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JP2011507968A - エアロゾル化ニトライトおよび一酸化窒素供与性化合物ならびにそれらの使用 - Google Patents

エアロゾル化ニトライトおよび一酸化窒素供与性化合物ならびにそれらの使用 Download PDF

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Abstract

【解決手段】 エアロゾル化に適するニトライト、亜硝酸塩またはニトライト若しくは一酸化窒素生産性化合物の製剤、ならびに肺動脈性高血圧、鼻腔内若しくは肺細菌感染症の治療のための、または移植に関係する心臓、脳および臓器の虚血性再潅流傷害を治療若しくは予防するための、ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト若しくは一酸化窒素供与性化合物のエアロゾル投与のためのそのような製剤の使用を本明細書に開示する。詳細には、前記適応症のために特別に調合され、呼吸器管に送達される吸入ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト若しくは一酸化窒素供与性化合物を記載する。組成物は、本明細書に記載するすべての製剤、キット、および装置の組み合わせを含む。方法は、記載する組成物についての吸入手順および生産のための製造プロセスおよび使用を含む。
【選択図】 図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００７年１２月２７日付出願の米国仮特許出願第６１／０１７，１２６号および２００８年１０月１０日付出願の米国仮特許出願第６１／１０４，５４８号に対して優先権を主張するものであり、前記仮出願は、それら全体がそれらの参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、その幾つかの実施形態において、様々な呼吸器、肺、血管および心血管に対する疾患の治療および／または予防するために、亜硝酸アニオン（ＮＯ２ −）などの一酸化窒素生産性組成物を所望の解剖学的部位に治療的送達するための液体および乾燥粉末製剤に関する。
多数の望ましくない呼吸器、肺、血管および心血管に対する疾患、例えば、肺動脈性高血圧、虚血−再潅流傷害および他の状態において、組織内の局所ｐＨおよび／または酸素張力の有害な減少は、有害な結果、例えば、血管収縮、細胞アポトーシスまたは壊死の誘発、炎症、反応性遊離ラジカルからの組織損傷、および他の臨床的障害を生じさせる。脳卒中、心筋梗塞または血管柄付き移植組織損傷に付随して起こることがあるような肺動脈性高血圧または虚血／再潅流傷害などの状態において、一酸化窒素（ＮＯ）生産を特徴とする生理反応は、有益にも、罹患領域において、血管拡張、不適切な細胞増殖の抑制および／または造血性若しくは炎症性細胞浸潤、接着若しくは凝集の阻止を促進することが観察された。これらおよび他の適応症（例えば、微生物感染症）においてそのようなＮＯ効果を活用する治療戦略が熟考され、非常に様々な結果を伴った。
亜硝酸アニオン（「ニトライト」、ＮＯ２ −）は、一酸化窒素（ＮＯ）酸化後に形成し、ならびに血漿中（０．３〜１．０μＭ）および組織中（１〜２０μＭ）に存在する。組織ニトライトも、血漿ニトライトも、低酸素症およびアシドーシス中にＮＯに還元され得る。例えば、低組織ｐＨおよび／または低酸素張力で、亜硝酸アニオンは、酸還元または（キサンチンオキシドレダクターゼなどの酵素からの）酵素作用によってＮＯに還元され得る。しかし、正常生理範囲内と考えられるｐＨレベルおよび酸素張力では、亜硝酸アニオンは、ＮＯ酸化の不活性代謝最終産物と考えられ、限られた生物活性を有する。近生理レベルのニトライトが、生理的酸素勾配に沿ったデオキシヘモグロビンとの反応；酸素およびｐＨ依存性であるという評価ならびに低酸素性血管拡張の一因となる可能性を秘めているという評価を有する化学反応、によってＮＯに還元されることが、最近、立証された。これらの観察から、ニトライトからの低酸素依存性および／またはｐＨ依存性ＮＯ生産は、罹病組織にとって生理的に有益であり得ると考えられる。例えば、ＮＯへの有益なニトライト変換は、梗塞、脳卒中および／または移植後の、肺動脈性高血圧（ｐｕｌｕｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ＰＡＨ）、ならびに心臓、脳、肝臓、肺および他の組織における虚血／再潅流（ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ：Ｉ／Ｒ）傷害のような臨床徴候において、急性若しくは慢性血管拡張に、および／または有害な血管再構築の完全若しくは部分的抑制若しくは逆転に関連づけられている。
ニトライト依存性ＮＯ生産から得られる臨床的利点は、幾つかの血管および他の疾患について記載されているが、所望の組織へのＮＯの恩恵の有効な送達は、物理化学的要因によって妨げられている。詳細には、ＮＯの不安定性、気体としてのその発生、および生理的分解経路の点からみてその短い生物学的半減期が、罹患している解剖学的部位での有意なＮＯ濃度の持続的集中を達成する障害となった（Ｈｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４）。組織への有効なＮＯ送達が依然として必要とされている適応症の具体的な例としては、以下の段落に記載するものが挙げられる。
肺動脈性高血圧（例えば、Ｒｕｂｉｎ ＬＪ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｇｌａｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００６；およびＨｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４参照）。肺動脈性高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ＰＡＨ）を有する殆どの患者は、運動に伴って肺の血流を増加させることができないことを示す労作性呼吸困難を診療所において呈する。労作時胸痛、失神および水腫は、より重度の右心機能障害の徴候である。ＰＡＨを有する患者についての予後は、近代療法の出現に伴って向上したとはいえ、依然として恐ろしく、平均余命は、診断後およそ２．５年である。遅れることが多い、ＰＡＨの診断の確立は、右心室容積および圧負荷の証拠を明示する心エコー検査によって、多くの場合、行われる。肺動脈圧は、ドップラー技術を用いて心エコー検査中に推定することができる。多くの患者は、最終的に心カテーテル検査を受けて最終診断を裏付ける。
ＰＡＨ発現の具体的な引き金は依然として不明であるが、多数のメカニズムが提案されており、多くが、ＰＡＨをターゲットにした治療法に転化された。プロスタノイド、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ＥＴＡｓ）およびホスホジエステラーゼ−５（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−５：ＰＤＥ５）阻害剤をはじめとする、ＰＡＨに現在利用できる治療法は、多くの患者に生活の質および生存の有意な改善をもたらした。しかし、プロスタノイドの投与経路および頻度、ＥＴＡ受容体アンタゴニストの肝毒性、ならびにＥＴＡ受容体アンタゴニストとＰＤＥ５阻害剤の両方の効能についての懸念は、ＰＡＨを有する多くの患者が、投与の容易さ、より大きな投薬間隔および好適な毒性プロフィールなどの現在利用できない利点をもたらす他の有効な治療法の恩恵を受けるであろうことを示唆している。
ＮＯ誘導低酸素性血管拡張の観察は、このプロセスにおけるインビボＮＯ前駆体としてのニトライトの役割を示唆している。一酸化窒素（ＮＯ）の合成に関与する酵素の発現減少および正常な血管内皮の破壊によるＮＯシグナリングの喪失が、ＰＡＨの発現において一定の役割を果たすという提案もある。動脈血管拡張能力および容量の喪失、血管管腔狭窄および肺動脈閉塞は、ＰＡＨ患者において、少なくとも一部は、一酸化窒素欠乏に起因したので、ＮＯシグナリングの再構成を試みる治療戦略の開発は魅力的である。（Ｒｕｂｉｎ ＬＪ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｇｌａｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｈｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４）そのような提案にもかかわらず、急速であり、その上、ある期間にわたって継続される、ＮＯまたはインビボＮＯ前駆体の治療有効量の送達は、依然として捕らえどころのない目標である。
一酸化窒素は、通常、酸素正常状態下では内皮ＮＯシンターゼから生産され、基礎血管緊張および血管恒常性の調整（抗血小板活性、酸化／ニトロソ化ストレスならびに炎症、内皮および平滑筋増殖および付着分子発現の調節）に関与する。ＮＯは、パラクリンシグナリング分子として、内皮から近接平滑筋に拡散し、（サイクリックグアノシン一リン酸を生産する）可溶性グアニリルシクラーゼのヘムに貪欲に結合し、サイクリックグアノシン一リン酸依存性プロテインキナーゼを活性化し、最終的には平滑筋弛緩を生じさせる。
鉄−ニトロシル−ヘモグロビン（ＨｂＦｅＩＩ−ＮＯ）の動静脈形成が、ヒトの上腕動脈へのニトライト注入中に観察された。すべての実験条件（静止、Ｌ−ＮＭＭＡ共注入、および運動）中の鉄−ニトロシル−ヘモグロビンレベルの分析は、オキシヘモグロビン飽和度との著しい逆相間を示した。すなわち、ヘモグロビンが脱酸素化するにつれて、より多くのＮＯが形成された。これらの生理学的観察は、ＮＯを形成する亜硝酸アニオンとデオキシヘモグロビンとの反応：
ＮＯ２ −＋ＨｂＦｅＩＩ（デオキシヘモグロビン）＋Ｈ＋→ＮＯ（一酸化窒素）＋ＨｂＦｅＩＩＩ＋ＯＨ
と一致した。
この反応は、酸素およびｐＨセンサー化学種をそれぞれ提供するデオキシヘモグロビンおよびプロトンを必要とし、強力な血管拡張薬ＮＯを生じさせる。
その後、形成された多くのＮＯが近接ヘム上に鉄−ニトロシル−ヘモグロビン（ＨｂＦｅＩＩ−ＮＯ）として捕捉され、このようにして静脈血中にＮＯ生産のための貯蔵所が形成される：
ＮＯ＋ＨｂＦｅＩＩ（デオキシヘモグロビン）→ＨｂＦｅＩＩ−ＮＯ（鉄−ニトロシル−ヘモグロビン）
ＰＡＨのための治療法としての亜硝酸アニオンの可能性のある使用が考えられた。例えば、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）Ｃｌａｓｓ ＩＩＩ−ＩＶ ＰＡＨ（Ｒｉｃｈ Ｓ．ｅｄ．Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｓｕｍｍａｒｙ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９８，Ｅｖｉａｎ，Ｆｒａｎｃｅによって定義されたとおり）を有する患者において、右心室不全の結果として生ずる限られた心拍出量は、異常に低い混合静脈血酸素含有量をもたらす。心房中隔裂開術を受けている被験者の研究において、プロスタノイド、ボセンタンまたは利尿薬での治療にもかかわらず、平均混合静脈血酸素飽和度は、４５．１±５．０％であり、混合静脈血酸素分圧は、２４．４±１．９ｍｍＨｇであった（Ｋｕｒｚｙｎａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。肺循環血流へのニトライトの送達は、この酸素飽和度付近のピークレダクターゼ活性のため、局所ＮＯ生産を最大にするという理論的利点を有する。結果として生ずる肺血管拡張は、肺による酸素取り込み向上、組織への酸素送達、および定常状態条件下でのより高い混合静脈血酸素含有量も生じさせる結果となることがある。運動に伴って発生するようなより高い代謝要求条件下での末梢酸素取り込み増加は、結果として、より低い混合静脈血酸素含有量、および最大レダクターゼ活性へのシフト、および投与されたニトライトからのＮＯ生産増進を生じさせるであろう。ＰＡＨのための肺ニトライト送達のそのような明らかな利点にもかかわらず、目下の努力は、ＮＯ安定性不良および持続的局所ＮＯ生産達成の難しさをはじめとする様々な理由のために期待を裏切り続けている。
発表された研究は、ＮＯレベル減少も血管再構築を刺激することを示している（Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。このために、ＮＯ減少は、血管肥大および新生内膜肥厚におけるシグナルとして通常は機能するプロアポトーシスキナーゼ（ＡＳＫ１）を阻害する。これらの有害事象は、低い一酸化窒素レベルに応答して発生し、それによってＡＳＫ１が阻害され、プロアポトーシス効果が失われると思われる。正常な基礎ＮＯ生成条件下では、ＡＳＫ１プロアポトーシス活性は維持され、これらの有害事象は発生しない（Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。健常血管形態の維持におけるＮＯの重要性をさらに例証するために、内皮一酸化窒素シンターゼ（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ：ｅＮＯＳ）によって合成される内因性ＮＯの刺激が、慢性的低酸素によって誘導される肺血管構造再構築を防止することが証明された。全体として考えると、ＮＯレベル上昇は、有害な肺血管再構築に対する予防メカニズムを提供すると思われる（Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００１）。
虚血性再潅流傷害：冠動脈性心疾患（例えば、Ｙｅｌｌｏｎ Ｄ．Ｍ．ａｎｄ Ｈａｕｓｅｎｌｏｙ，２００７；Ｄｕｒａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００５参照）。冠動脈性心疾患は、世界的に死亡の主因であり、３８０万人の男性および３４０万人の女性が毎年この疾病で死亡している。急性心筋梗塞後、血栓溶解療法または一次経皮的冠動脈インターベンション（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ：ＰＣＩ）を用いる早期の成功を収める心筋再潅流は、心筋梗塞のサイズを低下させる、および臨床的結果を向上させるための最も有効な戦略である。しかし、虚血心筋層への血流を回復させるプロセスは、傷害を誘導し得る。心筋再潅流傷害と呼ばれるこの現象は、心筋再潅流の有益効果を逆説的に低下させ得る。
致死性再潅流傷害と呼ばれる、心筋再潅流傷害の潜在的に有害な形態は、虚血エピソード後の冠血流量の回復によって引き起こされる心筋傷害と定義される。この傷害は、心筋再潅流直前まで生存可能であった心筋細胞を死滅させる結果となる。自動的に心筋細胞死を誘導し、梗塞サイズを増加させ得る、このタイプの心筋傷害によって、最適な心筋再潅流にもかかわらず、急性心筋梗塞後の死亡率が１０％に達すること、および急性心筋梗塞後の心不全の発生率がほぼ２５％であることの理由を、一部、説明することができる。
虚血組織の再潅流は、可逆的に損傷した細胞の回復および生存に必要な酸素および代謝物質を提供するが、実際には、再潅流それ自体が、細胞壊死の加速を生じさせる結果となる。虚血性再潅流（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ：Ｉ／Ｒ）傷害は、虚血組織への酸素分子の再導入によって酸素ラジカルを形成し、その結果、広範にわたる脂質およびタンパク質酸化修飾、ミトコンドリア損傷、ならびに組織アポトーシスおよび壊死が生ずることを特徴とする。加えて、虚血組織の再潅流後、血流量は、虚血組織のすべての部分に均一に戻らないことがある：「ノー・リフロー現象」と呼ばれる現象。再潅流後の血流量減少は、細胞損傷および壊死の一因となると考えられる。虚血組織への血液の突然の再導入は、塊状組織破壊、酵素放出、高エネルギーリン酸塩貯有量の減少、ミトコンドリア損傷および壊死も生じさせる結果となる。さらに、Ｉ／Ｒ傷害が、白血球と内皮細胞接着分子の両方のアップレギュレーションによって媒介される白血球−内皮細胞相互作用を生じさせる結果となる微小循環における不適切な炎症反応を特徴とすることも、示唆されている。組織損傷および壊死の程度を制限するために集中的研究努力がＩ／Ｒ傷害の様々な病態生理要素の改善に焦点を合わせている。
急性心筋梗塞の動物モデルにおける研究によって、致死性再潅流傷害が心筋梗塞の最終サイズの５０％以下を占めることが示唆され、これらのモデルにおいて多数の戦略が致死性再潅流傷害を改善することが証明された。しかし、これらの有益な効果の臨床環境への転換は、期待はずれであった。それにもかかわらず、最近の論証（例えば、Ｌｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３）は、一酸化窒素供与体、例えばニトライトおよび亜硝酸塩、ならびに他のＮＯ供与体、例えばＳＰＭ−５１８５およびＳＰＭ−５２６７によって生産される一酸化窒素が、心筋層に対する虚血性前潅流傷害を制限し得ることを示唆している。理論的には生体内利用可能なＮＯの局所的増加によってもたらされる可能性のある恩恵の認識にもかかわらず、そのような増加の現実的達成は、依然として難しい、捕らえどころのない目標である。
ＮＯ、ＮＯ供与体およびＮＯシンターゼ活性化またはトランスジェニック過発現は、多数の報告されている実験モデル系において再潅流傷害に対抗する保護効果を発揮することが証明されているが、他の実験モデルを使用して蓄積された反証は、このプロセスにおける過剰なＮＯの有害な帰結を指し示す。これらの研究の評価は、ＮＯ曝露の投与量および継続時間の変化が有意な影響を及ぼし、その結果、Ｉ／Ｒ病態生理におけるＮＯの狭い治療安全性窓を生じさせることを示唆している。さらなる制約は、ＮＯシンターゼからのＮＯ形成が、基質として酸素を必要とし、虚血中はその酸素の利用率が制限されることである。それ故、低酸素張力を有する組織において、ニトライトは、例えばまだ特性づけされていない生理的調節プロセスにより、ＮＯに選択的に還元されることがある。
例えば、低ｐＨおよびＮＯの併発が、ヘムタンパク質を還元および配位状態で維持して、遊離鉄媒介およびヘム媒介酸化化学現象を制限すること、ミトコンドリア呼吸を一時的に抑制すること（ミトコンドリアシトクロムＣオキシダーゼの阻害を含む）、およびアポトーシス作動因子を調節することは公知である。従って、これらのメカニズムの１若しくはそれ以上が、重度虚血後に観察される細胞傷害性の一因となり得る。心筋Ｉ／Ｒ傷害の制御されたマウスモデルにおけるニトライト療法の評価は、例えば、ＮＯおよびニトロソ化またはニトロシル化タンパク質へのニトライトの低酸素依存性バイオコンバージョンによって媒介される、細胞壊死およびアポトーシスに対するニトライトの保護効果の証拠を提供した（Ｄｕｒａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）。
虚血性再潅流傷害：脳卒中（例えば、Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６参照）。虚血性脳卒中に関与する基礎メカニズムへの最近の洞察は、酸化ストレスおよび炎症と共に内皮機能不全が脳虚血／再潅流（ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ：Ｉ／Ｒ）傷害における重要な段階を意味することを示している。一酸化窒素（ＮＯ）は、主として、内皮完全性を維持する内皮生存因子および血流量を調整する血管拡張薬で知られている。可能性のある保護剤としての、その主な役割に加えて、ＮＯは、ニューロン生存を向上させることができ、白血球凝集および好中球接着を抑制することができ、ならびに反応性遊離ラジカルを捕集することができ、従って、虚血傷害を低減することができる。しかし、再潅流後の超酸化物およびＮＯの生産の付随的急増は、ペルオキシニトライト、強力な酸化剤、の形成につながる。これまでの証拠は、そのレベル、その位置、その源およびその環境に依存して、Ｉ／Ｒ後の保護作用と毒性作用の両方にＮＯを関連づけることができることを示している。
ＮＯシンターゼ（ＮＯ ｓｙｎｔｈａｓｅ：ＮＯＳ）は、ＮＯの主生理源である。しかし、ＮＯＳの酵素活性は、酸素を必要とし、低酸素下では遮断される。従って、ＮＯの低酸素性放出のための代替経路は、高い生理学的関連性を有する。ＮＯを遊離する薬剤は、特に虚血性疾患において、治療のために重要である可能性が高いと認識されている。様々な構造的に異なるＮＯ前駆体およびＮＯ供与体が、ＮＯ依存適様式で半影領域における血流を改善することおよび酸化ストレスを低下させることにより、梗塞サイズを制限することは証明されている。最近の研究は、虚血性疾患の治療のためにＮＯを形成することができる前駆体としてのニトライトの利用を支持している。デオキシヘモグロビン、ミオグロビン、組織ヘムタンパク質、および非酵素的不均衡化による還元の結果として、亜硝酸アニオンが還元されてＮＯになる。ニトライトからのＮＯ形成および、同時に、血管拡張効果は、アシドーシス、低酸素、および組織Ｉ／Ｒの条件下で増加される。ニトライトのＮＯへの生化学的変換についてのこの理解向上は、上でも述べたような、この非常に不安定な媒介因子の局在レベルの調整に付随する認知されている難題にもかかわらず、虚血の動物モデルにおけるニトライト療法の潜在的に有益な効果への多大な関心を生じさせる結果となった。
虚血性脳環境は、ニトライトのＮＯへの酸性および低酸素性還元に備えるものであり得る。脳虚血性再潅流傷害のラットモデルにおいて、対照療法と比較したニトライト療法の評価は、ニトライトが、虚血脳において抗酸化剤特性を伴う非常に大きな神経保護効果を発揮する証拠を提供した。従って、ニトライトは、適切な条件下でＮＯを形成することができる前駆体として、急性脳卒中の環境での新規治療薬の代表であり得る。
虚血性再潅流傷害：肺移植（例えば、ｄｅ Ｐｅｒｒｏｔ ｅｔ ａｌ．，２００３；およびＥｓｍｅ ｅｔ ａｌ．，２００６参照）。１９８３年以来、肺移植は、益々の成功を享受しており、最末期肺疾患の治療の主力となっている。肺保存の進歩ならびに外科手術技術および手術中のケアの向上にもかかわらず、虚血再潅流誘導肺傷害は、依然として、肺移植後の早期罹患率および死亡率の有意な原因である。この症候群は、移植後最初の７２時間以内に概して発生し、ならびに非特異的肺胞損傷、肺水腫および低酸素血症を特徴とする。その臨床スペクトルは、胸部Ｘ線で殆ど浸潤巣を伴わない軽度低酸素血症から、陽圧換気法、薬理療法および時には体外膜型肺を必要とする進行した急性呼吸不全症候群に類似した病像にわたり得る。この症候群を記述するために多数の用語が用いられているが、虚血−再潅流傷害が最も一般的に用いられており、死または７２時間を超える長時間機械的換気につながることが多い最重症形態の損傷に起因する原発性移植片機能不全を伴う。手術後早期の有意な罹患率および死亡率に加えて、重症虚血−再潅流傷害は、長期間の移植片機能不全に至ることがある急性拒絶反応のリスク増加も伴うことがある。
原発性移植片機能不全は、移植後、脳死時から肺再潅流時までに発生する一連の臨床発作の最終結果である。虚血−再潅流傷害は、原発性移植片機能不全の主因として特定されている。しかし、回復手技前にドナーにおいて発生する他の傷害が、虚血および再潅流の病変の一因となることおよび該病変を増幅することもある。従って、肺移植医師の注意は、虚血−再潅流傷害の重症度および原発性移植片機能不全の発生を低下させるために、ドナー肺の選択的評価、有効な肺保存技術、および再潅流後の移植肺の注意深い管理に集中している。ドナー肺評価とは、潅流後にそれらの機能を有意に損なうことなく、数時間の虚血期間に対処することができる肺を選択する試みである。残念なことに、現在、ドナー肺の１０から３０％しか、移植に適すると判定されない。
移植に選択された肺は、一般に、保存溶液でフラッシュされ、それらの代謝率およびエネルギー必要量を低下させるためにレシピエントへの内植まで低体温保存される。低温虚血保管期間は、できる限り短く保たれ、通常は、ドナーの位置によって約４から８時間の範囲である。低体温法は、臓器保管に必要不可欠であるが、それは、再潅流後、パッセンジャー（ドナー）およびレシピエント白血球を最終的には活性化することとなる、細胞表面膜上の一定の分子のアップレギュレーションおよび炎症性媒介因子の放出を誘導し得る一連の事象、例えば、酸化ストレス、ナトリウムポンプ不活性化、細胞内カルシウム過負荷、鉄遊離、および細胞死の誘導を伴う。長時間の虚血は、再潅流にもかかわらず持続的血流閉塞およびその後の虚血に至る有意な微小血管傷害によって明示される「ノー・リフロー現象」を生じさせる結果となることもある。
過去１０年にわたって、肺保存技術を最適化するために非常に多数の研究が行われてきた。低カリウム濃度とデキストランを併用する新たな保存溶液も肺のために特別に開発された。虚血／再潅流誘導肺損傷の予防および治療のための幾つかの戦略が臨床的実施に導入され、結果として、重症虚血再潅流傷害の発生率をおよそ３０％から１５％若しくはそれ以下に低下させた。
虚血肺移植環境は、上で論じたニトライトのＮＯへの酸性および低酸素性還元に寛容であり得る。例えば、虚血ウサギ肺モデルにおけるフラッシュ潅流および再潅流中に一酸化窒素供与体ニトログリセリンを含めることは、インサイチュー正常体温虚血肺モデル療法中の再潅流傷害に対する肺機能の保護効果の様相と一致した（Ｅｍｓｅ ｅｔ ａｌ，２００６）。
虚血性再潅流傷害：腎臓移植（例えば、Ｎｅｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００４参照）。腎臓移植片の虚血性再潅流（ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ：Ｉ／Ｒ）傷害は、腎移植成功に対する主な有害要因の１つと考えられている。移植直後の期間、Ｉ／Ｒ傷害は、移植された移植片の遅発性または原発性機能不全のリスク増加の原因となり得、移植後のレシピエント管理を複雑にし、その結果、高い罹患率および死亡率を伴う。加えて、臨床的および実験的研究において、Ｉ／Ｒ傷害は、一部は同種抗原特異的免疫反応の加速による、慢性同種移植片腎症の早期出現および短い移植片寿命の素因における重要なリスク因子として特定された。現在の移植用臓器不足のため、ドナープールは、マージナルドナー（例えば、老人ドナー、心拍停止ドナー、長期低温保管した移植片）の使用で拡充されており、これらのドナーからの移植片は、より高い重症低温Ｉ／Ｒ傷害発生率を有する。
腎臓におけるＩ／Ｒ傷害は、持続性腎内血管収縮、微小血管内皮細胞および尿細管上皮細胞の損傷、ならびに炎症性カスケードの活性化の病態生理学的特徴をもたらす結果となる、複雑な後遺症を有する。それは、低温保存中の酸素不足およびＡＴＰ枯渇、それに続く細胞内カルシウムおよびナトリウム濃度の変化ならびに細胞傷害性酵素（例えば、プロテアーゼ、ホスホリパーゼなど）の活性化によって引き起こされる。腎臓移植片のその後の加温再潅流は、反応性酸素種の生成の急速な増加を開始させ、それが、さらに、細胞損傷を促進し、炎症性カスケードを活性化する。腎Ｉ／Ｒ傷害中に血管内皮細胞損傷および付着分子のアップレギュレーションも関係し、その結果、血管収縮、血小板活性化および白血球血管外遊出の増加が生じ、その後、それらがさらなる炎症性傷害をもたらす。
虚血性再潅流傷害：肝臓移植（例えば、Ｌａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７参照）。肝臓虚血と結果として起こる再潅流は、肝細胞損傷および肝機能不全をもたらす多数の細胞、ホルモンおよび生化学的事象を生じさせる結果となる。肝虚血／再潅流（ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ：ＩＲ）傷害は、原発性移植片機能不全および移植片の初期機能不良を生じさせる結果となる重大な再潅流症候群の素因を患者に作り得る、肝臓移植の有意な合併症である。加えて、ＩＲ傷害へのマージナル肝の感受性増大は、移植に利用できる数を制限する。同種移植片移植中の肝臓Ｉ／Ｒの外乱を縮小する薬理学的アプローチは、大部分は関係する複雑なメカニズムに起因して、一般に不成功に終わっている。肝Ｉ／Ｒ傷害の実験的研究は、浸潤性多形核細胞（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌｓ：ＰＭＮｓ）およびＴ細胞、クッパー細胞および内皮細胞の活性化、ならびにＲＯＳ／反応性窒素種（ＲＯＳ／ｒｅａｃｔｉｖｅ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ：ＲＯＳ／ＲＮＳ）の形成についての役割を示している。この複雑さは、一部は、傷害応答の時間的に異なる段階での異なる媒介因子および細胞タイプの関与から、ならびに研究される実験モデルの性質（種、年齢、性別など）から生ずる。関与する正確なメカニズムに関係なく、炎症および細胞傷害性増加は、肝臓Ｉ／Ｒ傷害の病理発生中の肝細胞機能不全の重要な要素であり、治療的介入のターゲットを提供する。
最近、同所肝臓移植を受けているヒトにおける再潅流１時間以内のｅＮＯＳ（ＮＯＳ３としても公知）からのＮＯの肝臓の酵素的生産減少は、観察されるＩ／Ｒ依存性傷害の一因となることが示唆された。さらに、マウスにおける研究により、ＮＯ供与体の投与または肝ｅＮＯＳの過発現は肝臓におけるＩ／Ｒ傷害を抑制することが証明された。Ｉ／Ｒ傷害におけるＮＯ媒介保護は、細胞保護作用、抗炎症作用、ミトコンドリア呼吸の調節、抗酸化剤作用、および肝類洞内の類洞前部位での血管運動神経緊張の維持をはじめとする、多数のメカニズムによって発生し得る。しかし、ＮＯは、ペルオキシニトライトをはじめとする二次的ＲＮＳの形成により、Ｉ／Ｒ傷害の一因となる場合もある。
吸入一酸化窒素ガス（ｉｎｈａｌｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｇａｓ：ｉＮＯ）は、炎症媒介肺損傷で苦しんでいる患者における酸素張力低下および肺動脈圧低下の治療に、および心室補助装置内の流れの増進を助長するために、ほぼ２０年間、臨床使用されている。残念なことに、肺関連疾患のためのファーストライン治療薬としてのその投与が臨床的証拠によって裏付けられないので、成人におけるその使用は、限られた成功しか果たしていない。ｉＮＯが肺胞毛細血管膜を横断すると、赤血球中のオキシまたはデオキシヘモグロビンとの急速な反応によってそれが不活性化されるというのが、従来の考え方であった。しかし、Ｋｕｂｅｓらによる精液の研究は、この概念を捨てて、ｉＮＯが、好中球接着を防止することにより腸間膜血管において肺外生物活性を有することをＩ／Ｒ傷害のネコモデルにおいて立証した。これらの概念が拡大されて、ｉＮＯが、マウスにおいて心筋Ｉ／Ｒ傷害を抑制すること、心−肺バイパスを受けている患者において心筋損傷を抑制すること、健常ボランティアにおいて前腕血流を向上させること、および膝の手術を受けている患者においてＩ／Ｒ依存性炎症性傷害を抑制することが証明された。
ｉＮＯが肺外作用を如何にして媒介するかは依然として不明であり、ｉＮＯが循環血流中で比較的安定なＮＯ含有中間体を形成し、その後、それが全身作用を直接、またはＮＯに再循環された後、媒介するというのが一般的な仮説である。Ｉ／Ｒのネコモデルにおける最近の証拠は、この中間体が、血漿Ｓ−ニトロソチオール（Ｓ−ｎｉｔｒｏｓｏｔｈｉｏｌｓ：ＳＮＯ）（例えば、Ｓ−ニトロソアルブミン）であり得ることを示唆しているが、ヒトおよびマウスにおける研究は、可能性のある媒介因子としてニトライトを示している。ニトライトの直接投与は、ことによると、虚血条件下でのＮＯへのニトライト還元について上で説明した生物学的メカニズムの効果として、マウスモデルにおいて肝および心筋Ｉ／Ｒ傷害に対する保護をもたらした。生体内条件下で比較的不安定である循環血流中の他のＮＯ含有候補も、ＮＯ吸入によって（ニトロシル化またはＳ−ニトロソ化反応によって）形成され得ることに留意されたい。これらとしては、赤血球中のＳＮＯ、ニトロシルヘモグロビン（ＨｂＮＯ）第一鉄、およびＣ−またはＮ−ニソロサミン（ＸＮＯとも呼ばれる）が挙げられる。ｉＮＯを受ける患者は、ＰＭＮ蓄積に対する影響を殆ど伴わず、肝細胞死の抑制を伴う、移植後の肝機能向上を示した。加えて、これらの患者における異なるＮＯ誘導体の測定は、ニトライトの循環レベルの増加によってｉＮＯの有益な効果が生じ得ることを示唆した。
ＰＡＨ、Ｉ／Ｒ傷害、移植、生体臓器機能不全および他のものなどの多数の臨床関連状況でのＮＯの役割に関する証拠のそのような蓄積にもかかわらず、適切な組織部位に適切なＮＯ源を適切な量で、適切な期間、有効に送達するための改善された組成物および方法が、依然として、明確に必要とされている。今般開示する発明の実施形態は、この要求に対処し、他の関連した利点を提供するものである。
本発明の一定の実施形態に従って、（ａ）７．０より大きいｐＨを有するニトライト化合物水溶液と、（ｂ）酸性賦形剤水溶液とを含む、肺送達のためのニトライト化合物製剤組成物を提供し、この場合、（ａ）と（ｂ）を混合してニトライト化合物製剤を形成すると、（ｉ）前記ニトライト化合物は、約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度で存在し、（ｉｉ）前記ニトライト化合物製剤は、約４．７から約６．５のｐＨを有し、および（ｉｉｉ）混合後少なくとも１５、３０、４５または６０分間は一酸化窒素バブルが視覚的に検出できない。さらなる実施形態において、（ａ）と（ｂ）を混合すると、前記ニトライト化合物は、酸性賦形剤に対して１５０：１、２００：１または２５０：１を超えるモル比で存在する。
他の実施形態において、本発明の一定の実施形態に従って、（ａ）７．０より大きいｐＨを有するニトライト化合物水溶液と、（ｂ）酸性賦形剤水溶液とを含む、肺送達のためのニトライト化合物製剤組成物を提供し、この場合、（ａ）と（ｂ）を混合してニトライト化合物製剤を形成すると、（ｉ）前記ニトライト化合物は、約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度で存在し、（ｉｉ）前記ニトライト化合物製剤は、約４．７から約６．５のｐＨを有し、および（ｉｉｉ）前記ニトライト化合物は、酸性賦形剤に対して１５０：１、２００：１または２５０：１を超えるモル比で存在する。一定のさらなる実施形態において、前記ニトライト化合物製剤を霧化（例えば、振動メッシュ式霧化）して、約０．１から５．０マイクロメートル体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成すると、該エアロゾルは、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含む。一定の他のさらなる実施形態において、混合後１５分以内に、ネブライザ（例えば、振動メッシュ式ネブライザ）による前記ニトライト化合物製剤の霧化は、ニトライト化合物水溶液のネブライザによる霧化と比べて検出可能に損なわれない。一定の他のさらなる実施形態において、前記ニトライト化合物製剤組成物は、味マスキング剤をさらに含み、一定の尚さらなる実施形態において、該味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含む。
他の実施形態において、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含む肺送達のためのニトライト化合物製剤を提供し、前記溶液は、（ａ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、（ｂ）約０．０２１ｍＭから約３．２ｍＭの濃度のクエン酸とを含む。一定の実施形態において、前記ニトライト化合物製剤を霧化（例えば、振動メッシュ式霧化）して、約０．１から５．０マイクロメートル体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成すると、該エアロゾルは、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含む。一定の他のさらなる実施形態において、前記ニトライト化合物製剤は、味マスキング剤をさらに含み、一定の尚さらなる実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含む。
一定の実施形態によると、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含む肺送達のためのニトライト化合物製剤を提供し、前記溶液は、（ａ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、（ｂ）５．１と６．８の間のｐＫａを有し、２３℃で少なくとも１時間の期間にわたって約４．７から約６．５のｐＨを維持するために十分な濃度で存在する緩衝剤と、（ｃ）味マスキング剤とを含む。一定の実施形態において、前記ニトライト化合物製剤は、そのニトライト化合物製剤を霧化（例えば、振動メッシュ式霧化）して、約０．１から５．０マイクロメートル体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成すると、該エアロゾルは、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含む。一定の他の実施形態において、前記緩衝剤は、リンゴ酸塩、ピリジン、ピペラジン、コハク酸塩、ヒスチジン、マレイン酸塩、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ピロリン酸塩、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ヒスチジン、ＭＥＳ、カコジル酸、Ｈ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３およびＮ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸（Ｎ−（２−Ａｃｅｔａｍｉｄｏ）−２−ｉｍｉｎｏｄｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ：ＡＤＡ）から選択される。
別の実施形態において、約４．７から約６．５のｐＨおよび約１００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する水溶液を含む肺送達のためのニトライト化合物製剤を提供し、前記溶液は、（ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、（ｉｉ）５．１と６．８の間のｐＫａを有するｐＨ緩衝剤とを含み、この場合、前記ニトライト化合物製剤を霧化（例えば、振動メッシュ式霧化）して、約０．１から５．０マイクロメートル体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成すると、該エアロゾルは、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含む。特定の実施形態において、前記ニトライト化合物製剤は、（ａ）味マスキング剤をさらに含むニトライト化合物製剤、（ｂ）ニトライト化合物濃度が少なくとも１６．７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬであるニトライト化合物製剤であって、味マスキング剤をさらに含むものである該製剤、（ｃ）重量オスモル濃度が約６５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満であり、ニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するニトライト化合物製剤、ならびに（ｄ）重量オスモル濃度が約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満［５０ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬ］であり、ニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するニトライト化合物製剤であって、味マスキング剤をさらに含むものである該製剤、から選択される。一定の尚さらなる実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含む。一定の他の実施形態において、前記ｐＨ緩衝剤は、リンゴ酸塩、ピリジン、ピペラジン、コハク酸塩、ヒスチジン、マレイン酸塩、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ピロリン酸塩、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ヒスチジン、ＭＥＳ、カコジル酸、Ｈ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３およびＮ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸（Ｎ−（２−Ａｃｅｔａｍｉｄｏ）−２−ｉｍｉｎｏｄｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ：ＡＤＡ）から選択される。
一定の実施形態において、本発明のニトライト製剤は、低い鉄濃度を有し、鉄のニトライトに対する割合は、１．１ 重量／重量 未満である。他の関連実施形態において、前記ニトライト製剤は、ほんの微量の鉄しか含有しない。
約４．７から約６．５のｐＨおよび約１００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する水溶液を含む肺送達のためのニトライト化合物製剤も一定の実施形態に従って提供し、前記溶液は、（ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬ［１４．５ｍＭ］から約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬ［２．１７４Ｍ］の濃度のニトライト化合物と、（ｉｉ）クエン酸とを含み、この場合、前記ニトライト化合物製剤を霧化（例えば、振動メッシュ式霧化）して、約０．１から５．０マイクロメートル体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成すると、該エアロゾルは、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含む。一定のさらなる実施形態によると、前記ニトライト化合物製剤は、（ａ）味マスキング剤をさらに含むニトライト化合物製剤、（ｂ）ニトライト化合物濃度が少なくとも１６．７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬ［３６２．５ｍＭ］であるニトライト化合物製剤であって、味マスキング剤をさらに含むものである該製剤、（ｃ）重量オスモル濃度が約６５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満であり、ニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するニトライト化合物製剤、ならびに（ｄ）重量オスモル濃度が約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満であり、ニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するニトライト化合物製剤であって、味マスキング剤をさらに含むものである該製剤、から選択される。一定の実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含む。
一定の実施形態は、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含む肺送達のためのニトライト化合物製剤も提供し、前記溶液は、亜硝酸ナトリウムとサッカリンナトリウムとクエン酸とを含み、この場合、（ｉ）前記亜硝酸ナトリウムは、サッカリンナトリウムに対して、約１．３×１０３：１から約４．４×１０３：１のモル比で前記溶液中に存在し、および （ｉｉ）前記亜硝酸ナトリウムは、クエン酸に対して、約２．０×１０２：１から約６．９×１０２：１のモル比で前記溶液中に存在する。さらなる実施形態において、前記ニトライト化合物製剤を霧化（例えば、振動メッシュ式霧化）して、約０．１から５．０マイクロメートル体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成すると、該エアロゾルは、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含む。
もう１つの実施形態において、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子を提供し、この霧化液体粒子は、（１）（ａ）７．０より高いｐＨを有するニトライト化合物水溶液と（ｂ）酸性賦形剤水溶液とを混合して、ニトライト化合物製剤を形成する段階と、（２）前記混合段階の約１５〜３０分以内に、振動メッシュ式ネブライザおよびジェット式ネブライザの少なくとも一方において（１）のニトライト化合物製剤を霧化して、前記霧化液体粒子を含むエアロゾルを得る段階とを含む方法によって形成され、この場合、（ｉ）前記ニトライト化合物は、約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬ［１４．５ｍＭ］から約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬ［２．１７４Ｍ］の濃度で前記ニトライト化合物製剤中に存在し、（ｉｉ）前記ニトライト化合物製剤は、約４．７から約６．５のｐＨを有し、および（ｉｉｉ）前記エアロゾルは、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含む。さらなる実施形態において、前記霧化液体粒子は、前記ニトライト化合物製剤中のニトライト化合物濃度が少なくとも１６．７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬ［３６２．５ｍＭ］である、（ａ）段階（１）が味マスキング剤の混合をさらに含む方法によって形成されるのでニトライト化合物製剤が該味マスキング剤を含む粒子、および（ｂ）段階（１）が味マスキング剤の混合をさらに含む方法によって形成されるのでニトライト化合物製剤が該味マスキング剤を含む粒子、から選択される。さらなる実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含む。
もう１つの実施形態において、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含む、約０．１から５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子も提供し、前記溶液は、（ａ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、（ｂ）約０．０２１ｍＭから約３．２ｍＭの濃度で存在するクエン酸とを含み、この場合の霧化液体粒子は、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾル中に存在する。もう１つの実施形態において、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含む、約０．１から５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子を提供し、前記溶液は、（ａ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１５０ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、（ｂ）５．１と６．８の間のｐＫａを有し、２３℃で少なくとも１時間の期間にわたって約４．７から約６．５のｐＨを維持するために十分な濃度で存在する緩衝剤とを含み、この場合の霧化液体粒子は、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾル中に存在する。一定の他の実施形態において、前記緩衝剤は、リンゴ酸塩、ピリジン、ピペラジン、コハク酸塩、ヒスチジン、マレイン酸塩、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ピロリン酸塩、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ヒスチジン、ＭＥＳ、カコジル酸、Ｈ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３およびＮ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸（Ｎ−（２−Ａｃｅｔａｍｉｄｏ）−２−ｉｍｉｎｏｄｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ：ＡＤＡ）から選択される。
もう１つの実施形態において、約４．７から約６．５のｐＨおよび約１００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する水溶液を含む、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子を提供し、前記溶液は、（ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、（ｉｉ）５．１と６．８の間のｐＫａを有するｐＨ緩衝剤とを含み、この場合の霧化液体粒子は、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾル中に存在する。一定の実施形態において、前記緩衝剤は、リンゴ酸塩、ピリジン、ピペラジン、コハク酸塩、ヒスチジン、マレイン酸塩、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ピロリン酸塩、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ヒスチジン、ＭＥＳ、カコジル酸、Ｈ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３およびＮ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸（Ｎ−（２−Ａｃｅｔａｍｉｄｏ）−２−ｉｍｉｎｏｄｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ：ＡＤＡ）から選択される。
一定の他の実施形態において、約４．７から約６．５のｐＨおよび約１００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する水溶液を含む、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子を提供し、前記溶液は、（ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、（ｉｉ）クエン酸とを含み、この場合の霧化液体粒子は、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾル中に存在する。上で説明した霧化液体粒子の一定のさらなる実施形態において、前記粒子は、（ａ）味マスキング剤をさらに含む霧化液体粒子、（ｂ）ニトライト化合物濃度が少なくとも１６．７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬである霧化液体粒子であって、味マスキング剤をさらに含むものである該霧化液体粒子、（ｃ）ニトライト化合物製剤を含む粒子であって、該ニトライト化合物製剤における重量オスモル濃度が約６５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満でありおよびニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するものである前記粒子、ならびに（ｄ）ニトライト化合物製剤を含む粒子であって、該ニトライト化合物製剤における重量オスモル濃度が約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満でありおよびニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在し、該製剤が味マスキング剤をさらに含むものである前記粒子、から選択される。さらなる実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含む。
一定の他の実施形態に従って、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含む、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子を提供し、前記溶液は、亜硝酸ナトリウムとサッカリンナトリウムとクエン酸とを含み、この場合、（ｉ）前記亜硝酸ナトリウムは、サッカリンナトリウムに対して、約１．３×１０３：１から約４．４×１０３：１のモル比で前記溶液中に存在し、（ｉｉ）前記亜硝酸ナトリウムは、クエン酸に対して、約２．０×１０２：１から約６．９×１０２：１のモル比で前記溶液中に存在し、および（ｉｉｉ）該霧化液体粒子は、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾル中に存在する。
一定の他の実施形態において、ニトライト化合物を肺床に送達する方法を提供し、この方法は、上で説明したような１つまたは多数の霧化液体粒子を吸入によって投与することを含む。一定の実施形態において、前記１つまたは多数の霧化液体粒子は、（ａ）味マスキング剤をさらに含む霧化液体粒子、（ｂ）ニトライト化合物濃度が少なくとも１６．７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬである霧化液体粒子であって、味マスキング剤をさらに含むものである該霧化液体粒子、（ｃ）ニトライト化合物製剤を含む霧化液体粒子であって、該ニトライト化合物製剤における重量オスモル濃度が約６５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満でありおよびニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するものである霧化液体粒子、ならびに（ｄ）ニトライト化合物製剤を含む霧化液体粒子であって、前記ニトライト化合物製剤における重量オスモル濃度が約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満でありおよびニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在し、該製剤が味マスキング剤をさらに含むものである前記霧化液体粒子から選択される。一定のさらなる実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含む。
もう１つの実施形態において、肺床にニトライト化合物の治療有効量を送達するための方法を提供し、この方法は、（ａ）（ｉ）７．０より高いｐＨを有するニトライト化合物水溶液と（ｉｉ）酸性賦形剤水溶液とを混合して、ニトライト化合物製剤を形成する段階［この場合、（１）前記ニトライト化合物は、約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度で存在し、および（２）前記ニトライト化合物製剤は、約４．７から約６．５のｐＨを有する］と；（ｂ）前記混合段階後６、５、４、３、２、１、０．７５、０．５または０．２５時間未満の期間内に、（ａ）のニトライト化合物製剤を霧化して、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成する段階［この場合、前記エアロゾルは、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含む］と；（ｃ）（ｂ）のエアロゾル化懸濁物を吸入によって投与し、それによってニトライト化合物の治療有効量を肺床に送達する段階とを含む方法。１つの実施形態において、前記方法は、吸入後、少なくとも６０分の肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間を有する。もう１つの実施形態において、前記方法は、混合段階後少なくとも３５分の肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間を有する。
もう１つの実施形態において、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含む、肺送達のためのニトライト化合物製剤を提供し、前記溶液は、亜硝酸ナトリウムとクエン酸とを含み、この場合、亜硝酸ナトリウムは、クエン酸に対して、約２．０×１０２：１から約６．９×１０２：１のモル比で前記溶液中に存在する。もう１つの実施形態において、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含む、肺送達のためのニトライト化合物製剤を提供し、前記溶液は、亜硝酸ナトリウムとサッカリンナトリウムとを含み、この場合、亜硝酸ナトリウムは、サッカリンナトリウムに対して、約１．３×１０３：１から約４．４×１０３：１のモル比で前記溶液中に存在する。一定のさらなる実施形態において、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の液体粒子に霧化（例えば、振動メッシュ式霧化）すると、前記ニトライト化合物製剤は、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾルを生成する。一定の他の実施形態において、前記ニトライト化合物製剤は、（ａ）味マスキング剤をさらに含むニトライト化合物製剤、（ｂ）ニトライト化合物濃度が少なくとも１６．７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬであるニトライト化合物製剤であって、味マスキング剤をさらに含むものである該製剤、（ｃ）重量オスモル濃度が約６５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満であり、ニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するニトライト化合物製剤、ならびに（ｄ）重量オスモル濃度が約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満［５０ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬ］であり、ニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するニトライト化合物製剤であって、味マスキング剤をさらに含むものである該製剤、から選択され、一定の尚さらなる実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含む。
もう１つの実施形態において、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含む、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子を提供し、前記溶液は、亜硝酸ナトリウムとクエン酸とを含み、この場合、（ｉ）亜硝酸ナトリウムは、クエン酸に対して、約２．０×１０２：１から約６．９×１０２：１のモル比で前記溶液中に存在し、および（ｉｉ）この霧化液体粒子は、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾル中に存在する。もう１つの実施形態において、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含む、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子を提供し、前記溶液は、亜硝酸ナトリウムとサッカリンナトリウムとを含み、この場合、（ｉ）亜硝酸ナトリウムは、サッカリンナトリウムに対して、約１．３×１０３：１から約４．４×１０３：１のモル比で前記溶液中に存在し、および（ｉｉ）該霧化液体粒子は、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾル中に存在する。
本明細書に開示するように、もう１つの実施形態は、（ａ）溶液に少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した亜硝酸ナトリウムと、（ｂ）味マスキング剤とを含む、肺送達のためのニトライト化合物製剤組成物を提供する。もう１つの実施形態において、（ａ）溶液に少なくとも２５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した亜硝酸ナトリウムと、（ｂ）前記水溶液に溶解した酸性賦形剤と、（ｃ）味マスキング剤とを含む、肺送達のためのニトライト化合物製剤組成物を提供する。一定の実施形態において、前記酸性賦形剤は、亜硝酸ナトリウムに対して１：１５０、１：２００または１：２５０のモル比でクエン酸を含む。一定の実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含む。
本明細書に開示するニトライト化合物製剤組成物の一定の好ましい実施形態によると、肺送達は、吸入によるものである。本発明に開示するニトライト化合物製剤の一定の好ましい実施形態によると、肺送達は、吸入によるものである。本明細書に開示する霧化液体粒子の一定の好ましい実施形態によると、前記霧化液体粒子は、吸入による肺送達のためのものである。
本発明の一定の好ましい実施形態に従って、（ａ）約７．０から約９．０のｐＨを有するニトライト化合物水溶液と、（ｂ）味マスキング賦形剤とを含む、肺送達のためのニトライト化合物製剤組成物を提供し、この場合のニトライト化合物製剤は、次の特徴を有する：（ｉ）前記ニトライト化合物は、約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度で存在する、（ｉｉ）ニトライト化合物製剤は、約７．０から約９．０のｐＨを有する、および（ｉｉｉ）ニトライト化合物製剤は、味マスキング賦形剤を含有し、この場合のニトライトの味マスキング剤に対するモル比は、１０：１、１００：１、１０００：１、２０００：１、４０００：１、８０００：１、または１００００：１を超える。
もう１つの実施形態において、約７．０から約９．０のｐＨおよび約１００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する水溶液を含む、肺送達のためのニトライト化合物製剤を提供し、前記溶液は、（ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、（ｉｉ）約７．０と９．０の間のｐＫａを有するｐＨ緩衝剤とを含み、この場合、霧化（例えば、振動メッシュ式霧化）すると、前記ニトライト化合物製剤は、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成する。さらなる実施形態において、前記ニトライト化合物製剤は、（ａ）味マスキング剤をさらに含むニトライト化合物製剤、（ｂ）ニトライト化合物濃度が少なくとも１６．７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬであるニトライト化合物製剤であって、味マスキング剤をさらに含むものである該製剤、（ｃ）重量オスモル濃度が約６５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満であり、ニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１０：１、７５：１、１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１、５００：１または１０００：１を超えるモル濃度で存在するニトライト化合物製剤、（ｄ）重量オスモル濃度が約１２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ［５０ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬ］未満であるニトライト化合物製剤［この場合のニトライト化合物は、ｐＨ緩衝剤に対して１０：１、７５：１、１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１、５００：１または１０００：１を超えるモル濃度で存在する］、ならびに（ｅ）重量オスモル濃度が約２４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ［１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬ］未満であるおよびニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１０：１、７５：１、１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１、５００：１または１０００：１を超えるモル濃度で存在するニトライト化合物製剤［この場合の製剤は、味マスキング剤をさらに含む］、から選択される。一定の尚さらなる実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含む。一定の他の実施形態において、前記ｐＨ緩衝剤は、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（Ｎ−（２−ａｃｅｔａｍｉｄｏ）−２−ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセトアミノ）イミノ二酢酸（Ｎ−（２−ａｍｅｔａｍｉｎｏ）ｉｍｉｎｏｄｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ：ＡＤＡ）、Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン−スルホン酸（Ｎ−（１，１−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−３−ａｍｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｅ−ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＡＭＰＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（Ｎ，Ｎ−Ｂｉｓ（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−２−ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＢＥＳ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（Ｎ，Ｎ−Ｂｉｓ（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅ：ＢＩＣＩＮＥ）、ビス（２−ヒドロキシエチル（アミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン（Ｂｉｓ（２−ｈｙｄｒｏｘｙｔｈｅｙｌ（ａｍｉｎｏ−ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈａｎｅ：ＢＩＳ−ＴＲＩＳ）、１，３−ビス［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］プロパン（１，３−Ｂｉｓ［ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ］ｐｒｏｐａｎｅ：ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン）、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（２−（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＣＨＥＳ）、３−（Ｎ，Ｎ−ビス［２−ヒドロキシエチル］アミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（３−（Ｎ，Ｎ−Ｂｉｓ［２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｏ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＤＩＰＳＯ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ'−（３−プロパンスルホン酸）（Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ'−（３−ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ)：ＥＰＰＳ）、ジグリシン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ'−（４−ブタンスルホン酸）（Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ'−（４−ｂｕｔａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）：ＨＥＰＢＳ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ'−（２−エタンスルホン酸）（Ｎ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ'−（２−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）：ＨＥＰＥＳ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＭＯＰＳ）、ベータ−ヒドロキシ−４−モルホリンプロパンスルホン酸（ｂｅｔａ−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＭＯＰＳＯ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ'−ビス（２−エタンスルホン酸）（Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ，Ｎ'−ｂｉｓ（２−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）：ＰＩＰＥＳ）、ピペラジン−Ｎ，Ｎ'−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）（Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ，Ｎ'−ｂｉｓ（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）：ＰＯＰＳＯ）、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパン−スルホン酸（［（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−１，１−ｂｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］−１−ｐｒｏｐａｎｅ−ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＴＡＰＳ）、２−ヒドロキシ−３−［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−１−プロパンスルホン酸（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−［ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ］−１−ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＴＡＰＳＯ）、Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］−２−アミノエタンスルホン酸（Ｎ−［ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］−２−ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＴＥＳ）、トリシン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール［２−ａｍｉｎｏ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｈｔｙｌ）−１，３−ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ］の１若しくはそれ以上から選択され、これらは、それぞれ、６．５と９．３の間で選択されたｐＫａを有する。
一定の実施形態は、約７．０から約９．０のｐＨを有する水溶液を含む、肺送達のためのニトライト化合物製剤も提供し、前記溶液は、亜硝酸ナトリウムとサッカリンナトリウムとを含み、この場合のサッカリンナトリウムは、（ｉ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭ、または（ｉｉ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭから選択される濃度で存在する。さらなる実施形態において、前記製剤を霧化（例えば、振動メッシュ式霧化）すると、その製剤は、約０．１から約５マイクロメートル体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成する。
一定の実施形態において、肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物を提供し、このニトライト化合物製剤組成物は、（ａ）７．０より高いが９．０より低い最終ｐＨを有するニトライト化合物水溶液を含み、前記水溶液は、（ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、（ｉｉ）味マスキング剤と、（ｉｉｉ）ｐＨ緩衝剤とを含有する。一定の実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムである。一定の実施形態において、前記サッカリンナトリウムは、０．１ｍＭから２．０ｍＭの濃度である。一定の実施形態において、前記ｐＨ緩衝剤は、約６．５から約９．３のｐＫａを有し、および約７．０から約９．０のｐＨを維持するために十分な濃度である。一定の実施形態において、前記ｐＨ緩衝剤は、リン酸ナトリウムである。一定の実施形態において、前記リン酸ナトリウムは、約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度である。一定の実施形態において、前記ニトライト化合物製剤組成物を霧化（例えば、振動メッシュ式霧化）すると、その組成物は、約０．１から５．０マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成する。一定の実施形態において、前記ｐＨ緩衝剤は、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、ＡＣＥＳ、ＡＤＡ、ＡＭＰＳＯ、ＢＥＳ、ＢＩＣＩＮＥ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン、ＣＨＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ジグリシン、ＨＥＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＭＯＰＳＯ、ＰＩＰＥＳ、ＰＯＰＳＯ、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、ＴＡＰＳ、ＴＡＰＳＯ、ＴＥＳ、トリシン、およびＴＲＩＺＭＡから選択される１若しくはそれ以上の薬剤を含む。
一定の実施形態において、約７．０から約９．０の最終ｐＨおよび約１００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する水溶液を含む、肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤を提供し、前記溶液は、（ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、（ｉｉ）味マスキング剤と、（ｉｉｉ）６．５と９．３の間のｐＫａを有するｐＨ緩衝剤とを含み、この場合、霧化（振動メッシュ式霧化）すると、このニトライト化合物製剤は、約０．１から約５．０マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成する。一定の実施形態において、前記重量オスモル濃度は、（ａ）約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；（ｂ）約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；（ｃ）約１２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；（ｄ）約２４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；および（ｅ）約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度から選択される。一定の実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含む。一定の実施形態において、前記ｐＨ緩衝剤は、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、ＡＣＥＳ、ＡＤＡ、ＡＭＰＳＯ、ＢＥＳ、ＢＩＣＩＮＥ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン、ＣＨＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ジグリシン、ＨＥＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＭＯＰＳＯ、ＰＩＰＥＳ、ＰＯＰＳＯ、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、ＴＡＰＳ、ＴＡＰＳＯ、ＴＥＳ、トリシン、およびＴＲＩＺＭＡの１若しくはそれ以上である。
一定の実施形態において、肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤を提供し、このニトライト化合物製剤は、（ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、（ｉｉ）味マスキング剤と、（ｉｉｉ）６．５と９．３の間のｐＫａを有するｐＨ緩衝剤とを含み；霧化（例えば、振動メッシュ式霧化）すると、約０．１から約５．０マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成する。一定の実施形態において、前記製剤は、（ａ）約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；（ｂ）約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；（ｃ）約１２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；（ｄ）約２４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；および（ｅ）約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度から選択される重量オスモル濃度を有する。一定の実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含む。一定の実施形態において、ｐＨ緩衝剤はリン酸ナトリウムである。
一定の実施形態において、肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤を提供し、このニトライト化合物製剤は、（ｉ）約７．０から約９．０の最終ｐＨを有する水溶液と；（ｉｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度の亜硝酸ナトリウムと；（ｉｉｉ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと；（ｉｖ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムとを含む。一定の実施形態において、前記製剤を霧化（例えば、振動メッシュ式霧化）すると、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルが形成される。一定の実施形態において、約０．１から５マイクロメートルの体積平均径の医薬的に許容される霧化液体粒子を提供し、この霧化液体粒子は、（１）振動メッシュ式ネブライザおよびジェット式ネブライザの少なくとも一方においてニトライト化合物製剤を霧化して、前記霧化液体粒子を含むエアロゾルを得ることを含む方法によって形成され、この場合のニトライト化合物製剤は、（ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、（ｉｉ）味マスキング剤と、（ｉｉｉ）６．５と９．３の間のｐＫａを有するｐＨ緩衝剤とを含む。一定の実施形態において、前記霧化ニトライト化合物製剤は、約１００から約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。一定の実施形態において、前記霧化ニトライト化合物製剤は、（ａ）約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；（ｂ）約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；（ｃ）約１２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；（ｄ）約２４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；および（ｅ）約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度から選択される重量オスモル濃度を有する。一定の実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含む。一定の実施形態において、前記ｐＨ緩衝剤は、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、ＡＣＥＳ、ＡＤＡ、ＡＭＰＳＯ、ＢＥＳ、ＢＩＣＩＮＥ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン、ＣＨＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ジグリシン、ＨＥＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＭＯＰＳＯ、ＰＩＰＥＳ、ＰＯＰＳＯ、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、ＴＡＰＳ、ＴＡＰＳＯ、ＴＥＳ、トリシン、およびＴＲＩＺＭＡから成る群から選択される、少なくとも１つの（すなわち、１若しくはそれ以上の）薬剤である。一定の実施形態において、前記ｐＨ緩衝剤は、リン酸ナトリウムである。
一定の実施形態において、医薬的に許容されるニトライト化合物の治療有効量の肺床への送達をそのような送達が必要な被験者において行う方法を提供し、この方法は、（ａ）約７．０から約９．０のｐＨを有する水溶液を含むニトライト化合物製剤を霧化して、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成する段階［この場合、前記水溶液は、（ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの亜硝酸ナトリウムと、（ｉｉ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭのサッカリンナトリウムと、（ｉｉｉ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭのリン酸ナトリウムとを含む］と；（ｂ）（ａ）のエアロゾルを吸入によって投与し、それによってニトライト化合物の治療有効量を肺床に送達する段階とを含む。一定の実施形態において、投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後６０分以内の投与を含む。一定の実施形態において、投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後３５分以内の投与を含む。一定の実施形態において、投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後２５分以内の投与を含む。一定の実施形態において、投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後１５分以内の投与を含む。一定の実施形態において、投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後１０分以内の投与を含む。一定の実施形態において、投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後５分以内の投与を含む。
一定の実施形態において、肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物を提供し、このニトライト化合物製剤組成物は、（ａ）約７．０から約９．０の最終ｐＨを有する水溶液に少なくとも９０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムと；（ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと；（ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムとを含む。
一定の実施形態において、肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物を提供し、このニトライト化合物製剤組成物は、（ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と；（ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと；（ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムとを含む。
一定の実施形態において、肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物を提供し、このニトライト化合物製剤組成物は、（ａ）少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と；（ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと；（ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムとを含む。
一定の実施形態において、肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物を提供し、このニトライト化合物製剤組成物は、（ａ）少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と；（ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと；（ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムとを含む。
一定の実施形態において、肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物を提供し、このニトライト化合物製剤組成物は、（ａ）少なくとも２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と；（ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと；（ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムとを含む。
一定の実施形態において、肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物を提供し、このニトライト化合物製剤組成物は、（ａ）少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と；（ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと；（ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムとを含む。
一定の実施形態において、肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物を提供し、このニトライト化合物製剤組成物は、（ａ）少なくとも５ｍｇ／ｍＬまたは少なくとも１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と；（ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと；（ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムとを含む。
上で説明したニトライト化合物製剤組成物のいずれかの一定のさらなる実施形態において、肺送達は、吸入によるものである。一定のさらなる実施形態において、上で説明したニトライト化合物製剤、または上で説明した霧化液体粒子は、吸入による肺送達のためのものである。
一定の実施形態において、肺動脈性高血圧または虚血性再潅流傷害を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載するとおりのニトライト化合物製剤組成物の、または同じく本明細書に記載するとおりのニトライト化合物製剤の治療有効用量を、その必要がある被験者に投与することを含む。一定の実施形態において、前記虚血性再潅流傷害は、冠動脈性心疾患、脳卒中または移植に関連したものである。一定の実施形態において前記肺動脈性高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ＰＡＨ）は、Ｉ群ＰＡＨ、ＩＩ群肺高血圧（肺静脈性高血圧）、ＩＩＩ群肺高血圧（肺疾患および／または低酸素血症に関連した肺高血圧）、ＩＶ群肺高血圧（慢性血栓性および／または塞栓性疾患に起因する肺高血圧）、または組織球症Ｘ、リンパ管腫症、および／または肺血管の収縮を引き起こす他の病状を含む、Ｖ群肺高血圧である。
一定の実施形態において、キットを提供し、このキットは、（ａ）医薬的に許容されるニトライト製剤［前記製剤は、ニトライト化合物水溶液を含み、前記水溶液は、７．０より高いが９．０より低い最終ｐＨを有し、および（ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、ｉｉ）味マスキング剤と、（ｉｉｉ）ｐＨ緩衝剤とを含有する］と；（ｂ）（ａ）のニトライト製剤をエアロゾル化することに適しているネブライザとを有する。一定の実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムである。一定の実施形態において、前記ｐＨ緩衝剤は、リン酸ナトリウムである。
一定の実施形態に従って、肺動脈性高血圧または虚血性再潅流傷害を治療する方法を提供し、この方法は、ネブライザを使用する吸入によって、ニトライト液体化合物製剤組成物の治療有効用量をその必要がある被験者に投与することを含み、この場合のネブライザは、体積平均５マイクロメートル未満の粒子で約０．２５から９０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを含有する吸入エアロゾルを前記被験者に送達する。もう１つの実施形態において、約１から約３６０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを収容するように液体亜硝酸ナトリウム製剤が充填されたエアロゾル化装置を提供し、この場合の装置は、５マイクロメートル未満の体積平均径の粒子で約０．２５から９０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを含有するエアロゾルを被験者に送達する。もう１つの実施形態において、約０．３６から約１２９ｍｇの亜硝酸ナトリウムを収容するように液体亜硝酸ナトリウム製剤が負荷されたエアロゾル化装置を提供し、この場合の装置は、５マイクロメートル未満の体積平均径の粒子で約０．２５から９０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを含有するエアロゾルを被験者に送達する。
もう１つの実施形態において、肺動脈性高血圧または虚血性再潅流傷害を治療する方法を提供し、この方法は、ドライパウダ式吸入器を使用する吸入によって、ドライ・パウダ・ニトライト化合物製剤組成物の治療有効用量をその必要がある被験者に投与することを含み、この場合のドライパウダ式吸入器は、５マイクロメートル未満の体積平均径の粒子で約０．１８ｍｇから１８ｍｇの亜硝酸ナトリウムを含有するエアロゾルを前記被験者に送達する。もう１つの実施形態において、吸入吸気１回につき約０．３５ｍｇから約３５ｍｇの亜硝酸ナトリウムを収容するように、ドライパウダ亜硝酸ナトリウム製剤が負荷された単回または多回投与用のドライパウダ式吸入器を提供し、この場合、前記ドライパウダ式吸入器は、吸入吸気１回につき５マイクロメートル未満の平均径の粒子で約０．１８から１８ｍｇの亜硝酸ナトリウムを含有するエアロゾルを前記被験者に送達する。上で説明した方法の一定のさらなる実施形態において、前記亜硝酸ナトリウムの投与は、結果として約０．１μＭから約１０μＭのピーク血漿ニトライトをもたらす。上で説明したエアロゾル化装置またはドライパウダ式吸入器の一定のさらなる実施形態において、前記送達は、結果として約０．１μＭから約１０μＭのピーク血漿ニトライトをもたらす。上で説明したニトライト化合物製剤組成物の一定のさらなる実施形態において、前記ニトライトは、亜硝酸ナトリウムである。上で説明したニトライト化合物製剤組成物の一定のさらなる実施形態において、肺送達は、吸入によるものである。
本発明のこれらおよび他の観点は、後続の詳細な説明および添付の図面への参照によって明らかになるであろう。本明細書において参照するおよび／または出願データシートに列挙する米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献はすべて、それぞれが個々に組み込まれているかのごとく、それら全体がそれらの参照により本明細書に組み込まれる。必要な場合には、様々な特許、出願および出版物の概念を利用して本発明の観点を少し変えて本発明のさらなる実施形態を提供することができる。
図１は、ＰＡＰおよび一酸化窒素産生に対する吸入亜硝酸ナトリウムの効果を示すものである。単離したウサギ肺の肺動脈にカニューレを挿入し、〜１２％ヘマトクリットを含有する緩衝剤で潅流した。Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ ２００１によって記載されているとおりに肺を換気し、肺／動脈圧を血圧トランスデューサによってモニタした。システムが安定したら、１５分間にわたって酸素含有量を３％に低下させ、その結果、ＰＡＰを上昇させることにより、低酸素操作を誘導した。その後、リン酸塩緩衝剤（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ：ＰＢ）またはクエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ：ＣＡ）／リン酸塩緩衝剤のいずれかで（両方とも、ｐＨ５．５で、１群あたりｎ＝５／６）調製した亜硝酸ナトリウムの作用を、第二低酸素攻撃中に霧化によって施与した。図１、左パネル：両方の緩衝系における亜硝酸ナトリウムが、薬物低酸素攻撃前と比較してＰＡＰを有意に（５０％を超えて）低下させた（ｐ<０．０５）。図１、右パネル：呼気一酸化窒素は、対照と比較して両方の亜硝酸ナトリウム調製品によって有意に増加されたが、クエン酸中で調製した亜硝酸ナトリウムのほうが、リン酸塩緩衝剤のみの中で調製したものより有意に多くの一酸化窒素を生じさせた（ｐ<０．０５）。＊は、対照からの有意差を示し、＊＊は、リン酸塩緩衝剤中のニトライトとの有意な差を示す。 図２は、ＰＡＰに対する吸入亜硝酸ナトリウムの持続作用を示すものである。単離したウサギ肺の肺動脈にカニューレを挿入し、図１に関して説明したように潅流した。システムが安定した後、１５分間にわたって酸素含有量を３％に低下させ、その結果、ＰＡＰを上昇させることにより、低酸素操作を誘導した。その後、リン酸塩緩衝剤中で調製した亜硝酸ナトリウムの作用を、第三低酸素攻撃中に噴霧によって施与した。投与前に測定したものと同じレベルの低酸素誘導ＰＡＰに戻る時間の関数として持続作用を測定する。半減期を〜１０分として計算し、持続効果は、≧６０分となる。 漸増濃度のシルデナフィル（Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）の存在下での単離したラット大動脈輪の用量依存性弛緩を示すものである。フェニレフリンによって誘導した大動脈輪の予備収縮を薬物溶液が減少させるかどうかの、単離したラット大動脈輪モデル試験。簡単に言うと、ラット大動脈を切除し、脂肪および付着組織を洗浄した。その後、血管を個々の輪セグメント（ｒｉｎｇ ｓｅｇｍｅｎｔｓ）（２〜３ｍｍ幅）に切断し、力−変位トランスデューサから組織浴に懸濁させた。次の組成（ｍＭ）の重炭酸塩緩衝Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ（ＫＨ）溶液の浴に輪セグメントを浸した：ＮａＣｌ １１８；ＫＣｌ ４．６；ＮａＨＣＯ３ ２７．２；ＫＨ２ＰＯ４ １．２；ＭｇＳＯ４ １．２；ＣａＣｌ２ １．７５；Ｎａ２ＥＤＴＡ ０．０３、およびグルコース １１．１。２グラムの受動的負荷をすべての輪セグメントに適用し、これらの実験全体にわたってこのレベルを維持した。各実験の開始時、インドメタシンで処理した輪セグメントをＫＣｌ（７０ｍＭ）で脱分極させて、血管の最大収縮容量を決定した。その後、輪を入念に洗浄し、平衡させた。後続の実験のために、血管をフェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ：ＰＥ）（３×１０−８〜１０−７Ｍ）で最大下収縮させた（ＫＣｌ応答の５０％）。 漸増濃度の亜硝酸ナトリウム（黒丸）の存在下での単離されたラット大動脈輪の用量依存性弛緩および（図３において測定した有効用量の〜５０％で）シルデナフィルの存在下での亜硝酸ナトリウムの追加の効果を示すものである。簡単に言うと、亜硝酸ナトリウム相乗作用実験のために、５０ｎＭ シルデナフィルを選択した。これは、フェニレフリンによって誘導された大動脈収縮のおよそ５０％減少を可能にしたからである。亜硝酸ナトリウム相乗作用測定のために、大動脈輪を、先ず、５０ｎＭのシルデナフィルに曝露して、大動脈輪収縮を部分的に減少させた。平衡させた後、漸増量の亜硝酸ナトリウム（５００ｎＭ〜５０μＭ）を緩衝剤に添加し、それぞれの添加後、張力測定値を記録した。
本発明は、本明細書に開示するような幾つかの実施形態において、治療に有用な一酸化窒素（ＮＯ）およびまたはニトライトレベルの迅速な効用と持続的な効用の両方を可能にする様式で、亜硝酸アニオンの局所送達に関して過去に例のない利点を１つ若しくはそれ以上の所望の組織にもたらす、ニトライト化合物製剤のための組成物および方法を提供する。
一定の好ましい実施形態において、およびさらに詳細に下で説明するように、前記ニトライト化合物製剤の送達は、哺乳動物被験者における呼吸器管組織への、例えば、ヒト患者における呼吸気道経由で肺床（例えば、肺胞毛細血管床）への送達である。一定の特に好ましい実施形態によると、肺床への送達は、本明細書に記載するようなニトライト化合物製剤の吸入療法によって達成される。
これらおよび関連実施形態は、投与すると直ちに所望の組織が治療に有効なＮＯおよびまたはニトライトを利用できるようにし、その上、同じ投与事象で驚くほど持続する継続期間ももたらし、この間に、局所送達された亜硝酸アニオンを生体内利用可能なＮＯに変換することにより治療効果を延長し、治療的および／または予防的恩恵を有益に提供するであろう。
本明細書に開示する組成物および方法は、多種多様な組織へのニトライト化合物およびその生成物、ＮＯ、のそのような迅速なおよび持続的な局所送達に備えるものである。例えば、脳卒中、心臓発作または他の心血管疾患、移植（例えば、肺、肝臓、腎臓、心臓など）または血管移植片および／または迅速なおよび持続的な生体内的利用可能なＮＯ療法が指示され得る他の状態に関するものであり得るような、虚血−再潅流傷害および肺動脈性高血圧および他の状態をはじめとする、非常に多数の臨床的に有意な状態の治療のための実施形態が考えられる。
従って、様々な実施形態は、エアロゾル投与を用いる、および罹患組織への高濃度、徐放性活性薬物送達の直接曝露による、ヒトおよび／または獣医学的被験者における肺高血圧の予防および治療における最適な予防および治療活性のための組成物および方法を提供する。具体的には、および一定の好ましい実施形態において、亜硝酸アニオン（ＮＯ２ −）または任意の亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウムを含む、ニトライト化合物の濃縮用量を送達する。
理論により拘束されることを望まないが、本明細書においてより詳細に説明するようなこれらおよび関連実施形態のうちの幾つかによると、ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオン（ＮＯ２ −）または任意の亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウム）は、インビボでの継続的で持続的なＮＯ生成に備える手法で、および実質的な量のＮＯが放出ガスとしてその製剤から急速に喪失されることとならない製剤によってニトライト化合物を徐々に還元して、生体内利用可能な一酸化窒素を生じさせることができるように選択される成分を有するニトライト化合物製剤で提供される。その代わりに、本明細書に開示する実施形態は、ニトライト化合物濃度およびｐＨの溶液パラメータの調整により、ＮＯがゆっくりと生成され溶液に溶解したままであるニトライト化合物製剤を得ることができるという発見に由来する。加えて、適切なニトライト製剤成分の選択による、本明細書において示すような、ｐＨのおよび製剤中の全溶質濃度の調整は、この製剤のインビボ投与後に生体内利用可能なＮＯの望ましい徐放をもたらす結果となると考えられる。さらに、ニトライトそれ自体が、本明細書に記載する治療効果の一部またはすべてに、それ自体、寄与し得る。
さらに、非限定的な理論によると、気相環境に気体ＮＯを喪失するのではなく液体に溶解した溶質としてＮＯを有利に保持することにより、本発明に開示する一定のニトライト化合物製剤は、より高いＮＯ濃度の肺床への吸入送達を可能にし、このより高いＮＯ濃度が、相応に延長した吸入投与事象を必要とすることなく、以前に可能と考えられていた期間より長期にわたって肺床で維持される。この吸入送達は、ニトライトからＮＯへの高い変換レベルによって生ずるＮＯガスバブルがその中に存在するニトライト溶液を送達することができない振動メッシュ式ネブライザなどの、制御された液体粒径を有するエアロゾルミストを発生させるネブライザ装置の使用を含むこともできる。従って、製剤水溶液によって溶解状態で維持することができるものより多くのＮＯガスをその成分が発生させない、本明細書において提供するような、ニトライト化合物製剤の選択から有意な恩恵が得られることをここで初めて開示する。
一定の関連実施形態によると、ニトライト化合物製剤中の溶解している溶質の総量の調整によって、そのような製剤の水溶液から形成される霧化液体粒子の性質をはじめとする治療に有益な特性を有する水性ニトライト化合物製剤が結果的に得られると、非限定的理論により考えられる。加えて、および本明細書に開示するように、ニトライト化合物濃度、ｐＨおよび全溶質濃度に関するものなどの本明細書において提供するパラメータの中で、全溶質濃度範囲の上部またはその付近での製剤の許容性は、本明細書において提供するような味マスキング剤を含めることによって増すことができる。
一定のそのような実施形態において、例えば、少なくとも２５ｍｇ／ｍＬ若しくは少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの濃度で水溶液（約４．７から約６．５のｐＨ）に溶解した亜硝酸ナトリウム、または約１００から３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの全重量オスモル濃度を有する水溶液中、約１４．５ｍＭ 亜硝酸アニオンから２．１７４Ｍ 亜硝酸アニオンの濃度でのニトライト化合物、を含むニトライト化合物製剤は、それによって吸入投与が許容可能になるように（すなわち、そうしなければ有効な治療的投与を妨げるであろう望ましくない味または刺激特性を克服するために）味マスキング剤をさらに含むことがある。従って、および本明細書においてより詳細に説明するように、（ｉ）溶液ｐＨ、（ｉｉ）ニトライト化合物の酸性賦形剤またはｐＨ緩衝剤に対するモル比、（ｉｉｉ）ＮＯが溶解状態で維持され、目に見えるバブルとして発生しないような、ＮＯへの亜硝酸アニオン還元率、（ｉｖ）亜硝酸アニオンの味マスキング剤に対するモル比、および（ｖ）製剤の全重量オスモル濃度のうちの１つ以上に関しての調合条件の調整は、一定の治療的および他の利点をもたらす。
上で述べたように、一定の好ましい実施形態において、ニトライト化合物は、亜硝酸アニオン（ＮＯ２ −）またはその任意の亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウムなどを含む。他の実施形態は、他のニトライト供与性または一酸化窒素供与性化合物から選択される薬剤を考えるものである。非限定的な例として、ニトライト（ＮＯ２ −）、ニトラート（ＮＯ３ −）、亜硝酸（ＨＮＯ２）、二酸化窒素（ＮＯ２ガス）、ニトライト供与性化合物、一酸化窒素供与性化合物、一酸化窒素（ＮＯガス）それ自体、またはそれらの塩は、プロドラッグ、今般開示する製剤および組成物中の徐放性または活性化合物として役割を果たすことができ、ならびに徐放性または活性薬物の最大濃度を生じさせるために十分な（例えば、発生ＮＯガスとしてそこで形成されるＮＯの投与前のニトライト化合物製剤による目に見えるほどの環境への喪失がなく、その喪失が、その調製の最初の１５分以内にニトライト化合物製剤中に存在する全ＮＯの約４０％、３０％、２０％、１５％、１０％、５％、３％、２％または１％未満であり得る）条件下でおよび時間にわたって、呼吸器管（肺床を含む）ならびに他の非経口および非経鼻局所要素（これらに限定されるものではないが、皮膚、直腸、膣、尿道、膀胱、眼および耳を含む）に送達することができる。本明細書に開示するような、一定の特に好ましい実施形態は、下気道への、言い換えると肺または肺要素（例えば、呼吸細気管支、肺胞管および／または肺胞）への、ニトライト化合物の、経口および／または経鼻吸入による、投与、例えば、そのような「肺送達」によって行って、肺血管構造へのニトライト化合物のそのような肺送達後に肺要素におよび／または循環系を経由して到達することができる他の組織および臓器に、ニトライト化合物の有効量を提供することができる投与に関する。
異なる薬品が、用量、形態、濃度および送達プロフィールに依存して様々な効力を有することは公知であるため、一定の今般開示する実施形態は、予防的であるまたは治療的に有意である抗高血圧、血管拡張、動脈拡張および／または血管再構築結果を生じさせる特定の調合および送達パラメータを提供する。従って、これらのおよび関連実施形態は、好ましくは亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム、などのニトライト化合物を含む。しかし、上で述べたように、本発明は、そのように限定されると解釈されず、特に好ましい実施形態によると、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウム、に関するものであり得る。他の考えられる実施形態は、本明細書に開示するものなどの、ニトライト供与性または一酸化窒素供与性化合物から選択される別の薬物に関するものであり得る。
一定の実施形態は、所望の抗高血圧、血管拡張、動脈拡張または血管再構築恩恵をもたらす有効濃度を供給するために、例えば、肺高血圧を有する患者を治療するためにおよび／または有害な血管再構築を予防するために、ミスト、気液懸濁若しくは液体霧化、ドライパウダおよび／または定量エアロゾル投与できるように調合された、本明細書において提供するようなニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウム）、または代替として、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物から選択される薬剤を考えるものである。これらのおよび関連用途は、罹病肺組織および付随血管構造の虚血環境での使用についても考えられる。非限定的な理論によると、関連疾患に付随する低酸素環境は、亜硝酸アニオンまたは亜硝酸塩（またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）の一酸化窒素への還元を増進させるであろう。本明細書に記載するニトライト化合物製剤および方法は、市販の吸入装置と共に、またはエアロゾル治療製品投与用の他の装置と共に用いることができる。
一定の実施形態は、例えば心筋梗塞、冠動脈カテーテル留置または心臓移植に随伴し得るような、虚血エピソード後または中の心臓の再潅流中にエアロゾル投与（例えば、吸入）を用いる、ヒトおよび／または獣医学的被験者における心臓の虚血性再潅流傷害の予防および治療における最適な予防および治療活性のための組成物および方法を提供する。一部の実施形態は、最大ＮＯレベルを左心房の直ぐ上流の肺血管構造に直接、および従って、動脈−心室内腔間曝露で冠動脈系に提供する、徐放性ＮＯ源としてのニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩）の直接的な高濃度の送達に備えるものである。
異なる薬品が、用量、形態、濃度および送達プロフィールに依存して様々な効力を有することは公知であるため、今般開示する実施形態は、急性虚血性再潅流傷害に対する、および心筋梗塞または他の心臓虚血事象、例えば冠動脈カテーテル留置中に引き起こされる事象後の虚血性再潅流傷害に対する保護を生じさせる、特定の調剤および送達パラメータを提供する。
一定の他の実施形態は、虚血性心筋再潅流傷害を治療および／または予防するために左心房および冠動脈に入る望ましい血液レベルをもたらす有効な濃度を供給するために、ミスト、気液懸濁若しくは液体霧化、ドライパウダおよび／または定量エアロゾル投与できるように調合された、ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオン若しくはその亜硝酸塩）、または代替として、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物から選択される薬剤を考えるものである。これらのおよび関連実施形態は、罹病心筋層および付随血管構造の、またはカテーテル留置などのイベント中に操作される冠動脈系の、虚血環境での使用について考えるものである。非限定的な理論によると、関連疾患に付随する低酸素環境は、亜硝酸アニオンまたは亜硝酸塩（またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）の一酸化窒素への還元を増進させるであろう。本明細書に記載するニトライト化合物製剤および方法は、市販の吸入装置と共に、またはエアロゾル治療製品投与用の他の装置と共に用いることができる。
様々な他の実施形態は、非限定的な例として梗塞または頚動脈カテーテル留置などの虚血性エピソード後または中の脳の再潅流中にエアロゾル投与を用いる、ヒトおよび／または獣医学的被験者における脳の虚血性再潅流傷害の予防および治療における最適な予防および治療活性のための組成物および方法を提供する。そのような曝露は、好ましい実施形態に従って本明細書において提供するようなニトライト化合物（例えば、硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウム）の、または他の実施形態では他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物から選択される薬剤の、直接的な高濃度の送達に備えるものである。
非限定的な例として、好ましい実施形態において、ニトライト化合物、例えば亜硝酸アニオン（ＮＯ２ −）またはその塩（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸マグネシウム）、あるいは代替的に、他の異なる実施形態において、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、例えば、ニトラート（ＮＯ３ −）若しくはその塩、亜硝酸（ＨＮＯ２）、二酸化窒素（ＮＯ２ガス）、一酸化窒素（ＮＯガス）それ自体、または別のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、徐放性または活性物質としての役割を果たすことができ、および徐放性または活性薬物の最大濃度を生じさせるように、左心房の直ぐ上流の肺血管構造、左心室動脈系および従って頚動脈系に直接送達することができる。異なる薬品が、用量、形態、濃度および送達プロフィールに依存して様々な効力を有することは公知であるため、本明細書に記載する実施形態は、急性虚血性再潅流傷害に対するおよび脳卒中または他の脳虚血事象後のＩ／Ｒ傷害に対する保護をもたらす特定の調合および送達パラメータを提供する。
好ましい実施形態において本明細書において提供するニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオン（ＮＯ２ −）若しくはその塩）、または異なる実施形態における他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、望ましい肺濃度を提供するために適切な用量で液体霧化、ドライパウダおよび／または定量エアロゾル投与するために調合することができる。そのような濃度から、左心房におけるおよび頚動脈に入るニトライト化合物（または他の薬剤）の十分な血液レベルを獲得することができ、脳卒中若しくは梗塞の結果として起こり得るまたは頚動脈カテーテル留置の結果として起こり得るような、脳における虚血性再潅流傷害を有益に治療および／または予防することもできる。これらのおよび関連実施形態によると、随伴する疾病によって誘導される低酸素環境は、一酸化窒素を生成するニトライト化合物の（またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の）還元を増進するであろうと非限定的な理論により予測される。本明細書に記載するニトライト化合物製剤および方法は、市販の吸入装置と共に、またはエアロゾル治療製品投与用の他の装置と共に用いることができる。
他の実施形態に従って、ヒトおよび／または獣医学的被験者における肺移植前、中または後の虚血性再潅流傷害の予防および治療における最適な予防および治療活性のための組成物および方法を提供する。そのような実施形態について、好ましい実施形態において本明細書において提供するようなニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸マグネシウム）または他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、エアロゾル投与、または移植前若しくは中のドナー肺の潅流および／または洗浄を用いて、導入する。そのような曝露は、ニトラート（ＮＯ３ −）若しくはその塩、亜硝酸（ＨＮＯ２）、二酸化窒素（ＮＯ２ガス）または他の化合物から選択することができるような、前記ニトライト化合物または他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の直接的な高濃度の送達に備えるものである。前記ニトライト化合物または他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の最大濃度によって、肺および肺血管構造の上皮表面に徐放性および／または活性薬物が直接提供される。
異なる薬品が、用量、形態、濃度および送達プロフィールに依存して様々な効力を有することは公知であるため、本明細書に記載する実施形態は、急性的には肺移植前または中、および肺移植後の虚血性再潅流傷害に対する保護をもたらす特定の調剤および送達パラメータを提供する。好ましい実施形態において本明細書において提供するようなニトライト化合物、または他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物（例えば、本明細書に開示するもの）は、肺移植前および中の虚血性再潅流傷害を有益に治療および／または予防することができるような、肺上皮表面から肺血管構造に直接吸収されるために十分である望ましい肺濃度を提供するために適する用量で、液体霧化、ドライパウダおよび／または定量エアロゾル投与するために調合することができる。これらおよび関連実施形態によると、（移植プロセス中の）ドナー肺の虚血環境は、一酸化窒素を生成するニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオン若しくはその塩）のまたはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の還元を増進するであろうという非限定的な理論により予測される。本明細書に記載するニトライト化合物製剤および方法は、市販の吸入装置と共に、またはエアロゾル治療製品投与用の他の装置と共に用いることができる。
一定の他の実施形態は、移植前または中の潅流および／またはドナー心臓の洗浄を用いる、ヒトおよび／または獣医学的被験者における心臓移植前または中の虚血性再潅流傷害の予防および治療における最適な予防および治療活性のための組成物および方法を提供する。そのような曝露は、好ましい実施形態に従って本明細書において提供するようなニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウム）の、または他の実施形態では、非限定的な例としてニトライト、ニトラート（ＮＯ３ −）およびその塩、亜硝酸（ＨＮＯ２）、二酸化窒素（ＮＯ２ガス）、ニトライト供与性化合物、一酸化窒素供与性化合物ならびに一酸化窒素（ＮＯガス）それ自体を含む、他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物から選択される薬剤の、直接的な高濃度の送達に備えるものである。これらの化合物は、徐放性または活性物質としての役割を果たすことができ、および肺および冠血管構造の上皮に対して徐放性または活性薬物の最大濃度を直接生じさせると考えることができる。異なる薬品が、用量、形態、濃度および送達プロフィールに依存して様々な効力を有することは公知であるため、本明細書に記載する実施形態は、心臓移植前または中の虚血性再潅流傷害に対する保護をもたらす特定の調合および送達パラメータを提供する。
好ましい実施形態に従って本明細書において提供するようなニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンおよびその塩）、または代替的に、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与剤は、心臓移植前および中の虚血性再潅流傷害を治療および／または予防するために十分なそのニトライト化合物または他の薬剤の心筋血管または組織レベルを達成するのために望ましい濃度で、液体潅流用にまたはドナー心臓の洗浄用に調合することができる。これらのおよび関連実施形態によると、ドナー心臓内の虚血によって誘導される低酸素環境は、一酸化窒素を生成する亜硝酸アニオン、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の還元を増進するであろうと非限定的な理論により予測される。本明細書に記載するこれらのニトライト化合物製剤および方法は、市販の吸入装置と共に、またはエアロゾル治療製品投与用の他の装置と共に用いることができる。
一定の他の実施形態は、移植前または中のエアロゾル投与および／または潅流および／またはドナー腎臓の洗浄を用いる、ヒトおよび／または獣医学的被験者における腎臓移植前、中または後の虚血性再潅流傷害の予防および治療における最適な予防および治療活性のための組成物および方法を提供する。そのような曝露は、好ましい実施形態に従って本明細書において提供するようなニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸マグネシウム、亜硝酸カリウムなど）の、または他の実施形態では、他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物から選択される薬剤の、直接的な高濃度の送達に備えるものである。非限定的な例として、亜硝酸ナトリウムなどのニトライト化合物、あるいは代替的に、ニトラート若しくはその塩、亜硝酸、二酸化窒素（ＮＯ２ガス）または一酸化窒素（ＮＯガス）それ自体が、徐放性または活性物質としての役割を果たす場合もある。これらの化合物は、腎臓移植中および後の虚血性再潅流傷害を治療または予防するために十分な血中濃度を達成するために、徐放性または活性薬物の最大濃度を直接生じさせるように血管構造に送達することができる。
異なる薬品が、用量、形態、濃度および送達プロフィールに依存して様々な効力を有することは公知であるため、本明細書に記載する実施形態は、腎臓移植中または後の虚血性再潅流傷害に対する保護をもたらす特定の調合および送達パラメータを提供する。好ましい実施形態において本明細書において提供するようなニトライト化合物、あるいは代替的に、本明細書に開示する他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与剤は、腎臓移植中および後の虚血性再潅流傷害を有益に治療および／または予防することができるような、左心房に入る血液中でそのニトライト化合物または他の薬剤の十分な血中濃度を達成するために望ましい肺濃度を提供する液体霧化、ドライパウダおよび／または計量エアロゾル投与のために調合することができる。これらのおよび関連実施形態によると、（移植プロセス中の）ドナー腎臓の虚血によって誘導される低酸素環境は、（ニトライト化合物の場合）亜硝酸アニオン、亜硝酸塩、または（代替的に、本明細書に開示する他の薬剤の場合）ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の一酸化窒素への還元を増進するであろうと非限定的な理論により予測される。本明細書に記載するニトライト化合物製剤および方法は、市販の吸入装置と共に、またはエアロゾル治療製品投与用の他の装置と共に用いることができる。
一定の他の実施形態は、ヒトおよび／または獣医学的被験者における肝臓移植前、中または後の虚血性再潅流傷害の予防および治療における最適な予防および／または治療活性のために組成物および方法を提供する。そのような実施形態について、好ましい実施形態において本明細書において提供するようなニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム）または、代替的におよび他の実施形態において、他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与剤は、エアロゾル投与または潅流および／またはドナー肝臓の洗浄を用いて移植前または後に導入される。そのような曝露は、（好ましい実施形態では）ニトライト化合物または（他の実施形態では）他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与剤の直接的な高濃度の送達に備えるものであり、この化合物または薬剤は、徐放性または活性物質としての役割を果たすことができ、および肝臓移植中または後の虚血性再潅流傷害を治療または予防するために十分な血中濃度を達成するために、徐放性または活性薬物の最大濃度を生じさせるように血管構造に直接送達することができる。異なる薬品が、用量、形態、濃度および送達プロフィールに依存して様々な効力を有することは公知であるため、本明細書に記載する実施形態は、肝臓移植中または後の虚血性再潅流傷害に対する保護をもたらす特定の調合および送達パラメータを提供する。好ましい実施形態において本明細書において提供するようなニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンおよびその塩、例えば亜硝酸ナトリウム）または他の実施形態における他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与剤は、肝臓移植中または後の虚血性再潅流傷害を有益に治療および／または予防することができるように、左心房に入るとそのニトライト化合物または他の薬剤の十分な血中濃度が達成される望ましい肺濃度を提供するために適する用量で、液体霧化、ドライパウダおよび／または計量エアロゾル投与のために調合することができる。これらのおよび関連実施形態によると、（肝臓移植プロセス中の）ドナー肝臓において虚血によって誘導される低酸素環境は、一酸化窒素を生成する亜硝酸アニオン、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の還元を増進するであろうと非限定的な理論により予測される。本明細書に記載するニトライト化合物製剤および方法は、市販の吸入装置と共に、またはエアロゾル治療製品投与用の他の装置と共に用いることができる。
一定の他の実施形態は、移植前または中に臓器のフラッシュ潅流および／または再潅流を用いる、ヒトおよび／または獣医学的被験者における臓器（非限定的な例として、肝臓、肺、腎臓、心臓）移植前または中の虚血性再潅流傷害の予防の際の最適な予防活性のための組成物および方法を提供する。そのような実施形態について、好ましい実施形態において本明細書において提供するようなニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム）または代替実施形態における本明細書に開示するものなどのニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与剤は、徐放性または活性物質として作用することができ、これを、望ましい最大薬物濃度で、移植臓器の上皮表面または血管構造に直接送達する、またはそのように直接送達するのではなく、望ましい薬物濃度を達成するために滴定することができる。
異なる薬品が、用量、形態、濃度および送達プロフィールに依存して様々な効力を有することは公知であるため、これらのおよび関連実施形態は、移植前または中の虚血性再潅流傷害に対する保護をもたらす特定の調合および送達パラメータを提供する。本明細書における好ましい実施形態において提供するようなニトライト化合物、または他のニトライト供与性若しくはＮＯ供与性化合物は、臓器移植前および中の虚血性再潅流傷害を減少する（例えば、実質的に有意な手法で、例えば適切な対照治療と比較して、低減する）または予防するために望ましい濃度を達成するように、液体またはドライパウダ（吸入）投与後の洗浄、潅流または再潅流のために調合することができる。
さらなる他の実施形態において、エアロゾル投与によっておよび罹患組織への高薬物濃度の直接的な送達によって達成することができる最適ニトライト化合物抗微生物活性（またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与剤抗微生物活性）を特徴とする、ヒトおよび／または獣医学的被験者における呼吸器管感染症（上部呼吸器管、呼吸器管気道、および肺区画の感染症を含む）の治療のための組成物および方法を提供する。一定の好ましい実施形態では、本明細書において提供するようなニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム）を送達し、および一定の他の実施形態では、本明細書に開示するような別のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与剤を送達することができる。前記ニトライト化合物、またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、活性薬物の最大濃度を生じさせる（例えば、発生ＮＯガスとしてそこで形成されるＮＯの、投与前の、ニトライト化合物製剤による目に見えるほどの環境への喪失がなく、その喪失が、その調製の最初の１５分以内にニトライト化合物製剤中に存在する全ＮＯの約４０％、３０％、２０％、１５％、１０％、５％、３％、２％または１％未満であり得る）ように、本明細書に記載する条件下でおよび十分な時間、呼吸区画、肺区画、および／または他の非経口局所区画（これらに限定されるものではないが、皮膚、直腸、膣、尿道、膀胱、眼および耳を含む）に送達すると、徐放性または活性物質としての役割を果たすことができる。
異なる薬品（例えば、本明細書において提供するようなニトライト化合物、または本明細書に記載するような他のニトライト供与性若しくはＮＯ供与剤）が、用量、形態、濃度および送達プロフィールに依存して異なる抗微生物効果を生じさせることは公知であるため、これらの実施形態は、例えば以前に実現されたものより高い濃度でおよび長い期間の継続時間にわたって生体内利用可能なＮＯを提供することによって、治療的に有意な抗微生物結果をもたらす、特定の調合および送達パラメータに関する。本明細書における好ましい実施形態において提供するようなニトライト化合物、または他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、異なる細菌感染症を有する患者を治療するための、当業者によく知られているような抗微生物基準（例えば、既存の常例的方法論に従って判定することができるような、組織部位の微生物の感染、生存度、コロニー形成または成長に対する検出可能な効果）に従って望ましい濃度を達成する用量での、液体霧化、ドライパウダおよび／または計量エアロゾル投与のために調合することができる。本明細書に記載するニトライト化合物製剤および方法（ならびに他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与剤の製剤および方法）は、市販の吸入装置と共に、またはエアロゾル治療製品投与用の他の装置と共に用いることができる。
上部呼吸器管（例えば、鼻、洞および咽頭区画）、呼吸気道（例えば、咽頭、気管および気管支区画）および肺または肺区画（例えば、呼吸細気管支、肺胞管、肺胞）を含む呼吸器管の１若しくはそれ以上の望ましい領域への直接的エアロゾル投与を、一定の好ましいでは、鼻腔内または経口吸入（例えば、「肺送達」）によって行って、呼吸器病変部位への滴定した高い濃度の薬物、プロドラッグ活性または徐放性送達を達成することができる。鼻腔内または経口吸入によるものなどのエアロゾル投与は、肺血管構造を通して他の組織または臓器、非限定的な例として心臓、脳、肝臓および／または腎臓、に達するような薬物、プロドラッグ活性または徐放性送達を提供するために（例えば、さらに肺送達に）も用いることができ、呼吸以外の薬物送達経路に付随する呼吸器外毒性のリスクが低減される。従って、特定のニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム）の、または別のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物治療用組成物の、効能は、調合および送達パラメータに依存して様々なであり得るため、本明細書に記載する一定の実施形態は、認知されている活性薬物化合物のための組成物の再調合および新規送達方法を反映している。他の実施形態は、局所病変および／または感染症を考えるものであり、これらの局所病変および／または感染症も、本明細書に記載する発見からの、例えば、皮膚、直腸、膣、尿道、膀胱、眼および／または耳への本明細書において提供するようなニトライト化合物製剤の、あるいは他のまたはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の直接曝露による、恩恵を受けることができる。
治療的投与のための任意の組成物（例えば、本明細書に記載するニトライト化合物製剤）を特性づけすることができる臨床および薬理学的基準に加えて、当業者は、所与の薬物組成物に特有の多数の物理化学的因子を知っている。これらとしては、水溶液、粘度、分配係数（ＬｏｇＰ）、様々な製剤の予測安定性、重量オスモル濃度、表面張力、ｐＨ、ｐＫａ、ｐＫｂ、溶解速度、痰透過性、痰結合／不活性化、味、咽頭刺激性および急性耐性が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の製品形態を選択する際に考慮するたの因子としては、その製剤（例えばニトライト化合物製剤）の物理化学、その製剤を使用することとなる所与の疾病徴候、および患者コンプライアンスが挙げられる。非限定的な例として、（例えば、液体粒子の霧化懸濁物などのミスとの経口および／または鼻腔内吸入による）エアロゾル送達に望ましいニトライト化合物製剤、および／またはエールゾル送達に望ましいニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物製剤は、包装する、および定量吸入装置などの吸入装置を使用して投与するために、単純液体、例えば水溶液（例えば、非内包可溶性賦形剤／塩を伴う可溶性ニトライト化合物）、複合液体、例えば水溶液（脂質、リポソーム、シクロデキストリン、マイクロカプセル化剤およびエマルジョンなどの可溶性賦形剤で内包または複合体化されているニトライト化合物）、複合懸濁物（単独の低溶解度の安定なナノ懸濁物としての、共結晶／共沈複合体としての、および／または固体−脂質ナノ粒子などの低溶解度脂質との混合物としてのニトライト化合物）、ドライパウダ（例えば、単独での、または低溶解度賦形剤／塩若しくは易溶解性ブレンド、例えばラクトース、との共結晶／共沈／霧化乾燥複合体若しくは混合物での、ドライ・パウダ・ニトライト化合物）、または有機溶剤溶性若しくは有機懸濁溶液の形態で提供することができる。
一定の好ましい実施形態に従って本明細書において提供するような特定のニトライト化合物製剤またはニトライト化合物製剤組成物の選択は、所望される製品包装による影響を受ける。包装の選択の際に考慮される因子としては、例えば、その製剤が凍結乾燥に付されることがあろうと無かろうと、固有の製品安定性；装置選択（例えば、液体ネブライザ、ドライパウダ式ネブライザ、定量吸入器）；および／または包装形態（例えば、液体としてバイアルに供給されようと、装置への挿入前にまたは挿入し次第溶解される凍結乾燥物として装置に供給されようと、単純液体または複合液体製剤；液体としてバイアルに供給されようと、凍結乾燥物としてバイアルに供給されようと、およびその装置に挿入される前に若しくは挿入し次第溶解される可溶性塩／賦形剤成分、または液体および固体成分の別包装を伴うまたは伴わない、複合懸濁製剤；バイアル、カプセルまたはブリスタパック内のドライパウダ製剤；ならびに易溶性若しくは低溶解度固体剤として個別の容器に単独でまたは易溶性若しくは低溶解度固体剤と共に包装される他の製剤）が挙げられる。
送達装置への挿入前にまたは挿入し次第混合されるような方法で、１若しくはそれ以上の個別に包装された薬剤を製造することができる。従って、一定の好ましい実施形態は、肺送達のためのニトライト化合物製剤組成物に関し、このニトライト化合物製剤組成物は、７．０より高いｐＨを有するニトライト化合物水溶液として提供される第一の容器と、酸性賦形剤水溶液として提供される第二の溶液とを含み、この場合、例えば霧化ミストなどのエアロゾルとして、経口吸入によりまたは鼻腔内吸入により投与する前に、第一の溶液と第二の溶液を混合してニトライト化合物製剤を形成する。一定のそのような実施形態によると、第一の溶液と第二の溶液を混合してニトライト化合物製剤を形成すると、前記ニトライト化合物は、約１４．５ｍＭ（０．６６７ｍｇ／ｍＬ）から約２．１７４Ｍ（１００ｍｇ／ｍＬ）硝酸アニオンの濃度で存在し、前記ニトライト化合物製剤は、約４．７から約６．５のｐＨを有し、および一酸化窒素バブルは、混合後少なくとも１５、３０、４５若しくは６０分間、視覚的に検出されない、および／または前記ニトライト化合物は、酸性賦形剤対して１５０：１、２００：１または２５０：１を超えるモル比で存在する。
一部の実施形態において、本発明は、ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）、亜硝酸カリウム（ＫＮＯ２）若しくは亜硝酸マグネシウム（Ｍｇ（ＮＯ２）２）、または亜硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ２）２）若しくは亜硝酸リチウム（ＬｉＮＯ２））のエアロゾルおよび／または局所送達に関する。これらのおよび関連実施形態は、呼吸器官管送達および特に（例えば、肺胞、肺胞管および／または気管支への）肺送達を考えており、一定のそのような実施形態は、心臓、脳、移植肺、移植肝臓、移植腎臓および他の臓器における虚血再潅流傷害に対する予防および／または治療法に限定されない方法において有用であり得るような、肺区画における肺血管構造への吸収などによる肺外曝露を、加えてまたは代替的に考えている。例えば、吸入による肺送達、および肺血管床による循環系へのその後の吸収は、冠および頚動脈系の直ぐ上流、ならびに腎臓および肝臓の上流に、疾病部位または潜在的疾病部位としてのこれらの臓器に直接入るために、亜硝酸アニオンを有益に配置することができる。亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸マグネシウムは、好適な溶解特性を有し、加えて、亜硝酸マグネシウムおよび亜硝酸カルシウムは、好適な化学量論的特性をもたらす。
その結果、単独でのまたは併用でのこれらの亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸マグネシウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸カルシウム、亜硝酸リチウム）のいずれもが、臨床的に望ましい亜硝酸アニオンおよび／または（ＮＯへのニトライトの還元に続いて）一酸化窒素をエアロゾルにより（例えば、液体霧化、ドライパウダ懸濁若しくは定量投与によって）または局所的に（例えば、水性懸濁物、油性調合物など、あるいは点滴、スプレー、坐剤、膏薬または軟膏など）投与することができ、および肺高血圧、例えば肺動脈性高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ＰＡＨ）、を有する被験者の、若しくは肺高血圧を有するリスクがある被験者の急性若しくは予防的治療のための、またはＩ／Ｒ傷害、例えば上述の臓器におけるＩ／Ｒ傷害、を阻止するための、または急性微生物（例えば、細菌、真菌、寄生生物などの）感染症の治療若しくはそのような感染症に対する予防のための方法において用いることができる。被験者がＰＡＨを有する若しくはＰＡＨを有するリスクがあるときに、または虚血性再潅流傷害が心臓、脳、移植肺、移植肝臓若しくは移植腎臓において発生したときに、または微生物感染症が存在するときに判定するための臨床基準は、当分野において公知である。吸入による肺送達よって、低減された全身曝露で、直接、臨床的に望ましい部位に、直接投与および滴定して投与することができる。一定の考えられる実施形態によると、亜硝酸マグネシウムまたは亜硝酸カルシウムの化学量論的利点は、例えば霧化液体ミストとしてのまたはドライパウダ製剤としての、エアロゾル化ニトライト化合物製剤の吸入吸気１回あたり最大限のニトライト化合物投与を活用することができる。
好ましい実施形態において、前記方法は、肺高血圧を有するまたは有する疑いがある被験者に、液体に溶解した亜硝酸アニオンまたはその塩（例えば、ＮａＮＯ２）を含有するエアロゾルガス（例えば、空気または別のガス中の液体粒子の懸濁物）としてニトライト化合物製剤を投与することによって、肺高血圧を治療する、または肺高血圧に対する予防として役立つ。肺高血圧は、ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００３，Ｖｅｎｉｃｅによって定義されているようなＩ〜Ｖ群の分類の中の状態を含む。定義されているように、これらの群は、Ｉ群肺高血圧（肺動脈性高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ＰＡＨ））、ＩＩ群肺高血圧（肺静脈性高血圧）、ＩＩＩ群肺高血圧（肺疾患および／または低酸素血症に関連した肺高血圧）、ＩＶ群肺高血圧（慢性血栓性および／または塞栓性疾患に起因する肺高血圧）、およびＶ群肺高血圧（サルコイドーシス、組織球症Ｘ、リンパ管腫症、および肺血管の収縮を引き起こす他の病状を含む、その他もろもろ）である。これらのおよび関連実施形態は、群Ｉ肺高血圧のサブカテゴリーも含み、これらは、例えば、Ｒｉｃｈ Ｓ．ｅｄ．Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｓｕｍｍａｒｙ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９８，Ｅｖｉａｎ，Ｆｒａｎｃｅによって定義されているようなさらなる分類を含み得る。その中で定義されているように、群Ｉ肺高血圧のこのさらなる分離は、Ｉ群ＰＡＨ（通常身体活動の制限なし）、ＩＩ群ＰＡＨ（活動のわずかな制限）、ＩＩＩ群ＰＡＨ（身体活動の顕著な制限）、およびＩＶ群ＰＡＨ（一切の身体活動を行うこと不能）を含む。
好ましい実施形態において、前記方法は、肺高血圧を有するまたは有する疑いがある被験者に、固定された組み合わせの液体霧化可能、ドライパウダまたは定量製剤エアロゾル亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）と第二若しくは第三の物質、非限定的な例として、シルデナフィル、エポプロスチノール、トレプロスチニル、イロプロスト、ボセンタン、シタキセンタン、アンブリセンタン、ヘパリン、ヘパリノイド、アンクロッド、他の血栓溶解薬、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、ワルファリン、ジギタリスおよびニモジピンとを、個別の製剤でまたは一緒に併用投与することによって、肺高血圧を治療する、または肺高血圧に対する予防として役立つ。
好ましい実施形態において、前記方法は、心筋虚血を有する若しくは有する疑いがある被験者に液体霧化、ドライパウダ若しくは定量エアロゾル亜硝酸アニオン若しくはその塩（または異なる実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤を投与することによって虚血エピソード後の心臓の虚血性再潅流傷害を治療する若しくは虚血エピソード後の心臓の虚血性再潅流傷害に対する予防として役立つ、または冠動脈カテーテル留置中の予防として役立つ。
好ましい実施形態において、前記方法は、脳虚血、梗塞（若しくは脳卒中）を有する若しくは有する疑いがある被験者に液体霧化、ドライパウダ若しくは定量エアロゾル亜硝酸アニオン若しくはその塩（または異なる実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤を投与することによって虚血エピソード後の脳の虚血性再潅流傷害を治療する若しくは虚血エピソード後の脳の虚血性再潅流傷害に対する予防として役立つ、または頚動脈カテーテル留置中の予防として役立つ。
好ましい実施形態において、前記方法は、肺移植を有する被験者に（移植前若しくは中に）フラッシュ剤としてまたは（移植後に）液体霧化、ドライパウダ若しくは定量エアロゾルとして亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤を投与することによって、移植前または後の肺の虚血性再潅流傷害を治療する、または肺移植前または後の肺の虚血性再潅流傷害に対する予防として役立つ。
好ましい実施形態において、前記方法は、腎臓移植を有する被験者に（移植前若しくは中に）フラッシュ剤としてまたは（移植後に）液体霧化、ドライパウダ若しくは定量エアロゾルとして亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤を投与することによって、移植前または後の腎臓の虚血性再潅流傷害を治療する、または腎臓移植前または後の肺の虚血性再潅流傷害に対する予防として役立つ。
好ましい実施形態において、前記方法は、肝臓移植を有する被験者に（移植前若しくは中に）フラッシュ剤としてまたは（移植後に）液体霧化、ドライパウダ若しくは定量エアロゾルとして亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤を投与することによって、移植前または後の肝臓の虚血性再潅流傷害を治療する、または肝臓移植前または後の肺の虚血性再潅流傷害に対する予防として役立つ。
好ましい実施形態において、前記方法は、心臓移植を有する被験者に（移植前若しくは中に）フラッシュ剤としてまたは（移植後に）液体霧化、ドライパウダ若しくは定量エアロゾルとして亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤を投与することによって、移植前または後の心臓の虚血性再潅流傷害を治療する、または心臓移植前または後の心臓の虚血性再潅流傷害に対する予防として役立つ。
好ましい実施形態において、前記方法は、心筋若しくは脳虚血、梗塞を有するまたは有する疑いがある被験者に、亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）のエアロゾル用の固定された組み合わせの液体霧化可能、ドライパウダまたは定量製剤と第二若しくは第三の物質、非限定的な例として、シルデナフィル、トリメタジジン、アロプリノール、エダラボン、ジルチアゼム、カリポリド、エニポリド、ＭＣＣ−１３５、抗ＣＤ１８抗体、抗Ｃ１１抗体、Ｐ−セレクチンアンタゴニスト、ペキセリズマブ、アデノシン、ニコランジル、静脈内マグネシウム、ヘパリン、ヘパリノイド、アンクロッド、他の血栓溶解薬、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、ジギタリス、ワルファリンおよびニモジピンとを、個別の製剤でまたは一緒に併用投与することによって、虚血エピソード後の心臓および／または脳の虚血再潅流傷害を治療する、または虚血エピソード後の心臓および／または脳の虚血再潅流傷害に対する予防として役立つ。
好ましい実施形態において、前記方法は、心筋および／または脳虚血および／または梗塞を有するまたは有する疑いがある被験者に、液体霧化、ドライパウダまたは定量エアロゾル製剤での心臓および／または脳保護療法を含む併用療法（これは、例えば、個別にまたは固定された組み合わせで行う／施与することができる）によって、虚血エピソード後の心臓および／または脳の虚血再潅流傷害を治療する、または虚血エピソード後の心臓および／または脳の虚血再潅流傷害に対する予防として役立つ、あるいは冠または頚動脈カテーテル留置中に予防として役立つ。そのような心臓および／または脳保護併用療法は、非限定的な例として、虚血プレコンディショニング、心房性ナトリウム利尿ペプチド、プロテインキナーゼＣ−デルタ阻害剤、グルカゴン様ペプチド１、ダルベポエチンアルファ、アトルバスタチンおよびシクロスポリンのうちの１若しくはそれ以上の投与を含む。
好ましい実施形態において、前記方法は、移植のために準備される臓器にまたは移植を受けた被験者に、エアロゾル亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）のエアロゾル用の固定された組み合わせの液体霧化可能、ドライパウダまたは定量製剤と第二若しくは第三の物質、非限定的な例として、シルデナフィル、トリメタジジン、アロプリノール、エダラボン、ジルチアゼム、カリポリド、エニポリド、ＭＣＣ−１３５、抗ＣＤ１８抗体、抗Ｃ１１抗体、Ｐ−セレクチンアンタゴニスト、ペキセリズマブ、アデノシン、ニコランジル、静脈内マグネシウム、ヘパリン、ヘパリノイド、アンクロッド、他の血栓溶解薬、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、ジギタリス、ワルファリンおよびニモジピンとを、個別の製剤でまたは一緒に併用投与することによって、腎臓、肺および／または肝臓移植に伴ってフラッシュする、再潅流させる、腎臓、肺および／または肝臓移植前、中または後の虚血性再潅流傷害を治療する、または腎臓、肺および／または肝臓移植前、中または後の虚血性再潅流傷害に対する予防として役立つ。
好ましい実施形態において、前記方法は、移植中に移植のために準備する臓器に、または移植を受けた被験者に、液体霧化、エピトープまたは定量エアロゾル亜硝酸アニオンまたはその塩（または別の実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）と併用で、心臓若しくは脳保護剤であることが公知の薬剤または心臓若しくは脳保護手技を施与することによって、腎臓、肺および／または肝臓移植に伴ってフラッシュする、再潅流させる、腎臓、肺および／または肝臓移植前、中または後の虚血性再潅流傷害を治療する、または腎臓、肺および／または肝臓移植前、中または後の虚血性再潅流傷害に対する予防として役立つ。そのような心臓または脳保護療法は、非限定的な例として、虚血プレコンディショニング、心房性ナトリウム利尿ペプチド、プロテインキナーゼＣ−デルタ阻害剤、グルカゴン様ペプチド１、ダルベポエチンアルファ、アトルバスタチンおよびシクロスポリンを含む。
もう１つの好ましい実施形態において、前記方法は、肺における病原性または日和見細菌（または他の微生物種）に感染している、感染しやすい、または感染症を有する疑いがある被験者に投与される濃縮液体霧化、ドライパウダまたは定量エアロゾル亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤を用いて、被験者における細菌または他の微生物（例えば、真菌、寄生生物など）感染症を治療する。
前記治療方法は、診断段階、例えば、肺高血圧を有するまたは有する疑いがある被験者を特定する段階も含むことがある。一部の実施形態において、前記方法は、Ｉ〜ＩＶクラスＩ群ＰＡＨへの分類をさらに含む。一部の実施形態において、亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）の送達量は、急性、亜急性若しくは慢性症状軽減の提供に、または血管構造再構築の逆転ならびにその後の生存増加および／または生活の質の向上に十分なものである。
前記治療方法は、診断段階、例えば、虚血事象、非限定的な例として脳における（例えば、脳卒中の場合の）若しくは心臓における（例えば、心筋梗塞の場合の）、または肺、肝臓若しくは腎臓移植以前、中若しくは後の、虚血事象を有するまたは有する疑いがある被験者を特定する段階を含むこともある。一部の実施形態において、液体霧化、ドライパウダまたは定量エアロゾルニトライトまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤の送達量は、肝臓、腎臓、心臓または肺移植前、中または後の再潅流傷害の予防にまたは予防の提供に、およびその後の生存増加および／または生活の質の向上に十分なものである。
前記治療的方法は、診断段階、例えば、特定の病原菌、日和見細菌または抗微生物薬耐性細菌に感染している患者を特定する段階も含むことがある。一部の実施形態において、前記方法は、１若しくはそれ以上の抗微生物薬に対する耐性を発現する可能性がある細菌のコロニーが形成された場合の患者を特定する段階を含む。一部の実施形態において、液体霧化、ドライパウダまたは定量エアロゾル亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）の送達量は、そうでなければ抗微生物薬耐性細菌に対して抗微生物効果を及ぼすことに、および／または他の抗微生物薬に対する耐性発現の克服、回避若しくは予防に十分なものである。
もう１つの実施形態において、液体霧化、ドライパウダまたは定量エアロゾル亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）の送達量は、既存の抗微生物薬耐性の克服または生物のさらなる耐性の予防に十分なものである。
もう１つの実施形態において、エアロゾル亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）の送達量は、細菌集団に影響を及ぼす既存の抗微生物薬耐性を、前に効力がなかった抗微生物薬の再導入を可能にするレベルに低下させることに十分なものである。そのような実施形態としては、液体霧化、ドライパウダまたは定量エアロゾル亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤と１若しくはそれ以上の抗微生物薬との先駆、同時または後続療法を挙げることができる。限定ではないが、併用投与または後続投与される抗微生物薬としては、エアロゾルトブラマイシンおよび／または他のアミノグリコシド、例えばアミカシン、エアロゾルアズトレオナムおよび／または他のベータ若しくはモノバクタム、エアロゾルシプロフロキサシン、エアロゾルレボフロキサシンおよび／または他のエアロゾル、経口若しくは非経口フルオロキノロン、エアロゾルアジスロマイシンおよび／または他のマクロライド若しくはケトライド、テトラサイクリンおよび／または他のテトラサイクリン類、キヌプリスチンおよび／または他のストレプトグラミン類、リネゾリドおよび／または他のオキサゾリジノン類、バンコマイシンおよび／または他の糖タンパク質、ならびにクロラムフェニコールおよび／または他のフェニコール類、ならびにコリスチン（ｃｏｌｉｓｉｔｉｎ）および／または他のポリミキシン類を挙げることができる。
もう１つの実施形態では、液体霧化、ドライパウダまたは定量エアロゾル亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）を抗微生物薬との固定された組み合わせで調製することができ、それらの抗微生物薬としては、トブラマイシンおよび／または他のアミノグリコシド、例えばアミカシン、アズトレオナムおよび／または他のベータ若しくはモノバクタム、レボフロキサシンおよび／または他の、フルオロキノロン類、アジスロマイシンおよび／または他のマクロライド若しくはケトライド、テトラサイクリンおよび／または他のテトラサイクリン類、キヌプリスチンおよび／または他のストレプトグラミン類、リネゾリドおよび／または他のオキサゾリジノン類、バンコマイシンおよび／または他の糖タンパク質、ならびにクロラムフェニコールおよび／または他のフェニコール類、ならびにコリスチン（ｃｏｌｉｓｉｔｉｎ）および／または他のポリミキシン類を挙げることができる。
上に記載した方法の一部の実施形態において、細菌は、グラム陰性菌、例えば、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・アシドボランス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ）、シュードモナス・アルカリゲネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、シュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、バルクホルデリア・セパチア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、アエロモナス・ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、シトロバクター・フロインディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、鼠チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、腸チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、パラチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、フレクスナー赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ソンネ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、肺炎杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スチアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ヘモリティカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、偽結核エルシニア菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、エルシニア・インターメディア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、パラ百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、気管支敗血症菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・ヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・パラヘモリチカス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ）、動物パスツレラ症病原菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、カタル球菌（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、カンピロバクター・フィタス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ）、ライム病ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、腸炎ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リステリア・サイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、キンゲラ属（Ｋｉｎｇｅｌｌａ）、モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、膣ガルドネレラ菌（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス３４５２Ａホモロジー群（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｇｒｏｕｐ）、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス・オバータス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・エガーシイ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ）、およびバクテロイデス・スプランキニカス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ）であり得る。上に記載した方法の一部の実施形態において、細菌は、グラム陰性嫌気性菌であり、非限定的な例として、これらとしては、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス３４５２Ａホモロジー群（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｇｒｏｕｐ）、バクテロイデス・ブルガタス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス・オバータス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ）、バクテロイデス・シータイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・エガーシイ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ）、およびバクテロイデス・スプランキニカス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ）が挙げられる。上に記載した方法の一部の実施形態において、細菌は、グラム陽性菌であり、非限定的な例として、これらとしては、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、コリネバクテリウム・ウルセランス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ）、肺連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・アガラクティアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・ミレリ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｉｌｌｅｒｉ）；連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（Ｇ群）；連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（Ｃ／Ｆ群）；糞便連鎖球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、腐生ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・インターメジウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、スタフィロコッカス・ヒイカス亜種ヒイカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ）、およびスタフィロコッカス・サッカロリティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）が挙げられる。上に記載した方法の一部の実施形態において、細菌は、グラム陽性嫌気性菌であり、非限定的な例として、これらとしては、ウロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔｉｎｉ）、およびボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）が挙げられる。上に記載した方法の一部の実施形態において、細菌は、抗酸菌であり、非限定的な例として、これらとしては、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、トリ結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、バテー杆菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、およびらい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）が挙げられる。上に記載した方法の一部の実施形態において、細菌は、非定型細菌であり、非限定的な例として、これらとしては、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびマイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）が挙げられる。
もう１つの実施形態において、被験者の予防的治療のための方法を提供し、この方法は、微生物感染症の疑いがある被験者または無症状若しくは低症状微生物感染症の慢性保有者に、液体霧化、ドライパウダまたは定量エアロゾル投与後に可能性のある感染部位または現感染部位において亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）の最小阻害濃度を達成するように、亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤を投与することを含む。１つの実施形態において、前記方法は、患者を細菌感染症のリスクがあるまたは感染症の症状再燃のリスクがある被験者として特定する段階をさらに含む。
もう１つの実施形態において、血液および／または肺中の閾値薬物濃度を生じさせ、維持するための、ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオン若しくはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム）製剤の、または一定の異なる実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の、液体霧化、ドライパウダまたは定量エアロゾル投与による患者の急性、慢性または予防的治療のための方法を提供し、前記閾値薬物濃度は、上皮内膜液（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｎｉｎｇ ｆｌｕｉｄ：ＥＬＦ）、中隔、肺組織、気管支洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ：ＢＡＬ）中の薬物レベルとしてまたは薬物動態分析による血中濃度の逆重畳積分によって評定することができる。１つの実施形態は、動物およびヒトにおける肺高血圧の治療のために罹患組織への直接的な高濃度または滴定した濃度の薬物曝露を果たす、エアロゾル投与の使用を含む。１つのそのような実施形態において、肺へのエアロゾル投与後に達成されるピーク血漿レベルは、０．０１マイクロモル ニトライトと１０００マイクロモル ニトライトの間となろう；もう１つの好ましい実施形態において、そのような投与後のピーク血漿レベルは、０．５〜７５マイクロモル ニトライトであろう；最も好ましい実施形態において、そのような投与後のピーク血漿レベルは、１〜５０マイクロモル ニトライトであろう；および他の好ましい実施形態において、前記ピーク血漿レベルは、０．１〜１０マイクロモル ニトライトであり得る。
もう１つの実施形態において、血液および／または肺中の閾値薬物濃度を生じさせるための、ニトライト化合物またはその塩（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸マグネシウム）（または一定の異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤の液体霧化、ドライパウダまたは定量エアロゾル投与による患者の急性、慢性または予防的治療のための方法を提供し、前記閾値薬物濃度は、上皮内膜液（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｎｉｎｇ ｆｌｕｉｄ：ＥＬＦ）、中隔、肺組織、気管支洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ：ＢＡＬ）中の薬物レベルとして、または肺血管構造に吸収されて肺外治療または予防に十分な薬物レベルを生じさせる血中濃度の薬物動態分析による逆重畳積分によって評定することができる。１つの実施形態は、移植前、中および後の心臓および／または脳ならびに組織、例えば肺、腎臓、肝臓および心臓組織の虚血性再潅流傷害（しかし、これらに限定されない）の治療および／または予防のために血管構造内への高濃度薬物曝露を果たす、エアロゾル投与の使用を含む。１つのそのような実施形態において、肺へのエアロゾル投与後に達成されるピーク血漿レベルは、０．０１マイクロモル ニトライトと１０００マイクロモル ニトライトの間となろう；もう１つの好ましい実施形態において、そのような投与後のピーク血漿レベルは、０．１〜１００マイクロモル ニトライトであり得；もう１つの好ましい実施形態において、そのような投与後のピーク血漿レベルは、０．５〜７５マイクロモル ニトライトであり得；一定の好ましい実施形態において、吸入後のピーク血漿レベルは、１〜５０マイクロモル ニトライトであり得；および他の好ましい実施形態において、前記ピーク血漿レベルは、０．１〜１０マイクロモル ニトライトであり得る。フラッシュ溶液は、これらの好ましい実施形態の範囲を超えて変動し得る。
もう１つの実施形態において、再潅流後に傷害を発現する可能性を低下させるまたは無くすための移植前および中の臓器（非限定的な例として、肝臓、腎臓、肺および心臓）の予防的処置方法を提供する。このために、洗浄、潅流または再潅流すると、移植することとなるまたは移植プロセス中の臓器が、０．１〜１００マイクロモルのピーク血漿および／または洗浄レベルを有する洗浄溶液または血漿レベルに曝露されるように、亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤のフラッシュ剤を調製し、亜硝酸アニオンまたはその塩を使用するもう１つの好ましい実施形態において、前記ピーク血漿および／または洗浄レベルは、０．５〜７５マイクロモル ニトライトを含有し、亜硝酸アニオンまたはその塩を使用する最も好ましい実施形態において、前記ピーク血漿および／または洗浄レベルは、１〜５０マイクロモル ニトライトを含有し、ならびに他の好ましい実施形態において、前記ピーク血漿および／または洗浄レベルは、０．１〜１０マイクロモル ニトライトを含有する。フラッシュ溶液は、これらの好ましい実施形態の範囲を超えて変動し得る。
もう１つの実施形態において、血漿および／または肺中の閾値薬物濃度を生じさせ、維持するるための、亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤の液体霧化、ドライパウダまたは定量エアロゾル投与による患者の急性、慢性または予防的治療のための方法を提供し、前記閾値薬物濃度は、上皮内膜液（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｌｉｎｉｎｇ ｆｌｕｉｄ：ＥＬＦ）、中隔、肺組織、気管支洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ：ＢＡＬ）中の薬物レベルとして、または薬物動態分析による血中濃度の逆重畳積分によって評定することができる。１つの実施形態は、動物およびヒトにおける細菌感染症の治療のために罹患組織への直接的な高濃度薬物曝露を果たす、エアロゾル投与の使用を含む。１つのそのような実施形態において、肺へのエアロゾル投与後に達成されるまたは中隔レベルは、０．０１マイクロモル ニトライトと１０００マイクロモル ニトライトの間となろう；もう１つの好ましい実施形態において、そのような投与後のピーク血漿レベルは、１〜５０マイクロモル ニトライトであろう。
もう１つの実施形態において、感染部位または感染のリスクがある部位において閾値薬物濃度を生じさせ、維持するための、亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤の非経口または非経鼻局所投与による患者の急性または予防的治療のための方法を提供する。１つの実施形態は、皮膚、直腸、膣、尿道、眼および耳組織における細菌感染症の治療または予防のために罹患組織への直接的な高濃度薬物曝露を果たす、エアロゾル投与の使用を含む。例えば、これらのおよび関連実施形態によると、用語エアロゾルは、スプレー、ミスト、または他の有核液体またはドライパウダ形態を含み得る。
もう１つの実施形態において、吸入によって亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤を投与するための方法を提供し、この場合、吸入液体エアロゾル（例えば、液体霧化または定量投与後）またはドライ・パウダ・エアロゾルは、約１マイクロメートルから１０マイクロメートル 空気動力学的質量中央径の平均粒径および約３マイクロメートルに等しいまたはそれ未満の粒径幾何標準偏差を有する。もう１つの実施形態において、前記粒径は、２マイクロメートルから約５ｍｍ質量中央空気力学的値および３マイクロメートルに等しいまたはそれ未満の粒径幾何標準偏差である。１つの実施形態において、前記粒径幾何標準偏差は、約２マイクロメートルに等しいまたはそれ未満である。一定の関連および好ましい実施形態において、約０．１から約５．０マイクロメートル体積平均径の１個または多数の液体粒子を提供し、前記粒子は、本明細書に記載するようなニトライト化合物製剤を含む。
上に記載した方法の一部の実施形態において、亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）は、治療有効濃度で、肺高血圧病変部位、肺の病変が疑われる部位、および／または肺への肺吸収部位に、少なくとも約１分、少なくとも約５分間、少なくとも約１０分間、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約１時間、少なくとも２時間、少なくとも約４時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間少なくとも４８時間、少なくとも７２時間若しくは少なくとも約１週間にわたって残存する。前記有効亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト化合物製剤）濃度は、治療効果を生じさせるために十分なものであり、前記効果は、高血圧病変部位に限局される場合もあり、または高血圧病変部位から広域作用性である場合もある。
上に記載した方法の一部の実施形態において、吸入投与後、亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト化合物製剤）は、治療有効濃度で、虚血部位、再潅流傷害の可能性のある部位、非限定的な例として、心臓、脳、移植肺、移植腎臓および／または移植肝臓に、少なくとも約１分、少なくとも約５分間、少なくとも約１０分間、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約１時間、少なくとも２時間、少なくとも約４時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間少なくとも４８時間、少なくとも７２時間または少なくとも約１週間にわたって残存する。前記有効亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト化合物製剤）濃度は、治療効果を生じさせるために十分なものであり、前記効果は、虚血性再潅流傷害の可能性のある部位に限局される場合もあり、または虚血性再潅流傷害の可能性のある部位から広域作用性である場合もある。
もう１つの実施形態において、再潅流後に傷害を発現する可能性を低下させるまたは無くすための、移植前または後の臓器（非限定的な例として、肝臓、腎臓、肺および心臓）の予防的処置のための方法を提供する。このために、洗浄、潅流または再潅流すると、移植することとなるまたは移植プロセス中の臓器が、ピークおよび／または持続亜硝酸アニオンレベルを有する洗浄溶液または血漿レベルに、虚血部位、再潅流傷害の可能性のある部位、非限定的な例として、心臓、脳、移植肺、移植腎臓および／または移植肝臓に、少なくとも約１分、少なくとも約５分間、少なくとも約１０分間、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約１時間、少なくとも２時間、少なくとも約４時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間少なくとも４８時間、少なくとも７２時間または少なくとも約１週間にわたって曝露されるように、亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤のフラッシュ剤を調製する。前記有効亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）濃度は、治療効果を生じさせるために十分なものであり、前記効果は、虚血性再潅流傷害の可能性のある部位に限局される場合もあり、または虚血性再潅流傷害の可能性のある部位から広域作用性である場合もある。
上に記載した方法の一部の実施形態において、亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）は、最小抗微生物阻害濃度で、感染部位、感染の疑いがある部位、または感染しやすい部位に、少なくとも約５分間、少なくとも約１０分間、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約１時間、少なくとも２時間、少なくとも約４時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間少なくとも４８時間、少なくとも７２時間または少なくとも約１週間にわたって残存する。前記有効亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）最小阻害濃度（ｍｉｎｉｍａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：ＭＩＣ）は、治療効果を生じさせるために十分なものであり、前記効果は、感染部位に限局される場合がある。一部の実施形態において、１若しくはそれ以上の亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤投与は、感染または感染する可能性のある生物ＭＩＣの少なくとも１倍から５０００倍（その中の倍、すべての整数値、例えば、前記生物ＭＩＣの２倍、４倍、８倍、１６倍、３２倍、６４倍、１２８倍、２５６倍、５１２倍、１０２８倍、２０５６倍、および４４１２倍を含む）のＥＬＦ、ＢＡＬおよび／または中隔亜硝酸アニオン（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）濃度を実現する。
肺部位などの、一部の実施形態において、亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤を１回若しくはそれ以上の投与で投与して、少なくとも約０．５ｍｇから約１００ｍｇ（その中のすべての整数値、例えば、１、２、４、６、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０および９０ミリグラムを含む）の亜硝酸アニオンの（または異なる実施形態では、他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の）吸入可能送達日用量を達成する。同様に、亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤を一回若しくはそれ以上の投与で投与して、少なくとも約１００から約３００ｍｇ（その中のすべての整数値、例えば、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１７５、２００および２５０ｍｇを含む）の亜硝酸アニオンの（または異なる実施形態では、他のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の）吸入可能送達日用量を達成する。記載した吸入可能送達用量での亜硝酸アニオンまたはその塩（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）製剤を、１０回の吸入吸気、８回の吸入吸気、６回の吸入吸気、４回の吸入吸気、３回の吸入吸気、２回の吸入吸気または１回の吸入吸気で、２０分未満で、１０分未満、７分未満、５分未満、３分未満で、２分未満で投与する。
本明細書の別の箇所でも述べているように、好ましい実施形態において、本明細書に記載するようなニトライト化合物において使用するためのニトライト化合物は、亜硝酸アニオン（ＮＯ２ −）またはその塩、例えば、特に好ましい実施形態では、亜硝酸ナト前記リウム、亜硝酸カリウムまたは亜硝酸マグネシウムを含み、および他の好ましい実施形態において、前記亜硝酸塩は、亜硝酸カルシウム、亜硝酸銀または亜硝酸リチウムであり得る。
本明細書に記載する組成物および方法の一定の他の異なる実施形態によると、前記ニトライト供与性または一酸化窒素供与性化合物は、ニトラート、二酸化窒素、一酸化窒素（ガス）それ自体、窒素ガス、アルギニン、ニトロソチオール、ニトログリセリン、グルタミン、リシン、あるパラ銀、亜硝酸アミル、一酸化窒素供与性アスパラギン、ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル、ニトロプルシド、ニトロソベンゼン、塩化ニトロシル、Ｏ−ニトロソエタノール、亜硝酸エチル、硝酸エチル、Ｓ−ニトロソグルタチオン、塩化ニトロシルルテニウム（ＩＩＩ）、テトラフルオロホウ酸ニトロシル、ペンタクロロニトロシルルテニウム（ＩＩ）酸カリウム、硝酸ニトロシルルテニウム（ＩＩＩ）、１−ニトロソ−２−ナフトール、１−ニトロソ−２−ナフトール−３，６−ジスルホン酸、２−メチル−２−ニトロソプロパン、２−ニトロソ−１−ナフトール、３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロソ−Ｎ−プロピルアミノ）プロパンスルホン酸、３−ヒドロキシ−４−ニトロソ−２，７−ナフタレンジスルホン酸、６−ニトロソ−１，２−ベンゾピロン、クプフェロン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロソアニリン、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−エチルブチルアミン、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−エチル尿素、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルブチルアミン、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素、Ｎ−ニトロソジフェニルアミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ＤＬ−ペニシラミン、１，３，５−トリ−ｔ−ブチル−２−ニトロソベンゼン、４−ヒドロキシ−３−ニトロソ−１−ナフタレンスルホン酸、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ニトロソアニリン、Ｎ−ニトロソジフェニルアミン、Ｎ−ニトロソジフェニルアミン、Ｎ−ニトロソジフェニルアミン溶液、デホスタチン、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）−Ｎ−メチル、ＰＡＰＡ ＮＯＮＯａｔｅ、６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソウラシル、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）−Ｎ−メチル−Ｎ−メチル、１，３−ジフルオロ−２−ニトロソ−ベンゼン、１，８−ジヒドロキシ−２−ニトロソ−３，６−ナフタレンジスルホン酸、銅錯体、１−エチル−３−ニトロソ−２−フェニルインドール、１−エチル−３−ニトロソ−ピペラジン、１７−アルファ−クロロ−１７−ベータ−ニトロソ−５−アルファ−アンドロスタン、２，６−ジアミノ−５−ニトロソ−４−ピリミジノール、２−ニトロ−１−ニトロソ−１−フェニルシクロヘキサン、２−ニトロソ−１，２−ジヒドロハルマリン、２−ニトロソ−１−ナフトール−３，６−ジスルホン酸、２−ニトロソ−４，７，７−トリメチル−２−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタン−３−オン、２−ｔ−ブチル−６−メチル−４−ニトロソ−フェノール、３，５−ジメチル−４−ニトロソ−１Ｈ−ピラゾール−３−アルファ−クロロ−３−ベータ−ニトロソ−５−アルファ−コレスタン、３−アルファ−クロロ−３−ベータ−ニトロソ−５−アルファ−コレスタン、３−クロロ−３−ニトロソ−５−ベータ−コレスタン、３−ニトロ−１−ニトロソ−１−オクチルグアニジン、３−ニトロソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４，５）デカン−２−オン、３−ニトソ（ｎｉｔｏｓｏ）−２，４，６−トリアセトアミドピリジン、３−ニトロソ−２−フェニルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリミジン、４−アルファ−クロロ−４−ベータ、ニトロソ−５−アルファ−コレスタン、４−ヒドロキシ−３−ニトロソ−１−ナフタレン−スルホン酸、４−ヒドロキシ−３−ニトロソ−１−ナフタレン−スルホン酸、５−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−３−ニトロソ−２−オキサゾリジノン、５−ニトロソ−キノリン−８−オール、６−アミノ−５ニトロソ−２−チオウラシル、７−アルファ−クロロ−７−ベータ−ニトロソ−５−アルファ−コレスタン、７−メチル−３−ニトロソ−２−フェニルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン、ジエチル−（３−ニトロソ−フェニル）−アミン、Ｎ−（２−エトキシ−Ｐｈ）−２−（１−ニトロソ−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノザリン−２−イル）−アセトアミン−（４−ブロモ−フェニル）−５−ニトロソ−ピリミジン−２，４，６−トリアミン、Ｎ−メチル（ｍｅｈｔｙｌ）−Ｎ−ニトロソ−３−テトラヒドロチオフェンアミン−１，１−ジオキシド、Ｎ−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−ニトロソ−アミノ−メチル）−ベンズアミド、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−（２−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−Ｐ−トルエンスルホンアミン、Ｓ−（９−ニトロソス（ｎｉｔｒｏｓｏｓ）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−クロロエチルチオカルバマート、２−ニトロソトルエン、４−ニトロソジフェニルアミン、Ｎ−ニトロソジエチルアミン、ニトロソベンゼン、セムスタチン（Ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、亜硝酸ブチル、亜硝酸ジシクロヘキシルアミン、亜硝酸ジシクロヘキシルアンモニウム、亜硝酸エチル、亜硝酸イソアミル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸イソペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸テトラブチルアンモニウム、亜硝酸ビス（トリフェニルホスホラニリデン）アンモニウム、硝酸２−エチルヘキシル、硝酸イソブチル、および硝酸イソプロピルから成る群から選択される化合物のうちの１若しくはそれ以上である。
本明細書に際する方法の一部の実施形態において、本明細書において提供するような組成物、例えば、ニトライト化合物、またはニトライト化合物製剤、またはニトライト化合物を含む液体粒子、またはニトライト化合物製剤を含む多数の霧化液体粒子、またはニトライト化合物を含む水溶液を含む多数の霧化液体粒子を被験者に投与または送達することができ、この場合の被験者は、ヒトである。一部の関連実施形態において、前記被験者は、肺高血圧を有するヒト、または脳卒中などの脳虚血エピロード後の若しくは頚動脈カテーテル留置中の再潅流療法若しくは予防を必要とするヒト、または心筋梗塞などの心臓虚血エピソード後の若しくは冠動脈カテーテル留置中の再潅流療法若しくは予防を必要とするヒト、再潅流療法若しくは予防が望まれる肺、肝臓、腎臓若しくは心臓移植を必要とするヒト、または抗微生物（例えば、抗菌、抗真菌、抗寄生生物、抗ウイルスなど）療法を必要とするヒト、または嚢胞性線維症を有するヒト、または肺炎、慢性閉塞性肺疾患若しくは静脈洞炎を有するヒトである。一定のさらなる非限定的実施形態において、前記ヒト被験者は、Ｉ〜Ｖ群の１若しくはそれ以上の肺高血圧を有するまたは有する疑いがある。
本明細書に記載する方法の一定の他の関連実施形態において、本明細書において提供する場合のヒト被験者（例えば、前の段落に記載したような被験者）は、機械換気される場合があり、および一定のさらなるそのような実施形態では、例えば、インライン装置、例えば液体ネブライザ（非限定的な例として、ｔｈｅ Ａｅｒｏｇｅｎ Ａｒｅｏｎｅｂ Ｐｒｏ、アイルランド、ＧａｌｗａｙのＡｅｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）または同様のアダプタと液体霧化用装置を使用して、エアロゾル投与を行う。エアロゾル投与は、ドライパウダまたは定量エアロゾル発生および送達用のインラインアダプタを使用して行うこともできる。
本明細書に開示する一定の実施形態において、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウムの単純溶液（例えば、水溶液）を含む医薬組成物を提供する。一定の他の異なる実施形態は、本明細書に記載するようなおよび約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重要オスモル濃度（当分野において公知であるように、１キログラムの溶媒に溶解した溶質のモル数を指し、および重量オスモル濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ：Ｏｓｍ）またはオスモル毎キログラム（ｏｓｍｏｌｅｓ ｐｅｒ ｋｉｌｏｇｒａｍ：Ｏｓｍｏｌ／ｋｇ）として表すことができる）を有するニトライト供与性または一酸化窒素供与性化合物製剤（例えば、非内包水溶性賦形剤を伴うニトライト供与性または一酸化窒素供与性化合物）の単純溶液（例えば、水溶液）を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約４０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。他の実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０または６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約２０００、２２５０、２５００、２７５０、３０００、３２５０、３５００または３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。重量オスモル濃度に関して、およびまた本出願における他の箇所に関して、量の値を指すために用いるときの「約」（ｐＨの文脈でのもの以外。「約」指定ＰＨの意味は、緩衝剤に関して下でより詳細に説明するとおり規定する）は、指定されている量が、その示されている量より述べられている数値の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０パーセント大きいまたは小さいことがあることを意味する。
他の実施形態において、医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、一定のさらなる実施形態では、亜硝酸アニオンまたはその塩の単純水溶液を含み、および一定の他の異なる実施形態では、ニトライト供与性または一酸化窒素供与性化合物を含み、これらの医薬組成物は、約３０ｍＭから約３００ｍＭおよび好ましくは約５０ｍＭから約２００ｍＭの透過性イオン濃度を有し得る。一定のそのような実施形態において、前記組成物中の１若しくはそれ以上の透過性イオンは、クロライドおよびブロマイドから成る群から選択される。
他の実施形態において、医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、一定のさらなる実施形態では、脂質、リポソーム、シクロデキストリン、マイクロカプセル化剤およびエマルジョンなどの水溶性賦形剤で内包または複合体化されている亜硝酸アニオンまたはその塩を含む複合液体を含み、ならびに一定の他の異なる実施形態では、脂質、リポソーム、シクロデキストリン、マイクロカプセル化剤およびエマルジョンなどの水溶性賦形剤で内包または複合体化されているニトライト供与性または一酸化窒素供与性化合物を含む複合液体を含み、前記複合液体医薬組成物は、約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの溶液重量オスモル濃度を有する。１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。他の実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０または６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約２０００、２２５０、２５００、２７５０、３０００、３２５０、３５００または３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
一定の他の実施形態において、複合液体ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオン若しくはその塩）、または異なるが関連している実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物（例えば、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）を含む医薬組成物を提供し、この場合、前記化合物は、単独での若しくは共結晶／共沈複合体での低水溶性の安定なナノ懸濁物、または低溶解度脂質との混合物、例えば脂質ナノ懸濁物、として存在する。好ましくは、これらの実施形態の医薬組成物は、約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの溶液重量オスモル濃度を有するであろう。１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約４０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。もう１つの実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。他の実施形態において、前記重量オスモル濃度は、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０または６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約２０００、２２５０、２５００、２７５０、３０００、３２５０、３５００または３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
他の実施形態において、まさしく説明したものいずれかのような医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、液体ニトライト化合物製剤、または異なるが関連している実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物製剤を含み、前記製剤は、約３０ｍＭから約３００ｍＭ、または約５０ｍＭから約２００ｍＭの透過性イオン濃度を有する。幾つかのそのような実施形態において、前記組成物中の１若しくはそれ以上の透過性イオンは、クロライドおよびブロマイドから成る群から選択される。
本明細書に開示する一定の好ましい実施形態を含む、他の実施形態において、本明細書において提供するようなニトライト化合物製剤、または本明細書において提供するような医薬組成物は、味マスキング剤を含む。非限定的な例として、味マスキング剤としては、糖、サッカリン（例えば、サッカリンナトリウム［サッカリンＮａ］）、味、後味、知覚される不快な塩味、酸味若しくは苦味に有益な影響を及ぼすまたは（例えば、送達用量を減少させ得る若しくは処方された治療レジメンでの患者コンプライアンスに悪影響を及ぼし得るような、咳若しくはのどの痛み若しくは他の望ましくは副作用を引き起こすことによって）レシピエントを刺激する経口若しくは吸入製剤の傾向を低減する、甘味料または他の化合物若しくは薬剤を挙げることができる。一定の味マスキング剤は、ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム）と、または関連実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物と、複合体を形成することがある。一定の関連実施形態において、前記味マスキング剤は、高い効力、例えば、糖と比較して低濃度で大きな甘み付け（ｓｗｅｅｔｎｉｎg）または味マスキング能力を有する。限定ではないが、そのような高い効力の薬剤としては、アスパルテーム、サッカリン、スクラロースまたはネオタームが挙げられる。
本明細書に開示するニトライト化合物製剤に関する一定の好ましい実施形態において、前記製剤は、ニトライト化合物および味マスキング剤を含み、ならびに望ましい重量オスモル濃度および／または最適化透過性イオン濃度に関して最適化することができる。一定のそのような実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリン（サッカリンナトリウム）を含み、非限定的な理論によると、これは、極低濃度で存在するときでさえ望ましい味覚効果を提供するこの味マスキング剤の能力に関連した一定の利点をもたし、例えば、溶液の検出可能な重量オスモル濃度に対して殆どまたは全く影響を及ぼすことがなく、その結果、本明細書に記載する製剤は、有効濃度の液体溶解亜硝酸アニオンおよび／または液体溶解ＮＯ（すなわち、溶液状態で保持することができ、そのため容易に目に見えるガスバブルとして発生しない濃度でのＮＯ）を含有する水溶液を送達することができる。これらのおよび関連実施形態の非限定的な例としては、約４．７から約６．５のｐＨおよび約１００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する水溶液を含む、本明細書に記載するような肺送達のためのニトライト化合物製剤が挙げられ、前記溶液は、亜硝酸ナトリウムおよびサッカリンナトリウムを約１．３×１０３：１から約４．４×１０３：１の亜硝酸ナトリウム：サッカリンナトリウムのモル比で含む。関連した非限定的な例は、前記水溶液中にシトラート（例えば、クエン酸）を約２．０×１０２：１から約６．９×１０２：１の亜硝酸ナトリウム：シトラートのモル比でさらに含む。
同様に、本明細書に開示するニトライト化合物製剤（一部の実施形態では、一定の考えられるニトライト化合物製剤を含む）に関する一定の好ましい実施形態において、前記製剤は、ニトライト化合物製剤および味マスキング剤を含み、ならびに望ましい重量オスモル濃度および／または最適化透過性イオン濃度に関して最適化することができる。一定のそのような実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリン（サッカリンナトリウム）を含み、これは、極低濃度で存在するときでさえ望ましい味覚効果を提供し、例えば、溶液の検出可能な重量オスモル濃度に対して殆どまたは全く影響を及ぼすことがなく、その結果、訳７．０から約９．０のｐＨ範囲での本明細書に記載する製剤の送達が可能となる。これらのおよび関連実施形態の非限定的な例としては、約７．０から約９．０のｐＨおよび約３００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する０．６６７ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬのニトライトと、サッカリンナトリウムが存在する場合には、約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの間で存在するサッカリンナトリウムと、リン酸ナトリウムが存在する場合には、約０．１ｍＭから５．０ｍＭの間で存在するリン酸ナトリウム緩衝剤とを含有する水溶液を含む、本明細書に記載するような肺送達のためのニトライト化合物製剤が挙げられる。
同様に、本明細書に開示するニトライト化合物製剤（一部の実施形態では、一定の考えられるニトライト化合物製剤を含む）に関する一定の好ましい実施形態において、前記製剤は、ニトライト化合物製剤および味マスキング剤を含み、ならびに望ましい重量オスモル濃度および／または最適化透過性イオン濃度に関して最適化することができる。一定のそのような実施形態において、前記味マスキング剤は、サッカリン（サッカリンナトリウム）を含み、これは、極低濃度で存在するときでさえ望ましい味覚効果を提供し、例えば、溶液の検出可能な重量オスモル濃度に対して殆どまたは全く影響を及ぼすことがなく、その結果、訳７．０から約９．０のｐＨ範囲での本明細書に記載する製剤の送達が可能となる。これらのおよび関連実施形態の非限定的な例としては、約７．０から約９．０のｐＨおよび約３００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する１０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウムと、サッカリンナトリウムが存在する場合には、約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの間で存在するサッカリンナトリウムと、リン酸ナトリウムが存在する場合には、約０．１ｍＭから５．０ｍＭの間で存在するリン酸ナトリウム緩衝剤とを含有する水溶液を含む、本明細書に記載するような肺送達のためのニトライト化合物製剤が挙げられる。
もう１つの実施形態において、医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、投与前にニトライト化合物製剤中の（またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物製剤中の）亜硝酸アニオンを還元して、または関連しているが別の実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物と反応して、一酸化窒素を生成する薬剤を含む。そのような薬剤としては、例えば、結果として生ずる混合物を、本明細書に記載するような望ましい重量オスモル濃度についておよび／または最適化透過性イオン濃度について最適化することができるように、投与前に、ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオン若しくはその塩）と、またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物と、共調合されるまたは混合のために個別にバイアルに入れられる、アスコルビン酸などの還元剤、またはデキストロースなどの還元糖を挙げることができる。
一定の他の実施形態において、医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、亜硝酸アニオン若しくはその塩が、または異なるが関連している実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物が、投与前にその製剤で一酸化窒素を生成することができるように、溶液ｐＨを低下させる（例えば、検出可能な実質的に有意な様式で低下させる）薬剤を含む製剤を含む。非限定的な例として、そのような薬剤としては、クエン酸などの有機緩衝剤が挙げられる。望ましい重量オスモル濃度および／または望ましい透過性イオン濃度、例えば本明細書に開示するもの、を達成するためのそのような薬剤と亜硝酸アニオン若しくはその塩との、またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物との調合または混合後に得られるｐＨは、約ｐＨ４．０から約ｐＨ８．５、さらに好ましくは約ｐＨ４．７から約ｐＨ７．５、さらに好ましくは約ｐＨ４．７から約ｐＨ６．５、またはさらに好ましくは約ｐＨ５．０から約ｐＨ６．０であり得る。
もう１つの実施形態において、投与前に中性ｐＨ製剤を生成するための医薬組成物を提供する。非限定的な例として、そのような薬剤としては、クエン酸などの有機緩衝剤またはホスファートなどの無機緩衝剤を挙げることができる。一定の実施形態において、前記製剤は、亜硝酸アニオンおよび亜硝酸塩がもともと中性であるので、ｐＨ緩衝剤なしで調製することができる。しかし、緩衝剤を含めることによってｐＨ安定性を有益に促進することができる。望ましい重量オスモル濃度および／または望ましい透過性イオン濃度、例えば本明細書に開示するもの、を達成するために調合されるものを含む、これらのおよび関連実施形態において、前記ニトライト化合物水溶液の結果としてのｐＨは、約６．０から約９．０、さらに好ましくは約ｐＨ６．５から約ｐＨ８．０、またはさらに好ましくは約ｐＨ７．０から約ｐＨ８．０であり得る。
他の実施形態において、単純ドライパウダ製剤を含む医薬組成物を提供し、前記単純ドライパウダ製剤は、ニトライト化合物またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物を単独でドライパウダの形態で、またはラクトースなどのブレンド剤と共に含む。他の実施形態において、亜硝酸塩がナトリウム、マグネシウム、カリウム、リチウムまたはカルシウムであるような、液体、ドライパウダまたは定量吸入装置において使用される医薬組成物を提供する。他の実施形態において、複合ドライパウダ亜硝酸アニオン、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物製剤（例えば、ラクトースなどのブレンド剤を伴うまたは伴わないドライパウダ形態の低水溶性賦形剤／塩との共結晶／共沈／霧化乾燥複合体または混合物でのニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）を含む医薬組成物を提供する。
他の実施形態において、ニトライト化合物、または異なる実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、を投与するためのシステムを提供し、このシステムは、ニトライト化合物製剤またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物製剤の溶液を含む容器と液体ネブライザとを含み、この液体ネブライザは、前記容器と物理的に連結または共に包装されており、ならびに約０．１マイクロメートルから約５マイクロメートル体積平均、または約２から約５マイクロメートル空気動力学的質量平均径の粒径と約２．５マイクロメートル空気動力学的質量平均径に等しいまたはそれ未満の粒径幾何標準偏差とを有する前記溶液のエアロゾルを生じさせることに適している。１つの実施形態において、前記粒径幾何標準偏差は、約３．０マイクロメートルに等しいまたはそれ未満である。１つの実施形態において、前記粒径幾何標準偏差は、約２．０マイクロメートルに等しいまたはそれ未満である。
他の実施形態において、ニトライト化合物またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物を投与するためのシステムを提供し、このシステムは、ニトライト化合物のまたはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物のドライパウダを含む容器と、ドライパウダ吸入器とを含み、この吸入器は、前記容器に連結されており、ならびに約２から約５マイクロメートル空気動力学的質量平均径の粒径と約３．０マイクロメートルに等しいまたはそれ未満の粒径標準偏差とを有する分散ドライ・パウダ・エアロゾルを生じさせることに適している。１つの実施形態において、前記粒径標準偏差は、約２．５マイクロメートルに等しいまたはそれ未満である。１つの実施形態において、前記粒径標準偏差は、約２．０マイクロメートルに等しいまたはそれ未満である。
もう１つの実施形態において、キットを提供し、このキットは、ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオン若しくはその亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウム）、または代替の異なる実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、を含む医薬製剤を含む容器と、医薬製剤をエアロゾル化することに適合したエアロゾル化装置（例えば、一定の好ましい実施形態では、液体ネブライザ）とを含み、口内および／または鼻腔内投与に従って、それを下部呼吸器管に、例えば、肺胞、肺胞管および／または気管支などの肺区画に送達する。前記製剤をドライパウダとしてまたは定量吸入器によって送達することもできる。
もう１つの実施形態において、キットを提供し、このキットは、ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオン若しくはその亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウム）、または代替の異なる実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、を含む医薬製剤を含む容器と、医薬製剤をエアロゾル化することに適合したエアロゾル化装置（例えば、一定の好ましい実施形態では、液体ネブライザ）とを含み、口内および／または鼻腔内投与に従って、それを鼻腔に、および／または１若しくはそれ以上の呼吸器管区画（例えば、咽頭区画、気管区画、喉頭区画、気管支区画、細気管支区画、肺区画など）に送達する。前記製剤をドライパウダとしてまたは定量吸入器によって送達することもできる。
もう１つの実施形態において、〜１０μＭの血漿Ｃｍａｘおよび下は〜０．１μＭまでのＣｍａｘ範囲をもたらすニトライトの送達を生じさせる方法、製剤および装置を開示する。例えば、〜２５％の微粒子投与量パーセント（ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｏｓｅ ｐｅｒｃｅｎｔ：ＦＰＤ％）を提供する装置：１ｍｇ（〜０．２５ｍｇ ＦＰＤ）から３６０ｍｇ（〜９０ｍｇ ＦＰＤ）装置充填亜硝酸ナトリウム、からの霧化に後に吸入することによって送達される液体亜硝酸塩溶液は、〜０．１μＭと〜１０μＭの間のヒト血漿ニトライトレベルをもたらし；および〜５０％のＦＰＤ％を提供する装置：０．３５ｍｇ（〜０．１８ｍｇ ＦＰＤ）から３５ｍｇ（〜１８ｍｇ ＦＰＤ）装置充填ドライパウダ亜硝酸ナトリウム、での分散に従って吸入することによって投与されるドライパウダ亜硝酸塩は、〜０．１μＭと〜１０μＭの間のヒト血漿ニトライトレベルをもたらす。
前述の一般的説明および後続の詳細な説明は、両方とも、特許請求の範囲に記載するとおりの本発明を単に例示および説明するものであり、限定するものではないことは、理解されるはずである。
定義
用語「投与」または「投与すること」および「送達する」または「送達すること」は、治療用または予防用製剤、例えば本明細書に記載するニトライト化合物製剤、を、例えば、抗高血圧薬として、または虚血性再潅流傷害に対抗するために、または抗微生物医薬組成物として、または他の目的のために、脊椎動物に与える、または移植の場合は単離された組織または臓器に与える方法を指す。好ましい送達方法または投与方法は、様々な要因、例えば、その医薬組成物の成分、その製剤を導入、送達若しくは投与すべき望ましい部位、治療恩恵が求められる部位、可能性のあるまたは実際の微生物（例えば、細菌、心筋、寄生生物、ウイルスなど）感染部位、関与する特定の微生物、および／または実際の微生物感染症の重症度に依存して変わり得る。
「担体」または「賦形剤」は、その化合物の投与を促進するために、例えば、その化合物の溶解度を増すために使用される化合物または材料である。固体担体としては、例えば、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロースおよびカオリンが挙げられる。液体担体としては、例えば、滅菌水、食塩水、緩衝液、非イオン性界面活性剤、ならびに可食油、例えば油、落花生およびごま油が挙げられる。加えて、当分野において通常用いられているものなどの様々なアジュバントを含む場合がある。これらおよび他のそのような化合物は、文献、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ & Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪに記載されている。医薬組成物に様々な成分を含めることについての考慮事項は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ'ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されている。
本明細書において用いる場合の用語「診断の」は、健康または疾病状態の同定および特製づけを支援する化合物、方法、システムまたは装置である。診断のは、当分野において公知であるような標準的なアッセイで用いることがある。
用語「哺乳動物」は、その通常の生物学的意味で用いている。従って、それは、具体的には、ヒト、ウシ、ウマ、イヌおよびネコを含むが、多くの他の種も含む。
用語「微生物感染症」は、宿主生物への病原性微生物（例えば、細菌、真菌、ウイルス、原生動物を含む微生物寄生体、など）の望ましくない増殖または侵入の存在を指す。これは、哺乳動物または他の生物の体内または体表に通常存在する微生物の過剰成長を含む。より一般的には、微生物感染症は、微生物集団（単数または複数）の存在が宿主哺乳動物にとって有害である任意の状態であり得る。従って、微生物感染症は、過剰数の微生物集団が哺乳動物の体内若しくは体表に存在するとき、または微生物集団（単数若しくは複数）の存在が哺乳動物の細胞若しくは他の組織を害しているとき、存在する。
用語「肺動脈性高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ＰＡＨ）は、運動に伴って肺血流を増加させることができないことを示す、労作性呼吸困難の症候提示を指す。労作時胸痛、失神および水腫は、より重度の右心機能障害の指標である。ＰＡＨの診断は、心エコー検査によって行われることが多く、この心エコー検査は、右心室容量および圧負荷の証拠を立証する。動脈圧を測定するカテーテル検査も診断の際に用いることができる。
用語「虚血性再潅流傷害」は、虚血期間後に組織に血液供給が戻るときに生ずる組織に対する傷害を指す。血液からの酸素および栄養の不在は、循環の回復が正常機能の回復ではなく酸化ストレスの誘導により炎症および酸化的障害を生じさせる結果となる状態を生じさせる。
用語「移植」は、レシピエントの障害したまたは欠陥のある臓器をドナー部位からの機能するものと交換するために、ある身体から別の身体に（または患者自身の身体のドナー部位から）臓器全体または一部の臓器を移動することを指す。
用語「脳卒中」は、脳のすべてまたは一部への血液供給の中断に起因して急速に発現する脳機能喪失についての臨床的診断を指す。
用語「カテーテル留置」は、体腔、管または欠陥へのチューブ（カテーテル）の挿入プロセスを指す。それによって、カテーテルは、流体のドレナージ若しくは注入または手術器具による接触を可能にする。
用語「虚血」または「虚血エピソード」は、血液を供給する欠陥の収縮若しくは遮断によって、または移植の場合は、移植プロセス中のドナー組織／臓器への血流不足によって引き起こされる身体、組織または臓器の一部への血液の不適切な流れを指す。血流減少の結果は、組織または臓器の不適切な酸素化である。
用語「フラッシュ剤」は、組織、臓器または他の塊を洗浄または浸漬洗浄するために用いられる溶液または製剤を指す。
用語「潅流液」は、全身血流が利用できないとき、例えば移植中のドナー組織または臓器の場合、レシピエント挿入および血管連結前に、組織または臓器にエクスビボで投与される溶液または製剤を指す。
用語「エクスビボ」は、生物の外部の人工的環境において生組織内または上で行われる実験または操作を指す。
用語「医薬的に許容される担体」または「医薬的に許容される賦形剤」は、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌薬、等張および吸収遅延剤などを含む。医薬活性物質のためのそのような媒質および薬剤の使用は、当分野において周知である。いずれの従来の媒質または薬剤も、活性成分と不適合性である場合を除き、治療組成物におけるその使用が考えられる。それらの組成物に補助活性成分を組み込むこともできる。
用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する、ならびに生物学的に及び別様に望ましくないものでない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシ基またはそれらに類似した基の存在によって酸および／または塩基塩を形成することができる。医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、ナフトエ酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモ（エンボン）酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムが特に好ましい。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一、第二および第三アミン、置換アミン（自然に存在する置換アミンを含む）、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、アルギニン、リシン、ベネタミン、Ｎ−メチル−グルカミン、およびエタノールアミンが挙げられる。他の酸としては、ドデシル硫酸、ナフタリン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびサッカリンが挙げられる。
用語「ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物」は、本明細書に開示するような亜硝酸アニオンの生物学的有効性および特性を保持する、ならびに生物学的におよび別様に望ましくないものではない、亜硝酸アニオン含有化合物およびそれらから形成される塩；ならびにＮＯに化学的および／または酵素的に変換され得るようなニトライトの源としてまたは本明細書に開示する組成物およびそれらの塩などのＮＯのドナーとして作用する、ならびに生物学的におよび別様に望ましくないものではない、他の化合物を指す。上で述べたように、本明細書に開示する一定の特に好ましい実施形態において、ニトライト化合物は、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウムを含む。そのような化学種は、還元、酸化、加水分解または他の化学的若しくは生物学的プロセス（酵素触媒作用を含む）により、治療または予防のための一酸化窒素を生成または放出するものである。一酸化窒素は、当業者によく知られているであろう多数の方法論のいずれかによって、例えば、ＵＳ ２００５／００３６９４９に記載されているようなＮＯナノセンサを使用して、検出することができる。
用語「送達微粒子量（ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｏｓｅ：ＦＰＤ）は、（吸入後に肺に沈着すると予想される）直径５マイクロメートルに等しいまたはそれ未満の粒子中に存在する吸入薬の量を意味する。送達微粒子量パーセント（ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｏｓｅ ｐｅｒｃｅｎｔ：ＦＰＤ％）は、名目投薬量のパーセントとして表されるＦＰＤである。
従って、本明細書に開示する特に好ましい実施形態において、亜硝酸アニオンまたはその塩などのニトライト化合物は、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウムとして提供されることがあり、および治療または予防薬として作用することがある。
一定の他の異なる実施形態にでは、別のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物が治療または予防薬としての役割を直接果たすことがある。
本明細書に開示する好ましい実施形態は、亜硝酸アニオンまたはその塩を含むニトライト化合物、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウムを考えているが、他の実施形態は、「ニトライト供与性または一酸化窒素供与性化合物」が、そのように限定されると解釈されないので、限定ではないが、１つ以上の種、例えば、ニトラート、二酸化窒素、一酸化窒素（ガス）それ自体、窒素ガス、アルギニン、ニトロソチオール、ニトログリセリン、グルタミン、リシン、あるパラ銀、亜硝酸アミル、一酸化窒素供与性アスパラギン、ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル、ニトロプルシド、ニトロソベンゼン、塩化ニトロシル、Ｏ−ニトロソエタノール、亜硝酸エチル、硝酸エチル、Ｓ−ニトロソグルタチオン、塩化ニトロシルルテニウム（ＩＩＩ）、テトラフルオロホウ酸ニトロシル、ペンタクロロニトロシルルテニウム（ＩＩ）酸カリウム、硝酸ニトロシルルテニウム（ＩＩＩ）、１−ニトロソ−２−ナフトール、１−ニトロソ−２−ナフトール−３，６−ジスルホン酸、２−メチル−２−ニトロソプロパン、２−ニトロソ−１−ナフトール、３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロソ−Ｎ−プロピルアミノ）プロパンスルホン酸、３−ヒドロキシ−４−ニトロソ−２，７−ナフタレンジスルホン酸、６−ニトロソ−１，２−ベンゾピロン、クプフェロン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロソアニリン、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−エチルブチルアミン、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−エチル尿素、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルブチルアミン、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素、Ｎ−ニトロソジフェニルアミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ＤＬ−ペニシラミン、１，３，５−トリ−ｔ−ブチル−２−ニトロソベンゼン、４−ヒドロキシ−３−ニトロソ−１−ナフタレンスルホン酸、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ニトロソアニリン、Ｎ−ニトロソジフェニルアミン、Ｎ−ニトロソジフェニルアミン、Ｎ−ニトロソジフェニルアミン溶液、デホスタチン、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）−Ｎ−メチル、ＰＡＰＡ ＮＯＮＯａｔｅ、６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソウラシル、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）−Ｎ−メチル−Ｎ−メチル、１，３−ジフルオロ−２−ニトロソ−ベンゼン、１，８−ジヒドロキシ−２−ニトロソ−３，６−ナフタレンジスルホン酸、銅錯体、１−エチル−３−ニトロソ−２−フェニルインドール、１−エチル−３−ニトロソ−ピペラジン、１７−アルファ−クロロ−１７−ベータ−ニトロソ−５−アルファ−アンドロスタン、２，６−ジアミノ−５−ニトロソ−４−ピリミジノール、２−ニトロ−１−ニトロソ−１−フェニルシクロヘキサン、２−ニトロソ−１，２−ジヒドロハルマリン、２−ニトロソ−１−ナフトール−３，６−ジスルホン酸、２−ニトロソ−４，７，７−トリメチル−２−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタン−３−オン、２−ｔ−ブチル−６−メチル−４−ニトロソ−フェノール、３，５−ジメチル−４−ニトロソ−１Ｈ−ピラゾール−３−アルファ−クロロ−３−ベータ−ニトロソ−５−アルファ−コレスタン、３−アルファ−クロロ−３−ベータ−ニトロソ−５−アルファ−コレスタン、３−クロロ−３−ニトロソ−５−ベータ−コレスタン、３−ニトロ−１−ニトロソ−１−オクチルグアニジン、３−ニトロソ−１−オキサ−３−アザスピロ（４，５）デカン−２−オン、３−ニトソ（ｎｉｔｏｓｏ）−２，４，６−トリアセトアミドピリジン、３−ニトロソ−２−フェニルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリミジン、４−アルファ−クロロ−４−ベータ、ニトロソ−５−アルファ−コレスタン、４−ヒドロキシ−３−ニトロソ−１−ナフタレン−スルホン酸、４−ヒドロキシ−３−ニトロソ−１−ナフタレン−スルホン酸、５−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−３−ニトロソ−２−オキサゾリジノン、５−ニトロソ−キノリン−８−オール、６−アミノ−５ニトロソ−２−チオウラシル、７−アルファ−クロロ−７−ベータ−ニトロソ−５−アルファ−コレスタン、７−メチル−３−ニトロソ−２−フェニルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン、ジエチル−（３−ニトロソ−フェニル）−アミン、Ｎ−（２−エトキシ−Ｐｈ）−２−（１−ニトロソ−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノザリン−２−イル）−アセトアミン−（４−ブロモ−フェニル）−５−ニトロソ−ピリミジン−２，４，６−トリアミン、Ｎ−メチル（ｍｅｈｔｙｌ）−Ｎ−ニトロソ−３−テトラヒドロチオフェンアミン−１，１−ジオキシド、Ｎ−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−ニトロソ−アミノ−メチル）−ベンズアミド、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−（２−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−Ｐ−トルエンスルホンアミン、Ｓ−（９−ニトロソス（ｎｉｔｒｏｓｏｓ）−９Ｈ−プリン−６−イル）−２−クロロエチルチオカルバマート、２−ニトロソトルエン、４−ニトロソジフェニルアミン、Ｎ−ニトロソジエチルアミン、ニトロソベンゼン、セムスタチン（Ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、亜硝酸ブチル、亜硝酸カルシウム、亜硝酸ジシクロヘキシルアミン、亜硝酸ジシクロヘキシルアンモニウム、亜硝酸エチル、亜硝酸イソアミル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸イソペンチル、亜硝酸カリウム、亜硝酸銀、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸テトラブチルアンモニウム、亜硝酸ビス（トリフェニルホスホラニリデン）アンモニウム、硝酸２−エチルヘキシル、硝酸イソブチル、硝酸イソプロピルおよび亜硝酸マグネシウムを含むことがある。
用語「還元酸」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持しているならびに生物学的におよび別様に望ましくないものではない酸を指す。多くの場合、本発明の化合物は、ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物を還元して一酸化窒素を生成または放出することができる。医薬的に許容される還元酸としては、例えば、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ナフトエ酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモ（エンボン）酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
用語「ｐＨ還元酸」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持しているならびに生物学的におよび別様に望ましくないものではない酸を指す。多くの場合、一定の実施形態の化合物は、亜硝酸アニオン若しくはその塩、またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物を還元して一酸化窒素を生成または放出することができる。医薬的に許容される還元酸としては、例えば、例えば塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硝酸、リン酸などの無機酸が挙げられる。また、非限定的な例として、ｐＨ還元酸としては、有機酸、例えば、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、ナフトエ酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモ（エンボン）酸、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、酒石酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸なども挙げることができる。
本明細書に開示する一定の実施形態によると、ニトライト化合物は、一般には酸性賦形剤水溶液として存在する「酸性賦形剤」を含むことがある。「酸性賦形剤」は、非還元酸を指し、および本明細書で用いる場合、例えば、標準的な細胞傷害性または毒性学アッセイによって評価して二酸化窒素の検出可能な生成、例えば溶液からの目に見える二酸化窒素ガスバブルの発生または溶液からの検出可能なレベルの二酸化窒素ガスの発生、を望ましくなくもたらし得る約４．７から約７．４のｐＨでニトライト化合物との反応を誘導する可能性があるアスコルビン酸または他の酸は、明白に除外される。「非還元性」である酸は、（水素電極を基準にして）２５℃での標準レドックス電位が、０ボルトより大きい。非還元酸塩の例としては、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、ク塩酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩およびソルビン酸塩が挙げられる。非還元有機酸としては、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、ホスフィン酸、リン酸モノエステル、およびリン酸ジエステル、および／または１から１２個の炭素原子を含有する他の有機酸が挙げられる。非還元有機酸の例としては、クエン酸、酢酸、フマル酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、モノ、ジおよびトリクロロ酢酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メチルホスホン酸、メチルホスフィン酸、ジメチルホスフィン酸、およびホスホン酸モノブチルエステルが挙げられる。
「緩衝剤」は、ｐＨ緩衝剤として機能する化合物を指す。一定の関連実施形態において、ｐＨ緩衝剤は、「約」列挙ｐＨ値であるｐＨを維持する条件下で、維持するために十分な量で存在する。「約」そのようなｐＨとは、当分野において公知であるように、緩衝剤のｐＫａ値（単数または複数）、緩衝剤濃度、作業温度、その組成物の他の成分のｐＫａ（すなわち、その緩衝剤が、プロトン化液体と脱プロトン化形態の間で平衡状態、概してｐＨ値の有効緩衝範囲の真中、にあるｐＨ）に対する影響、および他の要因をはじめとする様々な要因の帰結であり得る緩衝剤の機能的存在を指す。
従って、ｐＨの文脈における「約」は、列挙されている値より０．５ｐＨ単位以下、さらに好ましくは０．４ｐＨ単位以下、さらに好ましくは０．３ｐＨ単位以下、尚さらに好ましくは０．２ｐＨ単位以下、および最も好ましくは０．１〜０．１５ｐＨ単位以下、大きいまたは小さいことがあるｐＨの量的変動を表すと解釈することができる。（上でも述べたように、ｐＨの文脈における以外の量的値を指すために用いるときの「約」は、指定されている量が、その示されている量より述べられている数値の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０パーセント大きいまたは小さいことがあることを意味する）。
上でも述べたように、一定の実施形態において、実質的一定ｐＨ（例えば、長期間にわたって挙げられている範囲内で維持されるｐＨ）は、約ｐＨ４．７から約ｐＨ７、約ｐＨ４．８から約ｐＨ６．９、約ｐＨ４．９から約ｐＨ６．８、約ｐＨ５．０から約ｐＨ６．７、約ｐＨ５．１から約ｐＨ６．６、若しくは約ｐＨ５．２から約ｐＨ６．５、または本明細書に記載するような任意の他のｐＨ若しくはｐＨ範囲であり得、好ましい実施形態では、これは、ニトライト化合物製剤については約４．７から約６．５であり得、およびニトライト化合物水溶液については約ｐＨ７．０より高くあり得る。実質的一定ｐＨの維持は、好ましくは、組成物または製剤のｐＨを、それが長期間にわたって、概して少なくとも０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１．０時間またはそれ以上の時間のオーダーで、「約」列挙ｐＨのままであるように、調節できることを含む。
従って、ｐＨ緩衝剤は、適切な条件下で十分な量で存在するとき、当業者によって選択され得るような望ましいｐＨレベルを維持することができる組成物を概して含むことができ、例えば、緩衝剤は、クエン酸塩、リンゴ酸塩、ピリジン、ピペラジン、コハク酸塩、ヒスチジン、マレイン酸塩、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ピロリン酸塩、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ヒスチジン、ＭＥＳ、カコジル酸、Ｈ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３およびＮ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸（Ｎ−（２−Ａｃｅｔａｍｉｄｏ）−２−ｉｍｉｎｏｄｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ：ＡＤＡ）、または本明細書における開示に基づき、ニトライト化合物の望ましい生物学的若しくは薬理学的活性を維持する、保存する、強化する、保護する若しくは別様に促進するための他の緩衝剤を含む。適する緩衝剤としては、表１中のものまたは当分野において公知のもの（例えば、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ & Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃａｔａｌｏｇ ２００４／２００５，ｐｐ．６８−６９およびその中に引用されているカタログ，ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡを参照のこと）を挙げることができる。
緩衝剤を直接関係のある部分に含むニトライト化合物製剤であって、その緩衝剤が、５．１と６．８の間のｐＫａを有し、２３℃で少なくとも１時間の期間にわたって約４．７から約６．５のｐＨを維持するために十分な濃度で存在する、ニトライト化合物製剤に関するものであり得るような、本明細書に開示する一定の実施形態に従って用いることができる緩衝剤の非限定的な例を、それらのｐＫａ値と共に、表１に示す：
Figure 2011507968
略語表：
ＡＣＥＳ：Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸
ＡＤＡ：Ｎ−（２−アセトアミノ（ａｍｅｔａｍｉｎｏ））イミノ二酢酸
ＢＩＳ−ＴＲＩＳ：ビス（２−ヒドロキシエチル（ｔｈｅｙｌ）（アミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン
ＭＥＳ：４−モルホリンエタンスルホン酸
ＰＩＰＥＳ：ピペラジン−Ｎ，Ｎ'−ビス（２−エタンスルホン酸）
緩衝剤を含むニトライト化合物製剤であって、その緩衝剤が６．５と９．３の間のｐＫａを有し、約７．０から約９．０のｐＨを維持するために十分な濃度で存在する、ニトライト化合物製剤に関するものであり得る、本明細書に開示する一定の実施形態に従って使用することができる緩衝剤の非限定的な例を、それらのｐＫａ値と共に、表２に提供する。
Figure 2011507968
略語表：
ＡＣＥＳ：Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸
ＤＡＤ：Ｎ−（２−アセトアミノ（ａｍｅｔａｍｉｎｏ））イミノ二酢酸
ＡＭＰＳＯ：Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン−スルホン酸
ＢＥＳ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸
ＢＩＣＩＮＥ：Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン
ＢＩＳ−ＴＲＩＳ：ビス（２−ヒドロキシエチル（ｔｈｅｙｌ）（アミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン
ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン：１，３−ビス［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］プロパン
ＣＨＥＳ：２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸
ＤＩＰＳＯ：３−（Ｎ，Ｎ−ビス［２−ヒドロキシエチル］アミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸
ＥＰＰＳ：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ'−（３−プロパンスルホン酸）
ＨＥＰＢＳ：ジグリシン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ'−（４−ブタンスルホン酸）
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ'−（２−エタンスルホン酸）
ＭＯＰＳ：４−モルホリンプロパンスルホン酸
ＭＯＰＯＳ：ベータ−ヒドロキシ−４−モルホリンプロパンスルホン酸
ＰＩＰＥＳ：ピペラジン−Ｎ，Ｎ'−ビス（２−エタンスルホン酸）
ＰＯＰＳＯ：ピペラジン−Ｎ，Ｎ'−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）
ＴＡＰＳ：［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパン−スルホン酸
ＴＡＰＳＯ：２−ヒドロキシ−３−［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−１−プロパンスルホン酸
ＴＥＳ：Ｎ−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］−２−アミノエタンスルホン酸
ＴＲＩＺＭＡ：２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル（ｍｅｈｔｙｌ））−１，３−プロパンジオール
「溶媒和物」は、溶媒とニトライト、またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、抗微生物薬、代謝産物、またはそれらの塩との相互作用によって形成された化合物を指す。適する溶媒和物は、水和物を含めて、医薬的に許容される溶媒和物である。
細菌などの微生物の抗微生物薬への反応に関連して、用語「感受性」は、その抗微生物薬の存在に対する微生物の感度を指す。そのため、感受性増加は、微生物が、微生物細胞を取り巻く媒質中の低濃度の抗微生物薬によって抑制されるであろうことを意味する。これは、その微生物が、その抗微生物薬に対してより敏感であると言うことに相当する。殆どの場合、その抗微生物薬の最小阻害濃度（ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ：ＭＩＣ）は、低減されていることになる。
「治療有効量」または「医薬的に有効な量」は、治療効果を有する、本発明のために開示するような、ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物を意味する。治療に有用であるニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の用量が、治療有効量である。従って、本明細書において用いる場合、治療有効量は、臨床試験結果および／またはモデル動物肺高血圧、再潅流および／または移植研究によって判断したとき、望ましい治療効果を生じさせるニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の量を意味する。特定の実施形態において、前記ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、所定の用量で投与され、従って、治療有効量は、投与された用量の量となる。この量およびニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の量は、当業者によって常例的に決定され得るものであり、ならびに幾つかの要因、例えば、感染があてはまるまたは肺高血圧若しくは再潅流傷害に対する治療若しくは予防効果が存在する特定の微生物株、および罹病部位が、初期吸入エアロゾル投与を受けた初期吸入位置からどのくらい離れているか、に依存して変わるであろう。この量は、患者の身長、体重、性別、年齢および病歴にさらに依存し得る。予防的治療については、治療有効量は、微生物感染症、肺高血圧または再潅流傷害の予防に有効であろう量である。
「治療効果」は、再潅流または移植を受けた臓器における感染症、肺高血圧または虚血の作用または続発症の症状の１若しくはそれ以上を、ある程度、および当分野において公知であり得るおよび所与の徴候、疾病、疾患または臨床状態に適用され得るような許容されるパラメータに従って臨床的有意性を有する様式で、軽減する。この効果は、そのような疾病若しくは疾患の治癒、肺高血圧若しくは再潅流傷害における感染症の進行の減速若しくは該感染症の予防、またはそれらの重症度の低下（例えば、実質的に有意な様式での減少）を含む。「治癒」は、疾病の症状が除去されること、または従来の測定による検出閾値より下の点になることを意味する。しかし、前記疾病、疾患または状態の一定の長期または永久作用は、治癒が達成された後でさえ存在することがある（例えば、広範囲の組織損傷）。本明細書において用いる場合、感染症についての「治療効果」は、ヒト臨床結果または動物研究によって測定して、統計学的に有意な、宿主における微生物（例えば、細菌、真菌、ウイルス、例えば原虫寄生体のような寄生生物、など）負荷量低下、耐性発生低下または感染症状改善と定義する。
肺高血圧についての「治療効果」は、統計学的に有意な肺動脈圧低下および／または運動能力増加と定義する。心筋虚血性再潅流傷害についての「治療効果」は、虚血後心拍出量および／または心調律および／または心臓電気伝導の統計学的に有意な改善と定義する。脳虚血性再潅流傷害についての「治療効果」は、統計学的に有意な、虚血後梗塞サイズ減少および／または脳水腫減少および／または神経機能改善と定義する。肺移植に関連した虚血性再潅流傷害についての「治療効果」は、肺ガス交換および／またはＸ線撮影の肺浸潤および／または移植後の機械的換気期間の統計学的に有意な改善と定義する。腎臓移植に関連した虚血性再潅流傷害についての「治療効果」は、腎機能（より厳密に定義することを望むならば：電解質状態および／または酸塩基状態および／または血管内および血管外液の状態）の統計学的に有意な改善と定義する。肝臓移植に関連した虚血性再潅流傷害についての「治療効果」は、移植後肝性合成機能および／または肝性代謝機能の統計学的に有意な改善と定義する。
本明細書において用いる場合の「治療する」、「治療」または「治療すること」は、予防および／または治療目的での医薬組成物の投与を指す。用語「予防的治療」は、特定の疾病に未だ罹病していないが、罹患しやすいまたは別様にそのリスクがある患者の治療を指す。用語「治療的治療」は、疾病に既に罹患している患者に治療を施すことを指す。従って、好ましい実施形態において、治療は、ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の治療有効量の（治療目的または予防目的いずれかでの）哺乳動物への投与である。
薬物動態学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：ＰＫ）は、体内のニトライトまたはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物濃度の時間経過に関係がある。薬動力学（ＰＤ）は、インビボでの薬物動態と効能との関係に関係がある。ＰＫ／ＰＤパラメータは、ニトライトまたはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物曝露と効能のある活性とを相関させる。従って、多様な作用メカニズムを有するニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の治療効能を予測するために、種々のＰＫ／ＰＤパラメータを用いることができる。
用語「投与間隔」は、多回投与レジメン中の２回の連続した薬剤投与についての投与間の時間を指す。
本明細書において用いる場合、薬剤のインビボ濃度の「ピーク期間」は、その薬剤濃度が、その最大血漿または罹病部位濃度の５０％未満であるときの薬剤投与間隔の時間と定義する。一部の実施形態において、「ピーク期間」は、ニトライトまたはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物投与の間隔を記述するために用いる。
「吸入可能送達用量」は、１：１の吸気−呼気比で、またはドライパウダ式若しくは定量吸入装置の単回若しくは多回吸入後に、１分あたり１５呼吸のヨーロッパ標準パターンにプログラムされたシミュレータを使用して、５マイクロメートルに等しいまたはそれ未満である、呼吸シミュレータの吸気相中に吸入されるエアロゾル化薬物含有粒子の量である。
吸入エアロゾルおよび局所（非経口）薬物送達の利点
エアロゾル化ニトライトまたはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の吸入療法は、沈着部位での治療作用または血管吸収部位の直ぐ下流の領域への全身吸収のために、（鼻腔内または肺のものである）呼吸器管内に徐放または活性物質を直接沈着させることができる。肺性、または鼻腔内若しくは洞感染症の場合、鼻腔内吸入エアロゾル送達は、直接その鼻感染部位にニトライトまたはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物を沈着させ、または潜在的洞感染症治療についてはその洞の口を通して直接近づくことができる。同様に、肺感染症を肺へのエアロゾル両方の経口吸入および／または経鼻吸入によって治療または予防することができる。
吸入エアロゾルニトライト化合物製剤の、または異なる実施形態では吸入エアロゾルニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の、投与による肺動脈性高血圧に対する治療および／または予防活性は、ニトライト化合物（若しくはＮＯ供与性化合物）の肺層液の還元および／または酸価環境への曝露、および／または肺血管構造への曝露に依存すると思われる。そのとき、これらは、遊離一酸化窒素と相互作用し、そしてまたその一酸化窒素が、血管拡張薬、および／またはこの疾病に随伴する罹病血管再構築を停止および／または逆転させる薬剤としての役割を果たす。
上で説明した鼻腔内および肺適用と同様に、呼吸器管外の臓器への虚血性再潅流傷害の治療または予防は、これらの呼吸器外部位へのプロドラッグまたは薬物（例えば、ニトライト化合物）の輸送のために全身血管区画への吸収を必要とする。心筋層または大脳のいずれかにおける虚血性再潅流傷害を治療または予防する場合、呼吸器管、より具体的には深肺部、における薬物の沈着は、左心房から頚動脈または冠動脈のいずれかを通してこれらの臓器に直接近づくことを可能にするだろう。この直接送達は、高濃度のニトライト化合物（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）の直接投与を可能にするであろう。同様に、この経路は、これらの適応症にとって適切であるレベルへの用量の滴定を可能にする。この原理は、臓器移植レシピエント、具体的には、例えば、左心室（ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃａｌ）の直ぐ下流にある臓器（実例として、限定としてではなく、心臓、肝臓および腎臓）に関する今般開示する実施形態にもあてはまる。直接肺吸収によって肺移植片に直接投与する。
直接肺に送達された吸入亜硝酸ナトリウムが、一酸化窒素ドナーとしての役割を果たし、肺動脈性高血圧の低下を惹起するという仮説を検証するために、５ｍＬ中３００ｍｇの亜硝酸ナトリウムを、先行低酸素に付した生まれたての子羊にエアロゾルによって投与して肺高血圧を誘導した。低酸素は、２１±１から３４±２ｍｍＨｇへの肺動脈圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｐｒｅｓｕｒｅ：ＰＡＰ）の急速な上昇、肺血管抵抗の２０％上昇、および全身血管抵抗のわずかな２０％低下を随伴した。１５ｍｇ／分の用量での吸入ニトライトは、食塩水霧化と比較して低酸素誘導肺高血圧の急速で持続的な低下（およそ６５％）を惹起した。これらの子羊における亜硝酸ナトリウムの最小有効用量は、１．５ｍｇ／分であった（Ｈｕｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，２００４）。
吸入ニトライト効果の規模は、２０ｐｐｍ 吸入ＮＯガスのものにほぼ等しかった。興味深いことに、このＰＡＰ低下は、ＮＯ治療中止後、数分以内に効能を失った一酸化窒素ガスと比較して、霧化ニトライトの吸入停止後、少なくとも１時間は維持された。ＰＡＰのニトライト誘導低下は、呼気中のＮＯの即時出現を随伴し、２０分吸入後におよそ１５ｐｐｂのピークに到達した。エアロゾル化ニトライトによって惹起された肺血管拡張は、デオキシヘモグロビン依存性およびｐＨ依存性であり、ならびに鉄−ニトロシル−ヘモグロビンの血中濃度増加を随伴した。注目に値することとして、治療的見地から、食塩水に溶解したニトライトの噴霧による短期送達は、血中メトヘモグロビンレベルの臨床的に有意な上昇を伴わずに、吸入３０分後に２％の基底レベルから３％のピークレベルへの上昇で、選択的、持続的肺血管拡張を生じさせた。血漿ニトライト濃度は、噴霧前のおよそ２μｍｏｌ／Ｌの基底レベルから２０分の亜硝酸ナトリウム噴霧後には３０μｍｏｌ／Ｌのピークへと増加した。血漿ニトライトレベルは、吸入を停止すると急速に降下して、噴霧中止後９０分の時点ではほぼ基底レベルに等しかった。
医薬組成物
一定の実施形態に従って本明細書に記載する方法のために、ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、好ましくは亜硝酸ナトリウム、亜硝酸マグネシウム若しくは亜硝酸カリウム）、または異なる実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、液体霧化、ドライパウダ式または定量吸入器を使用して投与することができる。一部の実施形態において、本明細書に開示するニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物を、エアロゾル製剤、適応症のための用量、沈着位置、肺、鼻腔内／洞、または肺外治療作用のための肺または鼻送達、良好な味、製造および保管安定性、ならびに患者の安全性および許容度に適する医薬組成物として製造する。
一部の実施形態において、製造されるニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、最も好ましくは亜硝酸ナトリウムまたは他の亜硝酸塩形態のアイソフォーム含有量を、薬物および薬品安定性、鼻および／または肺での溶解（ドライパウダまたは懸濁製剤の場合）、許容度、抗微生物活性ならびに作用部位（肺、鼻／洞、または全身性である）について最適化することができる。
投与
ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、最も好ましくは、亜硝酸ナトリウムまたは本明細書に開示する他の亜硝酸塩形態は、治療有効投薬量、例えば、前に記載した疾病状態の治療を提供するために十分な投薬量、で投与することができる。一般に、例えば、ニトライト化合物製剤中のニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオン）のエアロゾル日用量は、亜硝酸アニオン約０．０１から約１０．０ｍｇ／（体重のｋｇ）、好ましくは約０．０５から８．０ｍｇ／（体重のｋｇ）、および最も好ましくは約０．１から５．０ｍｇ／（体重のｋｇ）であり得る。従って、７０ｋｇの人に投与するための投薬量範囲は、１日に亜硝酸アニオン約０．７から７００．０ｍｇ、好ましくは１日に約３．５から５６０．０ｍｇ、および最も好ましくは１日に約７．０から３５０．０ｍｇであろう。投与する活性化合物の量は、勿論、被験者および治療する疾病状態、苦痛の重度、投与方式およびスケジュール、疾病の位置（例えば、鼻腔内若しくは上気道送達を望むのか、咽頭若しくは喉頭送達を望むのか、気管支送達を望むのか、肺送達を望むのか、および／または肺送達とその後の全身吸収を望むのか）、および処方する医師の判断に依存するであろう。例えば、好ましい実施形態において亜硝酸アニオンの、または他の実施形態においてニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の、エアロゾル投与についての可能性の高い用量範囲は、１日に約７．０から３５０．０ｍｇであろう。
ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオン若しくはその塩）の、またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、好ましくは、本明細書に開示するような亜硝酸ナトリウム若しくは別の亜硝酸塩形態、例えば医薬的に許容されるそれらの塩の投与は、これらに限定されるものではないが、例えばネブライザによって送達されるような、液体粒子を含有するミストまたはスプレーの鼻および／または経口吸入などのエアロゾル吸入を含む、類似した有用性をもたらす薬剤の是認されている投与方式のいずれかによって行うことができる。
従って、医薬的に許容される組成物は、固体、半固体、液体およびエアロゾル剤形、例えば、粉末、液体、懸濁物、複合体、リポソーム、微粒子などを含み得る。好ましくは、前記組成物は、精密な用量の単回投与に適する単位剤形で提供される。前記単位剤形は、週１回または月１回の供給物を提供するために集めて一緒に包装することもでき、ならびに他の化合物、例えば食塩水、味マスキング剤、製薬用賦形剤および他の活性成分または担体を組み込むこともできる。
ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオン若しくはその塩）、またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、好ましくは亜硝酸ナトリウム若しくは他の亜硝酸塩形態は、単独で投与することができ、またはより一般的には、従来の製薬用担体、賦形剤など（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム（本明細書に開示するように、これは、一定の好ましい実施形態では、亜硝酸アニオンに対する特定のモル比範囲で含める、味マスキング剤として存在することもある）、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、ラクトース、スクロース、グルコースなど）と併用で投与することができる。所望される場合には、前記医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）を含有することもある。一般に、所期の投与方式に依存して、前記医薬製剤は、約０．００５％から９５重量％、好ましくは約０．５％から５０重量％の本発明の化合物を含有するであろう。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者には公知であり、またはわかるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ参照。
１つの好ましい実施形態において、前記組成物は、液体、懸濁させる固体、ドライパウダ、凍結乾燥物または他の組成物などの単位剤形の形態を呈するであろう。従って、前記組成物は、前記活性成分と共に、希釈剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど；および結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などを含有することがある。
液体の医薬的に投与可能な組成物は、例えば、上で定義した活性化合物および任意選択の製薬用アジュバントを担体（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グルコース、エタノールなど）に溶解、分散などして溶液または懸濁液を形成することにより、調製することができる。エアロゾル化される溶液は、従来の形態で、溶液若しくは懸濁液として、エマルジョンとして、またはエアロゾル生成および吸入前に液体に溶解若しくは懸濁させることに適する固体の形態で調製することができる。そのようなエアロゾル組成物に含有される活性化合物の百分率は、その具体的な性質、ならびにその化合物の活性および被験者の要求に非常に依存する。しかし、溶液中０．０１％から９０％の活性成分の百分率を利用することができ、その組成物が固体である場合にはより高くなり、その後、それを上記百分率に希釈することとなる。一部の実施形態において、前記組成物は、溶液中１．０％から５０．０％の活性成分を含むであろう。
ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物製剤は、２つの群に分けることができる：許容度向上のために味マスキング、一酸化窒素形成および／または放出のためにｐＨ最適化特性、および／または曲線下面積（ａｒｅａ−ｕｎｄｅｒ−ｔｈｅ−ｃｕｒｖｅ：ＡＵＣ）形状向上特性を提供する、単純製剤および複合製剤。単純製剤は、さらに３つの群に分けることができる。１．単純製剤は、霧化のための水系液体製剤を含むことがある。非限定的な例として、水系液体製剤の非限定的は、単独での、あるいは非内包水溶性賦形剤を伴う、ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物から成り得る。２．単純製剤は、噴霧または定量吸入器のための有機系液体製剤を含むことがある。非限定的な例として、有機系液体製剤は、ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物から、あるいはニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物と非封入有機可溶性賦形剤から成り得る。３．単純製剤は、ドライパウダ式吸入器を用いる投与のためのドライパウダ製剤を含むこともある。非限定的な例として、ドライパウダ製剤は、単独での、あるいはラクトースなどのブレンド剤を伴うまたは伴わない水溶性または有機溶媒溶性いずれかの非封入賦形剤を伴う、ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物から成り得る。複合製剤は、さらに５つの群に分けることができる。１．複合製剤は、噴霧のための水系液体製剤を含むことがある。非限定的な例として、水系液体複合製剤は、脂質、リポソーム、シクロでキストリン、マイクロカプセル化剤およびエマルジョンなどの水溶性で封入または複合体化されたニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物から成り得る。２．複合製剤は、噴霧または定量吸入器のための有機系液体製剤を含むこともある。非限定的な例として、有機系液体複合製剤は、脂質、マイクロカプセル化剤および逆相水系エマルジョンなどの有機溶媒溶性賦形剤で封入または複合体かされたニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物から成り得る。３．複合製剤は、噴霧のための低溶解度、水系液体製剤を含むこともある。非限定的な例として、低溶解度、水系液体複合製剤は、単独で低水溶性、安定性ナノ懸濁液としての、または共結晶／共沈賦形剤複合体、若しくは脂質ナノ懸濁物などの低溶解度脂質との混合物での、ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物から成り得る。４．複合製剤は、噴霧または定量吸入器のための低溶解度、有機系液体製剤を含むこともある。非限定的な例として、低溶解度、有機系液体複合製剤は、単独で低有機溶媒溶性、安定性ナノ懸濁物としての、または共結晶／共沈賦形剤複合体、若しくは脂質ナノ懸濁物などの低溶解度脂質との混合物での、ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物から成り得る。５．複合製剤は、ドライパウダ式吸入器を使用する投与のためのドライパウダ製剤を含むこともある。非限定的な例として、複合ドライパウダ製剤は、ラクトースなどのブレンド剤を伴うまたは伴わない、共結晶／共沈／霧化乾燥複合体でのまたはドライパウダ形態の低水溶性賦形剤／塩との混合物でのニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物から成り得る。単純および複合製剤調製のための特定の方法を本明細書に記載する。
エアロゾル送達
本明細書に記載するようなニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物を、エアロゾルとして、肺高血圧、肺移植または肺感染症をはじめとする肺病変部位に、好ましくは直接投与する。前記エアロゾルは、非限定的な例としてそれぞれ心筋梗塞または脳卒中後の、心筋および脳再潅流傷害などの肺外病変の治療または予防のために肺血管構造への吸収のために肺区画に送達することもできる。肺外病変としては、腎臓、肝臓および心臓移植、ならびにそれらに付随する虚血性再潅流傷害の可能性も挙げることができる。肺移植も病変とみなされる。一部の実施形態において、エアロゾル送達は、緑膿菌肺感染症などの肺における感染症を治療するために用いられる。
ドライパウダまたは液体エアロゾル化製品を送達するための幾つかの装置技術が存在する。ドライパウダ製剤は、一般に、薬物投与に然程時間を必要としないが、より長い、より費用のかかる開発努力を必要とする。逆に、液体製剤は、歴史的に、より長い投与時間を被ってきたが、より短い、より費用のかからない開発努力を有した。本明細書に開示するニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、溶解度に幅があり、一般に安定であり、ある範囲の味を有する。そのような実施形態において、前記ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、中性ｐＨで水溶性であり、水溶液中で安定であり、および無味に限定されたものである。そのような塩としては、亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸マグネシウムが挙げられる。
従って、１つの実施形態では、本明細書に開示するニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の特定の製剤を特定のエアロゾル化装置と併用して、吸入のためのエアロゾルを提供し、この吸入のためのエアロゾルは、感染部位での、肺動脈性高血圧部位での、鼻外および／または肺外適応症については全身吸収のために鼻腔内部位での最大薬物沈着について、および最大許容度について最適化される。最適化することができる要因としては、溶液または固体粒子製剤、送達速度、ならびにエアロゾル化装置によって生成される粒子のサイズおよび分布が挙げられる。
粒径および分布
一般に、吸入粒子は、２つのメカニズム：通常は大きな粒子が優位を占める衝突、およびより小さな粒子が優勢である沈降、のうちの１つによって沈着される。衝突は、吸入粒子の運動量が、その粒子が空気の流れに従わずに生理的表面に遭遇する十分な大きさであるとき、発生する。対照的に、沈降は、主として深肺において、吸入した空気の流れに伴って移動した非常に小さい粒子が、その空気の流れの中でのランダムな拡散の結果として生理学的表面に遭遇すると、発生する。
肺投与には、上気道は避けられて中および低気道が選ばれる。肺薬物送達は、口およびのどを通したエアロゾルの吸入によって遂行することができる。約５マイクロメートルより大きい空気動力学的質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＡＤ）を有する粒子は、一般には肺に到達せず、その代わり、それらは、のどの背部に衝突する傾向があり、飲み込まれ、ことによると経口吸収される。約２から約５マイクロメートルの直径を有する粒子は、肺の上から中央領域（誘導気管支）に到達するために十分な小ささであるが、肺胞に到達するには大きすぎる。より小さな粒子、すなわち約０．５から約２マイクロメートルは、肺胞領域に到達することができる。約０．５マイクロメートルより小さい直径を有する粒子も沈降によって肺胞領域に沈着され得るが、非常に小さい粒子は吐き出されることがある。粒径の測度は、体積平均径（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ ｍｅａｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＶＭＤ）、質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＤ）またはＭＭＡＤと呼ばれる場合がある。これらの測定は、衝突（ＭＭＤおよびＭＭＡＤ）によって行うことができ、またはレーザ（ＶＭＤ）によって行うことができる。液体粒子については、環境条件が維持される、例えば標準湿度である場合、ＶＭＤ、ＭＭＤおよびＭＭＡＤは、同じであり得る。しかし、湿度が維持されない場合、ＭＭＤおよびＭＭＡＤ測定値は、衝撃装置での測定中に脱水されるため、ＶＭＤより小さいであろう。本明細書のために、ＶＭＤ、ＭＭＤおよびＭＭＡＤ測定は、ＶＭＤ、ＭＭＤおよびＭＭＡＤの正常を比較できるように、標準条件下のものであると考える。同様に、ＭＭＤおよびＭＭＡＤでのドライパウダ粒径測定値も比較できると考えられる。
一部の実施形態において、前記エアロゾルの粒径は、肺病変位置、呼吸器感染位置でのニトライト化合物（または別の実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）沈着および／または排外全身分布を最大にするように、ならびに許容度（または後のほうの場合は全身吸収）を最大にするように、最適化される。エアロゾル粒径は、空気動力学的質量中央径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉａｎ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＭＡＤ）によって表すことができる。大きな有形（例えば、ＭＭＡＤ>５μｍ）は、上気道の湾曲をうまく通り抜けるには大きすぎるため、上気道に沈着し得る。小さい粒子（例えば、ＭＭＡＤ<２μｍ）は、上気道に十分に沈着することはできず、例えば、上気道沈着のさらなる機会を提供されたとしても吐き出されてしまうこととなる。従って、吸入と呼気を繰り返すうちに大きな粒子の吸入衝撃と小さな粒子の沈降の両方から上気道沈着に対する過敏症（例えば、咳および気管支痙攣）が生ずることがある。それ故、１つの実施形態では、中肺感染部位での沈着を最大にし、上気道沈着に関連した過敏症を最小にするように、最適粒径（例えば、ＭＭＡＤ＝２〜５μｍ）を用いる。さらに、限定された幾何標準偏差（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ：ＧＳＤ）を有する被定義粒径の生成は、沈着および過敏症を最適化し得る。狭いＧＳＤは、望ましいＭＭＡＤサイズ範囲外の粒子の数を制限する。１つの実施形態において、本明細書に開示する１若しくはそれ以上の化合物を含有するエアロゾルを提供し、このエアロゾルは、約２マイクロメートルから約５マイクロメートルのＭＭＡＤと、約２．５マイクロメートルに等しいまたはそれ未満であるＧＳＤを有する。もう１つの実施形態において、約２．８マイクロメートルから約４．８マイクロメートルのＭＭＡＤと、２マイクロメートルに等しいまたはそれ未満のＧＳＤを有するエアロゾルを提供する。もう１つの実施形態において、約２．５マイクロメートルから約４．５マイクロメートルのＭＭＡＤと、１．８マイクロメートルに等しいまたはそれ未満のＧＳＤを有するエアロゾルを提供する。一定の他の好ましい実施形態において、約０．１から５．０マイクロメートルＶＭＤの１個または多数の液体粒子であって、本明細書に記載するようなニトライト化合物製剤を含む該粒子を提供する。
本明細書に記載するような、および（全身分布または局所分布いずれかのための）呼吸送達のためのものである、好ましい実施形態によるとニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸マグネシウム若しくは亜硝酸カリウム）、または関連しているが別の実施形態でのニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物を、水性製剤として、ハロゲン化炭化水素噴射剤中の懸濁物若しくは溶液として、またはドライパウダとして投与することができる。水性製剤は、液圧霧化または超音波式霧化のいずれかを利用する液体ネブライザによってエアロゾル化することができる。噴射剤に基づくシステムは、適する加圧式定量吸入器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ ｍｅｔｅｒｅｄ−ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒｓ：ｐＭＤＩｓ）を用いることができる。ドライパウダは、薬物を有効に分散させることができるドライパウダ式吸入装置（ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒ ｄｅｖｉｃｅｓ：ＤＰＩｓ）を使用することができる。適切な装置を選択することによって、所望の粒径および分布を得ることができる。
液体ネブライザ
一部の実施形態において、ネブライザは、主として約２マイクロメートルから約５マイクロメートルの間のＭＭＡＤを有する、本明細書に開示するニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物のエアロゾルを形成することができることに基づいて選択される。１つの実施形態において、ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の送達量は、肺病変、呼吸器感染症も対する治療効果および／または肺外、全身分布を提供する。
以前に、２つのタイプのネブライザ、ジェット式および超音波式ネブライザ、が２ｕｍと４ｕｍの間のサイズを有するエアロゾル粒子を生成および送達することは証明されている。これらの粒径は、中軌道沈着に、ならびに従って、グラム陰性細菌、例えば、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎杆菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｋ．オキシトカ（Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ）、および多剤耐性緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の治療に最適であると証明されている。しかし、特別に調合された溶液を使用しない限り、これらのネブライザは、治療効果を得るために十分な量の薬物を投与するために、より多くの容積を概して必要とする。ジェット式ネブライザは、水溶液のエアロゾル小滴への空気圧破壊を利用する。超音波式ネブライザは、圧電性結晶による水溶液の剪断を利用する。従って、肺に沈着され、吸収される薬剤の量は、ネブライザに入っている大量の薬物のにもかかわらず、わずか１０％である。より小さい粒径または遅い吸入速度は、深肺沈着を可能にする。適応症に依存して、中肺沈着と肺胞沈着の両方が本発明に望ましいことがあり、例えば、抗微生物活性には中気道沈着、または肺動脈性高血圧および全身送達には中および／または肺胞沈着が望ましい。ネブライザを使用する製剤送達のための組成物および方法の例示的開示は、例えば、ＵＳ ２００６／０２７６４８３において見つけることができ、これは、振動メッシュ式ネブライザを使用するエアロゾル化ミスト送達の技術、プロトコルおよび特性づけについての説明を含む。
従って、１つの実施形態では、振動メッシュ式ネブライザを使用して、好ましい実施形態では本明細書に開示するようなニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオン若しくはその塩）の、または他の実施形態では本明細書に開示するようなニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物のエアロゾルを送達する。振動メッシュ式ネブライザは、ダイヤフラムおよび吸入および呼気弁と流体接触している液体保存容器を有する。１つの実施形態において、約１から約５ｍＬのニトライト化合物製剤（または別の関連実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）をその保存容器に入れ、エアロゾル発生器を係合させて、選択的に約１μｍ体積平均径と約５μｍ体積平均径の間の粒径の霧化エアロゾルを生じさせる。
従って、例えば、好ましい実施形態において、本明細書において提供するようなニトライト化合物製剤、または代替実施形態において、本明細書に開示するようなニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、液体霧化吸入器に入れられ、ならびに約１μｍから約５μｍの間の体積平均径粒径を生じさせるように、約１から約５ｍＬの投与溶液から約７から約７００ｍｇ、好ましくは約１から約５ｍＬ中、約１７．５から約６００ｍｇ、さらに好ましくは約１から約５ｍＬ中、約１７．５から約３５０ｍｇ、好ましくは約１から約５ｍＬ中、約０．１から約３００ｍｇ、および最も好ましくは約１から約５ｍＬ中、約０．２５ｍｇから約９０ｍｇを送達する投薬量で調製される。
非限定的な例として、霧化ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、記載した呼吸に適する送達用量で、約２０分未満、好ましくは約１０分未満、さらに好ましくは約７分未満、さらに好ましくは約５分未満、さらに好ましくは約３分未満で投与することができ、および場合によっては、約２分未満が最も好ましいこともある。
非限定的な例として、他の状況では、霧化ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、長期間にわたって投与すると、改善された許容度を達成することができ、および／または曲線下面積（ａｒｅａ−ｕｎｄｅｒ−ｔｈｅ−ｃｕｒｖｅ：ＡＵＣ）形状改善特性を示すことができる。これらの条件下では、記載した呼吸に適する送達用量は、約２分より長く、好ましくは約３分より長く、さらに好ましくは約５分より長く、さらに好ましくは約７分より長く、さらに好ましくは約１０分より長くでのものであり、および場合によっては、約１０から約２０分が最も好ましい。
本明細書に開示するように、（ｉ）７．０より高いｐＨを有するニトライト化合物水溶液と（ｉｉ）酸性賦形剤水溶液とを含む、例示的ニトライト化合物製剤を提供する。一定の実施形態では、前記ニトライト化合物製剤を少なくとも２つの別の溶液成分（ｉ）および（ｉｉ）の形態で提供し、前記溶液成分（ｉ）および（ｉｉ）を混合して、ヒト患者または獣医学的被験者に送達するためのネブライザに充填するために用いることができるようなニトライト化合物製剤を形成することができる。上でも述べたように、本明細書に開示する実施形態の一定の驚くべき利点は、混合してニトライト化合物製剤を形成すると、そのニトライト化合物が、約１４，５ｍＭから約２．１７４ｍＭ 亜硝酸アニオンの濃度で存在し、そのニトライト化合物製剤が約４．７から約６．５のｐＨを有し、および混合後少なくとも１５、３０、４５または６０分間は一酸化窒素バブルが視覚的に検出できないような、（ｉ）および（ｉｉ）の成分の選択から得られる。「視覚的に検出できる」は、標準透明実験用ガラス容器内の正常視力を有する個人のヒト肉眼によって容易に識別できるであろうバブルを指す。一定の他の実施形態では、前記ニトライト化合物製剤を、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液として提供し、前記溶液は、約１４．５ｍＭから２．１７４Ｍ 亜硝酸アニオンの濃度のニトライト化合物と、約０．０２１ｍＭから約３．２ｍＭの濃度のクエン酸とを含む。一定の他の実施形態では、前記ニトライト化合物製剤を、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液として提供し、前記溶液は、約１４．５ｍＭから２．１７４Ｍ 亜硝酸アニオンの濃度のニトライト化合物と、５．１と６．８の間のｐＫａを有するおよび２３℃で長期間にわたって約４．７から約６．８のｐＨを維持するために十分な濃度で存在する緩衝剤とを含む。
詳細には、および本明細書において説明するように、これらのおよび関連実施形態による前記ニトライト化合物製剤の選択は、形成されるＮＯが、溶解した溶質として溶液中に残存する製剤であって、非限定的な理論に従って、ＮＯ形成速度が、視覚的に検出できるＮＯガスを生じさせる、例えば、大気へのＮＯの喪失を生じさせる結果となる、には十分でない前記製剤を提供する。驚くべきことに、そのようなＮＯガス発生の不在により、振動メッシュ式ネブライザを使用して投与される前記ニトライト化合物製剤は、約０．１から約５．０マイクロメートル体積平均径と、１２〜１８００十億分率（ｐｐｂ）ＮＯと、以前に記載された酸性化ニトライト溶液が、振動メッシュ式ネブライザのメッシュを塞ぐガスバブルの原因となるＮＯガス発生を特徴とする限り、そのような製剤にとって思いもよらない利点とを有する、エアロゾルを形成することができる。対照的に、本明細書に開示するニトライト化合物製剤は、（ｉ）既知容積のニトライト化合物製剤の噴霧の乾燥時間と、（ｉｉ）等価容量のニトライト化合物水溶液（これは、ニトライトを含有するが、７より高いｐＨを有し、そのため、測定可能なＮＯ発生源にならない）の噴霧の乾燥時間とを比較することによって評定することができるように、振動メッシュ式ネブライザを検出可能に損なわせない。
詳細として、この基準に従って、経過したネブライザ実験時間を、等しい流体容量の製剤（ｉ）および溶液（ｉｉ）のネブライザレザバからの完全放出について、個別の実験で測定する。同等の乾燥時間は、それら２つの液体調製物が、ネブライザにより等しい効率で施与されることを示し、これは、製剤（ｉ）においてガスバブル形成を検出することができないことを意味する。そうでなければ、放出速度を減少させ、増加された乾燥時間、すなわち、その装置からの霧化液放出の結果として流体レザバが識別可能に空になってしまう前のより長い経過時間、に至るであろうからである。
水性および他の非加圧液体系については、製剤をエアロゾル化するために様々なネブライザ（小容量型ネブライザを含む）を利用することができる。コンプレッサ駆動ネブライザは、ジェット技術を取り入れており、液体エアロゾルを発生させるために圧縮空気を用いる。そのような装置は、例えば、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．；Ｉｎｖａｃａｒｅ，Ｉｎｃ．；Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．；Ｐａｒｉ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．（バージニア州Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ）；Ｍａｄａ Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．；Ｐｕｒｉｔａｎ−Ｂｅｎｎｅｔ；Ｓｃｈｕｃｏ，Ｉｎｃ．，ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．；ａｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｋ，Ｉｎｃ．から市販されている。超音波式ネブライザは、圧電性結晶の振動の形態での機械的エネルギーに基づいて呼吸に適する液滴を発生させるものであり、例えば、Ｏｍｒｏｎ Ｈｅａｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．およびＤｅＶｉｂｉｓｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．から市販されている。振動メッシュ式ネブライザは、圧電パルスまたは機械的パルスのいずれかに基づいて呼吸に適する液滴を発生させる。本明細書に記載するニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物と共に使用するためのネブライザの他の例は、米国特許第４，２６８，４６０号明細書；同第４，２５３，４６８号明細書；同第４，０４６，１４６号明細書；同第３，８２６，２５５号明細書；同第４，６４９，９１１号明細書；同第４，５１０，９２９号明細書；同第４，６２４，２５１号明細書；同第５，１６４，７４０号明細書；同第５，５８６，５５０号明細書；同第５，７５８，６３７号明細書；同第６，６４４，３０４号明細書；同第６，３３８，４４３号明細書；同第５，９０６，２０２号明細書；同第５，９３４，２７２号明細書；同第５，９６０，７９２号明細書；同第５，９７１，９５１号明細書；同第６，０７０，５７５号明細書；同第６，１９２，８７６号明細書；同第６，２３０，７０６号明細書；同第６，３４９，７１９号明細書；同第６，３６７，４７０号明細書；同第６，５４３，４４２号明細書；同第６，５８４，９７１号明細書；同第６，６０１，５８１号明細書；同第４，２６３，９０７号明細書；同第５，７０９，２０２号明細書；同第５，８２３，１７９号明細書；同第６，１９２，８７６号明細書；同第６，６４４，３０４号明細書；同第５，５４９，１０２号明細書；同第６，０８３，９２２号明細書；同第６，１６１，５３６号明細書；同第６，２６４，９２２号明細書；同第６，５５７，５４９号明細書；および同第６，６１２，３０３号明細書に記載されており、これらのすべては、それら全体がそれらの参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載するニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物と共に使用することができるネブライザ市販の例としては、Ａｅｒｏｇｅｎ（アイルランド、ＧａｌｗａｙのＡｅｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）によって製造されているＲｅｓｐｉｒｇａｒｄ ＩＩ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ、およびＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｇｏ；Ａｒａｄｉｇｍによって製造されているＡＥＲｘ（登録商標）およびＡＥＲｘ Ｅｓｓｅｎｃｅ（商標）；Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．（ペンシルバニア州Ｍｕｒｒｙｓｖｉｌｌｅ）によって製造されているＰｏｒｔａ−Ｎｅｂ（登録商標）、Ｆｒｅｅｗａｙ Ｆｒｅｅｄｏｍ（商標）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ、ＶｅｎｔｓｔｒｅａｍおよびＩ−ｎｅｂ；ならびにＰＡＲＩ，ＧｍｂＨ （ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、バージニア州Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ；ドイツ、ＳｔａｒｎｂｅｒｇのＰＡＲＩ ＧｍｂＨ）によって製造されているＰＡＲＩ ＬＣ−Ｐｌｕｓ（登録商標）、ＰＡＲＩ ＬＣ−Ｓｔａｒ（登録商標）、およびｅ−Ｆｌｏｗ（商標）が挙げられる。さらなる非限定的な例として、米国特許第６，１９６，２１９号明細書は、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態において、前記薬物溶液は、患者によるネブライザの使用前に形成される。他の実施形態において、前記薬物は、固体形態でネブライザ内に保管される。この場合、米国特許第６，４２７，６８２号明細書およびＰＣＴ国際公開第０３／０３５０３０号パンフレット（これらは、両方とも、これらへの参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているものなどのネブライザを起動すると、溶液が混合される。これらのネブライザにおいて、固体組成物を形成するために賦形剤と選択的に併用される、固体薬物は、液体溶媒とは別の区画に保管される。
前記液体溶媒は、前記固体組成物を溶解して液体組成物にすることができ、それをエアロゾル化し、吸入することができる。そのような能力は、数ある因子の中でも、選択量および場合によっては液体の組成の関数である。容易な取り扱いおよび再現可能な投与を可能にするために、滅菌水性液は、短期間のうちに、ことによると穏やかに振盪させながら、固体組成物を溶解することができることがある。一部の実施形態では、約３０秒以下の後に最終液をすぐ使えるようになっている。場合によっては、前記固体組成物は、約２０秒以内および有利には１０秒以内に溶解される。本明細書において用いる場合の用語「溶解する（される）」、「溶解すること」、および「溶解」は、固体組成物の崩壊および活性化合物放出、すなわち溶解を指す。液体溶媒で固体組成物を溶解した結果として、溶解状態の活性化合物を含有する液体組成物が形成される。本明細書において用いる場合、活性化合物は、少なくとも約９０重量％が溶解されているとき、さらに好ましくは少なくとも約９５重量％が溶解されているとき、溶解状態にある。
基本的な区画分離型ネブライザ設計に関しては、主として、具体的な使用、水性液および固体組成物を同じ容器若しくは第一パッケージの個別のチャンバに収容するほうが有用であるのか、またはそれらを個別の容器に提供すべきか、に依存する。個別の容器を使用する場合、これらを１セットとして同じ第二パッケージに提供する。個別の容器の使用は、活性化合物の２若しくはそれ以上の用量を収容するネブライザに特に好ましい。多回投与用キットに備えられる容器の総数に制限は無い。１つの実施形態において、前記固体組成物は、単位用量として、多数の容器の中にまたは１つの容器の多数のチャンバ内に提供され、これに対して、液体溶媒は、１つのチャンバまたは容器内に提供される。この場合、好適な設計は、定量ディスペンサに液体を提供し、この定量ディスペンサは、液体を計量するためのメカニカルポンプなどの分与装置で閉じられたガラスまたはプラスチックボトルから成り得る。例えば、ポンピングメカニズムの１動作によって、１用量単位の固体組成物を溶解するための液体の正確な量を分与することができる。
多回投与用区画分離型ネブライザについてのもう１つの実施形態では、固体組成物と液体溶媒の両方が、合わせた単位用量として、多数の容器内にまたは１つの容器の多数のチャンバ内に提供される。例えば、２チャンバ型容器を使用して、それらのチャンバの一方に１単位の固体組成物を、および他方に１単位の液体を保持することができる。本明細書において用いる場合、１単位は、固体組成物中に存在する薬物の量によって定義し、１単位は、１単位用量である。しかし、有利には、そのような２チャンバ型容器を、薬物１回量しか収容しないネブライザにも使用することができる。
区画分離型ネブライザの１つの実施形態では、２つのブリスタを有するブリスタパックを使用し、前記ブリスタは、１投与単位の最終液体組成物を調製するために合わせた量で固体組成物および液体溶媒とを収容するためのチャンバを意味する。本明細書において用いる場合、ブリスタパックは、アルミニウムなどの金属ホイルを選択的に含むポリマー包装材を含む可能性が最も高い、熱成形または加圧成形第一包装単位を意味する。前記ブリスタパックを、内容物を容易に分与できるように成形することができる。例えば、パックの片側を先細にすることができ、またはパックの片側は、先細部分または領域を有することがあり、そのブリスタパックをその先細末端で開けると、そこを通して内容物を別の容器に分与することができる。前記先細末端は、先端を意味し得る。
一部の実施形態において、前記ブリスタパックの２つのチャンバは、溝によって接続され、この溝は、液体溶媒を収容するブリスタから固体組成物を収容するブリスタへと流体を方向づけるように改造されている。保管中、この溝は、シールで閉じられている。この意味でのシールは、液体溶媒が固体組成物と接触しないようにする任意の構造である。前記シールは、好ましくは、破断可能または除去可能であり；ネブライザを使用すべきときにそのシールを破断または除去すると、液体溶媒は、他のチャンバに入り、固体組成物を溶解することができる。ブリスタパックを振盪することによって、溶解プロセスを増進することができる。このように、吸入のための最終液体組成物が得られ、前記液体は、そのパックがどのように保持されるかに依存して、その溝により接続されたパックの一方または両方のチャンバ内に存在する。
もう１つの実施形態によると、前記チャンバの一方、好ましくは、そのブリスタパックの先細部分に近いほうのものは、第二の溝に通じており、この溝は、そのチャンバからその先細部分の末端位置へと伸びている。保管中、この第二の溝は、そのパックの外部に通じておらず、気密式に閉じられている。選択的に、前記第二の溝の終端は、破断可能または除去可能なキャップまたはクロージャによって閉じられ、前記キャップまたはクロージャは、例えば、捩じ切りキャップ、破断式キャップまたは切断式キャップであり得る。
１つの実施形態では、２区画を有するバイアルまたは容器を使用し、この区画は、最終液体組成物の投薬単位を調製するために合わせた量で固体組成物と液体溶媒とを収容するためのチャンバを意味する。前記液体組成物および第二の液体溶媒を、最終液体組成物の単位用量を調製するために合わせた量で収容することができる（非限定的な例として、２つの可溶性賦形剤あるいはニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物および賦形剤は、保管には不安定であるが、投与には同じ混合物でが望ましい）。
一部の実施形態において、前記２区画は、流体連通しているが物理的に離れており、例えば、そのようなとき、前記バイアルまたは容器は、溝または破断可能なバリアによって接続されており、前記溝または破断可能なバリアは、投与前に混合できるように２区画間の液体を方向づけるように改造されている。保管中、この溝は、シールまたは無傷の破断可能バリアで閉じられている。この意味でのシールは、前記２区画の内容物が混合しないようにする任意の構造である。前記シールは、好ましくは、破断可能または除去可能であり；ネブライザを使用すべきときにそのシールを破断または除去すると、液体溶媒は、他のチャンバに入り、固体組成物を溶解することができ、２液の場合には混合することができる。容器を振盪することによって、溶解または混合プロセスを増進することができる。このように、吸入のための最終液体組成物が得られ、前記液体は、そのパックがどのように保持されるかに依存して、その溝または破断可能なバリアにより接続されたパックの一方または両方のチャンバ内に存在する。
前記固体組成物それ自体は、その薬物の生理化学的特性、所望される溶解速度、費用の考慮、および他の基準に依存して、様々な異なるタイプの剤形で提供することができる。実施形態の１つにおいて、前記固体組成物は、シングルユニットである。これは、その薬物の単位用量が、単一の物理的に成形された固体形態または物品の中に含まれていることを意味する。言い換えると、前記固体組成物は一体的であり、これは、一体的でないマルチプルユニット剤形とは対照的である。
前記固体組成物についての剤形として使用することができるシングルユニットの例としては、錠剤、例えば圧縮錠剤、フィルム様ユニット、ホイル様ユニット、オブラート、凍結乾燥マトリックスユニットなどが挙げられる。好ましい実施形態において、前記固体組成物は、高多孔質凍結乾燥形態である。時としてオブラートまたは凍結乾燥錠剤とも呼ばれるそのような凍結乾燥物は、それらの迅速な崩壊のため特に有用であり、活性化合物の迅速な溶解も可能にする。
一方、一部の用途については、前記固体組成物は、上で定義したようなマルチプルユニット剤形として形成することもできる。マルチプルユニットの例は、粉末、下流、微粒子、ペレット、ビーズ、凍結乾燥粉末などである。１つの実施形態において、前記固体組成物は、凍結乾燥粉末である。そのような分散凍結乾燥系は、多数の粉末粒子を含み、およびその粉末の形成に用いられる凍結乾燥プロセスのため、それぞれの粒子は、不規則で多孔質の微小構造を有し、それを通して子の粉末は水を非常に迅速に吸収することができ、その結果、急速に溶解する。
迅速な薬物溶解を達成することもできる多粒子系のもう１つのタイプは、薬物でコーティングされており、そのため該薬物が個々の粒子の外面に位置する、水溶性賦形剤からの粉末、顆粒またはペレットのタイプである。このタイプの系において、水溶性低分子量賦形剤は、そのようなコーティングされた粒子のコアの調製に有用であり、その後、そのコアを、薬物と、好ましくは１若しくはそれ以上の追加のブ経済、例えば、結合剤、細孔形成財、多糖類、糖アルコール、フィルム形成ポリマー、可塑剤、または医薬コーティング組成物に用いられている他の賦形剤とを含むコーティング組成物でコーティングすることができる。
もう１つの実施形態における固体組成物は、不溶性材料で作られたマルチプルユニット上にコーティングされるコーティング層に似ている。不溶性ユニットの例としては、ガラス、ポリマー、金属および金属塩で作られたビーズが挙げられる。重ねて、望ましい効果は、主として、コーティング層の迅速な崩壊および急速な薬物溶解であり、これは、特に高い表面対体積比を有する物理的形状で前記固体組成物を提供することによって達成される。概して、前記コーティング組成物は、薬物および水溶性低分子量賦形剤に加えて、１若しくはそれ以上の賦形剤、例えば、可溶性粒子のコーティングについて上で述べたもの、または医薬コーティング組成物において有用であることが公知の他の賦形剤を含む。
望ましい効果を達成するために、１つより多くの水溶性低分子量賦形剤を前記固体組成物に組み込むことは有用であり得る。例えば、１つの賦形剤をその薬物担体および希釈剤能力について選択してもよく、その一方で、ｐＨを調整するためにもう１つの賦形剤を選択してもよい。最終液体組成物を緩衝することが必要とされる場合、緩衝系を共に形成する２つの賦形剤を選択してもよい。
１つの実施形態において、区画分離型ネブライザにおいて使用される液体は、水性液体であり、これは、本明細書では、その主成分が水である液体と定義する。前記液体は、水のみから必ずしも成る必要はないが、１つの実施形態において、それは、精製水である。もう１つの実施形態において、前記液体は、他の成分または物質、好ましくは他の液体成分を含有するが、溶解した固体もことによると含有する。有用であり得る、水以外の液体成分としては、プロピレングリコール、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。固体化合物を溶質として組み込む理由の１つは、そのような化合物が最終液体組成物において望ましいが、その固体組成物とまたはその成分、例えば活性成分、と不相溶性であるということである。
液体溶媒についてのもう１つの望ましい特質は、それが無菌であるということである。水性液体は、もし無菌性を確保する処置を講じなければ、少なからぬ微生物汚染および増殖のリスクを被るであろう。実質的に無菌の液体を提供するために、有効量の許容される抗犠牲物薬または保存薬を組み込むことができ、またはその液体を、提供する前に滅菌して、それを気密シールで封止することができる。１つの実施形態において、前記液体は、保存薬なしの滅菌液体であり、適切な気密容器に提供される。しかし、ネブライザが多用量の活性化合物を収容するもう１つの実施形態によると、前記液体は、定量ディスペンサなどの多回投与用容器に供給されることがあり、最初の使用の後、微生物汚染を防止するために保存薬を必要とすることがある。
定量吸入器（Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒ：ＭＤＩ）
噴射剤駆動型吸入器（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ ｄｒｉｖｅｎ ｉｎｈａｌｅｒ：ｐＭＤＩ）は、各動作時に計量された用量の薬剤を放出する。前記薬剤は、ハロゲン化炭化水素などの適する噴射剤中の薬物の懸濁物または溶液として調合される。ｐＭＤＩは、例えば、Ｎｅｗｍａｎ，Ｓ．Ｐ．，Ａｅｒｏｓｏｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｌｕｎｇ，Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，ｐｐ．１９７−２２４（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９８４）に記載されている。
一部の実施形態では、ＭＤＩにおける薬物の粒径を最適に選択することができる。一部の実施形態において、前記活性成分の粒子は、約５０マイクロメートル未満の直径を有する。一部の実施形態において、前記粒子は、約１−マイクロメートル未満の直径を有する。一部の実施形態において、前記粒子は、約１マイクロメートルから約５ｍｍの直径を有する。一部の実施形態において、前記粒子は、約１マイクロメートル未満の直径を有する。２つの有利な実施形態において、前記粒子は、約２マイクロメートルから約５マイクロメートルの直径を有する。
非限定的な例として、本明細書に開示する定量吸入器（ＭＩＤ）、ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、ＭＩＤの要件を満たす製剤から約７から約７００ｍｇ、好ましくは、ＭＤＩ製剤中の約１７．５から７００ｍｇ、およびさらに好ましくはＭＤＩ製剤から１７．５から７００ｍｇを送達する投薬量で調製される。本明細書に開示するニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、噴射剤に可溶性である場合もあり、噴射剤と補助溶媒（非限定的な例として、エタノール）に可溶性である場合もあり、噴射剤と溶解度増加を促進する追加の部分（非限定的な例として、グリセロール若しくはリン脂質）に可溶性である場合もあり、または安定な懸濁液若しくは微粉化、噴霧乾燥若しくはナノ懸濁液として存在する場合もある。
非限定的な例として、定量ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物を、記載した呼吸に適する送達用量で、１０回またはそれ未満の吸入吸気で、さらに好ましくは８回またはそれ未満の吸入吸気で、さらに好ましくは６回またはそれ未満の吸入吸気で、さらに好ましくは８回またはそれ未満の吸入吸気で、さらに好ましくは４回またはそれ未満の吸入吸気で、さらに好ましくは２回またはそれ未満の吸入吸気で、投与することができる。
ＭＤＩと共に使用するための噴射剤は、当分野において公知のいずれの噴射剤であってもよい。噴射剤の例としては、クロロフルオロカーボン（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎｓ：ＣＦＣｓ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン（ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｂａｎｅ）およびジクロロテトラフルオロエタン；ヒドロフルオロアルカン（ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｏａｌｋａｎｅｓ：ＨＦＡｓ）；ならびに二酸化炭素が挙げられる。ＣＦＣｓの使用に随伴する環境的懸念のため、ＣＦＣｓではなくＨＦＡｓの使用が有利であり得る。ＨＦＡｓを含有する薬用エアロゾル調製物は、米国特許第６，５８５，９５８号明細書、同第２，８６８，６９１号明細書および同第３，０１４，８４４号明細書に提示されており、これらのすべては、これらの参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、補助溶媒を噴射剤と混合して、前記薬物の溶解または懸濁を助長する。
一部の実施形態において、前記噴射剤および活性成分は、例えば米国特許第４，５３４，３４５号明細書（これは、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように、別個の容器に収容される。
一部の実施形態において、本明細書において用いるＭＤＩは、患者がレバー、ボタンまたは他の作動装置を押すことによって作動する。他の実施形態において、前記エアロゾルの放出は、吸気作動型であるので、最初にそのユニットの準備を整えた後、患者が吸入し始めると活性化合物エアロゾルが放出される。これは、例えば、米国特許第６，６７２，３０４号明細書；同第５，４０４，８７１号明細書；同第５，３４７，９９８号明細書；同第５，２８４，１３３号明細書；同第５，２１７，００４号明細書；同第５，１１９，８０６号明細書；同第５，０６０，６４３号明細書；同第４，６６４，１０７号明細書；同第４，６４８，３９３号明細書；同第３，７８９，８４３号明細書；同第３，７３２，８６４号明細書；同第３，６３６，９４９号明細書；同第３，５９８，２９４号明細書；同第３，５６５，０７０号明細書；同第３，４５６，６４６号明細書；同第３，４５６，６４５号明細書；および同第３，４５６，６４４号に記載されており、前記明細書のそれぞれは、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。そのような系によって、より多くの活性化合物が、患者の肺に入り込むことができる。患者が活性成分の適切な投薬量を受ける助けとなるもう１つのメカニズムとしては、米国特許第４，４７０，４１２号明細書および同第５，３８５，１４０明細書（これらは両方とも、これらの参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているものなどの、患者が１回より多くの吸気を用いて薬物を吸入することができるバルブメカニズムである。
当分野において公知のおよび本明細書における使用に適するＭＤＩの追加の例としては、米国特許第６，４３５，１７７号明細書；同第６，５８５，９５８号明細書；同第５，６４２，７３０号明細書；同第６，２２３，７４６号明細書；同第４，９５５，３７１号明細書；同第５，４０４，８７１号明細書；同第５，３６４，８３８号明細書；および同第６，５２３，５３６明細書が挙げられ、これらのすべては、これらの参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
ドライパウダ式吸入器（Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒ：ＤＰＩ）
ドライパウダ式吸入器の２つの主要設計がある。１つの設計は、薬物のためのレザバが装置内に配置され、患者がその薬物の用量を吸入チャンバに加える、計量型装置である。第二のものは、それぞれの個々の用量が別個の容器内で製造された、工場計量型装置である。両方のシステムが、約１から約５μｍの質量平均径の小粒子への薬物の調合に依存し、通常、より大きな賦形剤粒子（概して、直径１００μｍのラクトース粒子）との共調合を含む。薬物粉末は、（装置計量により、または工場計量投薬量の破壊により）吸入チャンバに配置され、患者の吸気流が、その装置から出るおよび口腔に入る粉末を加速する。その粉末経路の非層流特性が、賦形剤−薬物凝集体を分解させ、大きな賦形剤粒子の塊が、のどの背部にそれらを衝突させ、一方、より小さな薬物粒子は、肺の深部に沈着される。
液体噴霧およびＭＤＩと同じように、ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物エアロゾル製剤の粒径を最適化することができる。粒径が５μｍ ＭＭＡＤより大きい場合には、それらの粒子は、上気道に沈着される。そのエアロゾルの粒径が約１μｍより小さい場合には、肺胞に送達され、全身血液循環へと運ばれることとなり得る。
非限定的な例として、ドライパウダ式吸入器の場合、本明細書に開示するニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、ドライパウダ製剤から約５から約７５０ｍｇ、好ましくはドライパウダ製剤から約５から１００ｍｇ、好ましくは、分散および送達されるものから、約５から５０ｍｇ、好ましくは約０．１から３５ｍｇおよびさらに好ましくは約０．１８から１８ｍｇを送達する投薬量で調製される。
非限定的な例として、ドライ・パウダ・ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、記載した呼吸に適する送達用量で、１０回またはそれ未満の吸入吸気で、さらに好ましくは８回またはそれ未満の吸入吸気で、さらに好ましくは６回またはそれ未満の吸入吸気で、さらに好ましくは８回またはそれ未満の吸入吸気で、さらに好ましくは４回またはそれ未満の吸入吸気で、さらに好ましくは２回またはそれ未満の吸入吸気で、投与することができる。
一部の実施形態では、ドライパウダ式吸入器（ｄｙｔ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒ：ＤＰＩ）を使用して、本明細書に記載するニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物を分与する。ＤＰＩｓは、薬物を微細な乾燥粒子形態で収容する。概して、患者による吸入は、それらの乾燥粒子にエアロゾル雲を形成させ、それがその患者の肺に引きこまれる。前記微細乾燥薬物粒子は、当分野において公知の任意の技術によって製造することができる。一部の周知技術としては、ジェットミル若しくは他の粉砕装置の使用、飽和若しくは超飽和溶液からの沈降、噴霧乾燥、インサイチュー微粉化（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、または超臨界流体法が挙げられる。典型的な粉末調剤は、球状ペレットまたは接着混合物の製造を含む。接着混合物の場合、薬物粒子は、より大きな担体粒子、例えば、直径約５０から１００マイクロメートルサイズのラクトース一水和物、に付いている。それらのより大きな担体粒子が、担体／薬物凝集体に対する空気力を増加させて、エアロゾル形成を増進させる。乱流および／または力学的装置は、前記凝集体をそれらの構成成分パーツに分解する。その後、より小さい薬物粒子は、肺に引きこまれ、一方、より大きい担体粒子は、口またはのどに沈着する。接着混合物の一部の例は、米国特許第５，４７８，５７８号明細書ならびにＰＣＴ国際公開第９５／１１６６６号パンフレット、同第８７／０５２１３号パンフレット、同第９６／２３４８５号パンフレット、および同第９７／０３６４９号パンフレットに記載されており、これらのすべては、これらの参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。追加の賦形剤も前記薬物と共に含めることができる。
３つの一般的なタイプのＤＰＩがあり、これらのすべてを、本明細書に記載するニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物と共に使用することができる。単回投与型ＤＰＩの場合、乾燥薬物／賦形剤の１回量を収容しているカプセルをその吸入器に充填する。作動させると、そのカプセルが破られので、ドライパウダ式吸入器を使用してそのドライパウダを分散させ、吸入することができる。追加の用量を分与するために、古いカプセルを除去して追加のカプセルを充填しなければならない。単回投与型ＤＰＩｓの例は、米国特許第３，８０７，４００号明細書；同第３，９０６，９５０号明細書；同第３，９９１，７６１号明細書；および同第４，０１３，０７５号明細書に記載されており、これらのすべては、これらの参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。マルチプルユニット投与型ＤＰＩの場合、多数の単回用量区画を有するパッケージが提供される。例えば、前記パッケージは、それぞれのブリスタ区画が１用量を収容しているブリスタパックを含み得る。ブリスタ区画を破ることによって、それぞれの用量を分与することができる。パッケージ内の区画の幾つかの配置のうちのいずれを使用してもよい。例えば、回転またはストリップ配置が一般的である。マルチプルユニット投与型ＤＰＩの例は、ＥＰＯ特許出願公開第０２１１５９５号Ａ２、同第０４５５４６３号Ａ１および同第０４６７１７２号Ａ１に記載されており、これらのすべては、これらの参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。多回投与型ＤＰＩの場合、ドライパウダの単一レザバを使用する。エアロゾル化され、吸入される単回投与量をレザバから分与するメカニズムが備え付けられている。これは、例えば、米国特許第５，８２９，４３４号明細書；同第５，４３７，２７０号明細書；同第２，５８７，２１５号明細書；同第５，１１３，８５５号明細書；同第５，８４０，２７９号明細書；同第４，６８８，２１８号明細書；同第４，６６７，６６８号明細書；同第５，０３３，４６３号明細書；および同第４，８０５，８１１号明細書ならびにＰＣＴ国際公開第９２／０９３２２号パンフレットに記載されており、これらのすべては、これらの参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、患者の吸入に加えてまたは患者の吸入以外に補助エネルギーを提供して、ＤＰＩの操作を助長することができる。例えば、加圧空気を提供して、粉末解凝集を助長することができる。これは、例えば、米国特許第３，９０６，９５０号明細書；同第５，１１３，８５５号明細書；同第５，３８８，５７２号明細書；同第６，０２９，６６２号明細書ならびにＰＣＴ国際公開第９３／１２８３１号パンフレット、同第９０／０７３５１号パンフレット、および同第９９／６２４９５号パンフレットに記載されており、これらのすべては、これらの参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。電気駆動インペラを備えることもできる。これは、米国特許第３，９４８，２６４号明細書；同第３，９７１，３７７号明細書；同第４，１４７，１６６号明細書；同第６，００６，７４７号明細書およびＰＣＴ国際公開第９８／０３２１７号パンフレットに記載されており、これらのすべては、これらの参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。もう１つのメカニズムは、ＰＣＴ国際公開第９０／１３３２７号パンフレット（これは、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）記載されているものなどの電動タッピングピストンである。他のＤＰＩは、振動器を使用し、これは、例えば、米国特許第５，６９４，９２０号明細書および同第６，０２６，８０９号明細書に記載されており、これらは両方とも、これらの参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。最後に、スクレーパシステムを利用することができ、これは、例えば、ＰＣＴ国際公開第９３／２４１６５号パンフレットに記載されており、これは、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書において使用するためのＤＰＩの追加の例は、米国特許第４，８１１，７３１号明細書；同第５，１１３，８５５号明細書；同第５，８４０，２７９号明細書；同第３，５０７，２７７号明細書；同第３，６６９，１１３号明細書；同第３，６３５，２１９号明細書；同第３，９９１，７６１号明細書；同第４，３５３，３６５号明細書；同第４，８８９，１４４，４，９０７，５３８号明細書；同第５，８２９，４３４号明細書；同第６，６８１，７６８号明細書；同第６，５６１，１８６号明細書；同第５，９１８，５９４号明細書；同第６，００３，５１２号明細書；同第５，７７５，３２０号明細書；同第５，７４０，７９４号明細書；および同第６，６２６，１７３号明細書に記載されており、これらのすべては、これらの参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、本明細書に記載する吸入器のいずれかと共にスペーサおよびチャンバを使用して、患者が吸入することとなる薬物の量を増加させることができ、これは、例えば、米国特許第４，４７０，４１２号明細書；同第４，７９０，３０５号明細書；同第４，９２６，８５２号明細書；同第５，０１２，８０３号明細書；同第５，０４０，５２７号明細書；同第５，０２４，４６７号明細書；同第５，８１６，２４０号明細書；同第５，０２７，８０６号明細書；および同第６，０２６，８０７号明細書に記載されており、これらのすべては、これらの参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。例えば、スペーサは、エアロゾル生成からそのエアロゾルが患者の口に入るときまでの時間を遅らせることができる。そのような遅れは、患者の吸入とエアロゾル生成との同期化を増進させることができる。従来のマウスピースを使用することが難しい幼児または他の患者のためにマスクを組み込むこともでき、これは、例えば、４，８０９，６９２号明細書；同第４，８３２，０１５号明細書；同第５，０１２，８０４号明細書；同第５，４２７，０８９号明細書；同第５，６４５，０４９号明細書；および同第５，９８８，１６０号明細書に記載されており、これらのすべては、これらの参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
ドライパウダの解凝集およびエアロゾル化を伴うドライパウダ式吸入器（Ｄｒｙ ｐｏｗｓｅｒ ｉｎｈａｌｅｒｓ：ＤＰＩｓ）は、通常、呼気の噴出に依存し、それをユニットによって引きこんで、薬物投与量を送達する。そのような装置は、例えば、吸込みステージと注入ステージを有する空気動力排出器に関する、米国特許第４，８７０，８１４号；軸方向空気流管を有する手持ち式粉末ディスペンサを記載している、ＳＵ ６２８９３０；ベンチュリ管拘束部の上流に軸方向空気送入管を有するベンチュリエゼクタを記載している、Ｆｏｘ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｗｄｅｒ ａｎｄ Ｂｕｌｋ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｐａｇｅｓ ３３−３６（Ｍａｒｃｈ １９８８）；折りたたみ式膨張チャンバを有する手持ち式粉末ディスペンサを記載している、欧州特許第３４７，７７９号明細書；および薬物用のドライパウダ送達装置に関する米国特許第５，７８５，０４９号明細書に記載されている。
溶液／分散液製剤
１つの実施形態において、可溶性またはナノ粒子状薬物粒子を含有する水性製剤を提供する。水性エアロゾル製剤についての薬物は、約０．６７ｍｇ／ｍＬから約７００ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在することがあり；一定の好ましい実施形態において、前記ニトライト化合物は、ｍＬあたり約０．６６７ｍｇ亜硝酸アニオンからｍＬあたり約１００ｍｇ亜硝酸アニオンの濃度で存在する。そのような製剤は、肺の適切な領域への有効な送達を提供し、より高濃度のエアロゾル製剤は、非常に短期間に大量の薬物を肺に送達できる追加の利点を有する。１つの実施形態では、十分に許容される製剤を提供するために製剤を最適化する。従って、一定の好ましい実施形態は、ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウム）を含み、ならびに良好な味、約４．７から約６．５のｐＨ、約１００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度、および一定のさらなる実施形態では、約３０から約３００ｍＭの透過性イオン（例えば、クロライド、ブロマイド）濃度を有するように調合される。
１つの実施形態において、エアロゾル製剤の調製に使用される溶液または希釈剤は、約４．５から約９．０、好ましくは、約４．７から約６．５（例えば、酸性混合物として）、または単一バイアル構成として約７．０から約９．０のｐＨ範囲を有する。本明細書における他の箇所に記載するような一定の実施形態に従って味マスキング剤の混入を行うと、このｐＨ範囲は、許容度を向上させる。前記エアロゾルが酸性または塩基性であると、気管支痙攣および咳の原因となる。ｐＨの安全範囲は、相対的であり、一部の患者は、中等度に酸性のエアロゾルを許容できるが、その一方で、他の患者は、気管支痙攣を経験するであおる。約４．５未満のｐＨを有するエアロゾルは、該して気管支痙攣を誘導する。約４．５から約５．５のｐＨを有するエアロゾルは、時として気管支痙攣を引き起こすであろう。約８．０より高いｐＨを有するいずれのエアロゾルも、低い許容度を有する。体組織は、一般に、アルカリ性エアロゾルを緩衝することができないからである。概して、約４．５未満のおよび約８．０を超える制御されたｐＨを有するエアロゾルは、重度の気管支痙攣、咳および炎症反応を随伴する肺過敏症を生じさせる結果となる。これらの理由のため、ならびに患者における気管支痙攣、咳または炎症を回避するために、前記エアロゾル製剤の最適ｐＨは、約５．５から約８．０の間であると判断した。その結果として、１つの実施形態において、本明細書に記載するような使用のためのエアロゾル製剤は、約４．５と約７．５の間に調整し、酸性混合物についての最も好ましいｐＨ範囲は、約４．７から約６．５であり、および単一バイアル構成についての最も好ましいｐＨ範囲は、約７．０から約８．０である。
非限定的な例として、本明細書に開示する一定の実施形態によると、組成物は、ｐＨ緩衝剤またはｐＨ調整剤、概して、有機酸または延期から調整される塩、ならびに好ましい実施形態では、本明細書に記載するような酸性賦形剤（例えば、非還元酸、例えば、クエン酸またはクエン酸塩、例えばクエン酸ナトリウム）または上に記載したおよび表１を参照して緩衝剤、例えばクエン酸塩若しくは他の緩衝剤も含む。従って、これらおよび他の代表的緩衝剤としては、クエン酸、あるこるビン酸、グルコン酸、カルボン酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、またはフタル酸、Ｔｒｉｓ、トロメタミン、塩酸塩、またはリン酸塩緩衝剤を挙げることができる。
多くの患者は、苦味、塩味、甘味、金属刺激をはじめとする様々な化学薬品の味に対して感度上昇を有する。十分に許容される薬品を作るために、非限定的な例として、重量オスモル濃度を調整した味マスキング剤および賦形剤、ならびに甘味料の添加により味マスキングを遂行する。
多くの患者は、様々な化学薬品に対する感度上昇を有し、気管支痙攣、喘息または他の咳インシデントの高い発生率を有する。かれらの気道は、低張若しくは高張および酸性若しくはアルカリ性条件、ならびにクロライドなどの任意の永久イオンの存在に対して特に敏感である。これらの条件または一定の濃度値より上のクロライドの存在は、気管支痙攣若しくは炎症事象および／または咳につながり、これらは、一般に、呼吸に適する製剤での治療を害する。これら両方の条件は、気管支内空間へのエアロゾル化薬物の効率的な送達を妨げることがあり、本明細書に開示する一定の実施形態による調整されたｐＨ、重量オスモル濃度および味マスキング剤の有利な使用を遠ざける。
一部の実施形態では、本明細書に開示するニトライト化合物の（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の）水溶液の重量オスモル濃度を、賦形剤の提供によって調整する。場合によっては、一定量の透過性イオン、例えばクロライド、ブロマイドまたは他のアニオンは、エアロゾル化ニトライトまたはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の、送達成功および意図した効果を生ずる送達を促進し得る。しかし、本明細書に開示するニトライト化合物製剤についてのそのような透過型イオンの量は、他の薬剤化合物のエアロゾル投与のために概して使用される量より低くなり得ることがわかった。
気管支痙攣または咳反射は、多くの場合、所与の重量オスモル濃度を有するエアロゾル化用の希釈剤の使用によって改善することができない。しかし、これらの反射は、前記希釈剤の重量オスモル濃度が一定範囲内であるとき、十分に制御および／または抑制できることが多い。安全で許容される治療用化合物のエアロゾル化のための好ましい溶液は、約１００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの全重量オスモル濃度と約３０ｍＭから約３００ｍＭおよび好ましくは約５０ｍＭから約１５０ｍＭのクロライド濃度範囲を有する。この重量オスモル濃度は、気管支痙攣を制御し、透過性アニオンとしての前記クロライド濃度は、咳を制御する。両方とも透過性イオンであるため、臭素およびヨウ素アニオンをクロライドの代わりに用いることができる。加えて、ビカーボネートをクロライドイオンの代わりに用いることができる。
非限定的な例として、エアロゾルニトライト化合物についての（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物についての）一定の好ましい実施形態の製剤は、ｍＬあたり約０．６６７ｍｇの亜硝酸アニオンからｍＬあたり約１００ｍｇの亜硝酸アニオンを含むことがあり、および一定の他の実施形態では、約１から約５ｍＬの水または希食塩水（例えば、１／１０から１／１（正常食塩水、すなわち、１４５ｍＭ ＮａＣｌ）の間の希釈物）あたり約０．７から約７００ｍｇ、約３．５から約５６０ｍｇ、または約７．０から約３５０ｍｇのニトライト化合物（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）を含むことがある。従って、そのような実施形態におけるニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウム）の（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の）溶液濃度は、約５ｍｇ／ｍＬより高い、約１０ｍｇ／ｍＬより高い、約２５ｍｇ／ｍＬより高い、約５０ｍｇ／ｍＬより高い、約７５ｍｇ／ｍＬより高い、約９０ｍｇ／ｍＬより高い、または約１００ｍｇ／ｍＬより高いことがある。
一定の実施形態において、溶液重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。様々な他の実施形態において、前記溶液重量オスモル濃度は、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ；約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約２５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ；および約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。一定の実施形態において、透過性イオン濃度は、約２５ｍＭから約４００ｍＭである。様々な他の実施形態において、透過性イオン濃度は、約３０ｍＭから約３００ｍＭ；約４０ｍＭから約２００ｍＭ；および約５０ｍＭから約１５０ｍＭである。
固体粒子製剤
一部の実施形態では、乾燥エアロゾルを生成する際にまたは懸濁液中のナノ粒子を生成するために使用するための固体薬物ナノ粒子を提供する。ナノ粒子状薬物を含む粉末は、ナノ粒子状薬物と表面改質剤の水性懸濁液を乾燥させて、凝集した薬物ナノ粒子から成るドライパウダを形成することによって作ることができる。１つの実施形態において、前凝集体は、深肺送達に適する約１から約２マイクロメートルのサイズを有し得る。代替送達部位、例えば上気管支領域または鼻粘膜、をターゲットにするために、噴霧乾燥分散液中の薬物の濃度を増加させることによって、または噴霧乾燥機により生じさせた小滴サイズを増大させることによって、前記凝集体粒径を増大させることができる。
あるいは、薬物と表面改質剤の水性分散液は、溶解した溶質、例えばラクトースまたはマンニトールを含有することがあり、これは、噴霧乾燥すると、呼吸に適する希釈剤粒子を形成し、それらのそれぞれが、少なくとも１つの包埋薬物ナノ粒子および表面改質剤を含有する。薬物が包埋された前記希釈剤粒子は、深肺送達に適する約１から約２マイクロメートルの粒径を有し得る。加えて、代替送達部位、例えば上気管支領域または鼻粘膜、をターゲットにするために、噴霧乾燥前に水性分散液中の溶解した希釈剤の濃度を増加させることによって、または噴霧乾燥機により生じさせた小滴サイズを増大させることによって、前記希釈剤粒径を増大させることができる。
噴霧乾燥粉末は、単独で、または凍結乾燥ナノ粒子状粉末と併用で、ＤＰＩｓまたはｐＭＤＩｓにおいて使用することができる。加えて、薬物ナノ粒子を含有する噴霧乾燥粉末を再構成し、ジェット式または超音波式ネブライザにおいて使用して、呼吸に適する小滴サイズを有する水性分散液を生成させることができ、この場合、それぞれの小滴は、少なくとも１つの薬物ナノ粒子を含有する。本発明のこれらの実施形態において、濃縮されたナノ粒子状分散液も使用することができる。
ナノ粒子状薬物分散液を凍結乾燥させて、鼻または肺送達に適する粉末を得ることもできる。そのような粉末は、表面改質剤を有する凝集ナノ粒子状薬物粒子を含有し得る。そのような凝集体は、呼吸に適する範囲内のサイズ、例えば、約２から約５マイクロメートル ＭＭＡＤを有し得る。
適切な粒径の凍結乾燥粉末は、ラクトースまたはマンニトールなどの溶解した希釈剤を追加として含有する、薬物と表面改質剤の水性懸濁液を凍結乾燥させることによって得ることもできる。これらの場合、凍結乾燥粉末は、呼吸に適する希釈剤粒子から成り、それらの粒子のそれぞれが、少なくとも１つの包埋薬物ナノ粒子を含有する。
凍結乾燥粉末は、単独で、または噴霧乾燥ナノ粒子状粉末と併用で、ＤＰＩｓまたはｐＭＤＩｓにおいて使用することができる。加えて、薬物ナノ粒子を含有する凍結乾燥粉末を再構成し、ジェット式または超音波式ネブライザにおいて使用して、呼吸に適する小滴サイズを有する水性分散液を生成させることができ、この場合、それぞれの小滴は、少なくとも１つの薬物ナノ粒子を含有する。
本発明の１つの実施形態は、ナノ粒子状薬物と表面改質剤とを含む、噴射剤に基づくシステムのためのプロセスおよび組成物に関する。そのような製剤は、周囲圧でまたは高圧条件下で、液体噴射剤中の粗薬物および表面改質剤を湿式磨砕することによって、調製することができる。あるいは、薬物ナノ粒子の水性分散液を噴霧乾燥または凍結乾燥させ、得られた粉末を、従来のｐＭＤＩｓでの使用に適する噴射剤に分散させることによって、薬物粒子を含有するドライパウダを調製することができる。そのようなナノ粒子状ｐＭＤＩ製剤は、鼻または肺送達のために使用することができる。肺投与のために、そのような製剤は、これらの方法から入手できる小さい（例えば、約１から約２マイクロメートル ＭＭＡＤ）粒径のため、深肺領域への送達増大を可能にする。濃縮エアロゾル製剤もｐＭＤＩｓにおいて利用することができる。
もう１つの実施形態は、肺または鼻送達のためのナノ粒子状組成物を含有するドライパウダに関する。これらの粉末は、ナノ粒子状薬物粒子の呼吸に適する凝集体から、または少なくとも１つの包埋薬物ナノ粒子を含有する希釈剤の呼吸に適する粒子から成り得る。ナノ粒子状薬物粒子を含有する粉末は、噴霧乾燥または凍結乾燥（冷凍乾燥）により水を除去することによって、ナノ粒子の水性分散液から調製することができる。噴霧乾燥は、冷凍乾燥より時間がかからず、費用がかからず、従って、より費用効率が高い。しかし、生物学的製剤などの一定の薬物には、ドライパウダ製剤を作る際に噴霧乾燥ではなく凍結乾燥が有益である。
約２から約５マイクロメートル ＭＭＡＤの粒径を有するドライ・パウダ・エアロゾル送達において使用される従来の微粉化薬物粒子は、そのような粉末に固有の静電凝集力のため、少量での計量および分散が困難であることが多い。これらの困難は、送達装置への薬物の喪失ならびに不十分な粉末分散および肺への最適下送達につながり得る。多くの薬剤化合物、特にタンパク質およびペプチドが、深肺送達および全身吸収に意図される。従来調製されているドライパウダの平均粒径は、通常、約２から約５マイクロメートル ＭＭＡＤの範囲であり、実際に肺胞領域に到達する材料の割合は、相当低いことがある。従って、微粉化ドライパウダの肺、特に肺胞領域への送達は、ドライパウダそれら自体の特性のため、一般には非常に非効率的である。
ナノ粒子状薬物を含有するドライ・パウダ・エアロゾルは、匹敵する微粉化薬物より小さくすることができ、従って、深肺への効率的な送達に適する。さらに、ナノ粒子状薬物の凝集体は、幾何形状が球形であり、良好な流動特性を有し、その結果、投与された組成物の用量計量および肺または鼻腔への沈着に役立つ。
乾燥ナノ粒子状組成物は、ＤＰＩｓとｐＭＤＩｓの両方において使用することができる。本明細書において用いる場合、「乾燥／ドライ」は、水を約５％未満有する組成物を指す。
１つの実施形態において、光散乱法によって測定して約１０００ｎｍ未満、さらに好ましくは約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、または約２００ｎｍ未満の有効平均粒径を有するナノ粒子を含有する組成物を提供する。「約１０００ｎｍ未満の有効平均粒径」とは、薬物粒子の少なくとも５０％が、光散乱技術によって測定したとき、約１０００ｎｍ未満の重量平均粒径を有することを意味する。好ましくは、薬物粒子の少なくとも７０％は、約１０００ｎｍ未満の平均粒径を有し、さらに好ましくは、薬物粒子の少なくとも９０％は、約１０００ｎｍ未満の平均粒径を有し、およびさらにいっそう好ましくは、前記粒子の少なくとも９５％は、約１０００ｎｍ未満の平均粒径を有する。
水性エアロゾル製剤のための、ナノ粒子状薬剤は、ｍＬあたり０．６６７ｍｇの亜硝酸アニオンからｍＬあたり約１００ｍｇの亜硝酸アニオンを含み得る、および一定の他の実施形態では、約１から約５ｍＬの水または希食塩水（例えば、１／１０から１／１（正常食塩水、すなわち、１４５ｍＭ ＮａＣｌ）の間の希釈物）あたり、約０．７から約７００ｍｇ、約３．５から約５６０ｍｇ、または約７．０から約３５０ｍｇのニトライト化合物（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）を含み得る、あたりの濃度で存在し得る。従って、そのような実施形態におけるニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウム）の（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の）溶液濃度は、水性エアロゾル製剤については約５ｍｇ／ｍＬより大きい、約１０ｍｇ／ｍＬより大きい、約２５ｍｇ／ｍＬより大きい、約５０ｍｇ／ｍＬより大きい、約７５ｍｇ／ｍＬより大きい、約９０ｍｇ／ｍＬより大きい、または約１００ｍｇ／ｍＬより大きい場合があり、およびドライ・パウダ・エアロゾル製剤については約０．１ｍｇから約５０ｍｇまでの亜硝酸アニオンまたは約５．０ｍｇ／ｇから約１０００ｍｇ／ｇである場合があり、これらを特に提供する。そのような製剤は、従来の肺ネブライザ療法において見出されるような４から２０分以下の投与時間と比較して短い投与時間で、すなわち、１回の投与につき約３〜１５秒未満での１回の呼気、２回の呼気、３回の呼気または多回呼気で、適切な肺または鼻腔領域への有効な送達を提供する。
エアロゾル投与のためのナノ粒子状薬物組成物は、例えば、（１）粉砕若しくは沈降のいずれかによって得られる、ナノ粒子状薬物の分散物の霧化；（２）ナノ粒子状薬物と表面改質剤の凝集体のドライパウダのエアロゾル化（このエアロゾル化組成物は、希釈剤を追加として含有することがある）；または（３）非水系噴射剤中のナノ粒子状薬物若しくは薬物凝集体の懸濁液のエアロゾル化によって作ることができる。希釈剤を追加として含有することがある、前記ナノ粒子状薬物と表面改質剤の凝集体は、非加圧または加圧非水系系で作ることができる。濃縮エアロゾル製剤もそのような方法によって作ることができる。
ナノ粒子状薬物を得るための水性薬物の磨砕は、水性分散媒に薬物粒子を分散させること、および粉砕用媒質の存在下で機械的手段を適用してその薬物の粒径を望ましい有効な平均粒径に低下させることによって行うことができる。前記粒径は、１若しくはそれ以上の表面改質剤の存在下でサイズを低下させることができる。あるいは、前記粒子を、磨砕後、１若しくはそれ以上の表面改質剤と接触させることができる。前記サイズ低下プロセス中に、希釈剤などの他の化合物を、前記薬物／表面改質剤に添加することができる。分散液は、連続的に製造することもでき、またはバッチ式で製造することもできる。
ナノ粒子分散液を形成するもう１つの方法は、微量沈降による方法である。これは、微量毒性溶媒または可溶化重金属不純物が一切ない１若しくはそれ以上の表面改質剤および１若しくはそれ以上のコロイド安定性強化用界面活性剤の存在下で安定な分散液を調製する方法である。そのような方法は、例えば、（１）混合しながら適する溶媒に薬物を溶解する段階；（２）少なくとも１つの表面改質剤を含む溶液に混合しながら段階（１）からの製剤を添加して、透明な溶液を形成する段階；および（３）適切な非溶媒を使用して混合しながら段階（２）からの製剤を沈降させる段階を含む。前記方法の後、存在する場合には、一切の形成された塩を、従来の手段によるその分散液の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮によって除去することができる。得られたナノ粒子薬物分散液は、液体ネブライザにおいて利用することができ、またはＤＰＩ若しくはｐＭＤＩにおいて使用するためのドライパウダを形成するために処理することができる。
非水系、非加圧磨砕システムにおいて、室温で約１気圧若しくはそれ未満の蒸気圧をする非水系液体であって、薬物がそれに本質的に不溶性である前記非水系液体は、ナノ粒子状薬物組成物を作るための湿式磨砕媒質として使用することができる。そのようなプロセスにおいて、薬物および表面改質剤のスラリーを前記非水系媒質中で磨砕して、ナノ粒子状薬物粒子を生じさせることができる。適する非水系媒質の例としては、エタノール、トリクロロモノフルオロメタン、（ＣＦＣ−１１）、およびジクロロテトラフルオロエタン（ＣＦＣ−１１４）が挙げられる。ＣＦＣ−１１を使用する利点は、ＣＦＣ−１１４が、蒸発を回避するために、より制御された条件を必要とするのに対して、ほんのわずかに涼しい室温でそれを取り扱うことができる点である。破砕を完了したら、真空下でまたは過熱しながら液体媒質を除去し、回収して、乾燥ナノ粒子状組成物を得る。その後、その乾燥組成物を適切な容器に満たし、最終噴射剤を充填した。塩素化炭化水素を理想的には含有しない、例示的最終製品としては、ＨＦＡ−１３４ａ（テトラフルオロエタン）およびＨＦＡ−２２７（ヘキサフルオロプロパン）が挙げられる。非塩素化噴射剤のほうが環境的理由で好ましいかもしれないが、本発明のこの実施形態では塩素化噴射剤も使用することができる。
非水系加圧磨砕システムでは、その磨砕プロセスにおいて室温で１気圧より有意に高い蒸気圧を有する非水系液体媒質を使用して、ナノ粒子状薬物組成物を作ることができる。前記磨砕用媒質が、適するハロゲン化炭化水素噴射剤である場合、結果として得られる分散液を適するｐＭＤＩ容器に直接満たすことができる。あるいは、真空下でまたは加熱しながら前記磨砕用媒質を除去し、回収して、乾燥ナノ粒子状組成物を得ることができる。その後、この組成物を適切な容器に満たし、ｐＭＤＩでの使用に適する噴射剤を充填することができる。
噴霧乾燥は、液体媒質中の薬物の粒径を低下させた後にナノ粒子状薬物を含有する粉末を得るために用いるプロセスである。一般に、噴霧乾燥は、液体媒質が室温で約１気圧未満の蒸気圧を有するとき、使用することができる。噴霧乾燥機は、液体の蒸発および薬物粉末の回収が可能である装置である。溶液または懸濁液いずれかの液体サンプル、噴霧ノズルに供給する。そのノズルが、直径約２０から約１００μｍの範囲内のサンプルの小滴を生じさせ、その後、それらを担体ガスによって乾燥チャンバに移す。担体ガス温度は、概して約８０から約２００℃である。前記小滴を急速液体乾燥に付し、その結果、後に乾燥粒子が残り、それらをサイクロン装置の下の特殊なレザバに回収する。
前記液体サンプルが、ナノ粒子と表面改質剤の分散液からなる場合、回収される製品は、ナノ粒子状薬物粒子の球状凝集体から成るであろう。前記液体サンプルが、不活性希釈剤材料（例えば、ラクトースまたはマンニトール）が溶解されたナノ粒子の水性分散液から成る場合、回収される製品は、包埋ナノ粒子状薬物粒子を含有する希釈剤（例えば、ラクトースまたはマンニトール）粒子から成るであろう。回収される製品の最終サイズを制御することができ、該サイズは、その液体サンプル中のナノ粒子状薬物および／または希釈剤の濃度、ならびに噴霧乾燥ノズルによって生成される小滴サイズに依存する。回収した製品は、肺または鼻送達のための従来のＤＰＩｓにおいて使用することができ、ｐＭＤＩにおいて使用するための噴射剤に分散させることができ、またはネブライザにおいて使用するためにそれらの粒子を水中で再構成することができる。
場合によっては、最終製品の計量特性を改善するために不活性担体を噴霧乾燥材料に添加することが望ましいことがある。これは、具体的には、噴霧乾燥粉末が非常に小さい（約５μｍ未満）である場合、または所期の用量が極めて少なく、それによって用量計測が難しくなる場合である。一般に、そのような担体粒子（増量剤としても公知）は、肺に送達されるには大きすぎ、口およびのどに単に衝突し、飲み込まれる。そのような担体は、ラクトース、マンニトールまたはトレハロースなどの糖から概して成る。多糖類およびセルロースをはじめとする他の不活性材料も担体として有用である。
ナノ粒子状薬物粒子を含有する噴霧乾燥粉末は、従来のＤＰＩｓにおいて使用することができ、ｐＭＤＩｓで使用するための噴射剤に分散させることができ、またはネブライザにおいて使用するため液体媒質中で再構成することができる。
熱によって変性または不安定化される化合物、例えば、低い融点（すなわち、約７０から約１５０℃）を有する化合物、または例えば生物学的製剤については、ドライパウダナノ粒子状薬物組成物を得るために蒸発より昇華のほうが好ましい。これは、昇華が、噴霧乾燥に伴う高いプロセス温度を回避するからである。加えて、冷凍乾燥または凍結乾燥としても公知の昇華は、薬物化合物の、特に生物由来製品についての、保存性を増すことができる。冷凍乾燥粒子を再構成して、ネブライザにおいて使用することもできる。冷凍乾燥ナノ粒子状薬物粒子の凝集体は、鼻または肺送達のためのＤＰＩｓおよびｐＭＤＩにおいて、ドライパウダ中間体とブレンドすることができ、または単独で使用することができる。
昇華は、生成物を冷凍すること、およびそのサンプルを強真空条件にふすことを服務。これによって、形成された氷を固体黄体から蒸気状態に直接変換することができる。そのようなうプロセスは、非常に効率的であり、従って、噴霧乾燥より大きな収量を提供する。結果として得られる冷凍乾燥製品は、薬物および改質剤（単数または複数）を含有する。前記薬物は、概して凝集状態で存在し、ＤＰＩｓ若しくはｐＭＤＩｓでの吸入のために単独で（肺送達または鼻送達のいずれか）、希釈剤（ラクトース、マンニトールなど）と共に、使用することができ、またはネブライザでの使用のために再構成することができる。
リポソーム組成物
一部の実施形態において、本明細書に開示するニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、リポソーム粒子に調合することがあり、その後、それえらを吸入送達のためにエアロゾル化することができる。本発明において有用である脂質は、中性脂質と荷電脂質の両方を含む、様々な脂質のいずれであってもよい。望ましい特性を有する担体系は、脂質とターゲッティング基と循環増進剤との適切な組み合わせを用いて調製することができる。加えて、本明細書において提供する組成物は、リポソームまたは脂質粒子、好ましくは脂質粒子、の形態であり得る。本明細書において用いる場合、用語「脂質粒子」は、核酸を「被覆する」および水性の内部を殆どまたは全く有さない、脂質二重層を指す。より詳細には、この用語は、その内層の一部分が、核酸（例えば、プラスミドホスホジエステル骨格）上の負電荷とイオン結合またはイオン対を形成するカチオン性脂質を含む、自己組織化脂質二重層を記述するために用いる。前記内層は、中性または融合脂質、および一部の実施形態では、負電荷を有する脂質も含む場合がある。前記粒子の外層は、内層の疎水性テールと（リポソームの場合のように）テール対テール式に配向した脂質の混合物を概して含むであろう。外層の脂質上に存在する極性ヘッド基が、その粒子の外面を形成することとなる。
持続的治療効果を有するようにまたは毒性を低下させるようにリポソーム生体活性剤を設計して、少ない投与頻度および向上した治療指数を可能にすることができる。リポソームは、所望の薬剤を補足する二重層から成る。これらは、異なる層の脂質のいずれかの中またはそれらの層の間の水性空間内に補足された薬剤を有する、同心二重層の多層小胞として形成することができる。
非限定的な例として、前記組成物において用いる脂質は、リン脂質、トコフェロール、ステロイド、脂肪酸、糖タンパク質、例えばアルブミン、負電荷を有する脂質およびカチオン性脂質をはじめとする合成、半合成または自然に存在する脂質であり得る。リン脂質としては、卵ホスファチジルコリン（ｅｇｇ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＥＰＣ）、卵ホスファチジルグリセロール（ｅｇｇ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ：ＥＰＧ）、卵ホスファチジルイノシトール（ｅｇｇ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ：ＥＰＩ）、卵ホスファチジルセリン（ｅｇｇ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ：ＥＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ：ＥＰＥ）、および卵ホスファチジン酸（ｅｇｇ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ：ＥＰＡ）；大豆相当品、大豆ホスファチジルコリン（ｓｏｙ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＳＰＣ）、ＳＰＧ、ＳＰＳ、ＳＰＩ、ＳＰＥおよびＳＰＡ；水素化卵および大豆相当品（例えば、ＨＥＰＣ、ＨＳＰＣ）、炭素原子数１２から２６の鎖を含有するグリセロールの２および３位における脂肪酸のエステル結合とグリセロールの１位における異なるヘッド基から成る他のリン脂質（コリン、グリセロール、イノシトール、セリン、エタノールアミン、ならびに対応するホスファチジン酸を含む）が挙げられる。これらの脂肪酸上の鎖は、飽和している場合もあり、または不飽和である場合もあり、前記リン脂質は、異なる鎖長および異なる飽和度の脂肪酸から成り得る。詳細には、前記製剤の組成物としては、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＰＰＣ）、自然に存在する肺界面活性剤の主成分、ならびにジオレオイルホスファチジルコリン（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＯＰＣ）およびジオレオイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｏｌｅｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ：ＤＯＰＧ）が挙げられる。他の例としては、ジミリストイルホスファチジルコリン（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＭＰＣ）およびジミリストイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ：ＤＭＰＧ）ジパルミトイルホスファチドコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＰＰＣ）およびジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ：ＤＰＰＧ）ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＳＰＣ）およびジステアロイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ：ＤＳＰＧ）、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ｄｉｏｌｅｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ：ＤＯＰＥ）ならびに混合脂質、例えばパルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＰＳＰＣ）およびパルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｓｔｅａｒｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ：ＰＳＰＧ）、ならびに単一アシル化リン脂質、例えば、モノ−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ｍｏｎｏ−ｏｌｅｏｙｌ−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ：ＭＯＰＥ）が挙げられる。
好ましい実施形態では、ＰＥＧ変性脂質を本発明の組成物に凝集防止剤として組み込む。ＰＥＧ変性脂質の使用は、バルキーなＰＥＧ基をリポソームまたは脂質担体の表面に配置し、担体以外へのＤＮＡの結合を防止する（それによって、脂質担体の架橋および凝集を抑制する）。ＰＥＧ−セラミドの使用は好ましいことが多く、膜二重層を安定させるおよび循環寿命を延長するという追加の利点を有する。加えて、異なる脂質テール長を用いてＰＥＧ−セラミドを調製して、脂質二重層中のＰＥＧ−セラミドの寿命を制御することができる。このようにして、脂質担体融合を結果として生じさせる「プログラム可能な」放出を達成することができる。例えば、セラミド部分に付いているＣ２０−アシル基を有するＰＥＧ−セラミドは、２２時間の半減期で脂質二重層単体から出て拡散するであろう。Ｃ１４−およびＣ８−アシル基を有するＰＥＧ−セラミドは、それぞれ１０分のおよび１分未満の半減期で同担体から出て拡散するであろう。結果として、脂質テール長の選択は、二重層が既知の速度で不安定化（および従って、膜融合）した状態になる組成物を提供する。あまり好ましくないが、他のＥＰＧ−脂質または脂質−ポリオキシエチレンコンジュゲートは、本組成物において有用である。適するＰＥＧ変性脂質の例としては、ＰＥＧ変性ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジン酸、ＰＥＧ変性ジアシルグリセロールおよびジアルキルグリセロール、ＰＥＧ変性ジアルキルアミンおよびＰＥＧ変性１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミンが挙げられる。米国特許第５，８２０，８７３号明細書（この参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているＰＥＧ−セラミドコンジュゲート（例えば、ＰＥＧ−Ｃｅｒ−Ｃ８、ＰＥＧ−Ｃｅｒ−Ｃ１４またはＰＥＧ−Ｃｅｒ−Ｃ２０）は、特に好ましい。
本発明の組成物は、直径約５０ｎｍから約４００ｎｍであるリポソーム組成物を提供するように調製することができる。組成物のサイズが、封入される体積に依存して、より大きくなることもあり、またはより小さくなることもあることは、当業者には理解されるであろう。従って、より大きな体積についてのサイズ分布は、概して約８０ｎｍから約３００ｎｍであろう。
表面改質剤
本明細書に開示するような、ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオン若しくはその塩）、または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物は、公知の有機および無機製薬用賦形剤から選択することができる適する表面改質剤を用いて、医薬組成物で調製することができる。そのような賦形剤としては、低分子量オリゴマー、ポリマー、界面活性剤および天然産物が挙げられる。好ましい表面改質剤としては、非イオン性およびイオン性界面活性剤が挙げられる。２つ若しくはそれ以上の表面改質剤を併用することができる。
表面改質剤の代表的な例としては、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、塩化ベンズアルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、マクロゴールエーテル、例えば、セトマクロゴール１０００）、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販Ｔｗｅｅｎｓ（商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０（商標）、およびＴｗｅｅｎ ８０（商標）など（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））；ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ ３３５０（商標）、および１４５０（商標）、ならびにＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４（商標）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ））、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスファート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ：ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ：ＰＶＰ）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを伴う４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール（４−（１，１，３，３−ｔｅｔａａｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ）−ｐｈｅｎｏｌ）、ポリマー（チロキサポール、スペリオンおよびトリトンとしても公知）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（商標）、およびＦ１０８（商標）、これらは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８（商標）としても公知のＴｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（商標）、これは、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ニュージャージー州Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ））；荷電リン脂質、例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホスクシネート（ｄｉｏｃｔｙｌｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ：ＤＯＳＳ）；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １５０８（商標）；（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（商標）、これは、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ））；Ｄｕｐｏｎｏｌ Ｐ（商標）、これは、ラウリル硫酸ナトリウムである（ＤｕＰｏｎｔ）；Ｔｒｉｔｏｎｓ Ｘ−２００（商標）、これは、スルホン酸アルキルアリールポリエーテルである（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ Ｆ−１１０（商標）、これは、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物である（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）；Ｏｌｉｎ−ｌｏｇ（商標）としても公知のｐ-イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、またはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ １０−Ｇ（商標）（Ｏｌｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ ＳＬ−４０（商標）（Ｃｒｏｄａ、Ｉｎｃ．）；およびＳＡ９ＯＨＣＯ、これは、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２である（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニルβ−Ｄ−グルコピラノシド（ｎ−ｎｏｙｌ β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシドなどが挙げられる。チロキサポールは、ステロイドの肺または鼻腔内送達に特に好ましい表面改質剤であり、噴霧療法にさらにいっそう好ましい。
本明細書に開示する溶液において使用するための界面活性剤の例としては、ラウレス硫酸アンモニウム、セタミンオキシド、塩化セトリモニウム、セチルアルコール、ミリスチン酸セチル、パルミチン酸セチル、コカミドＤＥＡ、コカミドプロピルベタイン、酸化コカミドプロピルアミン、コカミドＭＥＡ、ラウリル硫酸ＤＥＡ、ジ−ステアリルリン酸アミド、塩化ジセチルジメチルアンモニウム、ジパルミトイルエチルヒドロキセチルモニウム（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈｙｌ ｈｙｄｒｏｘｅｔｈｙｌｍｏｎｉｕｍ）、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム、二（水素化）獣脂フタル酸、ジラウリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピルｎｆ、パルミチン酸イソプロピルｎｆ、ラウラミドＤＥＡ、ラウラミドＭＥＡ、酸化ラウラミド、酸化ミシルタミン、イソノナン酸オクチル、パルミチン酸オクチル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、塩化オレアルコニウム、ステアリン酸ＰＥＧ−２、カプリル酸／カプリン酸ＰＥＧ−３２グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−３２グリセリル、ステアリン酸&ジステアリン酸ＰＥＧ−４およびＰＥＧ−１５０、ラウリン酸&ジラウリン酸ＰＥＧ−４からＰＥＧ−１５０、オレイン酸&ジオレイン酸ＰＥＧ−４から ＰＥＧ−１５０、ヤシ油脂肪酸ＰＥＧ−７グリセリル、ＰＥＧ−８蜜ろう、ステアリン酸プロピレングリコール、Ｃ１４〜１６オレフィンスルホン酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、トリデセス硫酸ナトリウム、塩化ステアラルコニウム、酸化ステアラミド、ドデシルベンゼンスルホン酸ＴＥＡ、ラウリル硫酸ＴＥＡ が挙げられるが、これらに限定されない。
これらの表面改質剤の大部分は、公知の製薬用賦形剤であり、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｉｏｎとＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔｅｎによって共同で出版されているｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，１９８６）（この参照により特に組み込まれる）に詳細に記載されている。前記表面改質剤は、市販されており、および／または当分野において公知の技術によって調製することができる。薬物と表面改質剤の相対量は、広範に変動し得、ならびに表面改質剤の最適な量は、例えば、選択される個々の薬物および表面改質剤、それがミセルを形成する場合にはその表面改質剤の臨界ミセル濃度、表面改質剤の親水性−疎水性バランス（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ−ｂａｌａｎｃｅ：ＨＬＢ）、表面改質剤の融点、表面改質剤および薬物の水への溶解度、表面改質剤の水溶液の表面張力などに依存し得る。
本発明の一定の関連実施形態において、薬物の表面改質剤に対する最適な比率は、約０．１％から約９９％ニトライト化合物または（異なる実施形態では）ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、さらに好ましくは約１０％から約９０％であり得る。
マイクロスフェア
ニトライト、亜硝酸塩またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の肺送達のために、水に可溶化させる薬物化合物の適切な量を先ず添加することにより、マイクロスフェアを使用することができる。例えば、一定の実施形態において、ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオン若しくはその塩）、または一定の異なる実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、を、氷浴を用いて１〜３分間、プローブ超音波処理することにより、所定量（例えば、０．１〜１％ ｗ／ｖ）のポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）：ＰＬＧＡ）を含有する塩化メチレンに分散させることができる。別途、ニトライト化合物（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）を、ＰＬＧＡ（０．１〜１％ ｗ／ｖ）を含有する塩化メチレンに可溶化する。得られた油中水型第一エマルジョンまたはポリマー／薬物溶液を、氷浴を用いて３〜５分間、プローブ超音波処理することにより、（事前に４℃に冷却した）１〜２％ポリビニルアルコールから成る水性連続相に分散させることができる。得られたエマルジョンを２〜４時間、室温で継続的に攪拌して、塩化メチレンを蒸発させる。このようにして形成されたマイクロ粒子を、５分間、８，０００〜１０，０００ｒｐｍで遠心分離することによって連続相から分離する。沈降した粒子を蒸留水で３回洗浄し、冷凍乾燥させることとなる。冷凍乾燥されたニトライト化合物またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物マイクロ粒子を−２０℃で保管することとなる。
非限定的な例として、噴霧乾燥アプローチを利用して、ニトライト化合物マイクロスフェア（または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物マイクロスフェア）を調製することとなる。ニトライトまたはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の適切な量を、ＰＬＧＡ（０．１〜１％ ｗ／ｖ）を含有する塩化メチレンに可溶化することができる。この溶液を噴霧乾燥して、マイクロスフェアを得ることとなる。
非限定的な例として、適切な技術および方法を用いて、ニトライト化合物マイクロスフェア、または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物マイクロスフェア、を、サイズ分布（好ましい実施形態では：９０％<５μｍ、９５％<１０μｍ）、形状、薬物負荷効率および薬物放出について特性づけすることとなる。
非限定的な例として、このアプローチを用いて、固体、曲線下面積（ａｒｅａ−ｕｎｄｅｒ−ｔｈｅ−ｃｕｒｖｅ：ＡＵＣ）形状向上製剤、例えば、低溶解度ニトライト化合物またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、ナノ粒子系製剤については塩形態、を封鎖することおよびそれらの水への溶解度を改善することができる。
水で約９６％から約７５％（ｖ／ｖ）に希釈したときに化合物が溶解状態を持続できるように、一定の量のニトライトまたはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物を、先ず、最少量のエタノールに溶解することができる（例えば、９６％）。その後、その溶液を水で希釈して、７５％エタノール溶液を得ることができ、その後、一定の量のパラセタモールを添加して、次のｗ／ｗ 薬物／ポリマー比を得ることができる：１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、６：１、９：１および１９：１。これらの最終溶液を、次の条件下で噴霧乾燥させる：流量、１５ｍＬ／分；入口温度、１１０℃；出口温度、８５℃；圧力４バール、および乾燥用空気の流量、３５ｍ３／時。その後、粉末を回収し、デシケータ（ｄｅｓｓｉｃｃａｔｏｒ）内に真空下で保管する。
固体脂質粒子
ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウム）固体脂質粒子の、または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物固体脂質粒子の、一定の実施形態による調製は、その脂質の少なくとも融解温度で維持された脂質メルト（リン脂質、例えば、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリン）への薬物の溶解、その後、その脂質の少なくとも融解温度で維持された高温界面活性剤水溶液（概して、１〜５％ ｗ／ｖ）へのその薬物含有メルト分散を含むことがある。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）を使用して、１〜１０分間、その粗分散液を均質化して、ナノエマルジョンを得ることとなる。約４〜２５℃の間の温度へのそのナノエマルジョンの冷却は、その脂質を再び凝固させて、固体脂質ナノ粒子をもたらすであろう。形成パラメータ（脂質マトリックスのタイプ、界面活性剤濃度および生成パラメータ）の最適化を行って、持続性薬物送達を達成することとなる。非限定的な例として、このアプローチを用いて、固体、ＡＵＣ形状向上製剤、例えば、低溶解度ニトライト、亜硝酸塩、またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、ナノ粒子系製剤については塩形態を封鎖することおよびそれらの水への溶解度を改善することができる。
溶融押出ＡＵＣ形状向上製剤
溶融押出ＡＵＣ形状向上ニトライト化合物、または異なる実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、製剤は、界面活性剤の添加若しくはマイクロエマルジョンの調製によりミセルに薬物を溶解すること、シクロデキストリンなどの他の分子との包接複合体を形成すること、薬物のナノ粒子を形成すること、またはポリマーマトリックス内に非晶質薬物を包埋することによって調製することができる。ポリマーマトリックス内への薬物の均質な包埋は、固体分散物を生じさせる。固体分散物は、２つの方法で調製することができる：溶媒法およびホットメルト法。溶媒法は、有機溶媒を使用し、その溶媒に薬物および適切なポリマーを溶解し、その後、（噴霧）乾燥させる。この方法の主な欠点は、有機溶媒およびバッチ式生産プロセスの使用である。ホットメルト法は、熱を用いて、適切なポリマーに薬物を分散または溶解する。溶融押出プロセスは、ホットメルト法の最適化バージョンである。溶融押出アプローチの利点は、有機溶媒を欠くことと、連続生産プロセスである。溶融押出は、新規製薬技術であるので、それに関する詳細を記す文献は限られている。この技術構成は、非限定的な例として、ニトライト化合物（またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物）のＡＵＣ形状向上製剤を作るための、ニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム若しくは亜硝酸マグネシウム）と、または異なる実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物と、ヒドロキシプロピル−ｂ−シクロデキストリン（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ｂ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ：ＨＰ−ｂ−ＣＤ）、とヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ：ＨＰＭＣ）との混合および押出である。シクロデキストリンは、外面にヒドロキシル基および中心に空洞を有するドーナツ形分子である。シクロデキストリンは、包接化合物を形成することによって、薬物を封鎖する。シクロデキストリンと薬物との複合体形成は、入念に調査されている。水溶性ポリマーが、複合体形成過程のシクロデキストリンおよび薬物と相互作用して、そのポリマーとも複合した薬物とシクロデキストリンの安定化複合体を形成することは、公知である。この複合体は、古典的なシクロデキストリン−薬物複合体より安定である。１例として、ＨＰＭＣは、水溶性であり；従って、このポリマーとＨＰ−ｂ−ＣＤを溶融状態での使用は、水溶性ＡＵＣ形状向上製剤を作ると予想される。非限定的な例として、このアプローチを用いて、固体、ＡＵＣ形状向上製剤、例えば、低溶解度ニトライト化合物またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、ナノ粒子系製剤については塩形態、を封鎖することおよびそれらの水への溶解度を改善することができる。
共沈物
共沈ニトライト化合物製剤、または異なる実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物製剤は、薬理学的に不活性なポリマー材料との共沈の形成によって調製することができる。様々な水溶性ポリマーを用いてＡＵＣ形状向上製剤を作る分子固体分散物または共沈物の形成が、それらのインビトロ溶解速度および／またはインビボ救急を有意に減速させ得ることは、立証されている。粉末製品の調製する際、溶解速度は粒径に強い影響を及ぼすので、粒径を低下させるために粉砕が一般に用いられる。さらに、強い力（例えば、粉砕）は、粒径を低下させるばかりでなく、表面エネルギーを増加させることおよび結晶格子の歪を生じさせるができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｂ−シクロデキストリン、キチンおよびキトサン、結晶性セルロースならびにゼラチンと薬物の共粉砕は、溶解特性を向上させるので、そうでなければ容易に生体内利用されてしまうニトライトまたはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物についてのＡＵＣ形状向上を達成する。非限定的な例として、水溶性ＡＵＣ形状向上製剤を作ると予想される。非限定的な例として、このアプローチを用いて、固体、ＡＵＣ形状向上製剤、例えば、低溶解度ニトライト若しくは亜硝酸塩、またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物、ナノ粒子系製剤については塩形態、を封鎖することおよびそれらの水への溶解度を改善することができる。
分散増進特性
組成物は、２つ若しくはそれ以上のロイシン残基を含有する１若しくはそれ以上のジ若しくはトリペプチドを含むことがある。さらなる非限定的な例として、分散増進ペプチドを開示している米国特許第６，８３５，３７２号明細書は、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。この特許には、ジ−ロイシル含有ペプチド（例えば、ジロイシン）およびトリペプチドが、粉末組成物の分散性を増大させるそれらの能力の点で優れているとう発見が記載されている。
もう１つの実施形態では、アミノ酸を含む高分散性粒子を投与する。疎水性アミノ酸のほうが好ましい。適するアミノ酸としては、自然に存在するおよび自然に存在しない疎水性アミノ酸が挙げられる。一部の自然に存在する疎水性アミノ酸としては、これらの限定されるものではないが、自然に存在しない疎水性アミノ酸としては、例えば、ベータ−アミノ酸が挙げられる。疎水性アミノ酸のＤ、Ｌ両方およびラセミ立体配置を利用することができる。適する疎水性アミノ酸としては、アミノ酸類似体も挙げることができる。本明細書において用いる場合、アミノ酸類似体は、次の式を有する、ＤまたはＬ立体配置のアミノ酸を含む：−−Ｎ−−ＣＨＲ−−ＣＯ−−（式中、Ｒは、脂肪族器、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基または置換芳香族基であり、Ｒは、自然に存在するアミノ酸の側鎖に対応しない）。本明細書において用いる場合、脂肪族基は、完全に飽和している、１個または２個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素若しくは硫黄を含有する、および／または１個若しくはそれ以上の脱飽和単位を含有する、直鎖、分岐または環式Ｃ１〜Ｃ８炭化水素を含む。芳香族基は、炭素環式芳香族基、例えばフェニルおよびナフチル、およびヘテロ環式芳香族基、例えばイミダゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピラニル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニルおよびアクリジンチルを含む。
脂肪族、芳香族またはベンジル基上の適する置換基としては、−ＯＨ、ハロゲン（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉおよび−Ｆ）、−Ｏ（脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基）、−Ｎ（脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基）２、−ＣＯＯ（脂肪族基、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（脂肪族、置換脂肪族基、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基））、−ＳＨ、−Ｓ（脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族または置換芳香族基）および−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２が挙げられる。置換ベンジルまたは芳香族基は、脂肪族または置換脂肪族基を置換基として有することもある。置換芳香族基は、ベンジル、置換ベンジル、アリールまたは置換アリール基を置換基として有することもある。置換脂肪族、置換芳香族または置換ベンジル基は、１若しくはそれ以上の置換基を有することがある。アミノ酸置換基の修飾は、例えば親水性である天然アミノ酸の親油性または疎水性、を増大させることができる。
多数の適するアミノ酸、アミノ酸類似体およびそれらの塩を市場で得ることができる。他のものは、当分野において公知の方法によって合成することができる。
疎水性は、非極性溶媒と水とのアミノ酸の分配に関して一般に定義される。疎水性アミノ酸は、非極性溶媒への選好を有する酸である。アミノ酸の相対疎水性は、グリシンが値０．５を有する疎水性スケールに基づいて表現することができる。１つのそのようなスケールは、水への選好を有するアミノ酸は、０．５未満の値を融資、非極性溶媒への選好を有するものは、０．５より上の値を有する。本明細書において用いる場合、用語疎水性アミノ酸は、疎水性スケールで、０．５に等しいまたはそれより大きい値を有する、言い換えると、グリシンのものに少なくとも等しい非極性酸に分配する経口を有する、アミノ酸を指す。
利用することができるアミノ酸の例としては、グリシン、プロリン、アラニン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、チロシン（ｔｙｏｓｉｎｅ）、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい疎水性アミノ酸としては、ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、フェニルアラニンおよびグリシンが挙げられる。疎水性アミノ酸の組み合わせを利用することもできる。さらに、疎水性アミノ酸と親水性アミノ酸（水に優先的に分配する）の組み合わせも、その組み合わせ全体が疎水性である場合、利用することができる。
アミノ酸は、本発明の粒子中に、少なくとも１０重量％の量で存在し得る。好ましくは、アミノ酸は、前記粒子中に、約２０から約８０重量％にわたる量で存在し得る。疎水性アミノ酸の塩は、本発明の粒子中に少なくとも１０重量％の量で存在し得る。好ましくは前記アミノ酸塩は、前記粒子中に約２０から約８０重量％にわたる量で存在し得る。好ましい実施形態において、前記粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。
アミノ酸を含む粒子を形成および送達する方法は、Ｕｓｅ ｏｆ Ｓｉｍｐｌｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ｔｏ Ｆｏｒｍ Ｐｏｒｏｕｓ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇと題する米国特許第６，５８６，００８号明細書に記載されており、この教示は、この参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
タンパク質／アミノ酸
タンパク質賦形剤は、アルブミン、例えばヒト血清アルブミン（ｈｕｍａｎ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ：ＨＳＡ）、組換えヒトアルブミン（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ａｌｂｕｍｉｎ：ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼイン、ヘモグロビンなどを含むことがある。緩衝能力の点でも機能し得る適するアミノ酸（ジロイシル−ペプチドを除く）としては、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、チロシン、トリプトファンなどが挙げられる。分散剤として機能するアミノ酸およびポリペプチドが好ましい。このカテゴリーに分類されるアミノ酸としては、疎水性アミノ酸、例えばロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、およびプロリンが挙げられる。分散性向上ペプチド賦形剤としては、上で説明したものなどの疎水性アミノ酸成分を１若しくはそれ以上含む、二量体、三量体、四量体および五量体が挙げられる。
炭水化物
非限定的な例として、炭水化物賦形剤としては、単糖類、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなど；二糖類、例えば、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなど；多糖類、例えば、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストランなど；ならびにアルジトール、例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトール、イソマルト、トレハロースなどが挙げられる。
ポリマー
一定の実施形態によると、本明細書に開示する組成物および製剤は、非限定的な例として、高分子賦形剤／添加剤、例えば、ポリビニルピロリドン、誘導体化セルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロール、およびヒドロキシプロピルセルロース、Ｆｉｃｏｌｌｓ（高分子糖）、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラート（非限定的な例として、シクロデキストリンとしては、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリン、ランダムにメチル化されたベータ−シクロデキストリン、ジメチル−アルファ−シクロデキストリン、ジメチル−ベータ−シクロデキストリン、マルトシル−アルファ−シクロデキストリン、グルコシル−１−アルファ−シクロデキストリン、グルコシル−２−アルファ−シクロデキストリン、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリンを挙げることができる）、ポリエチレングリコールも含むことがあり、ペクチンも使用することができる。
投与される高分散性粒子は、生物活性剤ならびに生体適合性、および好ましくは生体分解性ポリマー、コポリマー、またはブレンドを含む。前記ポリマーは、ｉ）送達するときにその薬剤の安定化および活性の保持を提供するための、送達すべき薬剤とポリマーとの相互作用；ｉｉ）ポリマー分解速度および、その結果、薬物放出プロフィール；ｉｉｉ）化学的修飾による表面特性およびターゲッティング能力；ならびにｉｖ）粒子多孔度をはじめとする、前記粒子のこと成る特性を最適化するように作ることができる。
ポリ無水物などの表面侵食性ポリマーを使用して、粒子を形成することもできる。例えば、ポリ［（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン無水物］（ｐｏｌｙ［（ｐ−ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｈｅｘａｎｅ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ］：ＰＣＰＨ）などのポリ無水物を使用することができる。生体分解性ポリ無水物は、米国特許第４，８５７，３１１号明細書に記載されている。ポリ（ヒドロキシ酸）をはじめとするポリエステルに基づくものなどのバルク侵食性ポリマーも使用することができる。例えば、ポリグリコール酸（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ：ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ：ＰＬＡ）、またはそれらのコポリマーを使用して粒子を形成することができる。前記ポリエステルは、アミノ酸などの荷電または官能性基を有することもある。好ましい実施形態において、制御放出特性を有する粒子を、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＤＰＣ）が組み込まれている、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）および／またはポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）：「ＰＬＧＡ」）から形成することができる。
他のポリマーとしては、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニル化合物、例えば折りビニルアルコール、ポリビニルエーテル、およびポリビニルエステル、アクリル酸とメタクリル酸のポリマー、セルロースおよび他の多糖類、ならびにペプチド若しくはタンパク質、またはそれらのコポリマー若しくはブレンドが挙げられる。異なる制御薬物送達用途のために適切な安定性およびインビボ分解速度を有するまたは有するように修飾されたポリマーを選択することができる。
高分散性粒子は、Ｈｒｋａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２８：４７３６−４７３９（１９９５）；およびＨｒｋａｃｈ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｏｌｙ（Ｌ−Ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ−ｃｏ−ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）Ｇｒａｆｔ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ａ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ」ｉｎ Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ａｎｄ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ Ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｒｎ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎｏ．６２７，Ｒａｐｈａｅｌ Ｍ，Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ８，ｐｐ．９３−１０１，１９９６に記載されているように、官能化ポリエステルグラフトコポリマーから形成することができる。
本発明の好ましい実施形態では、生物活性剤とリン脂質とを含む高分散性粒子を投与する。適するリン脂質の例としては、数ある中でも、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールおよびそれらの組み合わせが挙げられる。リン脂質の具体的な例としては、ホスファチジルコリン：ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ：ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｉｃｈｏｌｉｎｅ：ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｇｌｙｃｅｒｏｌ：ＤＰＰＧ）が挙げられるが、これらに限定されない。他のリン脂質は、当業者に公知である。好ましい実施形態において、前記心脂質は、肺にとって内因性である。
前記リン脂質は、約０から約９０重量％にわたる量で前記粒子中に存在し得る。さらに一般的には、それは、約１０から約６０重量％にわたる量で前記粒子中に存在し得る。
もう１つの実施形態において、において、前記リン脂質またはそれらの組み合わせは、高分散性粒子に制御放出特性を付与するように選択される。特定のリン脂質の相転移温度は、患者の生理体温より下である場合もあり、付近である場合もあり、または上である場合もある。好ましい相転移温度は、３０度Ｃから５０度Ｃにわたる（例えば、患者の正常体温の＋／−１０度以内）。それらの相転移温度に従ってリン脂質またはリン脂質の組み合わせを選択することにより、制御放出特性を有するように前記粒子を作ることができる。例えば、患者の体温より高い相転移温度を有するリン脂質またはリン脂質の組み合わせを含む粒子を投与することにより、ドーパミン前駆体、アゴニストまたは前駆体および／またはアゴニストの任意の組み合わせの放出を減速させることができる。一方、より低い転移温度を有するリン脂質を前記粒子に含めることによって、急速な放出を達成することができる。
味マスキング、矯味矯臭薬、その他
上でも説明したように、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物製剤を含めて、本明細書に開示するニトライト化合物製剤および関連組成物は、１若しくはそれ以上の味マスキング剤、例えば、矯味矯臭薬、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、甘味料、抗酸化物質、静電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ ２０」および「ＴＷＥＥＮ ８０」などのポリソルベート）、ソルビタンエステル、サッカリン（例えば、本明細書の他の箇所において述べるように、一定の実施形態において特定の濃度でまたは亜硝酸ナトリウムなどのニトライト化合物に対して特定のモル比で存在し得る、サッカリンナトリウムまたは他のサッカリン形）、ビカーボネート、シクロデキストリン、脂質（例えば、リン脂質、例えばレシチンおよび他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン）、脂肪酸および脂肪エステル、ステロイド（例えば、コレステロール）、ならびにキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛および他のそのような適するカチオン）をさらに含むことがある。本発明に従って前記組成物において使用するために適する他の製薬用賦形剤および／または添加剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ & Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」，１９ｔｈｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ & Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）に、および「ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ'ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」，５２ｎｄｅｄ．，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．（１９９８）に列挙されている。
非限定的な例として、ニトライト化合物製剤中の、またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物製剤中の、味マスキング剤は、１若しくはそれ以上の矯味矯臭薬、甘味料および他の様々なコーティング戦略、例えば、糖、例えばスクロース、デキストロースおよびラクトース、カルボン酸、メタノール、アミノ酸またはアミノ酸誘導体、例えばアルギニン、リシンおよびグルタミン酸一ナトリウム、および／または合成矯味矯臭芳香薬および／または天然油、植物、葉、花、果実などからの抽出物、ならびにそれらの組み合わせを含むことがある。これらとしては、桂皮油、ウインターグリーン油、ハッカ油、クローバー油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、バニラ、柑橘類油、例えばレモン油、オレンジ油、グレープおよびグレープフルーツ油、リンゴ、モモ、ナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含む果実エッセンスを挙げることができる。追加の甘味料としては、スクロース、デキストロース、アスパルテーム（Ｎｕｔｒａｓｗｅｅｔ（登録商標））、アシサルフェイム−Ｋ、スクラロースおよびサッカリン（例えば、本明細書の他の箇所において述べるように、一定の実施形態において特定の濃度でまたは亜硝酸ナトリウムなどのニトライト化合物に対して特定のモル比で存在し得る、サッカリンナトリウムまたは他のサッカリン形）、有機酸（非限定的な例として、クエン酸およびアスパラギン酸）が挙げられる。そのような矯味矯臭薬は、約０．０５から約４重量パーセントで存在することがあり、および香味に対する影響の力価、矯味矯臭薬の溶解度、他の調合成分の溶解度または他の物理化学的若しくは薬物動力学的特性に対する矯味矯臭薬の影響、あるいはその他の要因のうちの１若しくはそれ以上の関数として、より少ない量で存在場合もあり、またはより多い量で存在する場合もある。
吸入薬の不快な味を改善またはマスキングするもう１つのアプローチは、薬物の溶解度を低下させることであり得る。例えば、薬物は、溶解して味受容器と相互作用しなければならない。従って、固体形態の薬物の送達は、味覚反応を回避し、結果として望ましい改善された味情動を生じさせることができる。亜硝酸アニオン、その亜硝酸塩の溶解度、またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の溶解度を低下させる非限定的な方法は、本明細書に記載しており、例えば、亜硝酸アニオンの、またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物の特定の塩形態、例えば、キシナホ酸、オレイン酸、ステアリン酸および／またはパモ酸との複合体、の製剤で使用することによる方法である。追加の共沈剤としては、ジヒドロピリジンおよびポリマー、例えばポリビニルピロリドンが挙げられる。
さらに、味マスキングは、親油性小胞の生成によって遂行することができる。追加のコーティングまたはキャッピング剤としては、デキストラート（非限定的な例として、シクロデキストリンとしては、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリン、ランダムにメチル化されたベータ−シクロデキストリン、ジメチル−アルファ−シクロデキストリン、ジメチル−ベータ−シクロデキストリン、マルトシル−アルファ−シクロデキストリン、グルコシル−１−アルファ−シクロデキストリン、グルコシル−２−アルファ−シクロデキストリン、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリンを挙げることができる）、変性セルロース、例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、糖および糖アルコール、ろう、シェラック、アクリル樹脂およびそれらの混合物が挙げられる。非限定的な例として、一定の実施形態によると、非溶解形態のニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば、亜硝酸ナトリウム、マグネシウム若しくはカリウム）、または他の実施形態では、非溶解形態のニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物を送達する他の方法は、前記薬物を単独で、または単純な、非溶解度作用性製剤、例えば結晶質微粉化、ドライパウダ、噴霧乾燥および／またはナノ懸濁製剤で、投与する方法である。
一定の他の好ましい投与による代案は、ニトライト化合物製剤中に、または一定の他の実施形態ではニトライト供与性若しくはＮＯ供与性化合物製剤中に、味マスキング剤を含めることである。これらの実施形態は、前記製剤に味マスキング物質を含めることを考えており、この味マスキング剤は、活性薬剤亜硝酸アニオン若しくはその塩、またはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物と混合される、またはそれらでコーティングされる、またはそれらと別様に併用される。これらの製剤に１若しくはそれ以上のそのような薬剤を含めることは、ニトライトまたはニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物に加えて前記製剤に含める追加の薬理活性化合物、例えば粘液溶解剤の味を向上させるのにも役立つことができる。そのような味調節物質の非限定的な例としては、酸性リン脂質、リゾリン脂質、トコフェロール・ポリエチレングリコールコハク酸エステル、およびエンボン酸（パモアート）が挙げられる。これらの薬剤の多くは、エアロゾル投与のために、単独で使用することができ、あるいは亜硝酸アニオン（若しくはその塩）と、または別の実施形態では、ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物と併用することができる。
粘液溶解剤
エアロゾル治療中に痰粘度を低下させるための薬剤と、本明細書において提供するようなニトライト化合物とを、または異なる実施形態ではニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物とを兼備する製剤を製造する方法は、以下のことを含む。これらの薬剤は、固定組成物で調製することができ、またはエアロゾル化ニトライト化合物療法若しくはエアロゾル化ニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物療法と逐次的に投与することもできる。
最も一般的に処方される薬剤は、Ｎ−アセチルシステイン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ：ＮＡＣ）であり、これは、高分子間のジスルフィド架橋を破壊することによってインビボで粘液を解重合する。痰粘着性のそのような低下が、呼吸器管からのそれ自体の除去を助長すると当然考えられる。加えて、ＮＡＣは、酸素ラジカルスカベンジャとして作用することができる。ＮＡＣは、経口摂取することができ、または吸入によって摂取することができる。これらの２つの投与方法間の違いは、正式に研究されていない。経口投与後、ＮＡＣは、肝臓および腸内で、システイン、抗酸化物質グルタチオンの前駆体、に還元される。この抗酸化特性は、嚢胞性線維症（ｃｙｃｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ＣＦ）の際の肺機能の低下の予防に有用であり得る。噴霧用ＮＡＣは、痰の喀出をその粘着性を低下させることによって増進させるために、特にヨーロッパ大陸において、ＣＦを有する患者に一般に処方されている。このアプローチの最終目的は、ＣＦの際の肺機能の低下を減速させることである。
Ｌ−リシン−Ｎ−アセチルシステイナート（ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎａｔｅ：ＡＣＣ）またはナシステリン（Ｎａｃｙｓｔｅｌｙｎ：ＮＡＬ）は、粘液溶解特性、抗酸化特性および抗炎症特性を有する新規粘液活性剤である。臨床的に、それは、ＡＣＣの塩である。この薬物は、Ｌ−リシンとＡＣＣの相乗的粘液溶解活性のため、その親分子ＡＣＣに勝る活性を提示すると思われる。さらに、そのほぼ中性のｐＨ（６．２）が、非常に低い気管支痙攣発生率で肺へのその投与を可能にする（これは、酸性ＡＣＣ（ｐＨ２．２）についての場合ではない）。ＮＡＬは、吸入形態で調合することが難しい。要求される肺投与量が非常に高く（およそ２ｍｇ）、その微粉化薬物は粘着性および凝集性であり、従って、再分散可能な製剤を生成することに問題が多いからである。最初、ＮＡＬは、クロロフルオロカーボン（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｃａｒｏｎ：ＣＦＣ）を含む定量吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ−ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒ：ＭＤＩ）として開発された。開発して全臨床および第一臨床試験を始めるために、この形態が最も簡単であり、最も速かったからであった。ＮＡＬ ＭＤＩは、吸入１回あたり２ｍｇを送達し、健常なボランティアにおいて、その約１０％が肺に到達することができた。この製剤の１つの大きな不都合は、患者コンプライアンスであった。要求用量を得るために１２回ほどもの多くの吸入を必要としたからである。さらに、患者集団（１２）の大きな割合が遭遇した協調の問題と併せて医薬品からのＣＦＣガスの漸進的除去は、新たな生薬形態のＮＡＬの開発につながった。ドライパウダ式吸入器（ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｒ：ＤＰＩ）製剤は、ＭＤＩｓでのコンプライアンスの問題を解決するように、ならびにそれと、小児を含めて可能性のある最も幅広い患者集団への薬物の最適な、再現可能なおよび快適な投与方法とを組み合わせるように、選択された。
ＮＡＬのＤＰＩ製剤は、非従来的ラクトース（通常は錠剤の直接圧縮のために指定されるもの）、すなわち、ローラ乾燥（ｒｏｌｌｅｒ−ｄｒｉｅｄ：ＲＤ）無水β−ラクトースの使用を含んだ。１回投与用ＤＰＩ装置を用いてインビボで試験したとき、この粉末製剤は、公称用量の少なくとも３０％の、すなわちＭＤＩでのものより３倍高い、微粒子送達比（ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｒａｃｔｉｏｎ：ＦＰＦ）を生じさせる。このアプローチは、共同投与または固定併用療法のいずれかのために、一定の現在考えられる実施系形態に従って本明細書において提供するようなニトライト化合物と、または異なる実施形態では、本明細書に提供するようなニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物と、併用することができる。
粘液溶解活性に加えて、嚢胞性線維症（ｃｙｃｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ＣＦ）患者の気道内での過剰な好中球エラスターゼ活性は、進行性肺損傷を生じさせる結果となる。還元剤によるエラスターゼ上のジスルフィド結合の分解によって、その酵素的活性を調節することができる。３つの自然に存在するジチオール還元系が、エラスターゼ活性に対するそれらの効果について調査された：１）大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）チオレドキシン（ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ：Ｔｒｘ）系、２）組換えヒトレドキシン（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ：ｒｈＴｒｘ）系、および３）ジヒドロリポ酸（ｄｉｈｙｄｒｏｌｉｐｏｉｃ ａｃｉｄ：ＤＨＬＡ）。Ｔｒｘ系は、Ｔｒｘ、ＴｒｘレダクターゼおよびＮＡＤＰＨから成る。エラスターゼ活性の分光光度アッセイによって証明されるように、前記２つのＴｒｘ系およびＤＨＬＡは、精製ヒト好中球エラスターゼ、ならびにＣＦ痰の可溶性相（ゾル）中に存在する弾性繊維分解活性を阻害した。前記３つのＴｒｘ系成分のいずれかの除去は、阻害を防止した。モノチオールＮ−アセチルシステインおよび還元グルタチオンと比較して、前記チオールは、より大きなエラスターゼ阻害を提示した。研究ツールとしてＴｒｘを簡素化するために、ｒｈＴｒｘの安定な還元形態を合成し、単一成分として使用した。管弦ｒｈＴｒｘは、ＮＡＤＰＨまたはＴｒｘレダクターゼなしで精製エラスターゼおよびＣＦ痰ゾルエラスターゼを阻害した。ＴｒｘおよびＤＨＬＡは、粘液溶解効果を有するので、本発明者らは、粘液溶解処置後のエラスターゼ活性の変化を調査した。未処理ＣＦ痰を還元ｒｈＴｒｘ、Ｔｒｘ系、ＤＨＬＡまたはＤＮアーゼで直接処置した。Ｔｒｘ系およびＤＨＬは、エラスターゼ活性を増加させなかったが、還元ｒｈＴｒｘ処置は、ゾルエラスターゼ活性を６０％上昇させた。対照的に、ＤＮアーゼ処置後のエラスターゼ活性は、１９０％増加した。粘液溶解効果と併せてエラスターゼ活性を制限するＴｒｘおよびＤＨＬＡの能力が、これらの化合物を可能性のあるＣＦ治療法にする。
加えて、正常気道液には不在であるが嚢胞性線維症（ｃｙｃｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ＣＦ）患者の痰に存在するＦ−アクチンおよびＤＮＡの束は、罹患した気道液のクリアランスを阻害しＣＦの病状を悪化させる痰の粘弾特性改変の一因となる。これらの有害特性を改変する１つのアプローチは、ＤＮＡを成分モノマーへと酵素的に解重合させるためにＤＮＡアーゼを、およびＦ−アクチンを小さなフラグメントに切断するためにゲルソリンを使用して、これらの線維状凝集体を除去するアプローチである。ＤＮＡおよびＦ−アクチン上の高密度の負の表面電荷は、強い静電反発力を単独で示すこれらの微細線維の束を多価カチオン、例えばヒストン、抗微生物性ペプチド、および気道液中で優勢な他の正電荷を有する分子、によって安定させることができることを示唆している。さらに、ヒストンＨ１またはリゾザイムの添加後に形成されるＤＮＡまたはＦ−アクチンの束は、高分子アスパルタートまたはグルタマートなどの可溶性多価アニオンによって効率的に溶解されることが観察された。ポリ−アスパルタートまたはポリ−グルタマートの添加は、ＣＦ痰中のＤＮＡおよびアクチン含有束を分散させもし、およびこれらのサンプルの弾性率を、ＤＮアーゼＩまたはゲルソリンでの処置後に得られるものに匹敵するレベルに低下させもする。ポリ−アスパラギン酸の添加は、ヒストンＨ１とで形成されたＤＮＡバンドルを含有するサンプルに添加したとき、ＤＮアーゼ活性を増大させもした。ＣＦ痰に添加したとき、ポリ−アスパラギン酸は、細菌の増殖を有意に減少させた。これは、内因性抗菌因子の活性化を示唆している。これらの発見は、可溶性多価アニオンが、単独で、または他の粘液溶解剤と併用で、ＣＦ痰中で形成する荷電生体高分子の大きな束を選択的に溶解する可能性を有することを示唆している。
従って、ＮＡＣ、未分画ヘパリン、還元グルタチオン、ジチオール、Ｔｒｘ、ＤＨＬＡ、他のモノチオール、ＤＮアーゼ、ドルナーゼアルファ、高張製剤（例えば、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより高い重量オスモル濃度）、多価アニオン、例えば高分子アスパルタートまたはグルタマート、グリコシダーゼおよび上に挙げた他の例を、エアロゾル投与のために、一定の実施形態に従って、本明細書において提供するようなニトライト化合物（例えば、亜硝酸アニオンまたはその塩、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸マグネシウム若しくは亜硝酸カリウム）と、または異なる実施形態では本明細書において提供するようなニトライト供与性若しくは一酸化窒素供与性化合物と、および選択的に、１若しくはそれ以上の他の粘液溶解剤と併用して、痰粘度低下に起因するより良好な分布、ならびに肺機能向上（痰可動性および粘液線毛クリアランス向上から）および免疫炎症反応からの肺組織損傷減少による臨床的転帰向上によって、生物活性、例えば抗菌活性、血管拡張活性、抗高血圧活性、抗炎症活性または抗増殖活性、を向上させることができる。
他の文献：
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実施例
以下の実施例は、上で説明した本発明を用いる手法をさらに十分に説明するために役立ち、ならびに本発明の様々な実施形態を行うために考えられる最良の方法を示すために役立つ。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定する役割を決して果たさず、むしろ例証を目的として提示されると、解釈する。本明細書に引用するすべての参考文献は、それらが本明細書における開示と相反さない程度に、それらの参照によりそれら全体が本明細書に取り入れられる。
医薬品開発
次の２つの製剤特性を得るために開発活動に着手した：１．２バイアル構成：味を改善する／塩味を低減させる；安定性を最適化する；４．７から約６．５、好ましくは約５と６の間の最終混合物ｐＨ（霧化前混合投与溶液中の溶解一酸化窒素の精製を助長し、霧化および吸入を通じて一酸化窒素を溶解状態で維持する）；噴霧装置性能（粒径および排出速度）を最適化する；および望ましい用量レベルを混合する自由度を可能にする。これらの努力から、サッカリンの添加が、亜硝酸ナトリウムに付随する塩味を有意に低減すると判定した。味に関するこの改善によって亜硝酸ナトリウム濃度の増加させることができるが、その不在時には亜硝酸ナトリウム溶液混合物はまずい。２．単一バイアル構成：味を改善する／塩味を低減させる；約７．０から約９．０、好ましくは約７と８の間の最終ｐＨ（保管時のニトライト安定性を助長する）；および噴霧装置性能（粒径および排出速度）を最適化する。これらの努力から、サッカリンの添加が、亜硝酸ナトリウムに付随する塩味を有意に低減すると判定した。味に関するこの改善によって亜硝酸ナトリウム濃度の増加させることができるが、その不在時には亜硝酸ナトリウム溶液混合物はまずい。
製剤中の亜硝酸アニオンの物理化学的分析を開始するために、亜硝酸ナトリウムの水への相対用街道および水中でのｐＨを判定した（表３）。
Figure 2011507968
これらの結果から、亜硝酸ナトリウムは、８．９の最終安定ｐＨで、少なくとも４００ｍｇ／ｍＬまで水に容易に溶解でき；濃度が高いほど、ｐＨは高いと思われる。また、追加の緩衝能力が不在の場合、亜硝酸ナトリウムｐＨは、最初に（亜硝酸ナトリウムを可溶化した際に最初に観察されるとき）得られるものから下方にゆっくりと移動し、そこでｐＨは安定した状態になる（３０分以内）。
最終ｐＨを変えて製剤を生成することが望ましいことがある。これを行うために、クエン酸を医薬的に許容される賦形剤として使用して、水中で調製した様々な亜硝酸ナトリウム溶液のｐＨ滴定を行った（表４）。それぞれの重量オスモル濃度も測定した。
Figure 2011507968
これらの結果は、亜硝酸ナトリウムのｐＨをある範囲の亜硝酸ナトリウムレベルにわたって様々な濃度のクエン酸を添加することにより調節できることを示唆している。この方法は、亜硝酸ナトリウムの水性医薬製剤の設計に有用である。さらに、この表のデータは、重量オスモル濃度が亜硝酸ナトリウム濃度に対してほぼ直線的であるため、５０ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウムを使用すると、重量オスモル濃度は、１００ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウムで観察されるもののおおよそ二分の一になることを明示している。同様に、２５ｍｇ／ｍＬでの亜硝酸ナトリウムの重量オスモル濃度は、５０ｍｇ／ｍＬのもののおおよそ二分の一である。それ故、１２．５ｍｇ／ｍＬ 亜硝酸ナトリウムは、おおよそ３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであり、および６．２５ｍｇ／ｍＬ 亜硝酸ナトリウムは、おおよそ１５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであると推定することができる。
一酸化窒素を様々なソ引きに送達すると、それは、血管構造を拡張させる。設計により、肺または他の組織へのニトライトの投与は、それ自体の活性医薬成分としての送達である場合もあり、または治療効果のために一酸化窒素に変換される徐放性（若しくはプロドラッグ）分子として役立つ場合もある。従って、エアロゾル投与前または中に一酸化窒素、最も好ましくは、（製剤溶液またはエアロゾル粒子中に）溶解した一酸化窒素を作ることができたならば、これは、例えば、徐放性ニトライトおよび急性作用性溶解一酸化窒素を提供する肺へのエアロゾル送達は、血管圧を実際に低下させることによる即時および短期作用性対症および／または治療効果を有し得る。この調合を達成する方法は、少なくとも２つある。１つは、（例えば、クエン酸の添加によって）その溶液のｐＨを低下させる方法であり、または２つ目は、還元酸（例えば、あるこるビン酸）を含める方法である。酸性ｐＨは、一酸化窒素が溶解した溶液を容易に作る、より細心の注意を要する方法である（表３および４）。製剤に溶解した一酸化窒素を生成するために必要な還元酸の量を理解するために、幾つかの濃度の亜硝酸ナトリウムに対するクエン酸滴定を行った（表５）。
Figure 2011507968
これらの結果は、ニトライトのアスコルビン酸に対する高いモル比では溶液が不安定であり、大量のガス（二酸化窒素と一酸化窒素の両方）を生成することを示している。これらの観察から、この溶液が不安定であり、容易に霧化できないことは明らかである。溶解された一酸化窒素のみを生じさせる結果となるアスコルビン酸の量を同定するために、アスコルビン酸を亜硝酸ナトリウムに対する滴定を行った（表６）。
Figure 2011507968
Figure 2011507968
これらの結果から、ニトライト２５６部対アスコルビン酸１部に等しい若しくはそれ未満のモル比は、結果として、目に見えるガス形成を生じさせないと思われる。このことから、形成されるいずれのガスも溶解状態であろうと推断することができる。結果は、（２５６：１での）この混合物が、（アイルランド、ＧａｌｗａｙのＡｅｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．，のＡｅｒｏｎｅｂ Ｇｏ Ｌａｂ噴霧装置を使用する）振動メッシュ式噴霧により、〜８００ｐｐｂの一酸化窒素を生成し、放出することを示している。
これらの結果から、水溶液中の亜硝酸ナトリウムのｐＨは、〜２００十億分率の一酸化窒素を生成し、放出するとクエン酸で滴定することができ、または２５６：１のモル比でアスコルビン酸と混合して追加の溶解一酸化窒素を生成することができると思われる。これらの結果は、亜硝酸ナトリウムが、多数のｐＨレベル非常に可溶性であり、そのため液体霧化を用いて高濃度の亜硝酸ナトリウムを投与する機会を提供するも示している。高濃度は、投与時間の低減（患者コンプライアンスにとって重要）を可能にするが、それらに随伴する重量オスモル濃度および強烈な味がこの利点を弱めるという欠点をもつ。このために、上記およびさらに的を絞った亜硝酸ナトリウム液体製剤の幾つかを調製し、高効率（ｈｉｇｈ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ：ＨＥ）振動メッシュ式ネブライザ（粒子ＭＭＡＤ〜３〜４マイクロメートルおよび排出量〜０．５５ｍＬ／分）と低効率Ａｅｒｏｇｅｎ Ａｅｒｏｎｅｂ Ｇｏ（ＧＯ）振動メッシュ式ネブライザ（アイルランド、ＧａｌｗａｙのＡｅｒｏｇａｎ，Ｉｎｃ．）（粒子ＭＭＡＤ〜３〜４マイクロメートルおよび排出量〜０．２２ｍＬ／分）の両方を使用して霧化した。霧化された溶液をのどの浅いレベルに吸入し、味（塩味）、のどの刺激およびのどの痛みについて分析した。この分析では、ｐＨ調節剤（クエン酸）、味マスキング剤（サッカリンナトリウム、ラクトースまたは重炭酸ナトリウム）および／またはより多くの溶解一酸化窒素を生じさせるためのアスコルビン酸を含有する亜硝酸ナトリウムと、亜硝酸ナトリウム水を比較した。咳を緩和するために当分野では塩化ナトリウムも考えられる。従って、これも試験した。結果を下の表７に示す。
Figure 2011507968
塩味：１〜２＝塩味／後味ほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度の塩味；５〜６＝中度から強度の塩味／後味；および７〜８＝許容できない塩味／後味。
咳刺激：１〜２＝咳／刺激ほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度の咳／刺激;５〜６＝中度から強度の咳／刺激;７〜８＝許容できない咳／刺激。
のどの痛み：１〜２＝のどの痛みほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度ののどの痛み;５〜６＝中度から強度ののどの痛み;７〜８＝許容できないのどの痛み。
甘味：１〜２＝甘味ほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度の甘味;５〜６＝中度から強度の甘味；７〜８＝非常に強い甘み。
これらの観察から、試験したすべての濃度が、少なくとも多少の塩味、咳刺激およびなかなか消えないのどの痛みを有することは明らかである。これを可能性のある用量投与と関係づけるために、例として、２５ｍｇの亜硝酸ナトリウムを肺に沈着させることを望む場合、ＨＥ装置の使用、およびこの装置が０．５５ｍＬ／分で、３５％の理論沈着効率を有すると仮定すると、７１．４ｍｇの亜硝酸ナトリウムをこの装置に負荷する必要があるだろう。上で試験した最低用量（２５ｍｇ／ｍＬ 製剤）を使用すると、これは、２．９ｍＬに相当するであろう。０．５５ｍＬ／分での、０．２９Ｌの製剤の投与は、〜５．３分（または、ＧＯ装置を使用すると１３．１分）かかるであろう。従って、患者は、相当安全であり、多少の咳刺激を有し、軽度ののどの痛みを残す製剤を５．３分間投与する必要とするであろう。この投与時間を減少させるには、濃度を上昇させる必要があり、これは、上で述べたように、許容度を悪くする結果となる。これらの製剤それぞれが６〜７の範囲のｐＨを有したことにも留意されたい。
５〜６のｐＨ範囲での製剤の味を理解するために、異なるレベルのサッカリンナトリウムの存在下でのクエン酸での亜硝酸ナトリウムのより規定されたｐＨ滴定を行った。これらの結果を表８に示す。
Figure 2011507968
上の表６の結果を用いて、追加の製剤を調製し、味覚を試験した。これらの結果を表９に示す。
Figure 2011507968
塩味：１〜２＝塩味／後味ほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度の塩味；５〜６＝中度から強度の塩味／後味；および７〜８＝許容できない塩味／後味。
咳刺激：１〜２＝咳／刺激ほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度の咳／刺激;５〜６＝中度から強度の咳／刺激;７〜８＝許容できない咳／刺激。
のどの痛み：１〜２＝のどの痛みほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度ののどの痛み;５〜６＝中度から強度ののどの痛み;７〜８＝許容できないのどの痛み。
甘味：１〜２＝甘味ほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度の甘味;５〜６＝中度から強度の甘味；７〜８＝非常に強い甘み。
これらの結果から、サッカリンナトリウムが少ないほど、良好であるようであり、例えば、０．２５ｍＭは、６５ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウムの味および許容度を向上させるが、０．６ｍＭ、１．０ｍＭおよび６．０ｍＭなどの濃度は、それぞれ、より少ない効果から効果悪化を有する。このデータから、０．２５ｍＭでのｐＨ６．７、７５ｍｇ／ｍＬ 亜硝酸ナトリウム製剤は、サッカリンナトリウムを伴わない、類似ｐＨ、５０ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウムより改善された許容度を有する。さらに、製剤をより酸性にすることは、許容度低下と相関するが、０．２５ｍＭのサッカリンナトリウムを有するｐＨ５．３６、７５ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウム製剤も、このより低い濃度で改善された許容度を有する。従って、以前の計算およびＨＥ装置を用いる例として、肺への２５ｍｇの亜硝酸ナトリウムの沈着を望む場合、７２．４ｍｇの亜硝酸ナトリウムをこの装置に負荷する必要があるだろう。この７５ｍｇ／ｍＬの製剤（酸性または否）を使用すると、これは、その装置に負荷される０．９５ｍＬに相当するだろう。０．５５ｍＬ／分での０．９５ｍＬの製剤の投与は、〜１．７分（または、ＧＯ装置を使用すると４．３分）かかるであろう。従って、この製剤は、２５ｍｇ／ｍＬ製剤より許容度がわずかに低いが、有意に短い時間（５．３分および１３．１分と比較して、それぞれ、１．７分または４．３分）で投与される。
上の情報を考慮して、投与速度の減速も許容度を向上させ得るという仮説を次に立てた。この仮説を検証するために、ＨＥ装置とＧＯ装置の両方を同様の製剤で試験した。加えて、アスコルビン酸の許容度も試験した。用いたアスコルビン酸の濃度は、目に見えるガスバブルを形成しないアスコルビン酸の細孔濃度を与えるものであった（２５６：１ 亜硝酸ナトリウム対アスコルビン酸）。結果を表１０に示す。
Figure 2011507968
塩味：１〜２＝塩味／後味ほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度の塩味；５〜６＝中度から強度の塩味／後味；および７〜８＝許容できない塩味／後味。
咳刺激：１〜２＝咳／刺激ほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度の咳／刺激;５〜６＝中度から強度の咳／刺激;７〜８＝許容できない咳／刺激。
のどの痛み：１〜２＝のどの痛みほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度ののどの痛み;５〜６＝中度から強度ののどの痛み;７〜８＝許容できないのどの痛み。
甘味：１〜２＝甘味ほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度の甘味;５〜６＝中度から強度の甘味；７〜８＝非常に強い甘み。
これらの結果は、７５ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウム製剤が、ナトリウムサッカリンの添加でかなりよく許容されることを示している。サッカリンナトリウムの量も重要であり、例えば、多すぎると許容度に有害であると思われる。しかし、亜硝酸ナトリウムのサッカリンナトリウムに対するこの比率は、さらに高い亜硝酸ナトリウム濃度、例えば、１００ｍｇ／ｍＬまたは１５０ｍｇ／ｍＬに対する許容度改善と解釈することができる。さらに、これらの製剤の投与の減速は、さらに許容度を向上させる。同様に、これらのより高い亜硝酸ナトリウム濃度も、より遅い投与でより良好に許容され得る。
本明細書において論じるように、酸性条件下で保管される溶解状態の亜硝酸ナトリウムは、不安定である。従って、安定性を可能にするために、２バイアル投与構成を考案して、混合および投与まで亜硝酸ナトリウムをクエン酸（または他の酸性化剤）から離した。亜硝酸ナトリウム溶液バイアルをさらに安定させるために、リン酸ナトリウム緩衝剤をバイアル１に含めた（亜硝酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウム）。しかし、バイアル１のｐＨをｐＨ７より上に維持するように、およびこのリン酸塩緩衝剤レベルが所望の最終混合物ｐＨレベルを特徴付けるように、リン酸塩緩衝剤の量を注意深く滴定することが重要である。従って、最終混合物ｐＨを所望のレベルより上に上昇させない量でだが、亜硝酸ナトリウムバイアルの安定性を可能にするリン酸塩緩衝剤の量を決定した。結果を表１１に示す。
Figure 2011507968
上で行った研究の結果として、ｃＧＭＰコンプライアント条件下、３製剤／バイアル内保存構成で臨床試験材料を生成した。臨床試験用３バイアル混合型製剤は、
バイアル１、亜硝酸ナトリウム溶液、滅菌
バイアル２、賦形剤溶液、滅菌
バイアル３、プラセボ／希釈剤溶液、滅菌
であった。
バイアル１は、４ｍＬの容量で充填した、３００ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウムと０．１ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸ナトリウムを収容する。バイアル２は、３ｍＬの容量で充填した、味マスキング剤としての１．０ｍｍｏｌ／Ｌのサッカリンナトリウムと最終混合溶液のｐＨを和らげるための６．４ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸（ｐＨ３．０）を収容する。バイアル３は、バイアル１の代わりに用いるプラセボとして使用するために０．１ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸ナトリウムのみを収容するか、１相投与に必要な様々なＡＩＲ００１吸入溶液投与構成を達成するために必要に応じてバイアル１／バイアル２混合物をさらに希釈することができる希釈剤を収容する。前記臨床試験用バイアル製剤をＧＭＰ安定性プログラムに付し、４０℃および相対湿度７５％で６ヶ月の保管および２５℃および相対湿度６０％での９ヶ月の保管後、３製剤／バイアル内保管構成の特性の識別可能な変化はない。
２バイアル投与に加えて、様々な量の亜硝酸ナトリウムと異なる比率のサッカリンナトリウムとを含有する単一バイアル亜硝酸ナトリウム製剤を作った。この単一バイアル構成は、室温で安定であり、ある範囲の十分に許容される亜硝酸ナトリウム製剤を提供するという仮説を立てる。それぞれの製剤を噴霧し、味および刺激について評価した。使用したサッカリンナトリウムの濃度は、０ｍＭと約２０ｍＭの間であった。結果を表１２に示す。
Figure 2011507968
塩味：１〜２＝塩味／後味ほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度の塩味；５〜６＝中度から強度の塩味／後味；および７〜８＝許容できない塩味／後味。
咳刺激：１〜２＝咳／刺激ほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度の咳／刺激;５〜６＝中度から強度の咳／刺激;７〜８＝許容できない咳／刺激。
のどの痛み：１〜２＝のどの痛みほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度ののどの痛み;５〜６＝中度から強度ののどの痛み;７〜８＝許容できないのどの痛み。
甘味：１〜２＝甘味ほとんどなし；３〜４＝軽度〜中等度の甘味;５〜６＝中度から強度の甘味；７〜８＝非常に強い甘み。
これらの結果は、１００ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウムを含有する製剤が、（サッカリンナトリウムの添加で）中等度によく許容されたことを示している。しかし、９０ｍｇ／ｍＬ若しくはそれ未満の亜硝酸ナトリウムを含有する製剤は、（サッカリンナトリウムの添加で）良好に許容された。サッカリンナトリウムの量は重要であると思われる；例えば、多すぎるまたは少なすぎると、許容度に悪影響を及ぼすが、０．１５ｍＭから約０．１５ｍＭの範囲は、一定の実施形態には好ましいようであった。同様に５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤は、２．５ｍＭおよび１．０ｍＭほど十分には許容されなかった。しかし、亜硝酸ナトリウムレベルが低いほど、大きなリン酸ナトリウム濃度が可能であった。
上で行った研究の結果として、製剤プロトタイプを製造して、単一バイアルシステムの相溶性／安定性を評価した。バイアル１は、ｐＨ７．５でのおよび８ｍＬの容量で充填した、１０ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウムと０．３ｍｍｏｌ／ｍＬのサッカリンナトリウムと２．５ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸ナトリウムを収容する。バイアル２は、ｐＨ７．３でのおよび８ｍＬの容量で充填した、１０ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウムと０．３ｍｍｏｌ／Ｌのサッカリンナトリウムと２．５ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸ナトリウムを収容する。バイアル３は、ｐＨ７．３でのおよび４ｍＬの容量で充填した、９０ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウムと２．５ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸ナトリウムを収容する。前記プロトタイプ製剤を６ヶ月安定性プログラムに付して、相溶性／安定性を評価した。４０℃で１ヶ月間保管したサンプルについての結果を表１３に示す。
Figure 2011507968
表１３に提示した結果に基づき、前記製剤プロトタイプは、１ヶ月の老化促進（ａｃｃｌｅｒａｔｅｄ）保管（４０℃および相対湿度７５％）後に安定であるとみなすことができた。
要約．混合段階中のクエン酸の添加は、上昇した肺動脈圧を有するＰＡＨ患者において軽度急性動脈拡張およびことによると低酸素症の増進されたおよび即時急性症状の寛解を提供すると予想される、少量の溶解一酸化窒素のｐＨ依存性形成を触媒した。送達されたニトライト化合物からのインビボでの一酸化窒素の持続的デオキシヘモグロビン触媒生成と併せて、急性寛解と持続性症状寛解の両方が予想される。７５ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウムと１．５６ｍＭのクエン酸と０．２５ｍＭのサッカリンナトリウムのｐＨ５．４１の混合投与溶液から生じた一酸化窒素のレベルは、クエン酸不在の状態での〜１５０十億分率と比較して〜２００十億分率であった。（同様に、クエン酸を有する同製剤は、〜８００十億分率を生成した。しかし、溶解状態であるとはいえ、この試薬は、肺にとって有毒である有害レベルの一酸化窒素を生じさせることがある）。これらの結果を、吸入一酸化窒素を使用して投与された５〜８０十億分率（Ｅｈｒｅｎｋｒａｎｚ，ｅｔ ａｌ．１９９７）と比較していところである。最後に、粘度および表面張力は、最適なＩ−ｎｅｂ（ペンシルバニア州ＭｕｒｒｙｓｖｉｌｌｅのＲｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、Ａｅｒｏｇｅｎ Ａｅｒｏｎｅｂ Ｇｏ（アイルランド、ＧａｌｗａｙのＡｅｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）または他の振動メッシュ式ネブライザ性能への重要な寄与因子であり得るため、可能性のある製剤をこれらの装置においてスクリーニングして、装置の排出速度およびエアロゾルの粒径に対する製剤の影響を測定した。ここに記載する溶液製剤は、十分に許容されると予測される吸入エアロゾルを生成するための上記基準を満たし、ならびに本明細書に記載する所与の適応症に最適な鼻腔内、肺、肺胞およびまたは血中濃度を達成するために望みどおりの用量レベルの節制を可能にする広範囲用量滴定を可能にする。
噴霧パラメータのために以下の望ましい２バイアル混合型水溶液製剤を定義する：
・約１．３×１０３：１から約４．４×１０３：１の亜硝酸ナトリウム：サッカリンナトリウムモル比；
・約２．０×１０２：１から約６．９×１０２：１の亜硝酸ナトリウム：クエン酸モル比；
・約１５：１から約１８０：１に等しい若しくはそれ未満の亜硝酸ナトリウム：リン酸塩緩衝剤モル比；
・約４．７から約６．５、さらに好ましくは約ｐＨ５．０から約ｐＨ６．０の混合溶液ＰＨ。
サッカリンナトリウムおよびクエン酸は、肺経路によって送達されるとき安全と一般にみなされる（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ ｒｅｇａｒｄｅｄ ａｓ ｓａｆｅ：ＧＲＡＳ）。ミリモル用量のリン酸ナトリウムを使用する、喘息を有する患者への賦形剤としてのリン酸塩のエアロゾル投与は、報告されている。Ｇａｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００６は、リン酸ナトリウム含有製剤についてのこのルートの投与は安全であり、注目される重篤有害作用はないと結論づけた。
２バイアル混合型製剤に加えて、幾つかの単一バイアル製品構成も作り、評価した。これらの研究において、亜硝酸ナトリウムのみを含有する製剤は、許容性が劣る（塩味、刺激および咳）ことが判明した。しかし、０．１ｍＭから約２．０ｍＭの間のモル比でのサッカリンナトリウムの添加は、許容度をかなり改善した（のど刺激低減、咳をする傾向低減、および塩味低減）。２バイアル構成と同様に、粘度および表面張力は、性的なＩ−ｎｅｂ、Ａｅｒｏｇｅｎ Ａｅｒｏｎｅｂ Ｇｏまたは他の振動メッシュ式ネブライザ性能への重要な寄与因子であり得るため、可能性のある製剤をこれらの装置においてスクリーニングして、装置の排出速度およびエアロゾルの粒径に対する製剤の影響を測定した。従って、２バイアル構成と同様に、この単一バイアルシステムも、十分に許容されると予測される吸入エアロゾルを生成するための基準を満たし、ならびに本明細書に記載する所与の適応症に最適な鼻腔内、肺、肺胞およびまたは血中濃度を達成するために望みどおりの用量レベルの節制を可能にする広範囲用量滴定を可能にする。
噴霧パラメータのために以下の望ましい単一バイアル水溶液製剤を定義する：
・１００ｍｇ／ｍＬに等しい若しくはそれ未満、さらに好ましくは９０ｍｇ／ｍＬに等しい若しくはそれ未満、の亜硝酸ナトリウム；
・約０．１ｍＭと約２．０ｍＭの間、さらに好ましくは約０．１５ｍＭから約１．０ｍＭの、サッカリンナトリウム；
・約１．０ｍＭと約５．０ｍＭの間、さらに好ましくは約１．０ｍＭから約２．５ｍＭの、リン酸塩緩衝剤；
・約７．０から約９．０、さらに好ましくは約ｐＨ７．０から約ｐＨ８．０の溶液ｐＨ。
プロトタイプ製剤：幾つかのプロトタイプ亜硝酸ナトリウム製剤を作り、リン酸ナトリウム、クエン酸およびサッカリンナトリウムの存在および不在下で特性づけした。２５〜４００ｍｇ／ｍＬにわたる亜硝酸ナトリウム濃度を選択して、上に列挙した２バイアル混合型および単一バイアル製剤の特質が、溶解状態一酸化窒素を生成する、味のよい許容される安定な製剤を獲得するために最適である判定した。２バイアル構成について、クエン酸含有量を最適化して、溶解一酸化窒素を生成した。製剤溶液中の気体一酸化窒素は、ネブライザ性能に干渉するため、記載した「製剤Ｉ」吸入溶液製剤ではこの状態を回避した。これらの研究から、亜硝酸ナトリウムは、７未満のｐＨレベルではあまり安定でないと判定した。ＰＡＨ患者における低酸素症の即時、軽度急性症状寛解を促進するために低レベル（溶液溶解）一酸化窒素形成をもたらすために、酸性投与溶液が望まれるので、亜硝酸ナトリウムを使用するまで７より高い安定可能ｐＨで維持する２バイアル混合システムを作ることが必要不可欠であった。上で述べたように、亜硝酸ナトリウムのサッカリンナトリウムに対する比率も（美味性のために）、クエン酸に対する比率も（ｐＨ調節のために）重要である。これら２つの賦形剤をセットの比率（バイアル２：１．３５ｍｇ／ｍＬ クエン酸、０．２５ｍｇ／ｍＬ サッカリンナトリウム・一水和物、ｐＨ３．０±０．５）で一緒に製造することが最良であることも示唆された。水生亜硝酸ナトリウムのｐＨは、緩衝剤不在の状態ではゆっくりと移動する傾向があるので、少量のリン酸ナトリウムをバイアル１に含めてそのｐＨを７より上で安定させるべきであると判定した（バイアル１：３００ｍｇ／ｍＬ 亜硝酸ナトリウム、０．１ｍＭ リン酸ナトリウム、ｐＨ８．０±０．５）。
細孔亜硝酸ナトリウム投与混合物目標濃度（１５０ｍｇ／ｍＬ）で、バイアル１とバイアル２の等容量を混合して、サッカリンナトリウムとクエン酸の目標最適化濃度で１５０ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウムを生成する。第三の製剤は、リン酸ナトリウム緩衝剤のみを含有するように生成することができる（バイアル３）。この製剤は、プラセボ投与の際にバイアル１の代わりに用いることとなり、またはより低い亜硝酸ナトリウム用量の溶液濃度を獲得するためにバイアル１とバイアル２の混合物を希釈するために使用されるであろう。
２バイアル混合についてと同様に、単一バイアル構成も味および強制について最適化した。しかし、これらの研究では、亜硝酸ナトリウムが酸性ｐＨ下で不安定であるため、クエン酸は含めなかった。従って、様々な亜硝酸ナトリウム濃度を、亜硝酸ナトリウム味マスキング剤の存在および不在下で評価して、この製剤構成についての活性成分の賦形剤（単数または複数）に対する最適な比率を得た。これらの研究から、味および許容度のために、約０．１ｍＭと約２．０ｍＭの最適比率でのサッカリンナトリウムが必要であると判定した。さらに、リン酸塩緩衝剤滴定から、約１．０から約５．０ｍＭの間のリン酸ナトリウムを含めることができると判定した。さらに、このシングルバイアル構成は、促進条件下で少なくとも１ヶ月間は安定であると思われる。
液体噴霧投与のための水性亜硝酸ナトリウム混合製剤
バッチおよびバイアル構成
Figure 2011507968
１．５０％総容量の注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）に、
−一塩基性リン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）
−二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）
を添加し、溶解する
２．リン酸塩を５０％総容量ＳＷＦＩに溶解した後、
−亜硝酸ナトリウム
を添加し、溶解する
３．ｐＨを測定し、記録する（予備仕様８．０＋／−０．５）
４．ＳＷＦＩで１００％に容量を調整する
５．ｐＨを再び測定し、記録する
６．直列の２つの０．２２μｍ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＰＶＤＦフィルタに製剤すべてを通す。無菌検査およびニトライト定量のために、濾過前および後にサンプルを採取する
７．滅菌濾過した製剤とアルゴンガスをバイアルに共充填する
８．栓を挿入する直前にアルゴンガスで上層を満たす
Figure 2011507968
１．７０％総容量ＳＷＦＩに、
−サッカリンナトリウム（二水和物）
を添加し、溶解する
２．７０％総容量ＳＷＦＩにサッカリンを溶解した後、
−クエン酸
を添加し、溶解する
３．ｐＨを測定し、記録する（予備仕様８．０＋／−０．５）
４．ＳＷＦＩで１００％に容量を調整する
５．ｐＨを再び測定し、記録する
６．直列の２つの０．２２μｍ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＰＶＤＦフィルタに製剤すべてを通す。無菌検査のために、濾過前および後にサンプルを採取する
７．滅菌濾過した製剤をバイアルに充填する
８．バイアルに栓をする
Figure 2011507968
１．７０％総容量ＳＷＦＩに、
−一塩基性リン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）
−二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）
を添加し、溶解する
２．ｐＨを測定する（予備仕様８．０＋／−０．５）
３．ＳＷＦＩで１００％に容量を調整する
４．直列の２つの０．２２μｍ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＰＶＤＦフィルタに製剤すべてを通す。無菌検査のために、濾過前および後にサンプルを採取する
５．滅菌濾過した製剤をバイアルに充填する
６．バイアルに栓をする
バイアル構成（すべて８．４ｍＬ充填容積）
バイアル１−亜硝酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）
バイアル２−賦形剤溶液（３ｍＬ）
バイアル３−プラセボ／希釈剤溶液（４ｍＬ）
バイアル４−空の混合用バイアル
上で説明した推奨１相試験のための投与溶液を獲得するためにバイアル１、２、および３を希釈することができる。表１４は、より少ない亜硝酸ナトリウムを混合した、可能性のある投与溶液によって最良のもの（１５０ｍｇ／ｍＬ亜硝酸ナトリウム製剤）を調製するための混合インストラクションの例示リストである。
表１７に概略を示すように、バイアル１の３ｍＬをバイアル２に存在する３ｍＬに添加して１５０ｍｇ／ｍＬ亜硝酸ナトリウム溶液を作ることによって、高濃度投与溶液を、先ず、調製した。この混合物は、１５０ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウム投与溶液を投与するために直接使用することができる。例として、１２５ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウム投与溶液を作るために、この１５０ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウム投与溶液を１ｍＬのプラセボ／希釈剤溶液（バイアル３）と共に空バイアル４に入れて併せる。このスキームに従って、幾つかの希釈物を調製することができる。例として、表１７は、下は０．７５ｍｇ／ｍＬまでの亜硝酸ナトリウムの投与溶液を作る希釈を説明するものである。
Figure 2011507968
表１８は、混合後の２バイアル薬品の８時間にわたっての相対安定性を示すものである。予想されたように、ニトライトアッセイは、この期間にわたって低下する。
Figure 2011507968
亜硝酸ナトリウム溶液安定性に対する溶液脱気および上層の影響
亜硝酸ナトリウム水溶液の安定性は、酸素不在下でのバイアルの製造の恩恵を受けると予想された。最良の製造プロセスの決定を助長するために、バイアル１構成の３つのバッチを調製し、２ヶ月間、周囲および促進安定性条件下に置いた。
バイアル１製造プロセス
・プロセス１：３００ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウム、０．１ｍＭのリン酸ナトリウム、を窒素スパージした注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）中で調合し、その後、バイアルに入れ、アルゴン上層と共に栓をする。
・プロセス２：３００ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウム、０．１ｍＭ リン酸ナトリウム、をＳＷＦＩ中で調合し、その後、バイアルに入れ、アルゴン上層と共に栓をする。
・プロセス３：３００ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウム、０．１ｍＭ リン酸ナトリウム、をＳＷＦＩ中で調合し、その後、バイアルに入れ、周囲雰囲気下で栓をする。
表１９からの結果は、それぞれの製造プロセスが、２５℃および６０℃で２ヶ月の終わりまでの間、等価の亜硝酸ナトリウム安定性を可能にすることを明示している。しかし、長期溶液安定性を可能にするためにアルゴン上層を含めるのが、妥当なやり方である。
Figure 2011507968
亜硝酸ナトリウムでのＲｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ Ｉ−ｎｅｂ、ＰＡＲＩ ＬＣ ＳＴＡＲおよびＡｅｒｏｎｅｂ ＧＯネブライザのインビトロ分析
Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ Ｉ−ｎｅｂネブライザ（ペンシルバニア州、ＭｕｒｒｙｓｖｉｌｌｅのＲｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ＰＡＲＩ ＬＣ ＳＴＡＲネブライザ（バージニア州、ＭｉｄｌｏｔｈｉａｎのＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．；ドイツ、ＳｔａｒｎｂｅｒのＰＡＲＩ ＧｍｂＨ）、およびＡｅｒｏｎｅｂ Ｇｏネブライザ（アイルランド、ＧａｌｗａｙのＡｅｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）のインビトロ性能を、亜硝酸ナトリウムの予備液体製剤の送達について研究した。前記製剤は、亜硝酸ナトリウム（５５．６ｍｇ／ｍＬ）とクエン酸とサッカリンナトリウムの溶液を含んだ。Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ Ｉ−ｎｅｂネブライザ（ペンシルバニア州、ＭｕｒｒｙｓｖｉｌｌｅのＲｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．）は、１．５ｍＬ最大充填容量（８３．３ｍｇの亜硝酸Ｎａ）投薬チャンバと電力１２ディスクで調査した。安静換気モード（ｔｉｄａｌ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｍｏｄｅ：ＴＢＭ）のみで評価した。ＰＡＲＩ ＬＣ ＳＴＡＲおよびＡｅｒｏｎｅｂ Ｇｏネブライザは、５ｍＬの充填容量（２７７．８ｍｇ）で調査した。
３つのネブライザ（各タイプ１つ）の排出物特性を測定して、粒径分布、吸入量、残留量、ネブライザ排出量および噴霧期間を決定した。全負荷量のパーセントとしての吸入微粒子用量と定義するネブライザ効率も決定した。それぞれのネブライザを、二重反復で、装置タイプごとに合計６回の測定について調査した。
材料：
１．薬物：亜硝酸ナトリウム、５５．６ｍｇ／ｍＬ
２．負荷量：
ａ．Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ Ｉ−ｎｅｂ
１）１．５ｍＬ（８３．３ｍｇ）
ｂ．ＰＡＲＩ ＬＣ ＳＴＡＲおよびＡｅｒｏｎｅｂ Ｇｏ
１）５ｍＬ（２７７．８ｍｇ）
３．装置および電源（それぞれｎ＝３）：
ａ．１．５ｍＬチャンバを有するＲｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ Ｉ−ｎｅｂ
１）Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｄｉｓｃ 電力レベル１２
ｂ．ＰＡＲＩ ＬＣ ＳＴＡＲ
１）ＰＡＲＩ Ｐｏｎｅｂ Ｕｌｔｒａコンプレッサ
ｃ．ＥＶＯ Ａｅｒｏｎｅｂ Ｇｏ
１）ＡＣ電源
粒径測定。重量排出量および残留容量を決定するために、乾いた状態、充填後およびそれぞれの調査終了時にネブライザを計量した。可撓性気密コネクタを使用してＩｎｓｉｔｅｃ Ｌａｓｅｒ（英国、ウスターシア州、ＭａｌｖｅｒｎのＭａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．）の吸入セルにネブライザを接続した。前記ネブライザおよび吸入セルを水平位置に配向させた。前記吸入セルの排出末端を真空発生装置に接続して、レーザビームを横断する２０ＬＰＭの連続流を生じさせた。Ｉ−ｎｅｂで行う測定については、吸入セルの排出末端を呼吸シミュレータに接続し、それによって、次の呼吸パターンを用いて循環粒径測定することができる：速度＝１５ｂｐｍ、容量＝５００ｍＬ、Ｉ．Ｔ．＝２０秒。これは、排出量調査にも用いられるこの呼吸パターンである。
それぞれの調査は、吸入開始から時間を計り、合計２分間実行した。溶液の平衡を見込んで最初１分間は測定を行わなかった。粒径測定を開始し、次の１分の継続時間の間、継続的に分析した。すべてのデータ点を各測定ごとに平均した。
１．ＶＭＤ：体積平均径
２．ＧＳＤ：幾何標準偏差
３．％<３μ：粒子<３マイクロメートルのパーセント
４．％<５μ：粒子<５マイクロメートルのパーセント
５．継続時間：２分の合計サイクル時間
薬物排出。３つの装置をそれぞれ２回、調査した。前記装置を、乾いた状態、薬物添加後、および噴霧完了時に計量した。重量変化を判定するために、乾いた状態、測定前およびそれぞれの試験終了時に吸気フィルタも計量した。そのネブライザを、そのマウスピースで、吸気フィルタに、および次の呼吸パターンを発生させるようにプログラムされたＰＡＲＩ Ｃｏｍｐａｓ呼吸シミュレータ（バージニア州、ＭｉｄｌｏｔｈｉａｎのＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．；ドイツ、ＳｔａｒｎｂｅｒのＰＡＲＩ ＧｍｂＨ）に接続した：速度＝１５ｂｐｍ、容量＝５００ｍＬ、Ｉ．Ｔ．＝２０秒。噴霧を開始し、その始めからスパッタ（ＰＡＲＩ ＳＡＴＲ）開始後１分まで、時間を計った。Ｉ ｎｅｂは、開始から自動遮断まで、およびＡｅｒｏｎｅｂ Ｇｏは、開始から目に見える粒子発生がなくなるまで、時間を計った。
噴霧終了時、それらの装置およびフィルタを計量して重量変化を判定し、蒸留水で洗浄して沈着薬物を回収した。Ａｅｒｏｎｅｂ Ｇｏについては、投薬カップ内に残存する薬物をアッセイしたが、ネブライザ本体内のものはしなかった。分光光度計を用いて５４０λでそれぞれのサンプルを薬物濃度について評価した。
行った排出量測定は、下記のものであった：
１．噴霧の継続時間
２．負荷量（Ｌｏａｄｉｎ ｄｏｓｅ：ＬＤ）：ネブライザ内に負荷した全薬物
３．残留量（Ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｏｓｅ：ＲＤ）：ネブライザに残存する全薬物
４．吸気量（Ｉｎｓｐｉｒｅ ｄｏｓｅ：ＩＤ）：肺内に沈着したＥＤの予測量
５．呼気量：呼気フィルタ上の全薬物。ＰＡＩ ＳＴＡＲのみで回収した。
６．送達微粒子量（ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｏｓｅ：ＦＰＤ）：粒子≦５マイクロメートルを伴う吸気量の割合。
７．送達超微粒子用量（Ｕｌｔｒａ−Ｆｉｎｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｏｓｅ：ＵＦＰＤ）：粒子。
８．排出量（ＦＰＤ毎分）：噴霧の分あたりの送達された算出ＦＰＤ
９．ＦＰＤ％：公称用量のパーセントとして表されるＦＰＤ
Figure 2011507968
これらのデータを分析すると、Ｉ−ｎｅｂ公称用量は、他の装置のもののたった３０％であったことに留意されたい。Ｉ−ｎｅｂは、吸気部分の間しか霧化せず、１つのシンチグラフィ調査は、ＴＢＭ動作でこの装置を用いると放出量の６３％が肺に沈着することを証明した。この場合、８３．３ｍｇの開始用量の使用は、１２．５分間で４９ｍｇの推定投与量につながるだろう。
他の装置での推定肺投与量は、より予想が難しいが、一部のデータは、ネブライザについては３マイクロメートルカットオフが成人の肺投与量に相当よく近似していることを示唆している。このカットオフを用いると、ＰＡＲＩ ＬＣ ＳＴＡＲは、１９．５分で７３．６ｍｇの推定肺投与量をもたらし、およびＡｅｒｏｎｅｂ Ｇｏは、６．２分で２５．３ｍｇをもたらすこととなる。この論理を用いると、すべての装置は、ほぼ同じ「毎分推定肺投与量」（３．８〜４．１ｍｇ／分）を送達する。
これらの装置をさらに差別化するために、薬物についての効能、肺内のターゲット、装置の受容、および装置の費用を考慮する必要がある。
Ｉ−ｎｅｂ（ペンシルバニア州、ＭｕｒｒｙｓｖｉｌｌｅのＲｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．）は、肺高血圧のためのイロプロストの送達用にすでに市販されている非常に複雑な電子装置である。１つの利点は、吸入中にしか薬物を投与せず、従って、周囲および／または介護者に対する汚染を防止する点である。それは、既に肺高血圧製品にも認可されており、電池式（携帯用）である。それをターゲット吸入モードで使用すると、送達時間を短縮することができるおよび遠位気道ターゲッティングを向上させる可能性が十分にある。
Ａｅｒｏｎｅｂ Ｇｏ（Ａｅｒｏｇｅｎ）は、ＰＡＲＩ ＬＣ ＰＬＵＳ（バージニア州、ＭｉｄｌｏｔｈｉａｎのＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．；ドイツ、ＳｔａｒｎｂｅｒのＰＡＲＩ ＧｍｂＨ）と同様に効率的であるように設計された振動メッシュを有する携帯用電子ネブライザである。Ａｅｒｏｎｅｂ Ｇｏは、値段の点では中程であり、オーブンデバイスとして利用することができる。ジェット式ネブライザより携帯性に優れ、サイレント動作の利点を有する。全薬物排出が最速でもある。
標準的なコンプレッサ（ＰＲＯＮＥＢ ＵＬＴＲＡ）によって作動するＰＡＲＩ ＬＣ ＳＴＡＲ（バージニア州、ＭｉｄｌｏｔｈｉａｎのＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．；ドイツ、ＳｔａｒｎｂｅｒのＰＡＲＩ ＧｍｂＨ）は、幅広く入手でき、幅広く使用されており、および最も費用のかからない選択肢である。欠点は、最も形態性の低い装置であり、うるさいことである。全薬物送達に最も時間のかかる装置であるが、最小粒子を生成することでそれを補っている。
結論：それぞれの装置は、利点および欠点を有するが、単位時間あたりの推定肺投与量送達は、非常に類似している可能性が高い。従って、虚血性再潅流傷害適応症の治療または予防に全身吸収を必要とする肺高血圧および／または適応症のために、これらの装置のいずれかを選択することができると予測することができる。
エクスビボ薬理学
エクスビボ・ウサギ・モデルにおける予備研究により、吸入、霧化亜硝酸ナトリウム溶液が、酸素圧低減によって引き起こされる肺高血圧を低下させるかどうかを試験した。これらの実験では、亜硝酸ナトリウムの３つの異なる製剤が肺高血圧および一酸化窒素生産に対するその効能を変えるかどうかも評価した。肺動脈にカニューレを挿入した単離されたウサギ肺を、＝１２％ヘマトクリットを含有する緩衝剤で潅流した。肺を換気し、肺および動脈圧を血圧トランスデューサによってモニタした。安定した後、１５分にわたって酸素含有量を３％に低下させることによって低酸素操作を誘導し、その結果、肺動脈圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｐｒｅｓｕｒｅ：ＰＡＰ）が上昇した。その後、リン酸塩緩衝剤（ｐＨ７．４）、クエン酸／サッカリン／リン酸塩緩衝剤（ｐＨ５．５）、またはクエン酸／アスコルビン酸／サッカリン／リン酸塩緩衝剤（ｐＨ５．５）のいずれかの中で調製した亜硝酸ナトリウム（１６．７ｍｇ／ｍＬ）を、単回低酸素攻撃の開始時に、噴霧（５分の噴霧時間）によって投与した。低酸素誘導ＰＡＰ上昇は、リン酸塩緩衝剤またはリン酸塩／クエン酸緩衝剤のいずれかの中の亜硝酸ナトリウム調製物によって有意に低下された（図１）。呼気一酸化窒素（人工呼吸器−インラインＳｉｅｒｖｅｒｓ ２８０ ＮＯＡ一酸化窒素分析器によって測定）は、クエン酸／サッカリン／リン酸塩およびクエン酸／アスコルビン酸／サッカリン／リン酸塩調製物におけるほうが高かった。肺重量、水腫の測度は、肺送達亜硝酸ナトリウム４．２ｍｇ（ニトライト ２．８ｍｇ）以下の用量で安定していたが、肺重量は、≧２０．６ｍｇ 亜硝酸ナトリウム（１３．８ｍｇ ニトライト）の送達用量で有意に増加した。
単離されたウサギ肺の肺動脈にカニューレを挿入し、〜１２％ヘマトクリットを含有する緩衝剤で潅流した。Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ ２００１によって記載されているように肺を換気し、血圧トランスデューサによって肺／動脈圧をモニタした。システムが安定した後、１５分にわたって酸素含有量を３％に低下させることによって低酸素操作を誘導し、その結果、ＰＡＰが上昇した。その後、リン酸塩緩衝剤（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ：ＰＢ）またはクエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ：ＣＡ）／リン酸緩衝剤（両方とも、ｐＨ５．５で、群あたりｎ＝５／６）のいずれかの中で調製した亜硝酸ナトリウムの効果を、第二の低酸素攻撃中に噴霧した後、測定した。図１、左パネル：両様の緩衝剤系中の亜硝酸ナトリウムが、薬物低酸素攻撃前と比較して、ＰＡＰを有意に（５０％を超えて）低下させた（ｐ<０．０５）。図１、右パネル：呼気一酸化窒素は、対象と比較して、両方の亜硝酸ナトリウム調製物によって有意に増加されたが、クエン酸中で調製した亜硝酸ナトリウムは、リン酸塩緩衝剤のみの中で調製されたものより有意に多くの一酸化窒素を生成した（ｐ<０．０５）。＊は、対照からの有意差を示し、＊＊は、リン酸塩緩衝剤中のニトライトとの有意な差を示す。
クエン酸、ｐＨ〜５．５、および１：２５６モル比のアスコルビン酸対ニトライトを含有する製剤は、アスコルビン酸を欠く同じ製剤より〜４倍多くの一酸化窒素を生成する。しかし、アスコルビン酸でのニトライトの還元は、二酸化窒素ガスを形成させる（褐色の数として目に見える）。二酸化窒素は、肺に曝露されたとき、毒性物質とみなされる。これらのデータは、クエン酸を伴うまたは伴わない製剤は（低酸素により誘導されるＰＡＰ上昇の低下によって測定して）効能があったが、アスコルビン酸の添加は毒性であると思われることを示した。しかし、クエン酸の添加は、製剤に溶解した一酸化窒素および呼気一酸化窒素を、クエン酸を欠く亜硝酸ナトリウム製剤より多く生成するので、クエン酸を含めることは、この霧化製剤の吸入により即時急性症状寛解を可能にし得る。
図２は、上で説明した手順を用いる霧化、吸入溶液としての亜硝酸ナトリウムの投与の持続作用を示すものである。
図１において説明したように、単離されたウサギ肺の肺動脈にカニューレを挿入し、潅流した。システムが安定した後、１５分にわたって酸素含有量を３％に低下させることによって低酸素操作を誘導し、その結果、ＰＡＰが上昇した。その後、リン酸塩緩衝剤中で調製した亜硝酸ナトリウムの効果を、第三の低酸素攻撃中に噴霧によって施与した。その持続効果を、投与前居に測定したものと同じ低酸素誘導ＰＡＰレベルに戻る時間の関数として測定する。半減期を〜１０分として計算し、持続効果は、≧６０分となる。
図２の結果は、吸入亜硝酸ナトリウムの霧化エアロゾル投与が、６０分より長く続く持続効果を生じさせる結果となることを示している。この結果を、投与を停止すると吸入ガスの効果が直ちに失われる吸入一酸化窒素ガス（Ｈｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４）と比較して、検分することもできる。
７日吸入中毒学
この実施例は、亜硝酸ナトリウムとリン酸ナトリウムとサッカリンナトリウムとクエン酸、ｐＨ〜５．５とから成る用量変動製剤（製剤Ｉ吸入溶液）を使用して吸入亜硝酸ナトリウムを投与したラットおよびイヌにおける７日用量範囲検出研究の結果を要約するものである。
Figure 2011507968
製剤。群２、３および４のための試験品製剤（最終混合物）の必要容量のアリコートを各投与日に新たに調製した。下で定義する製剤を噴霧時間によって滴定して、表２１において定義した投与レベルを達成した。
０ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウム（対照：群１）
Ａ．バイアル１：
０ｍｇ／ｍＬ 亜硝酸ナトリウム
６．９μｇ／ｍＬ 一塩基性リン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）
１３．４μｇ／ｍＬ 二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）
これらの溶液を注射用滅菌水ＵＳＰ中で混合した
そのｐＨを記録した
Ｂ．バイアル２：
６．４ｍＭ クエン酸（一水和物）
１．０ｍＭ サッカリンナトリウム（二水和物）
これらの溶液を注射用滅菌水ＵＳＰ中で混合した
その溶液を０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルタで濾過した
そのｐＨを記録した
Ｃ．ミックス（最終製剤用）：
１．バイアル１の１部をバイアル２の１部と混合して最終製剤を作った
２．その最終製剤を０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルタで濾過した
３．そのｐＨを記録した
１２ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウム（低用量：群２）
Ａ．バイアル１：
２４ｍｇ／ｍＬ 亜硝酸ナトリウム
６．９μｇ／ｍＬ 一塩基性リン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）
１３．４μｇ／ｍＬ 二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）
これらの溶液を注射用滅菌水ＵＳＰ中で混合した
１日１回、代表製剤サンプルを回収した
そのｐＨを記録した
Ｂ．バイアル２：
０．５ｍＭ クエン酸（一水和物）
０．１ｍＭ サッカリンナトリウム（二水和物）
これらの溶液を注射用滅菌水ＵＳＰ中で混合した
その溶液を０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルタで濾過した
そのｐＨを記録した
Ｃ．ミックス（最終製剤用）：
１．バイアル１の１部をバイアル２の１部と混合して最終製剤を作った
２．その最終製剤を０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルタで濾過した
３．その最終混合物のそれぞれのアリコートについて、１ｍＬの代表製剤サンプルを（第１日の濾過前および第１から７日についての濾過後）回収した
４．代表製剤サンプルのｐＨを１日１回記録した。
６０ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウム（中用量：群３）
Ａ．バイアル１：
１２０ｍｇ／ｍＬ 亜硝酸ナトリウム
６．９μｇ／ｍＬ 一塩基性リン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）
１３．４μｇ／ｍＬ 二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）
これらの溶液を注射用滅菌水ＵＳＰ中で混合した
１日１回、代表製剤サンプルを回収した
そのｐＨを記録した
Ｂ．バイアル２：
２．６ｍＭ クエン酸（一水和物）
０．４ｍＭ サッカリンナトリウム（二水和物）
これらの溶液を注射用滅菌水ＵＳＰ中で混合した
その溶液を０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルタで濾過した
そのｐＨを記録した
Ｃ．ミックス（最終製剤用）：
１．バイアル１の１部をバイアル２の１部と混合して最終製剤を作った
２．その最終製剤を０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルタで濾過した
３．その最終混合物のそれぞれのアリコートについて、１ｍＬの代表製剤サンプルを（第１日の濾過前および第１から７日についての濾過後）回収した
４．代表製剤サンプルのｐＨを１日１回記録した。
１５０ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウム（高用量：群４）
Ａ．バイアル１：
３００ｍｇ／ｍＬ 亜硝酸ナトリウム
６．９μｇ／ｍＬ 一塩基性リン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）
１３．４μｇ／ｍＬ 二塩基性リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）
これらの溶液を注射用滅菌水ＵＳＰ中で混合した
１日１回、代表製剤サンプルを回収した
そのｐＨを記録した
Ｂ．バイアル２：
６．４ｍＭ クエン酸（一水和物）
１．０ｍＭ サッカリンナトリウム（二水和物）
これらの溶液を注射用滅菌水ＵＳＰ中で混合した
その溶液を０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルタで濾過した
そのｐＨを記録した
Ｃ．ミックス（最終製剤用）：
１．バイアル１の１部をバイアル２の１部と混合して最終製剤を作った
２．その最終製剤を０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルタで濾過した
３．その最終混合物のそれぞれのアリコートについて、１ｍＬの代表製剤サンプルを（第１日の濾過前および第１から７日についての濾過後）回収した
４．代表製剤サンプルのｐＨを１日１回記録した。
結果および考察（ラット）。霧化製剤Ｉ吸入溶液での７日範囲検出研究を、雄および雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの鼻による吸引によって行った。ラットをビヒクル（クエン酸／サッカリン／リン酸ナトリウム緩衝剤）または対照ビヒクルと同一のビヒクル中で調製した製剤Ｉ吸入溶液のいずれかに曝露して、７日間、２、４４または９７ｍｇ／ｋｇ／日のニトライトの目標投与を達成した（表１７）。この研究における実際の投与用量は、それぞれ、４、１８および１０１ｍｇ／ｋｇ／日と判定された。噴霧時間、従って、薬物曝露時間は、表２２に示すような粒径と治療群に依存して、６０〜１２０分であった。
Figure 2011507968
第一の投与の完了後、高用量動物は、粘膜、目および足での淡紅色の発現によって明示されるようにチアノーゼのように見えた。メスの３０パーセントは、高投与レベルで第一の用量を受けた後に死亡した（６／２０ラット）。その後、第１日の後、雄と雌の両方において高用量を７２ｍｇ／ｋｇ／日の投与目標用量に低下させた。第１日において対照群および低または中用量群では顕著な臨床的観察は認められず、第２〜７日を通していずれの用量レベルでも顕著な臨床的観察は認められなかった。血液中のメトヘモグロビンレベルは、すべての用量群において増加され、および用量の関数として増加され（表２３）、低用量群では〜１％に、および中用量群では４．５％までしか増加しなかった。より高いメトヘモグロビンレベルが、雌において中および高等レベルで観察され、第１日の高用量群の死亡率と相関した。メトヘモグロビンに対するこれらの投与レベルでの反復投与の蓄積効果は、観察されなかった。
Figure 2011507968
肉眼で見える病変は、対照群と治療群の両方において胸腺に幾つかの小さな赤い領域があったが、７日投与したすべての動物において一般には顕著でなかった。第一投与後に死亡した動物では、斑状または非虚脱性または肺病変を含むすべてではないが一部において肉眼で見える病変が認められた。死亡したラットにおいて観察された組織病理変化としては、軽度肺水腫、中等度うっ血、ならびに中等度鋤鼻器空胞化が挙げられた。全治療期間を生き残った動物の中での組織の病的変化としては、微少の肺血管周囲混合細胞浸潤が挙げられた。これは、対照および高用量治療動物の両方だけに見られた（他の群はこの時点では検査しなかった）。すべての他の研究結果は、偶発的または手技に関連したものとみなされた。従って、メトヘモグロビンの一時的増加に主として基づいて、１８ｍｇ／ｋｇ／日のＮＯＡＥＬを確立した。
結果および考察（イヌ）。霧化製剤Ｉ吸入溶液での７日用量範囲検出研究を、雄および雌ビーグル犬の鼻および口による吸引によって行った。イヌをビヒクル（クエン酸／サッカリン／リン酸ナトリウム緩衝剤）または同一のビヒクル中で調製した製剤Ｉ吸入溶液のいずれかに曝露して、７日間、２、１０または４４ｍｇ／ｋｇ／日の目標投与を達成した（表２１）。投与した用量は、２、１２および５４ｍｇ／ｋｇ／日であった。噴霧時間、従って、薬物曝露時間は、表２２に示すような粒径を有する用量に依存して、６０〜１２０分であった。７日間にわたっていずれの治療群においても顕著な臨床的観察は認められなかった。血液中のメトヘモグロビンレベルは、高用量群ではかなり増加し、中用量群では基底レベルよりわずかに上に増加した（表２３）。治療群の肉眼剖検は、一般に、対照に類似しており、肺領域に小さな赤い病巣を含み、実際には殆どなく、および用量応答試験品関係を伴わなかった。組織の病的変化としては、ビヒクルおよび高用量群の両方（低および中要領群は検査しなかった）の微少から軽度の気管支周囲／血管周囲単核細胞浸潤を伴う軽度巣状肺炎および肺における軽度局所肺胞混合細胞浸潤が挙げられた。Ｍ／Ｅ比は、高用量群の雄において減少された。しかし、雌では対応する有意な減少はなく、いずれの動物にも形態学的変化はなかった。これは、この研究についての調査結果が、極めてわずかにしか毒物学的有意でないことを示している。従って、亜硝酸ナトリウムの５４ｍｇ／ｋｇ／日以下の用量での吸入は、軽度のおよび／または一時的な変化（例えば、Ｍ／Ｅ、メトヘモグロビン）しか生じさせなかった。従って、この７日研究の間中の前記一時的変化に基づいて、１２ｍｇ／ｋｇ／日のＮＯＡＥＬを確立した。
微粉化およびブレンディング
吸入送達のために亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）を微粉化する能力についてアッセイするために、微粉化およびブレンディング実験を行った。動物薬理学のために、ＮａＣｌをブレンド剤として選択して、ＮａＣｌとＮａＮＯ２の両方の粒子密度をほぼ合わせることにより内容物の均一性を維持した。
圧縮空気を供給しながらジェットミルを使用して、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）塩とＮａＮＯ２塩の両方を微粉化することに成功した。レーザ回折技術を使用して中鎖トリグリセリド中で微粉化ＮａＣｌおよびＮａＮＯ２サンプルの粒径分布（Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ：ＰＳＤ）を判定した。両方の微粉化材料の粒径分布は、表２４に要約するようにＤ５０（中央値）で１０マイクロメートル未満であると判定された。
Figure 2011507968
ＮａＣｌおよびＮａＮＯ２サンプルの粒径を光学顕微鏡でも確認した。幾何学的希釈技術を用いて、ＮａＣｌとＮａＮＯ２混合物の様々な比率での４つのブレンドを製造した。ブレンディング前にそれぞれの微粉化材料を７０メッシュの篩に通すことにより解凝塊した（ｄｅ−ｌｕｍｐｅｄ）。表２５に示すように各混合段階間に１分間、ボルテクサを使用してそれぞれのブレンドを段階的に混合した。
Figure 2011507968
要約：圧縮空気を供給しながらジェット微粉砕ミルを使用して塩化ナトリウムおよび亜硝酸ナトリウム塩を逐次的微粉化した。レーザ回折を用いて、中鎖トリグリセリド中で、両方の微粉化サンプルの粒径分布を、Ｄ５０（中央値）で<１０マイクロメートルであると判定した。幾何学的希釈技術を用いて４つの混合ブレンドを逐次的に調製した。
インビボ薬物動態
ドライパウダとして調製した場合、リン酸緩衝剤中で調製した噴霧溶液として気管内投与後、またはリン酸塩緩衝剤中でのＩＶ投与後、亜硝酸ナトリウムの薬物動態を評価した。頚静脈に留置カテーテルを有する雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（〜２８０〜３００ｇ）を購入し、１０Ｕ／ｍＬのヘパリンを含有する滅菌食塩水で投与前にそのカテーテルをフラッシュした。ドライパウダの気管内投与のために、動物をイソフロランで麻酔し、Ｐｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ注入器（モデルＤＰ−４）を使用して、粉末亜硝酸ナトリウムを気管の第一分岐部のすぐ上に吹き込んだ。重量測定によって正確な用量を決定した。リン酸塩緩衝液中の亜硝酸ナトリウム（１００μＬ、３０ｍｇ／ｍＬ）の気管内投与のために、Ｐｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｍｉｃｒｏｓｐｒａｙｅｒ Ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｒ（モデルＩＡ−１Ｃ／ＦＭＪ ２５０；ペンシルバニア州Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）を使用し、上と同じ手法で投与を行った。亜硝酸ナトリウム（１０ｍｇ／ｋｇ）のＩＶ投与は、ラット尾静脈経由で送達した。投与の５、１５、３０、６０、１２０および２４０分後にヘパリン処理チューブに血液を採取し、直ちに氷上に置き、その後、４５秒間、遠心分離器において１３，０００ｒｐｍで遠心分離した。血漿を回収し、分析まで−８０℃で冷凍しておいた。市販のキット（Ｒ&Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって亜硝酸ナトリウムを分析した。ＩＶ投与亜硝酸ナトリウムの投与は、結果として、２０分のｔ１／２で血漿中のニトライトの急速な消失を生じさせた（表２６）。
Figure 2011507968
ドライパウダまたは液体のいずれかの気管内吹送投与も、結果として、急速な吸収（それぞれ、５および１５分のＣｍａｘ）および消失（それぞれ、１９および１０のｔ１／２）を生じさせた。これらのデータは、ドライパウダとして与えた亜硝酸ナトリウムが、ＩＶ投与と同様のＰＫ特性を有することを示している。これらの結果は、気管内点滴注入／吹送語の亜硝酸ナトリウムの血漿薬物動態が同様であることも示しており、これは、この霧化亜硝酸ナトリウムの溶解速度が、肺効果区画にとって容易に生体内利用することができ、線量当量有効応答を提供し得ることを示唆している。しかし、この研究の限界は、ドライパウダ吹送装置が適切に機能するために２〜５ｍｇの材料を必要とするため、より少ない量のブレンドしていない亜硝酸ナトリウムの投与が不可能であるということである。
より少ない量の送達亜硝酸ナトリウムの薬物動態を研究するために、亜硝酸ナトリウムを塩化ナトリウムとブレンドした。ラクトースなどの他のブレンド剤の密度は、亜硝酸ナトリウムのおおよそ二分の一であるが、塩化ナトリウムは等価であるので、内容物の均一性を可能にするために塩化ナトリウムを選択した。ブレンディングおよび微粉化後、１．０、０．１および０．０１ｍｇ／ｋｇの亜硝酸ナトリウムを目標にするブレンドをラットに投与した。ラット（ｎ＝３〜４／群、〜４００ｍｇ）をイソフロランで麻酔し、Ｐｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ（モデルＤＰ−４；ペンシルバニア州Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）を使用してラットに気管内吹送した。投与の５、１５、３０および６０分後にヘパリン処理チューブに血液を採取し、直ちに湿潤氷上に置き、その後、４５秒間、遠心分離器において１３，０００ｒｐｍで遠心分離した。血漿を回収し、分析まで−８０℃で冷凍しておいた。記載されている（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ｂ Ｂｉｏｍｅｄ Ｓｃｉ Ａｐｐｌ．２０００ Ｓｅｐ １５；７４６（２）：１９９−２０７）ような蛍光検出を伴うＨＰＬＣ法を用いて、ニトライトの分析を行った。結果を表２７に示す。
Figure 2011507968
データは、ドライパウダ亜硝酸ナトリウムの最低用量（１０μｇ／ｋｇ）では検出されないＡＵＣおよびＣｍａｘの用量依存的増加を明示している。これらのデータは、亜硝酸ナトリウムをブレンドとして投与して、ブレンドしていない形態と同様の薬物動態特性を達成できることも示している。
インビボ薬理学
モノクロタリン誘導肺高血圧のインビトロラットも出るにおける予備研究により、吸入、霧化亜硝酸ナトリウム溶液が、右心室：左心室＋中隔比の変化によって評価して肺高血圧を低下させるかどうかを試験した。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝８／群、〜３００ｇ）に、食塩水ビヒクル（対照群）、または食塩水中で調製したモノクロタリン（ＭＣＴ：５０ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）のいずれかを皮下注射し、肺高血圧を３週間にわたって発現させた後、治療投与した。３週間の時点で、換気したチャンバに２０分間噴霧した、リン酸塩緩衝食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ ｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳ）、または０．１３ｍＭのクエン酸と０．０２ｍＭの亜硝酸ナトリウムと０．００２ｍＭのリン酸塩緩衝剤（ｐＨ５．５）とを含有する亜硝酸ナトリウム混合物（３０ｍｇ／５ｍＬ）、または前記亜硝酸ナトリウムのビヒクル（クエン酸、亜硝酸ナトリウムおよびリン酸塩緩衝剤のみ）のいずれかの吸入霧化溶液で、ラットの群の治療を始め、さらに３週間、週に３日治療した。曝露時間、ラット換気時間、および投与チャンバ内の霧化亜硝酸ナトリウムの濃度に基づき、曝露時間ごとにおよそ５μｇ／ｋｇをラッチに曝露した。３週間の治療後（ＭＣＴ注射の６週間後）、ラットを安楽死させ、心臓を除去した：右心室および左心室と中隔を計量し、重量比（ＲＶ：ＬＶ＋Ｓ）を肺高血圧に起因する右心肥大の指標として記録した。ビヒクル治療対照と比較して、合計６週間、モノクロタリンに曝露したラットは、ＲＶ：Ｌ＋Ｓ比のほぼ２．５〜３倍増加によって評価されるような重症肺高血圧を発現した（表２８）。亜硝酸ナトリウム混合物に曝露したとき、ＲＶ：Ｌ＋Ｓ比は、有意におよそ５０％低下した。これは、この疾病状態への恩恵を明示している。
Figure 2011507968
インビボ薬理学
肺高血圧の治療におけるドライパウダ亜硝酸ナトリウムの効能を評価するために、モノクロタリン誘導肺高血圧のインビボラットモデルを、ここで説明するように試験した。ＭＣＴ（５０ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）注射の１週間後、Ｐｅｎｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ（モデルＤＰ−４；ペンシルバニア州Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）を使用して、塩化ナトリウムとブレンドした微粉化亜硝酸ナトリウムまたは微粉化塩化ナトリウムのみをラットに投与した。このドライパウダ吹送装置は、適切に機能するために２〜５ｍｇの材料を必要とするため、意図した効果を生ずると予測される、より低い亜硝酸ナトリウムレベルの投与は、ブレンディングを必要とした。内容物を均一にできるブレンド剤として塩化ナトリウムを選択した。ラクトースなどの他のブレンド剤の密度は、亜硝酸ナトリウムのもののおおよそ二分の一であるが、塩化ナトリウムは等価であるからである。微粉化およびブレンディング後、〜１μｇの亜硝酸ナトリウム／ｋｇ／用量または〜１０μｇの亜硝酸ナトリウム／ｋｇ／用量若しくは等価の塩化ナトリウムブレンドのみを動物に施した。亜硝酸ナトリウムドライパウダの気管内吹送投与をＭＣＴ注射の１週間後に開始し、４週間、週に３回行った。ＭＣＴ注射後、第３２日目にラットを安楽死させ、心臓を除去した。右心室および左心室と中隔を計量し、重量比（ＲＶ：ＬＶ＋Ｓ）を肺高血圧に起因する右心肥大の指標として記録した。結果を表２９に示す。
Figure 2011507968
ＭＣＴは、未治療対照よりＲＶ：ＬＶ＋Ｓを有意に（０．２２６から０．４４３に）増加させたが、亜硝酸ナトリウムでの治療は、用量依存的に最高用量ではＲＶ：ＬＶ＋Ｓを４８％に増加させた（ｐ<０．０５）。これらの結果は、コポリマー亜硝酸ナトリウムが、モノクロタリン誘導肺高血圧のラットモデルにおいて意図した効果を生ずることを示唆している。ＰＫ分析は、実施例８、表２７において見つけることができる。
これらの効能データ（ここおよび実施例９）と血漿薬物動態（実施例８）とを併せると、９０μｇ／ｋｇの用量は、１．８μＭの血漿Ｃｍａｘを生じさせる結果となる一方で、７００μｇ／ｋｇの用量は、２５．８μＭの血漿Ｃｍａｘを生じさせることとなり、これは、近似的用量比例関係も、そしてこれらの用量レベルが、効能と関係づけられる当分野において公知の血漿レベルを生じさせる結果となることも示している。さらに、例としておよび本明細書に示すように、１０μｇ／ｋｇのドライ・パウダ・エアロゾルは、結果として、〜０．２μＭのＣｍａｘ血漿ニトライト濃度（表２９）を伴う効能を生じさせ、５μｇ／ｋｇの液体エアロゾルも、結果として、外挿〜０．１μＭの血漿ニトライト（実施例９、表２８）を伴う効能を生じさせた。
この関係をヒト曝露（実施例１２）に拡大すると、０．６６μＭの投与直後Ｃｍａｘを伴う検出可能な血漿ニトライトレベルが、１０分にわたる１．６ｍｇのエアロゾル用量または〜２３μｇ／ｋｇ（７０ｋｇのヒトを想定）の吸入後に観察された。有害な全身性高血圧を生じさせる結果となる最低用量を、同じ期間にわたって１７６ｍｇまたは〜２，５００μｇ／ｋｇを投与した（１１．５７μＭのＣｍａｘ）。用量漸減後、１２５ｍｇの吸入エアロゾル用量は安全であると判定した（〜１．７９ｍｇ／ｋｇ、１０分にわたって投与すると、結果として、９．２３μＭのＣｍａｘが生ずる）。考え合わせると、〜９μＭに等しい若しくはそれ未満の血漿ニトライトを結果として生じさせる投与が安全であると思われる。薬力学的には、０．１μＭほどもの低さの血漿ニトライトを生じさせる結果となる吸入用量が、意図した結果を生じさせると思われる。動物において意図した結果を生じさせるこれらの用量を直線的にヒトに変換できると仮定すると、これらの結果は、〜９２（）の最大治療係数（９．２３μＭ／０．１μＭ）を示唆している。
もう１つの例では、低酸素誘導高血圧ヒト血管構造への直接的な６．２μｇ／ｋｇのニトライトの静脈内投与は、結果として、〜１０μＭ ニトライトの血漿Ｃｍａｘおよび効能（〜２０％の全身血管拡張）を生じさせることが証明された（Ｈｙｐｏｘｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ ｎｉｔｒｉｔｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｍａｈｅｒ ＡＲ，Ｍｉｌｓｏｍ ＡＢ，Ｇｕｎａｒｕｗａｎ Ｐ，Ａｂｏｚｇｕｉａ Ｋ，Ａｈｍｅｄ Ｉ，Ｗｅａｖｅｒ ＲＡ，Ｔｈｏｍａｓ Ｐ，Ａｓｈｒａｆｉａｎ Ｈ，Ｂｏｒｎ ＧＶ，Ｊａｍｅｓ ＰＥ，Ｆｒｅｎｎｅａｕｘ ＭＰ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００８ Ｆｅｂ ５；１１７（５）：６７０−７．）。これらの結果は、１．本明細書に記載する肺への直接的な液体およびドライ・パウダ・エアロゾル送達と比較すると、静脈内薬物が少ないほうが、結果として、高い血漿レベルを生じさせること（これは、数あるシナリオの中でも、肺区画に直接送達されるニトライトを血管循環がゆっくりと生体内利用できることを示唆している）；２．この観察は、〜９μＭより高い血漿ニトライトレベルが、結果として全身性高血圧の有害事象を生じさせるという安全性についての結論を支持すること；３．考え合わせると、これらの観察は、肺関連効能には、静脈内経路によって投与されるものより吸入ニトライトのほうが少ないことを示している。従って、肺疾患の治療のためのエアロゾル吸入送達は、効能のために必要とされるニトライトが、非経口経路によって送達される場合より少ない。さらに、肺への効能に必要とされる非経口ニトライトの量は、臨床環境において安全でないとわかるであろう。
これらのデータを併せると、〜１０μＭより上の血漿ニトライトレベルは、ヒト臨床環境において安全でない可能性を秘めている。さらに、動物およびヒトへの効能は、１０μＭ未満の血漿ニトライトレベルで観察され、動物データは、下は０．１μＭまでの血漿ニトライトを支持している。非限定的な例として、これらの用量を達成するために、次のものを投与することができる（実施例１、８、９、１０および１２から集めた基本的理由）：
・結果として得られる血漿ニトライトレベルが〜１０μＭのＣｍａｘを超えるようなニトライトの投与は、ヒトでの使用に安全でない可能性を秘めている；
・ヒトおよび動物研究は、〜１０μＭの血漿Ｃｍａｘおよび下は〜０．１μＭのＣｍａｘまでの範囲を生じさせる結果となる用量で観察される効能を示す；
・〜２５％のＦＰＤ％：１ｍｇ（〜０．２５ｍｇ ＦＰＤ）から３６０ｍｇ（〜９０ｍｇ ＦＰＤ）装置負荷亜硝酸ナトリウムを提供する装置からの霧化後の吸入によって投与される液体ニトライト塩溶液は、〜０．１μＭと〜１０μＭの間のヒト血漿ニトライトレベルを提供する；および
・〜５０％のＦＰＤ％：０．３５ｍｇ（〜０．１８ｍｇ ＦＰＤ）から３５ｍｇ（〜１８ｍｇ ＦＰＤ）装置負荷ドライパウダ亜硝酸ナトリウムを提供する装置での分散後の吸入によって投与されるドライ・パウダ・ニトライトは、〜０．１μＭと〜１０μＭの間のヒト血漿ニトライトレベルを提供する。
・ＦＰＤに対する同じＦＰＤ％関係を用いて、異なるＦＰＤ％を示す装置は、液体ニトライトまたはドライ・パウダ・ニトライトのいずれかの異なる装置負荷量が必要となる。
エクスビボ薬理学
ＰＤＥ５阻害剤シルデナフィルと亜硝酸ナトリウムとの相乗作用および／または共同作用を評価するために、単離されたラット大動脈輪モデルを利用した。具体的には、このモデルを用いて、インビトロでの大動脈輪のフェニレフリン誘導収縮を低下させるシルデナフィルおよび／または亜硝酸ナトリウムの能力を測定した。第一の実験では、シルデナフィルの対照大動脈輪に対する滴定を行って、その薬物が５０％有効である用量（有効用量、ＥＤ５０）を決定した。簡単に言うと、ラット大動脈輪を切除し、死亡および付着組織を清浄にした。その後、血管を個々の輪セグメント（ｒｉｎｇ ｓｅｇｍｅｎｔｓ）（２〜３ｍｍ幅）に切断し、力−変位トランスデューサから組織浴に懸濁させた。次の組成（ｍＭ）の重炭酸塩緩衝Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ（ＫＨ）溶液の浴に輪セグメントを浸した：ＮａＣｌ １１８；ＫＣｌ ４．６；ＮａＨＣＯ３ ２７．２；ＫＨ２ＰＯ４ １．２；ＭｇＳＯ４ １．２；ＣａＣｌ２ １．７５；Ｎａ２ＥＤＴＡ ０．０３、およびグルコース １１．１。２グラムの受動的負荷をすべての輪セグメントに適用し、これらの実験全体にわたってこのレベルを維持した。各実験の開始時、インドメタシンで処理した輪セグメントをＫＣｌ（７０ｍＭ）で脱分極させて、血管の最大収縮容量を決定した。その後、輪を入念に洗浄し、平衡させた。後続の実験のために、血管をフェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ：ＰＥ）（３×１０−７〜１０−８Ｍ）で最大下収縮させた（ＫＣｌ応答の５０％）。研究の最初のセットは、漸増濃度のシルデナフィルの存在下で大動脈平滑輪（ａｏｒｔｉｃ ｓｍｏｏｔｈ ｒｉｎｇ）の用量依存的弛緩を定義した（図３）。
図３からの結果は、シルデナフィルについての５０ｎＭのＥＤ５０を示している。亜硝酸ナトリウムがシルデナフィルと相互依存的に薬効を増すまたは作用するかどうかを判定するために、２つの実験を行った。第一の実験では、（シルデナフィルのみについて上で説明したように）亜硝酸ナトリウムを滴定し、一方、第二の実験では、ＥＤ５０シルデナフィル（５０ｎＭ）の存在下でだが同じ亜硝酸ナトリウム滴定を行った。簡単に言うと、大動脈輪を、先ず、５０ｍＭのシルデナフィルに曝露して、大動脈輪収縮を部分的に減少させた。平衡後、漸増濃度の亜硝酸ナトリウム（５００ｎＭ〜５０μＭ）をその緩衝液に添加し、それぞれの添加後に張力測定値を記録した。図４は、亜硝酸ナトリウムが、収縮した大動脈輪の拡張（ｄｉａｌａｔｉｎｇ）に関して〜２μＭのＥＤ５０を有することを明示している。さらに、ＥＤ５０シルデナフィルの存在下では、亜硝酸ナトリウムのＥＤ５０は、〜０．４μＭに低下する。従って、ニトライトは、シルデナフィルと相互依存的に薬効を増しておよび／または作用して、収縮したラット大動脈輪をさらに弛緩させる（用量応答曲線の左方向へのシフト）。これらのインビトロ観察結果が、実施例９および１０に示した効能のインビトロ結果をさらに支持することに注目すべきである。
最大耐用量へのファースト・イン・マン用量漸増研究
この実施例は、プロトコルＡＩＲ００１−ＣＳ０１：正常、健常ボランティアにおいて安全性、亜硝酸ナトリウム吸入溶液（ＡＩＲ００１吸入溶液）の許容度および薬物動態を評価するためのプラセボ対照、１相、用量漸増研究からの結果を要約するものである。
実験計画
吸入ＮＯが、肺高血圧を有する患者において急性に肺血行動態を向上させることを立証した。吸入霧化亜硝酸ナトリウム溶液が、推定的には肺高血圧の前臨床モデルにおいて、ＮＯ徐放メカニズムにより、急性敵に肺動脈圧を低下させることを立証した。吸入霧化亜硝酸ナトリウム容器の反復投与が、肺高血圧の動物モデルにおいて、肺血行動態、右心室肥大および肺血管病変の持続的改善を生じさせる結果となることも立証した。
ＡＩＲ００１吸入溶液を肺動脈性高血圧のための治療薬として研究した。この研究は、正常弾性および女性ボランティアにおいて吸入霧化ＡＩＲ００１吸入溶液の安全性、許容度、ニトライトのＮＯへの変換および薬物動態プロフィールを定義するために着手したファースト・イン・マン調査であった。
ＡＩＲ００１吸入溶液は、電子式噴霧による患者への吸入送達直前に調製した混合系であった。この試験において使用した３つのＡＩＲ００１吸入溶液臨床試験製剤は、次のとおりであった：
ＡＩＲ００１吸入溶液バイアル１、亜硝酸ナトリウム溶液
ＡＩＲ００１吸入溶液バイアル２、賦形剤溶液
ＡＩＲ００１吸入溶液バイアル３、プラセボ／希釈剤溶液
バイアル１は、３００ｍｇ／ｍＬの亜硝酸ナトリウムと０．１ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤とを収容する。バイアル２は、味マスキング剤としての１．０ｍＭのサッカリンナトリウムと、最終混合溶液のｐＨを和らげるための６．４ｍＭのクエン酸とを収容する。バイアル３は、０．１ｍＭのリン酸ナトリウムのみを収容する。最大耐用量（ｍａｘｉｍｕｍ ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｄｏｓｅ：ＭＴＤ）への予備的用量漸増では、投与直前に、バイアル１およびバイアル２の等しい一部を混合し、その後、用量漸増プロトコルのためにより低い濃度の投与溶液を獲得するために適切な場合には、バイアル３の内容物で希釈する。バイアル１＋バイアル２混合試験材料ＭＴＤを確立した後、３人の被験者の追加の投与コホートをバイアル１＋バイアル２ ＭＴＤで登録し、バイアル３で希釈したバイアル１の内容物のみを使用した。
結果および考察
合計３３人の正常男性および女性被験者に、電子式噴霧によって送達されるエアロゾル溶液の吸入により、ＡＩＲ００１吸入溶液の単回用量を施した。それぞれの被験者にビヒクル対照も施した。この研究に使用したネブライザは、Ａｅｒｏｇｅｎ Ｉｄｅｈａｌｅｒであった。このＡｅｒｏｇｅｎ Ｉｄｅｈａｌｅｒは、２つのユニットの組み合わせある。噴霧ヘッドは、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ（アイルランド、ＧａｌｗａｙのＡｅｒｏｇｅｎ）およびエアロゾル・レザバ・アタッチメントＩｄｅｈａｌｅｒ（商標）（フランス、Ｓａｉｎｔ ＥｔｉｅｎｎｅのＤｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ Ｆｒａｎｃａｉｓ）である。Ａｅｒｏｎｅｂ Ｓｏｌｏは、５１０Ｋ取得済みであり、一方、Ｉｄｅｈａｌｅｒレザバアッタッチメントは、ＣＥマーク付である。これら２つのユニットは、Ａｅｒｏｇｅｎから一緒に供給される。協力して、それらが、Ａｅｒｏｇｅｎの連続振動メッシュエアロゾル発生技術と吸入と吸入の間の霧化エアロゾルを制御するためのＩｄｅｈａｌｅｒレザバとを用いる静かな携帯用の高効率電子式ネブライザを作る。全体として、このネブライザは、高い薬物排出量および効率、吸入と吸入の間の環境への薬物の最少の喪失、および遠位呼吸樹への薬物の最適な送達のための再現可能な小滴サイズ分布を可能にする。ＡＩＲ００１吸入溶液でのこのおよび他のネブライザの性能を表３０および３１に示す。測定値は、実施例４において概説したように得た。
行った排出量測定は、下記のものであった。
１．噴霧の継続時間
２．負荷量（Ｌｏａｄｉｎ ｄｏｓｅ：ＬＤ）：ネブライザ内に負荷した全薬物
３．残留量（Ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｏｓｅ：ＲＤ）：ネブライザに残存する全薬物
４．吸気量（Ｉｎｓｐｉｒｅ ｄｏｓｅ：ＩＤ）：肺内に沈着したＥＤの予測量
５．呼気量：呼気フィルタ上の全薬物。ＰＡＩ ＳＴＡＲのみで回収した。
６．送達微粒子量（ｆｉｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｄｏｓｅ：ＦＰＤ）：粒子≦５マイクロメートルを伴う吸気量の割合。
７．排出量（ＦＰＤ毎分）：噴霧の分あたりの送達された算出ＦＰＤ
８．ＦＰＤ％：公称用量のパーセントとして表されるＦＰＤ
Figure 2011507968
Figure 2011507968
これらのインビトロ結果は、Ａｅｒｏｇｅｎ Ｉｄｅｈａｌｅｒ装置が、Ａｅｒｏｇａｎ Ｇｏ装置より〜３倍多い送達微粒子量（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｉｏｎによって判定して、４．７マイクロメートル未満のエアロゾル粒子での吸入質量ｍｇ）を送達することを示唆している。例として、および実施例１０において概説した推奨用量との関係で、（〜０．１μＭの血漿ニトライト濃度を生じさせる結果となる）０．２５ｍｇの亜硝酸ナトリウムの送達微粒子量（ＦＰＤ）を送達するために、（〜２５％のＦＰＤ％を示す）Ａｅｒｏｇａｎ Ｇｏは、１ｍｇの亜硝酸ナトリウムの（霧化および投与前にネブライザに入れる）負荷量を必要とし、一方、（〜７０％のＦＰＤ％を示す）Ａｅｒｏｇｅｎ Ｉｄｅｈａｌｅｒは、０．３６ｍｇの負荷量を必要とするであろう。さらなる例として、（〜１０μＭの血漿ニトライト濃度を生じさせる結果となる）９０ｍｇの亜硝酸ナトリウムのＦＰＤを送達するために、Ａｅｒｏｇｅｎ Ａｅｒｏｎｅｂ Ｇｏは、３６０ｍｇの亜硝酸ナトリウムの負荷量を必要とし、一方、Ａｅｒｏｇｅｎ Ｉｄｅｈａｌｅｒは、〜１２９ｍｇの負荷量を必要とするであろう。これらのＦＰＤの負荷量との関係に従って、異なる装置効率（例えば、異なるＦＰＤ）を示す装置は、異なる負荷薬物量を必要とすることとなる。
Ａｅｒｏｇｅｎ Ｉｄｅｈａｌｅｒ噴霧装置を使用するヒトでの研究において、用量制限毒性は、１２５ｍｇの最大観察耐用量（装置に負荷した亜硝酸ナトリウム）での症候性低血圧であった。すべての用量群にわたって心拍数の増加が認められた。メトへもグロ銀レベルの増加は、用量比例的であると確認され、２．９％を超える被験者は居なかった。ＡＩＲ００１吸入溶液混合物は、十分に許容されたが、味マスキング用賦形剤を欠くＡＩＲ００１吸入溶液（バイアル３で希釈したバイアル１の内容物のみ）は、結果として、味不良および咳もたらした。
血清ニトライトレベルの分析を行った。薬物動態分析は、最大血清ニトライト濃度の用量比例的増加を明示し（表３２）、薬物動態パラメータをさらに定義した（表３３）。
Figure 2011507968
Figure 2011507968
ニトライトの一酸化窒素への生体内変換は、呼気ＮＯレベルの用量依存的増加によって立証された（表３４）。呼気一酸化窒素は、Ｎｉｏｘ Ｍｉｎｏ装置（米国ニュージャージー州Ｎｅｗ ＰｒｏｖｉｄｅｎｃｅのＡｅｒｏｃｒｉｎｅ，Ｉｎｃ．）を使用して測定した。
Figure 2011507968
要約すると、１２５ｍｇに等しい若しくはそれ未満の用量（装置に負荷した亜硝酸ナトリウム）は、十分に許容され、ニトライトのＮＯへの変換を明示し、および結果として、肺高血圧の動物モデルにおいて意図した結果生ずることが証明された（実施例５および１１（エクスビボ薬理学）、９および１０（インビボ薬力学）および８（インビボ薬物動態）参照）。
上で説明した様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書において参照するおよび／または添付のデータリストに列挙する米国特許、米国特許公開出願、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許出版物は、それらが本明細書にける開示と矛盾しない程度に、それらの参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。必要な場合にはそれらの様々な特許、出願および出版物を利用して、前記実施形態の態様を少し変えて、尚さらなる実施形態を提供することができる。これらおよび他の変更は、上の詳細な説明にかんがみて、前記実施形態に対して行うことができる。一般に、後続の特許請求の範囲において用いる用語は、該特許請求の範囲を、本明細書および該特許請求の範囲に開示する特定の実施形態に限定すると解釈すべきではなく、そのような特許請求の範囲に権利がある等価物の全範囲と共にすべての可能な実施形態を包含すると解釈すべきである。従って、本特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。

Claims (156)

  1. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）７．０より高いが９．０より低い最終ｐＨを有するニトライト化合物水溶液を含み、該水溶液が、
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｉｉ）味マスキング剤と、
    （ｉｉｉ）ｐＨ緩衝剤と
    を含有することを特徴とするニトライト化合物製剤組成物。
  2. 請求項１記載のニトライト化合物製剤組成物において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムである。
  3. 請求項２記載のニトライト化合物製剤組成物において、前記サッカリンナトリウムは、０．１ｍＭから２．０ｍＭの濃度である。
  4. 請求項１記載のニトライト化合物製剤組成物において、前記ｐＨ緩衝剤は、約６．５から約９．３のｐＫａを有し、および約７．０から約９．０のｐＨを維持するために十分な濃度で存在する。
  5. 請求項４記載のニトライト化合物製剤組成物において、前記ｐＨ緩衝剤は、リン酸ナトリウムである。
  6. 請求項５記載のニトライト化合物製剤組成物において、前記リン酸ナトリウムは、約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度である。
  7. 請求項１記載のニトライト化合物製剤組成物において、当該ニトライト化合物製剤組成物を霧化すると、その組成物が、約０．１から５．０マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成するものである。
  8. 請求項１記載のニトライト化合物製剤において、前記ｐＨ緩衝剤は、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、ＡＣＥＳ、ＡＤＡ、ＡＭＰＳＯ、ＢＥＳ、ＢＩＣＩＮＥ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン、ＣＨＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ジグリシン、ＨＥＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＭＯＰＳＯ、ＰＩＰＥＳ、ＰＯＰＳＯ、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、ＴＡＰＳ、ＴＡＰＳＯ、ＴＥＳ、トリシン、およびＴＲＩＺＭＡから成る群から選択される１若しくはそれ以上の薬剤を含むものである。
  9. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤であって、
    約７．０から約９．０の最終ｐＨおよび約１００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する水溶液であって、
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｉｉ）味マスキング剤と、
    （ｉｉｉ）６．５と９．３の間のｐＫａを有するｐＨ緩衝剤と
    を含むものである前記溶液を含み、
    霧化すると、約０．１から約５．０マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成することを特徴とする、ニトライト化合物製剤。
  10. 請求項９記載のニトライト化合物製剤において、重量オスモル濃度は、
    （ａ）約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度、
    （ｂ）約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度、
    （ｃ）約１２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；
    （ｄ）約２４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度、および
    （ｅ）約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度
    から成る群から選択されるものである。
  11. 請求項９または請求項１０のいずれかに記載のニトライト化合物製剤において、味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含むものである。
  12. 請求項９記載のニトライト化合物製剤において、ｐＨ緩衝剤は、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、ＡＣＥＳ、ＡＤＡ、ＡＭＰＳＯ、ＢＥＳ、ＢＩＣＩＮＥ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン、ＣＨＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ジグリシン、ＨＥＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＭＯＰＳＯ、ＰＩＰＥＳ、ＰＯＰＳＯ、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、ＴＡＰＳ、ＴＡＰＳＯ、ＴＥＳ、トリシン、およびＴＲＩＺＭＡのうちの１若しくはそれ以上から成る群から選択されるものである。
  13. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤であって、
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｉｉ）味マスキング剤と、
    （ｉｉｉ）６．５と９．３の間のｐＫａを有するｐＨ緩衝剤と
    を含み；
    霧化すると、約０．１から約５．０マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成することを特徴とする、ニトライト化合物製剤。
  14. 請求項１３記載のニトライト化合物製剤において、このニトライト化合物製剤は、
    （ａ）約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；
    （ｂ）約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；
    （ｃ）約１２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；
    （ｄ）約２４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；および
    （ｅ）約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度
    から成る群から選択される重量オスモル濃度を有する製剤をさらに含むものである。
  15. 請求項１４記載のニトライト化合物製剤において、味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含むものである。
  16. 請求項１５記載のニトライト化合物製剤において、ｐＨ緩衝剤は、リン酸ナトリウムである。
  17. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤であって、
    （ｉ）約７．０から約９．０の最終ｐＨを有する水溶液と；
    （ｉｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度の亜硝酸ナトリウムと；
    （ｉｉｉ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと；
    （ｉｖ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含むことを特徴とする、ニトライト化合物製剤。
  18. 請求項１７記載のニトライト化合物製剤において、このニトライト化合物製剤は、その製剤を霧化すると、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成するものである。
  19. 約０．１から５マイクロメートルの体積平均径の医薬的に許容される霧化液体粒子であって、
    （１）振動メッシュ式ネブライザおよびジェット式ネブライザの少なくとも一方においてニトライト化合物製剤を霧化して、前記霧化液体粒子を含むエアロゾルを得ること
    を含む方法によって形成され、
    前記ニトライト化合物製剤が、
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｉｉ）味マスキング剤と、
    （ｉｉｉ）６．５と９．３の間のｐＫａを有するｐＨ緩衝剤と
    を含むことを特徴とする、霧化液体粒子。
  20. 請求項１９記載の霧化液体粒子において、前記霧化ニトライト化合物製剤は、約１００から約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有するものである。
  21. 請求項１９記載の霧化液体粒子において、霧化ニトライト化合物製剤は、
    （ａ）約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；
    （ｂ）約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；
    （ｃ）約１２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；
    （ｄ）約２４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；および
    （ｅ）約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度
    から成る群から選択される、重量オスモル濃度を有するものである。
  22. 請求項１９記載の霧化液体粒子において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含むものである。
  23. 請求項１９記載の霧化液体粒子において、ｐＨ緩衝剤は、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、ＡＣＥＳ、ＡＤＡ、ＡＭＰＳＯ、ＢＥＳ、ＢＩＣＩＮＥ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン、ＣＨＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ジグリシン、ＨＥＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＭＯＰＳＯ、ＰＩＰＥＳ、ＰＯＰＳＯ、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、ＴＡＰＳ、ＴＡＰＳＯ、ＴＥＳ、トリシン、およびＴＲＩＺＭＡのうちの１若しくはそれ以上から成る群から選択されるものである。
  24. 請求項１９記載の霧化液体粒子において、前記ｐＨ緩衝剤は、リン酸ナトリウムである。
  25. 医薬的に許容されるニトライト化合物の治療有効量の肺床への送達を、そのような送達が必要な被験者において行う方法であって、
    （ａ）約７．０から約９．０のｐＨを有する水溶液を含むニトライト化合物製剤を霧化して、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成する段階であって、該水溶液が、
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬのニトライトと、
    （ｉｉ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭのサッカリンナトリウムと、
    （ｉｉｉ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭのリン酸ナトリウムと
    を含むものである前記霧化段階と；
    （ｂ）（ａ）のエアロゾルを吸入によって投与し、それによってニトライト化合物の治療有効量を肺床に送達する段階と
    を含むことを特徴とする、方法。
  26. 請求項２５記載の方法において、前記投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後６０分以内の投与を含むものである。
  27. 請求項２５記載の方法において、前記投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後３５分以内の投与を含むものである。
  28. 請求項２５記載の方法において、前記投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後２５分以内の投与を含むものである。
  29. 請求項２５記載の方法において、前記投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後１５分以内の投与を含むものである。
  30. 請求項２５記載の方法において、前記投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後１０分以内の投与を含むものである。
  31. 請求項２５記載の方法において、前記投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後５分以内の投与を含むものである。
  32. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）約７．０から約９．０の最終ｐＨを有する溶液に少なくとも９０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムと；
    （ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと；
    （ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含むことを特徴とする、組成物。
  33. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と、
    （ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと、
    （ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含むことを特徴とする、組成物。
  34. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と、
    （ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと、
    （ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含むことを特徴とする、組成物。
  35. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と、
    （ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと、
    （ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含むことを特徴とする、組成物。
  36. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）少なくとも２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と、
    （ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと、
    （ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含むことを特徴とする、組成物。
  37. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と、
    （ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと、
    （ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含むことを特徴とする、組成物。
  38. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）少なくとも５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と、
    （ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと、
    （ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含むことを特徴とする、組成物。
  39. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）少なくとも１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と。
    （ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと、
    （ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含むことを特徴とする、組成物。
  40. 請求項１３および１７のいずれか１つに記載のニトライト化合物製剤または請求項１９記載の霧化液体粒子において、このニトライト化合物製剤またはこの霧化液体粒子は、吸入による肺送達のためのものである。
  41. 肺動脈性高血圧または虚血性再潅流傷害を治療する方法であって、請求項１および３２から３８のいずれか１つに記載のニトライト化合物製剤組成物または請求項９、１３および１７のいずれか１つに記載のニトライト化合物製剤の治療有効用量を、その必要がある被験者に投与することを含むことを特徴とする、方法。
  42. 請求項４１記載の方法において、虚血性再潅流傷害は、冠動脈性心疾患、脳卒中または移植に関連したものである。
  43. 請求項４１記載の方法において、肺動脈性高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ＰＡＨ）は、Ｉ群ＰＡＨ、ＩＩ群肺高血圧（肺静脈性高血圧）、ＩＩＩ群肺高血圧（肺疾患および／または低酸素血症に関連した肺高血圧）、ＩＶ群肺高血圧（慢性血栓性および／または塞栓性疾患に起因する肺高血圧）、または組織球症Ｘ、リンパ管腫症、および肺血管の収縮を引き起こす他の病状を含む、Ｖ群肺高血圧である。
  44. キットであって、
    （ａ）医薬的に許容されるニトライト製剤であって、７．０より高いが９．０より低い最終ｐＨを有する、および
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｉｉ）味マスキング剤と、
    （ｉｉｉ）ｐＨ緩衝剤と
    を含有するニトライト化合物水溶液を含むものである前記ニトライト製剤と、
    （ｂ）（ａ）のニトライト製剤をエアロゾル化することに適しているネブライザと
    を有することを特徴とする、キット。
  45. 請求項４４記載のキットにおいて、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムである。
  46. 請求項４４記載のキットにおいて、前記ｐＨ緩衝剤は、リン酸ナトリウムである。
  47. 肺動脈性高血圧または虚血性再潅流傷害を治療する方法であって、ネブライザを使用する吸入によってニトライト液体化合物製剤組成物の治療有効用量をその必要がある被験者に投与することを含み、前記ネブライザが、体積平均５マイクロメートル未満の粒子で約０．２５から９０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを含有する吸入エアロゾルを、前記被験者に送達することを特徴とする、方法。
  48. 約１から約３６０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを収容するように液体亜硝酸ナトリウム製剤が負荷されたエアロゾル化装置であって、５マイクロメートル未満の体積平均径の粒子で約０．２５から９０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを含有するエアロゾルを被験者に送達することを特徴とする、エアロゾル化装置。
  49. 約０．３６から約１２９ｍｇの亜硝酸ナトリウムを収容するように液体亜硝酸ナトリウム製剤が負荷されたエアロゾル化装置であって、５マイクロメートル未満の体積平均径の粒子で約０．２５から９０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを含有するエアロゾルを被験者に送達することを特徴とする、エアロゾル化装置。
  50. 肺動脈性高血圧または虚血性再潅流傷害を治療する方法であって、ドライパウダ式吸入器を使用する吸入によってドライ・パウダ・ニトライト化合物製剤組成物の治療有効用量をその必要がある被験者に投与することを含み、前記ドライパウダ式吸入器が、５マイクロメートル未満の体積平均径の粒子で約０．１８から１８ｍｇの亜硝酸ナトリウムを含有するエアロゾルを前記被験者に送達することを特徴とする、方法。
  51. 吸入吸気１回につき約０．３５ｍｇから約３５ｍｇの亜硝酸ナトリウムを収容するようにドライパウダ亜硝酸ナトリウム製剤が負荷された単回または多回投与用のドライパウダ式吸入器であって、吸入吸気１回につき５マイクロメートル未満の平均径の粒子で約０．１８ｍｇから１８ｍｇの亜硝酸ナトリウムを含有するエアロゾルを前記被験者に送達することを特徴とする、ドライパウダ式吸入器。
  52. 請求項４７および５０記載の方法において、亜硝酸ナトリウムの投与は、結果として約０．１μＭから約１０μＭのピーク血漿中ニトライトをもたらすものである。
  53. 請求項４８、４９および５１記載の吸入装置において、送達は、結果として約０．１μＭから約１０μＭのピーク血漿中ニトライトをもたらすものである。
  54. 請求項１記載のニトライト化合物製剤組成物において、ニトライトは、亜硝酸ナトリウムである。
  55. 請求項１、３２、３３、３４、３５、３６、３７および３８のいずれか１つに記載のニトライト化合物製剤組成物において、肺送達は、吸入によるものである。
  56. 肺送達のためのニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）７．０より高いｐＨを有するニトライト化合物水溶液と；
    （ｂ）酸性賦形剤水溶液と
    を含み、
    （ａ）と（ｂ）を混合してニトライト化合物製剤を形成すると：
    （ｉ）ニトライト化合物が、約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度で存在する、
    （ｉｉ）前記ニトライト化合物製剤が、約４．７から約６．５のｐＨを有する、および
    （ｉｉｉ）一酸化窒素バブルを、混合後少なくとも１５、３０、４５または６０分間、視覚的に検出できない
    ことを特徴とする、ニトライト化合物製剤組成物。
  57. 請求項５６記載のニトライト化合物製剤組成物において、このニトライト化合物製剤組成物は、（ａ）と（ｂ）を混合すると、ニトライト化合物が、酸性賦形剤に対して１５０：１、２００：１または２５０：１を超えるモル比で存在するものである。
  58. 肺送達のためのニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）７．０より高いｐＨを有するニトライト化合物水溶液と；
    （ｂ）酸性賦形剤水溶液と
    を含み、
    （ａ）と（ｂ）を混合してニトライト化合物製剤を形成すると：
    （ｉ）ニトライト化合物が、約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度で存在する、
    （ｉｉ）ニトライト化合物製剤が、約４．７から約６．５のｐＨを有する、および
    （ｉｉｉ）ニトライト化合物が、酸性賦形剤に対して１５０：１、２００：１または２５０：１を超えるモル比で存在する
    ことを特徴とする、ニトライト化合物製剤組成物。
  59. 請求項５６または請求項５８のいずれかに記載のニトライト化合物製剤組成物において、このニトライト化合物製剤組成物は、ニトライト化合物製剤を霧化して、約０．１から５．０マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成すると、前記エアロゾルが、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むものである。
  60. 請求項５６または請求項５８のいずれかに記載のニトライト化合物製剤組成物において、このニトライト化合物製剤組成物は、混合後１５分以内に、ネブライザによる該ニトライト化合物製剤の霧化が、ニトライト化合物水溶液のネブライザによる霧化に比べて検出可能に損なわれないものである。
  61. 請求項５６または請求項５８のいずれかに記載のニトライト化合物製剤組成物において、このニトライト化合物製剤組成物は、味マスキング剤をさらに含むものである。
  62. 請求項６１記載のニトライト化合物製剤組成物において、味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含むものである。
  63. 肺送達のためのニトライト化合物製剤であって、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含み、該溶液が、
    （ａ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｂ）約０．０２１ｍＭから約３．２ｍＭの濃度のクエン酸と
    を含むことを特徴とする、ニトライト化合物製剤。
  64. 請求項６３記載のニトライト化合物製剤組成物において、このニトライト化合物製剤組成物は、ニトライト化合物製剤を霧化して、約０．１から５．０マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成すると、該エアロゾルが、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むものである。
  65. 請求項６３記載のニトライト化合物製剤において、このニトライト化合物製剤は、味マスキング剤をさらに含むものである。
  66. 請求項６５記載のニトライト化合物製剤において、味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含むものである。
  67. 肺送達のためのニトライト化合物製剤であって、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含み、該溶液が、
    （ａ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と；
    （ｂ）５．１と６．８の間のｐＫａを有し、２３℃で少なくとも１時間の期間にわたって約４．７から約６．５のｐＨを維持するために十分な濃度で存在する緩衝剤と；
    （ｃ）味マスキング剤と
    を含むことを特徴とする、ニトライト化合物製剤。
  68. 請求項６７記載のニトライト化合物製剤において、このニトライト化合物製剤は、このニトライト化合物製剤を霧化して、約０．１から約５．０マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成すると、該エアロゾルが１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むものである。
  69. 請求項６７記載のニトライト化合物製剤において、緩衝剤は、リンゴ酸塩、ピリジン、ピペラジン、コハク酸塩、ヒスチジン、マレイン酸塩、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ピロリン酸塩、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ヒスチジン、ＭＥＳ、カコジル酸、Ｈ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３およびＮ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸（Ｎ−（２−Ａｃｅｔａｍｉｄｏ）−２−ｉｍｉｎｏｄｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ：ＡＤＡ）から成る群から選択されるものである。
  70. 肺送達のためのニトライト化合物製剤であって、
    約４．７から約６．５のｐＨおよび約１００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する水溶液であって、
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｉｉ）５．１と６．８の間のｐＫａを有するｐＨ緩衝剤と
    を含むものである前記溶液を含み、
    霧化すると、約０．１から約５．０マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成し、該エアロゾルが、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むことを特徴とする、ニトライト化合物製剤。
  71. 請求項７０記載のニトライト化合物製剤であって、このニトライト化合物製剤は、
    （ａ）味マスキング剤をさらに含むニトライト化合物製剤、
    （ｂ）ニトライト化合物濃度が少なくとも１６．７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬであるニトライト化合物製剤であって、味マスキング剤をさらに含むものである該製剤、
    （ｃ）重量オスモル濃度が約６５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満であり、ニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するニトライト化合物製剤、ならびに
    （ｄ）重量オスモル濃度が約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満であり、ニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するニトライト化合物製剤であって、味マスキング剤をさらに含むものである該製剤
    から選択されるものである。
  72. 請求項６７または請求項７１のいずれかに記載のニトライト化合物製剤において、味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含むものである。
  73. 請求項７０記載のニトライト化合物製剤において、ｐＨ緩衝剤は、リンゴ酸塩、ピリジン、ピペラジン、コハク酸塩、ヒスチジン、マレイン酸塩、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ピロリン酸塩、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ヒスチジン、ＭＥＳ、カコジル酸、Ｈ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３およびＮ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸（Ｎ−（２−Ａｃｅｔａｍｉｄｏ）−２−ｉｍｉｎｏｄｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ：ＡＤＡ）から成る群から選択されるものである。
  74. 肺送達のためのニトライト化合物製剤であって、
    約４．７から約６．５のｐＨおよび約１００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する水溶液であって、
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、（ｉｉ）クエン酸と
    を含むものである前記溶液を含み、
    霧化すると、約０．１から約５．０マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成し、該エアロゾルが、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むことを特徴とする、ニトライト化合物製剤。
  75. 請求項７４記載のニトライト化合物製剤において、このニトライト化合物製剤は、
    （ａ）味マスキング剤をさらに含むニトライト化合物製剤、
    （ｂ）ニトライト化合物濃度が少なくとも１６．７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬであるニトライト化合物製剤であって、味マスキング剤をさらに含むものである該製剤、
    （ｃ）重量オスモル濃度が約６５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満であり、ニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するニトライト化合物製剤、ならびに
    （ｄ）重量オスモル濃度が約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満であり、ニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するニトライト化合物製剤であって、味マスキング剤をさらに含むものである該製剤
    から選択されるものである。
  76. 請求項７５記載のニトライト化合物製剤において、味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含むものである。
  77. 肺送達のためのニトライト化合物製剤であって、
    亜硝酸ナトリウムとサッカリンナトリウムとクエン酸とを含む、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含み、
    （ｉ）亜硝酸ナトリウムが、サッカリンナトリウムに対して、約１．３×１０３：１から約４．４×１０３：１のモル比で前記溶液中に存在する、および
    （ｉｉ）亜硝酸ナトリウムが、クエン酸に対して、約２．０×１０２：１から約６．９×１０２：１のモル比で前記溶液中に存在する
    ことを特徴とする、ニトライト化合物製剤。
  78. 請求項７７記載のニトライト化合物製剤において、このニトライト化合物製剤は、その製剤を霧化して、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成すると、該エアロゾルが、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むものである。
  79. 約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子であって、
    （１）（ａ）７．０より高いｐＨを有するニトライト化合物水溶液と（ｂ）酸性賦形剤水溶液とを混合して、ニトライト化合物製剤を形成する段階と；
    （２）前記混合段階の約１５〜３０分以内に、振動メッシュ式ネブライザおよびジェット式ネブライザの少なくとも一方において（１）のニトライト化合物製剤を霧化して、前記霧化液体粒子を含むエアロゾルを得る段階と
    を含む方法によって形成され、
    （ｉ）ニトライト化合物が、約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度で前記ニトライト化合物製剤中に存在する、
    （ｉｉ）前記ニトライト化合物製剤が、約４．７から約６．５のｐＨを有する、および
    （ｉｉｉ）前記エアロゾルが、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含む
    ことを特徴とする、霧化液体粒子。
  80. 請求項７９記載の霧化液体粒子において、この霧化液体粒子は、ニトライト化合物製剤中のニトライト化合物濃度が少なくとも１６．７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬである、
    （ａ）段階（１）が味マスキング剤の混合をさらに含む方法によって形成されるのでニトライト化合物製剤が該味マスキング剤を含む粒子、および
    （ｂ）段階（１）が味マスキング剤の混合をさらに含む方法によって形成されるのでニトライト化合物製剤が該味マスキング剤を含む粒子、
    から選択されるものである。
  81. 請求項８０記載の霧化液体粒子において、味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含むものである。
  82. 約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子であって、
    約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液であって、
    （ａ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｂ）約０．０２１ｍＭから約３．２ｍＭの濃度で存在するクエン酸と
    を含むものである前記溶液を含み、
    １２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾル中に存在することを特徴とする、霧化液体粒子。
  83. 約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子であって、
    約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液であって、
    （ａ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１５０ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｂ）５．１と６．８の間のｐＫａを有し、２３℃で少なくとも１時間の期間にわたって約４．７から約６．５のｐＨを維持するために十分な濃度で存在する緩衝剤と
    を含むものである前記溶液を含み、
    １２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾル中に存在することを特徴とする、霧化液体粒子。
  84. 請求項８３記載の霧化液体粒子において、緩衝剤は、リンゴ酸塩、ピリジン、ピペラジン、コハク酸塩、ヒスチジン、マレイン酸塩、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ピロリン酸塩、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ヒスチジン、ＭＥＳ、カコジル酸、Ｈ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３およびＮ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸（Ｎ−（２−Ａｃｅｔａｍｉｄｏ）−２−ｉｍｉｎｏｄｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ：ＡＤＡ）から成る群から選択されるものである。
  85. 約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子であって、
    約４．７から約６．５のｐＨおよび約１００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する水溶液であって、
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｉｉ）５．１と６．８の間のｐＫａを有するｐＨ緩衝剤と
    を含むものである前記溶液を含み、
    １２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾル中に存在することを特徴とする、霧化液体粒子。
  86. 請求項８５記載の霧化液体粒子において、緩衝剤は、リンゴ酸塩、ピリジン、ピペラジン、コハク酸塩、ヒスチジン、マレイン酸塩、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ピロリン酸塩、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ヒスチジン、ＭＥＳ、カコジル酸、Ｈ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３およびＮ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸（Ｎ−（２−Ａｃｅｔａｍｉｄｏ）−２−ｉｍｉｎｏｄｉａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ：ＡＤＡ）から成る群から選択されるものである。
  87. 約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子であって、
    約４．７から約６．５のｐＨおよび約１００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する水溶液であって、
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｉｉ）クエン酸と
    を含むものである前記溶液を含み、
    １２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾル中に存在することを特徴とする、霧化液体粒子。
  88. 請求項８２、８３、８５および８７のいずれか１つに記載の霧化液体粒子において、この霧化液体粒子は、
    （ａ）味マスキング剤をさらに含む霧化液体粒子、
    （ｂ）ニトライト化合物濃度が少なくとも１６．７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬである霧化液体粒子であって、味マスキング剤をさらに含むものである該霧化液体粒子、
    （ｃ）ニトライト化合物製剤を含む霧化液体粒子であって、該ニトライト化合物製剤における重量オスモル濃度が６５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満であり、およびニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するものである前記霧化液体粒子、ならびに
    （ｄ）ニトライト化合物製剤を含む霧化液体粒子であって、該ニトライト化合物製剤における重量オスモル濃度が、１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満でありおよびニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在し、該ニトライト化合物製剤が味マスキング剤をさらに含むものである前記霧化液体粒子、
    から選択されるものである。
  89. 請求項３３記載の霧化液体粒子において、味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含むものである。
  90. 約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子であって、
    亜硝酸ナトリウムとサッカリンナトリウムとクエン酸とを含む、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含み、
    （ｉ）亜硝酸ナトリウムが、サッカリンナトリウムに対して、約１．３×１０３：１から約４．４×１０３：１のモル比で前記溶液中に存在する、
    （ｉｉ）亜硝酸ナトリウムが、クエン酸に対して、約２．０×１０２：１から約６．９×１０２：１のモル比で前記溶液中に存在する、および
    （ｉｉｉ）該霧化液体粒子が、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾル中に存在する
    ことを特徴とする、霧化液体粒子。
  91. 肺床にニトライト化合物を送達する方法であって、
    請求項７９、８２、８３、８１、８７および９０のいずれか１つに記載の１つまたは多数の霧化液体粒子を吸入によって投与すること
    を含む方法。
  92. 請求項９１記載の方法において、１つまたは多数の霧化液体粒子は、
    （ａ）味マスキング剤をさらに含む霧化液体粒子、
    （ｂ）ニトライト化合物濃度が少なくとも１６．７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬである霧化液体粒子であって、味マスキング剤をさらに含むものである該霧化液体粒子、
    （ｃ）ニトライト化合物製剤を含む霧化液体粒子であって、該ニトライト化合物製剤における重量オスモル濃度が約６５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満でありおよびニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するものである前記霧化液体粒子、ならびに
    （ｄ）ニトライト化合物製剤を含む霧化液体粒子であって、該ニトライト化合物製剤における重量オスモル濃度が約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満でありおよびニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在し、該製剤がさらに味マスキング剤を含むものである前記霧化液体粒子、
    から選択されるものである。
  93. 請求項９２記載の方法において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含むものである。
  94. 肺床にニトライト化合物の治療有効量を送達するための方法であって、
    （ａ）（ｉ）７．０より高いｐＨを有するニトライト化合物水溶液と（ｉｉ）酸性賦形剤水溶液とを混合して、ニトライト化合物製剤を形成する段階であって、
    （１）ニトライト化合物が、約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度で存在する、および
    （２）ニトライト化合物製剤が、約４．７から約６．５のｐＨを有する
    のである該混合段階と；
    （ｂ）前記混合段階後６、５、４、３、２、１、０．７５、０．５または０．２５時間未満の期間内に、（ａ）のニトライト化合物製剤を霧化して、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成する段階であって、該エアロゾルが、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むものである該霧化段階と；
    （ｃ）（ｂ）のエアロゾル化懸濁液を吸入によって投与し、それによってニトライト化合物の治療有効量を肺床に送達する段階と
    を含む、方法。
  95. 請求項９４記載の方法において、この方法は、吸入後、少なくとも６０分の肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間を有するものである。
  96. 請求項９４記載の方法において、この方法は、混合段階後少なくとも３５分の肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間を有するものである。
  97. 肺送達のためのニトライト化合物製剤であって、
    亜硝酸ナトリウムとクエン酸とを含む、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含み、
    亜硝酸ナトリウムが、クエン酸に対して、約２．０×１０２：１から約６．９×１０２：１のモル比で前記溶液中に存在することを特徴とする、ニトライト化合物製剤。
  98. 肺送達のためのニトライト化合物製剤であって、
    亜硝酸ナトリウムとサッカリンナトリウムとを含む、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含み、
    亜硝酸ナトリウムが、サッカリンナトリウムに対して、約１．３×１０３：１から約４．４×１０３：１のモル比で前記溶液中に存在することを特徴とする、ニトライト化合物製剤。
  99. 請求項９７または請求項９８記載のニトライト化合物製剤において、このニトライト化合物製剤は、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の液体粒子に霧化すると、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾルを生成するものである。
  100. 請求項９７記載のニトライト化合物製剤において、このニトライト化合物製剤は、
    （ａ）味マスキング剤をさらに含むニトライト化合物製剤、
    （ｂ）ニトライト化合物濃度が少なくとも１６．７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬであるニトライト化合物製剤であって、味マスキング剤をさらに含むものである該製剤、
    （ｃ）重量オスモル濃度が約６５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満であり、ニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するニトライト化合物製剤、ならびに
    （ｄ）重量オスモル濃度が約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満であり、ニトライト化合物がｐＨ緩衝剤に対して１５０：１、２００：１、２５０：１、３００：１、４００：１または５００：１を超えるモル濃度で存在するニトライト化合物製剤であって、味マスキング剤をさらに含むものである該製剤
    から選択されるものである。
  101. 請求項１００記載のニトライト化合物製剤において、味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含むものである。
  102. 約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子であって、
    亜硝酸ナトリウムとクエン酸とを含む、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含み、
    （ｉ）亜硝酸ナトリウムが、クエン酸に対して、約２．０×１０２：１から約６．９×１０２：１のモル比で前記溶液中に存在する、および
    （ｉｉ）該霧化液体粒子が、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾル中に存在する
    ことを特徴とする、霧化液体粒子。
  103. 約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の霧化液体粒子であって、
    亜硝酸ナトリウムとサッカリンナトリウムとを含む、約４．７から約６．５のｐＨを有する水溶液を含み、
    （ｉ）亜硝酸ナトリウムが、サッカリンナトリウムに対して、約１．３×１０３：１から約４．４×１０３：１のモル比で前記溶液中に存在する、および
    （ｉｉ）該霧化液体粒子が、１２十億分率から１８００十億分率の一酸化窒素を含むエアロゾル中に存在する
    ことを特徴とする、霧化液体粒子。
  104. 肺送達のためのニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）溶液に少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した亜硝酸ナトリウムと、
    （ｂ）味マスキング剤と
    を含む、ニトライト化合物製剤組成物。
  105. 肺送達のためのニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）水溶液に少なくとも２５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した亜硝酸ナトリウムと、
    （ｂ）前記水溶液に溶解した酸性賦形剤と、
    （ｃ）味マスキング剤と
    を含むニトライト化合物製剤組成物。
  106. 請求項１０１記載のニトライト化合物製剤組成物において、酸性賦形剤は、亜硝酸ナトリウムに対して１：１５０、１：２００または１：２５０のモル比でクエン酸を含むものである。
  107. 請求項４９または請求項５０のいずれかに記載のニトライト化合物製剤組成物において、味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含むものである。
  108. 請求項５６、５８、１０４および１０５のいずれか１つに記載のニトライト化合物製剤組成物において、肺送達は、吸入によるものである。
  109. 請求項６３、６７、７０、７４、７７、９７および９８のいずれか１つに記載のニトライト化合物製剤において、肺送達は、吸入によるものである。
  110. 請求項７９、８２、８３、８５、８７、８９、１０２および１０３のいずれか１つに記載の霧化液体粒子において、肺送達は、吸入によるものである。
  111. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）７．０より高いが９．０より低い最終ｐＨを有するニトライト化合物水溶液を含み、該水溶液が、
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｉｉ）味マスキング剤と、
    （ｉｉｉ）ｐＨ緩衝剤と
    を含有することを特徴とする、ニトライト化合物製剤組成物。
  112. 請求項１１１記載のニトライト化合物製剤組成物において、味マスキング剤は、サッカリンナトリウムである。
  113. 請求項１１２記載のニトライト化合物製剤組成物において、サッカリンナトリウムは、０．１ｍＭから２．０ｍＭの濃度である。
  114. 請求項１１１記載のニトライト化合物製剤組成物において、ｐＨ緩衝剤は、約６．５から約９．３のｐＫａを有し、および約７．０から約９．０のｐＨを維持するために十分な濃度で存在する。
  115. 請求項１１４記載のニトライト化合物製剤組成物において、ｐＨ緩衝剤は、リン酸ナトリウムである。
  116. 請求項１１５記載のニトライト化合物製剤組成物において、リン酸ナトリウムは、約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度である。
  117. 請求項１１１記載のニトライト化合物製剤組成物において、このニトライト化合物製剤組成物を霧化すると、その組成物が、約０．１から５．０マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成するものである。
  118. 請求項５６記載のニトライト化合物製剤において、ｐＨ緩衝剤は、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、ＡＣＥＳ、ＡＤＡ、ＡＭＰＳＯ、ＢＥＳ、ＢＩＣＩＮＥ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン、ＣＨＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ジグリシン、ＨＥＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＭＯＰＳＯ、ＰＩＰＥＳ、ＰＯＰＳＯ、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、ＴＡＰＳ、ＴＡＰＳＯ、ＴＥＳ、トリシン、およびＴＲＩＺＭＡから成る群から選択される１若しくはそれ以上の薬剤を含むものである。
  119. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤であって、
    約７．０から約９．０の最終ｐＨおよび約１００から約３６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する水溶液であって、
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｉｉ）味マスキング剤と、
    （ｉｉｉ）６．５と９．３の間のｐＫａを有するｐＨ緩衝剤と
    を含むものである前記溶液を含み、
    霧化すると、約０．１から約５．０マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成することを特徴とする、ニトライト化合物製剤。
  120. 請求項６４記載のニトライト化合物製剤において、重量オスモル濃度は、
    （ａ）約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；
    （ｂ）約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；
    （ｃ）約１２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；
    （ｄ）約２４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度；および
    （ｅ）約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度
    から成る群から選択されるものである。
  121. 請求項１１９または請求項１２０のいずれかに記載のニトライト化合物製剤において、味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含むものである。
  122. 請求項１１９記載のニトライト化合物製剤において、ｐＨ緩衝剤は、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、ＡＣＥＳ、ＡＤＡ、ＡＭＰＳＯ、ＢＥＳ、ＢＩＣＩＮＥ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン、ＣＨＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ジグリシン、ＨＥＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＭＯＰＳＯ、ＰＩＰＥＳ、ＰＯＰＳＯ、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、ＴＡＰＳ、ＴＡＰＳＯ、ＴＥＳ、トリシン、およびＴＲＩＺＭＡのうちの１若しくはそれ以上から成る群から選択されるものである。
  123. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤であって、
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｉｉ）味マスキング剤と、
    （ｉｉｉ）６．５と９．３の間のｐＫａを有するｐＨ緩衝剤と
    を含み、
    霧化すると、約０．１から約５．０マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成することを特徴とする、ニトライト化合物製剤。
  124. 請求項１２３記載のニトライト化合物製剤において、このニトライト化合物製剤は、
    （ａ）約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度、
    （ｂ）約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度、
    （ｃ）約１２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度、
    （ｄ）約２４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度、および
    （ｅ）約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度
    から成る群から選択される重量オスモル濃度を有する製剤をさらに含むものである。
  125. 請求項１２４記載のニトライト化合物製剤において、前記味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含むものである。
  126. 請求項１２５記載のニトライト化合物製剤において、前記ｐＨ緩衝剤は、リン酸ナトリウムである。
  127. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤であって、
    （ｉ）約７．０から約９．０の最終ｐＨを有する水溶液と；
    （ｉｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度の亜硝酸ナトリウムと；
    （ｉｉｉ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと；
    （ｉｖ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含むことを特徴とする、ニトライト化合物製剤。
  128. 請求項１２７記載のニトライト化合物製剤において、このニトライト化合物製剤は、該製剤を霧化すると、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成すものである。
  129. 約０．１から５マイクロメートルの体積平均径の医薬的に許容される霧化液体粒子であって、
    （１）振動メッシュ式ネブライザおよびジェット式ネブライザの少なくとも一方においてニトライト化合物製剤を霧化して、前記霧化液体粒子を含むエアロゾルを得る工程を含む方法によって形成され、
    前記ニトライト化合物製剤は、
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｉｉ）味マスキング剤と、
    （ｉｉｉ）６．５と９．３の間のｐＫａを有するｐＨ緩衝剤と
    を含むことを特徴とする、霧化液体粒子。
  130. 請求項１２９記載の霧化液体粒子において、霧化ニトライト化合物製剤は、約１００から約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有するものである。
  131. 請求項１２９記載の霧化液体粒子において、霧化ニトライト化合物製剤は、
    （ａ）約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度、
    （ｂ）約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度、
    （ｃ）約１２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度、
    （ｄ）約２４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度、および
    （ｅ）約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ未満である重量オスモル濃度
    から成る群から選択される重量オスモル濃度を有するものである。
  132. 請求項１２９記載の霧化液体粒子において、味マスキング剤は、サッカリンナトリウムを含むものである。
  133. 請求項１２９記載の霧化液体粒子において、前記ｐＨ緩衝剤は、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、ＡＣＥＳ、ＡＤＡ、ＡＭＰＳＯ、ＢＥＳ、ＢＩＣＩＮＥ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ、ＢＩＳ−ＴＲＩＳプロパン、ＣＨＥＳ、ＤＩＰＳＯ、ＥＰＰＳ、ジグリシン、ＨＥＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＭＯＰＳＯ、ＰＩＰＥＳ、ＰＯＰＳＯ、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、ＴＡＰＳ、ＴＡＰＳＯ、ＴＥＳ、トリシン、およびＴＲＩＺＭＡのうちの１若しくはそれ以上から成る群から選択されるものである。
  134. 請求項１２９記載の霧化液体粒子において、前記ｐＨ緩衝剤は、リン酸ナトリウムである。
  135. 医薬的に許容されるニトライト化合物の治療有効量の肺床への送達を、そのような送達が必要な被験者において行う方法であって、
    （ａ）約７．０から約９．０のｐＨを有する水溶液を含むニトライト化合物製剤を霧化して、約０．１から約５マイクロメートルの体積平均径の液体粒子を含むエアロゾルを形成する段階であって、該水溶液が、
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの亜硝酸ナトリウムと、
    （ｉｉ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭのサッカリンナトリウムと、
    （ｉｉｉ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭのリン酸ナトリウムと
    を含むものである前記霧化段階と；
    （ｂ）（ａ）のエアロゾルを吸入によって投与し、それによってニトライト化合物の治療有効量を肺床に送達する段階と
    を含む、方法。
  136. 請求項１３５記載の方法において、前記投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後６０分以内の投与を含むものである。
  137. 請求項１３５記載の方法において、前記投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後３５分以内の投与を含むものである。
  138. 請求項１３５記載の方法において、前記投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後２５分以内の投与を含むものである。
  139. 請求項１３５記載の方法において、前記投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後１５分以内の投与を含むものである。
  140. 請求項１３５記載の方法において、前記投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後１０分以内の投与を含むものである。
  141. 請求項１３５記載の方法において、前記投与は、肺床へのニトライト化合物送達のピーク期間が吸入の開始後５分以内の投与を含むものである。
  142. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）約７．０から約９．０の最終ｐＨを有する溶液に少なくとも９０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムと、
    （ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと、
    （ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含む、組成物。
  143. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）少なくとも７０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と；
    （ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと；
    （ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含む、組成物。
  144. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）少なくとも５０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と；
    （ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと；
    （ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含むことを特徴とする、組成物。
  145. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）少なくとも３０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と；
    （ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと；
    （ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含む、組成物。
  146. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）少なくとも２０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と、
    （ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと、
    （ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含む、組成物。
  147. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と；
    （ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと；
    （ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含むことを特徴とする、組成物。
  148. 肺送達のための医薬的に許容されるニトライト化合物製剤組成物であって、
    （ａ）少なくとも５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解された亜硝酸ナトリウムを含む溶液であって、約７．０から約９．０の最終ｐＨを有するものである該溶液と、
    （ｂ）約０．１ｍＭから約２．０ｍＭの濃度のサッカリンナトリウムと、
    （ｃ）約０．１ｍＭから約５．０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムと
    を含む、組成物。
  149. 請求項１１１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７および１４８のいずれか１つに記載のニトライト化合物製剤組成物において、肺送達は、吸入によるものである。
  150. 請求項１２３および１２７のいずれか１つに記載のニトライト化合物製剤または請求項１２９記載の霧化液体粒子において、このニトライト化合物製剤またはこの霧化液体粒子は、吸入による肺送達のためのものである。
  151. 肺動脈性高血圧または虚血性再潅流傷害を治療する方法であって、請求項１１１および１４２から１４８のいずれか１つに記載のニトライト化合物製剤組成物または請求項１１９、１２３および１２７のいずれか１つに記載のニトライト化合物製剤の治療有効用量を、その必要がある被験者に投与することを含むことを特徴とする、方法。
  152. 請求項１５１記載の方法において、虚血性再潅流傷害は、冠動脈性心疾患、脳卒中または移植に関連したものである。
  153. 請求項１５１記載の方法において、肺動脈性高血圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ＰＡＨ）は、Ｉ群ＰＡＨ、ＩＩ群肺高血圧（肺静脈性高血圧）、ＩＩＩ群肺高血圧（肺疾患および／または低酸素血症に関連した肺高血圧）、ＩＶ群肺高血圧（慢性血栓性および／または塞栓性疾患に起因する肺高血圧）、または組織球症Ｘ、リンパ管腫症、および肺血管の収縮を引き起こす他の病状を含む、Ｖ群肺高血圧である。
  154. キットであって、
    （ａ）医薬的に許容されるニトライト製剤であって、７．０より高いが９．０より低い最終ｐＨを有する、および
    （ｉ）約０．６６７ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬから約１００ｍｇ ＮＯ２ −／ｍＬの濃度のニトライト化合物と、
    （ｉｉ）味マスキング剤と、
    （ｉｉｉ）ｐＨ緩衝剤と
    を含有するニトライト化合物水溶液を含むものである前記ニトライト製剤と；
    （ｂ）（ａ）のニトライト製剤をエアロゾル化することに適しているネブライザと
    を有する、キット。
  155. 請求項１５４記載のキットにおいて、味マスキング剤は、サッカリンナトリウムである。
  156. 請求項１５５記載のキットにおいて、ｐＨ緩衝剤は、リン酸ナトリウムである。
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