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JP2012184229A - ランジオロールのエナンチオ選択的合成のためのプロセス - Google Patents

ランジオロールのエナンチオ選択的合成のためのプロセス Download PDF

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JP2012184229A JP2012045897A JP2012045897A JP2012184229A JP 2012184229 A JP2012184229 A JP 2012184229A JP 2012045897 A JP2012045897 A JP 2012045897A JP 2012045897 A JP2012045897 A JP 2012045897A JP 2012184229 A JP2012184229 A JP 2012184229A
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methyl
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JP2012045897A
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Fabio Garavaglia
ファビオ ガラヴァリア
Jacopo Roletto
ヤコポ ロレット
Paolo Paissoni
パオロ パイッソーニ
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Procos SpA
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Procos SpA
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Abstract

【課題】ランジオロールのエナンチオ選択的合成のためのプロセスの提供。
【解決手段】下記式の中間体を経由する

下記式で表されるランジオロールの製造プロセス。

【選択図】なし

Description

本発明は、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート３、エポキシド構造を有するアルキル化剤４及び遊離塩基又はその塩の形の２−（モルホリン−４−カルボキシアミド）エタンアミンから出発する、ランジオロール１、（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（モルホリン−４−カルボキシアミド）エチルアミノ）プロポキシ）フェニル）プロパノエート）又はその塩酸塩２の調製プロセスに関する。
本発明の特に好ましい実施形態によると、ランジオロールは（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−（（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパノエートから調製され、さらにこれは（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート３からエピクロロヒドリンの速度論的光学分割を通じて調製される。
ランジオロール１は、超高速作用の強力な心選択性β遮断薬であり、塩酸塩の形で抗不整脈薬として使用される。
ランジオロール１の合成は、米国特許第５０１３７３４号明細書、日本国特許第３３０２６４７号明細書、中華人民共和国特許第１００５０６８１４号明細書、日本国特許第２５３９７３４号明細書及びＣｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｔｅｔｉｎ １９９２，４０ （６） １４６２−１４６９に開示されている。ランジオロールを調製するための主要合成経路は、次のスキームで報告されている：
ランジオロール１の合成は、エポキシド７をアミン８と反応させることによって実施される。中間体７は３から出発してキラルシントンとの反応によって合成される。米国特許第５０１３７３４号明細書は、３及び（Ｓ）−エピブロモヒドリン１０からの７の合成を開示している。
この試薬は非常に高価で、市場でほとんど入手できない。反応は還流アセトン下で１６時間行い、収率はあまり高くない（７６．２％）。さらに、８と７との反応で生成するランジオロール１の収率は低く（４３．３％）、その後１は中間体９に相互変換する（７からの総収率３８．４％）。この最終段階で、溶媒としてクロロホルムが使用される。さらに、中間体７とランジオロール１はいずれもクロマトグラフィー精製を必要とする。日本国特許第３３０２６４７号明細書は中間体７の同じ合成を開示しているが、（Ｓ）−エピブロモヒドリン１０の代わりに（Ｓ）−グリシジルノシレート１１を用いる。
化合物１１も非常に高価で市場でほとんど入手できず、そのため特別な利点は得られない。さらに、７を生成するための反応は室温にて水酸化ナトリウムのジメチルホルムアミド溶液中で実施され、すなわち、反応混合物の強力な自己加熱により過去に多数の事故を起こしており工業的にスケールアップできない条件下ではない（Ｂｒｅｔｈｅｒｉｃｋ、第７版、２００７、１６７１−１６７３）。この場合もランジオロール１の収率は低い（７からランジオロール１の収率４２．６％）。この事例ではアミン８の代わりにシュウ酸塩６が使用されている。
得られる中間体９（収率４５．８％）はその後ランジオロール１に相互変換される。ＣＮ１０１７６８１４８は上記とかなり同一の合成を開示しており、その７及び遊離塩基８からランジオロールシュウ酸塩９を生成する収率はやはり非常に低い９（２７．８％）。中華人民共和国特許第１００５０６８１４号明細書は上記と類似した別の合成を開示しており、そこでは市場でより容易に入手できる（Ｓ）−エピクロロヒドリン（式１２の化合物でＸは塩素）をキラルシントンとして使用している。
ただし、この反応も非常に高価で反応時間が長い（１６〜２４時間）。さらに、最終生成物のランジオロール塩酸塩２は水−炭酸ナトリウム−塩化ナトリウム／エーテル−ヘキサン二相混合物から濾過によって得られ、これは工業生産に最適ではない。Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｔｅｔｉｎ １９９２，４０ （６） １４６２−１４６９は、３及び類似キラルシントン１３から出発する７の合成を記載している。
（Ｓ）−グリシジルトシレート１３も非常に高価で市場でほとんど入手できず、反応は長時間を要する（１５時間）。さらに、この場合も中間体７及びランジオロール１はクロマトグラフィー精製を必要とする。日本国特許第２５３９７３４号明細書では、化合物７が次の合成スキームに従って合成されている：
ただし、この解決策には何の特別な利点もない。さらに、化合物１４は商業的に入手可能でなく、上記の高価なキラルシントンの１つを使用する必要がある。
上記のプロセスは中間体すべての単離及び多数のクロマトグラフィー精製を必要とするため、収率及び生産性に悪影響を及ぼし、最終製品に対する労務費の影響が大きい。加えて、多くの場合７からランジオロール１又はランジオロールシュウ酸塩９への反応は収率が低い。さらに、反応時間がきわめて長く、ほぼすべての場合に、使用する試薬が非常に高価で市場でほとんど入手できず、プロセス内で再使用ができない。
米国特許第５０１３７３４号明細書 日本国特許第３３０２６４７号明細書 中華人民共和国特許第１００５０６８１４号明細書 日本国特許第２５３９７３４号明細書
Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｔｅｔｉｎ １９９２，４０ （６） １４６２−１４６９
ランジオロール１及びランジオロール塩酸塩２を本明細書で以下に報告する新規合成手順によって便利に調製できることが見出された：
本発明のプロセスは以下を含む：
ａ）（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート３と式４（式中Ｘはハロゲン又はＣ１〜Ｃ３アルキルスルホン酸エステル又はＣ６〜Ｃ１０アリールスルホン酸エステル）の非常に低コストのエポキシドアルキル化剤とを、容易に商業的に入手でき、非常に安価で再使用可能なエナンチオ選択性触媒の存在下で反応させ、温和で短時間の反応で、式５（式中Ｘは上記の定義による）を、式１２の（Ｓ）異性体に富む出発物質のエポキシドアルキル化剤と共に得る工程、
ｂ）工程ａ）で得られた式５の化合物を、塩基の存在下で遊離塩基又はその塩の形の２−（モルホリン−４−カルボキシアミド）エタンアミンと反応させ、ランジオロール１を高収率で得る工程、
ｃ）ランジオロール１の塩化によりランジオロール塩酸塩２を高いエナンチオマー過剰で得る工程。
式５の化合物において、第二級アルコール基を持つ炭素原子は立体化学的にＲ体である。
式４の化合物の好ましい例は、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、グリシジルノシレート、グリシジルトシレート等である。
式４の化合物の特に好ましい例はエピクロロヒドリンである。
エナンチオ選択性触媒Ｉは、好ましくはコバルト、マンガン、アルミニウム、銅、サマリウム、クロム、バナジウム等をベースとする触媒のような金属性触媒であり、高光学純度のキレート化配位子、好ましくは（Ｒ，Ｒ）−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンのようなサレン配位子に結合する。エナンチオ選択性触媒は、好ましくは極性化合物、好ましくはカルボン酸、イオン塩又は多フッ素化化合物、例えば酢酸、４−ニトロ安息香酸、塩化コバルト、硝酸亜鉛、塩化ガリウム、３，５−ジフルオロフェノール、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブタノール等によって活性化される。
この場合、式５の化合物の合成は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジクロロメタン、アセトニトリル及びこれらの混合物のような、好ましくは非プロトン性極性の有機溶媒中で、エナンチオ選択性触媒、好ましくは（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト１６、極性活性化剤、好ましくは４−ニトロ安息香酸１７及びエポキシアルキル化剤、好ましくはエピクロロヒドリンの存在下で実施される。
式４の化合物としてエピクロロヒドリンが使用される場合、式５の化合物（式中Ｘは塩素である）、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパノエートが得られる。
ランジオロール１の合成は、塩基又はその塩、例えばシュウ酸塩又は塩化物として２−（モルホリン−４−カルボキシアミド）エタンアミンを使用して実施される。反応は有機極性溶媒中、例えばイソプロパノール及びイソブタノールのようなアルコール性溶媒又は好ましくはアセトニトリル中で、塩基、好ましくは塩化カリウム、炭酸ナトリウム、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等のような無機塩基、及びイオン性の、好ましくはＫＩ、ＮａＩ、ＫＢｒ、ＮａＢｒ等のような無機の触媒の存在下で実施される。
ランジオロール塩酸塩２の塩化は、塩素化された、好ましくは無機の酸、例えば塩酸、塩化アンモニウム等を用いて実施される。反応は、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、及びこれらの混合物のような極性溶媒中で実施される。
中間体５（式中Ｘは塩素である）は新規であり、本発明のさらなる目的である。
本発明の好ましい実施形態によると、本プロセスは次のようにして実施される：
工程ａ
典型的には、サレン触媒を活性化するために、好ましくは（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト１６を１．０〜３．０当量のカルボン酸、好ましくは４−ニトロ安息香酸１７、好ましくは１．５〜２．５当量と反応させる。この反応は、極性非プロトン性触媒、好ましくはジクロロメタン中で、１０〜４０℃の温度、好ましくは２０〜３０℃の温度で実施される。（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト１６の量を基準にして、４〜１５倍量、好ましくは７〜１２倍量の溶媒を使用する。茶褐色が現れた後、溶媒を除去し、それによって触媒を活性な形で得る。続いてこれに１０〜１００当量の出発物質（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート３、好ましくは２０〜５０当量、続いて極性非プロトン性溶媒、好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を添加する。（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート３の量を基準にして、１〜５倍量、好ましくは２〜３倍量の溶媒を使用する。その後、２．０〜３．０当量の式４の化合物、典型的にはエピクロロヒドリンを、好ましくは２．０〜２，５当量、添加する。反応を、１０〜４０℃の温度、好ましくは２０〜３０℃の温度で実施する。反応を、Ｃ１８カラム及び溶離剤相として１％ギ酸を含有する水／アセトニトリルを用いたＵＰＬＣ分析により観測する。反応終了後、水及びトルエンを添加し、相を分離する。その後有機相を蒸留して（Ｓ）−エピクロロヒドリンを回収し、希水酸化ナトリウムで洗う。続いて有機相を少量に濃縮し、極性溶媒、アセトニトリル又はメタノール、好ましくはアセトニトリルを加えて、再度少量まで濃縮してトルエンを除去し、最後にアセトニトリル又はメタノール、好ましくはアセトニトリルのような極性溶媒を５〜３０倍量添加する。懸濁液を濾過して触媒を回収し、得られる溶液を工程ｂで直接使用することができ、又は（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−プロパノエート５を数日間室温で保存できる油として単離することができる。（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパノエート５を油として得るためには、極性溶媒中の溶液に脱色濾過助剤を添加し、得られる懸濁液を濾過し、得られる溶液を蒸発乾固する。
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）フェニル）プロパノエート５が油として得られる。
工程ｂ
一般的に、工程ａで油として単離されるか又は極性溶媒溶液から直接得られる（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパノエート５は、１．０〜６．０当量、３．０〜４．０当量の量の無機塩基、好ましくは炭酸カリウムと、触媒量（０．０５〜０．２０ｅｑ）の非イオン性無機触媒、好ましくはヨウ化カリウムの存在下で、反応する。その後２−（モルホリン−４−カルボキシアミド）エタンアミンを塩基又はシュウ酸塩若しくは塩酸塩のようなその塩、好ましくはシュウ酸塩として、１．０〜４．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量の量で添加する。反応は極性溶媒、好ましくはアセトニトリル中で、２０〜８５℃、好ましくは６０〜８５℃の温度で実施される。（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）−フェニル）プロパノエート５の量を基準にして５〜３０倍量、好ましくは１０〜２０倍量が使用される。反応は、Ｃ１８カラム及び溶離剤相として１％ギ酸を含有する水／アセトニトリルを用いたＵＰＬＣ分析により観測する。反応終了後、酢酸エチル及び水を添加し、相を分離する。続いて、有機相をｐＨ２〜５、好ましくは３〜４にて水で抽出する。相を分離し、続いて有機相を、ｐＨ８〜１３、好ましくは９〜１２にて、酢酸エチルで再度抽出する。有機相の溶媒を２〜２０倍量のイソプロパノールのような極性溶媒で置き換え、得られた溶液を直接工程ｃで使用するか、又はランジオロール１を単離することができる。この目的で、溶媒は、除去されるか又は固化を推進するために極性溶媒、例えばジイソプロピルエーテルで置き換えられ、その後当該溶媒を生成懸濁液から除去し、それによってやがて固化する油としてランジオロール１を得る。
工程ｃ
一般的に、工程ｂで極性溶媒溶液から直接的に又は単離生成物の溶解によって得られたランジオロール１は、好ましくは塩酸を用いて直接塩化されてランジオロール塩酸塩２を与える。塩化は、ランジオロール１の量を基準にして２〜２０倍量、好ましくは５〜１０倍量の極性溶媒、好ましくはイソプロパノール中で実施される。酸の添加後、溶媒を蒸発除去し、１〜２０倍量の極性溶媒、好ましくはアセトンを添加することによって生成物を結晶化する。懸濁液を濾過し得られた固体を２５〜３５℃で１２時間真空乾燥し、ランジオロール塩酸塩２を得る。最終生成物のエナンチオ過剰率をキラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＤカラム及びジエチルアミンを含有する溶出液相としてヘキサン／エタノールを使用して分析する。
本発明のプロセスは、いかなる中間体も単離することなく有効であるという点で特に有利である、中間体５は、非常に温和な反応条件下で、高収率、高純度で得られる。さらに、出発物質４（式中Ｘは塩素）（エピクロロヒドリン）は非常に安価であり、商業的に容易に入手できる。使用する触媒は低コストで商業的に入手でき、簡単な濾過によって容易に回収できる。驚くべきことに、新規中間体５（式中Ｘは塩素）から出発してランジオロール１を生成する反応は、本発明の背景技術で述べたほとんどのプロセスで得られるよりも著しく高い収率を与え、これは中間体７から出発した場合と逆である。得られるランジオロール１は、良好な総収率でランジオロール塩酸塩２に直接変換でき、さらなる精製も中間工程も不要である。得られるランジオロール塩酸塩２はエナンチオ純度が非常に高い。
さらに、本発明のプロセスは（Ｓ）−エピクロロヒドリン１２の回収が可能であり、これは以下のスキームでランジオロール１の合成に使用して化合物３を調製することもできる、高付加価値の生成物である：
１２からの中間体１５の高収率での合成は、多数の出版物の文献に記載されている。当該開示のある出版物のいくつかを以下に示す：Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，８（１２），２０８７−２０９５；２００７；中華人民共和国特許第１００５０６８１４号明細書；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ，２３６（１−２），７２−７６； ２００５；Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３（９），１２７５−１２７７；２００５；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３５（１１），１４４１−１４４５；２００５；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３１（２２），３４１１−３４１６； ２００１； Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１１），２０１９−２２；１９９０；Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ，（１），３３−６； １９９１。１５及び１９から出発する高収率での３の合成は、中華人民共和国特許第１００５０６８１４号明細書に記載されている。当該開示のあるさらなる出版物は、米国特許第５０１３７３４号明細書である。いずれの出版物もランジオロール１の合成に関する本発明の背景技術ですでに記載されている。
本発明を以下の実施例により詳細に例示する。
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパノエート（５）
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（１６）（５０ｍｇ、０．０８２８ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１ｍｌ）懸濁液に酢酸（１０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、暗色が現れるまで２０〜２５℃で１時間攪拌放置する。その後（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３）、（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、続いてエピクロロヒドリン（式４の化合物で、式中Ｘは塩素）（３４０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をそこに添加する。当該混合物を２０〜２５℃で攪拌放置し、ＵＰＬＣで観測する。反応終了後、水（５ｍｌ）及びトルエン（５ｍｌ）を添加し、相を分離し、溶媒及び（Ｓ）−エピクロロヒドリンを有機相から減圧下で除去して６００ｍｇ（９０．４％）の暗色油を得る。
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパノエート（５）
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（１６）（１，９ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）懸濁液に４−ニトロ安息香酸１７（１．１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加する。当該混合物を、暗色が現れるまで２０〜２５℃で１時間攪拌放置する。溶媒をＭＴＢＥ（３０ｍｌ）で置き換え、続いて（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３）、（１８ｇ、６３，８ｍｍｏｌ）及び続いてエピクロロヒドリン（式４の化合物で、式中Ｘは塩素）（１３，４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加する。当該混合物を２０〜２５℃で攪拌放置し、ＵＰＬＣで観測する。反応終了後、トルエン（３００ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）を添加し、相を分離する。有機相を蒸発乾固し、それによって濃縮（Ｓ）−エピクロロヒドリンを回収する。トルエン（３００ｍｌ）及び１０％ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を添加する。相を分離し、得られた溶液を約５０ｍｌの体積まで濃縮し、１００ｍｌのアセトニトリルを添加し、５０ｍｌの体積まで濃縮し、最後に２５０ｍｌのアセトニトリルを添加する。脱色濾過助剤（２．５ｇ）を添加し、混合物を１５分間攪拌放置し、懸濁液を濾過する。濾液を蒸発乾固し、２３．７ｇ（９９，６％）の赤茶色の油を得る。
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパノエート（５）
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（１６）（４７０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）懸濁液に４−ニトロ安息香酸１７（２７０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加する。当該混合物を、暗色が現れるまで２０〜２５℃で４５分間攪拌放置する。得られた溶液を約２ｍｌの体積まで濃縮し、５ｍｌのＭＴＢＥを添加し、２ｍｌの体積まで濃縮し、最後に６ｍｌのＭＴＢＥ、次いで（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３）、（５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及び続いてエピクロロヒドリン（式４の化合物で、式中Ｘは塩素）（３．７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を２０〜２５℃で攪拌放置し、ＵＰＬＣで観測する。反応終了後、トルエン（２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）を添加し、相を分離する。有機相を蒸発乾固し、それによって濃縮（Ｓ）−エピクロロヒドリンを回収する。アセトニトリル（２５ｍｌ）を添加し、懸濁液を濾過し、それによって触媒を回収する。得られる溶液を約５ｍｌの体積まで濃縮し、１５ｍｌのトルエンを添加し、続いて５ｍｌの体積まで濃縮して、最後に２０ｍｌのトルエン及び脱色濾過助剤（２０．０ｇ）を添加する。混合物を１５分間攪拌放置し、懸濁液を濾過する。濾液を蒸発乾固し、６．１ｇ（９２．４％）の黄色油を得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ケミカルシフトは、ＴＭＳを基準にしたｐｐｍで表示）：１，３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１，４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；２，６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２−Ａｒ）；２，８３（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ）；２，９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＯ）；３，６６-３，８１（３Ｈ，ｍ，４オキソランのＣＨ及びＣＨ２−Ｃｌ）；４．００−４，２５（６Ｈ，ｍ，４オキソランのＣＨ，ＣＨ２−ＯＣＯ，ＣＨ２−ＯＡｒ及び５オキソランのＣＨ）；４，２５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ＯＨ）；６，８４及び７，１３（４Ｈ，システムＡＡ’ＸＸ’，芳香環）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：２５，３（ＣＨ３）；２６，６（ＣＨ３）；２９，９（ＣＨ２）；３５，８（ＣＨ２）；４５，９（ＣＨ２−Ｃｌ）；６４，６（ＣＨ２）；６６，２（ＣＨ２）；６８，５（ＣＨ２）；６９，７（ＣＨ）；７３，４（ＣＨ）；１０９，７；１１４，５（ＣＨ）；１２９，３（ＣＨ）；１３３，１；１５６，７；１７２，６（ＣＯＯＲ）。
元素分析：Ｃ，５８．３％；Ｈ，６．９％；Ｃｌ，９．３％；Ｏ，２５．５％。
（％計算値：Ｃ，５８．０；Ｈ，６．８；Ｃｌ，９．５；Ｏ，２５．７）。
ＦＴ−ＩＲ（ＵＡＴＲ，ｃｍ−１）：３４５６，２９８７，２９３６，１７３３，１６１２，１５１２，１３７２，１２４１，１１５４，１０４１，８２８，７４１，７２０。
ランジオロール（１）
実施例３に従って調製した（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパノエート（５）（０．５０ｇ、０．００１３４ｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍｌ）懸濁液に２−（モルホリン−４−カルボキシアミド）エタンアミノ塩酸塩（１８）（１．４ｇ、０．００６７０ｍｏｌ）を添加し、３０〜３５℃に加熱して、３０％ＮａＯＨを滴下し、ｐＨを１０〜１１に保つ。混合物を３５〜４０℃で攪拌放置し、ＵＰＬＣで観測する。反応終了後、酢酸エチル（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を添加し、相を分離する。有機相に水（２０ｍｌ）を添加し、塩酸を用いてｐＨ３〜４に調節する。相を分離し、得られる水相を、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１０〜１１に調節し、酢酸エチル（２０ｍ）を用いて再抽出する。続いて溶媒を減圧下で蒸発除去し、やがて固化して淡黄色固体になる淡黄色油０．３８ｇ（５５．６％）を得た。
ランジオロール（１）
実施例３に従って調製した（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロパノエート（５）（０．３０ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム０．４５ｇ（３．２２ｍｍｏｌ）、及びＫＩ０．０１３ｇ（０．０８０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２時間還流して、２−（モルホリン−４−カルボキシアミド）エタンアミノオキサレート（６）（０．６４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を攪拌還流し、ＵＰＬＣで観測する。反応終了後、酢酸エチル（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加し、相を分離する。有機相に水（１０ｍｌ）を添加し、塩酸を用いてｐＨ４〜５に調節する。相を分離し、得られる水相を、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１１〜１２に調節し、酢酸エチル（１０ｍ）を用いて再抽出する。続いて溶媒を減圧下で蒸発除去し、やがて固化して淡黄色固体になる淡黄色油０．２９ｇ（７０．７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ケミカルシフトは、ＴＭＳを基準にしたｐｐｍで表示）（ヘテロ相関ＨＳＱＣスペクトルに基づいて帰属）：１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２−Ａｒ）；２．７５-２．９３（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＯ，ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ，ＮＨ及びＯＨ）；３．３５（６Ｈ，ｍ，２ＣＨ２−Ｎモルホリン及びＣＨ２−ＮＨ）；３．６５（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ２−Ｏモルホリン），３．６８（１Ｈ，ｍ，４オキソランのＣＨ）；３．９４（２Ｈ，ｂｄ，ＣＨ２−ＯＡｒ）；４．００−４．２０（４Ｈ，ｍ，４オキソランのＣＨ，ＣＨ２−ＯＣＯ及び５オキソランのＣＨ）；４．２５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−ＯＨ）；５．２１（１Ｈ，ｂｔ，ＮＨカーバメート）；６．８３及び７．１１（４Ｈ，システムＡＡ’ＸＸ’、芳香環）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）（重複度はＤＥＰＴ−１３５により帰属）：２５．３（ＣＨ３）；２６．６（ＣＨ３）；２９．９（ＣＨ２）；３５．８（ＣＨ２）；４０．２（ＣＨ２）；４３．８（ＣＨ２−Ｎモルホリン）；４９．２（ＣＨ２）；５１．５（ＣＨ２）；６４．６（ＣＨ２）；６６．２（ＣＨ２）；６６．４（ＣＨ２−Ｏモルホリン）；６８．３（ＣＨ）；７０．３（ＣＨ２）；７３．４（ＣＨ）；１０９．７；１１４．４（ＣＨ）；１２９．２（ＣＨ）；１３２．８；１５７．０；１５８．０；１７２．５（ＣＯＯＲ）。
ＦＴ−ＩＲ（ＵＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３５０，２８５８，１７３５，１６２６，１５１２，１４５４，１３７１，１２４４，１１５３，１１１５，１０４０，８２９，７３３。
ランジオロール塩酸塩（２）
実施例５に従って調製したランジオロール（１）（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６．０ｍｌ）溶液に、１８％イソプロパノール塩酸（４０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加する。溶媒を減圧下で蒸発除去し、残渣をアセトン（２ｍｌ）から結晶化する。懸濁液を濾過し、結晶を２５℃で１２時間乾燥して８０ｍｇ（７４．７％）の白色固体を得る。
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３）からのランジオロール塩酸塩（２）
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（１６）（４７ｍｇ、０．０７８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）懸濁液に４−ニトロ安息香酸１７（２７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、暗色が現れるまで２０〜２５℃で４５分間攪拌放置する。得られた溶液を約０．５ｍｌの体積まで濃縮し、０．５ｍｌのＭＴＢＥを添加し、０．５ｍｌの体積まで濃縮し、最後に０．５ｍｌのＭＴＢＥ、続いて（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３）、（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び続いてエピクロロヒドリン（式４の化合物で、式中Ｘは塩素）（０．３７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２０〜２５℃で攪拌放置し、ＵＰＬＣで観測する。反応終了後、トルエン（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加し、相を分離する。有機相を蒸発乾固し、それによって濃縮（Ｓ）−エピクロロヒドリンを回収した後、再度トルエン（１０ｍｌ）を添加し、１０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で洗う。得られる溶液を約２ｍｌの体積まで濃縮し、５ｍｌのアセトニトリルを添加し、２ｍｌの体積まで濃縮して、最後に１０ｍｌのアセトニトリルを添加する。懸濁液を濾過して触媒を回収し、溶液に炭酸カリウム０．７９ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）、及びＫＩ０．０２６ｇ（０．１６１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流した後、２−（モルホリン−４−カルボキシアミド）エタンアミノオキサレート（６）（１．０７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を攪拌還流し、ＵＰＬＣで観測する。反応終了後、酢酸エチル（２０．０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を添加し、相を分離する。続いて有機相を、塩酸を用いてｐＨ４〜５に調節し、水（２０ｍｌ）を用いて抽出する。相を分離し、得られる水相を、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１１〜１２に調節し、酢酸エチル（２０ｍ）を用いて再抽出する。得られる溶液を約５ｍｌの体積まで濃縮し、２０ｍｌのイソプロパノールを添加し、５ｍｌの体積まで濃縮し、最後に３０ｍｌのイソプロパノール、次いで１８％イソプロパノール塩酸（０．２４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加する。溶媒を減圧下で蒸発除去し、残渣をアセトン（１０ｍｌ）から結晶化する。懸濁液を濾過し、結晶を２５℃で１２時間乾燥して０．４８ｇ（総収率４９．７％、エナンチオ純度：９９．８％）の白色固体を得る。
ｍ．ｐ．：１２６℃（文献より１２３〜１２７℃）
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０
ＦＴ−ＩＲ（ＵＡＴＲ，ｃｍ−１）：３２６５，２９４１，２７８９，２４１９，１７２３，１６１５，１５３８，１５１５，１４３５，１３７１，１２６０，１２４２，１１９６，１１１８，１０４７，８８７，８３８，８２１，７７１。

Claims (10)

  1. ランジオロール塩酸塩を高いエナンチオ過剰で調製するためのプロセスであって：
    ａ）（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートと式４の化合物：
    （式中Ｘはハロゲン又はＣ１〜Ｃ３アルキルスルホン酸エステル又はＣ６〜Ｃ１０アリールスルホン酸エステル）とを、高エナンチオ純度のキレート化配位子に結合する金属を含有するエナンチオ選択性触媒の存在下で反応し、式５の化合物：
    （式中Ｘは上記の定義による）を、式１２：
    （式中Ｘは上記の定義による）の（Ｓ）異性体に富む出発物質４と共に得る工程と、
    ｂ） 工程ａ）で得られた式５の化合物を、塩基の存在下で、遊離塩基又はその塩としてのＮ−（２−アミノエチル）モルホリン−４−カルボキシアミド）エタンアミンと反応させ、ランジオロール１を得る工程と、
    ｃ）工程ｂ）で得られたランジオロール１の塩化によりランジオロール塩酸塩２を得る工程と、
    を含むプロセス。
  2. 前記式４の化合物がエピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、グリシジルノシレート、又はグリシジルトシレートからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記式４の化合物がエピクロロヒドリンである、請求項１及び２に記載のプロセス。
  4. 前記エナンチオ選択性触媒の高エナンチオ純度のキレート化配位子がサレン配位子である、請求項１に記載のプロセス。
  5. 前記エナンチオ選択性触媒が（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルトである、請求項１及び４に記載のプロセス。
  6. 前記エナンチオ選択性触媒が、カルボン酸、イオン性塩又は多フッ素化化合物から選択される極性化合物によって活性化される、請求項１及び５に記載のプロセス。
  7. 前記極性化合物が、酢酸、４−ニトロ安息香酸、塩化コバルト、硝酸亜鉛、塩化ガリウム、３，５−ジフルオロフェノール、又はペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブタノールから選択される、請求項６に記載のプロセス。
  8. 前記式４の化合物がエピクロロヒドリンであり、前記エナンチオ選択性触媒が（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルトであり、前記活性化極性化合物が４−ニトロ安息香酸である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
  9. 前記式５の化合物及びランジオロールが単離されない、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
  10. 請求項１で定義された式５の化合物であって、式中Ｘが塩素である、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル３−（４−（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）フェニル）プロパノエート。
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