JP2011252162A - 改良された長期効能を有する抗菌性プラスチック体の製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】新規な抗菌性プラスチック体の製造法を提供する。
【解決手段】前駆体を成形する工程を含む抗菌性プラスチック体の製造法であって、該成形工程の前に、該前駆体の少なくとも１種の成分を金属コロイドで処理することを特徴とする該製造法。さらに、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、硫酸ストロンチウム、酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化珪素、ゼオライト、雲母、タルク、カオリンの無機粒子を含有し、この無機粒子が、金属コロイドで処理されている該製造法。
【選択図】なし

Description

本発明は、抗菌性金属含有プラスチック体、特に、医療用途に供される物品の製造法に関する。該物品は、特にカテーテルの形態で使用される。

医療用途に供されるプラスチック製物品、特に短時間用および長時間用カテーテルの重大な欠点は、使用するプラスチックが多剤耐性病原菌によって汚染され易いことである。該病原菌はプラスチック体の表面またはカテーテルの外側と内側にバイオフィルムを形成する。このような表面に抗生物質を含浸させることによって、耐性微生物は排除されるが、これは該抗生物質の高い選択性に起因するものである。

このため、最近になって、例えば、硝酸銀、酢酸銀および塩化銀等を由来源とする銀イオンをプラスチック表面に含浸させる多数の研究がおこなわれている。全ての重金属イオンの中で、銀イオンは非常に広い抗菌スペクトルと微生物に対する高い毒性を示すが、動物細胞に対しては、低い毒性しか示さない。該高毒性は、例えば、ＳＨ−基を介する細胞壁への結合、呼吸連鎖の遮断、ＤＮＡ−結合による細胞増殖の阻止等に起因する。しかしながら、種々の臨床的研究においては、微生物に対する十分な効果は観察されていない。さらに、銀塩の腐食作用と低水溶性は、銀イオンの利用において別の問題となっている。

金属、例えば、銀等の表面と生理的ＮａＣｌ溶液の接触に際しては、金属イオン（例えば、銀イオン等）が、金属表面の大きさに応じて、遊離する。小さな表面積に起因して、比較的高濃度の金属粉末（例えば、銀粉末等）が必要となるので、該金属粉末をポリマー（例えば、ポリウレタン等）と混合させることができない。このため、ポリマー材料に機械的な問題がもたらされる。従って、抗菌効果をもたらすのに必要な臨界的表面積は、金属粉末の混合によって得ることはできない。

特許文献１には新しい技術が開示されている。この場合は、金属銀をポリウレタンフィルム上に蒸着させ、これを粉砕形態で配合する。これによって、銀粒子をポリマー材料中へ均一に分散させることができるので、抗菌効果を達成するのに十分な表面積を得ることができる。このプラスチック体の抗菌効果は、菌の付着性、バイオフィルム形成および長期滞留の低減と防止の観点並びに毒性と適合性の観点から、非常に良好であることが裏付けられている。しかしながら、上記のプラスチック体の適用性は、時間のかかるコスト高な製造工程、特に銀の蒸着工程に起因して、制限される。

特許文献２には、第１の殺菌層と該殺菌層を保護するための第２の保護層を有する無機粒子を含有する抗菌性組成物が開示されている。該組成物の製造法は比較的複雑である。

ヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ−０７１１１１３号明細書 米国特許ＵＳ−Ａ−５１８０５８５号明細書

本発明は、抗菌作用を示すプラスチック体の製造法であって、上述の欠点を伴わない製造法、即ち、該プラスチック体が簡単に製造されると共に、十分な濃度の銀イオンを該プラスチック体の表面へ付与できる製造法を提供するためになされたものである。

この課題は、プラスチック体の成形前に、該成形体の前駆体の少なくとも１種の成分を銀のような金属のコロイドで処理することを特徴とする製法によって解決された。

プラスチック体の出発原料としては、従来から医療分野において常用されている多くのポリマー化合物を使用することができるが、特に以下のポリマーが例示される：ポリエチレン、ポリプロピレン、架橋ポリシロキサン、ポリウレタン、（メタ）アクリレート系ポリマー、セルロースおよびその誘導体、ポリカーボネート、ＡＢＳ、テトラフルオロエチレンポリマーおよびポリエチレンテレフタレート並びにこれらの対応するコポリマー。特に好ましいポリマーはポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリエチレン−ポリプロピレン−コポリマーである。

本発明において使用される好ましい金属は、銀、銅、金、亜鉛およびセシウム等である。これらの金属のうちでも、銀が特に好ましい。

本発明によるプラスチック体の製造に際しては、金属コロイドと共に、１種または複数種のポリマー材料が使用される。金属コロイドとプラスチックとの混合物には、別の添加剤を添加することもできる。このような添加剤としては、特に無機粒子、例えば、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、硫酸ストロンチウム、酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化珪素、ゼオライト、雲母、タルクおよびカオリン等の粒子が例示される。この場合、特に好ましい無機物質は硫酸バリウムである。硫酸バリウムは、特殊な用途において、レントゲン造影剤として利用することができる。

成形に先だって、１種または複数種のポリマー成分を、金属のコロイド溶液で処理し、および／または１種または複数種の無機添加剤を添加する。

金属コロイドを用いて（部分的に）処理した出発原料との混合後、得られた混合物をさらに加工処理することによって、プラスチック成形体を得る。この加工処理は、ミキサー、ニーダー、押出機、射出成形機または加熱プレスを用いておこなうことができる。

プラスチックまたは無機粒子を処理するために用いる金属コロイドは、金属塩溶液の還元によって調製するのが適当である。生成するコロイドを安定化させるために、保護剤、例えば、ゼラチン、珪酸またはデンプン等を使用することができる。

好ましい金属である銀を使用する場合、例えば、アンモニア性硝酸銀溶液をゼラチン中において、適当な還元剤と共にゆっくりと反応させる。還元剤としては、アルデヒド（例えば、アセトアルデヒド）の他に、アルドース（例えば、グルコース）、キノン（例えば、ヒドロキノン）、無機複合水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウム）、還元性窒素化合物（例えば、ヒドラジンまたはポリエチレンイミン）およびアスコルビン酸。

プラスチック製前駆体（例えば、ペレット等）および／または無機粒子（例えば、硫酸バリウム粒子）をこのコロイド銀溶液で処理し、処理物を乾燥させた後、適当な形態にする。出発原料への銀コロイドの付着とその後の乾燥は複数回おこなってもよく、これによって、プラスチック材料中の銀濃度を非常に高くすることができる。このような処理操作は硫酸バリウムで銀を被覆する場合に特に有利である。何故ならば、この処理によって、例えば、プラスチック製ペレットを予め被覆することが必ずしも必要でなくなるからである。

この懸濁液から溶剤を濾過によって除去し、濾過物を５％アンモニア水溶液で洗浄した後、蒸留水で数回洗浄することによって、全ての低分子量有機化合物を除去することができる。濾過残渣を、上述のようにして、風乾させることによって、均一物が得られる。この処理操作は複数回繰り返してもよい。

銀が無機粒子によって吸着される場合には、コロイド安定剤、例えば、ゼラチン、フュームドシリカまたはデンプン等の使用は省略することができる。何故ならば、還元中に生成される微結晶銀粒子は吸着によって無機粒子表面へ吸着し、これによって、固体上での連続的な銀被覆層の形成が回避されるからである。使用する水溶性補助剤は水と共に除去することができる。

コロイド安定剤と還元剤の種類を変えるか、またはこれらを省略することによって、銀の粒子サイズおよび銀イオンの移動渡を広範囲にわたって調整することができる。さらに、ゼラチンを部分的に架橋する低分子量アルデヒドを還元剤として使用することによって、ポリマーに対する付着性を非常に高くすることができる。

以下、本発明を実施例によって説明する。
実施例１
銀コロイドの調製
ゼラチン（ＤＡＢ）１．０ｇを蒸留水（４０℃）１００ｍｌ中へ、攪拌下において溶解させた。次いで、ＡｇＮＯ_３ ｐ.ａ. １．０ｇ（５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、２５％ＮＨ_３水１．０ｍｌ（１４．７１ｍｍｏｌ）と混合した。銀コロイドを調製するために、アセトアルデヒド２５８．７ｍｇ（５．８８ｍｍｏｌ；３３０μｌ）を蒸留水５０ｍｌに溶解させた溶液を、４０℃において、上記の溶液中へ３０分間かけてゆっくりと滴下した。

実施例２
ポリウレタンペレットの被覆
実施例１における滴下操作を停止してから１０分間経過後、「テコザン（Tecothane）ＴＴ−１０８５Ａ」製のポリウレタンペレット約５０ｍｇを添加し、４０℃において混合物を２時間にわたって激しく攪拌し、次いで室温において３時間撹拌を続行することによって、該ペレットを銀コロイドで被覆した。
適当な孔径を有する折りたたみフィルター上での急速濾過によって銀コロイドを分離させ、ペレットは濾液で再び洗浄し、湿潤状態のペレットを蒸発皿へ移した。ポリマーへ付着しなかった余分の銀コロイド溶液を除去した後、得られた生成物を７０℃で１０時間乾燥させた。

実施例３
硫酸バリウム粒子上への銀コロイドの吸着
ａ）５０℃において、蒸留水５００ｍｌ中へゼラチン０．６６６ｇを溶解させた後、さらにＡｇＮＯ_３６．６６ｇを溶解させた。２５％アンモニア水溶液約８．５ｍｌを添加することによって、反応溶液を幾分アルカリ性にした。
無水α−Ｄ−グルコース３．５３ｇを蒸留水１５０ｍｌに溶解させた溶液を、５０℃において激しく撹拌しながらゆっくりと滴下した。グルコース溶液の約半分を滴下させた直後に、得られた銀コロイドを硫酸バリウム３３３ｇと混合させた。滴下終了後、懸濁液を５０℃で約２時間さらに撹拌し、次いで、揮発性成分を蒸発によって除去し、残渣を７０℃で乾燥させた。得られた生成物をハンドヘルド乳鉢で微粉砕した。
ｂ）ゼラチンの代わりに、デグッサ社製のフュームドシリカ「アエロシル２００」６．６６ｇを使用する以外は、上記の手順ａ）に従って操作をおこなった。コロイド銀の粒子径は、走査型電子顕微鏡を用いて測定したところ、１０〜５０ｎｍであった。

実施例４
硫酸バリウム粒子上への銀コロイドの別の吸着法
蒸留水１．２リットル、ゼラチン２ｇ、ＡｇＮＯ_３２０ｇおよび２５％アンモニア水溶液２６ｍｌを使用する以外は、実施例３のａ）の手順に従って操作をおこなった。この場合、還元剤としては、グルコース１０．５９ｇを蒸留水４００ｍｌに溶解させた溶液を使用し、硫酸バリウム３３３ｇをａ）の手順に従って混合した。懸濁液は５０℃で３時間撹拌した後、７０℃で８時間保持することによって、反応を完結させた。できる限り温かく保持した懸濁液を濾過処理に付した後、濾過物を蒸留水で４回洗浄することによって、硫酸バリウム粒子上に吸着された銀コロイドから水分および該水分中に溶存する成分（ゼラチン、グルコン酸、ＮＨ_４ＮＯ_３およびＮＨ_３）を除去した。実施例３の手順ａ）に従って、７０℃で乾燥をおこなった後、微粉砕処理をおこなった。
実施例４に従って得られた生成物中に含まれる有機物（ゼラチン、グルコン酸、グルコース）の残存量は、ゼラチンとグルコン酸が、使用条件下において、水に対して比較しうる溶解度を示したという仮定のもとに、２つの別々の方法によって測定した。

燃焼分析法
この分析において、ＣとＨの値は、測定装置のメーカーによって示された測定許容度（０．３％）よりも低い値であり、最終的に配合されたポリウレタン材料中のＢａＳＯ_４およびＡｇの含有量はそれぞれ２０％および０．８％であった。有機残渣の全量は理論的には多くて０．１８２％（この値は、該測定装置によって決定することができる最低値である）である。従って、実際の値はかなり低いものである。

熱重量測定法
実施例４で得られた材料を対照材料、即ち、洗浄処理をおこなわず（重量損失：約３．２％）、また、純粋なＢａＳＯ_４を使用する以外は同じ方法によって調製した材料を比較したところ、全重量損失は多くて０．２８％（ゼラチン０．０４５ｗｔ％、グルコン酸０．２３５ｗｔ％）であり、より優れた結果が得られた。ＢａＳＯ_４ ２０％とＡｇ ０．８％を含有する最終的に配合されたポリウレタン材料中に含まれる有機残渣の全量は０．０５６ｗｔ％以下（ゼラチン０．００９ｗｔ％以下、グルコン酸０．０４７ｗｔ％以下）であった。熱重量測定法は燃焼分析法に比べてより高い感度を示すので、前者の方が好ましい。

実施例５
抗菌活性の測定
本発明のプラスチック体が菌により感染し得るかどうか決定するために、それぞれのプラスチック（直径３ｍｍ、長さ１３ｍｍ）からなる５つの円筒状サンプルをトリプカーゼ−ソイ−ブロス（Trypcase-Soy-Broth）栄養溶液中、表皮ブドウ球菌含有組成物により１７５℃でインキュベートした。以下のプラスチック体を試験した（Ｎｏ.１は未処理の市販品であり、Ｎｏ.２および３は本発明のものである）：
試料１：カンパニー・アロウ（the Company Arrow）から入手したＰＵカテーテルから取ってきた断片（ＥＳ０４７０１）
試料２：本発明の実施例２によるもの
試料３：本発明の実施例３によるもの

５つの試料をそれぞれについて以下の条件下で４つの試験法に供した：
試験法１：表皮ブドウ球菌の初期濃度５×１０^７ＣＦＵ／ｍｌ
試験法２：表皮ブドウ球菌の初期濃度１０^８ＣＦＵ／ｍｌ
試験法３：試験法１と同様であるが、先のインキュベーション５時間後、生理緩衝溶液中、３７℃で測定した。
試験法４：試験法１と同様であるが、プラスチック体は３７℃で４時間無菌ろ過した天然尿で処理されている。

感染したプラスチック体の数を視覚管理により測定し、表１に示す。

配合後、カテーテル材料は治療目的で要求される機械的特性（粗さ、均一性および弾力性）が低下しない。ポリウレタンペレットを被覆すること（実施例２）、またはＸ線造影媒体（実施例３および４）によって銀をポリマー材料に導入するかどうかに関係なく、抗菌活性は維持されるため、方法は製造方法における様々な要求に容易に適応させることができる。

本発明によるプラスチック物品は、比較的低い毒性の従来技術の材料と比較して、密着性およびバイオフィルム形成に関する有意に高い抗菌活性ならびにかなり改善された長時間性能（long-time performance）を示す。
本発明による調製方法は容易に制御可能で、経済的であり、大規模生産に適している。さらに実施例４は、無機造影媒体から全ての「アジュバント化学物質」を除去する方法を提供するので、当該方法における保護証明書の交付が可能である。

実施例６
抗菌活性の時間依存
カテーテル（量は最終配合材料に基づいている）
１）ポリウレタンカテーテル ２０％ＢａＳＯ_４＋０．８％Ａｇ、長さ１ｃｍ（実施例４）
２ａ）シリコンカテーテル ２５％ＢａＳＯ_４＋１％Ａｇ、長さ１ｃｍ、厚さ１．３ｍｍおよび幅２ｍｍ（実施例４）
２ｂ）シリコンカテーテル ２５％ＢａＳＯ_４＋０．３３％Ａｇ＋０．３３％ＳｉＯ_２（実施例３ｂ）シリコン壁部、長さ１ｃｍ、厚さ１ｍｍおよび幅２ｍｍ
３）対照 アルゲン・テック・１・ルーメン・カテーテル（Argen Tec 1 lumen catheter）(シクリス（Sicuris））抽出物（Extr.)１／９９ ２０％ＢａＳＯ_４＋０．９−１％Ａｇ

殺菌：熱空気キャビネット中、９０℃で３時間保存。先の試験は、上記時間経過後はサンプルが菌フリーであることを示した。（上記時間の前でさえ、サンプルは菌によってあまり感染されていない）
菌：表皮ブドウ球菌（レファレンス：インフェクション・サプリメント６／９９(ref.:Infection Suppl. 6/99)）
大腸菌 同上
栄養媒体：トリプカーゼ・ソージャ(Trypcase Soja)

処置方法：
−サンプルを５×１０^７菌により室温で０．４５％ＮａＣｌの２．５％グルコースとの懸濁液中、８時間インキュベートする。
−その後、菌懸濁液を遠心分離により取り出す。
−洗浄２回（回転撹拌させながら、生理塩化ナトリウム水溶液中、２分間の再懸濁）
−サンプルをペトリ皿の無菌塩化ナトリウム溶液中に移送する。
−１時間ごと、６時間後からは２時間ごとにサンプルを採取し、当該サンプルを生理塩化ナトリウム溶液中、少し回転撹拌させた後、トリプカーゼ・ソージャ媒体に移送する。
−２４〜３６時間インキュベーション
−殺菌性についてサンプルを評価する（濁度＝終点の測定）。

表皮ブドウ球菌による試験結果
全てのサンプルを５回試験する（＋＋＋＋＋）。

＋＝培養液（broth)は３６時間後、濁る。
−＝培養液は３６時間後、透明である（殺菌されている）。

検討：
この試験で、時間に依存する固体の抗菌活性を試験できた。銀充填サンプルは6時間後すでに抗菌活性を示し、汚染されたカテーテルは非生理学的（unphysiologically）に高い接種物においてさえ上記時間内で再び殺菌され得ることが示される。サンプル2bにおいてのような低いAg濃度も肯定的な結果をもたらすだろう。

大腸菌による試験結果
全てのサンプルを５回試験する（+++++）。

生理ＮａＣｌ溶液中で１、２および３週間、銀を溶出した後でさえ、表皮ブドウ球菌の結果は同等に良好であり、当該結果は表１と一致する。
カンパニー・トキシコン・ベドフォード・マス米国（the company Toxikon, Bedford Mass., USA)によって細胞毒性の試験を行った。調製されたサンプルは毒性がなく、溶出試験ＩＳＯ １０９９３の要件を満たすことが示された。

Claims (15)

1. 前駆体を成形する工程を含む抗菌性プラスチック体の製造法において、該成形工程の前に、該前駆体の少なくとも１種の成分を金属コロイドを用いて処理することを特徴とする該製造法。
2. 前駆体が１種または複数種のポリマー材料を含む請求項１記載の方法。
3. 前駆体がポリウレタンを含む請求項２記載の方法。
4. プラスチック製前駆体に対して、ポリマー材料のほかに、別の添加剤を添加する請求項１から３いずれかに記載の方法。
5. 添加剤が無機粒子から成る請求項４記載の方法。
6. 無機粒子が硫酸バリウム、硫酸カルシウム、硫酸ストロンチウム、酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化珪素、ゼオライト、雲母、タルクまたはカオリンを含有する請求項５記載の方法。
7. 無機粒子が硫酸バリウムおよび／またはフュームドシリカを含有する請求項６記載の方法。
8. １種または複数種の前駆体成分を金属コロイドを用いて処理する請求項１から７いずれかに記載の方法。
9. プラスチックと無機粒子を金属コロイドを用いて処理する請求項４から７いずれかに記載の方法。
10. 無機粒子を金属コロイドを用いて処理する請求項４から７いずれかに記載の方法。
11. 金属コロイドが銀コロイドである請求項１から１０いずれかに記載の方法。
12. 処理された前駆体に、混合、混練、押出し、射出または加熱プレスよって最終的な形態を付与する請求項１から１１いずれかに記載の方法。
13. 請求項１から１２いずれかに記載の方法によって得られるプラスチック体。
14. 銀コロイドが１０〜５０ｎｍの粒径を有する請求項１３記載のプラスチック体。
15. カテーテルの形態を有する請求項１３または１４記載のプラスチック体。