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JP2011520884A - Ｃｂ２受容体を変調するスルホン化合物 - Google Patents

Ｃｂ２受容体を変調するスルホン化合物 Download PDF

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JP2011520884A JP2011509552A JP2011509552A JP2011520884A JP 2011520884 A JP2011520884 A JP 2011520884A JP 2011509552 A JP2011509552 A JP 2011509552A JP 2011509552 A JP2011509552 A JP 2011509552A JP 2011520884 A JP2011520884 A JP 2011520884A
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Abstract

CB2受容体を変調する化合物が開示される。本発明の化合物はCB2受容体に結合し、CB2受容体のアゴニストであり、炎症を治療するのに有益である。アゴニストであるこれらの化合物は更に痛みを治療するのに有益である。
【化１】

Description

出願データ
この出願は2008年５月13日に出願された米国仮特許出願第61/052,658号の利益を主張する。
本発明はCB2受容体を変調する新規化合物及び薬物としてのそれらの使用に関する。
カンナビノイドはカンナビス・サチバ（Cannabis sativa）（またマリファナとして知られている）に見られる約60種の異なる化合物のグループであり、カンナビノール、カンナビジオール及びΔ9-テトラヒドロカンナビノール(THC)が最も代表的な分子である。カンナビスの治療上の使用は中国の古代王朝に遡ることができ、食欲の欠如、嘔吐、痙攣、月経痛、痙直からリウマチに至る範囲の種々の病気についての適用を含む。カンナビス使用の長い歴史が幾つかの医薬の開発をもたらした。例えば、THC及びその類似のナビロンを夫々ベースとするマリノール及びセサメットが、制吐薬及び食欲刺激薬として使用される。臨床上の利益にもかかわらず、カンナビスの治療上の使用は幻覚、し癖及び依存症を含むその精神活動作用により制限される。Mechoulam R.編集“治療薬としてのカンナビノイド”, Boca Raton, FL; CRC Press, 1986はカンナビスの医療上の使用の総説を提示している。
カンナビノイドの生理学的作用は少なくとも２種のＧプロテイン結合受容体、CB1及びCB2により媒介される。オートラジオグラフィー研究はCB1受容体が主として中枢神経系、特に大脳皮質、海馬、脳幹神経節及び小脳中で発現されることを実証していた。それらはまた生殖系及びその他の末梢組織（免疫系のそれを含む）中に一層少ない程度で見られる。CB1受容体はプレ-シナプスニューロンからの神経伝達物質の放出を調節し、カンナビスの陶酔作用及びその他の中枢神経系作用の殆ど、例えば、THC誘発リング-カタレプシー、低運動性、及び低体温（これらはCB1遺伝子の欠失のあるマウスに完全に不在であるとわかった）を媒介すると考えられている（Zimmerら著“カンナビノイドCB1受容体ノックアウトマウスにおける増大された死亡率、低活動性、及び痛覚鈍麻”, Proc Natl Acad Sci USA. (1999) 96:5780-5785）。
CB2受容体は免疫系中に殆ど専ら見られ、脾臓中で最大密度で見られる。免疫細胞中のCB2の発現レベルはCB1よりも約10〜100倍高いと推定される。免疫系内で、CB2はＢ細胞、NK細胞、単球、小グリア細胞、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞及びマスト細胞を含む、種々の細胞型中で見られ、広範囲の免疫機能がCB2モジュレーターにより調節され得ることを示唆する（Kleinら著“カンナビノイド系及び免疫系”J Leukoc Biol (2003) 74:486-496）。これはTHCの免疫調節作用がCB2欠乏マウスに不在であるという知見（Bickletら著“カンナビノイドによる免疫調節はカンナビノイドCB2受容体を欠乏しているマウスに不在である”Eur J Pharmacol (2000) 396:141-149）により支持される。CB2選択的リガンドが開発され、種々の炎症セッティングでそれらの作用について試験されている。例えば、炎症の動物モデルでは、CB2選択的アゴニスト、逆アゴニスト（インバースアゴニスト）及びアンタゴニストが炎症を抑制するのに有効であると示されている（Hanusら著“HU-308:CB(2)、末梢カンナビノイド受容体に特異性のアゴニスト”Proc Natl Acad USA (1999) 96:14228-14233、Uedaら著“マウスの皮膚炎症におけるカンナビノイドCB(2)受容体媒介応答とカンナビノイドCB(2)受容体逆アゴニスト「JTE-907」の効力の関係”Eur J Pharmacol. (2005) 520:164-171及びSmithら著“マウス腹膜炎モデルにおけるカンナビノイド受容体リガンドの抗炎症活性”Eur J Pharmacol. (2001) 432:107-119）。更に、CB2選択的アゴニストは多発性硬化症の動物モデルで疾患重度及び痙直を抑制する（Bakerら著“カンナビノイドは多発性硬化症モデルで痙直及び震えを制御する”Nature (2000) 404:84-87、Arevalo-Martinら著“多発性硬化症のマウスモデルにおけるカンナビノイドの治療作用”J Neurosci. (2003) 23:2511-2516）。一緒にされると、これらの結果はCB2受容体モジュレーターが炎症性成分を有する医療症状の治療に使用できるという概念を支持する。
炎症に加えて、CB2アゴニストは痛み及び嘔吐を抑制すると示されている。例えば、CB2選択的アゴニストは熱の刺激又はその他の刺激により誘発された痛み応答を鈍化する（Malanら著“CB2カンナビノイド受容体媒介末梢アンチノシセプション(antinociception)”Pain. (2001) 93:239-45及びNackleyら著“カンナビノイドCB(2)受容体の選択的活性化が炎症のラットモデルで脊髄fosタンパク質発現及び痛み挙動を抑制する”Neuroscience (2003) 119:747-57）。CB2活性化はまた神経痛応答を抑制すると実証されている（Ibrahimら著“AM1241によるCB2カンナビノイド受容体の活性化が実験神経痛を抑制する：CNS中に存在しない受容体による痛み抑制”Proc Natl Acad Sci USA (2003) 100:10529-33）。最後に、脳中にCB2を見つけなかった先のデータとは対照的に、最近の文献は脾臓中のレベルの約1.5％で脳中のCB2の発現を実証した。CB2活性化はこの文献によりエンドカンナビノイドの制吐作用の原因であると示されている（Van Sickleら著“脳幹カンナビノイドCB2受容体の同定及び機能特性決定”Science. 2005 310:329-332）。以上の結果により、CB2アゴニストが炎症の痛み及び神経痛だけでなく、嘔吐の治療にも使用できることが確かめられる。
本発明はCB2受容体に結合し、CB2受容体を変調する新規化合物を提供する。また、本発明はこれらの化合物を治療量投与することによる、炎症を治療するための方法及び医薬組成物を提供する。最後に、本発明はCB2アゴニストである新規化合物を治療量投与することによる、痛みを治療するための方法及び医薬組成物を提供する。
［発明の詳細な説明］
その最も広い一般的態様において、本発明は式Ｉの化合物又はこれらの医薬上許される塩を提供する。
Figure 2011520884
式中、
R1はアリール（必要により独立にC1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルチオ、C1-6 アルキルスルホニル、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、C1-6アシルアミノ、C1-C6 ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール及びヘテロアリールから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
C1-10 アルキル、C3-10 シクロアルキル、3-10 員飽和複素環（夫々必要により独立にC1-10 アルキル、C1-10 アルコキシ、C3-10 シクロアルキル、C1-6 アシル、シアノ、フェニル、オキソ、ヒドロキシル及びハロゲンから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり; 夫々のR1及びR1 置換基は可能な場合には必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
R2及びR3 は独立に水素もしくはC1-6 アルキルであり、又はR2 及びR3 はそれらが結合されている炭素と一緒に３〜６員シクロアルキルもしくは複素環を形成し、
R4 はヘテロアリール（必要により独立にC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい)、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
R5はアリール、ヘテロアリール又はC3-10 シクロアルキルであり、夫々が必要により独立にC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1-6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、フェニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい), チエニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)及びピリジニル (これは必要により１〜２個のC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは０、１、２又は３である。
第一の下位概念の態様において、本発明は
R1がフェニル、ナフチル（夫々が必要により独立にC1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルチオ、C1-6 アルキルスルホニル、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、C1-6アシルアミノ、C1-6 ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ及びフェニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）;
C1-10 アルキル、C3-10 シクロアルキル、複素環（テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選ばれる）（夫々必要により独立にC1-10 アルキル、C3-10 シクロアルキル、C1-6 アシル、シアノ、フェニル、オキソ、ヒドロキシル及びハロゲンから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、夫々のR1 及びR1 置換基が可能な場合に必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
R2及びR3 が独立に水素もしくはC1-6 アルキルであり、又はR2 及びR3 はそれらが結合されている炭素と一緒に３〜６員シクロアルキルを形成し、
R4がフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル又はチアジアゾリルであり、必要によりC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5がアリール、C3-10 シクロアルキル、フラニル、ピラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル又はトリアジニルであり、夫々必要により独立にC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子又は複素環基で置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1-6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノアルキル、フェニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)、チエニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)、及びピリジニル (これは必要により１〜２個のC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｎが０、１又は２である、式Ｉの化合物を提供する。
更なる下位概念の態様において、本発明は
R1がフェニル（必要により独立にC1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルチオ、C1-6 アルキルスルホニル、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、C1-6 アシルアミノ、C1-6 ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、シアノ及びニトロから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）;
C1-10 アルキル、C3-7 シクロアルキル、複素環（テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルから選ばれる）（夫々必要により独立にC1-6 アルキル、C3-7 シクロアルキル、C1-6 アシル、シアノ、フェニル、オキソ、ヒドロキシル及びハロゲンから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、夫々のR1 及びR1 置換基が可能な場合に必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
R2 及びR3が独立に水素もしくはC1-5 アルキルであり、又はR2 及びR3 はそれらが結合されている炭素と一緒に３〜５員シクロアルキルを形成し、
R4 がオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル又はチアジアゾリルであり、必要によりC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5がC3-10 シクロアルキル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル又はチアジアゾリルであり、夫々独立にC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子又は複素環基で置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1-6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノアルキル、フェニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)、チエニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)、及びピリジニル (これは必要により１〜２個のC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)から選ばれた１〜３個の置換基で置換されており、
ｎが０、１又は２である、式Ｉの化合物を提供する。
別の下位概念の態様において、本発明は
R1 がフェニル（必要により独立にC1-3 アルキル、C3-6 シクロアルキル、シアノ、フェニル、及びハロゲンから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、又は
R1 がC1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキルもしくはテトラヒドロピラニルであり、必要によりC1-6 アルキル、C3-7 シクロアルキル、C1-6 アシル、シアノ、フェニル、オキソ、ヒドロキシル及びハロゲンから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく；夫々のR1 及びR1 置換基が可能な場合に必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
R2 及びR3 が独立に水素もしくはC1-4 アルキルであり、又はR2 及びR3 はそれらが結合されている炭素と一緒に３〜４員シクロアルキルを形成し、
R4がオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル又はチアジアゾリルであり、必要によりC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R5がシクロヘキシル、イソオキサゾリル又はピラゾリルであり、夫々独立にC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1-6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノアルキル、フェニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)、チエニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)、及びピリジニル (これは必要により１〜２個のC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)から選ばれた１〜３個の置換基で置換されており、
ｎが０、１又は２である、式Ｉの化合物を提供する。
更なる下位概念の態様において、本発明は
R1 がC1-4 アルキル、C3-6 シクロアルキル及びフェニルであり、夫々必要により独立にC1-3 アルキル、C3-6 シクロアルキル、シアノ、フェニル、及びハロゲンから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつｎが０であり、又は
R1 がテトラヒドロピラニルであり、かつｎが０又は１であり、
R2 及びR3 が独立に水素もしくはC1-3アルキルであり、又はR2 及びR3 はそれらが結合されている炭素と一緒にシクロプロピルを形成し、
R4がイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル又はチアジアゾリルであり、夫々必要により独立にC1-6 アルキル、ヒドロキシル及びハロゲンから選ばれた１個の置換基で置換されていてもよく、
R5がシクロヘキシル、イソオキサゾリル又はピラゾリルであり、夫々独立にC1-6 アルキル（これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物を提供する。
別の下位概念の態様において、本発明は
R1がフェニルであり、必要により独立にC1-3 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
R1がC1-5 アルキルもしくはシクロヘキシルであり、夫々必要により独立にC1-2 アルキル (これは必要により１〜３個の原子で置換されていてもよい)、ヒドロキシル、フルオロ及びクロロから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物を提供する。
更なる下位概念の態様において、本発明は
R1がフェニルであり、必要により独立にC1-3 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
R1がC1-5 アルキルもしくはシクロヘキシルであり、夫々必要により独立にC1-2 アルキル (これは必要により１〜３個の原子で置換されていてもよい)、ヒドロキシル、フルオロ及びクロロから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R2 及びR3がメチルであり、又はR2 及びR3 はそれらが結合されている炭素と一緒にシクロプロピルを形成する、式Ｉの化合物を提供する。
別の下位概念の態様において、本発明は下記式IAの化合物又はこれらの医薬上許される塩を提供する。
Figure 2011520884
上記式 (IA) について、式中
下記の基が表Ｉ中の欄Ａの群から独立に選ばれ、
Figure 2011520884
下記の基が表Ｉ中の欄Ｂの群から独立に選ばれる。
Figure 2011520884
Figure 2011520884
Figure 2011520884
Figure 2011520884
別の実施態様において、本発明は一般スキーム、実施例及び当業界で知られている方法に鑑みてつくられる表II中の化合物又はこれらの医薬上許される塩を提供する。
Figure 2011520884
Figure 2011520884
Figure 2011520884

Figure 2011520884
Figure 2011520884
Figure 2011520884
Figure 2011520884
上記化合物のうち、下記の化合物が好ましいCB2 アゴニストである。
Figure 2011520884
Figure 2011520884
Figure 2011520884
この出願で先に開示された全ての化合物において、命名法が構造と不一致である場合には、その化合物は構造により特定されることが理解されるべきである。
本発明はまた必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、活性物質として本発明の一種以上の化合物、又はその医薬上許される誘導体を含む、医薬製剤に関する。
本発明の化合物はまたそれらの同位元素標識された形態を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識された形態は前記活性薬剤の１個以上の原子が前記原子（これは通常自然に見られる）の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する１個以上の原子により置換されているという事実以外は前記活性薬剤と同じである。商業上直ぐに入手でき、しかも良く確立された手法に従って本発明の組み合わせの活性薬剤にとり込まれ得る同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが夫々挙げられる。上記同位元素及び／又はその他の原子のその他の同位元素の１個以上を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又はいずれかの医薬上許される塩が本発明の範囲内であると意図されている。
本発明はラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る１個以上の不斉炭素原子を含む上記のあらゆる化合物の使用を含む。異性体は鏡像体及びジアステレオマーであると定義されるべきである。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性の炭素はＲもしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
本発明の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。
この明細書において使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルコキシ” は末端酸素を有するC1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合また特に明記されない限り、分岐又は非分岐であると理解されるべきである。その他の一層特別な定義は以下のとおりである。
炭素環基又はシクロアルキル基は３個から12個までの炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環基又はシクロアルキル基は芳香族環系又は非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系はモノ不飽和又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルについての或る用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは互換可能に使用されるべきである。
“複素環”という用語は安定な非芳香族4-8員（しかし好ましくは、５員又は６員）単環式複素環基又は非芳香族8-11員二環式もしくはスピロ環式複素環基（これらは飽和又は不飽和であってもよい）を表す。夫々の複素環は炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子とからなる。複素環はその環のあらゆる原子により結合されてもよく、これが安定な構造の形成をもたらす。
“ヘテロアリール”という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳなどの1-4個のヘテロ原子を含む芳香族5-8員単環式環又は8-11員二環式環を意味すると理解されるべきである。
特にことわらない限り、複素環及びヘテロアリールとして、例えば、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリル、又は2-アザ-スピロ[4.5]デク(dec)-2-イル、1-アザ-スピロ[4.5]デク-1-イル、1-アザ-スピロ[4.4]ノン(non)-1-イル、2-アザ-スピロ[4.4]ノン-2-イル、2-アザ-スピロ[5.5]ウンデク(undec)-2-イル、1-アザ-スピロ[5.5]ウンデク-1-イルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより取って換わっていてもよく、Ｎが置換されない場合には、それはNHであると理解されるべきであり、またヘテロ原子が末端炭素原子又は分岐炭素鎖もしくは非分岐鎖内の内部炭素原子に取って換わってもよいと理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソの如き（これらに限定されないが）定義をもたらし得る。
本明細書において使用される“アリール”という用語は本明細書に定義された芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味すると理解されるべきである。夫々のアリール又はヘテロアリールは、特に明記されない限り、その部分的に水素化された誘導体又は完全に水素化された誘導体を含む。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルはテトラヒドロナフチルの如きその水素化誘導体を含んでもよい。本明細書に記載されたアリール化合物及びヘテロアリール化合物のその他の部分的に水素化された誘導体又は完全に水素化された誘導体は当業者に明らかであろう。
本明細書において使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び硫黄のあらゆる酸化された形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6 アルキル基について、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6 アルキル及び-S(O)2-C1-6 アルキルを含むと理解されるべきである。
“アルキル”という用語は１個から10個までの炭素原子を含む飽和脂肪族基又は２個から12個までの炭素原子を含むモノ-もしくはポリ不飽和脂肪族炭化水素基を表す。モノ-又はポリ不飽和脂肪族炭化水素基は夫々、少なくとも１個の二重結合又は三重結合を含む。“アルキル”は分岐アルキル基及び非分岐アルキル基の両方を表す。“alk”又は“アルキル”接頭辞を使用するあらゆる組み合わせ用語は“アルキル”の上記定義に従う類似体を表すものと理解されるべきである。例えば、“アルコキシ”、“アルキルチオ”の如き用語は酸素原子又は硫黄原子を介して第二の基に結合されたアルキル基を表す。“アルカノイル”はカルボニル基（C=O）に結合されたアルキル基を表す。
本明細書において使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されるべきである。“ハロゲン化”、“部分又は完全ハロゲン化”、“部分又は完全フッ素化”、“１個以上のハロゲン原子により置換された”という定義は、例えば、１個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定例は-CH2CHF2、-CF3 等であろう。
本明細書に記載された、夫々のアルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリール、又はこれらの類似体は必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよいと理解されるべきである。
本発明の化合物は当業者により理解されるように“化学的に安定”であると意図される化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”はあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、或いは、患者への投与後に、本発明に有益な化合物を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物、又はそれらの薬理学上活性な代謝産物、もしくは薬理学上活性な残渣を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝され得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、本発明のヒドロキシル化又は酸化された誘導体化合物を含む。
医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導された塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用され得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4 + 塩が挙げられる。
加えて、本発明の範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成する化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換されて、それにより所望の薬理学的効果を付与し得る。
式Ｉの化合物は以下に記載される一般合成方法（これらはまた本発明の一部を構成する）を使用してつくられてもよい。
［一般的合成方法］
本発明はまた式(I)の化合物の製造方法を提供する。式(IA)の化合物は同じスキームによりつくられてもよい。全てのスキームにおいて、特に明記されない限り、下記の式中のR1、R2、R3、R4、R5及びｎは上記された本発明の式(I)中のR1、R2、R3、R4、R5及びｎの意味を有するものとする。
最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により容易に選択され得る。具体的な手法は合成実施例部分に提示される。典型的には、反応進行が、所望により、薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視されてもよく、また中間体及び生成物がシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製されてもよい。
以下の実施例は例示であり、また当業者により認められるように、特別な試薬又は条件は無過度の実験をしないでも個々の化合物に必要とされるように変更され得る。以下のスキームに、使用される出発物質及び中間体は、市販されており、又は市販の物質から当業者により容易に調製される。
式(I)の化合物はスキーム１−８に従って調製されてもよい。
Figure 2011520884
スキーム１に示されるように、式(II)の酸又はその対応する酸塩化物を好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、式(III)のカルボニル化合物（式中、Ｘ＝ヒドロキシル又はハロゲン）と反応させて、式(IV)の中間体を得る。式(IV)の中間体を好適な溶媒中で、アセトアミド及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの如き試薬と反応させて、式(I)の化合物を得る。
Figure 2011520884
スキーム２に示されるように、式(II)の酸塩化物を好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、式(V)のアミノ化合物と反応させて、式(VI)の中間体を得る。式(VI)の中間体を好適な溶媒中で、バーゲス試薬の如き試薬の存在下で、加熱して式(I)の化合物を得る。
Figure 2011520884
スキーム３に示されるように、式(VII)のヒドラジドを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、式(VIII)のアミジンと反応させて、式(I)の化合物を得る。
Figure 2011520884
スキーム４に示されるように、式(II)の酸塩化物を好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、式(IX)のN-ヒドロキシアミジンと反応させて、式(I)の化合物を得る。
Figure 2011520884
スキーム５に概説されるように、式(XI)の酸塩化物を好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、式(X)のN-ヒドロキシアミジンと反応させて、式(I)の化合物を得る。
Figure 2011520884
スキーム６に示されるように、式(XII)のアミジンを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、式(III)のカルボニル化合物と反応させて、式(I)の化合物を得る。
Figure 2011520884
スキーム７に概説されるように、式(XIII)のスルホニルカルボニル化合物を好適な溶媒中で、式(VIII)のアミジンと反応させて、式(I)の化合物を得る。
Figure 2011520884
スキーム８に示されるように、式(VII)のヒドラジドを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、式(XI)の酸塩化物と反応させて、式(I)の化合物を得る。
Figure 2011520884
スキーム９に概説されるように、式(VII)のヒドラジドを好適な溶媒中で、オキシ塩化リンの如き試薬の存在下で、式(XIV)の酸と反応させて、式(XV)の中間体ヒドラジドを得る。この中間体ヒドラジド(XV)を好適な溶媒中で、好適な温度で、ロウエッセン試薬と反応させて、式(I)の化合物を得る。
当業者に知られている方法、及び下記の実施例に示される方法により、式(I)の初期生成物を更に変形して、本発明の他の化合物が得られる。
［方法A］
＜＜4-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-オキサゾール (表７中の実施例１)の合成＞＞
Figure 2011520884
1 i TMSCHN2, トルエン, 0℃-室温; ii 水/EtOH, 還流
2 i (COCl)2, 触媒DMF, DCM,室温; ii TEA, DMAP, DCM, 室温
3 MeCONH2, BF3.OEt, o-キシレン, マイクロウェーブ, 200 ℃
＜工程 1: 1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-ヒドロキシ-エタノンの合成＞
標題化合物を市販の物質から文献手法(Fisherら, J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 4, 598-601)の適用により当業者により調製する。
トルエン (7 mL)中のヘキサン中2Mのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液 (14.95 mL, 3.42 g, 29.90 ミリモル) に、０℃でトルエン (3 mL)中の3-(tert-ブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロリド (1.00 g, 4.98 ミリモル) の溶液を滴下して添加する。その反応液を０℃で１時間次いで室温で16時間撹拌する。この時間後に、その反応液を減圧で濃縮し、残渣をエタノール (10 mL)に溶解する。その溶液を水 (50 mL) に徐々に添加し、３時間にわたって加熱、還流する。次いでその混合物を室温に冷却し、減圧で濃縮してエタノールを除去する。pHを炭酸ナトリウムの飽和水溶液で約10に調節し、水層をクロロホルム (3 x 100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、7/3のシクロヘキサン/酢酸エチルで溶離して標題化合物を黄色の油 (477.5 mg, 49%)として得る。m/z 197 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.25 (9 H, s), 4.08 (3 H, s), 4.63 (2 H, s), 6.59 (1 H, s).
＜工程 2: 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸 2-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-エチルエステル (中間体1, 表 1)の合成＞
ジクロロメタン (20 mL)中のWO2008014199に従って調製された2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸 (0.57 g, 2.17 ミリモル) の溶液に窒素雰囲気下で塩化オキサリル (1.12 mL, 1.65 g, 13.0 ミリモル) 及びN,N-ジメチルホルムアミド (3滴)を添加する。その反応液を室温で16時間撹拌する。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、粗酸塩化物を更に精製しないで使用する。
窒素雰囲気下のジクロロメタン (10 mL) 中の酸塩化物（約2.17ミリモル）の溶液に室温でトリエチルアミン (0.46 mL, 0.33 g, 3.25 ミリモル)、4-ジメチルアミノピリジン (触媒) 及びジクロロメタン (10 mL)中の1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン (0.43 g, 2.17 ミリモル) の溶液を添加する。その反応液を室温で16時間撹拌する。この時間後に、その混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (5 mL)、食塩水 (5 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、99.8/0.2のジクロロメタン/メタノールで溶離して標題化合物を白色の固体 (721.7 mg, 75%)として得る。m/z 441 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.20 (9 H, s), 1.62 (6 H, s), 3.98 (3 H, s), 5.07 (2 H, s), 6.60 (1 H, s), 7.43 (2 H, d, J=8.68 Hz), 7.77 (2 H, d, J=8.68 Hz).
表１にリストされた中間体を以下に示された変更で同様の手法に従って調製する。
- 中間体５について、酸塩化物中間体を塩化チオニル中で60℃で2-3時間にわたって調製し、エステル生成を触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを用いないで行なう。
- 中間体２〜６について、カラムクロマトグラフィーによる精製を行ない、ヘプタン/酢酸エチル勾配 (8/2〜7/3)で溶離する。
Figure 2011520884
＜工程 3: 4-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-オキサゾール (表７中の実施例１)の合成＞
標題化合物を中間体１から文献手法 (Huangら, Tetrahedron, 1996, 52, 30, 10131-6)の適用により当業者により調製する。
o-キシレン (2 mL)中の2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸 2-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-エチルエステル (中間体 1) (100 mg, 0.23 ミリモル) の懸濁液にアセトアミド (67 mg, 1.13 ミリモル) 及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート (14.2 μL, 16.1 mg, 0.11 ミリモル)を添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で６時間にわたって200℃で加熱する。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン (3 mL)に溶解する。その溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (1 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより２回精製し、8/2のシクロヘキサン/酢酸エチルで溶離して標題化合物をオレンジ色の油 (25.2 mg, 26%)として得る。m/z 422 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.32 (9 H, s), 1.88 (6 H, s), 3.84 (3 H, s), 6.23 (1 H, s), 7.42 - 7.48 (2 H, m), 7.48 - 7.54 (2 H, m), 7.82 (1 H, s).
同様の手法を使用して、表７方法Ａ中の実施例を以下に示された変更で調製した。
- 実施例２について、最終化合物をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、8/2のヘプタン/酢酸エチルで溶離する。
- 実施例４及び５について、環化工程をマイクロウェーブ中で220℃で行なう。
［方法B］
＜＜5-tert-ブチル-3-{2-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-オキサゾール-4-イル}-イソオキサゾール (表７中の実施例７)の合成＞＞
Figure 2011520884
1 NH2OH.HCl, NaHCO3, EtOH, 還流
2 CH2Br2, MeLi, THF, -78 ℃
3 Na2CO3, DMF, 室温
4 MeCONH2, BF3.OEt, o-キシレン, マイクロウェーブ, 220 ℃
＜工程 1: 5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルエステルの合成＞
標題化合物を文献手法 (Lepageら, Eur. J. Med. Chem., 1992, 27, 6, 581-93)に従って当業者により調製する。
エタノール (25 mL)中の炭酸水素ナトリウム (2.10 g, 25 ミリモル)及びヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.73 g, 25 ミリモル) の溶液にエチルトリメチルアセトピルベート (5.00 g, 25 ミリモル)を添加する。その混合物を16時間にわたって加熱、還流する。この時間後に、塩化ナトリウムを濾過により除去し、濾液を減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、8/2のシクロヘキサン/酢酸エチルで溶離して標題化合物を黄色の油 (3.2 g, 65%)として得る。m/z 198 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.38 (9 H, s), 1.42 (3 H, t, J=7.15 Hz), 4.44 (2 H, q, J=7.15 Hz), 6.38 (1 H, s).
＜工程 2: 2-ブロモ-1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-エタノンの合成＞
標題化合物を5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルエステルから文献手法 (Kaluzaら, Tetrahedron, 2003, 59, 31,5893-5903)の適用により当業者により調製する。
無水テトラヒドロフラン(10 mL)中の5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-カルボン酸エチルエステル (0.5 g, 2.54 ミリモル) の溶液に窒素雰囲気下でジブロモメタン (356 μL, 0.88 g, 5.07 ミリモル)を添加する。その混合物を-78℃に冷却し、ジエチルエーテル中1.6M メチルリチウム (3.2 mL, 5.07 ミリモル) を滴下して添加する。その溶液を-78℃で40分間撹拌し、次いで酢酸 (582 μL, 610 mg, 10.16 ミリモル)で反応停止する。その混合物を０℃に温め、氷/水 (40 mL) に注ぎ、tert-ブチルメチルエーテル (3 x 40 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン/ジクロロメタン勾配 (1/0〜1/1) で溶離して標題化合物を黄色の油 (351 mg, 62%)として得る。m/z 246 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.39 (9 H, s), 4.58 (2 H, s), 6.41 (1 H, s).
＜工程 3: 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸 2-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-オキソ-エチルエステルの合成＞
N,N-ジメチルホルムアミド (30 mL)中の2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸 (320 mg, 1.22 ミリモル) の溶液に炭酸ナトリウム (129 mg, 1.22 ミリモル)を添加する。その懸濁液を室温で15分間撹拌し、次いで2-ブロモ-1-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-エタノン (300 mg, 1.22 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌する。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解する。その溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (5 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、8/2のシクロヘキサン/酢酸エチルで溶離して標題化合物を黄色の油 (160 mg, 31%)として得る。m/z 428 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 (9 H, s), 1.72 (6 H, s), 5.35 (2 H, s), 6.34 (1 H, s), 7.53 (2 H, d, J=8.68 Hz), 7.87 (2 H, d, J=8.68 Hz).
＜工程 4: 5-tert-ブチル-3-{2-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-オキサゾール-4-イル}-イソオキサゾール (表７中の実施例７)の合成＞
標題化合物を2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸 2-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-オキソ-エチルエステルから文献手法 (Huang ら, Tetrahedron, 1996, 52, 30, 10131-6)の適用により当業者により調製する。
o-キシレン (5 mL)中の2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸 2-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-2-オキソ-エチルエステル (155 mg, 0.36 ミリモル) の懸濁液にアセトアミド (107 mg, 1.81 ミリモル) 及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート (32 μL, 36 mg, 0.25 ミリモル)を添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で220℃で７時間加熱する。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン (3 mL)に溶解する。その溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (1 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣を最初にシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、8/2のシクロヘキサン/酢酸エチルで溶離し、次いで質量トリガード(triggered)分取HPLCにより精製し、その後にそれをAmbersep 900-OH 樹脂で遊離塩基にして標題化合物をオレンジ色の油(9.2 mg, 6%)として得る。m/z 409 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.39 (9 H, s), 1.89 (6 H, s), 6.19 (1 H, s), 7.41 - 7.53 (4 H, dm), 8.11 (1 H, s).
同様の手法を使用して、表７方法Ｂ中の実施例を調製した。
［方法C］
＜＜5-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-オキサゾール (表７中の実施例８)の合成＞＞
Figure 2011520884
1 i TMSCHN2, トルエン, 0 ℃-室温; ii 48% HBr, 1,4-ジオキサン, 室温
2 i ヘキサメチレンテトラミン, CHCl3, 50 ℃; ii HCl, EtOH, 室温
3 i SOCl2, 50 ℃; ii DIPEA, DCM, 室温
4 バーゲス試薬, THF, 100 ℃
＜工程 1: 2-ブロモ-1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エタノンの合成＞
標題化合物を市販の物質から文献手法 (Fisherら, J. Am. Chem. Soc., 1944, 66,4, 598-601)の適用により当業者により調製する。
トルエン (10 mL)中の3-(tert-ブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロリド (1.20 g, 6 ミリモル) の溶液に０℃でヘキサン中2M トリメチルシリルジアゾメタンの溶液 (15 mL, 3.43 g, 30 ミリモル)を滴下して添加する。その反応液を室温で16時間撹拌する。この時間後に、1,4-ジオキサン (15 mL) を添加し、その反応液を０℃に冷却し、その後に1,4-ジオキサン (5 mL) 中の48% 臭化水素酸の溶液を徐々に導入する。その反応液を室温で１時間撹拌し、次いでpHを炭酸ナトリウムの飽和水溶液で約8-9に調節する。水層を酢酸エチル (3 x 40 mL) で抽出し、有機層を合わせ、食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンで溶離して標題化合物を無色の油 (1.25 g, 90%)として得る。m/z 259 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.11 (9 H, s), 3.91 (3 H, s), 4.12 (2 H, s), 6.53 (1 H, s).
＜工程 2: 2-アミノ-1-(5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エタノンの合成＞
標題化合物を先行文献に従って2-ブロモ-1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エタノンから当業者により調製する。
クロロホルム (5 mL)中の2-ブロモ-1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エタノン (1 g, 3.86 ミリモル) の溶液にヘキサメチレンテトラミン (0.57 g, 4.05 ミリモル)を添加する。その混合物を２時間にわたって50℃で加熱する。この時間後に、その反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過により集め、追加のクロロホルム (3 x 10 mL)で洗浄する。濾過後に得られる白色の固体 (1.25 g) をエタノール (12.5 mL) 中で懸濁させ、12N塩酸水溶液 (6 mL) を添加する。その混合物を室温で２時間撹拌し、次いでその混合物を減圧で濃縮して標題化合物の塩酸塩を白色の固体 (1.14 g)として得る。この固体を更に精製しないで使用する。
＜工程 3: N-[2-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-エチル]-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオンアミド (中間体７、表２)の合成＞
2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸 (289 mg, 1.1 ミリモル) を塩化チオニル (3 mL) に添加し、その溶液を２時間にわたって50-60℃で加熱する。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、粗酸塩化物生成物を更に精製しないで使用する。
ジクロロメタン (5 mL)中の粗酸塩化物 (約1.1 ミリモル) の溶液に、ジクロロメタン (5 mL) 及びN,N-ジイソプロピルジエチルアミン (870 μL, 646 mg, 5 ミリモル)中の2-アミノ-1-(5-tert-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エタノン塩酸塩の溶液を窒素雰囲気下で添加する。その混合物を室温で２時間撹拌する。この時間後に、その溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (1 mL)、食塩水 (1 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、9/1のジクロロメタン/酢酸エチルで溶離して標題化合物を黄色の油 (221 mg, 50%)として得る。m/z 440 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.32 (9 H, s), 1.64 (6 H, s), 4.17 (3 H, s), 4.60 (2 H, d, J=4.77 Hz), 6.75 (1 H, s), 7.50 - 7.58 (2 H, m), 7.72 - 7.81 (1 H, m), 7.83 - 7.93 (2 H, m).
表２にリストされた中間体を以下に示された変更で同様の手法に従って調製する。中間体８〜10について、カラムクロマトグラフィーによる精製を、中間体８及び10については10/0〜9/1のジクロロメタン/酢酸エチル勾配、中間体７については10/0〜8/2のジクロロメタン/酢酸エチル勾配を使用して行う。
Figure 2011520884
＜工程 4: 5-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-オキサゾール (表７中の実施例８)の合成＞
標題化合物を中間体７から文献手法 (Daviesら, J. Org. Chem., 2005, 70, 14, 5840-5851)の適用により当業者により調製する。
テトラヒドロフラン(2 mL)中のN-[2-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-エチル]-2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオンアミド (中間体 7) (175 mg, 0.40 ミリモル) の溶液に水酸化(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム (バーゲス試薬, 236 mg, 0.99 ミリモル)を添加する。その混合物をシールされた管中で16時間にわたって100℃で加熱する。この時間後に、その混合物を酢酸エチル(20 mL)中で希釈し、食塩水 (5 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣を最初にシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン/酢酸エチル勾配 (10/0〜9/1) で溶離し、次いで分取HPLC により精製して標題化合物を黄色の油(23 mg, 14%)として得る。m/z 422 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.33 (9 H, s), 1.88 (6 H, s), 3.97 (3 H, s), 6.28 (1 H, s), 7.13 (1 H, s), 7.40 - 7.56 (4 H, m).
表７方法Ｃにリストされた実施例を以下に示された変更で同様の手法に従って調製する。実施例８〜11について、精製をカラムクロマトグラフィーのみにより行なった。
［方法D］
＜＜3-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-5-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-4H-[1,2,4]トリアゾール (表７中の実施例12)の合成＞＞
＜＜5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボキサミジン (中間体 11)の合成＞＞
Figure 2011520884
1 NH4OH, DCM, 0 ℃ - 室温
2 POCl3, 60 ℃
3 i NaH, MeOH, 0 - 40 ℃; ii NH4Cl, 70 ℃
＜工程 1: 5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸アミドの合成＞
０℃の水酸化アンモニウムの激しく撹拌された水溶液 (20 mL) にジクロロメタン (20 mL)中の3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸クロリド (1.94 g, 9.66 ミリモル) を滴下して添加する。その混合物を室温に温め、そこでそれを２時間維持する。この時間後に、その反応混合物をジクロロメタン (3 x 50 mL) で抽出し、有機層を合わせ、食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物を白色の固体 (1.71 mg, 97%)として得る。m/z 182 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.31 (9 H, s), 4.13 (3 H, s), 5.30 - 6.11 (2 H, m), 6.38 (1 H, s).
＜工程 2: 5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニトリルの合成＞
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸アミド(1.39 g, 7.67 ミリモル) にオキシ塩化リン (30 mL) を添加し、その溶液を24時間にわたって60℃で加熱する。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン (25 mL)に溶解する。その溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (10 mL)、食塩水 (10 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物を黄色の油 (1.21 g, 97%)として得る。m/z 164 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.23 (9 H, s), 3.94 (3 H, s), 6.56 (1 H, s).
＜工程 3: 5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボキサミジン (中間体 11)の合成＞
中間体11を5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニトリルから先行文献に従って当業者により調製する。
窒素雰囲気下の０℃のメタノール (20 mL) に水素化ナトリウム (鉱油中60% の分散液, 1.77 g, 44.1 ミリモル) を15分間にわたって少しづつ添加する。その懸濁液を０℃で10分間撹拌し、次いでメタノール (10 mL)中の5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニトリル (0.71 g, 4.3 ミリモル) の溶液を添加し、その混合物を２時間にわたって40℃で加熱する。この時間後に、固体塩化アンモニウム (2.33 g, 43.6 ミリモル) を導入し、その混合物を16時間にわたって70℃で加熱する。溶媒を減圧で除去し、残渣を塩酸の1N水溶液 (20 mL)に溶解する。水層をジエチルエーテル (2 x 100 mL) で抽出し、次いでpHを水酸化ナトリウムの5N水溶液で約９に調節する。その混合物を酢酸エチル (5 x 50 mL) で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物をクリーム色の固体 (386 mg, 49%)として得た。m/z 181 [M+H+]. 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.29 (9 H, s), 4.00 (3 H, s), 5.55 (3 H, br. s.), 6.30 (1 H, s).
＜＜2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸ヒドラジド (中間体12、表３)の合成＞＞
Figure 2011520884
i 塩化チオニル, 60 ℃; ii BocHNNH2, DCM,室温; iii 6N HCl, MeOH,室温; iv Ambersep 900-OH樹脂, MeOH, 室温
中間体12を社内で開発された下記の手法に従って調製する。
2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸 (0.5 g, 1.9 ミリモル) を塩化チオニル (2.5 mL) に添加し、その溶液を２時間にわたって60℃で加熱する。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、粗酸塩化物生成物を更に精製しないで使用する。
ジクロロメタン (2.5 mL)中のtert-ブチルカルバゼート (264 mg, 2 ミリモル) の溶液に窒素雰囲気下でジクロロメタン (2.5 mL)中の粗酸塩化物 (約1.9 ミリモル) の溶液を添加する。その反応液を室温で１時間撹拌する。この時間後に、その混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (1 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をメタノール (3 mL) に溶解し、塩酸の6N水溶液 (1.6 mL, 9.5 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、残渣をメタノール (3 mL)に溶解する。Ambersep 900-OH 樹脂(3 ミリモル/g, 2 g, 6 ミリモル) を添加し、その懸濁液を室温で２時間振とうする。その混合物を濾過し、樹脂をメタノール (3 x 10 mL)で洗浄する。濾液を合わせ、減圧で濃縮して標題化合物を無色の油 (420 mg, 80%)として得る。m/z 277 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.60 (6 H, s), 7.47 - 7.63 (2 H, m), 7.70 - 7.86 (2 H, m), 8.13 (1 H, br. s.).
＜＜3-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-5-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-4H-[1,2,4]トリアゾール (表７中の実施例12)の合成＞＞
Figure 2011520884
NaOMe, MeOH, 還流
標題化合物を中間体12から文献手法 (Francisら, Tetrahedron Lett., 1987, 28,43,5133-6)の適用により当業者により調製する。
メタノール (3.5 mL)中のナトリウムメトキシド (18 mg, 0.33 ミリモル)、2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸ヒドラジド (中間体 12) (184 mg, 0.67 ミリモル) 及び5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボキサミジン (中間体 11) (120 mg, 0.67 ミリモル) の混合物を42時間にわたって加熱、還流する。この時間後に、その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル (20 mL) を導入する。その混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液 (10 mL) で洗浄し、次いで有機層を分離し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン/酢酸エチル勾配 (1/0 〜3/2) で溶離して標題化合物を黄色の油として得る。m/z 422 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.32 (9 H, s), 1.88 (6 H, s), 4.03 (3 H, s), 6.53 (1 H, s), 7.40 - 7.51 (4 H, m), 11.53 (1 H, br. s.).
［方法 D-1］
＜＜3-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-5-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-4H-[1,2,4]トリアゾール (表７中の実施例13) 及び2-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-5-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル] [1,3,4]オキサジアゾール (表７中の実施例22)の合成＞＞
＜＜3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボキサミジン (中間体13)の合成＞＞
Figure 2011520884
1 i NH2OH. HCl, NaOH, 1:1 t-ブタノール/H2O,室温; iiクロラミン-T, Cu/CuSO4,室温; iii メチルプロピオレート, 還流
2 i TMSOK, THF,室温; ii. SOCl2, 触媒DMF, DCM, 室温
3 NH4OH, DCM, 0 ℃ - 室温
4 POCl3, 60 ℃
5 i NaH, MeOH, 0 - 40 ℃; ii NH4Cl, 70 ℃
＜工程 1: 3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸メチルエステルの合成＞
標題化合物を市販物質から文献 (Hansenら, J. Org. Chem., 2005, 70, 19, 7761-4)の適用により当業者により調製する。
1:1 tert-ブタノール/水 (400 mL)中のピブアルデヒド (10.09 g, 117 ミリモル) の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩 (8.13 g, 117 ミリモル) 及び水酸化ナトリウム (4.70 g, 117 ミリモル)を添加する。その溶液を室温で30分間撹拌し、その後にクロラミン-T 三水和物(54.49 g, 234 ミリモル) を５分間にわたって少しづつ添加し、続いて硫酸銅 (3.27 g, 13 ミリモル)、銅粉末 (0.75 g, 12 ミリモル)及びメチルプロピオレート (10.4 mL, 9.84 g, 117 ミリモル)を添加する。その反応混合物を加熱、還流し、そこでそれを２時間維持する。この時間後に、その混合物を室温に冷却し、氷/水 (500 g)に注ぐ。水酸化アンモニウム (100 mL) を添加し、その溶液をジクロロメタン (3 x 200 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。固体をヘプタン (3 x 500 mL)中で懸濁させ、濾過し、合わせた濾液を減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、9/1 ヘプタン/酢酸エチルで溶離して標題化合物を黄色の油 (5.97 g, 28%)として得る。m/z 184 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.36 (9 H, s), 3.96 (3 H, s), 6.88 (1 H, s).
＜工程 2: 3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボニルクロリドの合成＞
テトラヒドロフラン(75 mL)中の3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸メチルエステル (2.72 g, 14.9 ミリモル) の溶液にカリウムトリメチルシラノエート (2.49 g, 19.4 ミリモル)を添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。この時間後に、その反応を水 (25 mL) で停止し、テトラヒドロフランを減圧で除去する。その溶液をジエチルエーテル (50 mL) で洗浄し、次いでその水相のpHを塩酸の6N水溶液で約１に調節する。水層を酢酸エチル (3 x 50 mL) で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮して3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸を黄色の固体 (2.6 g, 100%)として得る。m/z 170 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.38 (9 H, s), 6.99 (1 H, s), 9.44 (1 H, br. s.).
無水ジクロロメタン (10 mL)中の3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸 (1.02 g, 6 ミリモル) の溶液に窒素雰囲気下で塩化チオニル (2.6 mL, 4.24 g, 36 ミリモル) 及びN,N-ジメチルホルムアミド (1滴)を添加する。その反応液を室温で16時間撹拌する。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、粗酸塩化物を更に精製しないで使用する。
＜工程 3:＞
3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミドの合成を5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸アミド (中間体 11, 工程 1) の合成と同様の手法を使用して行なうが、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボニルクロリドを出発物質として使用する。
＜工程 4:＞
3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボニトリルの合成を5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニトリル (中間体 11, 工程 2) の合成と同様の手法を使用して行なうが、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸アミドを出発物質として用い、それを50℃で４時間行なう。
＜工程 5:＞
3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボキサミジン (中間体 13) の合成を5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボキサミジン (中間体 11, 工程 3) の合成と同様の手法を使用して行なうが、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボニトリルを出発物質として用いて、12.5当量の塩化アンモニウムの存在下で行なう (500 mg, 82%)。m/z 168 [M+H+]. 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.38 (9 H, s), 4.16 (3 H, br. s.), 6.76 (1 H, s).
＜＜2-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメタンスルホニル)-プロピオン酸ヒドラジド (中間体14、表３)の合成＞＞
Figure 2011520884
i 塩化オキサリル, 触媒DMF, DCM,室温; ii BocHNNH2, DIPEA, DCM,室温; iii 6N HCl, MeOH,室温; iv Ambersep 900-OH樹脂, MeOH, 室温
中間体14の合成を下記の変更で2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸ヒドラジド (中間体12) の合成と同様の様式で行なう。酸塩化物生成を室温でジクロロメタン中で３時間にわたって過剰の塩化オキサリル及び数滴のN,N-ジメチルホルムアミドを使用して行なう。粗酸塩化物及びtert-ブチルカルバゼートの混合物を２日間室温で撹拌する。ヒドラジドを塩酸の6N水溶液を使用して脱保護し、Ambersep 900-OH 樹脂で遊離塩基にする(948 mg, 90%)。m/z 265 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 - 1.52 (2 H, m), 1.61 (6 H, s), 1.81 (2 H, d, J=13.07 Hz), 2.25 - 2.42 (1 H, m), 2.99 (2 H, d, J=6.60 Hz), 3.34 - 3.48 (2 H, m), 3.67 - 4.42 (4 H, m), 8.18 (1 H, br. s.).
表３にリストされた中間体を以下に示された変更で同様の手法に従って調製する。中間体17はメタノール中でトリフルオロ酢酸を使用して脱保護される。
Figure 2011520884
＜＜2-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸ヒドラジド (中間体19)の合成＞＞
Figure 2011520884
NH2NH2. H2O, EtOH, 100 ℃
中間体19を社内で開発された下記の手法に従って調製する。
エタノール (20 mL)中の2-(4-フルオロ-フェニルメタンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル (1.97 g, 6.8 ミリモル) 及びヒドラジン水和物 (水中35質量％, 4 mL, 4.04 g, 44.1 ミリモル) の溶液を100℃で４時間そして室温で２日間加熱する。更に多くのヒドラジン水和物を添加し (2 mL, 1.98 g, 21.6 ミリモル) 、その溶液を更に８時間にわたって100℃で加熱する。その反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン (50 mL)に吸収させ、水 (25 mL)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物を透明な油 (1.23 g, 66%)として得る。m/z 275 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.60 (6 H, s), 3.51 (1 H, br. s.), 4.26 (2 H, s), 7.01 (2 H, t, J=8.62 Hz), 7.31 (2 H, dd, J=8.39, 5.34 Hz), 7.83 (4 H, br. s.).
＜＜3-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-5-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-4H-[1,2,4]トリアゾール (表７中の実施例13) 及び2-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-5-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル] [1,3,4]オキサジアゾール (表７中の実施例22)の合成＞＞
Figure 2011520884
1 NaOMe, MeOH, 還流
2 o-キシレン, 140 ℃
＜＜2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸 [1-アミノ-1-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-ヒドラジドの合成＞＞
メタノール (5 mL)中のナトリウムメトキシド(42 mg, 0.77 ミリモル) 及び3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボキサミジン (中間体 13) (127 mg, 0.76 ミリモル) の溶液にメタノール (5 mL)中の2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸ヒドラジド (中間体 12) (197 mg, 0.76 ミリモル) の溶液を添加する。その混合物を３時間にわたって加熱、還流する。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、残渣を質量トリガード分取HPLCにより精製して標題化合物を黄色の油 (39 mg) として得、これを更に精製しないで使用する。
＜＜3-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-5-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-4H-[1,2,4]トリアゾール (表７中の実施例13) 及び2-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-5-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル] [1,3,4]オキサジアゾール (表７中の実施例22)の合成＞＞
o-キシレン (3 mL)中の粗2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸 [1-アミノ-1-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-ヒドラジド (39 mg, 約0.09 ミリモル) の溶液を140℃で１時間加熱する。この時間後に、その反応液を室温に冷却し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン/酢酸エチル勾配 (1/0 〜7/3) で溶離して3-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-5-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-4H-[1,2,4]トリアゾール及び2-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-5-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル] [1,3,4]オキサジアゾール (5.6 mg, 2%)を得る。m/z 410 [M+H+]. 1H NMR (360 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.41 (9 H, s), 1.94 (6 H, s), 6.99 (1 H, s), 7.46 - 7.60 (4 H, m).
その反応を69mgの粗2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸 [1-アミノ-1-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-メチリデン]-ヒドラジド (約0.16 ミリモル) を使用して繰り返し、クロマトグラフィー後に得られた3-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-5-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-4H-[1,2,4]トリアゾールを最初の反応からの物質と合わせ、同じ条件を使用するクロマトグラフィーにより再度精製して所望の生成物を白色の固体 (7.1 mg, 1 %)として得る。m/z 409 [M+H+]. 1H NMR (360 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.38 (9 H, s), 1.88 (6 H, s), 6.73 (1 H, s), 7.40 - 7.52 (4 H, m).
表７方法D-1にリストされた実施例を以下に示された変更で同様の手法に従って調製する。
- 化合物14をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン/酢酸エチル 勾配 (1/0 〜1/1)で溶離する。
- 実施例44〜50について、質量トリガード分取HPLCによる精製を最初の工程後に試みない。環化段階を140℃で1.5〜３時間行ない、追加の精製工程を必要とする。実施例44、47及び50について、ヘプタン/酢酸エチル勾配 (1/0 〜6/4)による溶離するシリカによるクロマトグラフィーによる精製後に、化合物を分取HPLCにより精製する。化合物45、46及び48はジクロロメタン/酢酸エチル勾配 (1/0 〜6/4) により溶離するシリカによるクロマトグラフィーによる第二の精製後に、分取HPLC（実施例45及び46）又は1/1 酢酸エチル/ヘプタン中の再結晶（実施例48）を必要とする。
- 実施例49を分取HPLCのみにより精製する。
［方法 D-2］
＜＜4-{2-[5-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-プロパン-2-スルホニルメチル}-シクロヘキサノール (表７中の実施例51)の合成＞＞
Figure 2011520884
AlBr3, EtSH, 室温
標題化合物を実施例50から文献手法 (van Muijlwijk-Koezenら, J. Med. Chem. 2001, 44, 5, 749-62)の適用により当業者により調製する。
エタンチオール(5 mL)中の3-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-5-[1-(4-メトキシシクロヘキシルメタンスルホニル)-1-メチル-エチル]-4H-[1,2,4]トリアゾール (100 mg, 0.23 ミリモル) の溶液に窒素雰囲気下で三臭化アルミニウム (721 mg, 2.70 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌する。次いでその反応を塩酸の12N水溶液で慎重に停止し、水 (5 mL) を添加する。pHを水酸化ナトリウムの2N水溶液で８に調節し、その混合物を酢酸エチル (3 x 15 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン/酢酸エチル勾配 (1/0 〜0/1) で溶離して標題化合物をオフホワイトの固体 (32.2 mg, 33%)として得る。m/z 424 [M+H+]. 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.35 (9 H, s), 1.45 - 1.80 (9 H, m), 1.91 (6 H, s), 2.11 (1 H, br. s.), 2.91 (2 H, d), 3.99 (1 H, br. s.), 4.19 (3 H, s), 6.64 (1 H, s)
［方法E］
＜＜5-tert-ブチル-3-[1-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-エチル]-[1,2,4]オキサジアゾール (表７中の実施例15)の合成＞＞
Figure 2011520884
1 NH2OH.HCl, K2CO3, 2/1 水/エタノール, 還流
2 i SOCl2, 触媒DMF,室温; ii ピリジン, 4A MS, 110 ℃
＜工程 1: N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオンアミジン (中間体20、表４)の合成＞
標題化合物を市販の物質から特許文献 (Neighbors らの米国特許第3,547,621号)の適用により当業者により調製する。
水 (15 mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩 (6.80 g, 97.9 ミリモル) の溶液に水 (10 mL) 中の炭酸カリウム (6.15 g, 44.5 ミリモル) の溶液及びエタノール (50 mL)中の2,2-ジメチルプロピオニトリル (6.25 g, 89.0 ミリモル) を徐々に添加する。その混合物を室温で30分間撹拌し、次いで16時間にわたって加熱、還流する。この時間後に、ジクロロメタン (75 mL)及び水 (50 mL) を添加し、水層をジクロロメタン (3 x 50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物を白色の固体 (6.15 g, 60%)として得る。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.21 (9 H, s), 4.57 (2 H, br. s.), 9.15 (1 H, br. s.).
表４にリストされた中間体を以下に示された変更で同様の手法に従って調製する。中間体22を3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボニトリル (中間体 13, 工程 4)から合成する。エタノール中の16時間の還流後に、溶媒を減圧で除去する。残渣をジクロロメタン (100 mL) に吸収させ、水 (50 mL)で洗浄する。水層をジクロロメタン (2 x 100 mL) で抽出し、有機層を合わせ、食塩水 (230 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮して中間体22を黄色の油として得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
Figure 2011520884
＜工程 2: 5-tert-ブチル-3-[1-メチル-1-(4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-エチル]-[1,2,4]オキサジアゾール (表７中の実施例15)の合成＞
無水ジクロロメタン (2 mL)中の2-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-プロピオン酸 (200 mg, 0.75 ミリモル) の溶液に窒素雰囲気下で塩化チオニル (326 μL, 532 mg, 4.47 ミリモル) 及びN,N-ジメチルホルムアミド (２滴)を添加する。その反応液を室温で16時間撹拌する。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、粗酸塩化物を更に精製しないで使用する。
無水ピリジン (1 mL)中のその酸塩化物 (約0.75 ミリモル) の溶液にN-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオンアミジン (中間体 20) (87 mg, 0.75 ミリモル) 及び4Å モレキュラーシーブを添加する。その混合物を110℃で３時間加熱する。この時間後に、その混合物を室温に冷却し、減圧で濃縮する。残渣をジクロロメタン (15 mL)中で懸濁させ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (5 mL)、食塩水 (5 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、1/1 ジクロロメタン/ヘプタンで溶離して標題化合物を白色の固体 (171.1 mg, 61%)として得る。m/z 377 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.26 (9 H, s), 1.90 (6 H, s), 7.75 (4 H, s).
表７方法Ｅにリストされた実施例を以下に示された変更で同様の手法に従って調製する。
- 実施例17について、化合物をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、9/1 ジクロロメタン/ヘプタンで溶離する。
- 実施例34〜36について、酸塩化物生成を塩化オキサリルを用いて行ない、4Å モレキュラーシーブを添加しないで環化をピリジン中で100℃で行なう。化合物34及び35をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンで溶離し、続いてシクロヘキサン (2 x 6 mL)中ですり砕く。実施例36をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、99.5/0.5 ジクロロメタン/メタノールで溶離する。
［方法F］
＜＜5-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-[1,2,4]オキサジアゾール (表７中の実施例18)の合成＞＞
Figure 2011520884
1 i (COCl)2, 触媒DMF, DCM,室温; ii NH4OH, DCM, 0 ℃ - 室温
2 POCl3, 60 ℃
3 NH2OH.HCl, K2CO3, 2/1 EtOH/水, 還流
4 ピリジン, 80 ℃
＜工程 1: 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオンアミドの合成＞
ジクロロメタン (50 mL)中の2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸 (5.08 g, 19.3 ミリモル) の溶液に塩化オキサリル (9.7 mL, 14.36 g, 113.6 ミリモル) 及びN,N-ジメチルホルムアミド (５滴)を添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、粗酸塩化物生成物を更に精製しないで使用する。
０℃の水酸化アンモニウムの激しく撹拌された水溶液 (100 mL) にジクロロメタン (50 mL) 中の粗酸塩化物 (約19.3 ミリモル) の溶液を滴下して添加する。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでその反応混合物をジクロロメタン (3 x 50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水 (50 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物を白色の固体 (4.88 g, 97%)として得る。m/z 262 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.59 (6 H, s), 5.72 (1 H, br. s.), 6.94 (1 H, br. s.), 7.50 - 7.60 (2 H, m), 7.77 - 7.88 (2 H, m).
＜工程 2: 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオニトリルの合成＞
2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオンアミド (4.88 g, 18.6 ミリモル) をオキシ塩化リン (50 mL) に溶解し、その溶液を60℃で16時間加熱する。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、残渣を酢酸エチル (150 mL)に溶解する。その溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (3 x 50 mL)、食塩水 (50 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物を黄色の固体 (4.41 g, 97%)として得る。m/z 244 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.73 (6 H, s), 7.57 - 7.68 (2 H, m), 7.92 - 8.01 (2 H, m).
＜工程 3: 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミジン (中間体23、表５)の合成＞
標題化合物を2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオニトリルから特許文献 (Neighbors らの米国特許3,547,621号)の適用により当業者により調製する。
2/1 エタノール/水 (9 mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩 (77.8 mg, 1.12 ミリモル) 及び2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオニトリル (236 mg, 0.97 ミリモル) の溶液に炭酸カリウム (78.4 g, 0.57 ミリモル)を徐々に添加する。その混合物を室温で30分間撹拌し、次いで加熱して還流し、そこでそれを16時間維持する。この時間後に、その混合物を室温に冷却し、減圧で濃縮してエタノールを除去する。残渣を水 (10 mL) で希釈し、ジクロロメタン (3 x 25 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物を得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
＜＜N-ヒドロキシ-2-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメタンスルホニル)-プロピオンアミジン (中間体24、表５)の合成＞＞
その合成を以下に示された変更で2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミジン (中間体23) の合成と同じ様式で行なう。追加のヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.1当量) 及び炭酸カリウム (1.1当量) をその溶液に添加し、その混合物を更に８時間にわたって加熱、還流して完全な変換を得る。その混合物を減圧で濃縮してエタノールを除去し、水 (3 mL)で希釈し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル (3 x 25 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物を得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
＜＜2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミジン (中間体25、表５)の合成＞＞
その合成を以下に示される変更で中間体23と同様の手法を使用して行なう。追加のヒドロキシルアミン塩酸塩 (0.6当量) 及び炭酸カリウム (0.3当量) を溶液に添加し、その混合物を更に16時間にわたって加熱、還流する。その混合物を減圧で濃縮してエタノールを除去し、ジクロロメタン (3 x 50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物を得、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
Figure 2011520884
＜工程 4: 5-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-[1,2,4]オキサジアゾール (表７中の実施例18)の合成＞
無水ピリジン (10 mL)中の2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-N-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミジン (中間体23) (約0.97 ミリモル) の溶液に3-(tert-ブチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニルクロリド (196 mg, 0.97 ミリモル)を添加する。その混合物を80℃で16時間加熱する。この時間後に、その混合物を室温に冷却し、減圧で濃縮する。残渣を酢酸エチル (50 mL) 中で懸濁させ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (10 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣を最初にシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/ヘプタン勾配 (0/1 〜4/6) で溶離し、次いで質量トリガード分取HPLCにより精製する。精製された生成物をAmbersep 900-OH 樹脂を使用して遊離塩基に変換して標題化合物を白色の固体 (33.6 mg, 9%)として得る。m/z 423 [M+H+].1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.35 (9 H, s), 1.89 (6 H, s), 4.13 (3 H, s), 6.86 (1 H, s), 7.48 (2 H, d, J=8.56 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.80 Hz).
＜＜5-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[1-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメタンスルホニル)-エチル]-[1,2,4]オキサジアゾール (表７中の実施例19)の合成＞＞
標題化合物を以下に示される変更で5-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-[1,2,4]オキサジアゾール (実施例18) の合成と同様の手法を使用して調製する。環化段階を100℃で５時間行なう。カラムクロマトグラフィー後に、固体をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (2 x 5 mL) で洗浄し、次いで質量トリガード分取HPLCにより精製し、その後にAmbersep 900-OH 樹脂を使用して遊離塩基に変換して標題化合物をクリーム色の固体 (80.4 mg, 22%)として得る。m/z 411 [M+H+]. 1H NMR (360 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.35 (9 H, s), 1.41 - 1.58 (2 H, m), 1.81 - 1.89 (2 H, m), 1.92 (6 H, s), 2.27 - 2.49 (1 H, m), 3.16 (2 H, d, J=6.58 Hz), 3.43 (2 H, td, J=11.92, 2.04 Hz), 3.89 - 4.00 (2 H, m), 4.25 (3 H, s), 6.91 (1 H, s).
表７方法Ｆにリストされた実施例を同様の手法に従って調製する。
［方法G］
＜＜3-tert-ブチル-5-{2-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-3H-イミダゾール-4-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール (表７中の実施例20)の合成＞＞
Figure 2011520884
1 i NaH, MeOH, 0 - 40 ℃; ii NH4Cl, 70 ℃
2 i-PrOH, 70 ℃
＜工程 1: 2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオンアミジンの合成＞
窒素雰囲気下の０℃のメタノール (10 mL) に水素化ナトリウム (鉱油中60% の分散液, 492 mg, 12.3 ミリモル) を少しづつ添加する。その懸濁液を０℃で10分間撹拌し、次いでメタノール (10 mL) 中の2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオニトリル (300 mg, 1.2 ミリモル) の溶液を添加し、その混合物を30℃で２時間加熱する。この時間後に、固体の塩化アンモニウム (1.96 g, 36.9 ミリモル) を添加し、その混合物を70℃で16時間加熱する。その反応液を塩酸の0.5N水溶液 (60 mL) に注ぎ、tert-ブチルジメチルエーテル (2 x 30 mL)で洗浄する。水層のpHを炭酸ナトリウムの飽和水溶液で約９に調節する。その混合物を酢酸エチル (6 x 30 mL) で抽出し、合わせた有機フラクションを食塩水 (30 mL) で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物をクリーム色の固体 (120 mg, 37%)として得る。m/z 261 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.63 (6 H, s), 7.46 - 7.59 (2 H, m), 7.76 - 7.90 (2 H, m).
＜工程 2: 3-tert-ブチル-5-{2-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-3H-イミダゾール-4-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール (表７中の実施例20)の合成＞
標題化合物を2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオンアミジンから文献 (Gueilffierら, J. Heterocyclic Chem., 1990, 27, 2, 421-5)の適用により当業者により調製する。
イソプロパノール(1.2 mL)中の2-ブロモ-1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エタノン (60 mg, 0.23 ミリモル) の溶液に2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオンアミジン (60 mg, 0.23 ミリモル)を添加する。その混合物を70℃で３時間加熱する。この時間後に、その混合物をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、その溶液を食塩水 (2 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン/酢酸エチル勾配 (1/0 〜1/1) で溶離して標題化合物を黄色の油(19 mg, 20%)として得る。m/z 421 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.31 (9 H, s), 1.84 (6 H, s), 3.79 (3 H, s), 6.14 (1 H, s), 7.29 (1 H, d, J=2.08 Hz), 7.31 - 7.37 (2 H, m), 7.37 - 7.45 (2 H, m), 9.91 (1 H, br. s.).
表７方法Ｇにリストされた実施例を同様の手法に従って調製する。
［方法H］
＜＜3-tert-ブチル-5-{5-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール (表７中の実施例21)の合成＞＞
Figure 2011520884
1 i (COCl)2, 触媒DMF, DCM,室温; ii MeOH, DCM,室温; iii CH2Br2, MeLi, THF, -78 ℃
2 i-PrOH, 70 ℃
＜工程 1: 1-ブロモ-3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-メチル-ブタン-2-オンの合成＞
ジクロロメタン (40 mL)中の2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸 (2.0 g, 7.61 ミリモル) の溶液に塩化オキサリル (3.92 mL, 5.8 g, 45.68 ミリモル) 及びN,N-ジメチルホルムアミド (５滴)を添加する。その混合物を室温で16時間撹拌する。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、粗酸塩化物生成物を更に精製しないで使用する。
メタノール (15 mL) をジクロロメタン (40 mL) 中の粗酸塩化物 (約7.61 ミリモル) の溶液に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌する。その混合物を減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン (30 mL)に溶解する。その溶液を重炭酸ナトリウムの水溶液 (5 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、濾過し、減圧で濃縮して2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル (2.1 g, 100%) を得、これを更に精製しないで使用する。
窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン(40 mL)中の粗メチルエステル (2.1 g, 7.61 ミリモル) の溶液にジブロモメタン (1.07 mL, 2.65 g, 15.23 ミリモル)を添加する。その混合物を-78℃に冷却し、メチルリチウム (ジエチルエーテル中1.6M溶液9.52 mL, 15.23 ミリモル) を滴下して添加する。その溶液を-78℃で１時間撹拌し、次いで酢酸 (1.74 mL, 1.83 g, 30.45 ミリモル)の添加により反応停止する。その混合物を０℃に温め、氷/水 (200 mL) に注ぎ、tert-ブチルメチルエーテル (3 x 400 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、85/10/5 シクロヘキサン/酢酸エチル/トルエンで溶離して標題化合物を白色の固体 (731.7 mg, 23%)として得る。1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.59 (6 H, s), 4.54 (2 H, s), 7.44 - 7.58 (2 H, m), 7.58 - 7.70 (2 H, m).
＜工程 2: 3-tert-ブチル-5-{5-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-1H-イミダゾール-2-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール (表７中の実施例21)の合成＞
標題化合物を2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸から文献手法 (Kaluzaら, Tetrahedron, 2003, 59, 31, 5893-5903)の適用により当業者により調製する。
イソプロパノール(4 mL)中の1-ブロモ-3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-メチル-ブタン-2-オン (439 mg, 1.29 ミリモル) の溶液に5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボキサミジン (225 mg, 1.25 ミリモル)を添加する。その混合物を70℃で３時間加熱する。この時間後に、その混合物を減圧で濃縮し、残渣をジクロロメタン (25 mL)に溶解する。その溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (10 mL)、食塩水 (10 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン/酢酸エチル勾配 (1/0 〜1/1)で溶離する。その反応を322 mg の1-ブロモ-3-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-メチル-ブタン-2-オン (0.95 ミリモル) を使用して繰り返し、カラムクロマトグラフィー後に得られた物質を合わせる。質量トリガード分取HPLC続いて分取HPLCにより精製して標題化合物をオフホワイトの固体 (17.2 mg, 2%)として得る。m/z 421 [M+H+]. 1H NMR (250 MHz, MeOD) δppm 1.28 (9 H, m), 1.75 (6 H, s), 3.82 (3 H, s), 6.43 (1 H, s), 7.12 (1 H, s), 7.38 - 7.52 (4 H, m).
表７方法Ｈにリストされた実施例を同様の手法に従って調製する。
［方法I］
＜＜2-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-[1,3,4]オキサジアゾール (表７中の実施例23)の合成＞＞
Figure 2011520884
POCl3, 100 oC
標題化合物を2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸ヒドラジドから文献手法 (Kadiら, Eur. J. Med. Chem. Chim Ther., 2007, 42, 2, 235-42)の適用により当業者により調製する。
オキシ塩化リン(2 mL)中の2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸ヒドラジド (197 mg, 0.75 ミリモル) 及び3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボニルクロリド (121 mg, 0.72 ミリモル) の溶液をシールされた管中で100℃で３時間加熱する。この時間後に、その反応混合物を減圧で濃縮し、残渣を酢酸エチル (50 mL)中で懸濁させ、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (2 x 10 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル/ヘプタン勾配 (0/1 〜4/6) で溶離して標題化合物を白色の固体 (101.9 mg, 34%)として得る。m/z 394 [M+H+]. 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.42 (9 H, s), 1.93 (6 H, s), 6.99 (1 H, s), 7.11 - 7.30 (2 H, m), 7.52 - 7.75 (2 H, m).
表７方法Ｉにリストされた実施例を以下に示された変更で同様の手法に従って調製する。
- 実施例26について、5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸を中間体 13 (工程 2i) について記載された手法に従ってエチルエステル誘導体のケン化により定量的に調製する (白色の固体, 4.5 g, 100%)。m/z 170 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.40 (9 H, s), 6.44 (1 H, s), 6.07 (1 H, br. s.).
- 実施例24〜31について、環化段階を100℃で６〜20時間行ない、追加の精製工程を必要とする。実施例24について、4/6 酢酸エチル/ヘプタンで溶離するシリカによる第二のクロマトグラフィーを必要とする。実施例25及び26について、ジエチルエーテル (実施例25) 及び1/1 ジエチルエーテル/ヘキサン (実施例26)中のすり砕きを必要とする。実施例30について、酢酸エチル/ヘプタン勾配 (0/1 〜1/1)で溶離するシリカによるクロマトグラフィー、次いでジクロロメタン/酢酸エチル勾配 (1/0 〜6/4)で溶離するシリカによる第二のクロマトグラフィーにより精製を行なう。実施例31は、7/3 シクロヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカによるクロマトグラフィー、続いて分取HPLCにより精製する。
［方法 I-1］
＜＜2-(5-{5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロパン-1-オール (表７中の実施例33)の合成＞＞
Figure 2011520884
1 i TBSCl, TEA, DMAP, THF,室温; ii (COCl)2, DMSO, TEA, DCM, -78 ℃ -> 室温
2 i NH2OH. HCl, NaOH, 1:1 t-ブタノール/H2O,室温; iiクロラミン-T, Cu/CuSO4,室温; iii メチルプロピオレート, 還流
3 TMSOK, THF, 室温
4 POCl3, 100 ℃
5 TBAF, THF, 室温
＜工程 1: 3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,2-ジメチル-プロピオンアルデヒドの合成＞
テトラヒドロフラン(100 mL)中のトリエチルアミン (25 mL, 18.15 g, 179 ミリモル)、2,2-ジメチル-プロパン-1,3-ジオール (16.64 g, 160 ミリモル) 及び4-ジメチルアミノピリジン (0.41 g,触媒) の溶液を室温で窒素雰囲気下で30分間撹拌する。テトラヒドロフラン(20 mL) 中のtert-ブチルジメチルシリルクロリド (7.68 g, 51 ミリモル) の溶液を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル (300 mL)に吸収させ、酢酸の５％水溶液 (100 mL)、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (100 mL)、食塩水 (100 mL)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣を3/1 ヘプタン/ジエチルエーテルで溶離するシリカによるクロマトグラフィーにより精製して、3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,2-ジメチル-プロパン-1-オールを黄色の油 (8.84 g, 79%)として得る。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.07 (6 H, s), 0.86 - 0.93 (15 H, m), 2.88 (1 H, br. s.), 3.47 (4 H, s).
-78℃に冷却されたジクロロメタン (75 mL)中の塩化オキサリル (1.9 mL, 2.79 g, 21.98 ミリモル) の溶液に窒素雰囲気下でジメチルスルホキシド (1.6 mL, 1.72 g, 21.98 ミリモル)を滴下して添加する。その溶液をこの温度で30分間撹拌し、次いでジクロロメタン (30 mL)中の3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール (2 g, 9.16 ミリモル) の溶液を滴下して添加し、その混合物を-78℃で１時間撹拌する。次いでトリエチルアミン(6.4 mL, 4.63 g, 45.79 ミリモル) を添加し、その混合物を-78℃で１時間撹拌し、その後に室温まで温める。
その溶液を水 (50 mL) で反応停止し、ジエチルエーテル (3 x 100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、減圧で濃縮して標題化合物を黄色の油 (2.13 g, 86%)として得る。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.04 (6 H, s), 0.88 (9 H, s), 1.05 (6 H, s), 3.60 (2 H, s), 9.58 (1 H, s).
＜工程 2:＞
3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1,1-ジメチル-エチル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸メチルエステルの合成を中間体 13 (工程 1) について既に記載されたのと同様の手法を使用して3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,2-ジメチル-プロピオンアルデヒドを出発物質として用いて行なう (1.34 g, 55%)。m/z 314 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.01 (6 H, s), 0.87 (9 H, s), 1.33 (6 H, s), 3.59 (2 H, s), 3.96 (3 H, s), 6.93 (1 H, s).
＜工程 3:＞
3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1,1-ジメチル-エチル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸 (中間体 26) の合成を中間体 13 (工程 2i) について既に記載されたのと同様の手法を使用して3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1,1-ジメチル-エチル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸メチルエステルを出発物質として用いて行なう (635.1 mg, 61%)。m/z 300 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.01 (6 H, s), 0.87 (9 H, s), 1.35 (6 H, s), 3.60 (2 H, s), 7.02 (1 H, s).
＜工程 4:＞
2-{3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1,1-ジメチル-エチル]-イソオキサゾール-5-イル}-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-[1,3,4]オキサジアゾールの合成を実施例23について既に記載されたのと同様の手法を使用して3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1,1-ジメチル-エチル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸 (中間体 26) を出発物質として用いて行なう (110.8 mg, 12%)。m/z 524 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.03 (6 H, s), 0.89 (9 H, s), 1.39 (6 H, s), 1.93 (6 H, s), 3.63 (2 H, s), 7.05 (1 H, s), 7.17 - 7.24 (2 H, m), 7.61 - 7.67 (2 H, m).
＜工程 5: 2-(5-{5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル}-イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロパン-1-オール (表７中の実施例33)の合成＞
標題化合物を文献手法 (Coreyら, J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 17, 6190-1)の適用により当業者により調製する。
テトラヒドロフラン(2 mL)中の2-{3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1,1-ジメチル-エチル]-イソオキサゾール-5-イル}-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-[1,3,4]オキサジアゾール (111 mg, 0.21 ミリモル) の溶液にテトラヒドロフラン中1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム (1 mL, 1 ミリモル) を添加し、その溶液を室温で４時間撹拌する。次いで溶媒を減圧で除去し、残渣をヘプタン/酢酸エチル勾配 (2/1 〜1/2) で溶離するシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、続いてジエチルエーテル/ヘプタンですり砕いて標題化合物をオフホワイトの固体 (39.1 mg, 45%)として得る。m/z 410 [M+H+]. 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.40 (6 H, s), 1.94 (6 H, s), 2.14 (1 H, t, J=6.55 Hz), 3.77 (2 H, d, J=6.55 Hz), 7.06 (1 H, s), 7.15 - 7.26 (2 H, m), 7.57 - 7.75 (2 H, m).
［方法 I-2］
＜＜2-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-5-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-シクロプロピル]-[1,3,4]オキサジアゾール (表７中の実施例32)の合成＞＞
Figure 2011520884
1 i BocHNNH2, DCM,室温; ii 6N HCl, MeOH,室温; iii Ambersep 900-OH樹脂, MeOH, 室温
2 POCl3, ピリジン, 室温
＜工程 1: 5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ヒドラジドの合成＞
標題化合物を中間体 12 (工程ii〜iv) について既に記載されたのと同様の手法を使用して5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルクロリドを出発物質として用いて調製する (1.5 g, 88%)。m/z 197 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.30 (9 H, s), 4.10 (3 H, s), 6.38 (1 H, s)
＜工程 2: 2-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-5-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-シクロプロピル]-[1,3,4]オキサジアゾール (表７中の実施例32)の合成＞
ピリジン (5 mL)中の5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸ヒドラジド (197 mg, 1.00 ミリモル) 及び1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-シクロプロパンカルボン酸 (258 mg, 0.99 ミリモル) の溶液にオキシ塩化リン (0.18 mL, 0.29 g, 1.92 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌する。この時間後に、その反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液 (10 mL) で反応停止し、ジクロロメタン (3 x 10 mL)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ (MgSO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより２回精製し、酢酸エチル/ヘプタン勾配 (0/1 〜4/6) で溶離し、続いて分取HPLCにより精製して標題化合物を白色の固体 (24.1 mg, 6%)として得る。m/z 421 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.35 (9 H, s), 1.66 - 1.84 (2 H, m), 2.06 - 2.21 (2 H, m), 4.22 (3 H, s), 6.62 (1 H, s), 7.48 - 7.63 (2 H, m), 7.75 - 7.86 (2 H, m).
［方法J］
＜＜2-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-[1,3,4]チアジアゾール (表７中の実施例39)の合成＞＞
Figure 2011520884
1 POCl3, ピリジン, 0 ℃
2ロウエッセン試薬, トルエン, 還流
＜工程 1: 3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸 N'-[2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオニル]-ヒドラジド (中間体27、表６)の合成＞
標題化合物を2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸ヒドラジド (中間体 15) から文献手法 (Kadiら, Eur. J. Med. Chem. Chim Ther., 2007, 42, 2, 235-42)の適用により当業者により調製する。
ピリジン (3 mL)中の2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオン酸ヒドラジド (300 mg, 1.15 ミリモル) 及び既に記載されたように調製された3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸 (中間体 13, 工程 2i) (195 mg, 1.15 ミリモル) の溶液に窒素雰囲気下で０℃でオキシ塩化リン (106 μL, 177 mg, 1.15 ミリモル)を滴下して添加する。その混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの1N水溶液 (2 mL)で反応停止する。その溶液をジクロロメタン (3 x 5 mL)で抽出する。有機層を合わせ、塩酸の1N水溶液で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、減圧で濃縮する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、8/2 シクロヘキサン/酢酸エチルで溶離して標題化合物をオフホワイトの固体 (182.4 mg, 39%)として得る。m/z 412 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.34 (9 H, s), 1.63 (6 H, s), 6.93 (1 H, s), 7.23 (2 H, t, J=8.43 Hz), 8.06 (2 H, dd, J=8.74, 5.00 Hz), 9.24 (2 H, br. s.).
表６にリストされた中間体27〜29を以下に示される変更で同様の手法に従って調製する。中間体29をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、1/1 シクロヘキサン/酢酸エチルで溶離する。
中間体30を実施例33 (工程 4) の調製の副生物として得、シリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン/酢酸エチル勾配 (1/0 〜1/1)で溶離する。
Figure 2011520884
＜工程 2: 2-(3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル)-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-[1,3,4]チアジアゾール (表７中の実施例39)の合成＞
標題化合物を3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸 N'-[2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオニル]-ヒドラジドから文献先例 (Clitherowら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6; 7; 833-8)の適用により調製する。
トルエン (4 mL)中の3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸 N'-[2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオニル]-ヒドラジド (182 mg, 0.44 ミリモル) の溶液にロウエッセン試薬 (359 mg, 0.89 ミリモル) を添加し、その混合物を110℃で２時間加熱する。その反応混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンで溶離し、続いてシクロヘキサン (2 x 3 mL) 中ですり砕いて標題化合物を白色の固体 (90.9 mg, 50%)として得る。m/z 410 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.42 (9 H, s), 1.99 (6 H, s), 6.98 (1 H, s), 7.16 (2 H, t, J=8.47 Hz), 7.56 (2 H, dd, J=8.77, 4.96 Hz).
表７方法Ｊにリストされた実施例を以下に示される変更で同様の手法に従って調製する。実施例41は85/15 ジクロロメタン/酢酸エチルで溶離するシリカによるクロマトグラフィーにより精製され、また実施例42は7/3 ジクロロメタン/酢酸エチル次いでジクロロメタン/酢酸エチル勾配 (1/0 〜8/2)で溶離するシリカによるクロマトグラフィーにより２回精製される。
［方法 J-1］
＜＜2-(5-{5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル}-イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロパン-1-オール (表７中の実施例43)の合成＞＞
Figure 2011520884
1 ロウエッセン試薬, トルエン, 還流
2 TBAF, THF, 室温
＜工程 1: 2-{3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1,1-ジメチル-エチル]-イソオキサゾール-5-イル}-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-[1,3,4]チアジアゾールの合成＞
標題化合物を実施例39 (工程 2) について既に記載された手法と同様の手法を使用して3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1,1-ジメチル-エチル]-イソオキサゾール-5-カルボン酸 N'-[2-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2-メチル-プロピオニル]-ヒドラジド (中間体 30) を出発物質として用いて調製する。残渣をシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン/酢酸エチル勾配 (1/0 〜8/2) で溶離して標題化合物を白色の固体 (107.9 mg, 83%)として得る。m/z 540 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.03 (6 H, s), 0.88 (9 H, s), 1.39 (6 H, s), 1.99 (6 H, s), 3.64 (3 H, s), 7.03 (1 H, s), 7.11 - 7.18 (2 H, m), 7.52 - 7.60 (2 H, m).
＜工程 2: 2-(5-{5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル}-イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロパン-1-オール (表７中の実施例43)の合成＞
標題化合物を実施例33 (工程 5) について既に記載された手法と同様の手法を使用して2-{3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1,1-ジメチル-エチル]-イソオキサゾール-5-イル}-5-[1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-1-メチル-エチル]-[1,3,4]チアジアゾールを出発物質として用いて調製する (40.1 mg, 47%)。m/z 426 [M+H+]. 1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.36 - 1.45 (6 H, m), 1.58 (6 H, s), 2.19 (1 H, t, J=6.62 Hz), 3.77 (2 H, d, J=6.70 Hz), 7.03 (1 H, s), 7.10 - 7.22 (2 H, m), 7.50 - 7.62 (2 H, m).
Figure 2011520884
Figure 2011520884
Figure 2011520884
Figure 2011520884
Figure 2011520884
Figure 2011520884
Figure 2011520884
Figure 2011520884
＜＜生物学的性質の評価＞＞
下記のアッセイを使用して式Ｉ及び(IA)の化合物の生物学的性質を評価した。
＜A.ヒトCB1及びCB2受容体結合＞
（実験方法）
CB2膜は購入されたものであり、ヒトCB2受容体cDNAを安定的にトランスフェクトしたHEK293 EBNA細胞からつくられた（パーキン・エルマー・ライフ・アンド・アナリティカル・サイエンシズ）。CB1膜はヒトCB1受容体及びＧα16cDNAを安定的に同時トランスフェクトしたHEK細胞から分離された。膜製剤を50mMトリス、pH7.5、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、0.8％の無脂肪酸ウシ血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液中で４時間にわたって室温でシンチレーションビーズ（Ysi-Poly-L-リシンSPAビーズ、GEヘルスケアー）に結合した。未結合膜をアッセイ緩衝液中で洗浄することにより除去した。膜-ビーズ混合物をウェル当り15μgの膜(CB2)又はウェル当り2.5μg(CB1)及びウェル当り1mgのSPAビーズの量で96ウェルアッセイプレートに添加した。化合物を1x10-5Mから1x10-10Mまでの範囲の用量-応答濃度で最終0.25％のDMSOとともに膜-ビーズ混合物に添加した。競合反応を1.5nM(CB2)又は2.5nM(CB1)の最終濃度で3H-CP55940（パーキン・エルマー・ライフ・アンド・アナリティカル・サイエンシズ）を添加して開始した。その反応液を室温で18時間インキュベートし、トップカウントNXTプレートリーダーで読み取った。全結合及び非特異的結合を1.25μMウィン55212（シグマ）の不在下及び存在下で測定した。XLFit4.1の４パラメーターロジスティックモデルを使用して、夫々の化合物に関するIC50値を受容体への放射能標識リガンドの特異的結合を50％抑制する化合物の濃度として計算した。チェン-プルソフ式を使用してIC50値を抑制定数(Ki)値に変換した。
＜B.cAMP合成のCR2R媒介変調＞
本発明の化合物を下記の実験方法に従ってそれらのCB2アゴニスト又は逆アゴニスト活性について評価した。上記結合アッセイによりCB2に結合すると示されたが、このアッセイによりcAMP合成のCB2R媒介変調を示すと示されなかった化合物をCB2アンタゴニストであると推定した。
（実験方法）
ヒトCB2Rを発現するCHO細胞（ユーロスクリーン）を384ウェルプレートにウェル当り5000の細胞の密度で塗布し、37℃で一夜インキュベートした。培地を除去した後に、細胞を1mM IBMX、0.25％のBSA及び10μMフォルスコリンを含む刺激緩衝液中で希釈された試験化合物で処理した。そのアッセイを37℃で30分間インキュベートした。細胞を溶解し、製造業者のプロトコルに従って、ディスカバーX-XS cAMPキットを使用してcAMP濃度を測定した。このセッティングでは、アゴニストがフォルスコリン誘導性のcAMP生成を減少させ、一方、逆アゴニストがフォルスコリン誘導性のcAMP生成を更に増大させるであろう。アゴニストのEC50を以下のように計算した。１μM CP55940により抑制されるcAMPのレベルと較べてフォルスコリンにより生成されるcAMPの最大量を100％と定義する。夫々の試験化合物のEC50値を、フォルスコリン刺激によるcAMP合成の50％が抑制される濃度として測定した。４パラメーターロジスティックモデル（XLfit4.0のモデル205）を使用してデータを分析した。
＜C.cAMP合成のCB1R媒介変調＞
本発明の化合物を下記の実験方法に従ってそれらのCB1アゴニスト又は逆アゴニスト活性について評価した。上記結合アッセイによりCB1に結合すると示されたが、このアッセイによりcAMP合成のCB1R媒介変調を示すと示されなかった化合物をCB1アンタゴニストであると推定した。
（実験方法）
ヒトCB1Rを発現するCHO細胞（ユーロスクリーン）を384ウェルプレートにウェル当り5000の細胞の密度で塗布し、37℃で一夜インキュベートした。培地を除去した後に、細胞を1mM IBMX、0.25％のBSA及び10μMフォルスコリンを含む刺激緩衝液中で希釈された試験化合物で処理した。そのアッセイを37℃で30分間インキュベートした。細胞を溶解し、製造業者のプロトコルに従って、ディスカバーX-XS cAMPキットを使用してcAMP濃度を測定した。このセッティングでは、アゴニストがフォルスコリン誘導性のcAMP生成を減少させ、一方、逆アゴニストがフォルスコリン誘導性のcAMP生成を更に増大させるであろう。アゴニストのEC50を以下のように計算した。１μM CP55940により抑制されるcAMPのレベルと較べてフォルスコリンにより生成されるcAMPの最大量を100％と定義する。夫々の試験化合物のEC50値を、フォルスコリン刺激によるcAMP合成の50％が抑制される濃度として測定した。４パラメーターロジスティックモデル（XLfit4.0のモデル205）を使用してデータを分析した。
＜＜アゴニスト活性を有する化合物＞＞
上記アッセイの使用により、化合物がアゴニスト活性を示し、こうして痛みの治療だけでなく、炎症の治療に特に良く適していることがわかった。
＜＜治療上の使用＞＞
上記アッセイにより実証し得るように、本発明の化合物はCB2受容体機能を変調するのに有益である。この事実のために、これらの化合物はCB2受容体機能により媒介される疾患状態及び症状を治療する際の治療上の使用又はCB2受容体機能の変調から利益を受ける治療上の使用を有する。
本発明の化合物はCB2受容体機能を変調するので、それらは非常に有益な抗炎症活性及び免疫抑制活性を有し、それらは疾患状態及び症状の治療のために、特に以下に示される医薬組成物の形態で、薬物として患者に使用し得る。
先に注目されたように、CB2アゴニストであるこれらの化合物はまた痛みの治療に使用し得る。
本発明のアゴニスト化合物は炎症プロセスを伴う下記の疾患状態又は適応症の治療のための薬物として患者に使用し得る。
(i) 肺疾患：例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、成人呼吸困難症候群(ARDS)、ハト愛好者肺、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性喘息を含む喘息（アトピー性又は非アトピー性）、運動誘発気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス又は細菌による悪化、その他の非アレルギー性喘息及び“喘鳴乳児症候群”、塵肺（アルミニウム肺、炭粉症、アスベスト肺、石粉症、睫毛脱落症（ptilosis）、鉄沈着症、けい肺、たばこ症及び綿肺を含む）；
(ii) リウマチ疾患、自己免疫疾患又は筋骨格疾患：リウマチ疾患の全ての形態、特に慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多筋痛；反応性関節炎；リウマチ性軟組織疾患；その他の起源の炎症性軟組織疾患；変性関節疾患における関節性症候（関節症）；腱炎、滑液包炎、骨関節炎、外傷性関節炎；あらゆる起源の膠原症（collagenoses）、例えば、全身性エリテマトーデス、硬皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病、フェルティ症候群；並びに骨多孔症及びその他の骨吸収疾患；
(iii) アレルギー性疾患：アレルギー反応の全ての形態、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬物、血液誘導薬、造影剤等に対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（過敏性）、じんま疹、血管神経性浮腫、及び接触性皮膚炎；
(iv) 脈管疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、アテローム硬化症、再潅流障害及び結節性紅斑；
(v) 皮膚病：例えば、皮膚炎、乾癬；日焼け、火傷、湿疹；
(vi) 腎疾患：例えば、ネフローゼ症候群；及び腎炎の全ての型、例えば、腎炎；膵臓炎；
(vii) 肝臓疾患：例えば、急性肝細胞崩壊；種々の起源の急性肝炎、例えば、ウイルス肝炎、毒物肝炎、薬物誘発肝炎；並びに慢性活動性肝炎及び／又は慢性間欠性肝炎；
(viii) 胃腸疾患：例えば、炎症性腸疾患、刺激性腸症候群、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；アフタ性潰瘍、腹腔疾患、限局性回腸炎、胃食道逆流疾患；
(ix) 神経保護：例えば、卒中、心臓停止、肺バイパス、外傷性脳障害、脊髄障害等の後の神経変性の治療における神経保護；
(x) 眼疾患：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経神経炎；脈絡膜炎；緑内障及び交感性眼炎；
(xi) 耳、鼻、及び喉(ENT)領域の疾患：例えば、耳鳴；アレルギー性鼻炎又は枯草熱；外耳炎（接触湿疹、感染症等により生じる）；及び中耳炎；
(xii) 神経疾患：例えば、脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；脳膜炎；急性脊髄損傷；外傷；痴呆、特に変性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病；パーキンソン病及びクロイツフェルト-ヤコブ病；ハンチントン舞踏病、ピック病；運動神経疾患を含む）、血管性痴呆（多梗塞痴呆を含む）、頭蓋内空間を占める病巣と関連する痴呆；感染症及び関連症状（HIV感染症を含む）；ギラン・バレー症候群；重症筋無力症、卒中；及び眩暈の種々の形態、例えば、点頭痙攣；
(xiii) 血液疾患：後天性溶血性貧血；再生不良性貧血、及び特発性血小板減少症；
(xiv) 腫瘍疾患：急性リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；充実性悪性腫瘍；広範囲の転移；
(xv) 内分泌疾患：内分泌性眼障害；内分泌性オルビトパチア(orbitopathia)；甲状腺中毒発症；ド・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドウ病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ性甲状腺腫；及びグレーブ病；型Ｉ糖尿病（インスリン依存性糖尿病）；
(xvi) 臓器移植及び組織移植並びに移植片対宿主疾患；
(xvii) ショックの重度の状態、例えば、敗血症ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群(SIRS)；
(xviii) 急性の痛み、例えば、歯の痛み、術中、術後の痛み、外傷性の痛み、筋肉痛、火傷の皮膚の痛み、日焼け、三叉神経痛、日焼け；胃腸管又は子宮の痙攣、仙痛；
(xix) 内臓痛、例えば、慢性骨盤痛、膵臓炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、アンギーナ、月経困難、月経、婦人科の痛み、刺激性腸症候群(IBS)、非潰瘍性消化不良、非心臓の胸の痛み、心筋虚血と関連する痛み；
(xx) 神経痛、例えば、下部背中痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後の神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経痛、頭部外傷、痛みのある外傷性単神経障害、毒素及び化学療法誘発性の痛み、四肢切断後遺痛、痛みのある多発神経障害、視床痛症候群、卒中後の痛み、中枢神経系損傷、術後痛、断端痛、反復運動痛、乳房切除後の症候群により誘発される痛み、多発性硬化症、歯根剥離、開胸後の症候群、痛覚過敏及び異痛と関連する神経痛
(xxi) 骨関節炎、慢性関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎、痛風、外陰部痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛症）、滑液包炎、骨関節炎、若年性関節炎、脊椎炎、痛風関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格痛、線維筋痛症、捻挫及び挫傷、交感神経により維持された痛み、筋炎、偏頭痛、歯痛、インフルエンザ及びその他のウイルス感染症、例えば、風邪と関連する痛み、リウマチ熱、全身性エリテマトーデスの如き疾患により誘発され、又はこれらと関連する炎症性／侵害受容性の痛み；
(xxii) 腫瘍、例えば、リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；充実性悪性腫瘍；広範な転移により誘発され、又はこれらと関連する癌の痛み；
(xxiii) 頭痛、例えば、群発性頭痛、前兆を伴う又は伴わない偏頭痛、緊張型頭痛、異なる起源による頭痛、頭痛障害（予防の使用及び急の使用を含む）；
(xxiv) 経皮の経腔の冠状血管形成後の再狭窄、急性及び慢性の痛み、アテローム硬化症、再潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に伴う多臓器損傷、壊死性全腸炎、血液透析、ロイコフェレーシス（白血球分離）、及び顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱、火傷、捻挫又は骨折と関連する外傷から生じる浮腫、脳浮腫及び血管浮腫、糖尿病、例えば、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗又はインスリン炎と関連する糖尿病の症候（例えば、高血糖、利尿、蛋白尿並びに増大された亜硝酸塩及びカリクレイン尿排泄）を含む種々のその他の疾患状態又は症状。
その他の適応症として、癲癇、敗血症性ショック（例えば、抗血液量減少薬及び／又は抗低血圧薬として）、癌、敗血症、骨多孔症、良性前立腺過形成及び過敏性膀胱、かゆみ、白斑、一般の胃腸障害、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域又は血管領域における内臓運動の乱れ、傷、火傷、組織損傷並びに術後発熱、かゆみと関連する症候群が挙げられる。
ヒト治療に有益であることの他に、これらの化合物はまた随伴動物、外来動物及び家畜（哺乳類、げっ歯類等を含む）の獣医治療に有益である。
上記疾患及び症状の治療のために、治療有効用量は一般に本発明の化合物の投薬当り体重1kg当り約0.01mgから約100mgまで、好ましくは投薬当り体重1kg当り約0.1mgから約20mgまでの範囲であろう。例えば、70kgのヒトへの投与について、用量範囲は本発明の化合物の投薬当り約0.7mgから約7000mgまで、好ましくは投薬当り約7.0mgから約1400mgまでであろう。或る程度の常套用量最適化が最適の投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。活性成分は１日１〜６回投与されてもよい。
＜＜一般投与及び医薬組成物＞＞
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の手法を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で投与されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散、増大された抑制活性を与え、補助療法を施す等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療又は医薬有効量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層少ない量で投与されてもよい。
純粋な形態での、又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の受け入れられている様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性カプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾール等の形態、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投薬形態で、経口、頬内（例えば、舌下）、鼻、非経口、局所、経皮、膣、又は直腸投与であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療薬、医薬物質、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体又は添加剤だけでなく、種々の投与様式のための医薬組成物の製造方法が当業者に公知である。その技術水準が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20編, A. Gennaro（編集）, Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash（編集）, Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe（編集）, American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第５編, Lea and Febiger, 1990により証明され、これらの夫々がその技術水準を良く記載するために参考として本明細書にそのまま含まれる。
当業者が予想するように、特定な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理的特性（例えば、水溶性）を有するように選ばれるであろう（例えば、塩）。

Claims (13)

  1. 式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩。
    Figure 2011520884
     ［式中、
    R1はアリール（必要により独立にC1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルチオ、C1-6 アルキルスルホニル、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、C1-6アシルアミノ、C1-C6 ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリール及びヘテロアリールから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）;
    C1-10 アルキル、C3-10 シクロアルキル、3-10 員飽和複素環（夫々必要により独立にC1-10 アルキル、C1-10 アルコキシ、C3-10 シクロアルキル、C1-6 アシル、シアノ、フェニル、オキソ、ヒドロキシル及びハロゲンから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり; 夫々のR1及びR1 置換基は可能な場合には必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    R2及びR3 は独立に水素もしくはC1-6 アルキルであり、又はR2 及びR3 はそれらが結合されている炭素と一緒に３〜６員シクロアルキルもしくは複素環を形成し、
    R4 はヘテロアリール（必要により独立にC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲンで置換されていてもよい)、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
    R5はアリール、ヘテロアリール又はC3-10 シクロアルキルであり、夫々が必要により独立にC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子又はヒドロキシで置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1-6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、フェニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい), チエニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)及びピリジニル (これは必要により１〜２個のC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    ｎは０、１、２又は３である]
  2. R1がフェニル、ナフチル（夫々が必要により独立にC1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルチオ、C1-6 アルキルスルホニル、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、C1-6アシルアミノ、C1-6 ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ及びフェニルから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）;
    C1-10 アルキル、C3-10 シクロアルキル、複素環（テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニルから選ばれる）（夫々必要により独立にC1-10 アルキル、C3-10 シクロアルキル、C1-6 アシル、シアノ、フェニル、オキソ、ヒドロキシル及びハロゲンから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、夫々のR1 及びR1 置換基が可能な場合に必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    R2及びR3 が独立に水素もしくはC1-6 アルキルであり、又はR2 及びR3 はそれらが結合されている炭素と一緒に３〜６員シクロアルキルを形成し、
    R4がフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル又はチアジアゾリルであり、必要によりC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    R5がアリール、C3-10 シクロアルキル、フラニル、ピラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル又はトリアジニルであり、夫々必要により独立にC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子又は複素環基で置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1-6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノアルキル、フェニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)、チエニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)、及びピリジニル (これは必要により１〜２個のC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    ｎが０、１又は２である、請求項１記載の化合物。
  3. R1がフェニル（必要により独立にC1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルチオ、C1-6 アルキルスルホニル、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルキルアミノカルボニル、C1-6 アシルアミノ、C1-6 ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、シアノ及びニトロから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）;
    C1-10 アルキル、C3-7 シクロアルキル、複素環（テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルから選ばれる）（夫々必要により独立にC1-6 アルキル、C3-7 シクロアルキル、C1-6 アシル、シアノ、フェニル、オキソ、ヒドロキシル及びハロゲンから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、夫々のR1 及びR1 置換基が可能な場合に必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    R2 及びR3が独立に水素もしくはC1-5 アルキルであり、又はR2 及びR3 はそれらが結合されている炭素と一緒に３〜５員シクロアルキルを形成し、
    R4 がオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル又はチアジアゾリルであり、必要によりC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    R5がC3-10 シクロアルキル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル又はチアジアゾリルであり、夫々独立にC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子又は複素環基で置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1-6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノアルキル、フェニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)、チエニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)、及びピリジニル (これは必要により１〜２個のC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)から選ばれた１〜３個の置換基で置換されている、請求項２記載の化合物。
  4. R1 がフェニル（必要により独立にC1-3 アルキル、C3-6 シクロアルキル、シアノ、フェニル、及びハロゲンから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、又は
    R1 がC1-6 アルキル、C3-6 シクロアルキルもしくはテトラヒドロピラニルであり、必要によりC1-6 アルキル、C3-7 シクロアルキル、C1-6 アシル、シアノ、フェニル、オキソ、ヒドロキシル及びハロゲンから選ばれた１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、夫々のR1 及びR1 置換基が可能な場合に必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    R2 及びR3 が独立に水素もしくはC1-4 アルキルであり、又はR2 及びR3 はそれらが結合されている炭素と一緒に３〜４員シクロアルキルを形成し、
    R4がオキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル又はチアジアゾリルであり、必要によりC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    R5がシクロヘキシル、イソオキサゾリル又はピラゾリルであり、夫々独立にC1-6 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1-6 アルコキシ (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、C1-6 シクロアルキル、フェノキシ、ハロゲン、シアノ、ジメチルアミノアルキル、フェニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)、チエニル (これは必要により１〜２個のハロゲン原子又はC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)、及びピリジニル (これは必要により１〜２個のC1-4 アルキル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい)から選ばれた１〜３個の置換基で置換されている、請求項３記載の化合物。
  5. R1 がC1-4 アルキル、C3-6 シクロアルキル及びフェニルであり、夫々必要により独立にC1-3 アルキル、C3-6 シクロアルキル、シアノ、フェニル、及びハロゲンから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつｎが０であり、又は
    R1 がテトラヒドロピラニルであり、かつｎが０又は１であり、
    R2 及びR3 が独立に水素もしくはC1-3アルキルであり、又はR2 及びR3 はそれらが結合されている炭素と一緒にシクロプロピルを形成し、
    R4がイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル又はチアジアゾリルであり、夫々必要により独立にC1-6 アルキル、ヒドロキシル及びハロゲンから選ばれた１個の置換基で置換されていてもよく、
    R5がシクロヘキシル、イソオキサゾリル又はピラゾリルであり、夫々独立にC1-6 アルキル（これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている、請求項４記載の化合物。
  6. R1がフェニルであり、必要により独立にC1-3 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
    R1がC1-5 アルキルもしくはシクロヘキシルであり、夫々必要により独立にC1-2 アルキル (これは必要により１〜３個の原子で置換されていてもよい)、ヒドロキシル、フルオロ及びクロロから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項５記載の化合物。
  7. R1がフェニルであり、必要により独立にC1-3 アルキル (これは必要により１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、ハロゲン及びシアノから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
    R1がC1-5 アルキルもしくはシクロヘキシルであり、夫々必要により独立にC1-2 アルキル (これは必要により１〜３個の原子で置換されていてもよい)、ヒドロキシル、フルオロ及びクロロから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
    R2 及びR3がメチルであり、又はR2 及びR3 はそれらが結合されている炭素と一緒にシクロプロピルを形成する、請求項６記載の化合物。
  8. 下記式IAの化合物又はその医薬上許される塩。
    Figure 2011520884
     ［上記式 (IA) について、
    下記の基が表Ｉ中の欄Ａの員から独立に選ばれ、
    Figure 2011520884
     下記の基が表Ｉ中の欄Ｂの員から独立に選ばれる］
    Figure 2011520884
    Figure 2011520884
    Figure 2011520884

    Figure 2011520884
  9. 下記の化合物から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩。
    Figure 2011520884
    Figure 2011520884

    Figure 2011520884
  10. 下記の化合物から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩。
    Figure 2011520884
    Figure 2011520884

    Figure 2011520884
  11. 治療有効量の請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
  12. 患者に治療有効量の請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする痛みの治療方法。
  13. 肺疾患、リウマチ疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、脈管疾患、皮膚疾患、腎臓疾患、肝臓疾患、胃腸疾患、神経変性眼疾患、耳、鼻、及び喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器及び組織の移植及び移植片対宿主疾患、ショックの重度の状態、急性の痛み、内臓痛、胃腸管又は子宮の痙攣、仙痛、神経痛、炎症性及び侵害受容性の痛み、癌の痛み、頭痛、再狭窄、アテローム硬化症、再潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に伴う多臓器損傷、壊死性全腸炎並びに血液透析、ロイコフェレーシス、及び顆粒球輸注と関連する症候群、サルコイドーシス、歯肉炎並びに発熱から選ばれた疾患又は症状の治療方法であって、患者に治療有効量の請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする上記治療方法。
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