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JP2004524295A - ウロテンシン−ｉｉ受容体アンタゴニスト - Google Patents

ウロテンシン−ｉｉ受容体アンタゴニスト Download PDF

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JP2004524295A
JP2004524295A JP2002559036A JP2002559036A JP2004524295A JP 2004524295 A JP2004524295 A JP 2004524295A JP 2002559036 A JP2002559036 A JP 2002559036A JP 2002559036 A JP2002559036 A JP 2002559036A JP 2004524295 A JP2004524295 A JP 2004524295A
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ylmethyl
benzyl
indol
methoxyquinolin
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JP2002559036A
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English (en)
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ダシュヤント・ダナック
スティーブン・ディ・ナイト
グレゴリー・エル・ウォーレン
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Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Abstract

本発明は、キノリン類、それらを含有する医薬組成物ならびにウロテンシンＩＩのアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的には、キノリン類、それらを含有する医薬組成物、およびウロテンシンＩＩのアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
心臓血管系の恒常性の統合された制御は、直接的な神経制御および全身的な神経ホルモン活性化の両方の組み合わせにより行なわれている。結果として生じる収縮因子および弛緩因子の両方は、通常には、厳格な調節下に置かれており、この現状の変調は、病理学的結果を伴う心臓血液動力学の機能不全を引き起こす可能性がある。
【０００３】
この神経体液軸を含む主な哺乳動物の血管作用性因子、すなわちアンギオテンシン−ＩＩ、エンドセリン−１、ノルエピネフリンはすべて、特異的なＧ−蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）との相互作用を介して機能している。ウロテンシン−ＩＩはこの神経体液軸の新規メンバーである。
【０００４】
魚類において、このペプチドは種々の末端器系および組織において重要な血液動力学的作用および内分泌作用を有している：
・平滑筋収縮
消化管および尿生殖管由来の平滑筋調合物を含む起源的に血管性および非血管性の調合物の収縮。外来ペプチドの全身投与による昇圧および降圧活性が記載されている。
・浸透調節
経上皮イオン（Ｎａ＋、Ｃｌ−）輸送のモジュレーションを含む効果
利尿効果が記載されているが、かかる効果は直接的な腎血管性の効果（ＧＦＲ上昇）に二次的なものと仮定されている。
・代謝
ウロテンシン−ＩＩはプロラクチン分泌に影響し、魚類において脂質分解効果を示す（エステル化されていない遊離脂肪酸の可動化を生じさせるトリアシルグリセロールリパーゼの活性化）。（Pearson, et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 1980, 77, 5021; Conlon, et. al. J. Exp. Zool. 1996, 275, 226.）
ヒトウロテンシン−ＩＩを用いた研究で以下のことがわかった：
・非常に強力かつ有効な血管収縮剤であった
・ウォッシュアウトに対して非常に耐性のある持続的な収縮活性を示した。
・心臓の動作に悪影響を及ぼした（心筋収縮）
【０００５】
ヒトウロテンシン−ＩＩはラットから単離された大動脈において収縮活性が評価され、今日まで同定された最も強力な収縮アゴニストであることが示された。ヒトウロテンシン−ＩＩのインビトロでの薬理学的プロファイルおよびインビボでの血液動力学的プロファイルに基づくと、それは、過剰または異常な血管収縮および心筋機能不全により特徴づけられる心臓血管系の疾病において病理学的役割を果たしている（Ames et. al. Nature 1999, 401, 282）。
【０００６】
ウロテンシン−ＩＩ受容体に拮抗する化合物はうっ血性心不全、卒中、虚血性心臓疾患（アンギナ、心筋虚血）、心臓の不整脈、高血圧（本態性および肺性）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、（Hay DWP, Luttmann MA, Douglas SA: 2000, Br J Pharmacol: 印刷中）神経原性炎症ならびに異常な血管収縮および／または心筋機能不全により特徴づけられるすべての代謝性バスキュロパシーの治療において有用でありうる。Ｕ−ＩＩおよびＧＰＲ１４はともに哺乳動物ＣＮＳ中で発現され（Ames et. al. Nature 1999, 401, 282）、それらは薬剤耽溺、分裂病、衝動性、不安症、ストレス、うつ病および神経筋肉機能の治療においても有用でありうる。機能的なＵ−ＩＩ受容体は横紋筋肉腫細胞系において発現され、それゆえ、腫瘍学的証拠となる可能性がある。ウロテンシンは糖尿病のごとき種々の代謝性疾患にも関与している可能性がある（Ames et. al. Nature 1999, 401, 282, Nothacker et al., Nature Cell Biology 1: 383-385, 1999）。
【０００７】
発明の概要
１の態様において、本発明は、キノリン類およびそれらを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
第２の態様において、本発明は、ウロテンシンＩＩのアンタゴニストとして、ならびにウロテンシンＩＩの阻害剤としてのキノリン類の使用を提供する。
【０００９】
もう１つの態様において、本発明は、ウロテンシンＩＩに関連した症状を治療するためのキノリン類の使用を提供する。
【００１０】
さらにもう１つの態様において、本発明は、うっ血性心不全、卒中、虚血性心疾患（アンギナ、心筋虚血）、心臓の不整脈、高血圧（本態性、肺性）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経原性炎症および代謝性バスキュロパシー、薬剤耽溺、分裂病、衝動性、不安症、ストレス、うつ病、神経筋肉機能、関節炎および他の炎症性疾患、線維症（例えば、肺の線維症）、敗血病、アテローム性動脈硬化症および異脂血性糖尿病（dyslipidemiadiabetes）、食道反射およびおよび胃の運動性失調のごとき種々の胃腸機能不全を治療するためのこれらのキノロンアナログの使用を提供する。
【００１１】
ウロテンシンアンタゴニストを単独で投与してもよく、あるいは１またはそれ以上の他の治療薬剤と組み合わせて投与してもよく、該薬剤はエンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、ジゴキシン、ならびにデュアル（dual）非選択的β−アドレナリン受容体およびα１−アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群より選択される。
【００１２】
本発明の他の態様および利点は、下記の本発明の好ましい具体例の詳細な説明においてさらに説明する。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
【化１】
Figure 2004524295
式(I)
［式中、Ｒ１は１，１−ジフェニルメチル、１，１−ジフェニルエチル、キサンチル、フェニル、ベンズイミダゾリル、チオフェニル、３−インドリル、または２−インドリルであり、これらの置換基はいずれも１個、２個または３個のハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメチルチオ基により置換されていてもよく、あるいは未置換であってもよく、またあるいはそれらの置換基はベンジルにより置換されていてもよく、該ベンジルは１個、２個または３個のハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキル基によりさらに置換されていてもよく、あるいは未置換であってもよく；
Ｒ２は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルであり、ここにフェニルまたはベンジルはメチレンジオキシ基または１個もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ基により置換されていてもよく、あるいは未置換であってもよく；
あるいは両方のＲ３はそれらが結合する炭素と一緒になってＣ３−７シクロアルキル基となり；
Ｒ４は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合する窒素と一緒になって５または６員環を形成し；
Ｘは−ＣＲ８Ｒ９またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ８は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９は水素またはＣ１−３アルキルであり；
あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する炭素と一緒になってＣ５−６シクロアルキル基を形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１４】
本明細書の用語「アルキル」および「アルコキシ」のごとき類似の用語はすべての直鎖状および分枝状異性体を包含する。それらの代表例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００１５】
本明細書の用語「ハロゲン」および「ハロ」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素ならびにそれぞれフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００１６】
本発明の化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラセミ体および光学活性体として存在してもよい。これらすべての化合物およびそれらのジアステレオマーは本発明の範囲内に含まれる。
【００１７】
好ましくは、Ｒ１は１，１−ジフェニルメチル、キサンチル、フェニル、チオフェニル、３−インドリル、または２−インドリルであり、それらは１個、２個または３個のハロゲン、メトキシ、メチル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメチルチオ基により置換されているか、あるいは１個、２個または３個のハロゲン基により置換されたベンジルまたは未置換ベンジルにより置換されているか、あるいは未置換である。
【００１８】
好ましくは、Ｒ２は水素である。
好ましくは、Ｒ３は水素、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルまたはベンジルであり；
あるいはＲ３はそれらが結合する炭素と一緒になってＣ５−６シクロアルキル基となる。
好ましくは、Ｒ４は水素である。
好ましくは、Ｒ５はメトキシまたはＣＯＮＲ６Ｒ７である。
好ましくは、Ｒ６は水素またはＣ１−３アルキルである。
好ましくは、Ｒ７は水素またはＣ１−３アルキルである。
好ましくは、ＸはＣＨ２またはＣ＝Ｏである。
【００１９】
好ましい化合物は下記のものである：
N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
N-(4,5-ジブロモチオフェン-2-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-プロピルプロパン-1,3-ジアミン;
N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-N,N'-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-フェニルプロパン-1,3-ジアミン;
N-(1-ベンジル-1H-インドール-2-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
N'-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N-(4-メトキシキノリン-2-イル)-N-メチルプロパン-1,3-ジアミン;
(R)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-プロピルプロパン-1,3-ジアミン;
(S)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-プロピルプロパン-1,3-ジアミン;
N-(1-ベンジル- 1H-インドール-3-イルメチル)-N, N '-ジメチル-N'-キノリン-2-イル-プロパン-1,3-ジアミン;
N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-キノリン-2-イル-プロパン-1,3-ジアミン;
N-(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-キノリン-2-イル-プロパン-1,3-ジアミン;
(R)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-フェニルプロパン-1,3-ジアミン;
(S)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-フェニルプロパン-1,3-ジアミン;
N-(1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
N-(1-ベンゼンスルホニル-1 H-インドール-3-イルメチル)- N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-プロパン-1,3-ジアミン;
1-ベンジル-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸 [3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピル]-アミド;
4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸 [3-(4-メトキシキノリン-2-イルアミノ)プロピル]アミド;
N-(4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
1-ベンジル-1-H-インドール-3-カルボン酸 [3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピル]-アミド;
N-[3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピル]-2,2-ジフェニル-アセトアミド;
N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-プロパン-1,3-ジアミン;
N-[1-(3,5-ジブロモベンジル)-1H-インドール-3-イルメチル]-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
N-[2,2-ビス-(4-クロロフェニル)-エチル]-N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-プロパン-1,3-ジアミン;
2-ベンジル-N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-プロパン-1,3-ジアミン;
N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-2-メチル-プロパン-1,3-ジアミン;
(1-{[(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-アミノ]-メチル}-シクロヘキシルメチル)-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-アミン;
N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミン;
2,2-ビス-(4-クロロフェニル)-N-[3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピル]-アセトアミド;
9H-キサンテン-9-カルボン酸 [3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピル]-アミド;
2-[3-(3,4-ジクロロ-ベンジルアミノ)-プロピルアミノ]-キノリン-4-カルボン酸 ジメチルアミド;
2-{3-[(4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-イルメチル)-アミノ]-プロピルアミノ}-キノリン-4-カルボン酸 ジメチルアミド;
2-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-プロピルアミノ]-キノリン-4-カルボン酸 ジメチルアミド; および
2-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-プロピルアミノ]-キノリン-4-カルボン酸 メチルアミド
【００２０】
最も好ましい化合物は下記のものである：
N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
2-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-プロピルアミノ]-キノリン-4-カルボン酸 ジメチルアミド;
2-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-プロピルアミノ]-キノリン-4-カルボン酸 メチルアミド;
N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-プロピルプロパン-1,3-ジアミン;
N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-フェニルプロパン-1,3-ジアミン;
N-(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-3-イルメチル)- N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-プロパン-1,3-ジアミン;
N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-メチルプロパン-1,3-ジアミン
【００２１】
下記スキームにアウトラインを示したようにして式（Ｉ）の化合物を製造してもよい。
【化２】
Figure 2004524295
条件：a) 硫酸ジメチル, 塩化メチレン, アセトン, 還流; b) 無水トリフルオロ酢酸, ピリジン, 室温; c) BocR2NCH2CHR3CH2NHR4, アセトニトリル, ジイソプロピルエチルアミン, 還流; d) ジオキサン中4N塩酸, 室温; e) R1CHO, 酢酸, ナトリウムメトキシド, メタノール, 室温, 次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム. (R1, R2, R3, および R4 は上記定義と同じ)
【００２２】
スキーム１に示したように、硫酸ジメチルを用いる２，４−ジヒドロキシキノリン（１）のメチル化、次いで、無水トリフルオロ酢酸での処理により中間体２を得た。還流下アセトニトリル中で２と種々のモノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護プロピレンジアミンとのカップリングを行なってウレタン３を得た。ジオキサン中４Ｎ塩酸を用いたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去、次いで、得られたアミン４を種々のアルデヒドを用いて還元的アルキル化することにより目的化合物５を得た。
【００２３】
別法として、スキーム２に示したように、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩により媒介されるアミン４と種々のカルボン酸とのカップリングによりアミド６を得た。ホウ素−テトラヒドロフランを用いるアミドのカルボニルの還元によってもアミン５を得た。
【化３】
Figure 2004524295
条件: a) R1COOH, 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩, 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物, N-メチルモルホリン, N,N-ジメチルホルムアミド, 室温; b) テトラヒドロフラン中ホウ素, 還流 (R1, R2, R3, および R4 は上記定義と同じ)
【００２４】
Ｒ５が所望により置換されていてもよいカルボキシアミドである式（Ｉ）の化合物をスキーム３に示すようにして調製してもよい。
【化４】
Figure 2004524295
条件: a) PCl5, POCl3, 還流; b) R6R7NH 塩酸塩, トリエチルアミン, クロロホルム, 室温; c) BocR2NCH2CHR3CH2NHR4, トリエチルアミン, エタノール, 還流; d) ジオキサン中4N塩酸, 塩化メチレン, 室温; e) R1CHO, 酢酸, メタノール, 室温, 次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (R1, R2, R3, R4, R5, R6, および R7 は上記定義と同じ)
【００２５】
五酸化リンおよびオキシ塩化リンでのヒドロキシ酸７の処理、次いで、種々のアミンとの反応によりアミド８を得た。８と種々のモノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護プロピレンジアミンとのカップリングをエタノール中還流させて行ない、次いで、ジオキサン中４Ｎ塩酸を用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去してアミン９を得た。得られたアミンを種々のアルデヒドを用いて還元的アルキル化することにより目的化合物１０を得た。
【００２６】
スキーム４に示すようにしてＲ３＝メチルである式（Ｉ）の化合物を製造してもよい。
【化５】
Figure 2004524295
条件: a) 3-アミノ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル, アセトニトリル, ジイソプロピルエチルアミン, 還流; b) トリメチルアルミニウム, 塩化アンモニウム, 塩化メチレン, 室温; c) テトラヒドロフラン中ホウ素, 還流; d) R1CHO, 酢酸, ナトリウムメトキシド, メタノール, 室温, 次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (R1, R2, R3, および R4 は上記定義に同じ)
【００２７】
２と３−アミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルとのカップリング（Adams et al. J. Chem. Soc., 1959, 3061）を、アセトン中還流して行なってウレタン１１を得た。トリメチルアルミニウムを用いてエステル１１をアミド１２に変換し、次いで、ホウ素還元によりアミン４を得た。スキーム１（工程ｅ）に示すようにアミン４の還元的アルキル化を行なって目的化合物５を得た。
【００２８】
スキーム５に示すようにしてＲ３＝ベンジルである式（Ｉ）の化合物を製造してもよい。
【化６】
Figure 2004524295
条件: a) H2, 炭素上パラジウム, エタノール, 塩酸
【００２９】
（Ｅ）−２−シアノ−３−フェニル−アクリルアミド（Bionetから購入）から、水素添加によりアミド１３を得た。アセトニトリル中還流させながら２とアミド１３とのカップリングを行なってウレタン１２を得て、次いで、スキーム４（工程ｃおよびｄ）に示したようにしてこれを目的化合物５に変換した。
【００３０】
スキーム６に示すようにしてＲ３＝シクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物を製造してもよい。
【化７】
Figure 2004524295
条件: a) アンモニア, 室温; b) 水素, 炭素上パラジウム, エタノール, 塩酸
【００３１】
アンモニアガスを用いる１−シアノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（Julia et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1969, 2427）の対応アミドへの変換、次いで、水素添加によりアミド１５を得た。アセトニトリル中還流させて２とアミド１５とのカップリングを行なってウレタン１２を得て、次いで、スキーム４（工程ｃおよびｄ）に示すようにしてこれを目的化合物５に変換した。
【００３２】
【化８】
Figure 2004524295
条件: a) ジ炭酸ジ-tert-ブチル, テトラヒドロフラン, 室温
２−フェニル−プロパン−１，３−ジアミンのモノ−保護（Weinhardt et al. J. Med. Chem., 1985, 28, 694）によりアミン１６を得た。アセトニトリル中還流させて２とアミン１６とのカップリングを行なったてウレタン１２を得て、次いで、これをスキーム４（工程ｃおよびｄ）に示すようにして目的化合物５に変換した。
【００３３】
ヒトおよび他の哺乳動物の治療のために式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、通常、それを標準的な製薬慣習に従って医薬組成物として処方する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を、示された疾病の治療のために、標準的なやり方で、例えば、経口、非経口、舌下、経皮、直腸から、吸入あるいはほほ側投与してもよい。
【００３５】
経口投与された場合に活性がある式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。一般的に、シロップ処方は香料または着色料を含有する液体担体、例えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤形態である場合、固形処方の調剤に通常使用される医薬担体を用いることができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースを包含する。組成物がカプセル形態である場合、通常用いられるカプセル封入法が適しており、例えば、上記担体を硬ゼラチンカプセル殻中に使用する。組成物が軟ゼラチン殻の形態である場合、分散物または懸濁液を調製するのに通常使用される医薬担体を使用することができ、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油脂を軟ゼラチンカプセル殻中に含ませてもよい。
【００３６】
典型的な非経口組成物は、所望により非経口的に許容される油脂、例えばポリエチレングリコール、ピリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含んでいてもよい滅菌水性または非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
【００３７】
典型的な吸入用組成物は溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であり、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのごとき慣用的な噴射剤を用いて乾燥粉末として、あるいはエアロゾルの形態として投与してもよい。
【００３８】
典型的な坐薬処方は、このような経路で投与した場合に活性のある化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩を含有し、結合剤および／または滑沢剤、例えば、ポリマー性グリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物ロウまたは油脂またはそれらの合成アナログを含有する。
【００３９】
典型的な経皮処方は、慣用的な水性または非水性担体お含み、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはパスタであり、あるいは医薬プラスター、パッチまたは膜の形態である。
【００４０】
好ましくは、組成物は単位剤形（unit dosage form）であり、例えば、錠剤、カプセルまたは一定量のエアロゾル（metered aerosol dose）であり、患者が自分で１回で投与しうるものである。
【００４１】
各単位剤形の用量は、適当には、０．１ｍｇないし５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基として計算）であり、非経口投与の各単位剤形は、適当には、０．１ｍｇないし１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基として計算）を含む。鼻腔内投与の各剤形は、適当には、１人あたり１〜４００ｍｇ、好ましくは１０ないし２００ｍｇを含む。局所処方は適当には０．０１ないし１．０％の式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４２】
経口投与の１日の投与規則は、適当には、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基として計算）である。非経口投与の１日の投与規則は、適当には、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基として計算）である。鼻腔内投与および経口吸入の１日の投与規則は、適当には、約１０ないし約５００ｍｇ／人である。有効成分を１日１ないし６回、所望活性を示すに十分な量、投与することができる。
【００４３】
キノリンアナログを用いてうっ血性心不全、卒中、虚血性心疾患（アンギナ、心筋虚血）、心臓の不整脈、高血圧（本態性、肺性）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経原性炎症および代謝性バスキュロパシー、薬剤耽溺、分裂病、衝動性、不安症、ストレス、うつ病、神経筋肉機能、および糖尿病を治療してもよい。
【００４４】
ウロテンシンアンタゴニストを単独で投与してもよく、あるいは１またはそれ以上の治療薬剤と組み合わせて投与してもよく、該薬剤はエンドセリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、利尿剤、ジゴキシン、ならびにデュアル（dual）非選択的β−アドレナリン受容体およびα１−アドレナリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される。
【００４５】
本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的効果は予想されない。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は下記の試験により示される：
【００４７】
放射性リガンド結合：
恒常的にクローン化されたヒトおよびラットのＧＰＲ−１４を含むＨＥＸ−２９３細胞膜（２０μｇ／アッセイ）を、ＤＭＳＯ中の試験化合物の濃度を増加させつつ（０．１ｎＭから１０μＭまで）、最終インキュベーション体積２００μｌ中（200 Ci/mmol-1）で、２００ｐＭの［１２５Ｉ］ｈ−Ｕ−ＩＩ（20 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2）とともにインキュベーションした。室温で３０分インキュベーションを行ない、次いで、Brandel Cell Harvesterを用いてＧＦ／Ｂフィルターで濾過した。１２５Ｉ標識されたＵ−ＩＩの結合を、ガンマカウンティングにより定量した。１００ｎＭの未標識ヒトＵ−ＩＩの存在下における１２５Ｉ Ｕ−ＩＩ結合により、非特異的結合を決定した。非線型最小二乗法によりデータの分析を行なった。
【００４８】
Ｃａ２＋−可動化：
マイクロタイタープレートによるＣａ２＋−可動化ＦＬＩＰＲアッセイ（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を用いて、組換えＧＰＲ−１４を（恒常的に）発現するＨＥＫ−２９３細胞を活性化させるリガンドの機能的同定を行なった。トランスフェクションの翌日に、ポリ−Ｄ−リジンで被覆した９６ウェルの黒色／透明プレートに細胞を撒いた。１８〜２４時間後に、培地を吸引し、Fluo 3AMを負荷した細胞を種々の濃度（１０ｎＭないし３０μＭ）の試験化合物に曝露し、次いで、ｈ−Ｕ−ＩＩに曝露した。アッセイ開始後１分間において、蛍光を１秒ごとに読み、次の１分間において蛍光を３秒ごとに読んだ。種々の試験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を計算した。
【００４９】
イノシトールリン酸のアッセイ：
Ｔ１５０フラスコ中のＨＥＫ−２９３−ＧＰＲ１４細胞を、イノシトール不含ダルベッコ修飾イーグル培地１ｍｌあたり１μＣｉのｍｙｏ−［３Ｈ］イノシトールでプレ標識した。標識後、細胞をダルベッコのリン酸バッファーセイライン（ＤＰＢＳ）で２回洗浄し、ついで、１０ｍＭのＬｉＣｌを含有するＤＰＢＳ中、３７℃で１０分間インキュベーションした。３種の異なる濃度（０．３、１および１０μＭ）の試験化合物の存在下、ｈ−Ｕ−ＩＩ（濃度を増加させていく、１ｐＭから１μＭまで）を添加することにより実験を開始し、インキュベーションを３７℃でさらに５分間継続し、その後、１０％（最終濃度）のトリクロロ酢酸を添加することにより反応を停止させ、次いで、遠心分離した。上清を１００μｌの１Ｍ Trizma塩基で中和し、ギ酸相中のＡＧ １−Ｘ８カラム（０．８ｍｌ充填、１００〜２００メッシュ）でイノシトールリン酸を分離した。８ｍｌの２００ｍＭギ酸アンモニウムでイノシトール一リン酸が溶出した。４ｍｌの１Ｍ ギ酸アンモニウム／０．１Ｍギ酸でイノシトール二リン酸および三リン酸が一緒に溶出した。溶出フラクションをベータシンシレーションカウンターでカウントした。対象曲線からのシフトに基づいてＫＢを計算した。
【００５０】
本発明の化合物の活性は下記の範囲であった（放射性リガンド結合アッセイ）：
Ｋｉ＝１ｎＭ〜１００００ｎＭ（例えば、Ｋｉ（実施例２９）＝９０ｎＭ）
【００５１】
実施例１
N-(1- ベンジル -1H- インドール -3- イルメチル )-N'-(4- メトキシキノリン -2- イル ) プロパン -1,3- ジアミンの調製
a) 2-ヒドロキシ-4-メトキシキノリン
アセトン（８００ｍｌ）中の２，４−ジヒドロキシキノリン（２０．７ｇ，０．１３ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．５ｇ，０．２６ｍｏｌ）および硫酸ジメチル（１４．６ｍｌ，０．１５ｍｏｌ）のスラリーを加熱して３日間還流させた。反応物を周囲温度まで冷却し、次いで、減圧蒸発させた。水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）の系で残さを１時間スラリー化させた。固体を集め、次いで、水（３ｘ２５０ｍｌ）および酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）で濯いだ。五酸化リンでの減圧乾燥により２−ヒドロキシ−４−メトキシキノリン（１６．３ｇ，７２％）を黄土色粉末として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ １７６，Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＝２１７。
【００５２】
b) 1,1,1-トリフルオロメタンスルホン酸4-メトキシキノリン-2-イルエステル
ピリジン（７５ｍｌ）中の２−ヒドロキシ-4-メトキシキノリン（１３．４ｇ，７６．６ｍｍｏｌ）のスラリーを、アルゴン雰囲気下で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１５．５ｍｌ，９１．２ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。反応物を周囲温度で撹拌した。４日後、反応物を減圧蒸発させて油状物質を得て、これをトルエン（２ｘ２００ｍｌ）とともに共沸させて粗生成物を褐色固体として得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）により1,1,1-トリフルオロメタンスルホン酸4-メトキシキノリン-2-イルエステル（２０．４ｇ，８７％）を黄色油状物質として得て、これは放置すると固化した。［Ｍ＋Ｈ］＋３０８，Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＝３４９。
【００５３】
c) [3-(4-メトキシキノリン-2-イルアミノ)プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
無水アセトニトリル（３５ｍｌ）中の1,1,1-トリフルオロメタンスルホン酸4-メトキシキノリン-2-イルエステル（４．５１ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）、N-(3-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチル（３．０７ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．８４ｍｌ，２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して６日間還流させた。溶液を室温まで冷却し、次いで、減圧蒸発させて油状物質を得た。それを水（３５ｍｌ）に取り、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウムで）させ、次いで、濃縮して油状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）により[3-(4-メトキシキノリン-2-イルアミノ)プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（３．１０ｇ，６４％）を無色油状物質として得て、これは放置すると固化した。［Ｍ＋Ｈ］＋３３２。
【００５４】
d) N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン二塩酸塩
無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の[3-(4-メトキシキノリン-2-イルアミノ)プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル（３．１０ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。それを周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧蒸発させてN'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン二塩酸塩（２．８１ｇ，９９％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２３２。
【００５５】
e) N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン
メタノール（５０ｍｌ）中のN'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン二塩酸塩（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）［４ａ］の溶液を氷酢酸（２０滴）およびナトリウムメトキシド（９５％，７１ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、メタノール（５．０ｍｌ）中の1-ベンジル-3-インドールカルボキシアルデヒド（１５５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで、メタノール（２．０ｍｌ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８３ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を室温で２４時間撹拌した。溶液を減圧蒸発させて残さを得て、これを塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）および１０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）の混合物中に取った。それを酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥（硫酸ナトリウムで）させ、次いで、濃縮して油状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／５ ジクロロメタン／メタノール性アンモニア）によりN-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミンを白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４５１。
【００５６】
スキーム１から得られた化合物：
【表１】
Figure 2004524295
【表２】
Figure 2004524295
【００５７】
実施例２３
1- ベンジル -4,6- ジクロロ -1H- インドール -2- カルボン酸 [3-(4- メトキシ - キノリン -2- イルアミノ )- プロピル ]- アミドの調製
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のN1-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン二塩酸塩（１９３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）[実施例１ｄから]、1-ベンジル-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸（２０３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（１８２ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）およびN-メチルモルホリン（２４４μｌ，２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を２日間撹拌した。得られたスラリーを水（１０ｍｌ）および１０％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）中に取った。酢酸エチル中に抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウムで）させ、蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ 酢酸エチル／ヘキサン）により1-ベンジル-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピル]-アミド（２６９ｍｇ，８０％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３３。
【００５８】
実施例２４
N-(1- ベンジル -4,6- ジクロロ -1H- インドール -2- イルメチル )-N'-(4- メトキシキノリン -2- イル ) プロパン -1,3- ジアミン二塩酸塩の合成
無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の1-ベンジル-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピル]-アミド（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）［実施例１２から］の溶液を、１Ｎホウ素−テトラヒドロフラン複合体（１．１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を加熱して２４時間還流させ、次いで、周囲温度まで冷却した。濃塩酸（１ｍｌ）を滴下して処理し、次いで、１時間撹拌した。減圧蒸発させて残さを得て、これを塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）および１０％水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）の系中に取った。酢酸エチル中に抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウムで）させ、次いで、蒸発させて油状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／５ 塩化メチレン／メタノール性アンモニア）によりN-(1-ベンジル-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミンを無色樹脂として得た。これをクロロホルム（５ｍｌ）中に取り、１，４−ジオキサン（３００μｌ）中４Ｎ塩化水素で処理した。減圧蒸発させてN-(1-ベンジル-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン二塩酸塩（１０２ｍｇ，４２％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５１９。
【００５９】
スキーム２から得られた化合物
【表２】
Figure 2004524295
【００６０】
実施例３４
2-[3-(4- クロロ -3- トリフルオロメチルベンジルアミノ ) プロピルアミノ ] キノリン -4- カルボン酸ジメチルアミドの合成
a) 2-クロロキノリン-4-カルボン酸ジメチルアミド
2-ヒドロキシキノリン-4-カルボン酸（３．０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）、五酸化リン（３．５ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２０ｍｌ）のスラリーを加熱して１８時間還流させた。次いで、反応物を周囲温度まで冷却し、減圧蒸発させて黒色タール状物質を得た。残さをジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に溶解し、氷冷水および氷冷ブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムおよび活性炭上で乾燥させた。珪藻土で濾過し、次いで、減圧蒸発させて塩化２−クロロキノリン−４−カルボニルをうす緑灰色粉末として得た。
クロロホルム（５０ｍｌ）中の得られた塩化２−クロロキノリン−４−カルボニルの溶液をトリエチルアミン（４．４ｍｌ，３１．５ｍｍｏｌ）、次いで、固体ジメチルアミン塩酸塩（１．２８ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、１０％水酸化ナトリウムおよび１５％クエン酸水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧蒸発させて2-クロロキノリン-4-カルボン酸ジメチルアミド（１．５ｇ，４０％）を黄土色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２３５。
【００６１】
b) 2-(3-アミノプロピルアミノ)キノリン-4-カルボン酸ジメチルアミド二塩酸塩
無水エタノール（３５ｍｌ）中2-クロロキノリン-4-カルボン酸ジメチルアミド（５１２ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、N-(3-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチル（５７１μｌ，３．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６０８μｌ，４．３６ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して７日間還流させた。次いで、反応物を室温まで放冷し、減圧蒸発させて黄色油状物質を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により残さを精製し、塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、次いで、ジオキサン（３ｍｌ）中４Ｎ塩化水素で処理した。反応物を周囲温度に２４時間維持した。減圧蒸発により2-(3-アミノプロピルアミノ)キノリン-4-カルボン酸ジメチルアミド二塩酸塩（２１８ｍｇ，３０％）をうす黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２７３。
【００６２】
c) 2-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルアミノ)プロピルアミノ]キノリン-4-カルボン酸ジメチルアミド二塩酸塩
N1-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン二塩酸塩のかわりに2-(3-アミノプロピルアミノ)キノリン-4-カルボン酸ジメチルアミド二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は１ｅの手順に従って、2-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルアミノ)プロピルアミノ]キノリン-4-カルボン酸ジメチルアミド（３５ｍｇ，４７％）を無色油状物質として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４６５。
【００６３】
【表３】
Figure 2004524295
【００６４】
実施例３８
N-(1- ベンジル -1H- インドール -3- イルメチル )-N'-(4- メトキシ - キノリン -2- イル )-2- メチル - プロパン -1,3- ジアミンの合成
a) 3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル
アセトニトリル（２５ｍｌ）中の1,1,1-トリフルオロメタンスルホン酸4-メトキシキノリン-2-イルエステル［実施例１ｂから］（２．０３ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）および3-アミノ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル（１．５当量，１．５２ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して５日間還流させた。それを室温まで冷却し、蒸発させて油状物質を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して生成物（０．７５ｇ，４２％）をオレンジ色油状物質として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２７５。
【００６５】
b) 3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-2-メチル-プロピオンアミド
０℃において乾塩化メチレン（２０ｍｌ）中の塩化アンモニウム（０．３８ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）のスラリーを、トリメチルアルミニウム（１当量，７．１１ｍｍｏｌ，トルエン中２Ｍ溶液３．６ｍｌ）で処理した。混合物を２時間かけて室温まで温め、次いで、乾塩化メチレン（５ｍｌ）中3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル（０．３３当量，２．３７ｍｍｏｌ，０．６５ｇ）の溶液を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加することにより徐々に反応を停止させた。さらに３０分間撹拌後、混合物を１０％ ＮａＯＨ（３０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン中に抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５：５ 塩化メチレン／メタノール性アンモニア）による精製により生成物（０．２９ｇ，４８％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２６０。
【００６６】
c) N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-2-メチル-プロパン-1,3-ジアミン
1-ベンジル-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピル]-アミドのかわりに3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-2-メチル-プロピオンアミドを用いたこと以外は実施例２４および実施例１ｅの手順に従って、標記化合物を白色固体として得た（０．２３ｇ，４９％）。［Ｍ＋Ｈ］＋４６５。
【００６７】
実施例３９
N-(1- ベンジル -1H- インドール -3- イルメチル )-N'-(4- メトキシ - キノリン -2- イル )-2- ベンジル - プロパン -1,3- ジアミンの合成
a) 3-アミノ-2-ベンジル-プロピオンアミド
(E)-2-シアノ-3-フェニル-アクリルアミド（０．５０ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（２５ｍｌ）に溶解した。濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加し、次いで、炭素上１０％デグッサ（degussa）パラジウム（１．０ｇ）を添加した。混合物を水素添加条件（５５ｐｓｉ）に２４時間付した。珪藻土で濾過し、濃縮して生成物（０．６２ｇ，１００％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋１７９。
【００６８】
b) 2-ベンジル-3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピオンアミド
N-(3-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチルのかわりに3-アミノ-2-ベンジル-プロピオンアミドを用いたこと以外は実施例１ｃの手順に従って、生成物（０．１３ｇ，２８％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３３６。
【００６９】
c) 2-ベンジル-N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-プロパン-1,3-ジアミン
1-ベンジル-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピル]-アミドのかわりに2-ベンジル-3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピオンアミドを用いたこと以外は実施例２４の手順に従って、生成物（０．１２ｇ，１００％）を無色油状物質として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３２２。
【００７０】
d) N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-ベンジル-プロパン-1,3-ジアミン
N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミンのかわりに2-ベンジル-N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-プロパン-1,3-ジアミンを用いたこと以外は実施例１ｅの手順に従って、標記化合物（０．０３ｇ，１５％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５４１。
【００７１】
実施例４０
(1-{[(1- ベンジル -1H- インドール -3- イルメチル )- アミノ ] メチル }- シクロヘキシルメチル )-(4- メトキシ - キノリン -2- イル )- アミンの合成
a) 1-シアノ-シクロヘキサンカルボン酸アミド
1-シアノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１１．４ｇ，６３．０ｍｍｏｌ）をガラス製圧力容器中に入れ、−７８℃に冷却した。体積が２倍となるまでそれにニードルを介してアンモニアを入れた。容器を密封し、室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られたスラリーを酢酸エチルで粉砕した。濾過により固体を集め、次いで、シリカ漏斗（５０ｇシリカ）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して生成物（２．５１ｇ，２６％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋１５３。
【００７２】
b) 1-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩
エタノール（５０ｍｌ）中の1-シアノ-シクロヘキサンカルボン酸アミド（２．３４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を濃ＨＣｌ（３ｍｌ）および炭素上１０％デグッサパラジウム（０．５０ｇ）で処理した。混合物を水素添加条件（５０ｐｓｉ）に２４時間付し、次いで、珪藻土で濾過した。濾液を濃縮し、次いで、メタノールとともに共沸させて粘性油状物質を得た。次いで、油状物質を上記水素添加条件に再度２０時間付した。上記のごとく濾過し濃縮して生成物（３．８５ｇ，１００％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋１５７。
【００７３】
c) 1-[(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-メチル]-シクロヘキサンカルボン酸アミド
N-(3-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチルのかわりに1-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩を用いたこと以外は実施例１ｃの手順に従って、生成物（２．１１ｇ，５９％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３１４。
【００７４】
d) (1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-アミン
1-ベンジル-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸[3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピル]-アミドのかわりに1-[(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-メチル]-シクロヘキサンカルボン酸アミドを用いたこと以外は実施例２４の手順に従って、生成物（２．１０ｇ，９７％）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３００。
【００７５】
e) (1-{[(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-アミノ]メチル}-シクロヘキシルメチル)-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-アミン
N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミンのかわりに(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-アミンを用いたこと以外は実施例１ｅの手順に従って、標記化合物（０．０５ｇ，２０％）をうす黄色粉末として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５１９。
【００７６】
実施例４１
N-(1- ベンジル -1H- インドール -3- イルメチル )-N'-(4- メトキシ - キノリン -2- イル )-2- フェニル - プロパン -1,3- ジアミンの合成
a) (3-アミノ-2-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
乾テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の2-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン（２．２０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、乾テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のジ炭酸ジ-tert-ブチル（０．３３当量，４．８８ｍｍｏｌ，１．１０ｇ）の溶液で３０分間かけて処理した。混合物を放置して室温まで温め、一晩撹拌した。次いで、分厚いスラリーを濃縮して白色残さを得て、これを水中に取り、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物をブライン（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して無色油状物質（１．１６ｇ，９５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２５１。
【００７７】
b) [3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-2-フェニル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
N-(3-アミノプロピル)カルバミン酸tert-ブチルのかわりに(3-アミノ-2-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いた以外は実施例１ｃの手順に従って、生成物（０．５４ｇ，３８％）を白色泡状固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４０８。
【００７８】
c) N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-2-フェニル-プロパン-1,3-ジアミン
N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミンのかわりに[3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-2-フェニル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを用いたこと以外は実施例１ｄおよび１ｅの手順に従って、標記化合物（０．１５ｇ，６０％）
を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５２７。
【００７９】
実施例４２
種々の形態で、多様な賦形剤を含む、本発明の化合物を含有する医薬用途の組成物を製造することができる。かかる処方の例を以下に示す。
【００８０】
Figure 2004524295
【００８１】
錠剤製造手順：
工程１：適当なミキサー／ブレンダーで成分１、２、３および４を混合する。
工程２：工程１の混合物に十分な水を少しずつ、注意深く混合しながら加える。物質が湿顆粒への変換が可能な粘稠度になるまでこのような水の添加および混合を続ける。
工程３：８番メッシュ（２．３８ｍｍ）のふるいを用いて湿物質をオシレーティンググラニュレーターに通すことにより顆粒に変換する。
工程４：次いで、湿顆粒を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブンにて乾燥させる。
工程５：乾顆粒を成分５とともに滑沢化させる。
工程６：滑沢化した顆粒を適当な打錠機で打錠する。
【００８２】
吸入処方
計量吸入器（metered dose inhaler）から式Ｉの化合物（１ｍｇないし１００ｍｇ）をエアロゾル化させて１回の所望量の薬剤をデリバリーする。
【００８３】
非経口処方
適当量の式Ｉの化合物をポリエチレングリコールに加熱しながら溶解することにより非経口投与用医薬組成物を製造する。次いで、この溶液を欧州薬局方注射用水で希釈する（１００ｍｌとする）。次いで、溶液を０．２２ミクロンの膜フィルターで濾過することにより滅菌し、滅菌済み容器中に密封する。
【００８４】
上の詳細な説明および実施例は、本発明の化合物をいかにして製造し、使用するのかを十分に開示するものである。しかしながら、本発明は上の個々の具体例に限定されず、請求の範囲に含まれる本発明のすべての修飾を包含する。本明細書にて引用された雑誌、特許およびその他の刊行物に対する種々の言及は当該分野の技術の現状を包含し、参照により本明細書に記載されているものとされる。

Claims (7)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2004524295
    式(I)
    ［式中、Ｒ１は１，１−ジフェニルメチル、１，１−ジフェニルエチル、キサンチル、フェニル、ベンズイミダゾリル、チオフェニル、３−インドリル、または２−インドリルであり、これらの置換基はいずれも１個、２個または３個のハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメチルチオ基により置換されていてもよく、あるいは未置換であってもよく、またあるいはそれらの置換基はベンジルにより置換されていてもよく、該ベンジルは１個、２個または３個のハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキル基によりさらに置換されていてもよく、あるいは未置換であってもよく；
    Ｒ２は水素またはＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ３は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、またはベンジルであり、ここにフェニルまたはベンジルはメチレンジオキシ基または１個もしくは２個のハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシ基により置換されていてもよく、あるいは未置換であってもよく；
    あるいは両方のＲ３はそれらが結合する炭素と一緒になってＣ３−７シクロアルキル基となり；
    Ｒ４は水素またはＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ５は水素、Ｃ１−３アルコキシ、またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
    Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
    あるいはＲ６およびＲ７はそれらが結合する窒素と一緒になって５または６員環を形成し；
    Ｘは−ＣＲ８Ｒ９またはＣ＝Ｏであり；
    Ｒ８は水素またはＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ９は水素またはＣ１−３アルキルであり；
    あるいはＲ８およびＲ９はそれらが結合する炭素と一緒になってＣ５−６シクロアルキル基を形成する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ１が１，１−ジフェニルメチル、キサンチル、フェニル、チオフェニル、３−インドリルまたは２−インドリルであり、それらは未置換であるか、あるいは１個、２個または３個のハロゲン、メトキシ、メチル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルチオ基により置換されているか、あるいは未置換であるかまたは１個、２個または３個のハロゲン基により置換されたベンジルにより置換されており；Ｒ２が水素であり；Ｒ３が水素、Ｃ１−３アルキルまたはフェニルまたはベンジルであるか；あるいはＲ３が、それらが結合する炭素と一緒になってＣ５−６シクロアルキル基となり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５がメトキシまたはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６が水素またはＣ１−３アルキルであり；Ｒ７が水素またはＣ１−３アルキルであり、ＸがＣＨ２またはＣ＝Ｏである、請求項１記載の化合物。
  3. N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
    N-(4,5-ジブロモチオフェン-2-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
    N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-プロピルプロパン-1,3-ジアミン;
    N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-N,N'-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン;
    N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-フェニルプロパン-1,3-ジアミン;
    N-(1-ベンジル-1H-インドール-2-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
    N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
    N'-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N-(4-メトキシキノリン-2-イル)-N-メチルプロパン-1,3-ジアミン;
    (R)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-プロピルプロパン-1,3-ジアミン;
    (S)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-プロピルプロパン-1,3-ジアミン;
    N-(1-ベンジル- 1H-インドール-3-イルメチル)-N, N '-ジメチル-N'-キノリン-2-イル-プロパン-1,3-ジアミン;
    N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-キノリン-2-イル-プロパン-1,3-ジアミン;
    N-(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-キノリン-2-イル-プロパン-1,3-ジアミン;
    (R)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-フェニルプロパン-1,3-ジアミン;
    (S)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-フェニルプロパン-1,3-ジアミン;
    N-(1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
    2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
    N-(1-ベンゼンスルホニル-1 H-インドール-3-イルメチル)- N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-プロパン-1,3-ジアミン;
    1-ベンジル-4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸 [3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピル]-アミド;
    4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸 [3-(4-メトキシキノリン-2-イルアミノ)プロピル]アミド;
    N-(4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
    1-ベンジル-1-H-インドール-3-カルボン酸 [3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピル]-アミド;
    N-[3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピル]-2,2-ジフェニル-アセトアミド;
    N-(2,2-ジフェニル-エチル)-N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-プロパン-1,3-ジアミン;
    N-[1-(3,5-ジブロモベンジル)-1H-インドール-3-イルメチル]-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
    N-[2,2-ビス-(4-クロロフェニル)-エチル]-N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-プロパン-1,3-ジアミン;
    2-ベンジル-N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-プロパン-1,3-ジアミン;
    N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-2-メチル-プロパン-1,3-ジアミン;
    (1-{[(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-アミノ]-メチル}-シクロヘキシルメチル)-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-アミン;
    N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-2,2-ジメチル-プロパン-1,3-ジアミン;
    2,2-ビス-(4-クロロフェニル)-N-[3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピル]-アセトアミド;
    9H-キサンテン-9-カルボン酸 [3-(4-メトキシ-キノリン-2-イルアミノ)-プロピル]-アミド;
    2-[3-(3,4-ジクロロ-ベンジルアミノ)-プロピルアミノ]-キノリン-4-カルボン酸 ジメチルアミド;
    2-{3-[(4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-イルメチル)-アミノ]-プロピルアミノ}-キノリン-4-カルボン酸 ジメチルアミド;
    2-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-プロピルアミノ]-キノリン-4-カルボン酸 ジメチルアミド; および
    2-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-プロピルアミノ]-キノリン-4-カルボン酸 メチルアミド
    からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
  4. N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)プロパン-1,3-ジアミン;
    2-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-プロピルアミノ]-キノリン-4-カルボン酸 ジメチルアミド;
    2-[3-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-プロピルアミノ]-キノリン-4-カルボン酸 メチルアミド;
    N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-プロピルプロパン-1,3-ジアミン;
    N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-フェニルプロパン-1,3-ジアミン;
    N-(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-3-イルメチル)- N'-(4-メトキシ-キノリン-2-イル)-プロパン-1,3-ジアミン;
    N-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-N'-(4-メトキシキノリン-2-イル)-2-メチルプロパン-1,3-ジアミン
    からなる群より選択される請求項３記載の化合物。
  5. 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  6. 有効量の請求項１記載の化合物を治療が必要な対象に投与することによる、ヒトウロテンシンＩＩバランス不良に関連した症状の治療方法。
  7. 有効量の請求項１記載の化合物を治療が必要な対象に投与することによる、うっ血性心不全、卒中、虚血性心疾患（アンギナ、心筋虚血）、心臓の不整脈、高血圧（本態性、肺性）、ＣＯＰＤ、再狭窄、喘息、神経原性炎症および代謝性バスキュロパシー、薬剤耽溺、分裂病、衝動性、不安症、ストレス、うつ病、神経筋肉機能、および糖尿病の治療方法。
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