JP2011510030A

JP2011510030A - 置換アミノ−ベンゾイミダゾール類、該化合物を含む医薬、これらの使用及びこれらの製造方法

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Publication number: JP2011510030A
Application number: JP2010543425A
Authority: JP
Inventors: フックス，クラウス; ドゥナー−ツィオセック，コルネリヤ; ハントシュー，サンドラ; ハイネ，ニクラス; ヘーレル，シュテファン; クリンダー，クラウス
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2008-01-22
Filing date: 2009-01-21
Publication date: 2011-03-31
Also published as: US20110288139A1; EP2245016A1; CA2711713A1; AR070220A1; US8426607B2; TW200932218A; CL2009000119A1; WO2009092566A1

Abstract

本発明は、一般式（１）［式中、基：Ｒ^１〜Ｒ^１４及びＡは、本明細書及び請求の範囲中と同義である］の置換アミノ−ベンゾイミダゾール類、並びにアルツハイマー病（ＡＤ）及び類似疾患の処置のためのこれらの使用に関する。

Description

本発明は、置換アミノ−ベンゾイミダゾール類及びβ−セクレターゼインヒビターとしてのこれらの使用、これらを含有する医薬組成物、並びに治療有効量のβ−セクレターゼを阻害する化合物の使用が治療的有益性を示す疾患及び症状（例えば、アルツハイマー病）の治療及び／又は予防用薬剤としてのこれらの使用方法に関する。

EP 652,009 A1は、細胞培養及びインビボにおいてβ−アミロイドペプチドの産生を阻害する、アスパラギン酸プロテアーゼのインヒビターを記述している。

WO 00/69262は、β−セクレターゼ、及びＡＤの処置用の活性物質候補を見い出すためのアッセイにおけるその使用を開示している。

WO 01/00663は、メマプシン２（memapsin 2）（ヒトβ−セクレターゼ）、更には組換え触媒活性酵素を開示している。メマプシン２のインヒビターの同定方法も記述している。

国際特許出願WO 06/024932、WO 06/017836及びWO 06/017844は、置換アミノ−キナゾリン類、及びアルツハイマー病の処置用のβ−セクレターゼインヒビターとしてのこれらの使用を開示している。

WO 02/44156は、癌を包含する、不適切な血管形成に関連する疾患の処置用の、ＴＩＥ−２及びＶＥＧＦＲ−２キナーゼ阻害活性を有するベンゾイミダゾール誘導体を開示している。

US 05/065179は、１種以上のメラノコルチン受容体が関与している病態を治療するのに有用である、あるサブタイプのメラノコルチン受容体に対して高親和性を持つベンゾイミダゾール及びイミダゾ−ピリジン誘導体を開示している。

WO 03/041708は、Ｔｅｃキナーゼファミリーを阻害するため、炎症、免疫及びアレルギー疾患を含む病態を処置するのに有用である、ベンゾイミダゾール及びイミダゾ−ピリジン誘導体を開示している。

WO 05/080380は、ベンゾイミダゾール様構造を有するｐ３８キナーゼのインヒビター、及び過剰なサイトカイン産生に起因する症状の処置用のその使用を開示している。

WO 05/058869は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製を阻害することによる、抗ウイルス活性を有するベンゾイミダゾール及びアミノベンゾイミダゾール類を開示している。

驚くべきことに、本発明の化合物は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ介在切断を阻害し、弱塩基性であり、生理条件ではほんの一部がプロトン化されており、高い経口生物学的利用能を示すことが見い出された。

発明の詳細な説明
第１の態様において、本発明は、一般式（１）：

［式中、
Ａは、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン橋、アリール−、ヘテロアリール−及びヘテロシクリル−よりなる群（GA.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GA.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１４−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、Ｆ_３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ_２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ_２Ｃ−Ｏ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−、及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
ｉは、整数：０、１及び２から選択され、
Ｒ^１は、Ｈ−、ＨＯ−、メチル−、エチル−、Ｆ_３Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−Ｏ−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−Ｏ−、Ｈ_３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、及びＨＣ（Ｏ）−よりなる群（GR1.1）から選択され、
Ｒ^２は、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｆ_３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ_２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ_２Ｃ−Ｏ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｒ^１４−Ｏ−、Ｒ^１４−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ^１３−ＣＯ−（Ｒ^１３）Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−（Ｒ^１３）Ｎ−、Ｒ^１３−ＳＯ_２−（Ｒ^１３）Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＳＯ_２−及びＲ^１３−ＳＯ_２−よりなる群（GR2.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR2.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−、及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈ−、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｆ_３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ_２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ_２Ｃ−Ｏ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｒ^１２−Ｏ−、Ｒ^１２−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｒ^１２−Ｓ−、Ｒ^１２−ＣＯ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ^１３−ＣＯ−（Ｒ^１３）Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−（Ｒ^１３）Ｎ−、Ｒ^１３−ＳＯ_２−（Ｒ^１３）Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＳＯ_２−及びＲ^１３−ＳＯ_２−よりなる群（GR3.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR3.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１４−Ｏ−、Ｒ^１４−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−、及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ−、フッ素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｒ^１４−Ｏ−、及びＲ^１４−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR4.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR4.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−、及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^５は、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−ＣＯ−、Ｒ^８−ＣＯ−（Ｒ^９）Ｎ−、及びＲ^１０Ｒ^１１Ｎ−ＣＯ−（Ｒ^９）Ｎ−よりなる群（GR5.1）から選択され、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−８−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_６−１２−ポリシクロアルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−、及びＲ^１４−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR6/11.1）から選択され、そしてここで、
Ｒ^６及びＲ^７又はＲ^１０及びＲ^１１が、Ｃ_１−６−アルキル基であるならば、Ｒ^５の同じ窒素原子に結合したこれら２個のＣ_１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
Ｒ^６及びＲ^７又はＲ^１０及びＲ^１１Ｃ_１−６−アルキル基及びＲ^５の窒素原子により形成される複素環の−ＣＨ_２−基の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_３−６−シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル）−又は−Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）−により置き換えられていてもよく、そしてここで、
Ｒ^６及びＲ^７又はＲ^１０及びＲ^１１Ｃ_１−６−アルキル基及びＲ^５の窒素原子により形成される複素環を包含する、上述の群（GR6/11.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、ＨＯ_２Ｃ−、Ｃ_１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、アリール−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−、及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群（GR6/11.S1）から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、そしてここで、
上述の群（GR6/11.S1）のアリールは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、及びＣ_１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^１２は、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−６−アルケニル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−よりなる群（GR12.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR12.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、Ｒ^１４−Ｏ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１４−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−、及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^１３は、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_２−６−アルケニル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR13.1）から選択され、そしてここで、
同じ窒素原子に結合した２個のＣ_１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
形成される複素環の−ＣＨ_２−基の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_３−６−シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル）−又は−Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）−により置き換えられていてもよく、そしてここで、
形成される複素環を包含する、上述の群（GR13.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ_１−６−アルキル−）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^１４は、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_２−６−アルケニル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロアリール−及びヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR14.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR14.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい］で示される置換アミノ−ベンゾイミダゾール及び薬学的に許容しうるその塩に関する。

本発明の別の実施態様において、
Ａは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、アリール−、及びヘテロアリール−よりなる群（GA.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GA.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｆ_３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ_２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ_２Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、及びＣ_１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ａは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、フェニル−、及びピリジル−よりなる群（GA.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GA.3）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｆ_３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ_２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ_２Ｃ−Ｏ−、Ｈ_３Ｃ−、及びＣ_１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ａは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、及びフェニル−よりなる群（GA.4）から選択され、特に下記式：

で示されるフェニルであり、そしてここで、
上述の群（GA.4）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、ＣＨ_３−Ｏ−、Ｃ_２Ｈ_５−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^１は、Ｈ−よりなる群（GR1.2）から選択される。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^２は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、及びＲ^１４−Ｏ−よりなる群（GR2.2）から選択される。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^２は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−４−アルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル−、アリール−Ｏ−及びＣ_１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群（GR2.3）から選択される。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^２は、ＣＨ_３−Ｏ−、塩素及びフッ素よりなる群（GR2.4）から選択される。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^３は、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｒ^１２−Ｏ−、Ｒ^１２−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、及びＲ^１２−ＣＯ−よりなる群（GR3.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR3.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^３は、フェニル、ヘテロアリール−、及びＲ^１２−ＣＯ−よりなる群（GR3.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR3.3）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−３−アルキル−、ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、及びＣ_１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^３は、フェニル、フェニル−Ｏ−よりなる群（GR3.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR3.4）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−３−アルキル−、ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、及びＣ_１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^４は、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキル−、及びＲ^１４−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR4.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR4.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、及びＣ_１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^４は、Ｈ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−４−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−、アリール−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロアリール−、及びＣ_１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR4.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR4.3）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＣＨ_３−Ｏ−メチル−、Ｃ_１−３−アルキル−、及びＣ_１−４−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^４は、Ｈ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−２−アルキル−、及びＣ_１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR4.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR4.4）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^５は、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−ＣＯ−、及びＲ^８−ＣＯ−（Ｒ^９）Ｎ−よりなる群（GR5.2）から選択される。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^５は、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−ＣＯ−よりなる群（GR5.3）から選択される。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−８−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_６−１２−ポリシクロアルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−、及びＲ^１４−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR6/11.2）から選択され、そしてここで、
Ｒ^６及びＲ^７又はＲ^１０及びＲ^１１が、Ｃ_１−６−アルキル基であるならば、Ｒ^５の同じ窒素原子に結合したこれら２個のＣ_１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
Ｒ^６及びＲ^７又はＲ^１０及びＲ^１１Ｃ_１−６−アルキル基及びＲ^５の窒素原子により形成される複素環を包含する、上述の群（GR6/11.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、及びアリール−よりなる群（GR6/11.S2）から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、そしてここで、
上述の群（GR6/11.S2）のアリールは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、ＨＯ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_１−３−アルキル−、及びＣ_１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^６、Ｒ^７は、Ｈ−、Ｃ_１−８−アルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_６−１２−ポリシクロアルキル−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、及びＲ^１４−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR6/7.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR6/7.3）のメンバーは、場合により、フッ素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｃ_１−３−アルキル−、ＨＯ_２Ｃ−、Ｃ_１−３−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、及びＣ_１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^６は、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_５−６−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、及びＣ_６−１２−ポリシクロアルキル−よりなる群（GR6.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR6.4）のメンバーは、場合により、フッ素、ヒドロキシメチル、メトキシ−、メトキシメチル−、及びＨ_３Ｃ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^７は、Ｃ_１−４−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピル−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR7.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR7.4）のメンバーは、場合により、フッ素、ＣＮ−、ＨＯ−、及びＨ_３Ｃ−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^８は、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、及びＣ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR8.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR8.3）のメンバーは、場合により、フッ素、ＨＯ−、ＮＣ−、フェニル−及びＨ_３Ｃ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、そしてここで、
上述のフェニル基は、場合により１個以上の塩素で置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^８は、Ｃ_３−６−アルキル−、及びＣ_５−６−シクロアルキル−よりなる群（GR8.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR8.4）のメンバーは、場合により、フッ素、及びＨ_３Ｃ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^９は、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−よりなる群（GR9.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR9.3）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^９は、Ｈ−よりなる群（GR9.4）から選択される。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^１０は、Ｈ−、Ｃ_１−８−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−よりなる群（GR10.3）から選択され、そしてここで、
Ｒ^１０及びＲ^１１が、Ｃ_１−６−アルキル基であるならば、Ｒ^５の同じ窒素原子に結合したこれら２個のＣ_１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
Ｒ^１０及びＲ^１１Ｃ_１−６−アルキル基及びＲ^５の窒素原子により形成される複素環を包含する、上述の群（GR10.3）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^１１は、Ｃ_１−８−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−よりなる群（GR11.3）から選択され、そしてここで、
Ｒ^１０及びＲ^１１が、Ｃ_１−６−アルキル基であるならば、Ｒ^５の同じ窒素原子に結合したこれら２個のＣ_１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
Ｒ^１０及びＲ^１１Ｃ_１−６−アルキル基及びＲ^５の窒素原子により形成される複素環を包含する、上述の群（GR11.3）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^１２は、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−よりなる群（GR12.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR12.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_１−３−アルキル−、及びＣ_１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^１２は、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、アリール−、ヘテロシクリル−、及びヘテロアリール−よりなる群（GR12.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR12.3）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−３−アルキル−、及びＣ_１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^１２は、フェニル−よりなる群（GR12.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR12.4）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−３−アルキル−、及びＣ_１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^１３は、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR13.2）から選択され、そしてここで、
同じ窒素原子に結合した２個のＣ_１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
上述の群（GR13.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、及びＣ_１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^１３は、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−及びＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR13.3）から選択され、そしてここで、
同じ窒素原子に結合した２個のＣ_１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
上述の群（GR13.3）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、及びＣ_１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^１３は、Ｈ−、Ｃ_１−６−アルキル−よりなる群（GR13.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR13.4）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^１４は、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロアリール−及びヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR14.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR14.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−３−アルキル−、及びＣ_１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^１４は、Ｈ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR14.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR14.3）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｃ_１−３−アルキル−、及びＣ_１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、
Ｒ^１４は、Ｃ_１−６−アルキル−よりなる群（GR14.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR14.4）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい。

本発明の別の実施態様において、ｉ＝０である。

Ａ、ｉ及びＲ^１〜Ｒ^１４の上記定義のいずれもがそれぞれを、相互に組合せることができる。

別の実施態様において、本発明の化合物は、式（１）：
［式中、
Ａは、群（GA.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GA.4）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、ＣＨ_３−Ｏ−、Ｃ_２Ｈ_５−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
ｉは、０であり、
Ｒ^１は、群（GR1.2）から選択され、
Ｒ^２は、群（GR2.4）から選択され、
Ｒ^３は、群（GR3.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR3.4）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−３−アルキル−、ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、及びＣ_１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^４は、群（GR4.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR4.4）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^５は、群（GR5.2）、好ましくは（GR5.3）から選択され、
Ｒ^６は、群（GR6.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR6.4）のメンバーは、場合により、フッ素、ヒドロキシメチル、メトキシ−、メトキシメチル−及びＨ_３Ｃ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^７は、群（GR7.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR7.4）のメンバーは、場合により、フッ素、ＣＮ−、ＨＯ−、及びＨ_３Ｃ−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^８は、群（GR8.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR8.4）のメンバーは、場合により、フッ素、及びＨ_３Ｃ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^９は、群（GR9.4）から選択される］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

別の実施態様において、本発明の化合物は、式（1A）：

［式中、
ｉ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1A）［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、以下の表１中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1A）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、上の表１中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1B）：

［式中、
ｉ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1B）［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、以下の表２中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1B）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、上の表２中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1C）：

［式中、
ｉ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1c）［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、以下の表３中と同義である］のこのような化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1c）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、上の表３中と同義である］のこのような化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1D）：

［式中、
ｉ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1D）［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、以下の表４中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1D）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、上の表４中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1E）：

［式中、
ｉ、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1E）［式中、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、以下の表５中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1E）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ^２、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、上の表５中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1F）：

［式中、
ｉ、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1F）［式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、以下の表６中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1F）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ^２、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、上の表６中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1G）：

［式中、
ｉ、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1G）［式中、Ｒ^２、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、以下の表７中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1G）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ^２、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、上の表７中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1H）：

［式中、ｉ、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^８、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1H）［式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^８、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、以下の表８中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1H）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ^２、Ｒ^４、Ｒ^８、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、上の表８中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1I）：

［式中、ｉ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1I）［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、以下の表９中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1I）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、上の表９中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1J）：

［式中、ｉ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1J）［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、以下の表１０中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、式（1J）［式中、ｉ＝０であり、そしてＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びＲ^１４は、上の表１０中と同義である］の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。

本発明の別の実施態様は、下記表の化合物である：

本明細書に記載される化合物は、不斉中心を有していてもよい。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体として単離することができる。ラセミ体の分割によるか又は光学活性出発物質からの合成によるような、光学活性体の調製方法は、当該分野において周知である。オレフィン類などの多数の幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物の中に存在することができ、そして全てのこのような安定な異性体が、本発明において考慮されている。本発明の化合物のcis及びtrans幾何異性体が記載されており、そしてこれらは異性体の混合物として、又は分離した異性体として単離することができる。特定の立体化学又は異性体が具体的に示されていない限り、ある構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体及び全ての幾何異性体が意図されている。

使用される用語及び定義
本明細書において具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈に照らして、当業者がこれらに与えるであろう意味を与えるべきである。しかし本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、以下の用語は、示される意味を有しており、そして以下の慣例が順守される。以下に定義される基、ラジカル、又は残基において、炭素原子の数は、しばしば基に先行して特定され、例えば、−Ｃ_１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２個以上の部分基を含む基では、最後に指名される基が、ラジカル結合点であり、例えば、「チオアルキル」は、式：ＨＳ−Ａｌｋ−の１価ラジカルを意味する。特に以降に断りない限り、用語コントロールの従来の定義及び従来からの安定な原子価が、全ての式及び基において推定及び実現される。

一般に、化合物名又は構造において特定の立体化学又は異性体が具体的に示されない限り、ある化学構造又は化合物の全ての互変異性体及び異性体並びに混合物（個々の幾何異性体若しくは光学異性体、又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物にかかわらず）が意図されている。

「置換された」という用語は、本明細書で使用されるとき、指定された原子上の任意の１個以上の水素が、示された基からの選択肢で置換されていること（ただし、指定された原子の標準の原子価は超えないこと、及びその置換によって安定な化合物が生じること）を意味する。

「場合により置換された」という用語によって、本発明の範囲では、低分子基によって場合により置換された、上述の基を意味する。化学的に意味があると見なされる低分子基の例は、１〜２００個の原子よりなる基である。好ましくはこのような基は、本化合物の薬理学的効力に負の効果を及ぼさない。例えば、この基は、以下を含んでもよい：
・場合によりヘテロ原子により中断されており、場合により環、ヘテロ原子又は他の一般的な官能基によって置換されている、直鎖又は分岐の炭素鎖。
・炭素原子及び場合によりヘテロ原子よりなる、芳香族又は非芳香族環系（今度はこれらが官能基により置換されていてもよい）。
・場合によりヘテロ原子により中断されており、場合によりヘテロ原子又は他の一般的な官能基によって置換されている、炭素原子及び場合によりヘテロ原子よりなる複数の芳香族又は非芳香族環系（１個以上の炭素鎖によって結合されていてもよい）。

「薬学的に許容しうる」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な損益比と釣り合いのとれた、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わない、ヒト及び動物の組織と接触させての使用に適切な、化合物、物質、組成物、及び／又は剤形のことをいうために本明細書において使用される。

本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容しうる塩」とは、その酸性又は塩基性塩を作ることにより親化合物が修飾されている、開示化合物の誘導体のことをいう。薬学的に許容しうる塩の例は、特に限定されないが、アミン類のような塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩などを包含する。薬学的に許容しうる塩は、例えば、非毒性無機又は有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩を包含する。例えば、このような従来の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導されるもの；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸（isothionic）などのような有機酸から調製される塩を包含する（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci, (1977), 66, 1-19をも参照のこと）。本発明の化合物は、酸性基も塩基性基も両方持つことができるため、これらの化合物は分子内塩として存在してもよい。

本発明の薬学的に許容しうる塩は、塩基性又は酸性残基を含有する親化合物から、従来の化学的方法により合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基を化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中又は有機溶媒中で、又はこの２つの混合物中で反応させることにより調製できる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、インビボで本発明の活性な親薬物を放出する、適切な塩のリストは、Remingtonに見い出すことができる。本発明のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾する（その修飾が、所定の操作又はインビボのいずれかで、切断されて親化合物になるようなやり方で）ことにより調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、任意の基（本発明のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、これは切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、又は遊離スルフヒドリル基が生成する）に結合している、本発明の化合物を包含する。プロドラッグの例は、特に限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体を包含する。

ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの中から選択される原子を意味する。

Ｃ_１−ｎ−アルキル（ここで、ｎは、１〜１０の値を有してよい）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を持つ、飽和の分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどを包含する。

Ｃ_２−ｎ−アルケニル（ここで、ｎは、３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ＝Ｃ二重結合を持つ、分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどを包含する。

Ｃ_２−ｎ−アルキニル（ここで、ｎは、３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ≡Ｃ三重結合を持つ、分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキセシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどを包含する。

Ｃ_１−ｎ−アルコキシ又はＣ_１−ｎ−アルキルオキシという用語は、Ｃ_１−ｎ−アルキル−Ｏ基（ここで、Ｃ_１−ｎ−アルキルは、上記と同義である）を意味する。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソヘキソキシなどを包含する。

Ｃ_３−ｎ−シクロアルキルという用語は、３〜ｎ個のＣ原子を持つ飽和単環基を意味する。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを包含する。

Ｃ_３−ｎ−ポリシクロアルキルという用語は、６〜ｎ個のＣ原子を持つ、飽和又は不飽和の架橋多環式のビ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−又はヘキサシクロアルカンを意味する。このような基の例は、ビシクロ［２．２．０］ヘキサ−２，５−ジエニル、トリシクロ［３．１．０．０^２，６］ヘキサ−３−エニル、トリシクロ［１．１．０．０^２，４］ブタニル、トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカニル、テトラシクロ［２．２．０．０^２，６．０^３，５］ヘキサニル、ペンタシクロ［４．２．０．０^２，５．０^３，８．０^４，７］オクタニル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニルなどを包含する。

Ｃ_３−ｎ−シクロアルキルオキシという用語は、Ｃ_３−ｎ−シクロアルキル−Ｏ基（ここで、Ｃ_３−ｎ−シクロアルキルは、上記と同義である）を意味する。このような基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなどを包含する。

Ｃ_３−ｎ−シクロアルキル−Ｃ_１−ｎ−アルコキシという用語は、Ｃ_１−ｎ−アルコキシ基の炭素原子を介してＣ_１−ｎ−アルコキシ基に結合している、Ｃ_３−ｎ−シクロアルキル基（ここで、Ｃ_３−ｎ−シクロアルキルは、上記と同義である）を意味する。このような基の例は、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルエチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシなどを包含する。

Ｃ_３−ｎ−シクロアルケニルという用語は、更に少なくとも１個のＣ＝Ｃ二重結合を有するが、芳香族性ではない、上記と同義のＣ_３−ｎ−シクロアルキル基を意味する。

本出願において使用されるヘテロシクリルという用語は、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を包含する、飽和の５員、６員若しくは７員環系又は５〜１２員二環式環系、例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、アゼチジニル、１，３−ジアザシクロヘキサニル又はピラゾリジニル基などを意味する。

本出願において使用されるアリールという用語は、フェニル、ビフェニル、インダニル、インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル又はナフチル基を意味する。

本出願において使用されるヘテロアリールという用語は、少なくとも１個のＣ原子に加えて、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１個以上のヘテロ原子を包含する、複素環式の単環又は二環式芳香族環系を意味するが、ここでヘテロアリールという用語はまた、部分水素化複素環式の芳香族環系をも包含する。このような基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピリドピリミジニル、プテリジニル、ピリミドピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［３，２−ｂ］ピロリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、ナフチリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロイソインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロインドリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、クロマニル、クロメニル、クロモニル、イソクロメニル、イソクロマニル、ジヒドロキノリン−４−オニル、ジヒドロキノリン−２−オニル、キノリン−４−オニル、イソキノリン−２−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、１−オキソインダニル、ベンゾオキサゾール−２−オニル、イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル又は６，７−ジヒドロピロリジニル基である。

好ましいヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル及び２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルである。

ピラゾールという定義は、異性体の１Ｈ−、３Ｈ−及び４Ｈ−ピラゾールを包含する。好ましくは、ピラゾリルは１Ｈ−ピラゾリルを意味する。

イミダゾールという定義は、異性体の１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−イミダゾールを包含する。イミダゾリルの好ましい定義は、１Ｈ−イミダゾリルである。

トリアゾールという定義は、異性体の１Ｈ−、３Ｈ−及び４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール、並びに１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−［１，２，３］−トリアゾールを包含する。したがってトリアゾリルという定義は、１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−１−、−３−及び−５−イル、３Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−及び−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−、−４−及び−５−イル、１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−１−、−４−及び−５−イル、２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−２−、−４−及び−５−イル、並びに４Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−及び−５−イルを包含する。

テトラゾールという用語は、異性体の１Ｈ−、２Ｈ−及び５Ｈ−テトラゾールを包含する。したがってテトラゾリルという定義は、１Ｈ−テトラゾール−１−及び−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−及び−５−イル、並びに５Ｈ−テトラゾール−５−イルを包含する。

インドールという定義は、異性体の１Ｈ−及び３Ｈ−インドールを包含する。インドリルという用語は、好ましくは１Ｈ−インドール−１−イルを意味する。

イソインドールという用語は、異性体の１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドールを包含する。

一般に、上述の複素環又はヘテロ芳香族基の１つへの結合は、Ｃ原子、又は場合によりＮ原子を介して達成される。

下記式：

で示される基における、置換基Ｒ^２の結合がフェニル基の中心に向かって示されている、使用される書き方は、特に断りない限り、置換基Ｒ^２が、Ｈ原子を持つフェニル基のどこでも自由な位置に結合してよいことを意味する。

本明細書に前記される基及び置換基は、記載されるやり方でフッ素により単置換又は多置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化アルコキシ基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基は、トリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。

本出願の化合物は、β−セクレターゼが介在するＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質（Amyloid Precursor Protein））の切断の阻害が治療的に有益である、疾患及び／又は症状の予防及び／又は治療用医薬を製造するのに有用である。

好ましいのは、ＡＰＰの異常処理又はＡβペプチドの凝集に関連するアルツハイマー病（ＡＤ）及び他の疾患、並びにβ−セクレターゼの阻害により治療又は予防することができる疾患、特にＡＤの予防及び／又は治療用医薬の製造である。

更に好ましいのは、例えば、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、遺伝性アミロイド性脳出血のオランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、アルツハイマー型認知症レビー小体型、外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及び他の末梢アミロイドーシス、糖尿病及び動脈硬化症、最も好ましくはＡＤの予防及び／又は治療用医薬の製造である。

本発明の他の特色及び利点は、一例として本発明の本質を説明する以下の更に詳細な実施例から明らかとなろう。

調製方法
本発明の化合物は、当業者には既知の出発化合物から、原則として既知の合成方法を用いて得ることができる（例えば、Houben Weyl - Methods of Organic Chemistry, Vol.E22, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder, C. Toniolo Eds., Georg Thieme Verlag Stuttgart, New Yorkを参照のこと）。本発明の化合物の構造を知っている当業者であれば、何ら更なる情報なく既知の出発物質からこれらを合成することができよう。よって本化合物は、本明細書に後述の調製方法により得ることができる。

式（１）の化合物の合成中間体であるアミン（１）及びアミン（２）は、WO 06-017836、WO 07-050612及びE. Baxter et al., J. Med. Chem. 2007, 50(18), 4261-4264に記載されるように調製することができる。

スキームＡは、一例として、式（１）の化合物の合成中間体であるアミン（１）の調製法を説明している。文献の手順によるか又は文献の手順と同様に得ることができる、既知のＢｏｃ保護アミノ−アルデヒド又はアミノ−アルデヒドは、適切な塩基、好ましくは水素化ナトリウムを用いる、Wittig反応又はWittig-Horner-Emmons反応によって伸長させる。得られるオレフィンは接触水素化し、続いてこのエステルはけん化する。生じる酸は、Ｒ６及びＲ７を有するアミンと標準的カップリング条件下で、例えば、ＴＢＴＵ又はＥＤＣを用いてカップリングさせる。次にＮ−保護基を除去、例えば、Ｂｏｃ−保護基を酸性条件下で開裂することにより、アミン（１）を得る。

スキームＢは、更なる一例として、式（１）の化合物の合成中間体であるアミン（１）の調製法を説明している。無水コハク酸又はグルタル酸無水物は、Ｒ４を有するグリニャール試薬と反応させる。生じる酸は、Ｒ６、Ｒ７を有するアミンと標準的カップリング条件下で、例えば、ＴＢＴＵ又はＥＤＣを用いてカップリングさせる。次にカルボニル基を還元的アミノ化を介して、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム若しくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを酢酸アンモニウムと共に用いるか又はアンモニア／水素を適切な触媒、例えば、ラネーニッケルと一緒に用いることによって、アミンに変換することによりアミン（２）を得る。代替法として、最後の工程は、２段階式に実施することができる（例えば、カルボニルをヒドロキシルアミンと反応させることにより、オキシムを得て、次にこれを、例えば、触媒としてパラジウム担持炭素を用いる接触水素化によりアミン（１）に還元する）。

スキームＣは、一例として、式（１）の化合物の合成中間体であるアミン（２）の調製法を説明している。既知のアミノメチル安息香酸、又は文献の手順によるか若しくは文献の手順と同様に得ることができるアミノメチル安息香酸は、Ｒ６、Ｒ７を有するアミンと標準的カップリング条件下で、例えば、ＴＢＴＵ又はＥＤＣを用いてカップリングさせる。次にＮ−保護基を除去、例えば、Ｂｏｃ−保護基を酸性条件下で開裂することにより、アミン（２）を得る。

スキームＤは、一例として、式（１）の化合物の調製法を説明している。場合により置換されている２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（１）は、アミン（１）又はアミン（２）と適切な塩基、好ましくはトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下で反応させる。生じる５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミンは、塩基の存在下でＲ１２−ＯＨと反応させる。Ｒ１２−ＯＨがフェノールである場合には、炭酸カリウムが好ましい。続いてニトロ基は、好ましくは水素により触媒（好ましくはパラジウム担持炭素又はラネーニッケル）の存在下で還元する。最終工程において、式（１）の化合物は、臭化シアンでの環化により得られる。

スキームＥは、更なる一例として、式（１）の化合物の調製法を説明している。市販されているか又は文献の手順によるか若しくは文献の手順と同様に得ることができるフェノンは、好ましくは塩化アンモニウムと一緒にホウ化水素を用いて還元的アミノ化に付す。生じるアミンを次に、適切な塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下で２，４−ジフルオロニトロ−ベンゼンと縮合させる。生じる５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミンは、塩基の存在下でＲ１２−ＯＨと反応させる。Ｒ１２−ＯＨがフェノールである場合には、炭酸カリウムが好ましい。続いてニトロ基は、好ましくは水素により触媒（好ましくはパラジウム担持炭素又はラネーニッケル）の存在下で還元する。次の工程でおいて、このジアミンは、臭化シアンで環化することにより、アミノ−ベンゾイミダゾールとする。次にこのエステルを加水分解することにより、対応する酸とする。この酸を次に、置換基Ｒ６及びＲ７を有するアミンと標準的カップリング条件下で、例えば、ＴＢＴＵ又はＥＤＣを用いてカップリングさせることにより、式（１）の最終生成物を得る。

スキームＦは、更なる一例として、式（１）の化合物の調製法を説明している。場合により置換されている２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンは、市販されているか又は文献の手順によるか若しくは文献の手順と同様に得ることができるアミノアルコールと適切な塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で反応させる。生じる５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミノアルコールは、次に塩基の存在下でＲ１２−ＯＨと反応させる。Ｒ１２−ＯＨがフェノールである場合には、炭酸カリウムが好ましい。生じるフェニルアミノ−アルコールは、次に適切な酸化試薬で、好ましくはDess-Martinペルヨージナン試薬を用いて酸化して対応するアルデヒドとする。このアルデヒドは次に、適切な塩基、好ましくは水素化ナトリウムを用いる、Wittig反応又はWittig-Horner-Emmons反応によって不飽和エステルに伸長させる。適切な触媒、好ましくはパラジウム担持炭素を用いる水素化反応において、オレフィン及びニトロ基を還元する。次の工程において、このジアミンは臭化シアンで環化してアミノ−ベンゾイミダゾールとする。次にこのエステルを加水分解することにより、対応する酸とする。この酸を次に、置換基Ｒ６及びＲ７を有するアミンと標準的カップリング条件下で、例えば、ＴＢＴＵ又はＥＤＣを用いてカップリングさせることにより、式（１）の最終生成物を得る。

スキームＧは、一例として、式（１）の化合物の合成中間体であるエーテルの調製法を説明している。この手順は、Ｒ１２−ＯＨが脂肪族アルコールであるときに好ましくは利用される。２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼンは、アミン（１）又はアミン（２）と適切な塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で反応させる。生じる５−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミンは、２−メタンスルホニル−エタノールと、文献の手順にしたがって水素化ナトリウムの存在下で反応させる（J.F. Rogers et al., Tetrahedron Letters, 2002, 43, 3585-3587）ことにより、ニトロ−フェノールを得る。このフェノールは次に強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下でＲ１２−ＯＨと反応させる。次いで生じるエーテルは、スキームＤ中のように更に処理することにより、式（１）の化合物とする。

スキームＨは、一例として、式（１）の化合物の合成中間体であるＮ−メチル−アミンの調製法を説明している。即ち、第１級アミンを、例えば、Ｂｏｃ２Ｏにより塩基の存在下でｂｏｃ−保護する。生じるカルバマートは、例えば、水素化アルミニウムリチウムによりＮ−メチルアミンに還元する。

実施例
下記の略語は実施例の記載で使用される：
Ｂｏｃ tert.−ブトキシカルボニル
ＤＩＰＥＡＮ−エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ｄ日
ＥＳＩ−ＭＳエレクトロスプレーイオン化質量分析
ｈ時間
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ質量検出を有する高速液体クロマトグラフィー
ｍｉｎ分
ＭＰＬＣ中圧液体クロマトグラフィー
ＮＭＰＮ−メチルピロリドン
Ｒｆ保持因子
室温保持時間
ＴＢＴＵＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ｔｌｃ薄層クロマトグラフィー

ＨＰＬＣ−データは下記の条件下で得られる：
方法１ｓ：

方法クロモリス：

粗化合物は、下記のＨＰＬＣ−法により精製される：
方法１： Gilson、ＵＶ−ＶＩＳ検出器、カラム：Microsorb C18、８μm、５０×１６mm、勾配：（Ｈ_２０、０．１５％ＴＦＡ）／アセトニトリル＝９０：１０〜アセトニトリル＝１００％。
方法２： Gilson、ＵＶ−ＶＩＳ検出器、カラム：Microsorb C18、８μm、２１．４×２５０mm、勾配：（Ｈ_２０、０．１５％ＴＦＡ）／アセトニトリル＝９０：１０〜アセトニトリル＝１００％。
方法３： Waters、ＵＶ−ＶＩＳ検出器、カラム：X-bridge、５μm、５０×１６０mm、勾配：（Ｈ_２０、０．１８％ＮＨ_３）／アセトニトリル＝９０：１０〜勾配＝１００％。

マイクロ波加熱は、Biotage Initiator Sixty（Biotage AB, Uppsala, Sweden）を使用して実施した。

実施例１Ａ：

コハク酸無水物３０ｇ（３００mmol）とヨウ化銅（Ｉ）５．８３ｇ（３０mmol）の混合物を−２０℃に冷却し、ジエチルエーテル２００ml中の１−ブロモ−プロパン４９．３ｇ（４０１mmol）及びマグネシウムの削りくず８．７４ｇ（３６０mmol）から調製したグリニャール試薬を加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、１４時間撹拌した。１M塩酸２５０mlを加え、混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を除去し、溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。生成物を黄色の油状物として得、それがゆっくりと固体になった。それを次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：２６ｇ（２９％）

実施例１Ｂ：

コハク酸無水物６０ｇ（６００mmol）とヨウ化銅（Ｉ）１１．７ｇ（６０mmol）の混合物を−２０℃に冷却し、ジエチルエーテル４００ml中のシクロヘキシル−ブロミド９０ml（７１９mmol）及びマグネシウムの削りくず１７．５ｇ（７２０mmol）から調製したグリニャール試薬を加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、１４時間撹拌した。１M塩酸２５０mlを加え、混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を除去し、溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。生成物を黄色の油状物として得、それがゆっくりと固体になった。それを次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：７３ｇ（６６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．２９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２Ａ：

ＴＨＦ１５０ml中の１Ａの２５ｇ（１７３mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ８１．２ｇ（９６％、２４３mmol）及びＤＩＰＥＡ９０．２ml（９８％、５２０mmol）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミン３２．７ml（２６０mmol）を加えた。混合物を１４時間撹拌し、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、０．１M塩酸及び水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、次に分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。
収量（率）：９．５０ｇ（２３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２Ｂ：

ＴＨＦ２５０ml中の１Ｂの３５ｇ（１９０mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ８９．０ｇ（９６％、２６６mmol）及びＤＩＰＥＡ９８．９ml（９８％、５７０mmol）を加えた。混合物を１．５時間撹拌し、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミン３５．８ml（２６０mmol）を加えた。混合物を１４時間撹拌し、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、０．１Ｍ塩酸及び水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、次に分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。
収量（率）：１３．５ｇ（２５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．６６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３Ａ：

２Ａの２．００ｇ（８．３６mmol）を、ラネー−ニッケル７５０mgにより、メタノール中のアンモニアの飽和溶液２０mlで２４時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：１．９８ｇ（６７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３Ｂ：

メタノール１０ml中の２Ｂの５．００ｇ（１７．９mmol）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１４．２ｇ（２１５mmol）、酢酸アンモニウム２２．１ｇ（２８６mmol）及び酢酸１２．４ml（２１４mmol）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：１．４８ｇ（２８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．２６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３Ｃ：

メタノール１００ml中の３−シクロヘキサンカルボニル−安息香酸エチルエステル９．００ｇ（３４．６mmol）（Rieke Metals, Inc., 1001 Kingbird Road, Lincoln, NE 68521, USA）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１１．０ｇ（１７５mmol）及び酢酸アンモニウム１７．０ｇ（２２０mmol）を加えた。混合物を室温で１４日間撹拌した。混合物を４M ＨＣｌでｐＨ１に調整した（注意：ＨＣＮ発生。ＨＣＮは有毒である）。室温で１２時間後、メタノールを減圧下で蒸発させた。残留した水性混合物を、炭酸水素ナトリウムを使用してｐＨ７に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：７．６７ｇ（５９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．２６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４Ａ：

３Ａの１．５０ｇ（６．２４mmol）を、ＤＭＦ１０ml中の２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン９９３mg（６．２４mmol）及びトリエチルアミン２１mlと一緒に３６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。
収量（率）：１．３０ｇ（５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．９０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４Ｂ：

３Ｂの６９５mg（２．４８mmol）を、ＤＭＦ５ml中の２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン３９４mg（２．４８mmol）及びトリエチルアミン８．２mlと一緒に１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。
収量（率）：３６２mg（３５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．１１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５Ａ：

ＤＭＦ５ml中の４Ａの３７５mg（０．９９mmol）、フェノール９３mg（０．９９mmol）及び炭酸カリウム１７１mg（１．２３mmol）の混合物を、１２０℃で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解した。ＤＣＭ−相を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させて、蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：４４７mg（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．０７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５Ｂ：

ＤＭＦ３ml中の４Ａの１５０mg（０．４０mmol）、２−メトキシ−フェノール５９mg（０．４７mmol）及び炭酸カリウム６５５mg（４．７４mmol）の混合物を、１２０℃で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解した。ＤＣＭ−相を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させて、蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１８１mg（９４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．９９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の生成物を、実施例５Ａの調製と同様にして、出発物質として４Ａ及び対応するフェノールを使用して合成した：

下記の生成物を、実施例５Ａの調製と同様にして、出発物質として４Ｂ及び対応するフェノールを使用して合成した：

実施例６Ａ：

５Ａの４４７mg（０．９８mmol）を、パラジウム担持活性炭（１０％）２５０mgにより、メタノール１０ml中で１８時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：４１７mg（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６Ｂ：

５Ｂの１５１mg（０．３７mmol）を、パラジウム担持活性炭（１０％）１００mgによりメタノール１０ml中で１４時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１７０mg（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の生成物を、実施例６Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するニトロ−ベンゼンを使用して合成した：

実施例６Ｆ：

５Ｅの１２０mg（０．２５mmol）を、エタノール５ml中の塩化スズ−（II）−二水和物５５５mg（２．４６mmol）と一緒に撹拌した。数分後、白色の沈殿物が形成し、ＤＭＦ５mlを加えた。混合物を８０℃に１４時間温めた。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物をエタノールで処理した。沈殿物を除去し、溶液を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１２０mg（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５９分

実施例７Ａ：

２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン７．０３ml（９８％、６２．８mmol）及び２−アミノ−１−ブタノール５．６０ｇ（６２．８mmol）を、ＤＭＦ３０ml中のトリエチルアミン２２ml（１５７mmol）と一緒に５０℃で１４時間撹拌した。混合物を次の工程でそのまま使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７Ｂ：

２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン２．７５ｇ（１７．３mmol）及び２６Ａの２．７５ｇ（１７．３mmol）を、１，４−ジオキサン２０ml中のトリエチルアミン６ml（４３mmol）と一緒に室温で２８時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．６４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８Ａ：

実施例７Ａの混合物に、フェノール５．９１ｇ（６２．８mmol）及び炭酸カリウム９．５５ｇ（６９．１mmol）を加えた。混合物を１００℃で３日間撹拌した。混合物を濾過し、溶液を濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去して、生成物を赤色の油状物として得た。
収量（率）：１１．０ｇ（２工程で５８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．６５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８Ｂ：

７Ｂの２．１０ｇ（７．７７mmol）及びＤＭＦ５mlに溶解したフェノール１．１０ｇ（１１．７mmol）に、炭酸カリウム１．１８ｇ（８．５５mmol）を加えた。混合物を室温で３４時間撹拌した。混合物を濾過し、溶液を濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去して、生成物を得た。
収量（率）：１．９ｇ（７１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．８６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９Ａ：

ＤＣＭ１００ml中の８Ａの１１．９ｇ（３９．４mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン１８．５ｇ（９７％、４２．３mmol）を０℃で加えた。混合物を１４時間撹拌し、その後、飽和チオ硫酸ナトリウム及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１１．２ｇ（９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．６５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９Ｂ：

ＤＣＭ１０ml中の８Ｂの１．９０ｇ（５．５２mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン２．５７ｇ（６．０７mmol）を室温で加えた。混合物を１４時間撹拌し、その後、飽和チオ硫酸ナトリウム及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：２．２ｇ（１００％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１０Ａ：

ＴＨＦ１００mlを、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液）１．８０ｇ（４５mmol）に窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ２０ml中のトリメチル−ホスホノアセタート６．１８ml（９８％、３７．４mmol）の溶液を加えた。この後、ＴＨＦ１５０mlを加え、混合物を１０分間撹拌した。ＴＨＦ３０ml中の９Ａの１１．２ｇ（３７．４mmol）の溶液を０℃でゆっくり加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、１４時間撹拌した。水２０mlをゆっくり加え、ＴＨＦを除去した。残留物に酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）により精製して、生成物をＥとＺ異性体の混合物として得た。
収量（率）：７．１３ｇ（５４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１０Ｂ：

ＴＨＦ１０mlを、水素化ナトリウム２８０mg（７．０１mmol）（鉱油中の６０％懸濁液）に窒素雰囲気下で加えた。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ５ml中のトリメチル−ホスホノアセタート０．９７ml（９８％、５．８４mmol）の溶液を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ５ml中の９Ｂの２．００ｇ（５．８４mmol）の溶液を０℃でゆっくり加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、１４時間撹拌した。水２０mlをゆっくり加え、ＴＨＦを除去した。残留物に酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１．９０ｇ（８２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．０６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１１Ａ：

メタノール５０mlに溶解した１０Ａの３．５０ｇ（９．８２mmol）を、パラジウム担持活性炭（１０％）５００mgにより、室温で、及び５０psiの圧力下で１７時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製して、生成物を暗色の油状物として得た。
収量（率）：７．１３ｇ（５４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１１Ｂ：

メタノール１０mlに溶解した１０Ｂの２．００ｇ（５．０２mmol）を、パラジウム担持活性炭（１０％）１００mgにより、室温で、及び５４psiの圧力下で３時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。
収量（率）：２．００ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２Ａ：

エタノール２０ml中の１１Ａの２．８０ｇ（８．５３mmol）の溶液に、ＤＣＭ中のブロモシアンの３M溶液２．８５ml（８．５５mmol）及び水５００μlを加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。この後、４M水酸化ナトリウム溶液２０mlを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。エタノールを除去し、残留物を水１５０mlで希釈し、混合物を１M塩酸でゆっくり酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機画分を乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：１．７６ｇ（４６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３９Ｍ^＋、３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２Ｂ：

エタノール５ml中の１１Ｂの２．００ｇ（５．４０mmol）の溶液に、ブロモシアン５５２mg（５．４０mmol）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。この後、４M水酸化ナトリウム溶液３．５mlを加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。エタノールを除去し、残留物を水１００mlで希釈し、混合物を１M塩酸でゆっくり酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機画分を乾燥させて、溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて生成物を得た。
収量（率）：１．４０ｇ（６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．３９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２Ｃ：

実施例１２Ｃを、実施例１２Ｂと同様にして合成した。実施例７Ｂのアミン２６Ａの代わりに、（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノールを使用した。生成物を水／ＤＣＭで処理し、混合物を４M塩酸で酸性化させた。有機相を分離し、水相をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物を塩酸塩として得た。
収量（率）：３．７１ｇ（７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．２６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１３Ａ

ＴＨＦ３０ml中の２−メチル−シクロヘキシルアミン２．５０ｇ（２１．７mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート５．３６ｇ（２３．５mmol）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物をＤＣＭに溶解して、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、生成物を固体として得た。
収量（率）：５．００ｇ（１００％）
ｔｌｃ：Ｒｆ（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール＝９５：５）＝０．８２
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１３Ｂ

ＴＨＦ３０ml中の３−メチル−シクロヘキシルアミン−塩酸塩２．００ｇ（１３．４mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート３．３１ｇ（１４．７mmol）及びトリエチルアミン２．１０ml（１５．０mmol）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。この後、混合物を６５℃に３時間加熱した。ＴＨＦを除去し、残留物をＤＣＭに溶解して、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、生成物を黄色の油状物として得た。
収量（率）：３．２４ｇ（１００％）
ｔｌｃ：Ｒｆ（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール＝９５：５）＝０．８１
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の生成物を、実施例１３Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するアミンを使用して合成した：

実施例１４Ａ

水素化アルミニウムリチウム４．１１ｇ（１０８mmol）をＴＨＦ４０mlに懸濁した。ＴＨＦ４０ml中の１３Ａの５．０２ｇ（２１．７mmol）の溶液を、０℃で滴下した。混合物を１．５時間加熱還流し、次に室温で１４時間撹拌した。ＴＨＦ８０mlを加え、氷水浴で冷却しながら飽和硫酸ナトリウム溶液２５mlを加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、溶液を蒸発させた。
収量（率）：１．１４ｇ（４１％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１４Ｂ

１４Ｂを１４Ａと同様にして調製した。１３Ａの代わりに、１３Ｂを使用した。
収量（率）：０．７５ｇ（４２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝０．８２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１２８（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の生成物を、実施例１４Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するＢｏｃ−アミンを使用して合成した：

実施例１５Ａ：

１N塩酸２０ml中のＮ−メチル−３，５−ジメチルアニリン１．００ｇ（７．４０mmol）を、酸化白金３００mgにより、室温で、及び５barで９時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物を白色の固体として得た。
収量（率）：１．３６ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝０．９９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６Ａ：

ＤＭＦ２０ml中のDess-Martinペルヨージナン１．８７ｇ（９７％、４．４０mmol）の溶液に、ＤＣＭ２０ml中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルグリシノール１．００ｇ（４．１１mmol）の溶液を１５℃で加えた。混合物を１０〜１５℃で２時間撹拌し、その後、飽和チオ硫酸ナトリウム２０ml及び飽和炭酸水素ナトリウム２０ml溶液を加えた。ガスの発生が終了するまで混合物を撹拌した。有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１．１３ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１７Ａ：

ＴＨＦ１５mlを、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液）２２０mg（５．５０mmol）に加えた。混合物を４℃に冷却し、ＴＨＦ１０ml中のトリメチル−ホスホノアセタート０．８１ml（５．００mmol）の溶液を加えた。混合物を５℃で１時間撹拌した。この後、ＴＨＦ１５ml中の１６Ａの９９０mg（４．１０mmol）の溶液を０℃でゆっくり加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、２時間撹拌した。水２０mlをゆっくり加え、ＴＨＦを除去した。残留物に酢酸エチルを加えた。混合物を水で洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１．５０ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８Ａ：

１７Ａの１．２２ｇ（４．０９mmol）を、ラネー−ニッケル５００mgにより、メタノール５０ml中で２４時間水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて、生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：１．２８ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１９Ａ：

１８Ａの１．２０ｇ（４．０１mmol）をメタノール５０mlに溶解し、４N水酸化ナトリウム溶液２mlを加えた。混合物を４０℃で１４時間撹拌した。ｐＨを４N塩酸で４に調整した。メタノールを除去した。残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。
収量（率）：１．０５ｇ（９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ−Ｈ）^＋

実施例２０Ａ：

ＴＨＦ５０ml中の１９Ａの２．１２ｇ（７．４４mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ２．３９ｇ（７．４４mmol）及びＤＩＰＥＡ１．７８ml（１０．４mmol）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミン１．０７ml（８．１８mmol）を加えた。混合物を１４時間撹拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液及び０．１M塩酸及び水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲルシクロヘキサン／酢酸エチル７０：３０）により精製した。
収量（率）：９．５０ｇ（２３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．９１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２１Ａ：

２０Ａの１．２９ｇ（３．３８mmol）を１，４−ジオキサン７mlに溶解し、１，４−ジオキサン中の塩化水素の４M溶液３．４mlを加えた。混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、生成物を塩酸塩として得た。
収量（率）：１．１１ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．２８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２２Ａ：

１，４−ジオキサン１５mlに溶解した２１Ａの３００mg（０．９５mmol）を、２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン１８１mg（１．１４mmol）及びトリエチルアミン０．３３mlと一緒に４０℃で５日間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をフラッシュ−クロマトグラフィー（シリカゲルシクロヘキサン／酢酸エチル７８：２２）により精製した。
収量（率）：２９６mg（７５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．１１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２３Ａ：

ＤＭＦ５ml中の２２Ａの２９６mg（０．７１mmol）、フェノール７３mg（０．７８mmol）及び炭酸カリウム１２７mg（０．９２mmol）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させて、蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：３７５mg（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．２４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２４Ａ：

２３Ａの５１４mg（１．０４mmol）を、パラジウム担持活性炭（１０％）２５０mgにより、メタノール２０ml中、３barで水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：４４６mg（９２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．８２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２５Ａ：

窒素下、Ｂｏｃ−ベータ−tert−ブチル−Ｄ−アラニン３．００ｇ（１２．３mmol）をジメトキシエタン１５mlに溶解し、−２２℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン１．３５ml（１２．３mmol）を加えた。これにジメトキシエタン１０ml中のクロロギ酸イソブチル１．６７ml（１２．８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせて、次にさらに６０分間撹拌した。沈殿物を素早く濾別し、溶液を−１５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム７８６mg（２０．８mmol）及び数滴の水を加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、１４時間撹拌した。水３０mlを加え、ジメトキシエタンを除去した。混合物を酢酸エチルで抽出した。乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を澄明な油状物として得た。
収量（率）：２．７０ｇ（９５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．３７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２６Ａ：

２５Ａの２．７０ｇ（１１．７mmol）をＤＣＭ２０mlに溶解し、１，４−ジオキサン中の塩化水素の４M溶液５mlを加えた。混合物を１４時間撹拌し、溶媒を除去した。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：２．９０ｇ（１００％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２７Ａ：

ＴＨＦ２００ml中の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸２０ml（２０９mmol）及びＮ−メチル−ベンジルアミン２５．３ｇ（２０９mmol）の溶液に、氷−水浴で冷却しながら、ＴＢＴＵ６７．１ｇ（２０９mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、混合物を１４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色の油状物として得た。
収量（率）：２４．８ｇ（５４％）
ｔｌｃ：Ｒｆ（シリカゲル、酢酸エチル）＝０．６２
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｎａ）^＋

実施例２８Ａ：

１７．０ｇ（４４８mmol）水素化アルミニウムリチウムをＴＨＦ１５０mlに懸濁した。これにＴＨＦ９０ml中の２７Ａの２４．６ｇ（１１２mmol）の溶液を加えた。混合物を３時間加熱還流した。混合物を１０℃に冷却し、水１０ml、４N水酸化ナトリウム溶液１０ml、そして再び水１０mlを注意深く加えた。混合物を２０分間撹拌し、次に硫酸マグネシウムで濾過した。フィルターケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物を明黄色の油状物として得た。
収量（率）：２１．７ｇ（９５％）
ｔｌｃ：Ｒｆ（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール９：１）＝０．２
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２９Ａ：

２８Ａの２１．７ｇ（１０６mmol）を、パラジウム担持活性炭（１０％）４ｇにより、エタノール２００ml中で２時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：９．４ｇ（７７％）
ｔｌｃ：Ｒｆ（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール９：１）＝０．１

実施例３０Ａ：

ＤＭＦ１５ml中のtrans−２−ベンジルアミノ−１−シクロヘキサノール１．００ｇ（４．８７mmol）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液）４７０mg（１１．８mmol）を加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、６０分間撹拌した。次に、それを０℃に再び冷却し、ヨードメタン７３５μl（１１．７mmol）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させて、蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：１．１２ｇ（６６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．０５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３１Ａ：

３０Ａの１．１２ｇ（３．２２mmol）を、パラジウム担持活性炭（１０％）２００mgにより、メタノール１５ml中、室温で１６時間、及び５０psiの圧力下で水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：０．７６ｇ（９１％）
ｔｌｃ：Ｒｆ（シリカゲル、ＤＣＭ／メタノール９５：５）＝０．３６
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３２Ａ：

シクロヘキサノン２．４２ml（２３．１mmol）及びシクロプロピルアミン１．４９ml（２１．０mmol）を無水エタノール１０mlに溶解した。室温で１８時間後、パラジウム担持活性炭（１０％）０．２０ｇを加え、懸濁液を室温で１０時間、及び５０psiの圧力下で水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：２．９ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝０．７２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３３Ａ：

ＤＭＦ１０ml中の３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−安息香酸５．２０ｇ（２０．１mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ６．４５ｇ（２０．１mmol）及びＤＩＰＥＡ６．９ml（４０．２mmol）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、Ｎ−プロピル−シクロヘキシルアミン（ChemBridge Corporation, 16981 Via Tazon, Suite G, San Diego, CA 92127, USA）２．８４ｇ（２０．１mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、次に分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。
収量（率）：５．７０ｇ（７６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．８０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の生成物を、実施例３３Ａの調製と同様にして、出発物質として対応する酸を使用して合成した：

実施例３４Ａ：

Ｎ−メチルピロリドン４０ml中の３３Ｂの３．９３ｇ（９．６９mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム９４９mg（１９．４mmol）及び臭化ニッケル（II）２．１２ｇ（９．６９mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波照射を使用して、密閉管中で２００℃に１６分間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残留物質をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、次に分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。
収量（率）：１．１７ｇ（４０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０５／３０７（Ｍ＋Ｈ）^＋（Ｃｌ）

実施例３５Ａ：

３４Ａの０．８９ｇ（２．９２mmol）を、ラネー−ニッケル２００mgにより、メタノール中のアンモニアの飽和溶液７５mlを用いて５０psiで１２時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を更に精製しないで次の反応のために使用した。
収量（率）：０．９０ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝３．３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９／３１１（Ｍ＋Ｈ）^＋（Ｃｌ）

下記の生成物を、実施例３５Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するニトリルを使用して合成した：

実施例３６Ａ

無水エタノール１５０ml中のペンタン−１，３−ジアミン８．００ｇ（７６．７mmol）の溶液に、tert−ブチル−フェニル−カルボナート２９．０ml（１５３mmol）を加えた。混合物を４時間加熱還流した。室温に冷ました後、水５００mlを加え、混合物を２M ＨＣｌでｐＨ３に調整し、ＤＣＭ５００mlで２回抽出した。水層を分離し、２M水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に調整して、ＤＣＭ５００mlで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を油状物として得た。生成物を更に精製しないで次の反応のために使用した。
収量（率）：１５．５ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝０．９１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３７Ａ：

４２Ｂの６．００ｇ（２１．９mmol）を、ＤＭＦ１５ml中の２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン３．４８ｇ（２１．９mmol）及び炭酸カリウム６．０４ｇ（４３．７mmol）と一緒に室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン及び２M塩酸を加えた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。生成物を更に精製しないで次の反応のために使用した。
収量（率）：９．０４ｇ（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の生成物を、実施例３７Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するアリールフルオリドを使用して合成した：

実施例３８Ａ：

ＤＭＦ５ml中の３７Ａの５０７mg（１．２３mmol）、２−メチル−フェノール１３３mg（１．２３mmol）及び炭酸カリウム５０８mg（３．６８mmol）の混合物を、１００℃で１４時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解した。ＤＣＭ−相を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させて、蒸発させた。混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、次に分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。
収量（率）：１６０mg（２６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の生成物を、実施例３８Ａの調製と同様にして、出発物質として３７Ａ及び対応するフェノール類を使用して合成した：

実施例３９Ａ：

３Ｃの４．６５ｇ（１２．４mmol）をＤＣＭに溶解し、５％炭酸カリウム水溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、３Ｃの遊離塩基を得た。この物質を、ＤＭＦ１５ml中の２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン２．００ｇ（１２．６mmol）及び炭酸カリウム３．５０ｇ（２５．３mmol）と一緒に１２時間室温で撹拌した。炭酸カリウム１．７１ｇ（１２．４mmol）及びナトリウムフェノラート１．４５ｇ（１２．５mmol）を加え、混合物を１００℃で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭを加えた。ＤＣＭ−相を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させて、蒸発させた。混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、次に分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。
収量（率）：５．５２ｇ（９３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の生成物を、実施例３９Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するアンモニウム塩を使用して合成した：

実施例３９Ｃ：

３５Ａの１．１８ｇ（３．８２mmol）を、ＤＭＦ４０ml中の２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン０．６２ｇ（３．９０mmol）及び炭酸カリウム１．１０ｇ（７．９６mmol）と一緒に室温で１２時間撹拌した。炭酸カリウム０．５３ｇ（３．８２mmol）及びナトリウムフェノラート０．４４ｇ（３．８２mmol）を加え、混合物を１００℃で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭを加えた。ＤＣＭ−相を水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させて、蒸発させた。混合物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、次に分取ＨＰＬＣ（方法２）に精製した。
収量（率）：０．４８ｇ（２４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝２．１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の生成物を、実施例３９Ｃの調製と同様にして、出発物質として対応するアミン類を使用して合成した：

実施例４０Ａ：

３９Ａの５．５０ｇ（１１．５mmol）を、ラネー−ニッケル５５０mgにより、ＴＨＦ１５０ml中、５０psiで２時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を次の工程でそのまま使用した。
収量（率）：５．００ｇ（９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の生成物を、実施例４０Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するニトロ−ベンゼン類を使用して合成した：

実施例４１Ａ：

ブロモシアン（１．１９ｇ、１１．３mmol）を、エタノール／水（７：１）８０ml中のフェニレン−ジアミン４０Ａの５．００ｇ（１１．３mmol）の溶液に加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：５．１６ｇ（９７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の実施例を、実施例４１Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するフェニレン−ジアミン類を使用して合成した：

実施例４２Ａ：

ＤＣＭ１００ml中の４１Ｃの７．９０ｇ，（１９．２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸５０mlを加えた。室温で１時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：６．４０ｇ（６２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．１４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４２Ｂ：

ＤＣＭ７０ml中の３３Ａの１４．０ｇ（３７．４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸３６mlを加えた。室温で１時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、アンモニア水（１５％）で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。生成物を更に精製しないで次の反応のために使用した。
収量（率）：７．９２ｇ（７７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．２４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４３Ａ：

４１Ａの５．００ｇ（１０．７mmol）を４N水酸化ナトリウム溶液１０mlに懸濁し、１２時間撹拌した。ｐＨを４N塩酸で４に調整した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：２．７７ｇ（４７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ−Ｈ）^＋

下記の実施例を、実施例４３Ａの調製と同様にして、出発物質として対応するエステル類を使用して合成した：

実施例４４Ａ

ＤＣＭ１０ml中の（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸３００mg（１．０２mmol）の溶液に、塩化チオニル１．５ml（２０．５mmol）を０℃で加えた。１４時間撹拌した後、混合物を濃縮し、数回蒸発させ、その後メタノールを加えて、生成物の塩酸塩を固体として得た。
収量（率）：２７０mg（１００％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝０．９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４５Ａ

４５Ａを、実施例２０の調製と同様にして、１２Ｃから、アミンとして４４Ａを使用して合成した。
収量（率）：６０．３mg（７０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１：

ブロモシアン１０２mg（０．９７mmol）を含有するエタノール中のブロモシアンの１M溶液を、エタノール５ml中の６Ａの４１０mg ０．９７mmolの溶液に加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：２９７mg（５５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．６３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２：

ブロモシアン３８．５mg（０．３６mmol）を含有するエタノール中のブロモシアンの１M溶液を、エタノール５ml中の６Ｂの１６５mg（０．３６mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：１０８mg（５０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の実施例を、実施例１の調製と同様にして、出発物質として対応するフェニレン−ジアミン類を使用して合成した：

実施例７

エタノール１０ml中の２４Ａの４４４mg（０．９６mmol）の溶液に、ブロモシアン１０６mg（１．００mmol）及び水２００μlを加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：３９０mg（８３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８：

ＤＭＦ１００μl中の１２Ａの５０mg（０．１１mmol）とＮ−メチル−シクロヘキシルアミン１００μl（０．７６mmol）の混合物に、ＴＢＴＵ５０mg（０．１６mmol）及びＤＩＰＥＡ８５μlを加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。アセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：３２．９mg（５４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９

この実施例を、実施例８の調製と同様にして合成した。Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミンの代わりに、Ｎ−エチル−シクロヘキシルアミンを使用した。
収量（率）：１９．２mg（３１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．５６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１０

この実施例を、実施例８の調製と同様にして合成した。Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミンの代わりに、Ｎ−プロピル−シクロヘキシルアミン（ChemBridge Corporation, 16981 Via Tazon, Suite G, San Diego, CA 92127, USA）を使用した。
収量（率）：１４．１mg（２２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．６２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の実施例を、実施例８の調製と同様にして、出発物質として１２Ａ及び対応するアミンを使用して合成した：

下記の実施例を、実施例８の調製と同様にして、出発物質として１２Ｂ及び対応するアミン類を使用して合成した：

下記の実施例を、実施例８の調製と同様にして、出発物質として１２Ｂ及び対応するアミン類を使用して合成した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を遊離塩基として得た。

下記の実施例を、実施例８の調製と同様にして、出発物質として１２Ｃ及び対応するアミン類を使用して合成した：

下記の実施例を、実施例８の調製と同様にして、出発物質として１２Ｃ及び対応するアミンを使用して合成した。凍結乾燥させた後、生成物を１，４−ジオキサン中の４N塩化水素に溶解し、蒸発させて、ＨＣｌ塩を得た。

下記の実施例を、実施例８の調製と同様にして、出発物質として対応する酸及びアミンを使用して合成した：

実施例４１：

ブロモシアン（３６mg、０．３４mmol）を、エタノール／水（１０：１）１１ml中のフェニレン−ジアミン４０Ｄ１６０mg（０．３４mmol）の溶液に加え、室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：１１５mg（５６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）^＋

下記の実施例を、実施例４１の調製と同様にして、出発物質として対応するフェニレン−ジアミン類を使用して合成した：

実施例５０：

ジアミンビス−トリフルオロアセタート４２Ａ（１５０mg、０．２８mmol）及びＤＩＰＥＡ１４３μl（０．８４mmol）を、ＤＣＭ５．０mlに溶解した。ＤＣＭ１ml中の塩化ピバロイル３４mg（０．２８mmol）の溶液を加えた。室温で１時間後、水（５ml）を加えた。有機層を分離し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物質をジエチルエーテルで粉砕した。濾過した後、生成物を白色の結晶として得た。
収量（率）：７５mg（６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５１：

この実施例を、実施例５０の調製と同様にして合成した。塩化ピバロイルの代わりに、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニルクロリドを使用した。得られた物質をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：１２０mg（６８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７／５１９（Ｍ＋Ｈ）^＋（Ｃｌ）

実施例５２：

アミントリフルオロアセタート４１Ｂ（１５０mg、０．２６mmol）及び２−メトキシフェニルボロン酸５１mg（０．３３mmol）を、トルエン４．０mlに懸濁した。水０．５０ml中のリン酸カリウム１６９mg（０．７７mmol）の溶液を加え、懸濁液にアルゴンを３分間バブリングし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１９mg（０．０２mmol）及びＮ−フェニル−２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ピロール１０mg（０．０３mmol）を加え、混合物をアルゴンで１００℃に１２時間加熱した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた物質をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：２５mg（１６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．６９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５３：

この実施例を、実施例５２の調製と同様にして合成した。２−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、２−メチルフェニルボロン酸を使用した。得られた物質をアセトニトリル／水／ＴＦＡ（５０：５０：０．１）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：３９mg（２６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．７２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５４：

メタノール０．５mlに溶解した４５Ａの２０mg（０．０３１mmol）に、２N水酸化ナトリウム溶液０．５mlを加えた。混合物を１４時間撹拌し、１N塩酸で中和した。メタノールを蒸発させ、残留物をＤＣＭで抽出した。それを乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、固体を得た。
収量（率）：４．２mg（２６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５５：

メタノール０．５mlに溶解した２１の１５mg（０．０２４mmol）に、２N水酸化ナトリウム溶液０．５mlを加えた。混合物を１４時間撹拌し、メタノールを蒸発させ、残留物をＤＣＭで抽出した。それを乾燥させ、濾過して、溶媒を蒸発させた。粗物質を、ＨＰＬＣ（方法２）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物をＴＦＡ塩として得た。
収量（率）：３．３mg（２３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１ｓ）：ＲＴ＝１．４９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）^＋

生物学的実施例
本発明の化合物は、アミノ酸Ｍｅｔ５９５とＡｓｐ５９６（この番号付はＡＰＰ６９５アイソホームに関する）との間のＡＰＰタンパク質のタンパク質分解、又は対応する部位（これはまた、β−セクレターゼ切断部位とも呼ばれる）でのＡＰＰ７５１及びＡＰＰ７７０のような他のＡＰＰアイソホーム若しくは突然変異ＡＰＰのタンパク質分解を阻害する。よってβ−セクレターゼの阻害は、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の産生の減少を引き起こす。

β−セクレターゼの活性は、様々な検出手法に基づくアッセイにおいて調査することができる。試験構成において、触媒活性型のβ−セクレターゼは、適切な緩衝液中で可能性ある基質と共にインキュベートする。基質濃度の低下又は生成物濃度の上昇は、使用された基質の関数として種々の手法を用いてモニターすることができる：ＨＰＬＳ−ＭＳ分析、蛍光アッセイ、蛍光消光アッセイ、ルミネセンスアッセイは、種々の可能性の非典型的選択肢である。ある化合物の有効性を証明することができるアッセイ系は、例えば、米国特許US 5,942,400号及びUS 5,744,346号並びに本明細書の以降に記載される。代替アッセイ形式は、既知のβ−セクレターゼリガンドを試験物質で置き換えることを含む（US 2003/0125257）。

基質として、ＡＰＰタンパク質若しくはその一部、又はβ−セクレターゼにより加水分解することができる任意のアミノ酸配列を使用することができる。このような配列の選択肢は、例えば、Tomasselli et al. 2003 J. Neurochem 84:1006に見い出すことができる。この種のペプチド配列は、タンパク質分解を間接的に検出可能にする、適切な色素にカップリングさせることができる。

使用される酵素源は、全β−セクレターゼ酵素であっても、又は触媒活性を持つ変異体若しくは触媒活性ドメインをなお含有するβ−セクレターゼのほんの一部であってもよい。種々の形態のβ−セクレターゼが知られており、利用可能であり、そして対応する試験構成において酵素源として使用することができる。これは、未変性酵素、更には組換え又は合成酵素を包含する。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（Beta Site APP Cleaving Enzyme）（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２及びメマプシン２という名称で知られており、そして例えば、米国特許US 5,744,346号並びに特許出願WO 98/22597、WO 00/03819、WO 01/23533、及びWO 00/17369に、更には科学文献（Hussain et. al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14:419-427; Vassar et. al., 1999, Science 286:735-741; Yan et. al., 1999, Nature 402:533-537; Sinha et. al., 1999, Nature 40:537-540;及びLin et. al., 2000, PNAS USA 97:1456-1460）に記載されている。合成型の酵素もまた、報告されている（WO 98/22597及びWO 00/17369）。β−セクレターゼは、例えば、ヒト脳組織から抽出及び精製するか、又は哺乳動物細胞培養、昆虫細胞培養、酵母又は細菌において組換えにより産生することができる。

ある物質のＩＣ_５０値を算出するために、様々な量の物質をアッセイにおいてβ−セクレターゼと共にインキュベートする。ある化合物のＩＣ_５０値は、試験化合物を含まない混合物と比較して検出シグナルの５０％低下が測定される物質の濃度と定義される。このような条件下でそのＩＣ_５０値が５０μM未満、好ましくは１０μM未満、そして特に好ましくは１μM未満であるならば、物質はβ−セクレターゼを阻害すると評価される。

詳細には、β−セクレターゼ活性を検出するためのアッセイは、以下のとおりであってよい：
抗Ｍｙｃ抗体の認識配列及びポリヒスチジンに融合させたＢＡＣＥの細胞外ドメイン（アミノ酸１〜４５４）は、OptiMEM（登録商標）（Invitrogen）中のＨＥＫ２９３／ＡＰＰ／ＢＡＣＥ_ｅｃｔ．細胞により一晩分泌させる。この細胞培養上清の１０μlアリコートを酵素源として使用する。この酵素は、４℃又は−２０℃でOptiMEM（登録商標）中での３ヶ月を超える貯蔵期間にわたり安定である。使用される基質は、アミノ酸配列ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫを持つペプチドであり、ここに、Ｃｙ３フルオロフォア（Amersham）をＮ末端にカップリングさせ、そしてＣｙ５Ｑフルオロフォア（Amersham）をＣ末端にカップリングさせる。この基質は、ＤＭＳＯ中に１mg/mlの濃度で溶解して、１μMの濃度で実験に使用する。試験混合物はまた、２０mM ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．４）及び最大１％ＤＭＳＯを含有する。試験は、９６ウェルプレート中で総容量２００μlで３０℃で３０分間実施する。基質の切断は、蛍光光度計（励起：５３０nm、蛍光：５９０nm）で速度論的に記録する。アッセイは、基質の添加により開始する。
酵素を含まないか又はインヒビターを含まない混合物を各プレートに対照として含める。試験化合物のＩＣ_５０値は、標準ソフトウェア（例えば、GraphPad Prism（登録商標））を用いて様々な試験濃度での物質の阻害パーセントから算出する。相対的阻害度は、物質を含まないシグナル強度と比較した、物質の存在下でのシグナル強度の低下から算出する。
表９にリストされる化合物は、本明細書に前述の試験法を用いて測定するとき、１０μM未満のＩＣ_５０値を有する。

β−セクレターゼの活性はまた、細胞系において調査することができる。ＡＰＰは、β−セクレターゼの基質であり、Ａβは、β−セクレターゼによるＡＰＰの処理が行われた後に細胞によって分泌されるため、β−セクレターゼ活性を検出するための細胞試験系は、規定の期間に生成したＡβの量の検出に基づく。適切な細胞の選択は、特に制限されないが、ヒト胎児腎線維芽細胞２９３（ＨＥＫ２９３）、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、ヒトＨ４神経膠腫細胞、ヒトＵ３７３ＭＧ星状細胞腫／神経膠芽腫細胞、ネズミ神経芽腫Ｎ２ａ細胞を包含し、そしてこれらは、ＡＰＰ又は変異体のＡＰＰ（Swedish又はLondon又はIndiana突然変異など）を安定的に又は一時的に発現する。細胞のトランスフェクションは、例えば、ヒトＡＰＰからのｃＤＮＡを発現ベクター（例えば、ｐｃＤＮＡ３（Invitrogen）など）中にクローン化し、これを製造業者の取扱説明書にしたがってトランスフェクション試薬（例えば、リポフェクタミン（Invitrogen）など）と共に細胞に加えることにより実施する。

Ａβの分泌はまた、遺伝子改変のない細胞から適切に感受性のＡβ検出アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ又はＨＴＲＦなど）により測定することができる。これに使用できる細胞は、種々の他の細胞に加えて、例えば、ヒトＩＭＲ３２神経芽腫細胞であってよい。

Ａβの分泌はまた、例えば、Hsiao et al 1996 Science 274:99-102のように、ＡＰＰトランスジェニックマウスの胚若しくは仔の脳から、又は例えば、モルモット若しくはラットのような他の生物から得られる細胞において調査することができる。このような条件下でそのＩＣ_５０値が５０μM未満、好ましくは１０μM未満、特に好ましくは１μM未満であるならば、この物質はβ−セクレターゼを阻害すると評価される。

細胞アッセイを実施するために使用される方法の一例は、以下に記載される：ＡＰＰ（アイソホーム７５１）を安定に発現するＵ３７３−ＭＧ細胞を、ＤＭＥＭ＋グルコース、ピルビン酸ナトリウム、グルタミン及び１０％ＦＣＳのような培地で３７℃で５％ＣＯ_２を含む蒸気飽和雰囲気中で培養する。物質のβ−セクレターゼ阻害活性を調査するために、細胞は、５０μM〜５０pMの間の様々な濃度の化合物と共に１２〜２４時間インキュベートする。物質はＤＭＳＯに溶解して、ＤＭＳＯ濃度が０．５％を超えないようにアッセイのために培地に希釈する。この期間のＡβの産生は、捕捉抗体としてマイクロプレートに結合した抗体６Ｅ１０（Senentek）及びＳＧＹ３１６０（C. Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, フロリダ州、米国）を、そして検出抗体としてアルカリホスファターゼにカップリングしたＡβ４０及びＡβ４２特異抗体（Nanotools, ドイツ）を利用するＥＬＩＳＡを用いて測定する。マイクロプレートへのタンパク質の非特異的結合は、Ａβ含有培養上清の添加前に、Block Ace（Serotec）でブロックすることにより防止する。細胞上清に含まれるＡβの量は、製造業者の取扱説明書にしたがってアルカリホスファターゼCSPD/Sapphire II（Applied Biosystems）の基質を加えることにより定量する。細胞の生命活動に及ぼす試験化合物の非特異的作用の可能性は、これをAlamarBlue（Resazurin）還元により６０分間にわたって測定することにより除外する。
非毒性物質の効力は、未処理細胞と比較して分泌Ａβの量を５０％減少させる濃度を算出することにより求める。

更に、種々の動物モデルを使用することにより、β−セクレターゼ活性及び／又はＡＰＰ処理及びＡβの放出を調査することができる。即ち、例えば、ＡＰＰ及び／又はβ−セクレターゼを発現するトランスジェニック動物を使用することにより、本発明の化合物の阻害活性を試験する。対応するトランスジェニック動物は、例えば、米国特許US 5,877,399号、US 5,612,486号、US 5,387,742号、US 5,720,936号、US 5,850,003号、US 5,877,015号及びUS 5,811,633号に、そしてGames et. al., 1995, Nature 373:523に記載されている。ＡＤ病態の特徴の幾つかを示す動物モデルを利用するのが好ましい。本発明のβ−セクレターゼインヒビターの添加及びこれに続く動物の病態の調査は、本化合物によるβ−セクレターゼ阻害を証明するための別の代替手段である。本化合物は、薬学的に有効な形態及び量でその作用部位に到達することができるやり方で投与される。

以下の実施例は、本発明を説明するものであり、これを制限するものではない。

処置の方法
本発明は、一般式（１）の化合物に関するものであり、そしてこれは、特に限定されないがＡＤを包含する、β−セクレターゼが介在するＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）の切断の阻害が治療的に有益である、疾患及び／又は症状の予防及び／又は治療において有用であることがここに示される。

したがって、本発明は、医薬としての一般式（１）の化合物に関する。

更に、本発明は、β−セクレターゼが介在するＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）の切断の阻害が治療的に有益である、疾患及び／又は症状の治療又は予防用医薬の調製のための一般式（１）の化合物の使用に関する。

更に、本発明は、アルツハイマー病、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、遺伝性アミロイド性脳出血のオランダ型（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、アルツハイマー型認知症レビー小体型、外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及び他の末梢アミロイドーシス、糖尿病及び動脈硬化症の治療又は予防用医薬の調製のための一般式（１）の化合物の使用に関する。

更に、本発明は、好ましくはアルツハイマー病の治療又は予防用医薬の調製のための、一般式（１）の化合物の使用に関する。

本発明の更なる態様において、本発明は、上述の疾患及び症状の治療又は予防のための方法に関するものであり、そしてこの方法は、有効量の一般式（１）の化合物を対象に投与することを含む。

ヒトのような霊長類の他に、種々の他の哺乳動物を本発明の方法により処置することができる。例えば、特に限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、又は他のウシ属、ヒツジ類、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類若しくはネズミ科を包含する哺乳動物を処置することができる。しかし、本方法はまた、鳥類のような他種の動物においても実施することができる。上記方法において処置される対象は、β−セクレターゼが介在するＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）の切断の阻害が必要な、哺乳動物のオス又はメスである。

１日に適用可能な一般式（１）の化合物の用量範囲は、通常０．１〜１０００mg、好ましくは２〜５００mg、更に好ましくは５〜２５０mg、最も好ましくは１０〜１００mgである。投与単位（例えば、錠剤）は、好ましくは２〜２５０mg、特に好ましくは１０〜１００mgの本発明の化合物を含有する。

好ましくは、本製剤は、１日に１、２、３又は４回、特に好ましくは１〜２回、最も好ましくは１回投与される。

実際の薬学的に有効な量又は治療用量は当然、患者の年齢及び体重、投与の経路並びに疾患の重篤度のような、当業者には知られている要因に依存する。

別の態様において、本発明は、β−セクレターゼの活性を調節する化合物に関するスクリーニングアッセイの準備及び遂行における、一般式（１）の化合物の使用に関する。更に、本発明の化合物は、例えば、競合阻害によりβ−セクレターゼへの他の化合物の結合部位を確立又は決定するのに、あるいはその既知の活性を未知の活性を持つ化合物と比較するためのアッセイにおける対照物質として有用である。新しいアッセイ法又はプロトコールを開発するとき、本発明の化合物は、その有効性を試験するために使用することができよう。

具体的には、このような化合物は、例えば、前述の疾患に関係する薬剤の研究に使用するための、市販のキットとして提供することができる。本発明の化合物はまた、β−セクレターゼの推定特異的インヒビターの評価に有用である。

組合せ
一般式（１）の化合物は、単独で、又は本発明の式（１）の他の活性物質と組合せて使用することができる。一般式（１）の化合物はまた、場合により他の薬理活性物質と組合せることができる。これらは、例えば、β−セクレターゼインヒビター；γ−セクレターゼインヒビター；例えば、アルツヘメド（alzhemed）のようなアミロイド凝集インヒビター；直接又は間接作用神経保護物質；例えば、ビタミンＥ又はギンコライドのような酸化防止剤；例えば、Ｃｏｘインヒビター、追加的に又は専らＡβ低下特性を有するＮＳＡＩＤのような、抗炎症性物質；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（スタチン類）；ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミンのような、アセチルコリンエステラーゼインヒビター；例えば、メマンチンのようなＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；メシル酸イブタモレン及びカプロモレリンのような成長ホルモンの分泌を誘導する物質；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト；ミノサイクリン又はリファンピシンのような抗生物質；ＰＤＥ−IV及びＰＤＥ−IXインヒビター、ＧＡＢＡ_Ａ逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＡＴ−４アゴニスト又は部分アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ムスカリンＭ１アゴニスト、ムスカリンＭ２アンタゴニスト、代謝型グルタミン酸受容体５型の陽性モジュレーター、並びに本発明の化合物の効力及び／又は安全性が上昇するか、かつ／又は有害な副作用が減少するように、受容体又は酵素を調節する他の物質を包含する。

本発明は更に、本発明の化合物及び／又は対応する塩から選択される、１種以上、好ましくは１種の活性物質、更にはアルツヘメド、ビタミンＥ、ギンコライド、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、メシル酸イブタモレン、カプロモレリン、ミノサイクリン及び／又はリファンピシンの中から選択される、１種以上、好ましくは１種の活性物質を、場合により１種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成物に関する。

本発明の化合物はまた、上述の疾患及び症状の処置のために、例えば、Ａβ若しくはその一部による能動免疫化、又はヒト化抗Ａβ抗体による受動免疫化のような免疫療法と組合せて使用することができる。

本発明の組合せは、同一の剤形として、即ち、配合剤の形（例えば、２種の成分を１個の錠剤に、例えば、該錠剤の異なる層に組み込むことができる）にして同時に提供してもよい。この組合せはまた、自由な組合せの形で別々に提供してもよい（即ち、本発明の化合物が１つの剤形で提供され、そして１種以上の上述の組合せのパートナーが別の剤形で提供される）。これら２種の剤形は、同等な剤形、例えば、一方が治療有効量の本発明の化合物を含有し、そして一方が治療有効量の上述の組合せのパートナーを含有する、２種の錠剤の同時投与であってもよい。また、必要に応じて、異なる投与剤形を組合せることも可能である。任意のタイプの適切な投与剤形を提供することができる。

別の活性物質と組合せた、本発明の化合物、又は生理学的に許容しうるその塩は、同時に又は時差を設けて（しかし特に間を開けずに）使用することができる。同時に投与されるならば、２種の活性物質は患者に一緒に与えられる；時差を設けて投与されるならば、２種の活性物質は、１２時間以内、特に６時間以内に患者に逐次与えられる。

剤形又は投与剤形は特に限定されず、本発明の枠内で任意の適切な剤形を使用することができる。典型的には、剤形は、パッチ剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠、粉剤、トローチ剤、坐剤のような固体製剤、液剤、懸濁剤、乳剤、滴剤、シロップ剤、エリキシル剤のような液体製剤、又はエーロゾル剤、スプレー剤のような気体製剤などから選択することができる。

剤形は有利には、各投与単位が、存在する各活性成分の単回用量を供給するのに適合した投与単位として処方される。投与経路及び剤形に応じて、成分はしかるべく選択される。

上述の組合せのパートナーの用量は、便宜的には通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１である。

本剤形は、１日に１、２、３、又は４回患者に投与される。本発明の化合物は、１日に３回以下、更に好ましくは１回又は２回投与するのが好ましい。

したがって、別の態様において、本発明は、一般式（１）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩と、組合せのパートナーとして１種以上の、好ましくは１種の上述の活性成分との組合せの、β−セクレターゼの阻害により影響を受けうる疾患及び／又は症状の治療及び／又は予防用医薬の製造のための使用に関する。

別の態様において、本発明は、組合せのパートナーとして１種以上の、好ましくは１種の上述の活性成分と組合せた、一般式（１）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩の、β−セクレターゼの阻害により影響を受けうる疾患又は症状の治療及び／又は予防用医薬の製造のための使用に関する。

医薬品の剤形
式（１）の化合物は、治療有効量で哺乳動物に投与される。「治療有効量」とは、単独で又は追加の治療剤と組合せて哺乳動物に投与されるとき、β−セクレターゼの活性が関係する疾患又はこの疾患の進行を予防又は改善するのに有効な、式（１）の化合物の量を意味する。

本発明の化合物は、経口、非経口（静脈内、筋肉内など）、鼻内、舌下、吸入、髄腔内、局所又は直腸内経路により投与することができる。式（１）の化合物を投与するのに適切な製剤は、例えば、パッチ剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠、粉剤、トローチ剤、坐剤、液体製剤（液剤、懸濁剤、乳剤、滴剤、シロップ剤、エリキシル剤など）、又は気体製剤（エーロゾル剤、スプレー剤など）などを包含する。医薬活性化合物の含量は、概して組成物の０．０５〜９０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％の範囲にあろう。適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくは乳糖のような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン若しくはアルギン酸のような崩壊剤；デンプン若しくはゼラチンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクのような滑沢剤；及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリ酢酸ビニルのような放出を遅延させる物質）と混合することにより得られる。錠剤はまた、数層を含んでいてもよい。

コーティング錠は、錠剤と同様に製造したコアを、通常錠剤コーティングに使用される物質（例えば、コリドン（collidone）又はシェラック）、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖類でコーティングすることにより、しかるべく調製することができる。遅延放出を達成するか、又は配合禁忌を妨げるために、コアはまた、数層からなっていてもよい。同様に、錠剤コーティングは、場合により錠剤用の上述の賦形剤を用いて、遅延放出を達成するために数層からなっていてもよい。

本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、更にサッカリン、チクロ、グリセロール又は糖類のような甘味料、及び香味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスのような香味料を含有してもよい。これらはまた、懸濁補助剤又はカルボキシメチルセルロースナトリウムのような増粘剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物のような湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保存料を含有してもよい。

液剤は、通常の方法で、例えば、等張剤、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保存料、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定化剤を添加して、場合により乳化剤及び／又は分散剤を用いて調製されるが、一方、希釈剤として水が使用されるならば、可溶化剤又は溶解助剤として、例えば、有機溶媒を場合により使用することができ、そしてこの液剤は、注射用バイアル若しくはアンプル又は点滴ボトルに移すことができる。

１種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を乳糖又はソルビトールのような不活性担体と混合して、これをゼラチンカプセルに詰めることにより調製できる。

適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体のような、この目的で提供される担体と混合することにより、製造することができる。

使用することができる賦形剤は、例えば、水；パラフィン類（例えば、石油分画）、植物油（例えば、ラッカセイ油又はゴマ油）、単官能又は多官能アルコール類（例えば、エタノール又はグリセロール）のような薬学的に許容しうる有機溶媒；例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸及びケイ酸塩（エステル））、糖類（例えば、甘蔗糖、乳糖及びブドウ糖）のような担体；乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を包含する。

経口使用には、錠剤は、言うまでもなく、明記された担体の他に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤を、デンプン（好ましくは、バレイショデンプン）、ゼラチンなどのような種々の追加の物質と一緒に含有することができる。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤もまた、錠剤を製造するために使用することができる。水性懸濁剤の場合には、活性物質は、上述の賦形剤の他に、種々の香味増強剤又は着色料と組合せることができる。

本発明の化合物の用量は、当然ながら投与方法及び処置される病訴に大いに依存する。吸入により投与されるとき、式（１）の化合物は、μg範囲の用量であっても高い効力を特徴とする。式（１）の化合物はまた、μg範囲を超えても有効に使用することができる。そして用量は、例えば、グラム範囲にあってもよい。

別の態様において、本発明は、式（１）の化合物を含有することを特徴とする上述の製剤それ自体に関する。

以下の処方実施例は、本発明の範囲を制限することなく、これを例証するものである：

製剤処方の実施例
用語「活性物質」が、その塩を含む本発明の１つ以上の化合物を表す、いくつかの製剤例を説明する。上記のように１つ又は更なる活性物質との組み合わせの場合、用語「活性物質」はまた、更なる活性物質を含む。

実施例Ａ
活性物質１００mgを含有する錠剤
成分：
１錠剤は、以下の成分を含む：
活性物質１００．０mg
乳糖８０．０mg
トウモロコシデンプン３４．０mg
ポリビニルピロリドン４．０mg
ステアリン酸マグネシウム２．０mg
２２０．０mg

調製の方法：
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿潤する。湿潤成分を篩（メッシュサイズ２．０mm）にかけた後、ラック型乾燥器で５０℃にて乾燥させる。それを再び篩（メッシュサイズ１．５mm）にかけ、潤滑剤を加える。最終混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤の重さ：２２０mg
直径：１０mm、二平面、両面に小面を切り出し、一面に刻み目をつける。

実施例Ｂ
活性物質１５０mgを含有する錠剤
成分：
１錠剤は、以下の成分を含む：
活性物質１５０．０mg
粉末乳糖８９．０mg
トウモロコシデンプン４０．０mg
コロイダルシリカ１０．０mg
ポリビニルピロリドン１０．０mg
ステアリン酸マグネシウム１．０mg
３００．０mg

調製：
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤し、メッシュサイズ１．５mmの篩を通す。４５℃で乾燥させた顆粒を同じ篩に再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物から圧縮加工する。
錠剤重量：３００mg
直径：１０mm、フラット

実施例Ｃ
活性物質１５０mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
活性物質１５０．０mg
トウモロコシデンプン（乾燥）約８０．０mg
乳糖（粉末）約８７．０mg
ステアリン酸マグネシウム３．０mg
約３２０．０mg

調製：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ０．７５mmの篩を通し、適切な装置を使用して均質に混合する。最終混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填物：約３２０mg
カプセルシェル：サイズ１の硬ゼラチンカプセル

実施例Ｄ
活性物質１５０mgを含有する坐剤
１坐剤は、以下の成分を含む：
活性物質１５０．０mg
ポリエチレングリコール 1500 ５５０．０mg
ポリエチレングリコール 6000 ４６０．０mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート８４０．０mg
２，０００．０mg

調製：
坐薬用錬剤を溶融後、その中に活性物質を均質に分布し、溶融物をチルド型内に注ぐ。

実施例Ｅ
活性物質１０mgを含有するアンプル
成分：
活性物質１０．０mg
０．０１N塩酸適量
２回蒸留した水を加えて２．０mL

調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、普通の塩で等張にし、無菌濾過し、２mLのアンプルに移す。

実施例Ｆ
活性物質５０mgを含有するアンプル
成分：
活性物質５０．０mg
０．０１N塩酸適量
２回蒸留した水を加えて１０．０mL

調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、アンプル１０mLに移す。

Claims

一般式（１）：

［式中、
Ａは、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキレン橋、アリール−、ヘテロアリール−及びヘテロシクリル−よりなる群（GA.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GA.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１４−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、Ｆ_３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ_２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ_２Ｃ−Ｏ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−、及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
ｉは、整数：０、１及び２から選択され、
Ｒ^１は、Ｈ−、ＨＯ−、メチル−、エチル−、Ｆ_３Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−Ｏ−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−Ｏ−、Ｈ_３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、及びＨＣ（Ｏ）−よりなる群（GR1.1）から選択され、
Ｒ^２は、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｆ_３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ_２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ_２Ｃ−Ｏ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｒ^１４−Ｏ−、Ｒ^１４−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ^１３−ＣＯ−（Ｒ^１３）Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−（Ｒ^１３）Ｎ−、Ｒ^１３−ＳＯ_２−（Ｒ^１３）Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＳＯ_２−及びＲ^１３−ＳＯ_２−よりなる群（GR2.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR2.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−、及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈ−、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｆ_３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ_２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ_２Ｃ−Ｏ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｒ^１２−Ｏ−、Ｒ^１２−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｒ^１２−Ｓ−、Ｒ^１２−ＣＯ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−、Ｒ^１３−ＣＯ−（Ｒ^１３）Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−（Ｒ^１３）Ｎ−、Ｒ^１３−ＳＯ_２−（Ｒ^１３）Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＳＯ_２−及びＲ^１３−ＳＯ_２−よりなる群（GR3.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR3.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１４−Ｏ−、Ｒ^１４−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−、及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ−、フッ素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｒ^１４−Ｏ−、及びＲ^１４−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR4.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR4.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−、及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^５は、Ｒ^６Ｒ^７Ｎ−ＣＯ−、Ｒ^８−ＣＯ−（Ｒ^９）Ｎ−、及びＲ^１０Ｒ^１１Ｎ−ＣＯ−（Ｒ^９）Ｎ−よりなる群（GR5.1）から選択され、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−８−アルキル−、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_６−１２−ポリシクロアルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−、及びＲ^１４−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR6/11.1）から選択され、そしてここで、
Ｒ^６及びＲ^７又はＲ^１０及びＲ^１１が、Ｃ_１−６−アルキル基であるならば、Ｒ^５の同じ窒素原子に結合したこれら２個のＣ_１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
Ｒ^６及びＲ^７又はＲ^１０及びＲ^１１Ｃ_１−６−アルキル基及びＲ^５の窒素原子により形成される複素環の−ＣＨ_２−基の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_３−６−シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル）−又は−Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）−により置き換えられていてもよく、そしてここで、
Ｒ^６及びＲ^７又はＲ^１０及びＲ^１１Ｃ_１−６−アルキル基及びＲ^５の窒素原子により形成される複素環を包含する、上述の群（GR6/11.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、アリール−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−、及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群（GR6/11.S1）から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、そしてここで、
上述の群（GR6/11.S1）のアリールは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、及びＣ_１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^１２は、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−６−アルケニル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−よりなる群（GR12.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR12.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、Ｒ^１４−Ｏ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｒ^１４−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−、（Ｒ^１３）_２Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−、及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^１３は、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_２−６−アルケニル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR13.1）から選択され、そしてここで、
同じ窒素原子に結合した２個のＣ_１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
形成される複素環の−ＣＨ_２−基の１個は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ_３−６−シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル）−又は−Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）−により置き換えられていてもよく、そしてここで、
形成される複素環を包含する、上述の群（GR13.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−及び（Ｃ_１−６−アルキル−）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、
Ｒ^１４は、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_２−６−アルケニル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロアリール−及びヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR14.1）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR14.1）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｏ_２Ｎ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよい］で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩。
Ａが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、アリール−、及びヘテロアリール−よりなる群（GA.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GA.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｆ_３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ_２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ_２Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、及びＣ_１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
Ａが、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、フェニル−、及びピリジル−よりなる群（GA.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GA.3）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｆ_３Ｃ−Ｏ−、ＨＦ_２Ｃ−Ｏ−、ＦＨ_２Ｃ−Ｏ−、Ｈ_３Ｃ−、及びＣ_１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、Ｈ−よりなる群（GR1.2）から選択されることを特徴とする、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２が、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、及びＲ^１４−Ｏ−よりなる群（GR2.2）から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項以上に記載の化合物。
Ｒ^３が、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｒ^１２−Ｏ−、Ｒ^１２−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、及びＲ^１２−ＣＯ−よりなる群（GR3.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR3.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、及び（Ｒ^１３）_２Ｎ−ＣＯ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項以上に記載の化合物。
Ｒ^４が、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキル−、及びＲ^１４−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR4.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR4.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＣＨ_３−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、及びＣ_１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項以上に記載の化合物。
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１が、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−８−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_６−１２−ポリシクロアルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−、及びＲ^１４−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR6/11.2）から選択され、そしてここで、
Ｒ^６及びＲ^７又はＲ^１０及びＲ^１１が、Ｃ_１−６−アルキル基であるならば、Ｒ^５の同じ窒素原子に結合したこれら２個のＣ_１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
Ｒ^６及びＲ^７又はＲ^１０及びＲ^１１Ｃ_１−６−アルキル基及びＲ^５の窒素原子により形成される複素環を包含する、上述の群（GR6/11.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、及びアリール−よりなる群（GR6/11.S2）から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、そしてここで、
上述の群（GR6/11.S2）のアリールは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、ＨＯ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_１−３−アルキル−、及びＣ_１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項以上に記載の化合物。
Ｒ^６、Ｒ^７が、Ｈ−、Ｃ_１−８−アルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、及びＣ_６−１２−ポリシクロアルキル−よりなる群（GR6/7.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR6/7.3）のメンバーは、場合により、フッ素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｃ_１−３−アルキル−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、及びＣ_１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群（GR6/7S3）から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項以上に記載の化合物。
Ｒ^６が、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_５−６−シクロアルキル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、及びＣ_６−１２−ポリシクロアルキル−よりなる群（GR6.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR6.4）のメンバーは、場合により、フッ素、ヒドロキシメチル、メトキシ−、メトキシメチル−及びＨ_３Ｃ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項以上に記載の化合物。
Ｒ^７が、Ｃ_１−４−アルキル−、シクロプロピル−、シクロプロピル−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR7.4）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR7.4）のメンバーは、場合により、フッ素、ＣＮ−、ＨＯ−、及びＨ_３Ｃ−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項以上に記載の化合物。
Ｒ^８が、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、及びＣ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR8.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR8.3）のメンバーは、場合により、フッ素、ＨＯ−、ＮＣ−、フェニル−及びＨ_３Ｃ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよく、そしてここで、
上述のフェニル基は、場合により１個以上の塩素で置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項以上に記載の化合物。
Ｒ^９が、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−よりなる群（GR9.3）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR9.3）のメンバーは、場合により、フッ素よりなる群（GR9.S3）から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項以上に記載の化合物。
Ｒ^１２が、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−６−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキル−よりなる群（GR12.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR12.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_１−３−アルキル−、及びＣ_１−３−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項以上に記載の化合物。
Ｒ^１３が、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロアリール−、及びヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR13.2）から選択され、そしてここで、
同じ窒素原子に結合した２個のＣ_１−６−アルキル基は、一体となって、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜７員複素環を形成してもよく、そしてここで、
上述の群（GR13.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−４−アルキル−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−、及びＣ_１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか１項以上に記載の化合物。
Ｒ^１４が、Ｈ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクリル−Ｃ_１−３−アルキル−、ヘテロアリール−及びヘテロアリール−Ｃ_１−３−アルキル−よりなる群（GR14.2）から選択され、そしてここで、
上述の群（GR14.2）のメンバーは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｆ_３Ｃ−、ＨＦ_２Ｃ−、ＦＨ_２Ｃ−、Ｆ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｃ_１−３−アルキル−、及びＣ_１−６−アルキル−Ｏ−よりなる群から選択される１個以上の置換基により相互に独立に置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項以上に記載の化合物。
請求項１〜１６のいずれか１項以上に記載の少なくとも１種の式（１）の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
医薬としての、請求項１〜１６のいずれか１項以上に記載の式（１）の化合物又は請求項１７に記載の組成物。
β−セクレターゼが介在するＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）の切断の阻害が治療的に有益である、疾患及び／又は症状の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項以上に記載の式（１）の化合物の使用。
アルツハイマー病の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項以上に記載の式（１）の化合物の使用。
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の式（１）の化合物に加えて、β−セクレターゼインヒビター、γ−セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、直接又は間接作用神経保護物質；酸化防止剤、Ｃｏｘインヒビター、追加的に又は専らＡβ低下特性を有するＮＳＡＩＤ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＡＭＰＡアゴニスト；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘導する物質、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質、ＰＤＥ−IVインヒビター、ＰＤＥ−IXインヒビター、ＧＡＢＡ_Ａ逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＡＴ−４アゴニスト又は部分アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ムスカリンＭ１アゴニスト、ムスカリンＭ２アンタゴニスト、及び代謝型グルタミン酸受容体５型の陽性モジュレーター、また２種又は３種の活性物質の組合せよりなる群から選択される医薬活性化合物を含む、医薬組成物。
請求項１〜１６のいずれか１項以上に記載の一般式（１）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、β−セクレターゼインヒビター、γ−セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、直接又は間接作用神経保護物質；酸化防止剤、Ｃｏｘインヒビター、追加的に又は専らＡβ低下特性を有するＮＳＡＩＤ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＡＭＰＡアゴニスト；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘導する物質、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質、ＰＤＥ−IVインヒビター、ＰＤＥ−IXインヒビター、ＧＡＢＡ_Ａ逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＡＴ−４アゴニスト又は部分アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ムスカリンＭ１アゴニスト、ムスカリンＭ２アンタゴニスト、及び代謝型グルタミン酸受容体５型の陽性モジュレーターよりなる群から選択される１種以上の、好ましくは１種の活性成分との組合せの、β−セクレターゼの阻害により影響を受けうる疾患及び／又は症状の治療及び／又は予防用医薬の製造のための使用。
β−セクレターゼインヒビター、γ−セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、直接又は間接作用神経保護物質；酸化防止剤、Ｃｏｘインヒビター、追加的に又は専らＡβ低下特性を有するＮＳＡＩＤ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＡＭＰＡアゴニスト；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘導する物質、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質、ＰＤＥ−IVインヒビター、ＰＤＥ−IXインヒビター、ＧＡＢＡ_Ａ逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＡＴ−４アゴニスト又は部分アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ムスカリンＭ１アゴニスト、ムスカリンＭ２アンタゴニスト、及び代謝型グルタミン酸受容体５型の陽性モジュレーターよりなる群から選択される１種以上の、好ましくは１種の活性成分と組合せた、一般式（１）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩の、β−セクレターゼの阻害により影響を受けうる疾患又は症状の治療及び／又は予防用医薬の製造のための使用。
β−セクレターゼの阻害により影響を受けうる疾患又は症状が、アルツハイマー病であることを特徴とする、請求項２２又は２３に記載の使用。
β−セクレターゼインヒビターとしての、請求項１〜１８のいずれか１項以上に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
β−セクレターゼを、有効阻害量の請求項１〜１８のいずれか１項以上に記載の化合物と接触させることを特徴とする、β−セクレターゼ活性の阻害方法。