出されている。そのような化合物は、他の特性の中でも、神経因性疼痛などの慢性疼痛を処置するための治療薬として有用であると予想される。単一化合物に二重活性を兼ね備えさせることによって、単一の活性な成分を用いて二倍の治療、すなわち、セロトニン再取り込み阻害活性およびノルエピネフリン再取り込み阻害活性が、達成され得る。１つの活性な成分を含む薬学的組成物は、代表的には、２つの活性な成分を含む組成物よりも製剤化しやすいので、そのような単一成分組成物は、２つの活性な成分を含む組成物よりも著しい利点をもたらす。
多くの組み合わせセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）が、ＮＥＴよりもＳＥＲＴに対して選択的である。例えば、ミルナシプラン、デュロキセチンおよびベンラファキシンは、それぞれ、ＮＥＴよりもＳＥＲＴに対して２．５倍、１０倍および１００倍の選択性（ｐＫｉとして測定される）を示す。しかしながら、ＳＥＲＴにおけるｐＫｉが７．０およびＮＥＴにおけるｐＫｉが６．７であるビシファジンなどの一部のものは、それほど選択的でない。選択的な化合物を回避することが望ましい場合があるので、本発明の１つの実施形態では、本化合物は、ＳＥＲＴ活性とＮＥＴ活性のバランスがよりとれており、すなわち、ＳＥＲＴとＮＥＴの両方において±０．５の同じｐＫｉ値を有する。
本発明の化合物を命名するために本明細書中で使用される命名法は、本明細書中の実施例において例証される。この命名法は、商業的に入手可能なＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて得られる。代表的には、式Ｉの化合物は、３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールと命名されている。
代表的な実施形態
以下の置換基および値は、本発明の様々な局面および実施形態の代表的な例を提供することを意図されている。これらの代表的な値は、そのような局面および実施形態をさらに定義することおよび例証することを意図されたものであって、他の実施形態を排除することまたは本発明の範囲を限定することを意図されたものではない。この点について、特定の値または置換基が好ましいという表現は、明らかに示されていない限り、他の値または置換基を本発明から排除することを決して意図されていない。
上で述べたように、１つの局面において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2012524098
 の新規化合物に関し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｃ３−５ヘテロアリール、ナフタレンまたは
Figure 2012524098
 であるが；ただし、ＲＡおよびＲＢのうちの少なくとも１つは、Ｃ３−５ヘテロアリールまたはナフタレンであり；さらにただし、ＲＡが：
Figure 2012524098
 であるとき、ＲＢは、非置換２−ピリジンではない。
上記Ｃ３−５ヘテロアリール基およびナフタレン基は、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮおよび−Ｃ０−１アルキレン−ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜４個のＲ１基で必要に応じて置換される。さらに、上記アルキル基は、１〜５個のフルオロ原子で置換され得る。１つの実施形態において、Ｃ３−５ヘテロアリール基は、ピリジン、チアゾール、オキサゾール、フラン、ピラジン、ピリミジンおよびチオフェンから選択される。１つの実施形態において、Ｃ３−５ヘテロアリール基は、非置換である。別の実施形態において、Ｃ３−５ヘテロアリール基は、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮおよび−Ｃ０−１アルキレン−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、−Ｃ１−４アルキルである）から独立して選択される１〜２個のＲ１基で置換される。ＲＡおよびＲＢのＣ３−５ヘテロアリール基は、炭素原子においてコア構造に付着される。１つの実施形態において、ナフタレン基は、非置換である。別の実施形態において、ナフタレン基は、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから選択される１つのＲ１基で置換され、ここで、−Ｃ１−６アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される。
Ｒ２〜Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０−３アルキレン−フェニル、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＯ２から選択される。さらに、Ｒ２〜Ｒ６における各アルキル基は、１〜５個のフルオロ原子で置換され得る。さらに、Ｒ２〜Ｒ６における各フェニル基は、ハロ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１または２個の基で置換され得る。
ＲａおよびＲｂ基は、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである。Ｒ１またはＲ２〜６における「各アルキル」基に対して言及しているとき、この用語は、ＲａおよびＲｂ部分に存在し得る任意のアルキル基も包含することが理解される。
本発明のいくつかの実施形態において、フェニル環上の１つ以上の位置が、非水素部分で置換される。例えば、１つのそのような実施形態は、「Ｒ２は、非水素部分である」と述べることによって記載され得る。これは、Ｒ２が、式Ｉにおいて定義される非水素部分のいずれか、すなわち、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０−３アルキレン−フェニル、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＯ２のいずれかであり得ることを意味することが理解される。
例示的なハロ基としては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。例示的な−Ｃ１−６アルキル基としては、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ（ＣＨ３）２ならびにフルオロ置換されたＣ１−６アルキル基（例えば、−ＣＦ３）が挙げられる。例示的な−Ｃ２−６アルキニル基としては、−ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。例示的な−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基としては、−ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ならびにフルオロ置換された−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基（例えば、−ＯＣＦ３）が挙げられる。例示的な−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基としては、−ＣＨ２−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。例示的な−Ｃ３−７シクロアルキル基としては、シクロヘキシルが挙げられる。例示的な−Ｃ０−１アルキレン−フェニル基としては、フェニルおよびベンジルが挙げられる。例示的な−Ｏ−Ｃ０−３アルキレン−フェニル基としては、−Ｏ−フェニルおよび−Ｏ−ベンジルが挙げられる。上で述べたように、Ｒ１およびＲ２〜Ｒ６における各フェニル基は、ハロ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１または２個の基で置換され得る。そのような置換された−Ｏ−Ｃ０−３アルキレン−フェニル基の例としては、−Ｏ−２，４−ジクロロフェニル、−Ｏ−３−クロロフェニル、−Ｏ−３−エチルフェニル、−Ｏ−４−エチルフェニル、−Ｏ−２−エトキシフェニルおよび−Ｏ−４−エトキシフェニルが挙げられる。例示的な−Ｃ０−６アルキレン−ＯＨ基としては、−ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＨが挙げられる。例示的な−Ｃ０−２アルキレン−ＣＯＯＨ基としては、−ＣＯＯＨが挙げられる。例示的な−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基としては、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。例示的な−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル基としては、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。例示的な−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基としては、−ＳＣＨ３が挙げられる。例示的な−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ−Ｃ１−４アルキル基としては、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３が挙げられる。例示的な−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基としては、−ＳＯ２ＣＨ３が挙げられる。例示的な−ＳＯ２ＮＲａＲｂ基としては、−ＳＯ２ＮＨ２および−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。例示的な−ＮＨＳＯ２Ｒａ基としては、−ＮＨＳＯ２Ｈおよび−ＮＨＳＯ２ＣＨ３が挙げられる。例示的な−Ｃ０−１アルキレン−ＮＲａＲｂ基としては、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。例示的な−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基としては、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。例示的な−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基としては、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０−３アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される。１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ０−１アルキレン−フェニルから選択される。なおも別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される。さらに別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される。
式Ｉの化合物の別の実施形態において、ＲＡおよびＲＢは、独立して、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、チアゾール、オキサゾール、フラン、ピラジン、ピリミジン、ナフタレン、および
Figure 2012524098
 から選択され；ここで、ピリジン基およびナフタレン基の各々は、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮおよび−Ｃ０−１アルキレン−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、−Ｃ１−４アルキルである）から独立して選択される１〜４個のＲ１基で必要に応じて置換され；Ｒ２〜Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０−３アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択され；各アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される。１つの特定の実施形態において、ピリジン基およびナフタレン基の各々は、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルから独立して選択される１〜４個のＲ１基で必要に応じて置換され；Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−１アルキレン−フェニルであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｒ６は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；各アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される。なおも別の特定の実施形態において、各ピリジン基は、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルから独立して選択される１〜４個のＲ１基で必要に応じて置換され；Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈまたはハロであり；各アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される。
本発明の１つの実施形態において、ＲＡは：
Figure 2012524098
 であり、ＲＢは、非置換２−ピリジン以外のＣ３−５ヘテロアリールである。本発明のこの実施形態は、式ＩＩ：
Figure 2012524098
 に示され、ここで、Ｃ３−５ヘテロアリールは、１〜２個のＲ１基で置換された２−ピリジン、１〜２個のＲ１基で必要に応じて置換される３−ピリジン、１〜２個のＲ１基で必要に応じて置換される４−ピリジン、チアゾール、オキサゾール、フラン、ピラジンおよびピリミジンから選択され；Ｒ１〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、ＲＢは、１つのハロ基で置換された３−ピリジン、１つのハロ基で置換された４−ピリジン、チアゾール、オキサゾール、フラン、ピラジンおよびピリミジンから選択され；Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩの化合物のなおも別の実施形態において、ＲＢは、チアゾールまたはオキサゾールであり；Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩの化合物の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０−３アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル中のアルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換され；Ｒ３は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−１アルキレン−フェニルであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｒ６は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである。
式ＩＩの化合物の実施形態において、ＲＢは、１〜４個のＲ１基で置換された２−ピリジン、１〜４個のＲ１基で必要に応じて置換される３−ピリジン、または１〜４個のＲ１基で必要に応じて置換される４−ピリジンであり：
Figure 2012524098
 ここで、Ｒ１〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩ−ａの化合物の１つの特定の実施形態において、ＲＢは、１つのハロ基で必要に応じて置換される３−ピリジン、または４−ピリジンであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル中のアルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換され；Ｒ３は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−１アルキレン−フェニルであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｒ６は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである。式ＩＩ−ａの化合物の別の実施形態において、ピリジンは、式ＩＩ−ａ１：
Figure 2012524098
 に示されるような３−ピリジンであり、ここで、Ｒ１〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩ−ａ１の化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル中のアルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換され；Ｒ３は、Ｈまたはハロであり；Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｒ６は、Ｈまたはハロである。式ＩＩ−ａ１の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、Ｆであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル中のアルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換され；Ｒ３は、Ｈまたはハロであり；Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−１アルキレン−フェニルであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｒ６は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである。式ＩＩ−ａ１の化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、ハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、Ｈまたはハロである。
式ＩＩａの化合物の別の実施形態において、ピリジンは、式ＩＩ−ａ３：
Figure 2012524098
 に示されるような４−ピリジンであり、ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩ−ａ３の化合物の１つの実施形態において、Ｒ２は、ハロであり；Ｒ３は、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、ハロである。
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、ＲＢは、チアゾールであり：
Figure 2012524098
 ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩ−ｂの化合物の１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｒ６は、Ｈまたはハロである。上記チアゾールは：
Figure 2012524098
 であり得る。式ＩＩ−ｂの化合物の１つの特定の実施形態において、チアゾールは、式ＩＩ−ｂ１：
Figure 2012524098
 に示されるような２−チアゾールであり、ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩ−ｂ１の化合物の１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｒ６は、Ｈまたはハロである。
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、ＲＢは、オキサゾールであり：
Figure 2012524098
 ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩ−ｃの化合物の１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０−３アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、各アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換され；Ｒ３は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−１アルキレン−フェニルであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｒ６は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである。上記オキサゾールは：
Figure 2012524098
 であり得る。式ＩＩ−ｃの化合物の１つの特定の実施形態において、オキサゾールは、式ＩＩ−ｃ１：
Figure 2012524098
 に示されるような２−オキサゾールであり、ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩ−ｃ１の化合物の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル中のアルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換され；Ｒ３は、Ｈまたはハロであり；Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｒ６は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである。
式ＩＩ−ｃの化合物の別の実施形態において、オキサゾールは、式ＩＩ−ｃ２：
Figure 2012524098
 に示されるような５−オキサゾールであり、ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩ−ｃ２の化合物の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈまたはハロであり；Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、Ｈまたはハロである。
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、ＲＢは、フランであり：
Figure 2012524098
 ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩ−ｄの化合物の１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈまたはハロであり；Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｒ６は、Ｈまたはハロである。式ＩＩ−ｄの化合物の１つの実施形態において、フランは、式ＩＩ−ｄ１：
Figure 2012524098
 に示されるような２−フリルであり、ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩｄの化合物の別の実施形態において、フランは、式ＩＩ−ｄ２：
Figure 2012524098
 に示されるような３−フリルであり、ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩ−ｄ１またはＩＩ−ｄ２の化合物の１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３は、ハロであり；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５は、ハロであり；Ｒ６は、Ｈである。
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、ＲＢは、式ＩＩ−ｅ：
Figure 2012524098
 に示されるようなピラジンであり、ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩ−ｅの化合物の１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｒ６は、Ｈまたはハロである。式ＩＩ−ｅの化合物の１つの特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｒ６は、Ｈまたはハロである。
式ＩＩの化合物の別の実施形態において、ＲＢは、ピリミジンであり、
Figure 2012524098
 ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩ−ｆの化合物の１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈまたはハロであり；Ｒ４は、Ｈまたはハロであり；Ｒ５は、Ｈまたはハロであり；Ｒ６は、Ｈまたはハロである。式ＩＩ−ｆの化合物の１つの実施形態において、ピリミジンは、式ＩＩ−ｆ１：
Figure 2012524098
 に示されるような２，６−ピリミジニルであり、ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩｆの化合物の別の実施形態において、ピリミジンは、式ＩＩ−ｆ２：
Figure 2012524098
 に示されるような３，５−ピリミジニルであり、ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩ−ＩＩ−ｆ１またはＩＩ−ｆ２の化合物の１つの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ４は、ハロであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ｒ６は、Ｈである。
本発明の別の実施形態において、ＲＡは、Ｃ３−５ヘテロアリールであり、ＲＢは：
Figure 2012524098
 であり、ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。本発明のこの実施形態は：
Figure 2012524098
 式ＩＩＩに示され、ここで、Ｃ３−５ヘテロアリールおよびＲ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩＩの化合物の１つの実施形態において、ＲＡは、ピリジンであり：
Figure 2012524098
 ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩＩ−ａの化合物の１つの実施形態において、ピリジンは、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮおよび−Ｃ０−１アルキレン−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、−Ｃ１−４アルキルである）から独立して選択される１〜４個のＲ１基で必要に応じて置換され；ここで、各アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換され；Ｒ２〜Ｒ６は、Ｈである。式ＩＩＩ−ａの化合物の別の実施形態において、ピリジンは、式ＩＩＩ−ａ１：
Figure 2012524098
 に示されるような２−ピリジンであり、ここで、Ｒ１〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩＩ−ａ１の化合物の１つの実施形態において、ピリジンは、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮおよび−Ｃ０−１アルキレン−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、−Ｃ１−４アルキル（ａｌｋｙ）である）から独立して選択される１〜４個のＲ１基で必要に応じて置換され、ここで、−Ｃ１−６アルキル中のアルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される。式ＩＩＩ−ａ１の化合物の１つの特定の実施形態において、ピリジンは、ハロ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜４個のＲ１基で必要に応じて置換され、ここで、−Ｃ１−６アルキル中のアルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される。
式ＩＩＩ−ａの化合物の１つの実施形態において、ピリジンは、式ＩＩＩ−ａ２：
Figure 2012524098
 に示されるような３−ピリジンであり、ここで、Ｒ１〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩＩ−ａ２の化合物の１つの実施形態において、ピリジンは、ハロ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルから独立して選択される１または２個のＲ１基で必要に応じて置換され、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル中のアルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される。式ＩＩＩ−ａ２の化合物の１つの特定の実施形態において、ピリジンは、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルから独立して選択される１または２個のＲ１基で置換され、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル中のアルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される。
式ＩＩＩ−ａの化合物の１つの実施形態において、ピリジンは、式ＩＩＩ−ａ３：
Figure 2012524098
 に示されるような４−ピリジンであり、ここで、Ｒ１〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＩＩ−ａ３の化合物の１つの実施形態において、ピリジンは、ハロ、−Ｃ１−６アルキルおよび−ＣＮから独立して選択される１または２個のＲ１基で置換される。
本発明の別の実施形態において、ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｃ３−５ヘテロアリールである。本発明のこの実施形態は、式ＩＶ：
Figure 2012524098
 に示され、ここで、Ｃ３−５ヘテロアリール基は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＶの化合物の１つの実施形態において、ＲＡは、式ＩＶ−ａ：
Figure 2012524098
 に示されるような５−クロロ−３−メチル−２−ピリジンであり、ここで、Ｃ３−５ヘテロアリール基は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＩＶ−ａの化合物の１つの特定の実施形態において、ＲＢは、２−オキサゾール、５−フルオロ−３−ピリジンまたは５−クロロ（ｃｌｏｒｏｒｏ）−３−ピリジンである。
本発明の別の実施形態において、ＲＡは、ナフタレンであり、ＲＢは、Ｃ３−５ヘテロアリールである。本発明のこの実施形態は、式Ｖ：
Figure 2012524098
 に示され、ここで、Ｃ３−５ヘテロアリール基は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式Ｖの化合物の１つの実施形態において、ＲＡは、ナフタレン−１−イルまたはナフタレン−２−イルであり、ＲＢは、２−オキサゾール、３−クロロ−５−ピリジンまたは３−フルオロ−５−ピリジンである。式Ｖの化合物の１つの実施形態において、ナフタレンは、式Ｖ−ａ：
Figure 2012524098
 に示されるような１−ナフタレンであり、ここで、Ｃ３−５ヘテロアリール基は、式Ｉに対して定義されたものである。式Ｖの化合物の別の実施形態において、ナフタレンは、式Ｖ−ｂ：
Figure 2012524098
 に示されるような２−ナフタレンであり、ここで、Ｃ３−５ヘテロアリール基は、式Ｉに対して定義されたものである。
本発明の別の実施形態において、ＲＡは、ナフタレンであり、ＲＢは、
Figure 2012524098
 である。本発明のこの実施形態は、式ＶＩ：
Figure 2012524098
 に示され、ここで、Ｒ２〜Ｒ６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。式ＶＩの化合物の１つの実施形態において、ＲＡは、式ＶＩ−ａ：
Figure 2012524098
 に示されるように、１つのＲ１基で必要に応じて置換されるナフタレン−１−イルであり、ここで、Ｒ１〜６は、式Ｉに対して定義されたとおりである。別の実施形態において、Ｒ１は、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２は、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；各アルキルは、１〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される。別の実施形態において、Ｒ１は、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２は、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈである。
本発明の別の実施形態において、ＲＡは、Ｃ３−５ヘテロアリールであり、ＲＢは、ナフタレンである。本発明のなおも別の実施形態において、ＲＡは：
Figure 2012524098
 であり；ＲＢは、ナフタレンである。本発明のさらに別の実施形態において、ＲＡおよびＲＢは、ナフタレンである。
１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＳＥＲＴおよびＮＥＴ ｐＫｉ≧７．０を示し、いくつかの実施形態において、ＳＥＲＴおよびＮＥＴ ｐＫｉ≧８．０を有する。
さらに、目的の化合物である特定の式Ｉの化合物は、下記の実施例に示される化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩を含む。
通常の合成手順
本発明の化合物は、以下の一般的な方法、実施例に示される手順を用いるか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。以下の手順は、本発明の特定の実施形態を例証し得るが、本発明の他の実施形態も、同じ方法もしくは類似の方法を用いるか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することによって、同様に調製され得ることが理解される。また、代表的なプロセス条件または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件が使用され得ることも認められる。最適な反応条件は、代表的には、様々な反応パラメータ（例えば、使用される特定の反応物、溶媒および量）に応じて変動するが、当業者は、通例の最適化手順を用いて適当な反応条件を容易に決定することができる。
さらに、当業者に明らかであるように、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすのを防ぐために、従来の保護基が必要であるかまたは望ましい場合がある。特定の官能基に適した保護基の選択、ならびにそのような官能基の保護および脱保護に適した条件および試薬は、当該分野で周知である。本明細書中に記載される手順に例証されるもの以外の保護基も、所望であれば使用してもよい。例えば、数多くの保護基、ならびにその導入および除去は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９およびこれに引用されている参考文献に記載されている。
より詳細には、下記のスキームにおいて、Ｐは、アミノ基における望まれない反応を防ぐのに適した保護基を意味するために本明細書中で使用される用語である「アミノ保護基」を表す。代表的なアミノ保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミルなどが挙げられるが、これらに限定されない。標準的な脱保護の手法および試薬（例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡ、または１，４−ジオキサン、メタノールもしくはエタノール中のＨＣｌ）を用いることにより、存在する保護基が除去される。例えば、ＢＯＣ基は、酸性試薬（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸など）を用いて除去され得る；一方、Ｃｂｚ基は、接触水素化条件（例えば、Ｈ２（１ａｔｍ）、アルコール溶媒中の１０％Ｐｄ／Ｃ）を使用することによって除去され得る。
これらのスキームでの使用に適した不活性な希釈剤または溶媒としては、例証として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）などが挙げられるが、これらに限定されない。
すべての反応は、代表的には、約−７８℃〜１１０℃の範囲内の温度、例えば、室温において行われる。反応は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）および／またはＬＣＭＳを使用することによって、完了するまでモニターされ得る。反応は、数分で完了することもあるし、数時間（代表的には、１〜２時間および最大４８時間）または数日（例えば、最大３〜４日間）を要することもある。完了したら、得られた混合物または反応産物は、所望の生成物を得るためにさらに処理され得る。例えば、得られた混合物または反応産物は、以下の手順：希釈（例えば、飽和ＮａＨＣＯ３による希釈）；抽出（例えば、酢酸エチル、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、ＨＣｌ水溶液による抽出）；洗浄（例えば、ＤＣＭ、飽和ＮａＣｌ水溶液または飽和ＮａＨＣＯ３水溶液による洗浄）；乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４または真空による乾燥）；濾過；濃縮（例えば、真空中）；再溶解（例えば、１：１酢酸：Ｈ２Ｏ溶液への再溶解）；および／または精製（例えば、分取ＨＰＬＣ、逆相分取ＨＰＬＣまたは結晶化による精製）のうちの１つ以上に供され得る。
例証として、式Ｉの化合物ならびにその塩は、以下のスキームの１つ以上によって調製され得る。スキームＡは、ＲＢがＣ３−５ヘテロアリールである化合物、例えば、式ＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物に対するアルコール中間体の調製を例示している。
スキームＡ
Figure 2012524098
 スキームＡに示されている＊キラル中心は、Ｓであると判明していることに注意されたい。しかしながら、スキームＡに示されている＊＊キラル中心は、明白に判明しておらず、保護されたジアステレオ異性アルコールの混合物からの逆相ＨＰＬＣによる第１の溶出ピークに基づいてＲまたはＳと指摘された。第１の溶出ピークは、＊＊キラル中心においてＲと指摘され、第２の溶出ピークは、＊＊キラル中心においてＳと指摘された。さらに、スキームＡは、（Ｓ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）アルコール４および５の形成を例証しているが、出発物質として（Ｒ）立体異性体化合物１’を使用する同様の様式において、それぞれ（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）アルコールが、生成され得る：
Figure 2012524098
 化合物２は、第一級アルコールをアルデヒドに変換するのに適した任意の酸化剤を使用して、化合物１を酸化することによって調製され得る。代表的な酸化剤としては、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｃｏｌｌｉｎ’ｓ試薬、Ｃｏｒｅｙ’ｓ試薬、二クロム酸ピリジニウムなどが挙げられる。１つの実施形態において、化合物２は、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）によって媒介される化合物１の酸化によって調製される。この方法は、アルコール１または１’が酸化されるときに生じ得るラセミ化の量を最小にすることによって、特に有用である。ＰがＢｏｃまたはベンジルである化合物１は、商業的に入手可能である。化合物２’は、出発物質の化合物１’として、（Ｒ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルとしても知られるＲ−Ｂｏｃ−３−ピロリジンメタノールを使用して同様の様式において調製され得る。
化合物（３）は、Ｃ３−５ヘテロアリールを含む有機金属試薬であり、式中、Ｍは、マグネシウム、リチウム、亜鉛、トリメチルシリルなどを表し得る。化合物（３）は、代表的には、商業的に入手可能であるか、または当該分野で公知である手法によって調製され得る。
スキームＡにおいて、化合物２と化合物３との間のグリニャール反応は、代表的には、標準的なグリニャール反応条件を用いて行われる。例えば、ＴＨＦなどの適当な溶媒中の化合物３を、ＴＨＦなどの適当な溶媒中においてイソプロピルマグネシウムクロリドまたはブチルマグネシウムクロリドなどのアルキルグリニャール試薬と混合する。この反応は、その混合物が撹拌されている間、進むことができる。化合物２が加えられ、その混合物を撹拌することにより、代表的には数時間にわたって、その反応を進めることができる。次いで、その反応は、例えば、飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチされる。次いで、分取ＨＰＬＣまたは結晶化による精製および分離から、化合物４および５が得られる。同様に、出発物質としての化合物２’から、化合物４’および５’が得られる。化合物４および／または５は、対応するケトンの還元によっても調製され得る。
スキームＢは、ＲＢがナフタレンまたは：
Figure 2012524098
 である化合物、例えば、式ＩＩＩおよびＶＩの化合物に対するアルコール中間体の調製を例示している。
Figure 2012524098
 スキームＢに示されている＊キラル中心は、Ｓであると判明していることに注意されたい。スキームＢに示されている＊＊キラル中心もまた、ＲＢが必要に応じて置換されるフェニル基である化合物に対しては判明している。しかしながら、ＲＢがナフタレンである化合物に対しては、スキームＢに示されている＊＊キラル中心は、明白に判明しておらず、保護されたジアステレオ異性アルコールの混合物からの逆相ＨＰＬＣによる第１の溶出ピークに基づいてＲまたはＳと指摘された。第１の溶出ピークは、＊＊キラル中心においてＲと指摘され、第２の溶出ピークは、＊＊キラル中心においてＳと指摘された。さらに、スキームＡと同様に、スキームＢは、式ＩＩＩの化合物の（Ｓ，Ｒ）エナンチオマーの形成を例証しているが、（Ｒ，Ｓ）エナンチオマーも同様の様式で生成され得る。
化合物７の調製法
Figure 2012524098
 化合物７は、グリニャール試薬であり、非置換（ａ＝０）または置換フェニル基を化合物２に導入するために働く。ＲＢが必要に応じて置換されるフェニルである化合物７は、化合物６（例えば、Ｘがブロモまたはヨードであるもの）をマグネシウム金属で処理することによって容易に調製され得る。例えば、Ｋｎｏｃｈｅｌら（２００３）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２（３６）：４３０２−４３２０を参照のこと。化合物７は、商業的に入手可能でもあり得、その例としては、臭化フェニルマグネシウムが挙げられる。ＲＢがナフタレンである化合物７も同様の様式で調製され得る。
あるいは、他の試薬を使用することにより、フェニル基を化合物２または２’に導入することができる。例えば、スキームＩＩにおいて、化合物７は：
Figure 2012524098
 で置き換えられ得る。両方の化合物が、商業的に入手可能であるか、または当該分野で公知の手法によって調製され得る。
スキームＢでは、化合物２と化合物７との間のグリニャール反応は、代表的には、標準的なグリニャール反応条件を用いて行われる。例えば、ＴＨＦなどの適当な溶媒中の化合物２を、窒素下において約−７８℃に冷却する。ＴＨＦなどの適当な溶媒中の化合物７を滴下し、その溶液を、代表的には一晩、室温まで温める。次いで、例えば、飽和ＮＨ４Ｃｌを使用して、その反応をクエンチする。次いで、分取ＨＰＬＣまたは結晶化による精製および分離から、化合物４および５が得られる。
スキームＣは、ＲＡがＣ３−５ヘテロアリールである化合物、例えば、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物の調製を例示している。
Figure 2012524098
 スキームＣでは、化合物９は、求核性の芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）を用いて、化合物４を適切なヘテロアリールフッ化物（化合物８）と反応させることによって調製される。例えば、水素化ナトリウムを、ＤＭＦなどの適切な溶媒に溶解された化合物４にゆっくり加える。次いで、適切なヘテロアリールフッ化物（化合物８）を加え、その混合物を反応が完了するまで約７０℃で撹拌することにより、化合物９が得られ、次いでそれを脱保護することにより、式ＩＩＩまたは（ｏｆ）ＩＶの化合物が得られる。同様の様式において、（Ｒ，Ｓ）アルコール中間体から出発することによって（Ｒ，Ｓ）型の化合物ＩＩＩまたはＩＶが調製され得る。
スキームＤは、ＲＡがナフタレンまたは：
Figure 2012524098
 である化合物、例えば、式ＩＩ、ＶおよびＶＩの化合物を調製する１つの方法を例示している。
Figure 2012524098
 スキームＤでは、化合物４および５が、Ｕｌｌｍａｎｎ反応条件下において適切なヨウ化アリール（化合物１０）に結合されることにより、化合物９と９’との混合物が得られる。このＵｌｌｍａｎｎ反応は、代表的には、トルエンまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中の、ヨウ化銅（Ｉ）／１，１０−フェナントロリン触媒、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下において行われる。反応容器を密閉し、その混合物を反応が完了するまで（代表的には、約２〜３日間）約１００〜１１０℃で加熱することにより、化合物９および９’が得られる。次いで、この混合物を精製し、順相キラルＨＰＬＣによって分離する。次いで、分離された所望の化合物を脱保護することにより、式ＩＩまたはＩＶの化合物が得られる。この最終工程は、使用される保護基に応じて変化する標準的な脱保護条件下において行われる。例えば、ＢＯＣ基の除去は、ＨＣｌおよびエタノールを用いて行われ得る。あるいは、まず化合物９と９’との混合物を脱保護し、次いで、順相キラルＨＰＬＣによって分離することにより、式ＩＩまたはＩＶの化合物を得ることができる。
式ＩＩまたはＩＶの化合物は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ ａｎｄ Ｙａｍａｄａ（１９６７）Ｍ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＪＰＮ．４０：２３８０−２３８２）を用いても調製され得る。この反応は、代表的には、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンなどのホスフィン触媒を含むレドックス系を使用する標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング条件を用いて行われる。
所望であれは、式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩は、遊離酸または遊離塩基の形態の式Ｉの化合物を薬学的に許容され得る塩基または酸と接触させることによって調製され得る。
本明細書中に記載される中間体のうちのある特定のものは、新規のものであると考えられ、したがって、そのような化合物は、例えば、キラリティなしに表される化合物９”：
Figure 2012524098
 （式中、Ｐは、アミノ保護基、特に、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を表す）をはじめとした本発明のさらなる局面として提供される。本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物は、化合物９”を脱保護することによって調製され得、それにより、式Ｉの化合物またはその塩が提供される。１つの特定の実施形態において、そのような保護されていない化合物は、化合物９または９’の式：
Figure 2012524098
 を有する。
特定の反応条件、および代表的な本発明の化合物またはその中間体を調製するための他の手順に関するさらなる詳細は、本明細書中に示される実施例に記載される。
有用性
本発明の化合物は、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害活性を有する。よって、これらの化合物は、複合型セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）として治療的な有用性を有する。１つの実施形態において、本発明の化合物は、等しいかまたはほぼ等しいセロトニン再取り込み阻害活性とノルエピネフリン再取り込み阻害活性を有する。
化合物の阻害定数（Ｋｉ）は、放射性リガンド結合阻害アッセイにおける、放射性リガンドが存在しない場合に、５０％のトランスポーターを占有し得るリガンドの濃度である。Ｋｉ値は、アッセイ１に記載されるように、３Ｈ−ニソキセチン（ノルエピネフリントランスポーター，ＮＥＴに対して）および３Ｈ−シタロプラム（セロトニントランスポーター，ＳＥＲＴに対して）を用いた放射性リガンド結合研究から決定され得る。これらのＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて結合アッセイにおけるＩＣ５０値から、および放射性リガンドのＫｄから得られる（Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（２３）：３０９９−３１０８）。機能的なＩＣ５０値は、アッセイ２に記載される機能的な取り込み阻害アッセイにおいて決定され得る。これらのＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＫｉ値およびそのトランスポーターに対する伝達物質のＫｍに変換され得る。しかしながら、アッセイ２において使用される神経伝達物質の濃度（５−ＨＴまたはＮＥ）は、それぞれのトランスポーターに対するそのＫｍよりも十分に低いので、数学的変換が望まれる場合は、そのアッセイ２に記載される取り込みアッセイ条件はＩＣ５０値がＫｉ値と非常に近いような条件であることに注意されたい。
ＳＥＲＴまたはＮＥＴに対する化合物の親和性の１つの基準は、トランスポーターへの結合に対する阻害定数（ｐＫｉ）である。ｐＫｉ値は、底が１０のＫｉに対する対数に負号が付されたものである。１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＳＥＲＴまたはＮＥＴにおいて５．０以上のｐＫｉを有し、別の実施形態では、ＳＥＲＴおよびＮＥＴにおいて５．０以上のｐＫｉを有する。１つの特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＳＥＲＴまたはＮＥＴにおいて７．０以上のｐＫｉを有し、別の実施形態では、ＳＥＲＴおよびＮＥＴにおいて７．０以上のｐＫｉを有する。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、ＳＥＲＴまたはＮＥＴにおいて８．０以上のｐＫｉを有し、別の実施形態では、ＳＥＲＴおよびＮＥＴにおいて８．０以上のｐＫｉを有する。そのような値は、当該分野において周知の手法、ならびに本明細書中に記載されるアッセイによって、測定され得る。
１つの実施形態において、本発明の化合物は、０．１〜１００の範囲内のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉ；別の実施形態では、０．３〜１００の範囲内のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉ；さらに別の実施形態では、０．３〜１０の範囲内のＳＥＲＴ Ｋｉ／ＮＥＴ Ｋｉを示す。
セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込み阻害の別の基準は、ｐＩＣ５０値である。１つの実施形態において、目的の化合物は、７．０以上のセロトニン再取り込み阻害ｐＩＣ５０値および７．０以上のノルエピネフリン再取り込み阻害ｐＩＣ５０値を有し；別の実施形態では、目的の化合物は、７．５以上のセロトニン再取り込み阻害ｐＩＣ５０値および７．５以上のノルエピネフリン再取り込み阻害ｐＩＣ５０値を有する。１つの特定の実施形態において、本化合物は、８．０以上のセロトニン再取り込み阻害ｐＩＣ５０値および８．０以上のノルエピネフリン再取り込み阻害ｐＩＣ５０値を有する。１つの特定の実施形態において、本発明の化合物は、バランスのとれたｐＩＣ５０値を有する。
別の実施形態において、本発明の化合物は、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）よりもＳＥＲＴおよびＮＥＴの阻害に対して選択的である。例えば、この実施形態において、特に目的の化合物は、ＤＡＴに対する結合親和性よりも少なくとも５倍高いか、あるいはＤＡＴに対する結合親和性よりも少なくとも１０倍高いか、またはＤＡＴに対する結合親和性よりも少なくとも２０もしくは３０倍高い、ＳＥＲＴおよびＮＥＴに対する結合親和性を示す化合物である。別の実施形態において、それらの化合物は、著しいＤＡＴ阻害を示さない。さらに別の実施形態において、それらの化合物は、７９４ｎＭの濃度において測定されるときのＤＡＴ阻害活性の５０％未満を示す。用いられるアッセイ条件下において、≦５０％阻害を示す化合物は、≦６．１というＤＡＴにおける推定ｐＫｉ値を有し得る。
さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、ドーパミン再取り込み阻害活性ならびにＳＥＲＴ活性およびＮＥＴ活性を有する。例えば、この実施形態において、特に目的の化合物は、ＳＥＲＴおよびＮＥＴにおいて８．０以上のｐＫｉ、ならびにＤＡＴにおいて７．０以上のｐＫｉを示す化合物である。
一部の場合では、本発明の化合物は、弱いセロトニン再取り込み阻害活性または弱いノルエピネフリン再取り込み阻害活性を有し得ることに注意されたい。これらの場合では、そのような化合物がなおも、主にそれぞれＮＥＴ阻害剤もしくはＳＥＲＴ阻害剤としての有用性を有するか、または研究ツールとしての有用性を有し得ることを、当業者は認識する。
本発明の化合物のセロトニンおよび／またはノルエピネフリンの再取り込み阻害活性を測定する例示的なアッセイとしては、例えば、アッセイ１に記載されるような、ＳＥＲＴおよびＮＥＴの結合を測定するアッセイが例として挙げられるが、これに限定されない。さらに、アッセイ１に記載されるようなアッセイにおいて、ＤＡＴの結合および取り込みのレベルを理解することが有用である。有用な第２のアッセイとしては、アッセイ２に記載されるような、ヒトまたはラットの組換えトランスポーター（ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴ）を発現している細胞への、それぞれセロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みの阻害を測定する神経伝達物質取り込みアッセイ、ならびにアッセイ３に記載されるような、組織におけるインビボでのＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴの占有を測定するために使用されるエキソビボにおける放射性リガンド結合アッセイおよび神経伝達物質取り込みアッセイが挙げられる。試験化合物の薬理学的特性を評価するために有用な他のアッセイとしては、アッセイ４に列挙されているものが挙げられる。例示的なインビボアッセイとしては、神経因性疼痛の処置に対する臨床的有効性に関する信頼性のある予測材料（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）であるアッセイ５に記載されるホルマリン足試験、およびアッセイ６に記載される脊髄神経結紮モデルが挙げられる。上述のアッセイは、本発明の化合物の治療的有用性、例えば、神経因性疼痛軽減活性を測定する際に有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知の様々なインビトロおよびインビボアッセイを用いて証明され得る。
本発明の化合物は、モノアミントランスポーター機能の制御と結びつけられている病状、特に、セロトニンおよびノルエピネフリンの再取り込みによって媒介されるかまたはそれらの阻害に応答性である状態の処置および／または予防に有用であると予想される。よって、セロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターの阻害によって処置される疾患または障害に罹患している患者は、治療有効量の本発明のセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤を投与することによって処置され得ると予想される。そのような病状としては、例として、疼痛障害（例えば、神経因性疼痛、線維筋痛症および慢性疼痛）、うつ病性障害（例えば、大うつ病）、情動障害（例えば、不安障害）、注意欠陥多動性障害、認知障害（例えば、痴呆）および腹圧性尿失禁が挙げられる。
１回の投薬あたり投与される活性な薬剤の量または１日あたり投与される総量は、予め決定されてもよいし、その患者の状態の性質および重症度、処置される状態、患者の年齢、体重および全般的な健康状態、活性な薬剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的に考慮すべき点（例えば、その活性な薬剤の活性、有効性、薬物動態および毒物学プロファイル）ならびに投与される任意の第２の薬剤などをはじめとした数多くの因子を考慮することによって、個別の患者の基準に基づいて決定されてもよい。ある疾患または病状（例えば、神経因性疼痛）に罹患している患者の処置は、所定の投薬量または処置する医師が決定した投薬量から開始され得、その疾患または病状の症状の予防、回復、抑制または緩和が必要な時間にわたって継続され得る。そのような処置を受けている患者は、代表的には、通例の基準に基づいてモニターされることにより、治療の有効性が判定され得る。例えば、神経因性疼痛を処置する際、処置の有効性の基準は、患者の生活の質の評価、例えば、患者の睡眠パターン、仕事への出勤、運動能力および歩行能力などの改善を含み得る。あるポイントに基づいて運用される疼痛スケールを用いることによっても、患者の疼痛レベルの評価が助けられ得る。本明細書中に記載される他の疾患および状態に対する指標は、当業者に周知であり、処置している医師が容易に利用可能である。医師が連続的にモニターすることによって、最適量の活性な薬剤が、任意の所与の時点において投与されること、ならびに処置の期間の決定が促されることが確実となる。第２の薬剤も投与されているとき、その第２の薬剤の選択、投薬量および治療期間もまた調整が必要であり得るので、そのようなときに上記のことは特に価値がある。このように、処置レジメンおよび投薬スケジュールは、治療の経過にわたって調整され得、所望の有効性を示す最低量の活性な薬剤が投与され、さらに、その投与が、その疾患または病状を首尾よく処置するのに必要であるだけ継続される。
疼痛障害
ＳＮＲＩは、疼痛（例えば、有痛性糖尿病性ニューロパシー（デュロキセチン，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（２００５）Ｐａｉｎ １１６：１０９−１１８；ベンラファキシン，Ｒｏｗｂｏｔｈａｍら（２００４）Ｐａｉｎ １１０：６９７−７０６）、線維筋痛症（デュロキセチン，Ｒｕｓｓｅｌｌら（２００８）Ｐａｉｎ １３６（３）：４３２−４４４；ミルナシプラン，Ｖｉｔｔｏｎら（２００４）Ｈｕｍａｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９：Ｓ２７−Ｓ３５）および片頭痛（ベンラファキシン，Ｏｚｙａｌｃｉｎら（２００５）Ｈｅａｄａｃｈｅ ４５（２）：１４４−１５２））に対して有益な効果を有すると示されている。よって、本発明の１つの実施形態は、疼痛障害を処置するための方法に関し、その方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。代表的には、その治療有効量は、疼痛を軽減するのに十分な量であり得る。例示的な疼痛障害としては、例証として、急性疼痛、持続痛、慢性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛が挙げられる。より詳細には、これらとしては：関節炎に関連するかまたはそれらによって引き起こされる疼痛；慢性腰痛を含む背痛；腫瘍を含む癌に関連する疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）および癌の治療に関連する疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群および放射線照射後症候群）；手根管症候群；線維筋痛症；慢性緊張性頭痛を含む頭痛；多発性筋痛、関節リウマチおよび変形性関節症に関連する炎症；片頭痛；複合性局所性疼痛症候群を含む神経因性疼痛；全身疼痛（ｏｖｅｒａｌｌ ｐａｉｎ）；術後痛；肩部痛；中枢性疼痛症候群（脳卒中後疼痛を含む）ならびに脊髄損傷および多発性硬化症に関連する疼痛；幻肢痛；パーキンソン病に関連する疼痛；および内臓痛（例えば、過敏性腸症候群）が挙げられる。糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、ＨＩＶ関連ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）および化学療法誘導性末梢神経障害をはじめとした神経因性疼痛の処置が、特に目的のものである。本発明の化合物は、神経因性疼痛などの疼痛障害を処置するために使用されるとき、抗痙攣薬、抗うつ薬、ＮＳＡＩＤ、筋弛緩剤、オピオイドアゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬および交感神経遮断薬をはじめとした他の治療薬と併用して投与され得る。これらのクラスに含まれる例示的な化合物は、本明細書中に記載されるものである。
うつ病性障害
本発明の別の実施形態は、うつ病性障害を処置する方法に関し、その方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。代表的には、その治療有効量は、うつを緩和し、全般的な幸福感を提供するのに十分な量であり得る。例示的なうつ病性障害としては、例証として：アルツハイマー病、双極性障害、癌、小児虐待、不妊症、パーキンソン病、心筋梗塞後および精神病に関連するうつ；気分変調；気難しいまたは不機嫌な老人症候群（ｇｒｕｍｐｙ ｏｒ ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｏｌｄ ｍａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；惹起性うつ病；大うつ病；小児うつ病；閉経後うつ病；産後うつ病；反復性うつ病；単一エピソードうつ病；および亜症候群性症候性うつ病（ｓｕｂｓｙｎｄｒｏｍａｌ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）が挙げられるがこれらに限定されない。大うつ病の処置が、特に目的のものである。本発明の化合物は、うつ病性障害を処置するために使用されるとき、抗うつ薬および二重セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤をはじめとした他の治療薬と併用して投与され得る。これらのクラスに含まれる例示的な化合物は、本明細書中に記載されるものである。
情動障害
本発明の別の実施形態は、情動障害を処置する方法に関し、その方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。例示的な情動障害としては、例証として：全般性不安障害などの不安障害；回避性人格障害；摂食障害（例えば、神経性食欲不振、神経性過食症および肥満症）；強迫性障害；パニック障害；人格障害（例えば、回避性人格障害および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））；心的外傷後ストレス症候群；恐怖症（例えば、広場恐怖、ならびに単純恐怖および他の特定の恐怖、および社会恐怖）；月経前症候群；精神分裂病および躁病などの精神病性障害；季節性感情障害；性機能障害（早発射精、男性インポテンスおよび女性性機能障害（例えば、女性性的興奮障害）を含む）；社会不安障害；および物質乱用障害（化学物質依存（例えば、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、ヘロイン、ニコチンおよびフェノバルビタールへの嗜癖）を含む）、ならびにこれらの依存から生じ得る離脱症候群が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の化合物は、情動障害を処置するために使用されるとき、抗うつ薬をはじめとした他の治療薬と併用して投与され得る。これらのクラスに含まれる例示的な化合物は、本明細書中に記載されるものである。
１０倍ＮＥＴ選択的であるアトモキセチンは、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療のために承認されており、臨床研究から、ＳＮＲＩであるベンラファキシンもまた、ＡＤＨＤの処置において有益な効果を有し得ると示されている（Ｍｕｋａｄｄｅｓら（２００２）Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１２（Ｓｕｐｐ ３）：４２１）。よって、本発明の化合物は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって注意欠陥多動性障害を処置するための方法においても有用であると予想される。本発明の化合物は、うつを処置するために使用されるとき、抗うつ薬をはじめとした他の治療薬と併用して投与され得る。これらのクラスに含まれる例示的な化合物は、本明細書中に記載されるものである。
認知障害
本発明の別の実施形態は、認知障害を処置する方法に関し、その方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。例示的な認知障害としては、例証として：変性痴呆（例えば、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ）舞踏病、パーキンソン病、ピック病および老年痴呆）、血管性痴呆（例えば、多発脳梗塞性痴呆）、ならびに頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症および関連する状態（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、トキシン、無酸素症およびビタミン欠乏症に関連する痴呆を含む、痴呆；ならびに加齢に関連する軽度認識障害（例えば、加齢性記憶障害、記憶喪失障害（ａｍｎｅｓｉａｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）および年齢関連性認知低下）が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の化合物は、認知障害を処置するために使用されるとき、抗アルツハイマー剤および抗パーキンソン剤をはじめとした他の治療薬と併用して投与され得る。これらのクラスに含まれる例示的な化合物は、本明細書中に記載されるものである。
他の障害
ＳＮＲＩは、腹圧性尿失禁の処置にも有効であると示されている（Ｄｍｏｃｈｏｗｓｋｉ（２００３）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ １７０（４）：１２５９−１２６３）。よって、本発明の別の実施形態は、腹圧性尿失禁を処置するための方法に関し、その方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。本発明の化合物は、腹圧性尿失禁を処置するために使用されるとき、抗痙攣薬をはじめとした他の治療薬と併用して投与され得る。これらのクラスに含まれる例示的な化合物は、本明細書中に記載されるものである。
ＳＮＲＩであるデュロキセチンは、慢性疲労症候群の処置における有効性を評価するための臨床試験中であり、最近、線維筋痛症の処置に有効であることが示された（Ｒｕｓｓｅｌｌら（２００８）Ｐａｉｎ １３６（３）：４３２−４４４）。本発明の化合物は、ＳＥＲＴおよびＮＥＴを阻害する能力を有するので、この有用性を有するとも予想され、本発明の別の実施形態は、慢性疲労症候群を処置するための方法に関し、その方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込み阻害剤であるシブトラミンは、肥満症の処置において有用であると示されている（Ｗｉｒｔｈら（２００１）ＪＡＭＡ ２８６（１１）：１３３１−１３３９）。本発明の化合物は、ＮＥＴを阻害する能力を有するので、この有用性を有するとも予想され、本発明の別の実施形態は、肥満症を処置するための方法に関し、その方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
ＳＮＲＩであるデスベンラファキシンは、閉経に関連する血管運動症状を軽減すると示されている（Ｄｅｅｃｈｅｒら（２００７）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４８（３）：１３７６−１３８３）。本発明の化合物は、ＳＥＲＴおよびＮＥＴを阻害する能力を有するので、この有用性を有するとも予想され、本発明の別の実施形態は、閉経に関連する血管運動症状を処置するための方法に関し、その方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
研究ツール
本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害活性とノルエピネフリン再取り込み阻害活性の両方を有するので、そのような化合物は、セロトニントランスポーターまたはノルエピネフリントランスポーターを有する生体系またはサンプルを検討するためまたは調査するための研究ツールとしても有用である。セロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターを有する任意の適当な生体系またはサンプルは、インビトロまたはインビボにおいて行われ得るそのような研究において使用され得る。そのような研究に適した代表的な生体系またはサンプルとしては、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、単離された器官、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）などが挙げられるが、これらに限定されず、哺乳動物が、特に目的のものである。本発明の１つの特定の実施形態において、セロトニン再取り込みを阻害する量の本発明の化合物を投与することによって、哺乳動物におけるセロトニン再取り込みが阻害される。別の特定の実施形態において、ノルエピネフリン再取り込みを阻害する量の本発明の化合物を投与することによって、哺乳動物におけるノルエピネフリン再取り込みが阻害される。本発明の化合物は、そのような化合物を使用して生物学的アッセイを行うことによって、研究ツールとしても使用され得る。
研究ツールとして使用されるとき、セロトニントランスポーターおよび／またはノルエピネフリントランスポーターを含む生体系またはサンプルは、代表的には、セロトニン再取り込みを阻害する量またはノルエピネフリン再取り込みを阻害する量の本発明の化合物と接触される。その生体系またはサンプルが、その化合物に曝露された後、従来の手順および装置を使用してセロトニン再取り込みおよび／またはノルエピネフリン再取り込みを阻害する作用が測定される。曝露は、細胞または組織を本化合物と接触させること、本化合物を哺乳動物に、例えば、ｉ．ｐ．またはｉ．ｖ．投与などによって、投与することを包含する。この測定工程は、応答を測定する工程、すなわち、定量的解析を包含してもよいし、観察、すなわち、定性的解析を包含してもよい。応答を測定する工程は、例えば、従来の手順および装置（例えば、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みアッセイ）を用いて、その生体系またはサンプルに対するその化合物の作用を測定する工程を含む。アッセイ結果は、所望の結果を達成するために必要な化合物の活性レベルならびに量、すなわち、セロトニン再取り込みを阻害する量およびノルエピネフリン再取り込みを阻害する量を決定するために使用され得る。
さらに、本発明の化合物は、他の化合物を評価するための研究ツールとして使用され得、よって、例えば、セロトニン再取り込み阻害活性とノルエピネフリン再取り込み阻害活性の両方を有する新しい化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいても有用である。この様式において、本発明の化合物は、もしあればほぼ等しいかまたは優れた再取り込み阻害活性を有する試験化合物を同定するために、試験化合物および本発明の化合物を用いて得られた結果の比較が可能なアッセイにおいて標準物質として使用される。例えば、所望の特性を有する試験化合物、例えば、もしあれば本発明の化合物とほぼ等しいかまたは本発明の化合物より優れた再取り込み阻害活性を有する試験化合物を同定するために、試験化合物または試験化合物の群に対する再取り込みデータが、本発明の化合物に対する再取り込みデータと比較される。本発明のこの局面は、比較データの生成（適切なアッセイを用いて）と、目的の試験化合物を同定するための試験データの解析の両方を、別個の実施形態として含む。よって、試験化合物は、生物学的アッセイにおいて、以下の工程：（ａ）試験化合物を用いて生物学的アッセイを行うことにより、第１のアッセイ値を得る工程；（ｂ）本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを行うことにより、第２のアッセイ値を得る工程；ここで、工程（ａ）は、工程（ｂ）の前、後、または工程（ｂ）と同時に、行われる；および（ｃ）工程（ａ）からの第１のアッセイ値を工程（ｂ）からの第２のアッセイ値と比較する工程を包含する方法によって評価され得る。例示的な生物学的アッセイとしては、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みアッセイが挙げられる。
薬学的組成物および製剤
本発明の化合物は、代表的には、薬学的組成物または製剤の形態で患者に投与される。そのような薬学的組成物は、任意の許容され得る投与経路（経口、直腸、膣、経鼻、吸入、局所的（経皮的を含む）および非経口の投与様式が挙げられるがこれらに限定されない）によって患者に投与され得る。さらに、本発明の化合物は、例えば、経口的に、１日あたり複数回（例えば、１日に２、３回または４回）で、１日に１回、１日に２回、１週間に１回などで、投与され得る。特定の投与様式に適した任意の形態の本発明の化合物（すなわち、遊離塩基、薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物など）が、本明細書中で述べられる薬学的組成物において使用され得ることが理解される。
したがって、１つの実施形態において、本発明は、薬学的に許容され得るキャリアおよび本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。その組成物は、所望であれば、他の治療薬および／または製剤化剤を含み得る。組成物について述べるとき、「本発明の化合物」は、製剤の他の構成要素（例えば、キャリア）と区別するために、「活性な薬剤」と呼ばれることもある。よって、用語「活性な薬剤」は、式Ｉの化合物、ならびにその化合物の薬学的に許容され得る塩および溶媒和化合物を含むことが理解される。
本発明の薬学的組成物は、代表的には、治療有効量の本発明の化合物を含む。しかしながら、当業者は、薬学的組成物が、治療有効量より多い量（すなわち、大量組成物）、または治療有効量未満（すなわち、治療有効量を達成する複数回投与について設計された個別の単位用量）を含み得ることを認識する。代表的には、その組成物は、約０．０１〜９５ｗｔ％の活性な薬剤（約０．０１〜３０ｗｔ％、例えば、約０．０１〜１０ｗｔ％を含む）を含み得、実際の量は、その製剤自体、投与経路、投薬頻度などに依存する。１つの実施形態において、経口剤形に適した組成物は、例えば、約５〜７０ｗｔ％または約１０〜６０ｗｔ％の活性な薬剤を含み得る。
任意の従来のキャリアまたは賦形剤が、本発明の薬学的組成物において使用され得る。特定のキャリアもしくは賦形剤、またはキャリアもしくは賦形剤の組み合わせの選択は、特定の患者、または特定のタイプの病状もしくは疾患状態を処置するために使用される投与様式に依存し得る。この点において、特定の投与様式に適した組成物の調製は、十分、薬学分野の当業者の範囲内である。さらに、そのような組成物において使用されるキャリアまたは賦形剤は、商業的に入手可能である。さらなる例証として、従来の製剤化の手法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＡｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
薬学的に許容され得るキャリアとして働き得る材料の代表的な例としては、以下：糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロース（例えば、微結晶性セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース））；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤用ろう）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；パイロジェン非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；加圧噴霧剤ガス（例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン）；および薬学的組成物において使用される他の無毒性で適合性の物質が挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的組成物は、代表的には、活性な薬剤を薬学的に許容され得るキャリアおよび１つ以上の随意の成分と十分かつ本質的に混合または混和することによって、調製される。次いで、得られた均一に混和された混合物は、従来の手順および装置を用いて、成形され得るか、または錠剤、カプセル、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに充填され得る。
１つの実施形態において、薬学的組成物は、経口投与に適する。１つの例示的な投薬レジメンは、１日に１回または２回投与される経口剤形であり得る。経口投与に適した組成物は、カプセル、錠剤、丸剤、舐剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤；水性または非水性の液体における溶液または懸濁液；水中油型または油中水型の液体エマルジョン；エリキシル剤またはシロップ剤；などの形態（各々が、所定量の活性な薬剤を含む）であり得る。
固体剤形で（すなわち、カプセル、錠剤、丸剤などとして）の経口投与が意図されるとき、本組成物は、代表的には、活性な薬剤および１つ以上の薬学的に許容され得るキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）を含む。固体剤形は：充填剤または増量剤（例えば、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア）；グリセロールなどの湿潤剤；崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび／または炭酸ナトリウム）；パラフィンなどの溶解遅延剤；四級アンモニウム化合物などの吸収促進物質；湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロール）；吸収剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物）；着色剤；ならびに緩衝剤も含み得る。
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤ならびに酸化防止剤もまた、薬学的組成物中に存在し得る。錠剤、カプセル、丸剤などのための例示的なコーティング剤としては、腸溶コーティングのために使用されるもの（例えば、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートなど）が挙げられる。薬学的に許容され得る酸化防止剤の例としては：水溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性酸化防止剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど）；および金属キレート剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸）などが挙げられる。
組成物はまた、例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて、活性な薬剤の遅延放出または制御放出をもたらすように製剤化され得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、不透明化剤を含み得、その薬学的組成物が、遅延型様式で、必要に応じて消化管のある特定の部分において活性な薬剤だけを放出するかまたは活性な薬剤を優先的に放出するように、製剤化され得る。使用され得る包埋組成物の例としては、重合体物質およびろうが挙げられる。適切な場合、活性な薬剤は、上に記載された賦形剤の１つ以上とともにマイクロカプセルに被包された形態でもあり得る。
経口投与に適した液体剤形としては、例証として、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、代表的には、活性な薬剤、ならびに不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含む。懸濁液は、懸濁剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル）、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにそれらの混合物を含み得る。
本発明の薬学的組成物は、経口投与が意図されるとき、単位剤形で包装され得る。用語「単位剤形」とは、患者への投薬に適した物理的に分離した単位、すなわち、単独で、または１つ以上の追加の単位との組み合わせで所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性な薬剤を含む各単位のことを指す。例えば、そのような単位剤形は、カプセル、錠剤、丸剤などであり得る。
別の実施形態において、本発明の組成物は、吸入投与に適しており、代表的には、エアロゾルまたは粉末の形態であり得る。そのような組成物は、一般に、周知の送達デバイス（例えば、噴霧器、乾燥粉末吸入器または定量吸入器）を用いて投与される。噴霧器デバイスは、患者の気道に運ぶ霧として組成物を噴霧させる高速風を作り出す。例示的な噴霧器用製剤としては、キャリアに溶解されることにより溶液を形成する活性な薬剤か、または微粉にされてキャリアと混合されることにより吸い込むことができるサイズの微粉にされた粒子の懸濁液を形成する活性な薬剤が挙げられる。乾燥粉末吸入器は、息を吸う際の患者の吸気に分散される自由流動性の粉末として、活性な薬剤を投与する。例示的な乾燥粉末製剤としては、賦形剤（例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリ乳酸−ｃｏ−グリコリドおよびそれらの組み合わせ）と乾式混和された活性な薬剤が挙げられる。定量吸入器は、加圧噴霧剤ガスを用いて、計測された量の活性な薬剤を排出する。例示的な定量投薬用製剤としては、液化噴霧剤（例えば、クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカン）における活性な薬剤の溶液または懸濁液が挙げられる。そのような製剤の随意の構成要素としては、共溶媒（例えば、エタノールまたはペンタン）および界面活性物質（例えば、トリオレイン酸ソルビタン）、オレイン酸、レシチンならびにグリセリンが挙げられる。そのような組成物は、代表的には、活性な薬剤、エタノール（存在する場合）および界面活性物質（存在する場合）が入った適当な容器に、冷却されたまたは与圧されたヒドロフルオロアルカンを加えることによって調製される。懸濁液を調製するためには、活性な薬剤を微粉にし、次いで、噴霧剤と併せる。あるいは、懸濁液製剤は、微粉にされた活性な薬剤の粒子上の界面活性物質のコーティングを噴霧乾燥することによって調製され得る。次いで、その製剤は、吸入器の一部を形成するエアロゾルキャニスターに充填される。
本発明の化合物はまた、非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内注射によって）も投与され得る。そのような投与の場合、活性な薬剤は、滅菌された溶液、懸濁液またはエマルジョンとして提供される。そのような製剤を調製するための例示的な溶媒としては、水、食塩水、低分子量アルコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリエチレングリコール、油、ゼラチン、脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）などが挙げられる。代表的な非経口製剤は、活性な薬剤の滅菌されたｐＨ４〜７の水溶液である。非経口製剤はまた、１つ以上の可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。これらの製剤は、滅菌された注射可能な媒質、滅菌剤、濾過、照射または加熱を用いることによって滅菌され得る。
本発明の化合物はまた、公知の経皮的送達系および賦形剤を使用して経皮的にも投与され得る。例えば、本化合物は、浸透促進剤（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなど）と混ぜられて、パッチまたは類似の送達系に組み込まれ得る。ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤をはじめとした追加の賦形剤も、所望であればそのような経皮的組成物において使用され得る。
所望であれば、本発明の化合物は、１つ以上の他の治療薬と併用して投与され得る。よって、１つの実施形態において、本発明の組成物は、必要に応じて、本発明の化合物と同時投与される他の薬物を含み得る。例えば、本組成物は、抗アルツハイマー剤、抗痙攣薬（抗てんかん薬）、抗うつ薬、抗パーキンソン剤、二重セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、オピオイドアゴニスト（オピオイド鎮痛薬）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬およびそれらの組み合わせの群から選択される１つ以上の薬物（「第２の薬剤」とも呼ばれる）をさらに含み得る。そのような治療薬の数多くの例は、当該分野で周知であり、例は、本明細書中に記載される。本発明の化合物を第２の薬剤と組み合わせることによって、ただ２つの活性な成分を使用して三重の治療、すなわち、セロトニン再取り込み阻害活性、ノルエピネフリン再取り込み阻害活性および第２の薬剤に関連する活性（例えば、抗うつ活性）が達成され得る。２つの活性な成分を含む薬学的組成物は、代表的には、３つの活性な成分を含む組成物よりも容易に製剤化されるので、そのような２成分組成物は、３つの活性な成分を含む組成物よりも著しい利点を提供する。したがって、本発明のなおも別の局面において、薬学的組成物は、本発明の化合物、第２の活性な薬剤および薬学的に許容され得るキャリアを含む。第３、第４などの活性な薬剤もまた、本組成物中に含められ得る。併用療法では、投与される本発明の化合物の量ならびに第２の薬剤の量は、代表的には、単独療法において投与される量より少ないことがある。
本発明の化合物は、第２の活性な薬剤と物理的に混合されることにより、両方の薬剤を含む組成物を形成し得るか；または各薬剤は、同時または連続的に患者に投与される別個の異なる組成物中に存在し得る。例えば、本発明の化合物は、従来の手順および装置を用いて第２の活性な薬剤と組み合わされることにより、本発明の化合物および第２の活性な薬剤を含む活性な薬剤の組み合わせが形成され得る。さらに、活性な薬剤は、薬学的に許容され得るキャリアと組み合わされることにより、本発明の化合物、第２の活性な薬剤および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物が形成され得る。この実施形態において、その組成物の構成要素は、代表的には、混合されるかまたは混和されることにより、物理的な混合物が生成される。次いで、その物理的な混合物は、本明細書中に記載されるいずれかの経路を用いて治療有効量で投与される。
あるいは、活性な薬剤は、患者に投与する前は、別個の異なったもののままであり得る。この実施形態において、それらの薬剤は、投与前に物理的に混合されるのではなく、別個の組成物として同時に投与されるかまたは別々の時間に投与される。そのような組成物は、別々に包装され得るか、またはキット内に一緒に包装され得る。別々の時間に投与されるとき、第２の薬剤は、代表的には、本発明の化合物の投与後２４時間未満（本発明の化合物の投与と同時から投与後約２４時間の範囲）で投与される。これは、連続投与とも呼ばれる。よって、本発明の化合物は、２つの錠剤（活性な薬剤の各々に対して１つの錠剤）を用いて、別の活性な薬剤と同時または連続的に経口投与され得、ここで、連続とは、本発明の化合物の投与の直後、またはいくらかの所定の時間が経過した後（例えば、１時間後または３時間後）に投与されることを意味し得る。あるいは、その組み合わせは、異なる投与経路によって、すなわち、一方は経口、他方は吸入によって、投与され得る。
１つの実施形態において、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形、および本明細書中に示される第２の薬剤の１つ以上を含む少なくとも１つの追加の剤形を、本発明の方法を行うのに十分な量で、備える。第１の剤形および第２（または第３など）の剤形は、全体として治療有効量の、患者における疾患または病状の処置または予防のための活性な薬剤を含む。
第２の薬剤は、含められるとき、治療有効量で存在し、すなわち、代表的には、本発明の化合物と同時投与されるときに治療的に有益な効果をもたらす量で投与される。第２の薬剤は、薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、光学的に純粋な立体異性体などの形態であり得る。よって、以下に列挙される第２の薬剤は、そのようなすべての形態を含むことが意図されており、そして商業的に入手可能であるか、または従来の手順および試薬を用いて調製され得る。
代表的な抗アルツハイマー剤としては：ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、セレギリン、タクリンおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的な抗痙攣薬（抗てんかん薬）としては：アセタゾラミド、アルブトイン（ａｌｂｕｔｏｉｎ）、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、ベクラミド（ｂｅｃｌａｍｉｄｅ）、カルバマゼピン、シンロミド（ｃｉｎｒｏｍｉｄｅ）、クロメチアゾール（ｃｌｏｍｅｔｈｉａｚｏｌｅ）、クロナゼパム、ジアゼパム、ジメタジオン、エテロバルブ（ｅｔｅｒｏｂａｒｂ）、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド（ｌａｃｏｓａｍｉｄｅ）、ラモトリジン、ロラゼパム、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メトスクシミド、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、パラメタジオン、フェナセミド、フェネトライド（ｐｈｅｎｅｔｕｒｉｄｅ）、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、スルチアム、チアギャビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド（ｖａｌｐｒｏｍｉｄｅ）、ビガバトリン、ゾニサミド（ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、抗痙攣薬は、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリンおよびそれらの組み合わせから選択される。
代表的な抗うつ薬としては：アジナゾラム（ａｄｉｎａｚｏｌａｍ）、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン（例えば、塩酸ドチエピン）、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、ベンラファキシン、ジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的な抗パーキンソン剤としては：アマンタジン、アポモルフィン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、カルビドパ、ジフェンヒドラミン、エンタカポン、レボドパ、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、トルカポン、トリヘキシフェニジルおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的な二重セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）としては：ビシファジン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ネファゾドン、ベンラファキシンおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的な非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）としては：アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース（ａｍｉｐｒｉｌｏｓｅ）、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、アニロラク（ａｎｉｒｏｌａｃ）、アパゾン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、ブロペラモール（ｂｒｏｐｅｒａｍｏｌｅ）、ブクロクス酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフタロン（ｄｉｆｔａｌｏｎｅ）、エノリカム（ｅｎｏｌｉｃａｍ）、エトドラク、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、フロフェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナメート、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、オルサラジン、オキサプロジン、オキスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミデート（ｔｒｉｆｌｕｍｉｄａｔｅ）、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、ゾメピラクおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカムおよびそれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態において、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセン（例えば、ナプロキセンナトリウム）およびそれらの組み合わせから選択される。
代表的な筋弛緩剤としては：カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ジフルニサル、メタキサロン、メトカルバモールおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的なノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては：アトモキセチン、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）およびブプロプリオン代謝産物であるヒドロキシブプロプリオン（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、マプロチリン、レボキセチン（例えば、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン）、ビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、アトモキセチン、レボキセチンおよびそれらの組み合わせから選択される。
代表的なオピオイドアゴニスト（オピオイド鎮痛薬）としては：ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドールおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドールおよびそれらの組み合わせから選択される。
代表的な選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）としては：シタロプラムおよびシタロプラム代謝産物であるデスメチルシタロプラム、ダポキセチン（ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ）、エスシタロプラム（例えば、シュウ酸エスシタロプラム）、フルオキセチンおよびフルオキセチンデスメチル代謝産物であるノルフルオキセチン、フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）、パロキセチン、セルトラリンおよびセルトラリン代謝産物であるデメチルセルトラリン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、ＳＳＲＩは、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリンおよびそれらの組み合わせから選択される。
代表的なナトリウムチャネル遮断薬としては：カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ラモトリグニン（ｌａｍｏｔｒｉｇｎｉｎｅ）、リドカイン、メキシレチン、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、フェニトインおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
代表的な交感神経遮断薬としては：アテノロール、クロニジン、ドキサゾシン、グアネチジン、グアンファシン、モダフィニル、フェントラミン、プラゾシン、レセルピン、トラゾリン（例えば、塩酸トラゾリン）、タムスロシンおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない
以下の製剤は、本発明の代表的な薬学的組成物を例証している：
経口投与用の例示的な硬ゼラチンカプセル
本発明の化合物（５０ｇ）、噴霧乾燥ラクトース（４４０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を十分混和する。次いで、得られた組成物を硬ゼラチンカプセルに充填する（カプセル１つあたり５００ｍｇの組成物）。
あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）をデンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分混和する。次いで、その混合物をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、硬ゼラチンカプセルに充填する（カプセル１つあたり２００ｍｇの組成物）。
経口投与用の例示的なゼラチンカプセル製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（５０ｍｇ）およびデンプン末（２５０ｍｇ）と十分混和する。次いで、その混合物をゼラチンカプセルに充填する（カプセル１つあたり４００ｍｇの組成物）。
あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分混和する。次いで、その混合物をゼラチンカプセル（サイズ＃１，白色，不透明）に充填する（カプセル１つあたり３００ｍｇの組成物）。
経口投与用の例示的な錠剤製剤
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、十分混合する。そのように生成された顆粒剤を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。ポリビニルピロリドンの溶液（滅菌水における１０％溶液として４ｍｇ）を、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いで、この混合物をＮｏ．１６メッシュＵ．Ｓ．篩に通す。次いで、その顆粒剤にナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加える。混合した後、その混合物を打錠機で圧縮することにより、１００ｍｇの重量の錠剤を得る。
あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、煙霧二酸化ケイ素（１０ｍｇ）およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分混和する。次いで、その混合物を圧縮することにより、錠剤を形成する（錠剤１つあたり６６５ｍｇの組成物）。
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）をトウモロコシデンプン（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分混和する。次いで、その混合物を圧縮することにより、一本割線入り（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｃｏｒｅｄ）錠剤を形成する（錠剤１つあたり６００ｍｇの組成物）。
経口投与用の例示的な懸濁液製剤
以下の成分が混合されることにより、１０ｍＬの懸濁液あたり１００ｍｇの活性な薬剤を含む懸濁液が形成される：
Figure 2012524098
注射による投与用の例示的な注射可能製剤
本発明の化合物（０．２ｇ）を、０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝溶液（２．０ｍＬ）と混和する。得られた溶液のｐＨを、必要に応じて、０．５Ｎ塩酸水溶液または０．５Ｎ水酸化ナトリウム塩酸水溶液を用いてｐＨ４に調整し、次いで、十分な注射用水を加えることにより、総体積２０ｍＬを得る。次いで、その混合物を滅菌フィルター（０．２２ミクロン）で濾過することにより、注射による投与に適した滅菌溶液を得る。
吸入による投与用の例示的な組成物
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉にし、次いで、ラクトース（２５ｍｇ）と混和する。次いで、この混和された混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。そのカートリッジの内容物は、例えば、乾燥粉末吸入器を用いて投与される。
あるいは、レシチン（０．２ｇ）を脱塩水（２００ｍＬ）に溶解することによって調製された溶液に、微粉にされた本発明の化合物（１０ｇ）を分散する。得られた懸濁液を噴霧乾燥し、次いで、微粉にすることにより、約１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子を含む微粉組成物が形成される。次いで、その微粉組成物を、吸入器によって投与されるときの１投薬あたり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するのに十分な量で、予圧された１，１，１，２−テトラフルオロエタンが入った定量吸入器カートリッジに充填する。
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）をクエン酸塩緩衝（ｐＨ５）等張食塩水（１２５ｍＬ）に溶解する。その混合物を撹拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。その溶液のｐＨを調べ、必要であれば、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加えることによってｐＨ５に調整する。その溶液は、１投薬あたり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供する噴霧器デバイスを用いて投与される。
以下の調製法および実施例は、本発明の特定の実施形態を例証するために提供される。しかしながら、これらの特定の実施形態は、具体的に示されない限り、本発明の範囲を限定すると決して意図されない。
以下の省略形は、別段示されない限り、以下の意味を有し、本明細書中で使用される定義されていない他の任意の省略形は、標準的な意味を有する：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ ベンジル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ｈＤＡＴ ヒトドーパミントランスポーター
ｉＰｒｏ イソプロピル
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＮＥＴ ヒトノルエピネフリントランスポーター
ｈＳＥＲＴ ヒトセロトニントランスポーター
５−ＨＴ ５−ヒドロキシトリプタミン
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
Ｐｈ フェニル
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
本明細書中で使用されるが定義されていない他の任意の省略形は、その標準的な一般に認められている意味を有する。別段述べられない限り、すべての材料（例えば、試薬、出発物質および溶媒）は、商業的供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａeｎなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。
以下の図において、２つのキラル中心が、＊および＊＊シンボルによって特定される。立体化学を記載するとき、＊シンボルによって示される炭素原子が、まず表記される。よって、「ＳＲ」表記は、＊シンボルによって示される炭素原子における（Ｓ）配置を有し、かつ＊＊炭素原子において（Ｒ）配置を有する化合物を表す。同じことが、ラセミ混合物に対しても当てはまる。例えば、「ＲＳ／ＳＲ」表記は、（Ｒ，Ｓ）化合物と（Ｓ，Ｒ）化合物とのラセミ混合物、すなわち、＊炭素原子において（Ｒ）配置および＊＊炭素原子において（Ｓ）配置を有する化合物と、＊炭素原子において（Ｓ）配置および＊＊炭素原子において（Ｒ）配置を有する化合物との混合物を表す。
＊キラル中心は、Ｓであることが判明していることに注意されたい。しかしながら、＊＊キラル中心は、明白に判明しておらず、ジアステレオ異性の保護されたアルコールの混合物からの逆相ＨＰＬＣによる第１の溶出ピークに基づいて、ＲまたはＳと指摘された。第１の溶出ピークは、＊＊キラル中心においてＲと指摘され、第２の溶出ピークは、＊＊キラル中心においてＳと指摘された。
調製法１
（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 2012524098
 ＤＣＭ（７４ｍＬ，１．２ｍｏｌ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．４ｇ，３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（１００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（２００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃に冷却し、０．７ＭのＮａＯＣｌ水溶液（７８ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）との予冷された（０℃）１：１混合物として勢いよく撹拌し、１０分間にわたって滴下した。結果として生じた混合物をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。併せた有機層を水（２×１００ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することにより、（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得て、それをさらに精製することなく使用した（５．８ｇ）。
調製法２
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（５−フルオロピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（５−フルオロピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 2012524098
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージされて窒素下に維持されたフラスコに入れた。ＴＨＦ（３．１ｍＬ）中のブチルマグネシウムクロリド（７２０ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら滴下し、得られた溶液を２５℃において３時間を撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１ｇ，５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら０℃において０．５時間滴下し、得られた溶液を２５℃において２時間撹拌した。次いで、その反応を、１０ｍＬの水／氷を加えることによってクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、併せた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その固体を濾過して取り出し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムに適用することにより、（Ｓ）−３−［（５−フルオロピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを黄色の粗油状物として得た（５００ｍｇ）。
（Ｓ，Ｓ）生成物
いくつかのロットの粗生成物を併せ（７．５ｇ）、以下の条件（Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ）：カラム２０ｍｍ×２５０ｍｍ，５ミクロン粒径（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ．，Ｌｔｄ．）；移動相ヘキサン類／ＥｔＯＨ＝９０／１０；検出器ＵＶ２５４ｎｍを用いて、キラル分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、２．１ｇ（２８％収率）の（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（５−フルオロピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルをわずかに黄色の固体として得た：
Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ２に対するＥＳ ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｂｏｃ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋計算値１７９；実測値１７９．
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐｍ） ＝ ８．４１ （２Ｈ， ｓ）， ７．５４ （１Ｈ， ｍ）， ４．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， ３．６１ （１Ｈ， ｍ）， ３．４６ （１Ｈ，ｓ）， ３．３５ （１Ｈ， ｍ）， ３．３３ （１Ｈ， ｍ）， ２．５１ （１Ｈ， ｓ）， １．６３ （２Ｈ， ｍ）， １．４５ （９ｈ， ｓ）。
その（Ｓ，Ｓ）生成物をキラル純度について解析したところ、９９．７８％ｅｅであることが見出された。
（Ｓ，Ｒ）生成物
いくつかのロットの粗生成物を併せ（４．５ｇ）、以下の条件（Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ）：カラム２０ｍｍ×２５０ｍｍ，２０ミクロン粒径（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ．，Ｌｔｄ．）；移動相ヘキサン類／イソプロパノール＝９２／８；検出器ＵＶ２５４ｎｍを用いて、キラル分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、２．０ｇ（４５％収率）の（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（５−フルオロピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを白色固体として得た：
Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ２に対するＥＳ ｍ／ｚ：［Ｍ−Ｂｏｃ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋計算値１７９；実測値１７９．
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ（ｐｐｍ） ＝ ８．４１（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ４．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ３．５１ （１Ｈ， ｓ）， ３．２７ （２Ｈ， ｓ）， ３．０５ （１Ｈ， ｓ）， ２．５１ （１Ｈ， ｍ）， ２．１４ （１Ｈ， ｓ）， １．９０ （１Ｈ， ｍ）， １．４３ （９Ｈ， ｓ）。
その（Ｓ，Ｒ）生成物をキラル純度について解析したところ、９９．８１％ｅｅであることが見出された。
実施例１
３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
Figure 2012524098
 ＴＨＦ（８４．６μＬ，１．０ｍｍｏｌ）中の、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（５−フルオロピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４１．０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を併せ、その溶液に４−クロロ−２−メトキシ−フェノール（２１．８μＬ）を加えた。次いで、適切に混合するために、そのバイアルを数分間、超音波処理した。超音波処理しながら、その混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３０．８μＬ，１５６μｍｏｌ）を数分にわたって滴下し、次いで、１５分間超音波処理した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ中の１．２５ＭのＨＣｌ（０．８ｍＬ，１ｍｍｏｌ）に再溶解し、一晩撹拌した。その濃縮された混合物を、１：１ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ溶液に再溶解し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物をＴＦＡ塩として得た（５０．２ｍｇ；９６％純度）。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ２に対するＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３３７．１０；実測値３３７．０。
実施例２
上記の実施例に記載された手順、スキームＣに示された方法、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１〜６６もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
 ここで、Ｒ１は、Ｃｌ、ＦまたはＨである。
以下の化合物は、Ｒ１をＣｌとして有する：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）メチル］ピリジン
２．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−ピリジン
３．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−ピリジン
４．３−クロロ−５−［（Ｓ）−（２，６−ジクロロ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−ピリジン
５．３−［（Ｒ）−（２−ベンジル−４−クロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−クロロピリジン
６．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−ピリジン
７．３−クロロ−５−［（Ｓ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−ピリジン
８．１−｛２，３−ジクロロ−６−［（Ｒ）−（５−クロロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ］−フェニル｝エタノン
９．１−｛２−［（Ｒ）−（５−クロロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝エタノン
１０．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（２−エチル−４，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
１１．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
１２．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
１３．３−クロロ−５−［（Ｓ）−（２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
１４．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
１５．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
１６．３−クロロ−５−［（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
１７．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−ピリジン
１８．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（２，４−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
１９．５−クロロ−２−［（Ｒ）−（５−クロロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ］−安息香酸メチルエステル
２０．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
２１．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（２−エチル−４−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
２２．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
２３．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
２４．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（３−クロロビフェニル−４−イルオキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
２５．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−ピリジン
２６．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−ピリジン
２７．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−ピリジン
２８．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−ピリジン
２９．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−ピリジン
３０．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−ピリジン
３１．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
３２．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
３３．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）メチル］ピリジン。
以下の化合物は、Ｒ１をＦとして有する：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 ３４．３−フルオロ−５−［（Ｒ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）−メチル］ピリジン
３５．３−フルオロ−５−［（Ｒ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−メチル］ピリジン
３６．３−［（Ｒ）−（２，４−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
３７．３−［（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
３８．３−［（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
３９．３−［（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
４０．３−［（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
４１．３−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
４２．３−［（Ｓ）−（２，６−ジクロロ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
４３．３−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
４４．３−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
４５．３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
４６．３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
４７．３−［（Ｒ）−（２−ベンジル−４−クロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
４８．３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
４９．３−［（Ｒ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
５０．３−［（Ｓ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
５１．３−［（Ｒ）−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
５２．３−［（Ｒ）−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
５３．３−［（Ｒ）−（３−クロロビフェニル−４−イルオキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
５４．１−｛２，３−ジクロロ−６−［（Ｒ）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ］フェニル｝エタノン
５５．１−｛３，５−ジフルオロ−２−［（Ｒ）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ］フェニル｝エタノン
５６．５−クロロ−２−［（Ｒ）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ］安息香酸メチルエステル
５７．３−［（Ｒ）−（２−エチル−４，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
５８．３−［（Ｒ）−（２−エチル−４−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
５９．３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
６０．３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
６１．３−［（Ｓ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
６２．３−フルオロ−５−［（Ｒ）−（２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
６３．３−フルオロ−５−［（Ｓ）−（２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
６４．３−［（Ｒ）−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
６５．３−［（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン
６６．３−［（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−５−フルオロピリジン。
以下の化合物は、Ｒ１をＨとして有する：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 ６７．３−［（Ｒ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，３，６−トリクロロフェノキシ）メチル］ピリジン
６８．３−［（Ｒ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）メチル］ピリジン
６９．３−［（Ｓ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）メチル］ピリジン
７０．３−［（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
７１．３−［（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
７２．３−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
７３．３−［（Ｓ）−（２，６−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
７４．３−［（Ｓ）−（２，６−ジクロロ−３−メチルフェノキシ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
７５．３−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−３−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
７６．３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
７７．３−［（Ｒ）−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
７８．３−［（Ｒ）−（２−エチル−４，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
７９．３−［（Ｒ）−（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
８０．３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
８１．３−［（Ｓ）−（２−メトキシフェノキシ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
８２．３−［（Ｒ）−（２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン。
実施例３
上記の実施例またはスキームに記載された手順に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１〜７もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．４−［（Ｒ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）メチル］ピリジン
２．４−［（Ｓ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）メチル］ピリジン
３．４−［（Ｓ）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
４．４−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
５．４−［（Ｓ）−（２，６−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
６．４−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−３−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
７．４−［（Ｓ）−（２，６−ジクロロ−３−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン。
実施例４
２−［（（Ｓ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
Figure 2012524098
 ＴＨＦ（３５ｍＬ，３８８ｍｍｏｌ）中の、（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．１ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下において０℃に冷却されたフラスコに入れた。２−（トリメチルシリル）チアゾール（３．８ｍＬ，２３．６ｍｍｏｌ）を、注射器を介して５分間にわたってゆっくり加えた。その混合物を室温まで温め、この温度で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチした。その混合物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空によって除去した。ＨＰＬＣによって、ジアステレオマーが分離されていないことが観察された。その粗生成物を、５０％ＡｃＯＨ／水に溶解し（３×４ｍＬ）、２”カラムにおいて以下に示されるような勾配：１０−５０％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ）によって４０ｍＬ／分で８０分間にわたって精製することによって、分取ＨＰＬＣで精製した（３×２ｇ粗）。画分を回収し、凍結乾燥することにより、ジアステレオマーである（Ｓ）−３−（（Ｒ）−ヒドロキシチアゾール−２−イル−メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルと（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ヒドロキシチアゾール−２−イル−メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルとの混合物を油状物として得た（３．０ｇ）。
Figure 2012524098
 その（Ｓ）−３−（ヒドロキシルチアゾール−２−イル−メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルジアステレオマー（２０５ｍｇ，７２１μｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）に溶解した。４−クロロ−２−メチルフェノール（１５４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０８ｍｇ，７９３μｍｏｌ）を加え、その混合物を２分間超音波処理することにより、溶解させた。いったん溶解されたアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１５６μＬ，０．７９３ｍｍｏｌ）を、超音波処理しながら、注射器を介してゆっくり滴下した。その反応物を、室温において１５分間超音波処理して放置した。１５分後、反応を停止し、溶媒を真空によって除去することにより、油状物が残った。
固液抽出を以下のとおり行った。ＰＬ−ＨＣＯ３ＭＰ−樹脂を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で平衡化した。上記油状物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、そのカートリッジに移し、重力によって溶出した。その樹脂をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で洗浄し、溶媒を除去した。得られた生成物を、ＥｔＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）中で撹拌し、一晩撹拌し、その後、その反応を停止し、溶媒を除去した。その生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、次いで、ジアステレオマーを分離することにより、表題化合物（４６．９ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＦＮ２ＯＳに対するＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３０８．８３；実測値３０９．２。
実施例５
上記の実施例またはスキームに記載された手順に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１〜３３もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．２−［（Ｒ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）メチル］チアゾール
２．２−［（（Ｓ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）メチル］チアゾール
３．２−［（Ｒ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）メチル］チアゾール
４．２−［（（Ｓ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）メチル］チアゾール
５．２−［（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）メチル］チアゾール
６．２−［（Ｒ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）メチル］チアゾール
７．２−［（（Ｓ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）メチル］チアゾール
８．２−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
９．２−［（（Ｓ）−（２，６−ジクロロ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
１０．２−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
１１．２−［（（Ｓ）−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
１２．２−［（（Ｓ）−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
１３．２−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
１４．２−［（（Ｓ）−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
１５．２−［（Ｒ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
１６．２−［（（Ｓ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
１７．２−［（（Ｓ）−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
１８．２−［（Ｒ）−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
１９．２−［（Ｓ）−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］チアゾール
２０．２−［（Ｓ）−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
２１．２−［（Ｒ）−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
２２．２−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
２３．２−［（（Ｓ）−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
２４．２−（（Ｒ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ｏ−トリルオキシ−メチル）チアゾール
２５．２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ｏ−トリルオキシ−メチル）チアゾール
２６．２−［（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
２７．２−［（（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
２８．２−［（Ｒ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
２９．２−［（（Ｓ）−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
３０．２−［（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
３１．２−［（（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
３２．２−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール
３３．２−［（（Ｓ）−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］チアゾール。
実施例６
上記の実施例に記載された手順、スキームＣに示された方法、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１〜５１もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．２−［（Ｒ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，４，５−トリクロロフェノキシ）メチル］オキサゾール
２．２−［（Ｒ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）メチル］オキサゾール
３．２−［（Ｒ）−（２，４−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
４．２−［（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−３−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
５．２−［（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
６．２−［（Ｒ）−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
７．２−［（Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
８．２−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
９．２−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
１０．２−［（Ｓ）−（２，６−ジクロロ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
１１．２−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
１２．２−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
１３．２−［（Ｒ）−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
１４．２−［（Ｒ）−（２，６−ジメチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
１５．２−［（Ｒ）−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
１６．２−［（Ｒ）−（２−ベンジル−４−クロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
１７．２−［（Ｒ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−メチル］オキサゾール
１８．２−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
１９．２−［（Ｒ）−（２−クロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
２０．２−［（Ｒ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
２１．２−［（Ｓ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
２２．２−［（Ｒ）−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
２３．２−［（Ｒ）−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
２４．２−［（Ｒ）−（２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
２５．２−［（Ｒ）−（３−クロロビフェニル−４−イルオキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
２６．２−［（Ｒ）−（２−クロロ−６−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
２７．１−［２，３−ジクロロ−６−（（Ｒ）−オキサゾール−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ）フェニル］エタノン
２８．１−［３，５−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−オキサゾール−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ）フェニル］エタノン
２９．５−クロロ−２−（（Ｒ）−オキサゾール−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ）安息香酸メチルエステル
３０．２−［（Ｒ）−（２−エチル−４−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
３１．２−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
３２．２−［（Ｒ）−（２−イソプロピルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
３３．２−（（Ｒ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ｏ−トリルオキシメチル）オキサゾール
３４．２−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
３５．２−［（Ｓ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
３６．２−［（Ｒ）−（２−ベンジルオキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
３７．２−［（Ｒ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）メチル］オキサゾール
３８．２−［（Ｒ）−（２−エトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
３９．２−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
４０．２−［（Ｒ）−（４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
４１．２−［（Ｒ）−（２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
４２．２−［（Ｒ）−（ビフェニル−２−イルオキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
４３．２−［（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
４４．２−［（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
４５．２−［（Ｒ）−（３−クロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
４６．２−（（Ｒ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ｍ−トリルオキシメチル）オキサゾール
４７．２−［（Ｒ）−（４−クロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
４８．２−（（Ｒ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−ｐ−トリルオキシメチル）オキサゾール
４９．２−［（Ｒ）−（２，３−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
５０．２−［（Ｒ）−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
５１．２−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−シクロヘキシルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
５２．２−［（Ｒ）−（２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
５３．２−［（Ｒ）−（２−エチル−４，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール。
実施例７
上記の実施例に記載された手順、スキームＣに示された方法、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１〜３もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．５−［（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］オキサゾール
２．５−［（Ｒ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］オキサゾール
３．５−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］オキサゾール。
実施例８
上記の実施例に記載された手順、スキームＣに示された方法、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１〜４もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）フラン−２−イル−メチル］ピロリジン
２．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）フラン−２−イル−メチル］ピロリジン
３．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）フラン−２−イル−メチル］ピロリジン
４．（Ｓ）−３−［（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）フラン−２−イル−メチル］ピロリジン
実施例９
上記の実施例に記載された手順、スキームＣに示された方法、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−フラン−３−イル−メチル］ピロリジン。
実施例１０
上記の実施例に記載された手順、スキームＣに示された方法、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１〜１０もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．２−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピラジン
２．２−［（Ｓ）−（２，６−ジクロロ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピラジン
３．２−［（Ｒ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピラジン
４．２−［（Ｓ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピラジン
５．２−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピラジン
６．２−［（Ｓ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピラジン
７．２−［（Ｒ）−（２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピラジン
８．２−［（Ｓ）−（２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピラジン
９．２−［（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピラジン
１０．２−［（Ｓ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピラジン。
実施例１１
上記の実施例に記載された手順、スキームＣに示された方法、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１〜５もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．２−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリミジン
２．２−［（Ｒ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリミジン
３．２−［（Ｒ）−（２，６−ジクロロ−３，５−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリミジン
４．２−［（Ｒ）−（２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリミジン
５．２−［（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリミジン。
実施例１２
上記の実施例に記載された手順、スキームＣに示された方法、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１〜５もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．５−［（Ｒ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］ピリミジン
２．５−［（Ｓ）−（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］ピリミジン
３．５−［（Ｒ）−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］ピリミジン
４．５−［（Ｒ）−（２−メトキシフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］ピリミジン
５．５−［（Ｒ）−（３，５−ジクロロフェノキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメチル］ピリミジン。
調製法３
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−ヒドロキシフェニルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−３−（（Ｓ）−ヒドロキシフェニルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 2012524098
 ＴＨＦ（１４０ｍＬ，１．７ｍｏｌ）中の（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．８ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）を窒素下のフラスコに入れ、その溶液を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中の１．０Ｍの臭化フェニルマグネシウム（４３．７ｍＬ，４３．７ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下した。その溶液を一晩、室温まで温め、次いで、２５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを滴下することにより、反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５０ｍＬ）、併せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。その生成物を別のロットの材料と併せ、精製し、分取ＨＰＬＣによって分離することにより、３．２ｇの（Ｓ，Ｒ）および３．１ｇの（Ｓ，Ｓ）表題化合物を得た。
実施例１３
５−クロロ−３−メチル−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
Figure 2012524098
 窒素の雰囲気下のバイアルに、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−ヒドロキシフェニル−メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ，１３０μｍｏｌ，１当量）および無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、洗浄され（３×５ｍｌヘキサン類）、真空下で乾燥された、水素化ナトリウム（３．６ｍｇ，１５０μｍｏｌ，１．２当量）を加えた。この濁った混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、それを、５−クロロ−２−フルオロ−３−ピコリン（５５ｍｇ，３８０μｍｏｌ，３．０当量）が入ったバイアルにデカントした。次いで、この混合物に蓋をし、７０℃において３時間加熱した。その混合物を室温まで冷却した後、溶媒を回転蒸発によって除去した。その粗材料をＥｔＯＨ中のＨＣｌの溶液（１．２Ｍ，６１０μＬ，５．８当量）に溶解し、結果として生じた溶液を室温において一晩撹拌した。次いで、その溶液を回転蒸発によって濃縮することにより、油状物を得た。この残渣を５０％ＡｃＯＨ水溶液（５ｍｌ）に再溶解し、１インチのＢＤＳ充填カラムにおける分取ＨＰＬＣ（５０分間の勾配；０．０５％ＴＦＡを含む１０〜７０％ＡＣＮ水溶液）で精製した。その画分を凍結乾燥することによって、表題化合物のＴＦＡ塩を９３％の純度で得た（２８ｍｇ，５２％収率）。Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏに対するＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３０３．１２；実測値：３０３．３。
実施例１４
上記の実施例またはスキームに記載された手順に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１〜４２もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．２，３，５−トリフルオロ−６−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２．２，３，５−トリフルオロ−６−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）イソニコチノニトリル
３．ジメチル−［２，３，５−トリフルオロ−６−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］アミン
４．２，３，５−トリフルオロ−４−メチル−６−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
５．２，３−ジフルオロ−６−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
６．２，４−ジクロロ−３，５−ジフルオロ−６−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
７．２，４−ジフルオロ−６−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
８．３，５−ジクロロ−２，４−ジフルオロ−６−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
９．２−クロロ−６−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１０．２−フルオロ−６−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１１．２−メチル−６−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１２．３，５−ジブロモ−２−メチル−６−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１３．３，５−ジブロモ−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１４．３，５−ジクロロ−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１５．３，５−ジクロロ−２−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１６．３，５−ジフルオロ−２−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１７．３，５−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１８．３，５−ジフルオロ−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチルピリジン
１９．５−ブロモ−２−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２０．５−ブロモ−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２１．５−ブロモ−３−メチル−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２２．５−ブロモ−３−メトキシ−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２３．２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン
２４．２−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン
２５．３−クロロ−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン
２６．５−クロロ−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２７．５−クロロ−２−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２８．５−クロロ−３−フルオロ−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２９．５−フルオロ−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
３０．５−メチル−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
３１．３−ブロモ−５−メチル−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
３２．４−メチル−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
３３．２−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチルピリジン
３４．２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）−３−トリフルオロメチルピリジン
３５．３−フルオロ−２−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
３６．３−フルオロ−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
３７．３−メチル−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
３８．３−メチル−２−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
３９．３−メトキシ−２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
４０．２−（フェニル−ピロリジン−３−イル−メトキシ）ピリジン
４１．２−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ）ピリジン
４２．２，３，４，５−テトラフルオロ−６−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ）ピリジン
実施例１５
上記の実施例またはスキームに記載された手順に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１〜３２もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．２，６−ジクロロ−３−（（Ｒ）−フェニル−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２．２，６−ジクロロ−３−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
３．２，６−ジクロロ−３−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
４．２−クロロ−３−（（Ｒ）−フェニル−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
５．２−クロロ−３−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
６．２−クロロ−３−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
７．２−フルオロ−３−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
８．２−フルオロ−３−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
９．２−メチル−３−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１０．３−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
１１．３−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン
１２．２−シクロペンチルオキシ−３−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１３．２−シクロペンチルオキシ−３−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１４．２−イソプロポキシ−３−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１５．２−イソプロポキシ−３−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１６．２−メトキシ−３−（（Ｒ）−フェニル−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１７．２−メトキシ−３−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１８．２−メトキシ−３−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
１９．３−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）−２−プロポキシピリジン
２０．２−エトキシ−３−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２１．２，３−ジフルオロ−５−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２２．２−クロロ−５−（（Ｒ）−フェニル−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２３．２−クロロ−５−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２４．２−クロロ−５−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２５．２−フルオロ−５−（（Ｒ）−フェニル−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２６．２−フルオロ−５−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２７．２−フルオロ−５−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２８．２−メチル−５−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２９．２−メトキシ−５−（（Ｒ）−フェニル−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
３０．２−メトキシ−５−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
３１．２−メトキシ−５−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
３２．３−（フェニルピロリジン−３−イル−メトキシ）ピリジン。
実施例１６
上記の実施例またはスキームに記載された手順に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１〜６もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．２−クロロ−３−メチル−４−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
２．２，６−ジクロロ−４−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
３．２−クロロ−４−（（Ｒ）−フェニル−ピロリジン−３−イル−メトキシ）ピリジン
４．４−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル
５．２−フルオロ−４−（（Ｓ）−フェニル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン
６．２−フルオロ−４−（（Ｒ）−フェニル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメトキシ）ピリジン。
実施例１７
５−クロロ−２−［（Ｒ）−（５−フルオロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ］−３−メチルピリジン
Figure 2012524098
 （Ｓ）−３−［（Ｒ）−（５−フルオロピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５４０μＬ，７．０ｍｍｏｌ）に溶解した。洗浄され、乾燥された水素化ナトリウム（４．３ｍｇ，１７９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。これに、５−クロロ−２−フルオロ−３−ピコリン（３２．６ｍｇ，２２４μｍｏｌ）を加え、その混合物を７０℃において３時間撹拌した。その混合物を濃縮することにより、（Ｓ）−３−［（Ｒ）−（５−クロロ−３−メチルピリジン−２−イルオキシ）−（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを油状物として得て、それをさらに精製することなく次の工程において使用した。
前の工程からの油性残渣を、ＥｔＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌ（８３５μＬ，１．０ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１８時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（２５．６ｍｇ，５９％収率，１００％純度）。Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏに対するＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３２２．１；実測値，３２２．０．
実施例１８
上記の実施例またはスキームに記載された手順に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１および２もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．５−クロロ−２−［（Ｒ）−（５−クロロピリジン−３−イル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ］−３−メチル−ピリジン
２．５−クロロ−３−メチル−２−（（Ｒ）−オキサゾール−２−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メトキシ）ピリジン。
実施例１９
上記の実施例またはスキームに記載された手順に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１〜３もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（ナフタレン−１−イルオキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
２．３−フルオロ−５−［（Ｒ）−（ナフタレン−１−イルオキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
３．２−［（Ｒ）−（ナフタレン−１−イルオキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール。
実施例２０
上記の実施例またはスキームに記載された手順に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１〜３もＴＦＡ塩として調製した：
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．２−［（Ｒ）−（ナフタレン−２−イルオキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］オキサゾール
２．３−クロロ−５−［（Ｒ）−（ナフタレン−２−イルオキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン
３．３−フルオロ−５−［（Ｒ）−（ナフタレン−２−イルオキシ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］ピリジン。
実施例２１
上記の実施例またはスキームに記載された手順に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の式を有する化合物１〜９も（化合物１をＨＣｌ塩として、および化合物２〜９をＴＦＡ塩として）調製した：
Figure 2012524098
 保護されたアルコール中間体のジアステレオ異性混合物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製することにより、エナンチオマーのＲＳ／ＳＲ混合物およびエナンチオマーのＳＳ／ＲＲ混合物を得た。次いで、そのエナンチオマーのＲＳ／ＳＲ混合物を使用することにより、以下の化合物を得た。
Figure 2012524098
Figure 2012524098
 １．３−［（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニルメチル］ピロリジン
２．３−［（ナフタレン−１−イルオキシ）フェニルメチル］ピロリジン
３．３−［（ナフタレン−１−イルオキシ）−ｏ−トリルメチル］ピロリジン
４．３−［（３−フルオロフェニル）（ナフタレン−１−イルオキシ）−メチル］ピロリジン
５．３−［（３−クロロフェニル）（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル］ピロリジン
６．３−［（３−メトキシフェニル）（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル］ピロリジン
７．３−［（ナフタレン−１−イルオキシ）（３−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］ピロリジン
８．３−［（２−メトキシナフタレン−１−イルオキシ）フェニルメチル］ピロリジン
９．３−［（Ｒ）−（４−フルオロナフタレン−１−イルオキシ）フェニルメチル］ピロリジン。
アッセイ１
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴおよびｈＤＡＴ結合アッセイ
ヒト組換えトランスポーター（ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴまたはｈＤＡＴ）における試験化合物のｐＫｉ値を測定するために、膜放射性リガンド結合アッセイを用いて、それぞれのトランスポーターを発現している細胞から調製された膜への、標識されたリガンド（３Ｈ−シタロプラムまたは３Ｈ−ニソキセチンまたは３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８）の結合の阻害を測定した。
ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴを発現している細胞からの膜の調製
ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴで安定的にトランスフェクトされた組換えヒト胎児腎（ＨＥＫ−２９３）由来細胞株を、それぞれ、１０％の透析済みＦＢＳ（ｈＳＥＲＴの場合）またはＦＢＳ（ｈＮＥＴの場合）、１００μｇ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび２５０μｇ／ｍｌのアミノグリコシド抗生物質Ｇ４１８が補充されたＤＭＥＭ培地中で、３７℃の５％ＣＯ２加湿恒温器において生育した。培養物が８０％コンフルエンスに達したら、細胞をＰＢＳ（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まない）中で十分洗浄し、ＰＢＳ中の５ｍＭ ＥＤＴＡに浮遊させた。細胞を遠心分離によってペレットにし、溶解緩衝液（１ｍＭ ＥＤＴＡを含む１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５）に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離によってペレットにし、次いで、４℃の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５および１０％スクロースに再懸濁した。その膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｂｒａｄｆｏｒｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙキットを使用して測定した。膜を急速凍結し、−８０℃で保存した。ｈＤＡＴを発現しているチャイニーズハムスターの卵巣の膜（ＣＨＯ−ＤＡＴ）をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入し、−８０℃で保存した。
結合アッセイ
結合アッセイを、ＳＥＲＴ、ＮＥＴおよびＤＡＴに対してそれぞれ０．５、１および３μｇの膜タンパク質を含む総体積２００μｌのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ，ｐＨ７．４）が入った９６ウェルアッセイプレートにおいて行った。３Ｈ−シタロプラム、３Ｈ−ニソキセチンまたは３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８についての放射性リガンドのＫｄ値を測定する飽和結合研究を、それぞれ０．００５〜１０ｎＭ（３Ｈ−シタロプラム）；０．０１〜２０ｎＭ（３Ｈ−ニソキセチン）および０．２〜５０ｎＭ（３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８）の範囲の１２個の異なる放射性リガンド濃度を用いて行った。試験化合物のｐＫｉ値を測定するための阻害アッセイを、１．０ｎＭ ３Ｈ−シタロプラム、１．０ｎＭ ３Ｈ−ニソキセチンまたは３．０ｎＭ ３Ｈ−ＷＩＮ３５４２８を用いて、１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１個の異なる濃度の試験化合物において行った。
試験化合物の原液（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ）を調製し、Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ，ｐＨ７．４、０．１％ＢＳＡ、４００μＭアスコルビン酸）を使用して段階希釈した。非特異的な放射性リガンドの結合を、ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴまたはｈＤＡＴアッセイにおいてそれぞれ１μＭデュロキセチン、１μＭデシプラミンまたは１０μＭ ＧＢＲ１２９０９（各々、Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒにおける溶液）の存在下で測定した。
２２℃における６０分間のインキュベーション（または平衡に達するのに十分な時間）の後、その膜を、０．３％ポリエチレンイミンで前処理された９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートにおける迅速な濾過によって回収し、３００μｌの洗浄緩衝液（４℃の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ，ｐＨ７．５）で６回洗浄した。プレートを室温において一晩乾燥させ、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、結合した放射能を、液体シンチレーション分光法によって定量化した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて、阻害曲線および飽和等温線（ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ ｉｓｏｔｈｅｒｍ）を解析した。Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄにおけるＳｉｇｍｏｉｄａｌ Ｄｏｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（傾き不定）アルゴリズムを用いて、濃度反応曲線からＩＣ５０値を生成した。Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄにおけるＳａｔｕｒａｔｉｏｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｆｉｔアルゴリズムを用いて、放射性リガンドに対するＫｄ値およびＢｍａｘ値を飽和等温線から生成した。試験化合物に対するｐＫｉ（Ｋｉの１０を底とする対数に負号をつけたもの）値を、最適（ｂｅｓｔ−ｆｉｔ）ＩＣ５０値から計算し、放射性リガンドのＫｄ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（２３）：３０９９−３１０８）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（式中、［Ｌ］＝放射性リガンド濃度）を用いて計算した。
上述の化合物のすべてをこのアッセイにおいて試験したところ、ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧５．０および／またはＮＥＴ ｐＫｉ≧５．０を示すことが見出され、数多くの化合物が、ＳＥＲＴ ｐＫｉ≧７．０および／またはＮＥＴ ｐＫｉ≧７．０を示した。
Figure 2012524098
Figure 2012524098
Figure 2012524098
Figure 2012524098
アッセイ２
ｈＳＥＲＴおよびｈＮＥＴ神経伝達物質取り込みアッセイ
トランスポーター（ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴ）における試験化合物のｐＩＣ５０値を測定するために、神経伝達物質取り込みアッセイを用いて、それぞれのトランスポーターを発現している細胞への、３Ｈ−セロトニン（３Ｈ−５−ＨＴ）および３Ｈ−ノルエピネフリン（３Ｈ−ＮＥ）の取り込みの阻害を測定した。
３Ｈ−５−ＨＴおよび３Ｈ−ＮＥ取り込みアッセイ
ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴで安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３由来細胞株を、それぞれ、１０％の透析済みＦＢＳ（ｈＳＥＲＴの場合）またはＦＢＳ（ｈＮＥＴの場合）、１００μｇ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび２５０μｇ／ｍｌのアミノグリコシド抗生物質Ｇ４１８が補充されたＤＭＥＭ培地中で、３７℃の５％ＣＯ２加湿恒温器おいて生育した。培養物が８０％コンフルエンスに達したら、細胞をＰＢＳ（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まない）中で十分洗浄し、ＰＢＳ中の５ｍＭ ＥＤＴＡに浮遊させた。細胞を、５分間の１１００ｒｐｍにおける遠心分離によって回収し、ＰＢＳに再懸濁することによって１回洗浄し、次いで、遠心した。上清を廃棄し、細胞ペレットを、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２．２ｍＭ）、アスコルビン酸（２００μＭ）およびパルギリン（２００μＭ），ｐＨ７．４を含む室温のＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ炭酸水素塩緩衝液に静かに倍散することによって再懸濁した。その細胞懸濁液中の細胞の最終濃度は、ＳＥＲＴおよびＮＥＴ細胞株に対してそれぞれ７．５×１０４細胞／ｍｌおよび１．２５×１０５細胞／ｍｌだった。
神経伝達物質取り込みアッセイを、ＳＥＲＴおよびＮＥＴに対してそれぞれ１．５×１０４および２．５×１０４細胞を含む総体積４００μｌのアッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２．２ｍＭ）、アスコルビン酸（２００μＭ）およびパルギリン（２００μＭ），ｐＨ７．４を含むＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ炭酸水素塩緩衝液）が入った９６ウェルアッセイプレートにおいて行った。試験化合物のｐＩＣ５０値を測定するための阻害アッセイを、１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１個の異なる濃度を用いて行った。試験化合物の原液（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ）を調製し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ，ｐＨ７．４、０．１％ＢＳＡ、４００μＭアスコルビン酸を使用して段階希釈物を調製した。試験化合物を、それぞれの細胞とともに３７℃において３０分間インキュベートした後、放射性標識された神経伝達物質である３Ｈ−５−ＨＴ（２０ｎＭ最終濃度）または３Ｈ−ＮＥ（５０ｎＭ最終濃度）を加えた。非特異的な神経伝達物質の取り込みを、ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴアッセイにおいてそれぞれ２．５μＭデュロキセチンまたは２．５μＭデシプラミン（各々、Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒにおける溶液）の存在下で測定した。
３７℃において放射性リガンドとともに１０分間インキュベートした後、細胞を、１％ＢＳＡで前処理された９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートにおける迅速な濾過によって回収し、６５０μｌの洗浄緩衝液（氷冷ＰＢＳ）で６回洗浄した。プレートを３７℃において一晩乾燥させ、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、取り込まれた放射能を、液体シンチレーション分光法によって定量化した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて、阻害曲線を解析した。Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄにおけるＳｉｇｍｏｉｄａｌ Ｄｏｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（傾き不定）アルゴリズムを用いて、濃度反応曲線からＩＣ５０値を生成した。
アッセイ３
エキソビボＳＥＲＴおよびＮＥＴトランスポーター占有研究
エキソビボ放射性リガンド結合アッセイおよび神経伝達物質取り込みアッセイを用いることにより、試験化合物のインビボ投与（急性または慢性）後の、選択された脳領域におけるＳＥＲＴおよびＮＥＴのインビボ占有を測定する。適切な用量（０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ）で試験化合物を投与した後（静脈内、腹腔内、経口、皮下または他の経路によって）、ラット（≧ｎ＝４／群）を特定の時点（１０分後〜４８時間後）において断頭によって安楽死させ、脳を氷上で解剖する。関連性のある脳領域を解剖し、凍結し、使用するまで−８０℃で保存する。
エキソビボＳＥＲＴおよびＮＥＴ放射性リガンド結合アッセイ
エキソビボ放射性リガンド結合アッセイでは、ＳＥＲＴ（３Ｈ−シタロプラム）およびＮＥＴ（３Ｈ−ニソキセチン）の選択的な放射性リガンドと、ビヒクルおよび試験化合物で処置された動物から調製されたラット脳の粗ホモジネートとの会合の初速度をモニターする（Ｈｅｓｓら（２００４）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１０（２）：４８８−４９７を参照のこと）。凍結組織片を０．１５ｍｌ（湿重量１ｍｇあたり）の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ，ｐＨ７．４緩衝液中でホモジナイズすることによって粗脳組織ホモジネートを調製する。放射性リガンド会合アッセイを、６５０μｇの湿重量の組織（２５μｇのタンパク質と等価）とともに、総体積２００μｌのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．０２５％ＢＳＡ，ｐＨ７．４）が入った９６ウェルアッセイプレートにおいて行う。ホモジネートを、それぞれ３Ｈ−シタロプラム（３ｎＭ）および３Ｈ−ニソキセチン（５ｎＭ）とともに最大５分間インキュベートした後、０．３％ポリエチレンイミンで前処理された９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートにおける迅速な濾過によってアッセイを終結する。次いで、そのフィルターを３００μｌの洗浄緩衝液（４℃の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ，ｐＨ７．４）で６回洗浄する。非特異的な放射性リガンドの結合を、３Ｈ−シタロプラムまたは３Ｈ−ニソキセチンに対してそれぞれ１μＭデュロキセチンまたは１μＭデシプラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）の存在下において測定する。プレートを室温において一晩乾燥させ、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加え、結合した放射能を、液体シンチレーション分光法によって定量化する。３Ｈ−シタロプラムおよび３Ｈ−ニソキセチンの会合の初速度を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて線形回帰によって測定する。ビヒクルで処置された動物由来の脳組織ホモジネートへの放射性リガンドの会合の平均速度を測定する。次いで、試験化合物の％占有を、以下の式を用いて確定する：
％占有＝１００×（１−（試験化合物で処置された組織に対する会合の初速度／
ビヒクルで処置された組織に対する会合の平均速度））
試験化合物の用量のｌｏｇ１０を％占有に対してプロットすることによって、ＥＤ５０値を確定する。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍにおけるＳｉｇｍｏｉｄａｌ Ｄｏｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（傾き不定）アルゴリズムを用いて、濃度反応曲線からＥＤ５０値を生成する。
エキソビボＳＥＲＴおよびＮＥＴ取り込みアッセイ
エキソビボ神経伝達物質取り込みアッセイ（ビヒクルおよび試験化合物で処置された動物から調製されたラット脳の粗ホモジネートへの３Ｈ−５−ＨＴまたは３Ｈ−ＮＥの取り込み）を用いることにより、インビボにおけるＳＥＲＴおよびＮＥＴトランスポーターの占有を測定する（Ｗｏｎｇら（１９９３）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８（１）：２３−３３を参照のこと）。凍結組織片を０．５ｍｌ（湿重量１ｍｇあたり）の１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．４（０．３２Ｍスクロース、２００μＭアスコルビン酸および２００μＭパルギリンを含む）中、２２℃においてホモジナイズすることによって、粗脳組織ホモジネートを調製する。神経伝達物質取り込みアッセイを、５０μｇタンパク質を含む合計３５０μｌのアッセイ緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．２ｍＭ ＣａＣｌ２、２００μＭアスコルビン酸および２００μＭパルギリン，ｐＨ７．４を含むＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ炭酸水素塩緩衝液）が入った９６ウェルＡｘｙｇｅｎプレートにおいて行う。ホモジネートを、それぞれ３Ｈ−５−ＨＴ（２０ｎＭ）および３Ｈ−ＮＥ（５０ｎＭ）とともに３７℃において５分間インキュベートした後、１％ＢＳＡで前処理された９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂプレートにおける迅速な濾過によってアッセイを終結する。プレートを６５０μｌの洗浄緩衝液（氷冷ＰＢＳ）で６回洗浄し、３７℃において一晩乾燥させた後、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を加える。取り込まれた放射能を液体シンチレーション分光法によって定量化する。組織ホモジネートを４℃において５分間、３Ｈ−５−ＨＴ（２０ｎＭ）または３Ｈ−ＮＥ（５０ｎＭ）とともにインキュベートする、並行して行われるアッセイにおいて、非特異的な神経伝達物質の取り込みを測定する。
アッセイ４
他のアッセイ
試験化合物の薬理学的特性を評価するために使用された他のアッセイとしては、ｈＳＥＲＴまたはｈＮＥＴを発現している細胞から調製された膜を用いる冷リガンド結合動態アッセイ（Ｍｏｔｕｌｓｋｙ ａｎｄ Ｍａｈａｎ（１９８４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５（１）：１−９）；放射性標識された試験化合物、例えば、トリチウム化された試験化合物を使用する従来の膜放射性リガンド結合アッセイ；例えば、げっ歯類またはヒトの脳由来の未処理の組織を使用する放射性リガンド結合アッセイ；ヒトまたはげっ歯類の血小板を使用する神経伝達物質取り込みアッセイ；げっ歯類の脳由来の粗シナプトソーム調製物または純粋シナプトソーム調製物を使用する神経伝達物質取り込みアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
アッセイ５
ホルマリン足試験
５０μｌのホルマリン（５％）注射液によって誘起される行動反応を阻害する能力について、化合物を評価する。金属バンドを雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）の左後足に取り付け、各ラットをプラスチックの筒（１５ｃｍ直径）の中でそのバンドに６０分間慣らす。化合物を薬学的に許容され得るビヒクル中で調製し、事前に指定された時点において全身投与（ｉ．ｐ．、ｐ．ｏ．）した後、ホルマリン負荷する。注射された（バンドを取り付けられた）後足を縮めることからなる自発性の侵害受容行動を、自動の侵害受容分析器（ＵＣＳＤ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して６０分間連続して数える。試験物の抗侵害受容特性を、ビヒクルおよび化合物で処置されたラットの縮める回数を比較することによって測定する（Ｙａｋｓｈら（２００１）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．９０（６）：２３８６−２４０２）。
アッセイ６
脊髄神経結紮モデル
神経損傷によって誘導される機械的アロディニア（非侵害性の機械的刺激に対する高感度）を逆転させる能力について、化合物を評価する。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、Ｋｉｍ ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ（１９９２）Ｐａｉｎ ５０（３）：３５５−３６３に記載されているように外科的に調製する。神経損傷の前および後において、機械的な感度を、非侵害性の機械的刺激に対する５０％の引っ込め応答（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（Ｃｈａｐｌａｎら（１９９４）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ５３（１）：５５−６３）として測定する。外科術の１〜４週間後、化合物を、薬学的に許容され得るビヒクル中で調製し、全身投与する（ｉ．ｐ．、ｐ．ｏ．）。処置の前後の、神経損傷によって誘導される機械的な感度の程度は、その化合物の抗侵害受容特性の指標として役立つ。
本発明は、特定の局面またはその実施形態を参照して記載されてきたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われ得ることまたは等価物で代用され得ることが、当業者によって理解される。さらに、適用可能な特許法令（ｐａｔｅｎｔ ｓｔａｔｕｅｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ）によって許可される限り、本明細書中で引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、各文書が個別に本明細書中で参考として援用されたのと同程度に、それらの全体が本明細書によって参考として援用される。

Claims (33)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2012524098
     の化合物であって、ここで：ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｃ３−５ヘテロアリール、ナフタレンまたは
    Figure 2012524098
     であるが；ただし、ＲＡおよびＲＢのうちの少なくとも１つは、Ｃ３−５ヘテロアリールまたはナフタレンであり；さらにただし、ＲＡが：
    Figure 2012524098
     であるとき、ＲＢは、非置換２−ピリジンではなく；
    Ｃ３−５ヘテロアリールおよびナフタレンは、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮおよび−Ｃ０−１アルキレン−ＮＲａＲｂから独立して選択される１から４個のＲ１基で必要に応じて置換され；
    Ｒ２からＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０−３アルキレン−フェニル、−Ｃ０−６アルキレン−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ０−２アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−Ｃ０−１アルキレン−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−ＮＯ２から選択され；ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ１からＲ６における各アルキルは、１から５個のフルオロ原子で必要に応じて置換され；Ｒ２からＲ６における各フェニルは、ハロ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１または２個の基で必要に応じて置換される；
    化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 各Ｃ３−５ヘテロアリール基が、独立して、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、チアゾール、オキサゾール、フラン、ピラジンおよびピリミジンから選択され；各ピリジンが、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮおよび−Ｃ０−１アルキレン−ＮＲａＲｂから独立して選択される１から２個のＲ１基で必要に応じて置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは、−Ｃ１−４アルキルである、請求項１の化合物。
  3. Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０−３アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、１から５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される、請求項１の化合物。
  4. Ｒ３が、Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１の化合物。
  5. Ｒ４が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ０−１アルキレン−フェニルから選択される、請求項１の化合物。
  6. Ｒ５が、Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１の化合物。
  7. Ｒ６が、Ｈ、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルから選択される、請求項１の化合物。
  8. ＲＡおよびＲＢが、独立して、２−ピリジン、３−ピリジン、４−ピリジン、チアゾール、オキサゾール、フラン、ピラジン、ピリミジン、ナフタレンおよび
    Figure 2012524098
     から選択され；ここで、ピリジン基およびナフタレン基の各々は、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮおよび−Ｃ０−１アルキレン−ＮＲａＲｂから独立して選択される１から４個のＲ１基で必要に応じて置換され、ここで、ＲａおよびＲｂは、−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ２からＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０−３アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択され；各アルキルは、１から５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される、請求項１の化合物。
  9. ピリジン基およびナフタレン基の各々が、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルから独立して選択される１から４個のＲ１基で必要に応じて置換され；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−１アルキレン−フェニルであり；Ｒ５が、Ｈまたはハロであり；Ｒ６が、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；各アルキルが、１から５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される、請求項８の化合物。
  10. 各ピリジン基が、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルから独立して選択される１から４個のＲ１基で必要に応じて置換され；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈまたはハロであり；各アルキルが、１から５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される、請求項９の化合物。
  11. ＲＡが、
    Figure 2012524098
     であり、ＲＢが、１から２個のＲ１基で置換された２−ピリジン、１から２個のＲ１基で必要に応じて置換される３−ピリジン、１から２個のＲ１基で必要に応じて置換される４−ピリジン、チアゾール、オキサゾール、フラン、ピラジンおよびピリミジンから選択される、請求項１の化合物。
  12. Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０−３アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル中の該アルキルは、１から５個のフルオロ原子で必要に応じて置換され；Ｒ３が、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−１アルキレン−フェニルであり；Ｒ５が、Ｈまたはハロであり；Ｒ６が、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである、請求項１１の化合物。
  13. ＲＢが、１つのハロ基で必要に応じて置換される３−ピリジン、または４−ピリジンであり；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル中の該アルキルは、１から５個のフルオロ原子で必要に応じて置換され；Ｒ３が、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ０−１アルキレン−フェニルであり；Ｒ５が、Ｈまたはハロであり；Ｒ６が、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである、請求項１１の化合物。
  14. ＲＢが、チアゾールであり；Ｒ２が、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４が、Ｈまたはハロであり；Ｒ５が、Ｈまたはハロであり；Ｒ６が、Ｈまたはハロである、請求項１１の化合物。
  15. ＲＢが、オキサゾールであり；Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−１アルキレン−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル中の該アルキルは、１から５個のフルオロ原子で必要に応じて置換され；Ｒ３が、Ｈまたはハロであり；Ｒ４が、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５が、Ｈまたはハロであり；Ｒ６が、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである、請求項１１の化合物。
  16. ＲＢが、フランであり；Ｒ２が、Ｈであり；Ｒ３が、ハロであり；Ｒ４が、Ｈであり；Ｒ５が、ハロであり；Ｒ６が、Ｈである、請求項１１の化合物。
  17. ＲＢが、ピラジンであり；Ｒ２が、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４が、Ｈまたはハロであり；Ｒ５が、Ｈまたはハロであり；Ｒ６が、Ｈまたはハロである、請求項１１の化合物。
  18. ＲＢが、ピリミジンであり；Ｒ２が、−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３が、Ｈであり；Ｒ４が、ハロであり；Ｒ５が、Ｈであり；Ｒ６が、Ｈである、請求項１１の化合物。
  19. ＲＡが、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＮおよび−Ｃ０−１アルキレン−ＮＲａＲｂから独立して選択される１から４個のＲ１基で必要に応じて置換されるピリジンであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、−Ｃ１−４アルキルであり；ここで、各アルキルは、１から５個のフルオロ原子で必要に応じて置換され；ＲＢが、
    Figure 2012524098
     であり、ここで、Ｒ２〜Ｒ６が、Ｈである、請求項１の化合物。
  20. ＲＡが、ハロ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から４個のＲ１基で必要に応じて置換される２−ピリジンであり、ここで、−Ｃ１−６アルキル中の該アルキルは、１から５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される、請求項１９の化合物。
  21. ＲＡが、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ３−７シクロアルキルから独立して選択される１または２個のＲ１基で置換された３−ピリジンであり、ここで、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル中の該アルキルは、１から５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される、請求項１９の化合物。
  22. ＲＡが、ハロおよび−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１または２個のＲ１基で必要に応じて置換されるピリジンであり、ＲＢが、１つのハロ基で必要に応じて置換される、オキサゾールまたはピリジンである、請求項１の化合物。
  23. ＲＡが、５−クロロ−３−メチル−２−ピリジンであり、ＲＢが、２−オキサゾール、５−フルオロ−３−ピリジンまたは５−クロロ−３−ピリジンである、請求項２２の化合物。
  24. ＲＡが、ナフタレンであり、ＲＢが、１つのハロ基で必要に応じて置換される、オキサゾールまたはピリジンである、請求項１の化合物。
  25. ＲＡが、ナフタレン−１−イルまたはナフタレン−２−イルであり、ＲＢが、２−オキサゾール、３−クロロ−５−ピリジンまたは３−フルオロ−５−ピリジンである、請求項２４の化合物。
  26. ＲＡが、１つのＲ１基で必要に応じて置換されるナフタレンであり、ＲＢが、
    Figure 2012524098
     であり、ここで、Ｒ１は、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２は、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；各アルキルは、１から５個のフルオロ原子で必要に応じて置換される、請求項１の化合物。
  27. ＲＡが、ナフタレン−１−イルであり；Ｒ１が、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２が、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３が、Ｈ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、Ｈである、請求項２６の化合物。
  28. Ｐがアミノ保護基を表している式：
    Figure 2012524098
     を有する、請求項１から２７のいずれか１項の化合物の合成において有用な中間体。
  29. 請求項１から２７のいずれか１項の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物。
  30. 抗アルツハイマー剤、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗パーキンソン剤、二重セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、オピオイドアゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ナトリウムチャネル遮断薬、交感神経遮断薬およびそれらの組み合わせから選択される第２の治療薬をさらに含む、請求項２９の薬学的組成物。
  31. 治療において使用するための、請求項１から２７のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 疼痛障害、うつ病性障害、情動障害、注意欠陥多動性障害、認知障害、腹圧性尿失禁、慢性疲労症候群、肥満症、または閉経に関連する血管運動症状の処置において使用するための、請求項３１に記載の化合物。
  33. 前記疼痛障害が、神経因性疼痛または線維筋痛症である、請求項３２に記載の化合物。
JP2012506169A 2009-04-15 2010-04-14 ３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物 Pending JP2012524098A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16940409P 2009-04-15 2009-04-15
US61/169,404 2009-04-15
PCT/US2010/031070 WO2010120910A1 (en) 2009-04-15 2010-04-14 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2012524098A true JP2012524098A (ja) 2012-10-11

Family

ID=42236370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012506169A Pending JP2012524098A (ja) 2009-04-15 2010-04-14 ３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20100267743A1 (ja)
EP (1) EP2419405A1 (ja)
JP (1) JP2012524098A (ja)
WO (1) WO2010120910A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013532170A (ja) * 2010-07-09 2013-08-15 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−フェノキシメチルピロリジン化合物の結晶性形態

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5405571B2 (ja) 2008-07-24 2014-02-05 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
AU2010273645B2 (en) * 2009-07-13 2014-12-04 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
JP5714580B2 (ja) 2009-07-21 2015-05-07 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ３−フェノキシメチルピロリジン化合物
JP5873877B2 (ja) 2010-10-11 2016-03-01 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー セロトニン再取込みインヒビター
WO2012075239A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
AU2016235483A1 (en) * 2015-03-20 2017-10-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000154176A (ja) * 1998-11-18 2000-06-06 Faes Fabrica Espanola De Prod Quimicos Y Farmaceuticos Sa 新規な４―置換ピペリジン
JP2007535529A (ja) * 2004-04-30 2007-12-06 ファイザー・インク 新規化合物

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1203149A (en) * 1968-06-10 1970-08-26 Ici Ltd Piperidine derivatives
DE2549999A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
IL56369A (en) * 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4956388A (en) * 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
DE3835291A1 (de) * 1988-04-19 1989-11-02 Bayer Ag 1,3-disubstituierte pyrrolidine
GB9324018D0 (en) * 1993-11-23 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6518284B2 (en) * 1998-11-18 2003-02-11 Faes, Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos S.A. 4-substituted piperidines
HUP0201623A3 (en) * 1999-07-01 2004-12-28 Upjohn Co Use of (s,s)reboxetine a selective norepinephrine reuptake inhibitor for the preparation of pharmaceutical compositions treating disorders of the nervous system
US20020151712A1 (en) * 1999-09-14 2002-10-17 Nan-Horng Lin 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
US7294637B2 (en) * 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
ES2315525T3 (es) * 2002-08-23 2009-04-01 Eli Lilly And Company Derivados de 2-(feniltiometil)-morfolina para uso como inhibidores selectivos de la recaptacion de norepinefrina.
DK1638933T3 (da) * 2003-06-17 2008-07-28 Pfizer N-pyrrolidin-3-yl-amid-derivater som serotonin- og noradrenalin-genoptagelses inhibitorer
WO2005060949A2 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of hot flashes, impulse control disorders and personality change due to a general medical condition
WO2005092835A1 (en) * 2004-03-05 2005-10-06 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds
MXPA06012505A (es) * 2004-04-30 2006-12-15 Warner Lambert Co Compuestos de morfolina sustituida para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
US20090215857A1 (en) * 2005-09-13 2009-08-27 Pfizer Products Inc. Therapeutic Pyrrolidines
EP1854785A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-14 Faes Farma, S.A. 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
JP5405571B2 (ja) * 2008-07-24 2014-02-05 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
AR075988A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-11 Lilly Co Eli Compuesto de piridiloxi - pirrolidina inhibidor de recaptacion de serotonina y norepinefrina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de dolor cronico

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000154176A (ja) * 1998-11-18 2000-06-06 Faes Fabrica Espanola De Prod Quimicos Y Farmaceuticos Sa 新規な４―置換ピペリジン
JP2007535529A (ja) * 2004-04-30 2007-12-06 ファイザー・インク 新規化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5012011970; ＦＩＳＨ　Ｐ　Ｖ: '４-ＰＩＰＥＲＩＤＩＮＥＳ　ＡＮＤ　３-ＰＹＲＲＯＬＩＤＩＮＥＳ　ＡＳ　ＤＵＡＬ　ＳＥＲＯＴＯＮＩＮ　ＡＮＤ　ＮＯＲＡＤＲＥＮＡＬＩＮＥ　ＲＥＵＰＴＡＫＥ　ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ：以下備考' ＢＩＯＯＲＧＡＮＩＣ　＆　ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＬＥＴＴＥＲＳ Ｖｏｌ．１９　Ｎｏ．１０, 20090326, Ｐ２８２９-２８３４, ＥＬＳＥＶＩＥＲ　ＳＣＩＥＮＣＥ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013532170A (ja) * 2010-07-09 2013-08-15 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−フェノキシメチルピロリジン化合物の結晶性形態

Also Published As

Publication number Publication date
US20100267743A1 (en) 2010-10-21
WO2010120910A1 (en) 2010-10-21
EP2419405A1 (en) 2012-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5405571B2 (ja) ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
JP5529150B2 (ja) ４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン化合物
JP2012524098A (ja) ３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物
JP5826173B2 (ja) ３−フェノキシメチルピロリジン化合物
US8853255B2 (en) 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
JP5769348B2 (ja) １−（２−フェノキシメチルヘテロアリール）ピペリジン化合物および１−（２−フェノキシメチルヘテロアリール）ピペラジン化合物
CN103038211B (zh) 3-苯氧基甲基吡咯烷化合物的结晶形式
JP5705239B2 (ja) セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビターとしての１−（２−フェノキシメチルフェニル）ピペラジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130207

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140417

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20140417

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140704

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20140725

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20150210