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JP2010516698A - Ｍｅｋのインヒビター - Google Patents

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Abstract

本発明は、MEKのインヒビターであるN−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミド、過剰増殖性疾病の処理へのそのような化合物の使用方法、及びそのような化合物を含む医薬組成物に関する。

Description

本発明はMEKのインヒビターに関する。
発明の背景：
細胞シグナル化経路は、細胞成長、増殖及び分化において重要な役割を演じる。正常な細胞成長においては、受容体活性化を通しての成長因子（例えば、PDGF又はEGF）は、MAPキナーゼ経路を活性化する。Ras/Rafキナーゼ経路は、正常な及び制御されていない細胞成長に包含される、最も重要で且つ最も良く理解されているMAPキナーゼ経路の１つである。活性GTP−結合されたRasは、セリン/トレオニンキナーゼのカスケードの活性化を導く。それらの活性化のためにGTP−結合されたRasを必要とすることが知られているいくつかのキナーゼ群の１つは、Rasファミリーである。活性化に基づいて、Rafは、“ミトゲン−活性化されたERK活性化キナーゼ”（MEK）−１及びMEK2をリン酸化する。
いくつかの癌は、成長因子の連続した生成のために、この経路の連続した活性化をもたらす突然変異を含む。他の突然変異は、MAPキナーゼ経路の活性化を再びもたらす、活性化されたGTP−結合されたRas複合体の不活性化の欠陥を導くことができる。Rasの突然変異誘発された、腫瘍形成形は、結腸癌の50％及び膵臓癌の90％以上に、及び多くの他のタイプの癌に見出される。最近、bRaf突然変異が、悪性メラノーマの60％以上で同定されている。
bRafにおけるそれらの突然変異は、構造的活性MAPキナーゼカスケードをもたらす。一次腫瘍サンプル及び細胞系の研究はまた、膵臓、結腸、肺、卵巣及び腎臓におけるMAPキナーゼ経路の構成的又は過剰活性化を示している。従って、癌と、遺伝子突然変異に起因する過剰活性MAPキナーゼ経路との間に強い相互関係が存在する。
MAPキナーゼカスケードの構成的又は過剰活性化は細胞増殖及び分化において重要な役割を演じるので、この経路の阻害は、過剰増殖性疾病において有益であると思われる。MEKは、Ras及びRafの下流であるので、この経路における重要なプレーヤーである。さらに、MEKリン酸化の唯一の知られている基質がMAPキナーゼ、ERK1及び２であるので、それは魅力的な治療標的物である。
MEKの阻害は、いくつかの研究において可能性ある治療的有益性を有することが示されている。例えば、小分子MEKインヒビターは、ヌードマウス異種移植片においてヒト腫瘍増殖を阻害し、動物において静的異痛を阻止し、そして急性骨髄性白血病細胞の増殖を阻害することが示されている。
従って、MEK1及びMEK2は、腫瘍形成突然変異がMEK構造又は発現に影響を及ぼさない場合でさえ、抗−増殖性治療のための有効且つ許容できる標的物である。
MEK−カスケードはまた、炎症性疾病及び障害においても包含される。これは、急性及び慢性炎症性障害を包含する。そのような障害の例は、アレルギー接触性皮膚炎、リウマチ様関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病性合併症に関連する疾病及び疾患、及び心血管系の炎症性合併症、例えば急性冠状動脈症候群である。中でも、炎症性腸疾患は、クローン病及び潰瘍性大腸炎である。
発明の要約：
本発明は、化合物類及びそのような化合物類の使用方法を提供する。本発明の化合物及びその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、誘導体、エステル、水和物及び溶媒化合物は、例えば疾病、例えば過剰増殖性疾病の処理において有用である。１つの観点においては、本発明は、下記一般式I：
Figure 2010516698
［式中、Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2 又はAr3であり；R0、R1及びR2は、H、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、CO2R5、 OR5、 -O-(CO)-R5、 -O-C(O)-N(R5)2、 -NR5C(O)NR6R7 -SR5、 NHC(O)R5、 -NHSO2R5、 SO2N(R5)2、 C1-C6 アルキル、 C1-C4 アルコキシ、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル及び複素環式から独立して選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式及びアルキニル基は、ハロゲン、OH, CN, シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；前記C1-C6アルキル及びC1-C4アルコキシ基は、OCH3又はOCH2CH3により任意に置換され；個々のR3は、H, 低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール又は置換されたアリール、及びNR7R6から選択され；ここでR6及びR7は水素又は低級アルキルから独立して選択され；Xは、F、Cl又はメチルであり；Yは、I、Br、Cl、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、OMe、OEt又はSMeであり、ここでX及びYの前記メチル、エチル、C1-C3 アルキル及びシクロプロピル基は、OHにより任意に置換され；Yの前記すべてのフェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル及びトリフルオロメチルにより任意に置換され；そしてX及びYの前記すべてのメチル基は１、２又は３個のF原子により任意に置換され；Zは、H、メチル、Cl又はFであり；そしてA、D、J、L、Q、Uは、-CH、-NH、N、O及び-N(CH3)-から独立して選択される］で表される化合物、及びその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、誘導体、エステル、水和物及び溶媒化合物を提供する。
R1aは、１〜３個の弗素原子又は１〜３個の塩素原子、又はOHにより任意に置換されるメチル；シクロプロポキシ；又はC1-C4アルコキシであり、ここで前記C1-C4 アルコキシ基のC1-C4 アルキル成分は１つのヒドロキシ又はメトキシ基により任意に置換され、そして前記C1-C4 アルコキシ内のすべてのC1-C4 アルキル基はさらに、第２のOH基により任意に置換される。
R1bは、CH(CH3)-C1-C3 アルキル又はC3-C6 シクロアルキルであり、前記CH3、アルキル及びシクロアルキル基はF、Cl、Br、I、OH、C1-C4 アルコキシ及びCNから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換される。
R1cは、(CH2)nOmR'であり；ここでｍはO又は１であり；ここでmが１である場合、nは２又は３であり、そしてmが0である場合、nは１又は２であり；R’は、C1-C6 アルキルであり、これはF、Cl、OH、OCH3、 OCH2CH3及びC3-C6 シクロアルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換される。
R1dは、C(A')(A")(B)-であり、ここでB、A’及びA”は、独立して、H、又はC1-C4 アルキルであり、これは１又は２個のOH基又はハロゲン原子により任意に置換され又はA’及びA”は、それらが結合される炭素原子と一緒に、３〜６員の飽和環を形成し、前記環は、O、 N及びSから独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、そしてメチル、エチル及びハロから独立して選択された１又は２個の基により任意に置換される。
R1eは、ベンジル又は２−フェニルエチルであり、ここで前記フェニル基は、任意に置換された、下記式：
Figure 2010516698
で表される基であり、ここでｑは１又は２であり：R8及びR9は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニル、であり；R10は、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４，５−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル又はN−ピロリジニルカルボニルアミノであり；R11及びR12は独立して、H、F、Cl又はメチルである。
Ar1は、下記式：
Figure 2010516698
で表される基であり、ここでW及びVは独立して、N、CR1又はCR2であり；R8、R9及びR10は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニルであり、そしてR10はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル又はN−ピロリジニルカルボニルアミノであり；R11及びR12は独立して、H、F、Cl又はメチルである。
Ar2は、下記式：
Figure 2010516698
で表される基であり、ここで点線は、Vと、WとVとの間の炭素との間、又はWと、WとVとの間の炭素との間に正式には位置する二重結合を表し；Wは、-S-、-O-又は-N＝であり、ここでWが-O-又は-S-である場合、Vは-CH＝、-CCl＝又は-N＝であり；そしてWが-N＝である場合、VはCH＝又は-NCH3-であり；R13及びR14は独立して、H、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンである。
Ar3は、下記式：
Figure 2010516698
で表される基であり、ここでWは-NH-、-NCH3-又は-O-であり；そしてR13及びR14は独立して、H、F、Cl又はメチルである。
もう１つの観点においては、本発明は、下記一般式II：
Figure 2010516698
［式中、G, Ro, X, Y, Z, Q及びUは上記で定義された通りである］で表される化合物、及びその医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を提供する。
そのような化合物は、MEKのインヒビターであり、そして癌及び他の過剰増殖性疾病の処理において有用である。
本発明はまた、医薬的有効量の式I又は式IIの化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物にも向けられる。そのような組成物は、アジュバント、賦形剤、保存剤、吸収を遅延するための剤、充填剤、結合剤、吸収剤、緩衝液、砕解剤、溶解剤、他のキャリヤー、及び他の不活性成分を含むことができる。そのような組成物の配合方法は、当業界において良く知られている。
本発明はまた、治療的有効量の式I又は式IIの化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、過剰増殖性障害の処理の必要な哺乳類、例えばヒトに投与することを含んで成る、前記障害の処理方法にも向けられる。
本発明はまた、治療的有効量の式I又は式IIの化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、炎症性疾病、状態、又は疾患の処理の必要な哺乳類、例えばヒトに投与することを含んで成る、前記障害の処理方法にも向けられる。
本発明はまた、治療的有効量の式I又は式IIの化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、MEKカスケードにより変調される障害又は病状を有する哺乳類、例えばヒトに投与することを含んで成る、前記障害の処理方法にも向けられる。特定の患者のための適切な用量は、既知方法に従って、当業者により決定され得る。
発明の特定の記載：
本発明の特に好ましい態様が、ここに詳細に言及されるであろう。好ましい態様の例は、次の例セクションに例示される。
特にことわらない限り、本明細書に使用されるすべての技術的及び科学的用語は、当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に言及されるすべての特許及び出版物は、引用により本明細書に組込まれる。
本発明により包含される新規化合物は、上記一般式I及びIIにより記載されるそれらの化合物、及び医薬的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、溶解化合物、水和物又は誘導体を包含する。
本明細書において使用される場合、“医薬的に許容できる塩”とは、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保持し、そして生物学的に又は他方では、所望される塩を包含する。本発明の化合物は、酸性又は塩基性基を有し、そして従って医薬的に許容できる塩を形成するために、多くの無機又は有機塩基及び酸のいずれかと反応することができる。
医薬的に許容できる塩の例は、無機又は有機酸又は無機塩基と本発明の化合物との反応により調製されるそれらの塩を包含し、そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜流酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸ニ水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩を包含する。
本明細書において使用される場合、“プロドラッグ”とは、生理学的条件下で、又はソルボリシスにより、特定化合物、又はそのような化合物の医薬的に許容できる塩に転換され得る化合物である。例によれば、プロドラッグは、アミノ酸残基、又は複数のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミド又はエステル結合を通して、式I及びIIの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基に共有結合される。企画されるアミノ酸残基は、天然に存在するアミノ酸を包含するが、但しそれらだけには限定されない。他の適切なアミノ酸は、５−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、サーチュリン（cirtulline）, ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンを包含する。追加のタイプのプロドラッグが、当業界において良く知られている。
いくつかの態様においては、本発明は、下記式I-A：
Figure 2010516698
［式中、G, X, Y, Z, R0, R1 及び R2は、上記の通りに定義される］
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ及び溶媒化合物を供給する。
いくつかの態様においては、本発明は、下記式I-B：
Figure 2010516698
［式中、G, R0, R2, X, Y 及び Zは、上記の通りに定義される］
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ及び溶媒化合物を供給する。
いくつかの態様においては、本発明は、下記式I-C：
Figure 2010516698
［式中、G, R0, R1. R2, X, Y 及び Zは、上記の通りに定義される］で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ及び溶媒化合物を供給する。
いくつかの態様においては、本発明は、下記式I-D：
Figure 2010516698
［式中、G, R0, R2, X, Y 及びZは、上記の通りに定義される］で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ及び溶媒化合物を供給する。
いくつかの態様においては、本発明は、下記式I-E：
Figure 2010516698
［式中、G, R0, R2, X, Y及びZは、上記の通りに定義される］で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ及び溶媒化合物を供給する。
いくつかの態様においては、本発明は、下記式I-F：
Figure 2010516698
［式中、G, R0, R1, R2, X, Y 及びZは、上記の通りに定義される］で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ及び溶媒化合物を供給する。
いくつかの態様においては、本発明は、下記式I-G：
Figure 2010516698
［式中、G, R1, R2, X, Y 及びZは、上記の通りに定義される］で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ及び溶媒化合物を供給する。
いくつかの態様においては、本発明は、下記式I-H：
Figure 2010516698
［式中、G, R1, R2, X, Y 及び Zは、上記の通りに定義される］で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ及び溶媒化合物を供給する。
いくつかの態様においては、本発明は、下記式I-J：
Figure 2010516698
［式中、G, R1, R2, X, Y 及び Zは、上記の通りに定義される］で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ及び溶媒化合物を供給する。
いくつかの態様においては、本発明は、下記式I-K：
Figure 2010516698
［式中、G, R1. R2, X, Y 及びZは、上記の通りに定義される］で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ及び溶媒化合物を供給する。
いくつかの態様においては、本発明は、下記式I-L：
Figure 2010516698
［式中、G, R2, X, Y及びZは、上記の通りに定義される］で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ及び溶媒化合物を供給する。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G は上記のように定義されるR1aである。いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、 式中GはR1aであり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G は R1aであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 モノハロ C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G は R1aであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G は R1aであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中R1a はメチル、 モノハロメチル、 C1-C3アルコキシメチル、又はシクロプロポキシメチルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G は上記のように定義されるR1bである。いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、 式中GはR1bであり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G は R1bであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 モノハロ C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G はR1bであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G は R1bであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。
式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I- G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lのいくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、 式中R1b はイソプロピル、 2-ブチル、 2-ペンチル、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、すべてはF、 Cl、 OH及びOCH3 から独立して選択された１又は2個の置換基により任意に置換され; Y は Br、I、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I- G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lのいくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、 式中R1b はイソプロピル、 2-ブチル、 2-ペンチル、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、すべては１つのCl、1個、又は1又は2 個のOH基により任意に置換され; そしてY はBr、I、 メチル、 又はトリフルオロメチルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中Gは(CH2)nOmR'であり、ここでｍはO又は１であり；ここでmが１である場合、nは２又は３であり、そしてmが0である場合、nは１又は２であり、そしてR’は、F、Cl、OH、OCH3、 OCH2CH3及びC3-C6 シクロアルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換されるC1-C6 アルキルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、 式中GはR1cであり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G はR1cであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 モノハロ C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G はR1cであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G はR1cであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中GはR1cであり、ここでｍはOであり、nは１又は２であり、そしてR’は、上記のようにして任意に置換されたC1-C4アルキルである。いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、式中GはR1cであり、ここでｍはOであり、nは１又は２であり、そしてR’は、OH、OCH3、Cl及びシクロプロピルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換されるC1-C4 アルキルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中GはC(A')(A")(B)-であり、B、A’及びA’’は、独立して、H、又は１又は２個のOH基又はハロゲン原子により任意に置換されるC1-C4 アルキルであり、又はA’及びA”は、それらが結合される炭素原子と一緒に、３〜６員の飽和環を形成し、前記環は、O、 N及び独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、そしてメチル、エチル及びハロから独立して選択された１又は２個の基により任意に置換される。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、 式中GはR1dであり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G はR1dであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 モノハロ C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G はR1dであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G はR1dであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中R1dはシクロアルキル又は１−アルキル−シクロアルキルであり、個々で前記１−アルキル基は１又は2個のOH基により又は１又は2個のハロゲン原子により任意に置換される。いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中R1dはテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル又はモルホリルであり、個々は上記のように任意に置換される。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中R1dは１−（モノヒドロキシアルキル）シクロアルキルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中R1dは１−（ジヒドロキシアルキル）シクロアルキルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G は上記のように定義されるR1eである。いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、 式中GはR1eであり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G は R1eであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 モノハロ C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G はR1eであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G はR1eであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G は上記のように定義されるAr1である。いくつかの態様においては、本発明は、式I-Aの化合物を供給し、 式中GはAr1であり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G は Ar1であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6アルキル、 モノハロC1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G はAr1であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G はAr1であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。
式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lのいくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G はAr1であり、ここでWはCR2であり、そしてVはNである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G はAr1であり、ここでWはCR2であり、そしてVはCR3である。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G はAr1であり、そしてAr1はフェニル又は一置換されたフェニルであり、R0 はF、メチル、エチル、C1-C3アルコキシ、トリフルオロメトキシ又は２−メトキシ−エトキシであり；XはF、Cl又はCH3であり；YはIであり；そしてZはFである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G はAr1であり、ここでAr1はフェニル又は一置換されたフェニルであり、R0 はハロゲン、C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニルであり、すべてのそのようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、ハロゲン、OH、CN、シアノメチル、ニトロ、フェニル及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；又はR0はフェニル、OR3、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル又はピラゾリルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G はAr1であり、ここでAr1はフェニル又は一置換されたフェニルであり、R0 はF、Cl、 C1-C3 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、 2-メトキシエトキシ、 C2-C3 アルケニル、 C2-C3 アルキニル、 トリフルオロメチル、 フェニル、フリル、又はチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、又はピラゾリルであり; Xは F、 Cl、又はメチルであり; YはI、Br、Cl、CF3、又はC1-C3 アルキルであり;そしてZはFである。いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G はAr1であり、ここでAr1はフェニル又は一置換されたフェニルであり、R0 はHであり；XはF、Cl又はCH3であり；YはBr又はIであり；そしてZはFである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G は上記のように定義されるAr2である。いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中GはAr2であり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G は Ar2であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 モノハロ C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G はAr2であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G はAr2であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G はAr2であり、ここでAr2は2-チエニル、 2-フリル、3-チエニル、3-フリル、2-ピロリル又は3-ピロリルであり、すべてはメトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより任意に置換される。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G はAr2であり、ここでAr2は2-チエニル、 2-フリル、3-チエニル、3-フリル、2-ピロリル又は3-ピロリルであり、すべてはメトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより任意に置換され；R0 はH、F、Cl、 C1-C3 アルキル、モノコード C1-C3 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、メチル-メトキシ又は2-メトキシ-エトキシであり；Xは F、Cl又はCH3であり；YはI、Br、Cl、CF3又はC1-C3 アルキルであり；そしてZはH又はFである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G はAr2であり、ここでAr2は2-チエニル、 2-フリル、3-チエニル、3-フリル、2-ピロリル又は3-ピロリルであり、すべてはメトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより任意に置換され；R0 はHであり；Xは F、Cl又はCH3であり；YはI、Br、Cl、CF3又はC1-C3 アルキルであり；そしてZはH又はFである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G はAr2であり、ここでAr2はチアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルであり、すべてはメトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより任意に置換され；R0 はH又はメトキシであり；Xは F、Cl又はCH3であり；YはI、Br、Cl、CF3又はC1-C3 アルキルであり；そしてZはH又はFである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中G は上記のように定義されるAr3である。いくつかの態様においては、本発明は、式I- A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K 又はI-Lの化合物を供給し、 式中GはAr3であり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G は Ar3であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 モノハロ C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G はAr3であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。いくつかの態様においては、本発明は、式I-A、 I-B、 I-C、 I-D、 I-E、 I-F、 I-G、 I-H、 I-J、 I-K又はI-Lの化合物を供給し、式中G はAr2であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。
下記式I-M、I-N、I-O、I-P、I-Q、I-R、I-S及びI-T：
Figure 2010516698
［式中、R4はH、F、Cl、Br、I、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニルであり、そしてR10はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、5-メチル-1,3,4-5オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-1H-テトラゾリル、N-モルホリニルカルボニルアミノ、N- モルホリニルスルホニル又は N-ピロリジニルカルボニルアミノでもあり得る］で表される化合物が、式Iの典型的化合物である。
もう１つの観点においては、本発明は上記に示されるような一般式IIの化合物を供給する。
もう１つの態様においては、本発明は、下記式II-A:
Figure 2010516698
［式中、G、R0、R2、X、Y 及び Zは上記に定義される通りある］
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ及び溶媒化合物を供給する。
もう１つの態様においては、本発明は、下記式II-B:
Figure 2010516698
［式中、G、R0、R2、X、Y 及び Zは上記に定義される通りある］
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ及び溶媒化合物を供給する。
もう１つの態様においては、本発明は、下記式II-C:
Figure 2010516698
［式中、G、R0、R2、X、Y 及び Zは上記に定義される通りある］で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ及び溶媒化合物を供給する。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G は上記のように定義されるR1aである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中GはR1aであり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G は R1aであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 モノハロ C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G は R1aであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G は R1aであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中R1a はメチル、 モノハロメチル、 C1-C3アルコキシメチル、又はシクロプロポキシメチルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G は上記のように定義されるR1bである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中GはR1bであり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G は R1bであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 モノハロ C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G はR1bであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G は R1bであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。
式II-A、II-B 又はII-Cのいくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中R1b はイソプロピル、 2-ブチル、 2-ペンチル、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、すべてはF、 Cl、 OH及びOCH3 から独立して選択された１又は2個の置換基により任意に置換され; Y は Br、I、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式II-A、II-B 又はII-Cのいくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中R1b はイソプロピル、 2-ブチル、 2-ペンチル、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、すべては１つのCl、1個、又は1又は2 個のOH基により任意に置換され; そしてY はBr、I、 メチル、 又はトリフルオロメチルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中Gは(CH2)nOmR'であり、ここでｍはO又は１であり；ここでmが１である場合、nは２又は３であり、そしてmが0である場合、nは１又は２であり、そしてR’は、F、Cl、OH、OCH3、 OCH2CH3及びC3-C6 シクロアルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換されるC1-C6 アルキルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中GはR1cであり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G はR1cであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6アルキル、 モノハロ C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G はR1cであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G はR1cであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中GはR1cであり、ここでｍはOであり、nは１又は２であり、そしてR’は、上記のようにして任意に置換されたC1-C4 アルキルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中GはR1cであり、ここでｍはOであり、nは１又は２であり、そしてR’は、OH、OCH3、Cl及びシクロプロピルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換されるC1-C4 アルキルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中GはC(A')(A")(B)-であり、B、A’及びA’’は、独立して、H、又は１又は２個のOH基又はハロゲン原子により任意に置換されるC1-C4アルキルであり、又はA’及びA’’ は、それらが結合される炭素原子と一緒に、３〜６員の飽和環を形成し、前記環は、O、 N及び独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、そしてメチル、エチル及びハロから独立して選択された１又は２個の基により任意に置換される。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中GはR1dであり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G はR1dであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 モノハロ C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G はR1dであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G はR1dであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中R1dはシクロアルキル又は１−アルキル−シクロアルキルであり、個々で前記１−アルキル基は１又は2個のOH基により又は１又は2個のハロゲン原子により任意に置換される。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中R1dはテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル又はモルホリルであり、個々は上記のように任意に置換される。いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中R1dは１−（モノヒドロキシアルキル）シクロアルキルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中R1dは１−（ジヒドロキシアルキル）シクロアルキルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G は上記のように定義されるR1eである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中GはR1eであり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G は R1eであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 モノハロC1-C6アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G はR1eであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G はR1eであり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G は上記のように定義されるAr1である。いくつかの態様においては、本発明は、式I-Aの化合物を供給し、 式中GはAr1であり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G は Ar1であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 モノハロ C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G はAr1であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G はAr1であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。式II-A、II-B 又はII-Cのいくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G はAr1であり、ここでWはCR2であり、そしてVはNである。いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G はAr1であり、ここでUはCR2であり、そしてVはCR3である。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G はAr1であり、そしてAr1はフェニル又は一置換されたフェニルであり、R0 はF、メチル、エチル、C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ又は２−メトキシ−エトキシであり；XはF、Cl又はCH3であり；YはIであり；そしてZはFである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G はAr1であり、ここでAr1はフェニル又は一置換されたフェニルであり、R0 はハロゲン、C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニルであり、すべてのそのようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、ハロゲン、OH、CN、シアノメチル、ニトロ、フェニル及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；又はR0はフェニル、OR3、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル又はピラゾリルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G はAr1であり、ここでAr1はフェニル又は一置換されたフェニルであり、R0 はF、Cl、 C1-C3 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、 2-メトキシエトキシ、 C2-C3 アルケニル、 C2-C3 アルキニル、 トリフルオロメチル、 フェニル、フリル、又はチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、又はピラゾリルであり; Xは F、 Cl、又はメチルであり; YはI、Br、Cl、CF3、又はC1-C3 アルキルであり;そしてZはFである。いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G はAr1であり、ここでAr1はフェニル又は一置換されたフェニルであり、R0 はHであり；XはF、Cl又はCH3であり；YはBr又はIであり；そしてZはFである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G は上記のように定義されるAr2である。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中GはAr2であり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G は Ar2であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 モノハロ C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G はAr2であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G はAr2であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G はAr2であり、ここでAr2は2-チエニル、 2-フリル、3-チエニル、3-フリル、2-ピロリル又は3-ピロリルであり、すべてはメトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより任意に置換される。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G はAr2であり、ここでAr2は2-チエニル、 2-フリル、3-チエニル、3-フリル、2-ピロリル又は3-ピロリルであり、すべてはメトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより任意に置換され；R0 はH、F、Cl、 C1-C3 アルキル、モノコード C1-C3 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、メチル-メトキシ又は2-メトキシ-エトキシであり；Xは F、Cl又はCH3であり；YはI、Br、Cl、CF3又はC1-C3 アルキルであり；そしてZはH又はFである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G はAr2であり、ここでAr2は2-チエニル、 2-フリル、3-チエニル、3-フリル、2-ピロリル又は3-ピロリルであり、すべてはメトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより任意に置換され；R0 はHであり；Xは F、Cl又はCH3であり；YはI、Br、Cl、CF3又はC1-C3 アルキルであり；そしてZはH又はFである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G はAr2であり、ここでAr2はチアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルであり、すべてはメトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより任意に置換され；R0 はH又はメトキシであり；Xは F、Cl又はCH3であり；YはI、Br、Cl、CF3又はC1-C3 アルキルであり；そしてZはH又はFである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中G は上記のように定義されるAr3である。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、 式中GはAr3であり； XはF、 Cl又はCH3であり;Y はI、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり; そしてZはH 又は Fである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G は Ar3であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 は H、ハロゲン、 C1-C6 アルキル、 モノハロ C1-C6 アルキル、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、 フェニル、一置換されたフェニル、 OR3、 O-C(=O)R4、又は C(=O)OR5である。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G はAr3であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0はフリル、 チエニル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、 ピロリル、又はピラゾリルである。
いくつかの態様においては、本発明は、式II-A、II-B 又はII-Cの化合物を供給し、式中G はAr2であり； XはF、Cl、又はCH3であり； Y はI、 Br、 Cl、 CF3、又はC1-C3 アルキルであり; ZはH 又はFであり; そしてR0 はF、 Cl、 C1-C4 アルキル、 C1-C3 アルコキシ、トリフルオロメトキシ、又は 2-メトキシ-エトキシである。
下記式II-E 及びII-F：
Figure 2010516698
 で表される化合物が、式IIの典型的化合物である。
本発明の一定の化合物は、不斉中心を有し、そして従って、異なった鏡像異性体形で存在することができる。本発明の化合物のすべての光学的異性体及び立体異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内にあると思われる。本発明の化合物に関しては、本発明は、ラセミ体、１又は複数の鏡像異性体形、１又は複数のジアステレオマー形、又はそれらの混合物の使用を包含する。本発明の化合物はまた、互変異体として存在することができる。本発明はすべてのそのような互変異体及びその混合物の使用に関する。本発明の化合物はまた、異なった多形状態でも存在することができる。本発明は、すべてのそのような多形状態及びその混合物の使用に関する。
本発明はまた、同位体的ラベルされた化合物も包含し、これは、本発明に引用されるそれらと同一であるが、但し１又は複数の原子が原子質量、又は原子質量又は天然において通常見出される質量数とは異なる質量数を有する原子により置換されている事実を除く。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、弗素及び塩素の同位体、例えば2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F及び 36Clを包含する。前述の同位体、及び/又は他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物、医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体は、本発明の範囲内である。本発明の一定の同位体的にラベルされた化合物類、例えば放射性同位体、例えば3H及び14Cが組み込まれるそれらの化合物が、薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。
トリチウム化された、すなわち3H及び炭素-14、すなわち14C同位体は、それらの調製及び検出能力のために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えばジューテリウム、すなわち2Hによる置換は、高い代謝安定性に起因する一定の治療利点、例えば高められたインヒビター半減期又は低められた用量必要性を付与し、そして従って、ある環境下で好ましい。本発明の同位体的にラベルされた化合物、医薬的許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体は一般的に、非同位体的にラベルされた試薬の代わりに、容易に入手できる同位体的にラベルされた試薬を用いることによって、下記スキーム、及び/又は例及び調製に開示される方法を実施することにより調製され得る。
本発明はまた、本明細書に記載される化合物のプロドラッグ、及び障害の処理方法を包含する。例えば、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグの投与による、増殖性障害又は異常細胞増殖の処理方法を提供する。本発明の化合物のプロドラッグは、医薬組成物として投与され得る。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに転換され得る。
いくつかの態様においては、プロドラッグは、アミノ酸残基、又は複数（例えば、２，３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を通して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合されている化合物を包含する。アミド残基は、３文字記号により通常企画される20種の天然に存在するアミノ酸を包含するが、但しそれらだけには限定されず、そしてまた、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、サーチュリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンを包含する。追加のタイプのプロドラッグもまた包含される。
例えば、遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。遊離ヒドロキシ基は、Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115に概略されるように、ヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテート及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを包含する（但し、それらだけには限定されない）基を用いて誘導体化され得る。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた、ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホネートエステル及びスルフェートエステルのように、包含される。
（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（ここでアシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を包含する（但し、それらだけには限定されない）基により任意に置換されるアルキルエステルであり得るか、又はアシル基は上記のようにアミノ酸エステルである）としてのヒドロキシ基の誘導体化がまた包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載される。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化され得る。それらのプロドラッグ成分のすべては、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基（但し、これらだけには限定されない）を包含する基を組み込むことができる。
複数の基が構造体に結合される置換基を定義するために連続して使用される場合、最初の命名された基が末端であり、そして最後の命名された基が問題の構造体に結合されると思われることが理解されるべきである。従って、例えば、アリールアルキル基が、アルキル基により問題の構造体に結合される。
本発明はまた、医薬組成物にも関する。いくつかの態様においては、本発明は、哺乳類における障害、例えば過剰増殖性障害の処理のための医薬組成物を提供する。いくつかの態様においては、前記障害の処理は、治療的有効量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る。いくつかの態様においては、前記医薬組成物は、癌、例えば急性骨髄白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、眼、網膜胚種細胞腫、眼内メラノーマ、口腔及び咽頭、膀胱、胃性、胃、膵臓、膀胱、乳房、頚部、頭、 首、腎、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人病、甲状腺、CNS、PNS、AIDS 関連(例えばリンパ腫及びカポジ肉腫) 又はウィルス誘発性癌の処理のためである。いくつかの態様においては、前記医薬組成物は、非癌性過剰増殖性障害、例えば皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（BPH））の処理のためである。
本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る、哺乳類における膵臓又は腎臓疾患（例えば、増殖性糸球体腎炎及び糖尿病−誘発された腎疾患）又は痛みの処理のための医薬組成物にも関する。
本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る、哺乳類における未分化胚芽細胞移植の防止のための医薬組成物にも関する。
本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る、哺乳類のおける脈管形成又は血管形成に関連する疾病の処理のための医薬組成物にも関する。
いくつかの態様においては、前記医薬組成物は、腫瘍血管形成、慢性炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化、 皮膚疾患。例えば乾癬、湿疹、及び強皮症、 糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟網膜症、 年齢−関連の網膜黄斑部変性、血管腫、グリオーマ、 メラノーマ、 カポジ肉腫及び卵巣、乳、 肺、 膵臓、 前立腺、 結腸 及び類表皮癌から成る群から選択された疾病の処理のためである。
本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、過剰増殖性障害を有する哺乳類の投与することを含んで成る、前記哺乳類のおける障害の処理方法にも関する。いくつかの態様においては、前記方法は、癌、例えば急性骨髄白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、眼、網膜胚種細胞腫、眼内メラノーマ、口腔及び咽頭、膀胱、胃性、胃、膵臓、膀胱、乳房、頚部、頭、 首、腎、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人病、甲状腺、CNS、PNS、AIDS 関連(例えばリンパ腫及びカポジ肉腫) 又はウィルス誘発性癌の処理に関する。いくつかの態様においては、前記方法は、非癌性過剰増殖性障害、例えば皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（BPH））の処理に関する。
本発明はまた、抗−腫瘍剤と組合して、治療的有効量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、過剰増殖性障害を有する哺乳類の投与することを含んで成る、前記哺乳類のおける障害の処理方法にも関する。いくつかの態様においては、前記抗−腫瘍剤は、有糸分裂インヒビター、アルキル化剤、 抗−代謝物、インターカレーティング抗生物質、 成長因子インヒビター、 細胞周期インヒビター、 酵素インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、 生物学的応答モディファイヤー、 抗− ホルモン、 血管形成 インヒビター、及び抗−男性ホルモンから成る群から選択される。
本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、膵臓又は腎臓疾患、又は痛みを有する哺乳類に投与することを含んで成る、前記哺乳類における障害の処理方法にも関する。
本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、哺乳類における未分化胚芽細胞移植を有する哺乳類に投与することを含んで成る、前記哺乳類における未分化胚芽細胞移植の防止のための方法にも関する。
本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、脈管形成又は血管形成に関連する疾病を有する哺乳類に投与することを含んで成る、前記哺乳類における脈管形成又は血管形成に関連する疾病の処理のための方法にも関する。いくつかの態様においては、前記方法は、腫瘍血管形成、慢性炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化、 皮膚疾患。例えば乾癬、湿疹、及び強皮症、 糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟網膜症、 年齢−関連の網膜黄斑部変性、血管腫、グリオーマ、 メラノーマ、 カポジ肉腫及び卵巣、乳、 肺、 膵臓、 前立腺、 結腸 及び類表皮癌から成る群から選択された疾病の処理のためである。
本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体により、本発明の方法に従って処理され得る患者は、例えば次の疾病を有するものとして診断された患者を包含する：乾癬; 再狭窄; アテローム性動脈硬化; BPH; 乳癌、例えば乳房における導管組織における導管性癌、髄様癌、膠様癌、管状癌及び炎症性乳癌; 卵巣癌、例えば 上皮卵巣腫瘍、例えば卵巣における腺癌及び 卵巣から腹腔内に転移した腺癌; 子宮癌; 子宮頚部癌、例えば頚上皮における腺癌、例えば扁平上皮細胞癌及び腺癌; 前立腺癌、例えば次のものから選択された前立腺癌: 腺癌、又は骨の転移した腺癌;膵臓癌、例えば膵管組織における上皮癌及び膵管における腺癌;膀胱癌、例えば膀胱における転移性細胞癌、尿路上皮癌（転移性細胞癌）、 膀胱の内側を被う尿路上皮細胞における腫瘍、扁平上皮癌、腺癌及び小細胞癌腫; 白血病、例えば急性骨髄白血病(AML)、
急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄形成異常及び骨髄増殖性疾患;骨癌; 肺癌、例えば非−小細胞肺癌(NSCLC)、扁平上皮癌、腺癌及び大細胞未分化癌に分けられる、及び小細胞肺癌; 皮膚癌 、例えば基底細胞腺癌、 メラノーマ、扁平上皮癌及び時々扁平上皮癌に進行する皮膚の状態である光線性角化症; 目の網膜胚種細胞腫;皮膚又は眼内 (眼) メラノーマ; 原発性肝癌(肝臓において開始する癌); 腎癌; 甲状腺癌、例えば乳頭状、小胞性、 延髄及び未分化癌; AIDS-関連のリンパ腫、例えば拡散性大 B-細胞リンパ腫、B-細胞免疫芽細胞性リンパ腫及び小 非-分割性細胞リンパ腫; カポジ肉腫; ウィルス-誘発性癌、 例えばB型肝炎ウィルス(HBV)、C型肝炎ウィルス(HCV)及び原発性肝細胞癌; ヒトリンホトロピックウイルス- 1型 (HTLV-1) 及び成人T-細胞白血病/リンパ腫; 及びヒト乳頭腫ウイルス(HPV) 及び子宮頚部腫瘍; 中枢神経系癌 (CNS) 、例えば原発性脳腫瘍、例えば神経腔腫(星状細胞腫、
未分化星状細胞腫又は多形膠芽腫)、乏突起細胞腫、脳室上皮腫、髄膜腫、リンパ腫、神経鞘腫、及び髄芽腫; 中枢神経系 (PNS)癌 、例えば聴神経腫及び悪性末梢神経鞘腫(MPNST)、例えば神経繊維腫及び神経鞘腫、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性黒子症候群及び悪性混合Mullerian腫瘍; 口腔及び口咽頭癌 、例えば下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌及び中咽頭癌; 胃癌 、例えばリンパ腫、胃間質腫瘍及び類癌腫; 精巣癌、例えば胚細胞腫(GCTs)、例えばセミノーマ及び非-セミノーマ、 及び生殖腺間質腫、例えば Leydig細胞腫及びSertoli 細胞腫; 胸腺癌腫、例えば胸線腫、胸腺癌、ホジキン病、非- ホジキンリンパ腫カルチノイド又は類癌腫; 肛門癌; 及び腸癌。
本発明はさらに、MEKの活性を調節するのに十分な量の本発明の化合物とMEKとを接触せしめることにより、MEK活性を調節するための方法を提供する。調節は、MEK活性を阻害するか又は活性化することができる。いくつかの態様においては、本発明は、MEKの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物とMEKとを接触せしめることによりMEK活性を阻害するための方法を提供する。いくつかの態様においては、本発明は、溶液におけるMEKの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と、溶液におけるMEKとを触媒せしめることにより、前記MEK活性を阻害するための方法を提供する。
いくつかの態様においては、本発明は、細胞におけるMEKの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と、細胞とを接触することにより、細胞におけるMEK活性を阻害するための方法を提供する。
いくつかの態様においては、本発明は、組織におけるMEKの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と、組織とを接触することにより、組織におけるMEK活性を阻害するための方法を提供する。
いくつかの態様においては、本発明は、生物におけるMEKの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と、生物とを接触することにより、生物におけるMEK活性を阻害するための方法を提供する。
いくつかの態様においては、本発明は、動物におけるMEKの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と、動物とを接触することにより、動物におけるMEK活性を阻害するための方法を提供する。
いくつかの態様においては、本発明は、哺乳類におけるMEKの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と、哺乳類とを接触することにより、哺乳類におけるMEK活性を阻害するための方法を提供する。いくつかの態様においては、本発明は、ヒトにおけるMEKの活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と、ヒトとを接触することにより、ヒトにおけるMEK活性を阻害するための方法を提供する。
本発明はまた、一定量の化学療法剤と組合して、一定量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を含んで成る、哺乳類における異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物に関し、ここで前記化合物、塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体、及び化学療法剤の量は、異常細胞増殖の阻害において共に効果的である。多くの化学療法剤は現在、当業界において知られており、そして本発明の化合物と組合して使用され得る。
いくつかの態様においては、化学療法剤は、有糸分裂インヒビター、アルキル化剤、 抗−代謝物、インターカレーティング抗生物質、 成長因子インヒビター、 細胞周期インヒビター、 酵素インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、 生物学的応答モディファイヤー、 抗− ホルモン、 血管形成 インヒビター、及び抗−男性ホルモンから成る群から選択される。
本発明はさらに、放射性療法剤と組合して、一定量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類における異常細胞増殖を阻害するか、又は過剰増殖性疾患を処理するための方法に関し、ここで前記化合物、塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体の量は、放射性療法剤と組合して、哺乳類における異常細胞増殖を阻害するか又は過剰増殖性患者を処理することにおいて効果的である。放射性療法剤を投与するための技法は、当業界において知られており、そしてそれらの技法は、本明細書に記載される組合せ療法において使用され得る。この組合せ療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のようにして決定され得る。
いずれかの理論に限定されるわけではないが、本発明の化合物は、異常細胞を殺害し、そして/又はそのような細胞の増殖を阻害するため放射線による処理に対して、そのような異常細胞を、より感受性にすることができる。従って、本発明はさらに、放射線による処理に対して異常細胞を敏感にするのに効果的な量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、哺乳類に投与することを含んで成る、放射線による処理に対して哺乳類における異常細胞を感受性にするための方法にも関する。この方法における前記化合物、塩又は溶媒化合物の量は、本明細書に記載されるそのような化合物の有効量を確かめるための手段に従って決定され得る。
本発明はまた、一定量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体、及び抗−血管形成剤、シグナルトランスダクションインヒビター及び抗増殖剤から選択された一定量の１又は複数の物質を含んで成る、哺乳類における異常細胞増殖を阻害するための方法及び医薬組成物にも関する。
抗−血管形成剤、例えばMMP−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）インヒビター、MMP-９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）インヒビター及びCOX−11（シクロオキシゲナーゼ11）インヒビターが、本明細書に記載される本発明の化合物及び医薬組成物に関して使用され得る。有用なCOX−11インヒビターの例は、CELEBREXTM (アレコキシブ)、バルデコキシブ及びロフェコキシブを包含する。有用なメタロプロテイナーゼインヒビターの例は、WO 96/33172号 (October 24,1996に公開された), WO 96/27583号 (March 7,1996に公開された), ヨーロッパ特許出願番号第97304971.1 号(July 8,1997に出願された), ヨーロッパ特許出願番号第99308617.2号 (October 29, 1999に出願された), WO 98/07697 号(February 26,1998に公開された), WO 98/03516号 (January 29,1998に公開された), WO 98/34918号 (August 13,1998に公開された),
WO 98/34915号 (August 13,1998に公開された), WO 98/33768号 (August 6,1998に公開された), WO 98/30566号 (July 16, 1998に公開された), ヨーロッパ特許公開606,046号 (July 13,1994に公開された), ヨーロッパ特許公開931, 788号 (July 28,1999に公開された), WO 90/05719号 (May 31,1990に公開された), WO 99/52910 号(October 21,1999に公開された), WO 99/52889号 (October 21, 1999に公開された), WO 99/29667号 (June 17,1999に公開された), PCT国際出願番号 PCT/IB98/01113 号(July 21,1998に出願された), ヨーロッパ特許出願番号第99302232.1 (March 25,1999に出願された),イギリス特許出願番号第9912961.1号 (June 3, 1999に出願された), アメリカ特許仮出願番号第 60/148,464号 (August 12,1999に出願された), アメリカ特許第5,863, 949号 (January 26,1999に発行された), アメリカ特許第5,861, 510号 (January 19,1999に発行された), 及びヨーロッパ特許公開780,386号 (June 25, 1997に公開された)に記載されており、それらのすべては、引用により本明細書に組み込まれる。
好ましいMMP-2及びMMP-9インヒビターは、MMP-1を阻害する活性をほとんどか又はまったく有さないそれらのインヒビターである。他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（MAP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12及びMMP-13）に対して、MM-2及び/又はMMP-9を選択的に阻害するそれらが、より好ましい。本発明において有用なMMPインヒビターのいくつかの特定の例は、AG-3340, RO 32-3555及びRS 13-0830である。
用語“処理する”及び本明細書において使用されるようなその分法的同等物は、治療効果及び/又は予防効果の達成を包含する。治療効果とは、処理される基本的障害の根絶又は改良を意味する。また、治療効果は、患者は基本的障害によりまだ苦しめられているかもしれないが、改良性が患者において観察されるよう、基本的障害に関連する１又は複数の生理学的徴候の根絶又は改善により達成される。予防効果に関しては、組成物が、疾病の診断がたとえ行われていなくても、特定の疾病の進行の危険性を伴って患者に、又は疾病の１又は複数の生理学的徴候を報告する患者に投与され得る。
いくつかの態様においては、本発明の化合物は、上記のような他の剤と共に同時投与されるであろう。本明細書において使用される場合、用語“同時投与”、“〜と組合して投与される”、及びそれらの文法的同等物は、複数の剤の動物への投与を包含し、その結果、両剤及び/又はそれらの代謝物が同時に動物に存在する。同時投与は、別々の組成物での同時投与、別々の組成物での異なった時点での投与、又は両者が存在する組成物での投与を包含する。従って、いくつかの態様においては、本発明の化合物及び他の剤は、単一の組成物で投与される。いくつかの態様においては、本発明の化合物及び他の剤は、組成物において混合される。
合成方法：
もう１つの観点においては、本発明は、本明細書に記載される化合物の合成方法を提供する。いくつかの態様においては、本発明の化合物は、下記方法により調製され得る。下記方法は、それらの方法の例示を意図し、そして与えられる例は、本発明の範囲の例示を意図する。前記方法も例も、いずれかの手段で本発明を制限するものとして構成されるべきではない。下記方法は、例セクションにおいて、より詳細に説明される。
式1−17の化合物（スキーム１に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム１は下記に概略される。
Figure 2010516698
式２−10の化合物（スキーム２に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム２は下記に概略される。
Figure 2010516698
式３−13の化合物（スキーム３に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム３は下記に概略される。
Figure 2010516698
式４−７の化合物（スキーム４に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム４は下記に概略される。
Figure 2010516698
式５−１４の化合物（スキーム５に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム５は下記に概略される。
Figure 2010516698
式６−９の化合物（スキーム６に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム６は下記に概略される。
Figure 2010516698
式７−13の化合物（スキーム７に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム７は下記に概略される。
Figure 2010516698
式８−７の化合物（スキーム８に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム８は下記に概略される。
Figure 2010516698
式９−７の化合物（スキーム９に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム９は下記に概略される。
Figure 2010516698
式10−７の化合物（スキーム10に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム10は下記に概略される。
Figure 2010516698
式11−14の化合物（スキーム11に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム11は下記に概略される。
Figure 2010516698
式12−12の化合物（スキーム12に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム12は下記に概略される。
Figure 2010516698
式13−10の化合物（スキーム13に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム13は下記に概略される。
Figure 2010516698
式14−14の化合物（スキーム14に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム14は下記に概略される。
Figure 2010516698
式15−9の化合物（スキーム15に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム15は下記に概略される。
Figure 2010516698
式16−7の化合物（スキーム16に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム16は下記に概略される。
Figure 2010516698
式17−7の化合物（スキーム17に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム17は下記に概略される。
Figure 2010516698
式18−10の化合物（スキーム18に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム18は下記に概略される。
Figure 2010516698
式19−7の化合物（スキーム19に標識されるような）の調製は、本発明の合成方法に包含される。スキーム19は下記に概略される。
Figure 2010516698
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することができる。ジアステレオマー混合物は、当業者に知られている方法により、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化により、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に、適切な光学的活性化合物（例えば、アルコール）との反応により転換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを、その対応する純粋な鏡像異性体に転換する（例えば、加水分解する）ことにより、分離され得る。すべてのそのような異性体、例えばジアステレオマー混合物及び純粋鏡像異性体は、本発明の一部として見なされる。
本発明の化合物の活性は、次の方法、及び下記例に記載される方法により決定され得る。N−末端の6His−標識された、構成的活性MEK1（2−392）は、E. コリにおいて発現され、そしてタンパク質が従来の方法により精製される（Ahn など. Science 1994, 265, 966-970）。MEK１の活性は、MEK1の存在下でE. コリにおいて発現され、そして従来の方法により精製される、N−末端His標識されたERK2上へのγ−33P−ATPからのγ−33P−リン酸の組込みを測定することにより評価される。アッセイは、96−ウエルポリプロピレンプレート上で行われる。
インキュベーション混合物（100μl）は、25 mMの Hepes、pH 7.4、10 mMの MgCl2、 5 mMの β-グリセロールホスフェート、100 μMの Na- オルトヴァンデート、5 mMの DTT、 5 nMの MEK1及び1 μMの ERK2から成る。阻害物はDMSOにおいて懸濁され、そして対照を含むすべての反応は、１％DMSOの最終濃度で実施される。反応は、10 μMの ATP (0.5 μCi γ-33P- ATP/ウエル)の添加により開始され、そして周囲温度で45分間インキュベートされる。等体積の25％TCAが添加され、反応が停止され、そしてタンパク質が沈殿される。沈殿したタンパク質はガラス繊維Bフィルタープレートに確保され、そして過剰のラベルされたATPは、Tomtec MACHIII ハーベスターを用いて洗浄される。プレートが空気乾燥され、30μl/ウェルのPackard Microscint 20が添加され、そしてプレートがPackard TopCountを用いて計数される。
本発明の化合物（この後、“活性化合物”と称す）の投与は、作用部位への化合物の供給を可能にするいずれかの方法によりもたらされ得る。それらの方法は、経口路、十二指腸内路、非経口注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は注入）、局部及び直腸投与を包含する。
投与される活性化合物の量は、処理される哺乳類、障害又は病状の重症度、投与の割合い、化合物の性質及び処方する医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効投与量は、１回又は分割された用量において、約0.001〜約100mg/kg体重/日、好ましくは約１〜約35mg/kg/日である。70kgのヒトに関しては、これは約0.05〜7g/日、好ましくは約0.05〜約2.5g/日である。いくつかの態様においては、前記範囲の下限以下の用量レベルが十分に適切であり得、他の場合、より高い用量が、いずれの有害な副作用も引起さないで、そのような高い用量を、1日を通しての投与のためにいくつかの低い用量に分けることにより使用され得る。
活性化合物は、単一の治療剤として適用され得るか、又は１又は複数の抗−腫瘍物質、例えば次のものから選択されたそれらの物質を含むことができる：有糸分裂インヒビター、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシス−プラチン、カルボプラチン及びシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビンシド及びヒドロキシウレア、又は例えばヨーロッパ特許出願第239362号に開示される好ましい代謝拮抗物質の１つ、例えばN−（５−［N−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−N−メチルアミノ］−２−テノイル）−L−グルタミン酸：成長因子インヒビター；細胞周期インヒビター；インターカレーティング抗生物質、例えばアドリアマイシン及びブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；及び抗−ホルモン、例えば抗エストロゲン、例えばNolvadexTM（タモキシフェン）又は例えば抗アンドロゲン、例えばCasodexTM（4’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−3’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）。そのような連結した処理は、処理の個々の成分の同時、連続又は別々の投与により達成され得る。
医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、ピル、粉末、持効性製剤、溶液、懸濁液としての経口投与のために、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとしての非経口注射のために、軟膏又はクリームとしての局部投与のために、又は坐薬としての直腸投与のために適切な形で存在することができる。医薬組成物は、正確な用量の１回の投与のために適切な単位投与形であり得る。医薬組成物は、従来の医薬キャリヤー又は賦形剤、及び活性成分としての本発明の化合物を含むであろう。さらに、それは、他の医学的又は医薬剤、キャリヤー、アジュバント、等を含むことができる。
典型的な非経口投与形は、無菌水溶液、例えばプロピレングリコール又はデキストロース溶液中、活性化合物の溶液又は懸濁液を包含する。そのような投与形は、所望により適切に緩衝化され得る。
適切な医薬キャリヤーは、不活性希釈剤又は充填剤、水及び種々の有機溶媒を包含する。医薬組成物は所望には、追加の成分、例えば風味剤、結合剤、賦形剤及び同様のものを含むことができる。従って、経口投与に関しては、種々の賦形剤、例えばクエン酸を含む錠剤は、種々の砕解剤、例えば澱粉、アルギン酸及び一定の錯体シリケート、及び結合剤、例えばスクロース、ゼラチン及びアカシアと一緒に使用され得る。さらに、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクはしばしば、錠剤化のために有用である。類似するタイプの固形組成物もまた、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセルに使用され得る。従って、好ましい材料は、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁液又はエリキシールが経口投与のために所望される場合、活性化合物は、種々の甘味剤又は風味剤、着色物質又は顔料、及び所望には、乳化剤又は防止剤、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組合せと共に組合わされ得る。
特定量の活性化合物を有する種々の医薬組成物の調製方法は、当業者に知られているか、又は明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 18th Edition (1990)を参照のこと。
さらにもう１つの観点においては、本発明は、障害、例えば本明細書に記載される障害の処理のためのキットを提供する。それらのキットは、容器における本明細書に記載される化合物、及び任意には、本明細書に記載される種々の方法及びアプローチに従ってのキットの使用を教授する説明書を含んで成る。
そのようなキットはまた、情報、例えば科学文献参照、パッケージ挿入材料、臨床試験結果、及び/又はそれらの要約、及び同様のもの（組成物の活性及び/又は利点を示唆するか、又は確立し、そして/又は用量、投与、副作用、薬物相互作用、又は健康管理プロバイダーに対して有用な他の情報を記載する）を包含することができる。そのような情報は、種々の研究、例えばインビボモデルを包含する実験動物を用いての研究、及びヒト臨床学的試験に基づく研究の結果に基づかれ得る。本明細書に記載されるキットは、健康プロバイダー、例えば医者、看護婦、薬剤師、処方一覧職員、及び同様のものに提供され、市販され、そして/又は促進され得る。キットはまた、いくつかの態様においては、直接、消費者に市販され得る。
下記に提供される例及び調製は、本発明の化合物及びそのような化合物の調製方法をさらに示し、そして例示する。本発明の範囲は、次の例及び調製の範囲により制限されないことが理解されるべきである。次の例においては、単一のキラル中心を有する分子は、特にことわならい限り、ラセミ混合物として存在する。複数のキラル中心を有するそれらの分子は、特にことわらない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体/ジアステレオマーは、当業者に知られている方法により入手され得る。
例１：N-(4- フルオロ -5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-(2- ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
段階A：2,3,4-トリフルオロ5-ニトロ安息香酸：
Figure 2010516698
発煙硝酸（1.7ml）を、温度を５〜10℃で維持しながら、濃硫酸（25ml）に滴下する。２，３，４−トリフルオロ安息香酸（5g、28mモル）を、反応温度を5℃で維持しながら、この溶液に少しずつ添加する。完結の後、反応混合物を、室温で、さらに２時間、撹拌し、そして氷中に注ぐ。その混合物を、エーテル（３×75ml）により抽出する。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、乾燥する（硫酸マグネシウム）。溶媒を除去し、そして粗生成物を、温クロロホルムから再結晶化し、標記化合物を得る。
段階B：3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-ニトロ安息香酸：
Figure 2010516698
-60℃での50mlの無水THF、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（2.9g、11.8mモル）の溶液に、THF（40mモル）中、LHMDSの1M溶液40mlを滴下する。別々のフラスコにおいて、THF（50ml）に前もって溶解された２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（5g、22.6mモル）を、-60℃で、THF（25mモル）中、LHMDSの1M溶液25mlにより処理する。両溶液を、-78℃で45分間、撹拌し、そして第２溶液を、第１反応混合物にカニューレを通して移す。添加の完結の後、得られる混合物を室温で15時間、アルゴン下で撹拌する。反応混合物を水により急冷し、次に1NのHClを添加し（pH＝0〜1）、続いてブライン（100ml）を添加する。粗材料を、THF（３×100ml）により抽出し、有機層を組合し、そして乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を除去し、標記化合物を得る。
段階C：メチル 3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-ニトロベンゾエート：
Figure 2010516698
アセトン（50ml）中、3,4-ジフルオロ2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-ニトロ安息香酸（8.5g、194mモル）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（5g、58.2mモル）を添加する。反応混合物を室温で10分間、撹拌し、ジメチルスルフェート（4.5ml、44.6mモル）を添加し、そしてその混合物を、還流下で３時間、加熱する。溶媒を減圧下で除去する。黄色の残渣を温メタノールにおいて粉砕する。固形物を濾過により単離し、メタノールにより洗浄し、そして真空下で乾燥し、標記化合物を得る。
段階D：メチル 4-(アリルアミノ)-3-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-ニトロベンゾエート：
Figure 2010516698
THF（10ml）、メタノール（10ml）及び水（2.5ml）の混合液中、メチル 3,4-ジフルオロ2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-ニトロベンゾエート（3.9g、8.62mモル）及びアリルアミン（3.5ml、43mモル）の懸濁液を、室温で30分間、撹拌する。黄色の懸濁液を濾過し、そしてヘキサンにより洗浄し、過剰のアリールアミンを除去する。得られる固形物を真空下で乾燥し、標記化合物を得る。
段階E：メチル 4-(アリルアミノ)-5-アミノ-3-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンゾエート：
Figure 2010516698
メタノール（20ml）及びジオキサン（20ml）の混合液中、メチル 4-(アリルアミノ)-3-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-5-ニトロベンゾエート及び塩化アンモニウム（4.42g、79mモル）の懸濁液を、それが透明な溶液になるまで、加熱する。鉄粉末（4.42g、79mモル）を添加し、そして得られる混合物を、還流下で一晩、加熱する。水を添加し、そして反応混合物を、セライトを通して濾過する。溶媒を減圧下で除去し、そして粗材料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得る。
段階F：メチル 1-アリル-7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5- カルボキシレート：
Figure 2010516698
メタノール（30ml）中、メチル 4-(アリルアミノ)-5-アミノ-3-フルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンゾエート（3.4g、7.4mモル）及びホルムアミドアセテート（3.8g、36.4mモル）の撹拌された懸濁液を、還流下で３時間、加熱する。反応混合物を室温に冷却し、そして炭酸水素ナトリウム（30ml）及び水（30ml）の飽和水溶液を添加する。得られる沈殿物を濾過し、そして真空下で乾燥し、標記化合物を得る。
段階G：メチル3-アリル-4-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシカルボニル-1-メチル-3H- ベンゾイミダゾール-1-イウムイオジド：
Figure 2010516698
メチル 1-アリル-7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5- カルボキシレート（2.67g、5.7mモル）、アセトニトリル（10ml）及びヨードメタン（5.5ml、83mモル）の混合物を、密封された管において50℃で12時間、撹拌する。その反応混合物を冷却し、そして減圧下に置き、過剰のヨードメタンを除去する。粗材料を、エーテル中に注ぎ、そして固形物を濾過により単離する。褐色の固形物を、真空下で乾燥し、標記化合物を得る。
段階H：メチル4-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6- カルボキシレート：
Figure 2010516698
ジクロロメタン（15ml）中、メチル3-アリル-4-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-メトキシカルボニル-1-メチル-3H- ベンゾイミダゾール-1-イウムヨージド、トリフェニルホスフィン（0.62g、2.5mモル）、パラジウムテトラキス（0.47g、0.48mモル）の混合物を、-10℃で冷却する。ピロリジン（0.65mモル）を滴下し、そしてその反応混合物を２時間、撹拌する。水を添加し、そして混合物を、ジクロロメタンにより抽出する。有機相を組合し、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮する。得られる固形物を、ヘキサン/エーテル（9/1）の混合物と共に粉砕し、そして濾過により単離する。
段階I：4-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸：
Figure 2010516698
メチル4-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6- カルボキシレート（2.15g、4.8mモル）を、THF（30ml）、メタノール（10ml）及び水（5ml）の混合物に溶解し、そしてLiOH（1.16g、4.8mモル）を添加する。その混合物を室温で２時間、撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして1NのHClを添加する。水性層をクロロホルムにより抽出する。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮し、標記化合物を得る。
段階J：1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-フルオロ-5 -メチル-ベンズイミダゾ[6,5-d] イミダゾール：
Figure 2010516698
4-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸（0.52g、1.2mモル）、DPPA（0.52ml、2.4mモル）及びトリエチルアミン（1ml、6.0mモル）の混合物を、３時間、還流する。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物を、EtOAc及びヘキサンのグラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得る。
段階K：3-シクロプロパンスルホンアミド1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-フルオロ-5-メチル- ベンズイミダゾ[6,5-d]イミダゾール：
Figure 2010516698
前記化合物（段階J）（50mg、0.117mモル）を、THF（2ml）に溶解し、そしてその混合物を-78℃で冷却する。LiHMDS（0.117ml、0.117mモル）を滴下し、続いてHMPA（0.5ml）を添加する。その混合物を室温で暖め、そしてシクロプロピルスルホニルクロリド（0.013ml、0.14mモル）を添加する。室温での一晩の撹拌の後、塩化アンモニウムの飽和溶液（5ml）を添加する。その混合物を、EtOAc（３×5ml）により抽出する。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮する。粗生成物を、EtOAc及びヘキサンのグラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得る。
段階L：N-(4-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（2ml）に溶解された、前記化合物（段階K）（26mg、0.049mモル）、カリウムトリメチルシラノレート（21mg、0.149mモル）を、室温で一晩、撹拌する。ブライン（3ml）を添加し、そしてその混合物を、EtOAc（３×5ml）により抽出する。有機層を組合し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮する。粗生成物を、EtOAc及びヘキサンのグラジエントを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得る。
例２：N-(4-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-(2- ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
段階A：2-(1-ブロモシクロプロピル)エタノール：
Figure 2010516698
100mlの無水DCM中、ジエチル亜鉛（3.3ml、3.977g、30mモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（2.31ml、3.4188g、30mモル）を、0℃で非常にゆっくり滴下する。（注意：激しいガスが発生する；発熱性）。TFAの完結された添加の後、その懸濁液を同じ温度で20分間、撹拌し、続いて、ジヨードメタン（2.45ml、8.134g、30.4mモル）を添加する。それらをさらに、0℃で20分間、撹拌し、そして次に、10mlのDCM中、３−ブロモブト−３−エン−１−オールの溶液（1ml、1.523g、10.1mモル）を同じ温度で添加する。添加の完結の後、その混合物を室温に暖め、そして４時間、撹拌する。
混合物を、100mlのメタノール及び40mlのブラインにより急冷し、そしてそれをさらに、30分間、撹拌する。溶媒を低め、そして残渣を、CHCl3/水性NH4Clを用いて抽出する。有機層を集め、ブライン及び水により洗浄し、そして溶媒を除去し、２−（１−ブロモシクロプロピル）エタノールを、十分な純度で得る（1.6564g、100％）。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 3.90-3.83(t, 2H), 1.91-1.87 (t, 2H), 1.71 (s, 1H, br), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H)。
段階B：(2-(1-ブロモシクロプロピル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン：
Figure 2010516698
30mlの無水DCM中、シクロプロピルアルコール（段階A）（1.303g、7.95mモル）の溶液に、無水ピリジン（1.2ml、1.1736g、14.8mモル）、TBSOTf（2.7ml、3.1077g、11.76モル）を添加し、そしてその溶液を室温で16時間、撹拌する。それをCHCl3/ブラインにより抽出し、そして有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減じ、そして粗生成物を、フラッシュ−カラムクロマトグラフィー（CHCl3/ヘキサン 1:10, Rf=0.4）を用いて精製した。収量：0.796g、36％。1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 3.95-3.75 (t, 2H), 1.95-1.85 (t, 2H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.95-0.80 (m, 11H), 0.15-0.05 (s, 6H)。
段階C：1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)シクロプロパン-1-スルホニルクロリド：
Figure 2010516698
15mlの無水ジエチルエーテル中、段階Bにおいて調製されたシクロプロピルブロミド（1.1227g、4.04mモル）の溶液に、−78℃でのペンタン中、ｔ-BuLiの1.7M溶液（4.8ml、8.16モル）を添加した。前記溶液を、この温度で30分間、撹拌し、そして次に、トランスファーカニューレを通して、-78℃での8mlのジエチルエーテル中、新しく蒸留された塩化スルフリルの溶液（0.65ml、1.029g、8.1mモル）中に移した。黄色の懸濁液を、室温に暖めた。溶媒を除去し、そして残渣を真空下で乾燥し、過剰の塩化スルフリルを除去した。次に、残渣を、ヘキサンにより２度、抽出し、そして濾過の後、溶媒を真空下で除去し、無色の油成物として、十分な純度で塩化スルホニルを得た。収量：870mg（72％）。1H-NMR （300 MHz, CDCl3): δ = 3.95-3.85 (t, 2H), 2.35-2.25 (t, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
段階D：1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-フルオロ-5-メチル- ベンズイミダゾ[6.5-d]イミダゾールシクロプロパン-3-スルホンアミド：
Figure 2010516698
例１（段階K）に従って、１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−フルオロ−５−メチル−ベンズイミダゾ［６，５−d］イミダゾール（81mg、0.19mモル）と、段階Cにおいて調製された塩化シクロプロピルスルホニル（162mg、0.38mモル）とを反応せしめ、標記生成物（46.6mg、36％）を得た。m/z = 687 [M-1]-。
段階E：1-(2-( tert -ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-N-(4-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1- メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
例１（段階L）に従って、前記化合物（46.6mg、0.067mモル）と、THF（1.5ml）中、カリウムトリメチルシラノレート（26mg、0.230mモル）とを反応せしめ、標記化合物（39mg、87％）を得た。
段階F：N-(4-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-(2- ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
1-(2-( tert -ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-N-(4-フルオロ-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-1- メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド（39mg、0.06mモル）を、THF（0.5ml）に溶解し、そして水性塩酸（1.2N、0.5ml）を0℃で添加した。反応混合物を2時間、撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（5ml）を添加した。その混合物を、EtOAc（３×5ml）により抽出した。有機層を組合し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、MeOH/CHCl3（1/9）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（27mg、83％）を得た。m/z = 549 [M+1]-。
例３：N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
段階A：5-ブロモ-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)安息香酸：
Figure 2010516698
-78℃でのTHF（30ml）中、２−フルオロアニリン（4.27ml、44.3mモル）の溶液に、LiHMDS（66.6ml、THF中、1M、66.6mモル）を滴下した。その反応混合物を10分間、撹拌し、そしてTHF（40ml）中、５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（5.63g、22.2mモル）の溶液を、前記混合物に添加した。反応を室温にゆっくり暖め、そしてこの温度で４時間、撹拌した。混合物を濃縮し、10％HCl溶液（70ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×200ml）により抽出した。組合された有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮乾燥した。煮沸CH2Cl2と共に粉砕することによる精製により、黄色の固形物として、4.40g（57％）の5-ブロモ-3,4-ジフルオロ2-(2-フルオロフェニルアミノ)安息香酸を得た。
段階B：メチル 5-ブロモ-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)ベンゾエート：
Figure 2010516698
THF（15ml）及びメタノール（5ml）の混合液中、5-ブロモ-3,4-ジフルオロ2-(2-フルオロフェニルアミノ)安息香酸（3.0g、8.67mモル）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（5.63ml、ヘキサン中、2M、11.3ml）を添加した。４時間の撹拌の後、反応をAcOHにより急冷し、そしてEtOAc（100ml）のより希釈した。有機溶液を水（50ml）及びブライン（50ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾燥し、淡黄色の固形物としてメチル 5-ブロモ-3,4-ジフルオロ2-(2-フルオロフェニルアミノ)ベンゾエート2.83g（91％）を得た。
段階C：メチル3,4-ジフルオロ2-(2-フルオロフェニルアミノ)-5-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエート：
Figure 2010516698
THF（40ml）中、メチル 5-ブロモ-3,4-ジフルオロ2-(2-フルオロフェニルアミノ)ベンゾエート（2.70g、7.50mモル）、トリメチルシリルアセチレン（1.23ml、8.63mモル）、CuI（143mg、0.75mモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（526mg、0.75mモル）及びi-Pr2NH（2.12ml、15.0mモル）の混合物を、室温で16時間、撹拌した。反応を濃縮し、そしてEtOAc（100ml）により希釈した。有機溶液を、飽和水性NH4Cl（50ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝５：95）により、褐色の固形物として、メチル3,4-ジフルオロ2-(2-フルオロフェニルアミノ)-5-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエート2.40g（85％）を得た。
段階D：メチル 5-アセチル-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)ベンゾエート：
Figure 2010516698
85％水性アセトン（40ml）中、メチル3,4-ジフルオロ2-(2-フルオロフェニルアミノ)-5-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエート（1.20g、3.18mモル）の懸濁液に、HgSO4（943mg、3.18mモル）及びH2SO4（0.33ml、6.36mモル）を添加した。反応を還流下で24時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、濃縮し、そしてEtOAc（100ml）により希釈した。有機溶液を、水（50ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝10：90）により、白色の固形物として、メチル 5-アセチル-3,4-ジフルオロ2-(2-フルオロフェニルアミノ)ベンゾエート832mg（81％）を得た。
段階E：メチル7-フルオロ-6-(2-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-カルボキシレート：
Figure 2010516698
THF（40ml）中、アセトンオキシム（3.17g、43.3mモル）の溶液に、t-BuOK（43.3ml、THF中、1M、43.3mモル）を添加した。室温での30分間の撹拌の後、その混合物を-78℃に冷却した。その混合物に、THF（70ml）中、メチル 5-アセチル-3,4-ジフルオロ2-(2-フルオロフェニルアミノ)ベンゾエート（4.0g、12.4mモル）の溶液を滴下した。−78℃での15分間の撹拌の後、反応を0℃に暖め、そしてその温度で４時間、撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液（200ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×200ml）により抽出した。有機溶液をブライン（100ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。
得られる油状物に、５％HCl溶液（100ml）及びメタノール（100ml）の混合物を添加した。その得られる懸濁液を還流下で1.5時間、加熱した。反応を室温に冷却し、半分の体積に濃縮し、そしてEtOAc（200ml）により希釈した。有機溶液を、ブライン（100ml）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝25：75）により、白色の固形物として、メチル7-フルオロ-6-(2-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-カルボキシレート2.84g（72％）を得た。
段階F：メチル7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-カルボキシレート：
Figure 2010516698
DMF（50ml）中、メチル7-フルオロ-6-(2-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-カルボキシレート（2.84g、8.93mモル）の懸濁液に、N−ヨードスクシンイミド（3.01g、13.4mモル）及びTFA（3ml）を添加した。室温での４時間の撹拌の後、反応を飽和NH4Cl水溶液（100ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×100ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（100ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc: ヘキサン＝25：75）により、褐色の固形物としてメチル7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-カルボキシレート（3.77g、95％）を得た。
段階G：7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-カルボン酸：
Figure 2010516698
THF（200ml）及び水（100ml）の混合液中、メチル7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-カルボキシレート（3.77g、8.49mモル）の溶液に、水（50ml）中、LiOH（1.20g、50mモル）の溶液を添加した。室温での３時間の撹拌の後、反応を濃縮し、1MのHCl溶液により酸性化し、そしてEtOAc（２×100ml）により抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、淡黄色の固形物として3.09g（95％）の7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-カルボン酸を得た。
段階H：8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][d]イソキサゾール：
Figure 2010516698
トルエン（100ml）中、7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-カルボン酸（3.09g、8.08mモル）の懸濁液に、トリエチルアミン（3.37ml、24.2mモル）及びジフェニルホスホリルアジド（2.18ml、10.1mモル）を添加した。反応を還流下で４時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、そして濃縮乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝75：25）により、褐色の固形物として、2.06g（60％）の8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][d]イソキサゾールを得た。
段階I：3-(シクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5- d][d]イソキサゾール：
Figure 2010516698
-78℃でのTHF（15ml）中、8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][d]イソキサゾール（200mg、0.47mモル）の溶液に、LiHMDS（0.52ml、THF中、1M、0.52mモル）を添加した。その反応混合物を0℃に暖め、そしてその温度で10分間、撹拌した。その反応へ、塩化シクロプロピルスルホニル（99mg、0.71mモル）を添加し、そしてその混合物を室温に暖めた。室温での16時間の撹拌の後、その反応を飽和NH4Cl水溶液（20ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×30ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（30ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝25：75）により、白色の固形物として、222mg（89％）の3-(シクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5- d][d]イソキサゾールを得た。
段階J：N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（15ml）中、3-(シクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5- d][d]イソキサゾール（139mg、0.26mモル）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（101mg、0.78mモル）を添加した。得られる濁った溶液を、室温で16時間、撹拌した。その反応を飽和NH4Cl水溶液（20ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×30ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（30ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝50：50）により、白色の固形物として、121mg（92％）のN-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5- イル)シクロプロパンスルホンアミドを得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.74 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 6.60 (m, 1H), 7.32 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.59(d, J = 12 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)。
例４：1-(2-ヒドロキシエチル)-N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5- イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
段階A：3-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)シクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4- ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][d]イソキサゾール：
Figure 2010516698
-78℃でのTHF（15ml）中、8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][d]イソキサゾール（例３、段階H）（150mg、0.35mモル）の溶液に、LiHMDS（0.39ml、THF中、1M、0.39mモル）を添加した。その反応混合物を-78℃で30分間、撹拌し、そして１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロプロパン−１−スルホニルクロリド（144mg、0.48mモル）を前記混合物に添加した。反応を、室温にゆっくりと暖め、そしてその温度で16時間、撹拌した。
その反応を飽和NH4Cl水溶液（20ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×30ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（30ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝10：90）により、淡黄色の固形物として、43mg（18％）の3-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)シクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4- ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][d]イソキサゾールを得た。
段階B：1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3- メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（5ml）中、3-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)シクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4- ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][d]イソキサゾール（43mg、0.062mモル）の溶液にカリウムトリメチルシラノレート（40mg、0.31mモル）を添加した。得られる溶液を、室温で24時間、撹拌した。その反応を飽和NH4Cl水溶液（10ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×10ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（10ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝25：75）により、淡黄色のペーストとして、22mg（53％）の1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3- メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミドを得た。
段階C：1-(2-ヒドロキシエチル)-N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（2ml）中、1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3- メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド（20mg、0.030mモル）の溶液に、HCl（0.10ml、水中、1.2N、0.12mモル）を添加した。１時間の撹拌の後、その反応を飽和NaHCO3水溶液（３ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×10ml）により抽出した。組合された有機溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝75：25）により、白色の固形物として、10mg（61％）の1-(2-ヒドロキシエチル)-N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミドを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.75 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.84 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 6.59 (m, 1H), 7.34 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 4, 8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 9.58 (s, 1H)。
例５：1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3- メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
段階A：3-(アリルシクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5- d][d]ジイソキサゾール：
Figure 2010516698
-78℃でのTHF（30ml）中、8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][d]イソキサゾール（例３、段階H）（300mg、0.70mモル）の溶液に、LiHMDS（0.77ml、THF中、1M、0.77mモル）を添加した。その反応混合物を-78℃で30分間、撹拌し、そして１−アリルシクロプロパン−１−スルホニルクロリド（253mg、1.40mモル）を前記混合物に添加した。反応を、室温にゆっくりと暖め、そしてその温度で３日間、撹拌した。その反応を飽和NH4Cl水溶液（40ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×50ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（50ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝25：75）により、白色の固形物として、109mg（27％）の3-(アリルシクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5- d][d]ジイソキサゾールを得た。
段階B：1-アリル-N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5- イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（10ml）中、3-(アリルシクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5- d][d]ジイソキサゾール（133mg、0.23mモル）の溶液に、０℃でカリウムトリメチルシラノレート（36mg、0.28mモル）を添加した。得られる溶液を、０℃で５時間、撹拌した。その反応を飽和NH4Cl水溶液（10ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×10ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（10ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝50：50）により、淡黄色のペーストとして、53mg（63％）の1-アリル-N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5- イル)シクロプロパン-1-スルホンアミドを得た。
段階C：1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3- メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（5ml）中、1-アリル-N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5- イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド（92mg、0.17mモル）の溶液に、N-メチルモルホリンN-オキシド（20mg、0.17mモル）及び四酸化オスミウム（0.11ml、水中、４％、0.017mモル）を添加した。16時間の撹拌の後、その反応を硫化ナトリウム溶液（４ml、１M）及びEtOAc（４ml）により急冷した。得られる混合物を30分間、撹拌し、そして分離した。その有機溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィー処理（メタノール：CH2Cl2＝10：90）により、薄い紫色のペーストとして、56mg（57％）の1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3- メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミドを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.90 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.57 (d, 1H), 6.57 (m, 1H), 7.33 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 11 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.53 (s, 1H)。
例６：N-(7-フルオロ-6-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
段階A：8-フルオロ-1-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][d]イソキサゾール：
Figure 2010516698
トルエン（20ml）中、７−フルオロ−６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−カルボン酸（WO2005/023759号に従って合成された）（321mg、0.80mモル）の懸濁液に、トリエチルアミン（0.34ml、2.40mモル）及びジフェニルホスホリルアジド（0.35ml、1.61mモル）を添加した。反応を、還流下で4時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、そして濃縮乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝75：25）により、褐色の固形物として、259mg（82％）の8-フルオロ-1-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][d]イソキサゾールを得た。
段階B：3-(シクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-1-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-5- メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][d] イソキサゾール：
Figure 2010516698
-78℃でのTHF（４ml）中、8-フルオロ-1-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][d]イソキサゾール（39mg、0.098mモル）の溶液に、LiHMDS（0.15ml、THF中、1M、0.15mモル）を添加した。その反応混合物を-78℃で10分間、撹拌し、そしてシクロプロピルスルホニルクロリド（28mg、0.20mモル）を前記混合物に添加した。反応を、室温にゆっくりと暖め、そしてその温度で３時間、撹拌した。その反応を飽和NH4Cl水溶液（10ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×10ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（10ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝50：50）により、白色の固形物として、21mg（43％）の3-(シクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-1-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-5- メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][d] イソキサゾールを得た。
段階C：N-(7-フルオロ-6-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（３ml）中、3-(シクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-1-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-5- メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][d] イソキサゾール（21mg、0.042mモル）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（16mg、0.13mモル）を添加した。その反応を、室温で16時間、撹拌し、飽和NH4Cl水溶液（10ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×10ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（10ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝75：25）により、白色の固形物として、20mg（100％）のN-(7-フルオロ-6-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]イソキサゾール-5- イル)シクロプロパンスルホンアミドを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.83 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 6.68 (dd, J= 4, 8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 9.68 (s, 1H)。
例７：N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[c]イソキサゾール-5- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
段階A：メチル7-フルオロ-6-(2-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[c]イソキサゾール-5-カルボキシレート：
Figure 2010516698
アセトン（36ml）及び水（12ml）の混合液中、メチル 5-アセチル-3,4-ジフルオロ2-(2-フルオロフェニルアミノ)ベンゾエート（例３、段階D）（1.50g、4.64mモル）の溶液に、NaN3（452mg、6.96mモル）を添加した。反応を65℃で16時間、加熱し、そして室温に冷却した。アセトンを濃縮し、そして得られる混合物をEtOAc（２×50ml）により抽出した。組合された有機溶液を、ブライン（50ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、黄色の固形物を得た。その固形物に、水（24ml）を添加し、そしてその反応を還流下で３時間、加熱した。反応を室温で冷却し、濾過し、そして水により洗浄した。得られる固形物を、65℃で24時間、P2O5と共に高い真空下で乾燥し、黄色の固形物として1.31g（89％）のメチル7-フルオロ-6-(2-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[c]イソキサゾール-5-カルボキシレートを得た。
段階B：メチル7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[c]イソキサゾール-5-カルボキシレート：
Figure 2010516698
DMF（40ml）中、メチル7-フルオロ-6-(2-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[c]イソキサゾール-5-カルボキシレート（1.31g、4.12mモル）の懸濁液に、N−ヨードスクシンイミド（1.39g、6.17mモル）及びTFA（2.4ml）を添加した。室温での４時間の撹拌の後、反応を飽和NH4Cl水溶液（100ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×100ml）により抽出した。その有機溶液を、ブライン（100ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝25：75）により、褐色の固形物として、1.71g（93％）のメチル7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[c]イソキサゾール-5-カルボキシレートを得た。
段階C：7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[c]イソキサゾール-5-カルボン酸：
Figure 2010516698
THF（10ml）及び水（5ml）の混合液中、メチル7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[c]イソキサゾール-5-カルボキシレート（214mg、0.48mモル）の溶液に、水（2.4ml）中、LiOH（57.5mg、2.40mモル）の溶液を添加した。室温での４時間の撹拌の後、反応を濃縮し、1MのHCl溶液により酸性化し、そしてEtOAc（２×20ml）により抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、オレンジ色の固形物として、184mg（100％）の7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[c]イソキサゾール-5-カルボン酸を得た。
段階D：8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][c]イソキサゾール：
Figure 2010516698
トルエン（10ml）中、7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[c]イソキサゾール-5-カルボン酸（184mg、0.48mモル）の懸濁液に、トリエチルアミン（0.20ml、1.44mモル）及びジフェニルホスホリルアジド（0.21ml、0.96mモル）を添加した。反応を還流下で４時間、加熱した。その混合物を室温に冷却し、そして濃縮乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝75：25）により、褐色の固形物として、132mg（64％）の8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][c]イソキサゾールを得た。
段階E：3-(シクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-l-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5- d][c]イソキサゾール：
Figure 2010516698
-78℃でのTHF（10ml）中、8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][c]イソキサゾール（124mg、0.29mモル）の溶液に、LiHMDS（0.35ml、THF中、1M、0.35mモル）を添加した。その反応混合物を-78℃で10分間、撹拌し、そしてシクロプロピルスルホニルクロリド（61mg、0.44mモル）を前記混合物に添加した。反応を、室温にゆっくりと暖め、そしてその温度で16時間、撹拌した。その反応を飽和NH4Cl水溶液（20ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×20ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（20ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝25：75）により、黄色の固形物として、122mg（79％）の3-(シクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-l-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5- d][c]イソキサゾールを得た。
段階F：N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[c]イソキサゾール-5- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（15ml）中、3-(シクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5- メチルベンズイミダゾロ[6,5-d][c] イソキサゾール（120mg、0.23mモル）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（87mg、0.68mモル）を添加した。その反応を、室温で16時間、撹拌し、飽和NH4Cl水溶液（20ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×30ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（30ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝50：50）により、淡黄色の固形物として、106mg（92％）のN-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[c]イソキサゾール-5- イル)シクロプロパンスルホンアミドを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.73 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 6.65 (m, 1H), 7.36 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 9.39 (s, 1H)。
例８：N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルベンゾ[c]イソキサゾール-5-イル)-1-(2- ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物は、例４（段階A, B及びC）に従って、８−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−メチルベンズイミダゾロ［６，５−ｄ］［ｃ］イソキサゾールから合成された。
例９：N-(7-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
段階A：メチル 4,6-ジクロロニコチネート：
Figure 2010516698
100mlのPOCl3中、メチル４，６−ジヒドロキシニコチネート（19.99g、118.3mモル）の懸濁液に、NEt3（15.2ml）を、0℃で20分間にわたって滴下した。その濃懸濁液を室温及び次に80℃に３時間、撹拌下で暖めた。次に、それを室温に冷却し、そしてさらに18時間、撹拌した。その混合物を、1.5Lの粉砕された氷中に注ぎ、EtOAc（３×150ml）により抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、DCMを用いてシリカゲル上で濾過し、標記化合物を黄色の油状物として得た（19.2g、79％）。Rf（EtOAc/ヘキサン＝１：１）＝0.55．1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.82 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)。
段階B：4,6-ジクロロニコチン酸：
Figure 2010516698
THF（400ml）、メタノール（100ml）及び水（100ml）の混合液中、メチル４，６−ジクロロニコチネートの溶液に、40mlの水中、NaOH（10g）の溶液を添加した。その混合物を室温で40分間、撹拌した。次に、溶媒を減じ、そしてそれを濃HClにより、約２のpHに酸性化した。それをEt2O/EtOAcの混合物を用いて抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、そして残渣を真空下で乾燥し、標記化合物を白色固形物として得た（12.3g、69％）。Rf (CHCl3/MeOH 10:1) = 0.85. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ = 8.80 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)。
段階C：4-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-6-クロロニコチン酸：
Figure 2010516698
無水THF50ml中、２−クロロ−４−ブロモアニリン（6.776g、33.1mモル）の溶液に、LHMDS（50ml、50mモル、1M/THF）を-78℃で15分間にわたって添加した。それをさらに30分間、撹拌し、次に50mlのTHF中、4,6−ジクロロニコチン酸（3g、15.7mモル）の溶液を滴下した。完全な添加の後、その混合物を徐々に室温にし、そして反応混合物をさらに12時間、撹拌した。その混合物を水により急冷し、そして1NのHCl（pH 0〜1）、次にブラインを添加した。
それをTHFを用いて抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、そして粗固形生成物を、200mlのEtOAcに懸濁した。その懸濁液を、還流温度での撹拌下で５分間、加熱した。それを室温に冷却し、そして沈殿物を濾過し、そしてEtOAにより洗浄し、そして50℃で５時間、油ポンプ真空下で乾燥し、標記化合物をオフホワイトの固形物として得た（4.05g、72％）。Rf (CHCl3/MeOH 10:1 ) = 0.3. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ = 10.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62-7.57 (dd, 1H), 7.55-7.48 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H)。
段階D：4-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-5,6-ジクロロニコチン酸：
Figure 2010516698
350mlのDMF中、4-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-6-クロロニコチン酸（13.25g、36.8mモル）の濃懸濁液に、NCS（4.94g、37mモル）を添加し、そしてその懸濁液を室温で３日間、撹拌した。反応は完全には進行しなかったので（NMR対照）、追加の1.987gのNCSを添加し、そしてその混合物を18時間、撹拌し、これに基づいて、反応は完結した。その混合物を、水（1L）中、20gのメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液中に注ぎ、そしてその濃懸濁液を30分間、放置した。それを濾過し、そして沈殿物を水、次にヘキサンにより洗浄し、そして油ポンプ真空下で50℃で24時間、乾燥し、白色固形物として所望する化合物を得た（13.11g、90％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ = 9.90 (s, br, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43-7.42 (dd, 1H), 6.99-6.97 (dd, 1H)。
段階E：メチル 4-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-5,6-ジクロロニコチネート：
Figure 2010516698
70mlのメタノール及び70mlのトルエンの混合液中、4-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-5,6-ジクロロニコチン酸（4.3975g、11.2mモル）の懸濁液に、TMS−ジアゾメタン（10ml、20mモル、2M/ヘキサン）を室温で少しずつ添加した。添加の最後で、懸濁液は溶液に変わり、そして次に沈殿物が再び形成された。その懸濁液を、ヘキサンにより希釈し、そして濾過した。沈殿物をヘキサンにより洗浄し、そして真空下で乾燥し、標記化合物3.03g（66％）を得た。Rf (EtOAc/ヘキサン 1 :3) = 0.5. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ = 9.29 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80-7.79 (d, 1H), 7.45-7.40 (dd, 1H), 7.05-7.03 (d, 1H), 3.65 (s, 3H)。
段階F：メチル 6-アジド-4-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-5-クロロニコチネート：
Figure 2010516698
メチル 4-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-5,6-ジクロロニコチネート（1.690g、4.14mモル）を、30mlのDMFに懸濁し、そしてその懸濁液を、あらゆるものが溶液になるまで、加熱した。それを、室温に冷却し、そしてその溶液に固体アジ化ナトリウム（0.533g、8.2mモル）を添加した。その黄色の溶液を室温で17時間、撹拌し、そして水により希釈した。沈殿物を濾過し、水及びヘキサンにより洗浄し、そして油ポンプ真空下で50℃で２時間、乾燥し、淡−褐色の固形物として標記化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6): δ = 9.85 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.80-7.79 (d, 1H), 7.46-7.40 (dd, 1H), 6.95-6.90 (d, 1H), 3.80 (s, 3H)。
段階G：メチル 6-アミノ-4-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-5-クロロニコチネート：
Figure 2010516698
DCM（6ml）及びAcOH（2ml）の混合液中、メチル 6-アジド-4-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-5-クロロニコチネート（316mg、0.76mモル）の懸濁液に、Znダスト（255mg、3.9mモル）を少しずつ添加した。添加の完結の後、それをさらに室温で30分間、撹拌した。次に、その混合物を、EtOAc（30ml）中に注ぎ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインにより洗浄した。有機画分を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去し、そして生成物を油ポンプ真空下で乾燥した（246mg、83％）。Rf(CHC13/MeOH 30:1) = 0.3. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ = 9.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.70-7.70 (d, 1H), 7.38-7.36 (dd, 1H), 7.1 (s, 1H, br), 6.68-6.67 (d, 1H), 3.76 (s, 3H)。
段階H：メチル7-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシレート：
Figure 2010516698
13mlのDMF中、メチル 6-アミノ-4-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-5-クロロニコチネート（966mg、2.48mモル）の懸濁液に、クロロアセトアルデヒド（50％水溶液、0.32ml、396mg、2.52mモル）を添加し、そしてその混合物を、密封された容器において、80℃に３時間、加熱した。暗溶液を室温に冷却し、そしてDMFを真空蒸留により除去した。残渣をTHFに溶解し、そしてカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン10：1＋2％TEA）により直接的に精製し、所望する生成物を得た（638mg、62％）。Rf (EtOAc/ヘキサン 10:1) = 0.4. 1H-NMR (500 MHz, MeOH-D3): δ = 9.16 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, 1H), 7.54-7.53 (d, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 7.19-7.17 (dd, 1H), 6.51-6.50 (d, 1H), 3.82 (s, 3H)。
段階I：7-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸：
Figure 2010516698
メタノール（30ml）及びTHF（10ml）の混合液中、メチル7-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシレートの溶液に、1Mの水酸化ナトリウム水溶液10mlを添加し、そしてその溶液を室温で18時間、撹拌した。溶媒を真空下で減じ、そしてそれを1MのHCl/EtOAc/THFを用いて抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得、これをさらに精製しないで使用した（200mg、62％）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6): δ = 9.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69- 7.68 (d, 1H), 7.35-7.33 (dd, 1H), 6.67-6.65 (d, br, 1H)。
段階J: 3-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-4-クロロ-1H-ジイミダゾ[1,2-a:4',5'-d]ピリジン-2(3H)-オン：
Figure 2010516698
5mlのEtOAc中、7-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボン酸（152mg、0.35mモル）（HCl塩）の懸濁液に、NEt3（0.14ml、102mg、1mモル）を添加し、そしてその混合物を５分間、撹拌し、これに基づいて、その懸濁液は溶液に変わった。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を油ポンプ真空下で乾燥した。この残渣を、4.5mlの無水トルエンに懸濁し、そしてそれを１分間、音波処理した。DPPA（0.1ml、124mg、0.44mモル）を添加し、そしてその懸濁液を、125℃の油浴温度でアルゴン下で撹拌しながら、５時間、加熱還流した。初期懸濁液は、約30分の加熱の後、暗溶液に変化し、そして次に、沈殿物が、さらに約30分の反応時間の後、形成される。５時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして揮発物を真空下で除去した。暗残渣をEt2Oにより洗浄し（超音波処理）、そして油ポンプ真空下で再び乾燥した。粗生成物を、同じ反応容器において、次の段階のために、精製しないで使用した。Rf (CHCl3/MeOH 4:1) = 0.5。
段階K：3-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-4-クロロ-1-(シクロプロピルスルホニル)-1H-ジイミダゾ[1,2-a:4'.5'- d]ピリジン-2(3H)-オン：
Figure 2010516698
3mlの無水THF中、粗生成物（段階J）の溶液に、0℃でLHMDS（0.4ml、0.4mモル、1M/THF）を添加し、そしてその混合物を５分間、撹拌した。シクロプロピルスルホンアミド（83mg、0.59mモル）を添加し、そしてその混合物を室温に暖め、そして15時間、撹拌した。その混合物をブラインにより急冷し、水により希釈し、そしてEtOAc/THF（３：１）の混合物を用いて抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。続くカラムクロマトグラフィー処理（100％EtOAc）により、標記化合物を褐色の油状物として得た（36mg、２回の最後の段階上で20％）。Rf (100% EtOAc) = 0.35. 1H-NMR (500 MHz, MeOH-D3): δ = 8.80 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, 1H), 7.68-7.66 (dd, 1H), 7.60-7.58 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H)。
段階L：N-(7-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
N-(7-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6- イル)シクロプロパンスルホンアミド（25mg、0.05mモル）の溶液に、固体KOTMS（21mg、0.16mモル）を添加し、そしてその曇った溶液を40℃で2.5時間、撹拌した。それを水性NH4Clにより急冷し、EtOAcにより抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（CHCl3/メタノール20：1）により精製し、標記化合物を褐色のペーストとして得た。Rf (CHCl3/MeOH 15: 1) = 0.25. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56-7.55 (d, 1H), 7.18-7.16 (dd, 1H), 6.30-6.29 (d, 1H), 6.45 (s, br, 1H), 6.10 (s, br, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 1.13-1.10 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 2H)。
例10：N-(7-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1-(2- ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例４（段階A, B及びC）に従って、3-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-4-クロロ-1-(シクロプロピルスルホニル)-1H-ジイミダゾ[1,2-a:4',5'- d]ピリジン-2(3H)-オン（例９参照のこと）から合成した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.87 - 0.98 (m, 2 H) 1.11 - 1.24 (m, 2 H) 1.99 - 2.13 (m, 2 H) 3.35 (s, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 6.46 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=2.28 Hz, 1 H) 7.54 - 7.67 (m, 1 H) 7.95 (d, J=1.45 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H).m/z = 519 [M-1]-。
例11：N-(8-クロロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例９（段階H〜L）に従って、メチル６−アミノ−５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ニコチネート（下記参照のこと）から合成する。
メチル 6-アミノ-5-クロロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ニコチネート：
段階A：6-ジクロロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ニコチン酸：
Figure 2010516698
85mlの無水THF中、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（11.3g、50.3mモル）の溶液に、-78℃で30分間にわたってLiHMDS（83ml、83mモル、1M/THF）を添加する。それをさらに30分間、撹拌し、次に85mlのTHF中、メチル４，６−ジクロロにコチネート（段階B, 例９）（5.00g、26.2mモル）の溶液を滴下する。添加の完結の後、その混合物を徐々に、室温に暖め、そしてさらに18時間、撹拌する。それを水により急冷し、次に1NのHCl（pH＝1）、続いてブラインを添加する。それをTHFを用いて抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除去し、そして粗固形物を300mlのEtOAcに懸濁する。その懸濁液を還流温度で５分間、撹拌下で加熱する。それを室温に冷却し、そして沈殿物を濾過し、そしてEtOAcにより洗浄し、そして50℃で５時間、油ポンプ真空下で乾燥する。
段階B：5,6-ジクロロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノニコチン酸：
Figure 2010516698
この化合物を、例９、段階Dに従って、6-ジクロロ4-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ニコチン酸（8.1g、23.5mモル）から合成する。標記化合物を得る。
段階C：メチル 5,6-ジクロロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ニコチネート：
Figure 2010516698
この化合物を、例９、段階Eに従って、5,6-ジクロロ4-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ニコチン酸（3.00g、7.64mモル）から合成する。
段階D：メチル 6-アジド-5-クロロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ニコチネート：
Figure 2010516698
この化合物を、例９、段階Fに従って、メチル 5,6-ジクロロ4-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ニコチネート（2.9g、6.5mモル）から合成する。
段階E：メチル 6-アミノ-5-クロロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ニコチネート：
Figure 2010516698
この化合物を、例９、段階Gに従って、メチル 6-アジド-5-クロロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ニコチネート（2.65g、5.9mモル）から合成する。
例12：N-(8-クロロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1-(2- ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例４（段階A, B及びC）に従って、4-クロロ-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-ジイミダゾ[1,2-a:4',5'- d]ピリジン-2(3H)-オン（例10）から出発して合成する。m/z = 549 [M-1]-。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.85 - 0.96 (m, 2 H) 1.12 - 1.24 (m, 2 H) 2.02 (t, J=6.63 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=6.63 Hz, 2 H) 6.43 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=10.68, 1.76 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1
H) 7.93 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H)。
例13：N-(8-フルオロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例９（段階H〜L）に従って、メチル６−アミノ−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ニコチネート（下記の参照のこと）から出発して合成する。
メチル 6-アミノ-5-フルオロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ニコチネート：
Figure 2010516698
メタノール/水（1/1）の混合液（20ml）中、メチル 6-アミノ-5-クロロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ニコチネート（2.0g、4.74mモル）（例11、段階E）の溶液に、セレクトフルオル（Selectfluor）（1.6g、4.74mモル）を添加する。その混合物を室温で一晩、撹拌し、EtOAcにより希釈し、そして0.5NのHCl及びブラインにより洗浄する。有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして減圧下で濃縮する。粗材料をHPLCにより精製し、標記化合物を得る。
例14：N-(7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例９（段階C〜L）に従って、メチル４，６−ジクロロ−５−メチル−ニコチネート（Journal of Heterocyclic Chemistry (1999), 36(4), 953-957）から出発して合成する。m/z = 485 [M-1]-。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ 0.69 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 7.22 (d,1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.56 (s, 1H)。
例15：N-(7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1-(2- ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例４（段階A, B及びC）に従って、３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−４−メチル−1H−ジイミダゾ［１，２−a: 4’, 5’−ｄ］ピリジン−２（3H）−オンから出発して合成する。
例16：1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-N-(7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン- 6-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例５（段階A, B及びC）に従って、３−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−４−メチル−1H−ジイミダゾ［１，２−a: 4’, 5’−ｄ］ピリジン−２（3H）−オンから出発して合成する。m/z = 559 [M-1]-。1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz): δ 0.97 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.38 (s,1H), 7.54 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)。
例17：N-(7-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例９（段階C〜L）に従って、メチル４，６−ジクロロ−５−メチル−ニコチネート（Journal of Heterocyclic Chemistry (1999), 36(4), 953-957）から出発して合成する。m/z = 454 [M-1]-。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ 0.78 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 6.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.34 (s, 1H)。
例18：N-(7-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1-(2- ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例４（段階A, B及びC）に従って、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−メチル−1H−ジイミダゾ［１，２−a: 4’, 5’−ｄ］ピリジン−２（3H）−オンから出発して合成する。m/z = 499 [M-1]-。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.88 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 6.30 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.35 (s, 1H)。
例19：N-(8-クロロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-[1,2,4]ジアゾール[4,3-a]ピリジン-6- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
段階A：5-クロロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ヒドラジニルニコチン酸：
Figure 2010516698
ヒドラジン一水和物（0.2ml、4.12mモル）を、N, N−ジメチルアセチルアセトアミド（2.00ml）中、メチル６−アミノ−５−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ニコチネート（例10、段階A, B及びC）（2g、4.5mモル）の溶液に添加する。90℃での１時間の撹拌の後、反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAcにより希釈する。有機層を水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。粗材料をDCMにより洗浄し、標記化合物を得る。
段階B：8-クロロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6- カルボン酸：
Figure 2010516698
無水酢酸（0.95mモル）を、0℃で、DCM（10ml）中、5-クロロ-4-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6-ヒドラジニルニコチン酸（0.4g、0.95mモル）の溶液に添加する。反応混合物を室温に暖め、さらに10分間、撹拌し、そしてPOCl3（0.95mモル）を添加する。室温での一晩の撹拌の後、その混合物を３日間、還流する。それをEtOAc及びNaHCO3により希釈し、そして20分間、撹拌する。有機層を、水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製する。
段階C：9-クロロ-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-メチル-6H-イミダゾ[4,5-d][1,2,4]トリアゾロ[4,3- a]ピリジン-7(8H)-オン：
Figure 2010516698
例３、段階Hに従って、9-クロロ-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-メチル-6H-イミダゾ[4,5-d][1,2,4]トリアゾロ[4,3- a]ピリジン-7(8H)-オン（0.34mg、0.76mモル）から合成し、標記化合物を得る。
段階D：9-クロロ-6-(シクロプロピルスルホニル)-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-メチル-6H-イミダゾ[4,5- d][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7(8H)-オン：
Figure 2010516698
 例３、段階Iに従って、9-クロロ-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-メチル-6H-イミダゾ[4,5-d][1,2,4]トリアゾロ[4,3- a]ピリジン-7(8H)-オン（100mg、0.22mモル）から合成し、標記化合物を得る。
段階E：N-(8-クロロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
例３、段階Jに従って、9-クロロ-6-(シクロプロピルスルホニル)-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-メチル-6H-イミダゾ[4,5- d][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7(8H)-オン（98mg、0.18mモル）から合成し、標記化合物を得る。
例20：N-(8-クロロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-1- (2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
例４、段階A, B及びCに従って、9-クロロ-8-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-メチル-6H-イミダゾ[4,5-d][1,2,4]トリアゾロ[4,3- a]ピリジン-7(8H)-オンから合成し、標記化合物を得る。
例21：N-(7-クロロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-3a,7a-ジヒドロ-3H- イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)シクロプロパンスルホンアミド：
段階A：7-クロロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5- カルボン酸：
Figure 2010516698
-78℃でのTHF（20ml）中、２−フルオロ−４−ヨード−アニリン（2.9g、22.1mモル）の溶液に、LiHMDS（33.3ml、THF中、1M、33.3mモル）を滴下する。反応混合物を10分間、撹拌し、そしてTHF（30ml）中、６−ブロモ−７−クロロ−３−メチル−3H−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（WO2005/051906号）（5.63g、10.1mモル）の溶液を、前記混合物に添加する。反応を室温にゆっくり暖め、そしてこの温度で16時間、撹拌する。混合物を濃縮し、10％HCl溶液（70ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×200ml）により抽出する。組合された有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮乾燥する。煮沸CH2Cl2と共に粉砕することによる精製により、標記化合物を得る。
段階B：8-クロロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチル-3,5-ジヒドロジイミダゾ[4,5-b:4',5'-e]ピリジン-2(1H)-オン：
Figure 2010516698
トルエン（80ml）中、7-クロロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5- カルボン酸（2.75g、6.16mモル）の懸濁液に、トリエチルアミン（2.57ml、18.5mモル）及びジフェニルホスホリルアジド（1.56ml、7.7mモル）を添加する。反応を還流下で４時間、加熱する。その混合物を、室温に冷却し、そして濃縮乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、標記化合物を得る。
段階C：8-クロロ-3-(シクロプロピルスルホニル)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチル-3,4a,5,7a- テトラヒドロジイミダゾ[4,5-b:4',5'-e]ピリジン-2(1H)-オン：
Figure 2010516698
-78℃でのTHF（６ml）中、8-クロロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチル-3,5-ジヒドロジイミダゾ[4,5-b:4',5'-e]ピリジン-2(1H)-オン（200mg、0.36mモル）の溶液に、LiHMDS（0.54ml、THF中、1M、0.54mモル）を添加した。その反応混合物を-78℃で10分間、撹拌し、そしてシクロプロピルスルホニルクロリド（100mg、0.72mモル）を前記混合物に添加した。反応を、室温にゆっくりと暖め、そしてその温度で３時間、撹拌した。その反応を飽和NH4Cl水溶液（10ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×10ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（10ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、標記化合物を得た。
段階D：N-(7-クロロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-3a,7a-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5- b]ピリジン-5-イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（５ml）中、8-クロロ-3-(シクロプロピルスルホニル)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチル-3,4a,5,7a- テトラヒドロジイミダゾ[4,5-b:4',5'-e]ピリジン-2(1H)-オン（79mg、0.144mモル）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（55mg、0.43mモル）を添加した。その反応を、室温で16時間、撹拌し、飽和NH4Cl水溶液（10ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×10ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（10ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、標記化合物を得た。
例22：N-(7-クロロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-3a,7a-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5- b]ピリジン-5-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
段階A：3-(1-(2-(Tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)シクロプロピルスルホニル)-8-クロロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチル-3,4a,5,7a-テトラヒドロジイミダゾ[4,5-b:4',5'-e]ピリジン-2(1H)-オン：
Figure 2010516698
-78℃でのTHF（５ml）中、8-クロロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチル-3,5-ジヒドロジイミダゾ[4,5-b:4',5'-e]ピリジン-2(1H)-オン（例16、段階B）（150mg、0.35mモル）の溶液に、LiHMDS（0.39ml、THF中、1M、0.39mモル）を添加した。その反応混合物を-78℃で30分間、撹拌し、そして1−（2−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリド（144mg、0.48mモル）を前記混合物に添加した。反応を、室温にゆっくりと暖め、そしてその温度で16時間、撹拌した。その反応を飽和NH4Cl水溶液（20ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×30ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（30ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、所望の化合物を得た。
段階B：1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-N-(7-クロロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-3a,7a-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（５ml）中、3-(1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)シクロプロピルスルホニル)-8-クロロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチル-3,4a,5,7a-テトラヒドロジイミダゾ[4,5-b:4',5'-e]ピリジン-2(1H)-オン（86mg、0.124mモル）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（80mg、0.62mモル）を添加した。得られる溶液を、室温で24時間、撹拌する。その反応を飽和NH4Cl水溶液（10ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×10ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（10ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、所望の化合物を得た。
段階C：N-(7-クロロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-3a,7a-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5- b]ピリジン-5-イル)-1-(2-ヒドロキシエチルシクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（2ml）中、1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-N-(7-クロロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチル-3a,7a-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド（40mg、0.060mモル）の溶液に、HCl（0.20ml、水中、1.2N、0.24mモル）を添加する。１時間の撹拌の後、反応を飽和NaHCO3水溶液（3ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×10ml）により抽出する。組合された有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮する。シリガゲルクロマトグラフィー処理により、標記化合物を得る。
例23：N-(7-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
段階A：4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボン酸の調製：
Figure 2010516698
0℃でのTHF（29ml）中、メチル４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−カルボキシレート（6.01g、29.03mモル、WO2004/031174号）の溶液に、撹拌下で29mlの1.0Mの水性LiOHを添加する。得られる混合物を、0℃で40分間、連続して撹拌し、そしてTLCによりモニターする。反応混合物を水により希釈し、そして1.0Mの水性HClによりpH１〜２に酸性化する。粗生成物を、有機層と水性層との間に懸濁する。濾過の後、水及びヘキサンにより洗浄し、そして真空下で乾燥し、生成物を得る。
段階B：4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-6-クロロ-ピリダジン-3-カルボン酸：
Figure 2010516698
-78℃でアルゴン下でのTHF（50ml）中、４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミン（3.15g、16.58mモル）の撹拌された溶液に、LiHMDS（24.9ml、24.9mモル、ヘキサン中、1.0M）を滴下する。-78℃での１時間の撹拌の後、THF（10ml）中、４，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸（1.6g、8.29mモル）の溶液を滴下する。得られる混合物を、室温にゆっくり暖め、そして18時間、連続して撹拌する。反応を5mlの水の添加により急冷し、酢酸エチルにより希釈し、1.0Mの水性HClによりpH１〜２に酸性化する。層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（30ml×３）により抽出する。組合された有機層をブライン（30ml×３）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得る。
段階C：4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-6-クロロ-ピリダジン-3-カルボン酸 tert-ブチル エステル：
Figure 2010516698
室温でのアルゴン下でのTHF（10ml）中、4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-6-クロロ-ピリダジン-3-カルボン酸（516mg、1.49mモル）の撹拌された溶液に、THF（1.0ml）中、２−tert−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソウレア（1.49g、7.45mモル）の溶液を添加する。得られる混合物を６時間、還流する。次の反応混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチルにより希釈する。有機層を10％K2CO3（20ml×２）及び飽和NaCl（30ml×３）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮する。残渣を30mlのジクロロメタンに溶解し、そして得られる白色固形物（ウレア副産物）を濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物を得る。
段階D：6-アジド-4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリダジン-3-カルボン酸 tert-ブチル エステル：
Figure 2010516698
室温でアルゴン下でのDMF（5ml）中、4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-6-クロロ-ピリダジン-3-カルボン酸 tert-ブチル エステル（300mg、0.74mモル）の溶液に、アジ化ナトリウム（96mg、1.48mモル）を撹拌下で添加する。反応混合物を50℃で６時間、撹拌する。室温への冷却の後、反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして水、飽和NaHCO3（20ml×３）及び飽和NaCl（30ml×３）により洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物を得る。
段階E：6-アミノ-4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-6-クロロ-ピリダジン-3-カルボン酸 tert- ブチル エステル：
Figure 2010516698
5mlの混合された溶媒（３：１ v/v, ジクロロメタン/酢酸）中、6-アジド-4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-6-クロロ-ピリダジン-3-カルボン酸 tert-ブチル エステル（122mg、0.30mモル）の撹拌された溶液に、亜鉛粉末（98mg、1.5mモル）を室温で添加する。３時間後、反応混合物を酢酸エチル（50ml）中に注ぐ。有機層を、水、飽和NaHCO3（30ml×３）及び飽和NaCl（30ml×３）により洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物を得る。
段階F：7-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ[ 1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸：
Figure 2010516698
ボンベ反応器におけるエタノール（５ml）中、6-アミノ-4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-6-クロロ-ピリダジン-3-カルボン酸 tert- ブチル エステル（61mg、0.16mモル）の懸濁された溶液に、室温でクロロアセトアルデヒド（50％水溶液0.12ml、5.0当量）を添加する。反応混合物を密封し、そして80℃で２日間、撹拌し、そして次に室温に冷却する。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチル（20ml）により希釈する。有機層を飽和NaCl（20ml×３）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物を得る。
段階G：1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H,3H-1,3,4,4a,7-ペンタアザ-s-インダセン-2-オン：
Figure 2010516698
例21、段階Bに従って、7-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ[ 1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸から合成し、標記化合物を得る。
段階H：1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-3-(ブタン-2-スルホニル)-1H,3H-1,3,4,4a,7-ペンタアザ-s-インダセン- 2 -オン：
Figure 2010516698
例21、段階Cに従って、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H,3H-1,3,4,4a,7-ペンタアザ-s-インダセン-2-オンから合成し、標記化合物を得る。
段階I：シクロプロパンスルホン酸 [7-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6- イル]-アミド：
Figure 2010516698
例４、段階Dに従って、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-3-(ブタン-2-スルホニル)-1H,3H-1,3,4,4a,7-ペンタアザ-s-インダセン- 2 -オンから合成し、標記化合物を得る。
例24：N-(7-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1-(2- ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
例22、段階A, B及びCに従って、1-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H,3H-1,3,4,4a,7-ペンタアザ-s-インダセン-2-オンから合成し、標記化合物を得る。
例25：N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例21（段階A〜D）に従って、６−クロロ−７−フルオロピラゾロ［１，５−a］ピリミジン−５−カルボン酸（WO2005/051906号）から出発して合成する。
例26：N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-1-(2- ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例22（段階A〜C）に従って、３−（シクロプロピルスルホニル）−９−フルオロ−１−（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−1H−ピラゾロ［１，５−a］プリン−2(3H)−オン（例25）から出発して合成する。
例27：N-(6-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-3-メチルイソキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例４（段階B〜D）に従って、６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチルイソキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（WO2005/051906号）から出発して合成する。
例28：N-(6-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-3-メチルイソキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5- イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例４（段階A〜C）に従って、７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−5H−イミダゾ［４，５−e］イソキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−6(7H)−オン（例27）から出発して合成する。
例29：N-(6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-7-フルオロ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
段階A：7-フルオロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-2H-インダゾール-5-カルボン酸 メチルエステル：
Figure 2010516698
DMF（10ml）中、メチル５−アセチル−２−（２−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロベンゾエート（500mg、1.55mモル、例３、段階Dからの）の溶液に、ヒドラジン（0.06ml、1.85mモル）を添加した。室温での16時間の撹拌の後、反応をNH3Cl溶液により急冷し、そしてEtOAcにより抽出する。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮し、740mg（75％）の標記化合物を得る。
段階B：7-フルオロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-カルボン酸 メチルエステル：
Figure 2010516698
DMF（5ml）中、7-フルオロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-3-メチル-2H-インダゾール-5-カルボン酸 メチル エステル（146mg、0.46mモル）の溶液に、炭酸カリウム（95mg、0.69mモル）及びヨードメタン（0.034ml、0.55mモル）を添加した。反応を室温で一晩、撹拌し、EtOAcにより希釈し、そして水により洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝75：25）により、40mg（26％）の標記化合物及び81mg（53％）の7-フルオロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸 メチルエステルを得た。
段階C：7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-カルボン酸 メチルエステル：
Figure 2010516698
DMF（5ml）中、7-フルオロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-2,3-ジメチル2H-インダゾール-5-カルボン酸 メチルエステル（141mg、0.43mモル）の溶液に、NIS（144mg、0.64mモル）及びTFA（0.20ml）を添加し、そして反応を室温で４時間、撹拌した。粗混合物をEtOAcにより希釈し、そして水により洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝75：25）により、黄色の固形物として137mg（70％）の標記化合物を得た。
段階D：7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-カルボン酸：
Figure 2010516698
THF（10ml）及び水（5ml）の混合液中、7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-2,3-ジメチル2H-インダゾール-5-カルボン酸 メチル エステル（137mg、0.30mモル）の溶液に、LiOHの溶液（1.50ml、水中、1M、1.50mモル）を添加した。室温での４時間の撹拌の後、反応を濃縮し、1MのHCl溶液により酸性化し、そしてEtOAc（２×20ml）により抽出した。その有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、オレンジ色の固形物として126mg（96％）の標記化合物を得た。
段階E：8-フルオロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,3-ジメチル2,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-f]インダゾール-6- オン：
Figure 2010516698
トルエン（10ml）中、7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-2,3-ジメチル2H-インダゾール-5-カルボン酸（126mg、0.29mモル）の懸濁液に、トリエチルアミン（0.13ml、0.90モル）及びジフェニルホスホリルアジド（0.081ml、0.38mモル）を添加した。その反応を、還流下で４時間、加熱した。混合物を室温に冷却し、そして濃縮乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン＝75：25）により、淡黄色の固形物として51mg（39％）の標記化合物を得た。
段階F：5-シクロプロパンスルホニル-8-フルオロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,3-ジメチル-2,7-ジヒドロ-5H- イミダゾ[4,5-f]インダゾール-6-オン：
Figure 2010516698
-78℃でのTHF（５ml）中、8-フルオロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,3-ジメチル2,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-f]インダゾール-6- オン（34mg、0.077mモル）の溶液に、LiHMDS（0.12ml、THF中、1M、0.12mモル）を添加した。その反応混合物を-78℃で10分間、撹拌し、そしてシクロプロピルスルホニルクロリド（22mg、0.15mモル）を前記混合物に添加した。反応を、室温にゆっくりと暖め、そしてその温度で16時間、撹拌した。その反応を飽和NH4Cl水溶液（10ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×10ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（20ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン=25：75）により、黄色の固形物として標記化合物24mg（57％）を得た。
段階G：N-(6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-7-フルオロ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（３ml）中、5-シクロプロパンスルホニル-8-フルオロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,3-ジメチル2,7-ジヒドロ-5H- イミダゾ[4,5-f]インダゾール-6-オン（24mg、0.044mモル）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（11mg、0.088mモル）を添加した。その反応を、室温で５時間、撹拌し、飽和NH4Cl水溶液（５ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×10ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（15ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン=50：50）により、標記化合物19mg（83％）を得た。m/z = 517 [M-1]-。 1H NMR (DMSO- d6 400 MHz): δ 0.78 (m, 4H), 2.48 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 6.38 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 9.23 (s, 1H)。
例30：N-(6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-7-フルオロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例29（段階C〜G）に従って、7-フルオロ-6-(2-フルオロ-フェニルアミノ)-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸 メチルエステル（段階B, 例29）から出発して合成した。m/z = 517 [M-1]-。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.71 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.49 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 9.26 (s, 1H)。
例31：N-(6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-7-フルオロ-2,3-ジメチル2H-インダゾール-5-イル)-1-(2- ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例４（段階A〜C）に従って、8-フルオロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2,3-ジメチル-2,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-f]インダゾール-6- オン（例29）から出発して合成した。
例32：N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルイソキサゾロ[4,3-b]ピリジン-5- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
段階A：メチル7-フルオロ-6-(2-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルイソキサゾロ[4,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート：
Figure 2010516698
アセトン（36ml）及び水（12ml）の混合液中、メチル６−アセチル−５−クロロ−４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルアミノ）ピコリナト（WO2005/051906号）（2g、5mモル）の溶液に、NaN3（487mg、7.5mモル）を添加する。反応を65℃で16時間、加熱し、そして室温に冷却する。アセトンを濃縮し、そして得られる混合物をEtOAc（２×50ml）により抽出する。組合された有機溶液をブライン（50ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、黄色の固形物を得る。この固形物に、水（24ml）を添加し、そして反応を還流下で３時間、加熱する。反応を室温に冷却し、濾過し、そして水により洗浄する。得られる固形物を高い真空下で、65℃で24時間、P2O5上で乾燥し、標記化合物を得る。
段階B：メチル7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルイソキサゾロ[4,3-b]ピリジン-5- カルボキシレート：
Figure 2010516698
DMF（40ml）中、メチル7-フルオロ-6-(2-フルオロフェニルアミノ)-3-メチルイソキサゾロ[4,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート（1.35g、4.25mモル）の懸濁液に、N−ヨードスクシンイミド（1.43g、6.37mモル）及びTFA（2.5ml）を添加する。室温での４時間の撹拌の後、反応を飽和NH4Cl水溶液（100ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×100ml）により抽出する。組合された有機溶液をブライン（100ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、標記化合物を得る。
段階C：7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルイソキサゾロ[4,3-b]ピリジン-5-カルボン酸：
Figure 2010516698
THF（10ml）及び水（5ml）の混合液中、メチル7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルイソキサゾロ[4,3-b]ピリジン-5- カルボキシレート（250mg、0.56mモル）の溶液に、水（2.4ml）中、LiOH（67mg、2.8mモル）の溶液を添加する。室温での４時間の撹拌の後、反応を濃縮し、1MのHCl溶液により酸性化し、そしてEtOAc（２×20ml）により抽出する。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、標記化合物を得る。
段階D：8-フルオロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-メチル-5H-イミダゾ[4,5-b]イソキサゾロ［3,4-e]ピリジン- 6(7H)-オン：
Figure 2010516698
トルエン（10ml）中、7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルイソキサゾロ[4,3-b]ピリジン-5-カルボン酸（241mg、0.56mモル）の懸濁液に、トリエチルアミン（0.23ml、1.68モル）及びジフェニルホスホリルアジド（0.26ml、1.21mモル）を添加した。その反応を、還流下で４時間、加熱した。混合物を室温に冷却し、そして濃縮乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、標記化合物を得る。
段階E：5-(シクロプロピルスルホニル)-8-フルオロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-メチル-5H-イミダゾ[4,5- b]イソキサゾロ[3,4-e]ピリジン-6(7H)-オン：
Figure 2010516698
-78℃でのTHF（10ml）中、8-フルオロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-メチル-5H-イミダゾ[4,5-b]イソキサゾロ［3,4-e]ピリジン- 6(7H)-オン（143mg、0.33mモル）の溶液に、LiHMDS（0.38ml、THF中、1M、0.38mモル）を添加した。その反応混合物を-78℃で10分間、撹拌し、そしてシクロプロピルスルホニルクロリド（69mg、0.50mモル）を前記混合物に添加した。反応を、室温にゆっくりと暖め、そしてその温度で16時間、撹拌した。その反応を飽和NH4Cl水溶液（20ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×20ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（20ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、標記化合物を得た。
段階F：N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルイソキサゾロ[4,3-b]ピリジン-5- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（15ml）中、3-(シクロプロパンスルホニル)-8-フルオロ-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メチルベンズイミダゾロ[6,5-d]イソキサゾール（131mg、0.25mモル）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（95mg、0.75mモル）を添加した。その反応を、室温で16時間、撹拌し、飽和NH4Cl水溶液（20ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×30ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（30ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、標記化合物を得た。
例33：N-(7-フルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3-メチルイソキサゾロ[4,3-b]ピリジン-5- イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例４（段階A〜C）に従って、8-フルオロ-7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-メチル-5H-イミダゾ[4,5-b]イソキサゾロ［3,4-e]ピリジン- 6(7H)-オン（例32）から出発して合成する。
例34：N-(7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルキナゾリン-6- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
段階A：5-ブロモ-2,3,4-トリフルオロ安息香酸：
Figure 2010516698
-78℃でのTHF（50ml）中、iPr2NH（56.8mモル、8ml）の溶液に、nBuLi（ヘキサン中、1.6M、56.8ml、35.5mモル）の溶液を滴下した。ドライアイス槽を除去し、そしてその混合物を0℃で約15分間、撹拌した。その混合物を、-78℃に冷却されたTHF（50ml）中、１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン（47.4mモル、10g）の溶液にカニューレを通して移す。オレンジ色の溶液を-78℃で１時間、撹拌し、次に新たに粉砕された乾燥CO2にカニューレを通して移した。反応を室温に暖め、そして一晩、撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、10％HCl（300ml）により急冷し、エーテル（100ml×３）により抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、標記化合物（10.6g、88％）を得た。
段階B：5-ブロモ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸：
Figure 2010516698
-78℃でのTHF（80ml）中、２−フルオロ−アニリン（177mモル、17.0ml）の溶液に、LiHMDS（265mモル、265ml）を添加し、そして30分間、撹拌した。この反応に、-78℃でのTHF（60ml）中、５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（78.4mモル、20.1g）の溶液を添加した。反応を室温に暖め、そしてその温度で一晩、撹拌した。反応を濃縮し、そして10％HCl（180ml）をゆっくり添加した。その混合物を、酢酸エチル（100ml×３）により抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、CH2Cl2（約250ml）に取り、そして45℃に10分間、加熱した。CH2Cl2を用いての粉砕による精製により、淡黄色の固形物として11g（72％）の所望する生成物を得た。
段階C：メチル 5-ブロモ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロベンゾエート：
Figure 2010516698
O℃に冷却された、THF：メタノール（60：20）中、5-ブロモ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ安息香酸（30.3mモル、11g）の溶液に、ヘキサン（39.39mモル、19.7ml）中、2MのTMSCHN2の溶液を滴下した。添加の完結の後、反応混合物を室温に暖め、そしてさらに４時間、撹拌した。粗反応を、酢酸により急冷し、そしてEtOAcにより抽出した。有機層を組合し、水により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を真空下で乾燥し、そして11g（96％）の標記化合物を得た。
段階D：メチル2-(2-フルオロフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ5-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエート：
Figure 2010516698
THF（116ml）中、メチル 5-ブロモ-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロベンゾエート（21．68mモル、8.1g）の溶液を充填された、オーブンで乾燥されたフラスコに、CuI（2.16mモル、0.4g）及びiPr2NH（43.36mモル、6.1ml）を添加した。添加の完結後、反応をアルゴンによりパージし、そしてPd(PPh3)2Cl2(3.73 mモル、2.62g)及びTMS-アセチレン(26.88mモル、3.7ml)を添加する。反応混合物を室温で16時間、撹拌し、濃縮し、そしてEtOAcに取る。有機画分をNH4Cl、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮する。粗材料を、ヘキサン中、５％〜20％のEtOAcを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物6.96g（85％）を得た。
段階E：メチル 5-アセチル-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロベンゾエート：
Figure 2010516698
アセトン：水（70：12ml）中、メチル2-(2-フルオロフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロ5-((トリメチルシリル)エチニル)ベンゾエート（9mモル、3.5g）、HgSO4（9mモル、2.67g）及び濃硫酸（18mモル、0.96ml）の混合物を、65℃で一晩、還流した。その混合物を濃縮し、EtOAcにより希釈し、そして水及びブラインにより洗浄した。有機画分を組合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。粗材料（褐色の固形物）を、メタノールと共に粉砕し、そして沈殿物を濾過し、追加のメタノールにより洗浄し、そして乾燥し、所望する生成物を得る（1.78g、60％）。
段階F：メチル 5-アセチル-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロベンゾエート：
Figure 2010516698
DMF（10ml）中、メチル 5-アセチル-2-(2-フルオロフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロベンゾエート（0.47mモル、0.16g）の溶液に、NIS（0.56mモル、0.13g）及びTFA（0.10ml）を添加し、そして反応を室温で一晩、撹拌した。粗反応をEtOAcにより希釈し、そして水により洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、所望する生成物0.23g（90％）を得た。
段階G：メチル7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルキナゾリン-6-カルボキシレート：
Figure 2010516698
DMA（5ml）中、メチル 5-アセチル-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-3,4-ジフルオロベンゾエート（230mg、0.55mモル）及びホルムアミドアセテート（68mg、0.66mモル）の混合物を、95℃で６時間、加熱した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、そして水及びブラインにより洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮し、205mg（88％）の標記化合物を得た。
段階H：7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルキナゾリン-6-カルボン酸：
Figure 2010516698
THF（10ml）及び水（5ml）の混合液中、メチル7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルキナゾリン-6-カルボキシレート（205mg、0.48mモル）の溶液に、水（2.4ml）中、LiOH（57mg、2.4mモル）の溶液を添加した。室温での４時間の撹拌の後、反応を濃縮し、1MのHCl溶液により酸性化し、そしてEtOAc（２×20ml）により抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、190mg（96％）の標記化合物を、オレンジ色の固形物として得た。
段階I：3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-4-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-2(3H)-オン：
Figure 2010516698
トルエン（10ml）中、7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルキナゾリン-6-カルボン酸（190mg、0.47mモル）の懸濁液に、トリエチルアミン（0.19ml、1.41モル）及びジフェニルホスホリルアジド（0.20ml、0.94mモル）を添加した。その反応を、還流下で４時間、加熱した。混合物を室温に冷却し、そして濃縮乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン=75：25）により、褐色の固形物として標記化合物143mg（75％）を得る。
段階J：3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1-(シクロプロピルスルホニル)-4-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-2(3H)-オン：
Figure 2010516698
-78℃でのTHF（10ml）中、3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-4-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-2(3H)-オン（50mg、0.12mモル）の溶液に、LiHMDS（0.16ml、THF中、1M、0.16mモル）を添加した。その反応混合物を-78℃で10分間、撹拌し、そしてシクロプロピルスルホニルクロリド（25mg、0.18mモル）を前記混合物に添加した。反応を、室温にゆっくりと暖め、そしてその温度で16時間、撹拌した。その反応を飽和NH4Cl水溶液（10ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×10ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（20ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン=25：75）により、黄色の固形物として標記化合物46mg（75％）を得た。
段階K：N-(7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルキナゾリン-6- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（５ml）中、3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1-(シクロプロピルスルホニル)-4-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-2(3H)-オン（46mg、0.09mモル）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（35mg、0.27mモル）を添加した。その反応を、室温で16時間、撹拌し、飽和NH4Cl水溶液（５ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×10ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（15ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理（EtOAc：ヘキサン=50：50）により、淡黄色の固形物として標記化合物39mg（90％）を得た。m/z = 515 [M-1]-。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ 0.85 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 6.61 (m, 1H), 7.36 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)。
例35：N-(7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルキナゾリン-6-イル)-1-(2- ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
段階A：3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1-(1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)シクロプロピルスルホニル)- 4-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-2(3H)-オン：
Figure 2010516698
-78℃でのTHF（５ml）中、3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)- 4-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-2(3H)-オン（例34、段階H）（90mg、0.22mモル）の溶液に、LiHMDS（0.29ml、THF中、1M、0.29mモル）を添加した。その反応混合物を-78℃で30分間、撹拌し、そして1−（2−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）シクロプロパン−１−スルホニルクロリド（99mg、0.33mモル）を前記混合物に添加した。反応を、室温にゆっくりと暖め、そしてその温度で16時間、撹拌した。その反応を飽和NH4Cl水溶液（20ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×30ml）により抽出した。組合された有機溶液をブライン（30ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、標記化合物を得た。
段階B：N-(7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルキナゾリン-6-イル)-1-(2-(tert- ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（５ml）中、3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1-(1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)シクロプロピルスルホニル)- 4-フルオロ-8-メチル-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-2(3H)-オン（66mg、0.1mモル）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（65mg、0.5mモル）を添加した。得られる溶液を、室温で24時間、撹拌する。その反応を、飽和NH4Cl水溶液（10ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×10ml）により抽出する。組合された有機溶液をブライン（10ml）により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、所望の化合物を得る。
段階C：N-( 7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルキナゾリン-6-イル)-1-(2- ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
THF（2ml）中、N-(7-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルキナゾリン-6-イル)-1-(2-(tert- ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド（36mg、0.056mモル）の溶液に、HCl（0.18ml、水中、1.2N, 0.22mモル）を添加する。１時間の撹拌の後、反応を飽和NaHCO3水溶液（3ml）により急冷し、そしてEtOAc（２×10ml）により抽出する。組合された有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー処理により、標記化合物を得る。
例36：N-（7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルシンノリン-6- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例34に従って、7-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルシンノリン-6- カルボン酸（WO2005/051302号）から出発して合成する。
例37：:N-(7-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルシンノリン-6-イル)-1-(2- ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例35（段階A〜C）に従って、８−（２，４-ジクロロフェニル）−９−フルオロ−４−メチル−6H−イミダゾ［4,5−g］シンノリン−７（8H）−オン（例36）から出発して合成する。
例38：N-(7-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルキノリン-6- イル)シクロプロパンスルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例34に従って、7-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルキノリン-6- カルボン酸（WO2005/051302号）から出発して合成する。
例39：N-｛7-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)-8-フルオロ-4-メチルキノリン-6-イル)-1-(2- ヒドロキシエチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド：
Figure 2010516698
この化合物を、例35（段階A〜C）に従って、３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−８−メチル−1H−イミダゾ［4,5-g］キノリン−2(3H)−オン（例３８）から出発して合成する。
例40：生物学的活性：
IC50データの生成：
材料及び試薬の調製：ヒトGST−MEK1及び構造的に５種の活性対立遺伝子GST−MEK1CA（突然変異Ser218Asp 及び Ser222Aspを有する）を、野生型ヒトMEK1 cDNAからの酵母発現ベクターpGEM4Z (Promega, Madison, WI)中にサブクローン化することができる。GST−MEK1CAは、E. コリにおいて発現され、そしてGlutathione Sepharose 4B 親和性樹脂 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)を用いて部分的に精製され得る。
ERK2対立遺伝子は、10 pUSEamp (Upstate Biotechnology, Inc., Waltham, MA)におけるMAPK2/Erk2 cDNA（野生型）から、ベクターpET21a (Novagen, Madison, WI)中にサブクローン化され、N−末端ヒスチジン−標識されたマウスERK2対立遺伝子がもたらされる。ERD2が発現され、そして均質性に精製される［Zhang, 1993 #33］。ミエリン塩基性タンパク質（MBP）は、Gibco BRL (Rockville, MD)から購入され得る。
EasyTides アデノシン 5 '-三リン酸 (ATP) ([γ-33P]) (NEN Perkin Elmer, Wellesley, MA)は、すべてのキナーゼ反応のための放射性ラベルの源である。活性化されたRaf-1（切断された）及び活性化されたMAPKinase 2/ERK2は、Upstate, Inc. (Lake Placid, NY)から購入され得る。４〜20％Criterion Precastゲルは、Bio-Rad (Hercules, CA)から購入され得る。
酵素活性の決定：化合物を、ジメチルスルホキシド（DMSO）原液から、1xHMNDE (20 mM HEPES pH 7.2、1 mMの MgC12、100 mMの NaCl、1.25 mMの DTT、0.2 mMの EDTA)中に希釈する。典型的な25μlアッセイは、0.002nモルのMEK1CA、0.02nのERK2, 0.25nモルのMBP、0.25nモルのラベルされていないATP、及び0.1μCiの［γ33P］ATPを含んだ。スクリーニングアッセイは本質的に、４種の添加物を含んで成る。５μlの希釈された化合物が、96−ウェルアッセイプレートに調合される。10μlの2.5×酵素カクテル(MEK1CA 及び ERK2のみ)が次に、個々のウェルに添加され、続いて周囲温度で30分間プレインキュベーションされる。
最終的に、100μlの10％三塩化酢酸（TCA）が添加され、そして室温で30分間インキュベートされ、反応が停止され、そして放射性ラベルされたタンパク質生成物が沈殿される。反応生成物が、水及び１％ピロホスフェートにより予備湿潤されたガラス繊維96ウェルフィルター上に収穫される。次に、フィルタープレートが水により５度、洗浄される。水が無水エタノールにより置換され、そしてプレートが室温で30分間、空気乾燥される。裏シールが手動的に適用され、そして40μlのシンチレーションカクテルが個々のウェルに与えられる。上部シールが適用され、そしてプレートがTopCountにおいて、ウェル当たり２秒間、計数される。
Rafキナーゼによる活性化を必要とするMEKの切断されたバージョンが使用され得る。
EC50データの生成：
細胞における化合物の効果を、リン酸化されたERKについてウェスターンブロットにより決定することができる。MDA−MB−231乳癌細胞を、ウェル当たり20,000個の細胞で48ウェルプレートにプレートし、そして37℃の加湿されたCO2インキュベーターにおいて増殖する。次の日、増殖培地（DMEM＋10％ウシ胎児血清）を除き、そして飢餓培地（DMEM＋0.1％ウシ胎児血清）により置換する。細胞を、その飢餓培地において16時間インキュベートし、そして次に、広範囲の濃度の化合物により30分間、処理する。
化合物によるインキュベーションの後、細胞を100ng/mlのEGFにより５分間、刺激する。次に、細胞を溶解し、そしてリン酸化されたERKに対して発生されたモノクローナル抗体を用いて、ウェスターンブロットにより分析する。シグナルを、近−IR色素に結合された第２抗体を用いて増幅し、そしてLicor Odysseyスキャナー上で検出する。シグナルの強度を定量化し、そしてこのデータを、用量応答曲線及びEC50計算の生成のために使用した。
Figure 2010516698
Figure 2010516698
Figure 2010516698
値 範囲
A 0.1-1
B 1-10
C 10-100
D 100-1,000
E 1,000-10,000
F 10,000-50,000

Claims (50)

  1. 下記式（I）：
    Figure 2010516698
     ［式中、Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2 又はAr3であり；
    R0、R1及びR2は、H、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、CO2R5、 OR5、 -O-(CO)-R5、 -O-C(O)-N(R5)2、 -NR5C(O)NR6R7、-SR5、 NHC(O)R5、 -NHSO2R5、 SO2N(R5)2、 C1-C6 アルキル、 C1-C4 アルコキシ、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル及び複素環式から独立して選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式及びアルキニル基は、ハロゲン、OH, CN, シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；前記C1-C6 アルキル及びC1-C4 アルコキシ基は、OCH3又はOCH2CH3により任意に置換され；個々のR5は、H, 低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール又は置換されたアリール、及びNR7R6から選択され；ここで各R6及びR7は水素又は低級アルキルから独立して選択され；
    Xは、F、Cl又はメチルであり；
    Yは、I、Br、Cl、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、OMe、OEt又はSMeであり、ここでX及びYの前記すべてのメチル、エチル、C1-C3 アルキル及びシクロプロピル基は、OHにより任意に置換され；Yの前記すべてのフェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル及びトリフルオロメチルにより任意に置換され；そしてX及びYの前記すべてのメチル基は１、２又は３個のF原子により任意に置換され；
    Zは、H、メチル、Cl又はFであり；そして
    A、D、J、L、Q、Uは、-CH、-NH、N、O及び-N(CH3)-から独立して選択され；そしてここで、
    R1aは、メチル、シクロプロポキシ又はC1-C4 アルコキシであり；ここで前記メチルは、OH、１〜３個の弗素原子又は１〜３個の塩素原子により任意に置換され；前記C1-C4 アルコキシのC1-C4 アルキル成分は、１個のヒドロキシ又はメトキシ基により任意に置換され；そして前記C1-C4 アルコキシ内のすべてのC2-C4 アルキル基は、さらに第２のOH基により任意に置換され；
    R1bは、CH(CH3)-C1-C3 アルキル又はC3-C6 シクロアルキルであり、前記CH3、アルキル及びシクロアルキル基はF、Cl、Br、I、OH、C1-C4 アルコキシ及びCNから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；
    R1cは、(CH2)nOmR'であり；ここでmはO又は１であり；ここでmが１である場合、nは２又は３であり、そしてmが0である場合、nは１又は２であり；R’は、C1-C6 アルキルであり、これはF、Cl、OH、OCH3、 OCH2CH3及びC3-C6 シクロアルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；
    R1dは、C(A')(A")(B)-であり、ここでB、A’及びA”は、独立して、H、又はC1-C4 アルキルであり、これは１又は２個のOH基又はハロゲン原子により任意に置換され、又はA’及びA”は、それらが結合される炭素原子と一緒に、３〜６員の飽和環を形成し、前記環は、O、 N及びSから独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、そしてメチル、エチル及びハロから独立して選択された１又は２個の基により任意に置換され；
    R1eは、ベンジル又は２−フェニルエチルであり、ここで前記フェニル基は、任意に置換された、下記式：
    Figure 2010516698
     で表される基であり、ここでｑは１又は２であり：R8及びR9は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニルであり；R10は、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４，５−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル又はN−ピロリジニルカルボニルアミノであり；R11及びR12は独立して、H、F、Cl又はメチルであり；
    Ar1は、下記式：
    Figure 2010516698
     で表される基であり、ここでW及びVは独立して、N、CR1又はCR2であり；R8、R9及びR10は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニルであり、そしてR10はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル又はN−ピロリジニルカルボニルアミノであり；R11及びR12は独立して、H、F、Cl又はメチルであり；
    Ar2は、下記式：
    Figure 2010516698
     で表される基であり、ここで点線は、Vと、WとVとの間の炭素との間、又はWと、WとVとの間の炭素との間に正式には位置する二重結合を表し；Wは、-S-、-O-又は-N＝であり、ここでWが-O-又は-S-である場合、Vは-CH＝、-CCl＝又は-N＝であり；そしてWが-N＝である場合、VはCH＝又は-NCH3-であり；R13及びR14は独立して、H、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり；そして
    Ar3は、下記式：
    Figure 2010516698
     で表される基であり、ここでWは-NH-、-NCH3-又は-O-であり；そしてR13及びR14は独立して、H、F、Cl又はメチルである］
    で表される化合物。
  2. Xが、F、Cl又はCH3であり；
    Yが、I、 Br、 Cl、 CF3又はC1-C3 アルキルであり；そして
    Zが、H又はFである、請求項１記載の化合物。
  3. R0が、F、 Cl、 C1-C4 アルキル又はC1-C4 アルコキシであり、前記C1-C4 アルキル基、及び前記C1-C4 アルコキシ基のC1-C4 アルキル成分が、F、 Cl、 OCH3又はOCH2CH3により任意に置換される、請求項１記載の化合物。
  4. R0が、H、 F、 Cl、 C1-C4 アルキル、メトキシ、エトキシ又は２−メトキシ−エトキシである、請求項２記載の化合物。
  5. Gが、R1aであり、そして
    ZがFである、請求項４記載の化合物。
  6. Gが、CH3であり；
    R0が、Hであり；そして
    Yが、Br、 I、 CF3又はCH3である、請求項５記載の化合物。
  7. Gが、R1bである、請求項１記載の化合物。
  8. Gが、R1bであり、そして
    Zが、Fである、請求項４記載の化合物。
  9. R0が、H、 F又はOCH3であり；
    Xが、F又はCH3であり；そして
    Yが、Br、I又はCH3である、請求項８記載の化合物。
  10. Gが、置換されていないC3-C6 シクロアルキルである、請求項９記載の化合物。
  11. R0が、Hである、請求項10記載の化合物。
  12. Gが、イソプロピル又はシクロプロピルである、請求項９記載の化合物。
  13. Gが、R1cである、請求項１記載の化合物。
  14. Gが、R1cであり；
    Yが、I、 Br、 CH3又はCF3であり；そして
    Zが、Fである、請求項４記載の化合物。
  15. ｍが、０である、請求項14記載の化合物。
  16. Gが、R1dである、請求項１記載の化合物。
  17. R0が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、sec-ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、フルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、メチルアミノ又はジメチルアミノであり；
    Xが、F、 Cl、 CH3、又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；
    Yが、I、 Br、 Cl、又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；そして
    Zが、H又はFである、請求項16記載の化合物。
  18. R0が、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は２−メトキシ−エトキシであり；
    Xが、F、 Cl、 又はCH3であり；
    Yが、I、 Br、 Cl、 又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；そして
    Zが、H又はFである、請求項16記載の化合物。
  19. R0が、Hであり；
    Xが、F、 Cl、 CH3、又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；
    Yが、I、 Br、 Cl、 又はモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルであり；
    Zが、H又はFである、請求項16記載の化合物。
  20. C(A’)(A”)が、C1-C6 シクロアルキルである、請求項16記載の化合物。
  21. Bが、Hである、請求項20記載の化合物。
  22. C(A’)(A”)が、シクロプロピルである、請求項21記載の化合物。
  23. Bが、1つのOH基により任意に置換されるメチル、又は１もしくは２個のOH基により任意に置換されるC2-C4 アルキルである、請求項20記載の化合物。
  24. C(A’)(A”)が、シクロプロピルであり、請求項23記載の化合物。
  25. Bが、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、n−プロピル、３，５−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、イソプロピル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル又は２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピルである、請求項24記載の化合物。
  26. Bが、２，３−ジヒドロキシプロピル又は３，４−ジヒドロキシブチルである、請求項25記載の化合物。
  27. Bにおけるキラル炭素が、Rコンフィグレーションで存在する、請求項26記載の化合物。
  28. S異性体を実質的に有さない請求項27記載の化合物を含んで成る組成物。
  29. Gが、R1eである、請求項１記載の化合物。
  30. ｑが１である、請求項29記載の化合物。
  31. R0が、Hであり；
    R8-10が、Hであり；
    R11及びR12が、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル及びメチルスルホニルであり；
    Xが、Fであり；そして
    Yが、Iである、請求項30記載の化合物。
  32. Gが、Ar1である、請求項１記載の化合物。
  33. Gが、フェニルであり、このフェニルは、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、1H−テトラゾリル、N−モルホリルカルボニルアミノ、N−モルホリルスルホニル、N−ピロリジニルカルボニルアミノ及びメチルスルホニルから選択された１つの基により任意に置換され；任意には、F、Cl及びCH3から独立して選択された１〜３個の置換基により置換され；
    Roが、Hであり；
    Xが、F、Cl又はメチルであり；そして
    Yが、Br、I、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3 又はSCH3である、請求項32記載の化合物。
  34. Gが、下記式：
    Figure 2010516698
     で表される基であり、ここでR8及びR9は独立して、H、F、Cl、CH3、CF3、OCF3であり；
    Xが、F又はCH3であり；
    Yが、I、Br又はClであり；そして
    ZがFである、請求項33記載の化合物。
  35. Gが、フェニル又は一置換されたフェニルであり；
    Xが、F又はCH3であり；
    Yが、I、Br又はClであり；
    Zが、Fであり；そして
    R0が、F、メチル、エチル、メトキシ又は２−メトキシ−エトキシである、請求項32記載の化合物。
  36. Wが、N又はCR2であり、そして
    Vが、Nである、請求項32記載の化合物。
  37. R0が、Hであり；
    Wが、N又はCR2であり；
    Vが、CR3であり；
    Xが、F、Cl又はメチルであり；そして
    Yが、Br、I、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3 又はSCH3である、請求項32記載の化合物。
  38. Gが、Ar2である、請求項１記載の化合物。
  39. Gが、下記式；
    Figure 2010516698
     で表される基であり、ここでR13はH、アセトアミド、メチル、F又はClであり；
    R14はH又はメチルであり；
    R0が、Hであり；
    Xが、F、Cl又はメチルであり；
    Yが、Br、I、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、OCH3、OCH2CH3 又はSCH3であり；そして
    Zが、Fである、請求項38記載の化合物。
  40. Wが、S又はOであり；
    Vが、CH＝であり；そして
    R8が、H又はCH3である、請求項39記載の化合物。
  41. R0が、Hである、請求項40記載の化合物。
  42. Xが、F又はClであり；そして
    YがBr、I、CH2CH3又はSCH3である、請求項41記載の化合物。
  43. Gが、Ar3である、請求項１記載の化合物。
  44. Wが、Oである、請求項43記載の化合物。
  45. L、J、 U及びAがCであり；そしてQ 及びD がNであり;又は
    L、 J、 Q 及び AがCであり; UがNであり; そしてDがOであり; 又は
    L、 J、 U 及び QがCであり; そしてA 及び DがNであり; 又は
    L、 J、 Q 及びA が Cであり; DがNであり; そしてU がOであり; 又は
    L、 J、 及び Q がCであり; そしてA、 U及び D がNであり; 又は
    L、 A、 U及びQ がCであり;そしてJ及びDがNであり; 又は
    A、 J、 及びUがCであり;そしてL、 Q 及びDがNであり; 又は
    Q、 J、及びUがCであり; そしてL、 A 及びDがNであり; 又は
    Q、 J、及びAがCであり; そして L、 U 及び D が Nであり; 又は
    Q、 J、 A、及びU がCであり; そしてL 及びD が-N-であり; 又は
    Q、 J、及びA がCであり; U が NHであり； そして Lが Nである、請求項１記載の化合物。
  46. 下記式：
    Figure 2010516698
    Figure 2010516698
    Figure 2010516698
     で表される化合物の群から選択される、請求項１記載の化合物。
  47. 下記式（II）：
    Figure 2010516698
     ［式中、Gは、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2 又はAr3であり；
    R0は、H、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、CO2R5、 OR5、 -O-(CO)-R5、 -O-C(O)-N(R5)2、 -NR5C(O)NR6R7 -SR5、 NHC(O)R5、 -NHSO2R5、 SO2N(R5)2、 C1-C6 アルキル、 C1-C4 アルコキシ、 C3-C6 シクロアルキル、 C2-C6 アルケニル、 C2-C6 アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル及び複素環式から選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式及びアルキニル基は、ハロゲン、OH, CN, シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；前記C1-C6 アルキル及びC1-C4 アルコキシ基は、OCH3又はOCH2CH3により任意に置換され；個々のR5は、H, 低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール又は置換されたアリール、及びNR7R6から選択され；ここでR6及びR7は水素又は低級アルキルから独立して選択され；
    Xは、F、Cl又はメチルであり；
    Yは、I、Br、Cl、CF3、C1-C3 アルキル、C2-C3 アルケニル、C2-C3 アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、OMe、OEt又はSMeであり、ここでX及びYの前記メチル、エチル、C1-C3 アルキル及びシクロプロピルキ基のすべては、OHにより任意に置換され；Yの前記すべてのフェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル及びトリフルオロメチルにより任意に置換され；そしてX及びYの前記すべてのメチル基は１、２又は３個のF原子により任意に置換され；
    Zは、H、メチル、Cl又はFであり；そして
    Q、Uは、-CH、-NH、N、O及び-N(CH3)-から独立して選択され；そしてここで、
    R1aは、メチル、シクロプロポキシ又はC1-C4 アルコキシであり；ここで前記メチルは、OH、１〜３個の弗素原子又は１〜３個の塩素原子により任意に置換され；前記C1-C4 アルコキシのC1-C4 アルキル成分は、１個のヒドロキシ又はメトキシ基により任意に置換され；そして前記C1-C4 アルコキシ内のすべてのC2-C4 アルキル基は、さらに第２のOH基により任意に置換され；
    R1bは、CH(CH3)-C1-C3 アルキル又はC3-C6 シクロアルキルであり、前記CH3、アルキル及びシクロアルキル基はF、Cl、Br、I、OH、C1-C4 アルコキシ及びCNから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；
    R1cは、(CH2)nOmR'であり；ここでｍはO又は１であり；ここでmが１である場合、nは２又は３であり、そしてmが0である場合、nは１又は２であり；R’は、C1-C6 アルキルであり、これはF、Cl、OH、OCH3、 OCH2CH3及びC3-C6 シクロアルキルから独立して選択された１〜３個の置換基により任意に置換され；
    R1dは、C(A')(A")(B)-であり、ここでB、A’及びA”は、独立して、H、又はC1-C4 アルキルであり、これは１もしくは２個のOH基又はハロゲン原子により任意に置換され、又はA’及びA”は、それらが結合される炭素原子と一緒に、３〜６員の飽和環を形成し、前記環は、O、 N及びSから独立して選択された１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、そしてメチル、エチル及びハロから独立して選択された１又は２個の基により任意に置換され；
    R1eは、ベンジル又は２−フェニルエチルであり、ここで前記フェニル基は、任意に置換された、下記式：
    Figure 2010516698
     で表される基であり、ここでｑは１又は２であり：R8及びR9は、独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニル、であり；R10は、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４，５−オキサジアゾイル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル又はN−ピロリジニルカルボニルアミノであり；R11及びR12は、独立して、H、F、Cl又はメチルであり；
    Ar1は、下記式：
    Figure 2010516698
     で表される基であり、ここでW及びVは独立して、N、CR1又はCR2であり；R8、R9及びR10は独立して、H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル及びメチルスルホニルであり、そしてR10はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−1H−テトラゾリル、N−モルホリニルカルボニルアミノ、N−モルホリニルスルホニル及びN−ピロリジニルカルボニルアミノであり；R11及びR12は独立して、H、F、Cl又はメチルであり；
    Ar2は、下記式：
    Figure 2010516698
     で表される基であり、ここで点線は、Vと、WとVとの間の炭素との間、又はWと、WとVとの間の炭素との間に正式には位置する二重結合を表し；Wは、-S-、-O-又は-N＝であり、ここでWが-O-又は-S-である場合、Vは-CH＝、-CCl＝又は-N＝であり；そしてWが-N＝である場合、VはCH＝又は-NCH3-であり；R13及びR14は独立して、H、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はハロゲンであり、
    Ar3は、下記式：
    Figure 2010516698
     で表される基であり、ここでWは-NH-、-NCH3-又は-O-であり；そしてR13及びR14は独立して、H、F、Cl又はメチルである］
    で表される化合物、又はその代謝物、医薬的に許容できる塩、溶媒化合物、多形体、エステル、互変異体又はプロドラッグ。
  48. 医薬的有効量の式I又は式IIの化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
  49. 治療的有効量の式I又は式IIの化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、MEKカスケードにより変調される障害又は病状を有する哺乳類に投与することを含んで成る、前記障害の処理方法。
  50. 治療的有効量の式I又は式IIの化合物、又はその医薬的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒化合物、水和物又は誘導体を、過剰増殖性障害の処理の必要な哺乳類に投与することを含んで成る、前記障害の処理方法。
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JP2010516698A true JP2010516698A (ja) 2010-05-20
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ID=39333043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009546558A Expired - Fee Related JP5491199B2 (ja) 2007-01-19 2008-01-18 Ｍｅｋのインヒビター

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7820664B2 (ja)
EP (1) EP2121620B1 (ja)
JP (1) JP5491199B2 (ja)
KR (1) KR20090111847A (ja)
CN (1) CN101663279A (ja)
AU (1) AU2008206045A1 (ja)
BR (1) BRPI0806898A2 (ja)
CA (1) CA2675358C (ja)
CO (1) CO6210813A2 (ja)
CR (1) CR10939A (ja)
DO (1) DOP2009000181A (ja)
EA (1) EA200900959A1 (ja)
EC (1) ECSP099525A (ja)
ES (1) ES2547303T3 (ja)
IL (1) IL199727A0 (ja)
MA (1) MA31183B1 (ja)
MX (1) MX2009007661A (ja)
TN (1) TN2009000291A1 (ja)
WO (1) WO2008089459A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014517004A (ja) * 2011-06-09 2014-07-17 ノバルティス アーゲー 複素環スルホンアミド誘導体
JP2015503597A (ja) * 2012-01-17 2015-02-02 ティエンジン ビンジャン ファーマ， インコーポレイテッド ベンゾ複素環式化合物およびその使用

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005013990D1 (de) 2004-09-17 2009-05-28 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
US9095581B2 (en) 2005-07-21 2015-08-04 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of MEK inhibitors and Raf kinase inhibitors and uses thereof
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
AU2007252506C1 (en) 2006-05-18 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US8227603B2 (en) 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
US8299248B2 (en) 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
HUE026571T2 (hu) 2006-08-02 2016-06-28 Cytokinetics Inc Adott kémiai anyagok, készítmények és imidazopiridineket magukba foglaló eljárások
WO2008121333A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions and methods
UA99731C2 (ru) * 2007-07-30 2012-09-25 Ардеа Биосайенсис, Инк Кристаллические полиморфные формы n-(ариламино)сульфонамидов как ингибиторы мэк, композиция (варианты) и применение
US8044240B2 (en) * 2008-03-06 2011-10-25 Ardea Biosciences Inc. Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof
CL2009000949A1 (es) * 2008-04-21 2010-12-24 Novartis Ag Compuestos derivados de 1,2,3,5-tetrahidro-indolizina, 6,7,8,9-tetrahidro-4h-quinolizina sustituidos, inhibidores de la actividad de cinasa de mek; su composicion farmaceutica; su uso para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tal como cancer e inflamaciones.
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
CU24245B1 (es) 2009-06-12 2017-02-02 Centre Nat Rech Scient QUINOLIN-6 AMINA Y QUINOLINA-7-AMINA DERIVADOS DE LA FÓRMULA (Id) y (Ir), Y SALES DERIVADAS
AU2010285740C1 (en) 2009-08-19 2016-03-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
US9034861B2 (en) 2009-10-13 2015-05-19 Allomek Therapeutics Llc MEK inhibitors useful in the treatment of diseases
IN2012DN03449A (ja) 2009-10-21 2015-10-23 Boehringer Ingelheim Int
US8927550B2 (en) 2009-10-27 2015-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as CCR1 receptor antagonists
CA2779935A1 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors
CN102648188A (zh) * 2009-12-08 2012-08-22 诺瓦提斯公司 杂环磺酰胺衍生物
EP2563787B1 (en) 2010-04-30 2014-11-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaindazole amide compounds as ccr1 receptor antagonists
BR112013021941B1 (pt) 2011-04-18 2022-11-16 Eisai R & D Management Co., Ltd Agente terapêutico para tumor
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN103748085A (zh) * 2011-06-09 2014-04-23 诺华股份有限公司 杂环磺酰胺衍生物
CN109316480A (zh) 2011-07-13 2019-02-12 赛特凯恩蒂克公司 组合als疗法
CA2890238A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Merck Patent Gmbh Method of reducing adverse effects in a cancer patient undergoing treatment with a mek inhibitor
WO2014098176A1 (ja) 2012-12-21 2014-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体のアモルファス及びその製造方法
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
PL3016656T3 (pl) 2013-07-05 2022-02-21 Abivax Związki cykliczne użyteczne w leczeniu chorób wywoływanych przez retrowirusy
CN103739550B (zh) * 2014-01-02 2016-06-01 中国药科大学 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用
CA2935804A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
WO2015196072A2 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Whitehead Institute For Biomedical Research Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
MX394386B (es) 2014-08-28 2025-03-24 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
US20170248603A1 (en) 2014-10-06 2017-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoiten-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MX385403B (es) 2015-02-25 2025-03-18 Eisai R&D Man Co Ltd Método para suprimir el amargor de un derivado de quinoleína.
KR20250020678A (ko) 2015-03-04 2025-02-11 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
SG11201710198YA (en) 2015-06-16 2018-01-30 Eisai R&D Man Co Ltd Anticancer agent
WO2017030161A1 (ja) 2015-08-20 2017-02-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
CN105085427B (zh) * 2015-08-21 2018-06-05 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一类苯并[d]异恶唑类化合物及其应用
EP3581183B1 (en) 2017-02-08 2023-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
JP7113023B2 (ja) 2017-03-30 2022-08-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ６－（シクロプロパンアミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミドの製造方法
CN110831597A (zh) 2017-05-16 2020-02-21 卫材R&D管理有限公司 肝细胞癌的治疗
IL282021B2 (en) 2018-10-05 2025-04-01 Annapurna Bio Inc Compounds and compositions for treating conditions associated with APJ receptor activity
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN110229173A (zh) * 2019-07-17 2019-09-13 泰州职业技术学院 一种5-6-5氮杂三环化合物及其制备方法
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN112759552A (zh) * 2020-12-31 2021-05-07 武汉九州钰民医药科技有限公司 司美替尼的合成方法
US12371667B2 (en) 2021-05-13 2025-07-29 Washington University Enhanced methods for inducing and maintaining naive human pluripotent stem cells
US12280055B2 (en) 2021-05-27 2025-04-22 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
WO2025073765A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma
CN119019338B (zh) * 2024-10-28 2025-02-18 合肥欧创基因生物科技有限公司 一种5-氯哒嗪-3-羧酸的制备方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57203079A (en) * 1981-03-11 1982-12-13 Schering Ag Novel benzofuran derivative, manufacture and antiinflammatory medicine containing same
JPH0881441A (ja) * 1993-07-26 1996-03-26 Eisai Co Ltd 三環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体
WO1997003667A1 (en) * 1995-07-19 1997-02-06 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
JP2002534498A (ja) * 1999-01-13 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤としてのベンゼンスルホンアミド誘導体およびその使用
JP2003504399A (ja) * 1999-07-16 2003-02-04 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いる慢性疼痛の治療方法
WO2004083167A1 (ja) * 2003-03-18 2004-09-30 Sankyo Company Limited スルファミド誘導体及びその医薬組成物
WO2005051302A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
WO2006058752A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Laboratoires Serono S.A. [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2007014011A2 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of mek
JP2010526069A (ja) * 2007-05-02 2010-07-29 アムジエン・インコーポレーテツド Ｃｒｔｈ２及び／又はｐｇｄ２受容体調節物質としての化合物、並びにぜん息及びアレルギー性炎症を治療するためのその使用

Family Cites Families (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US622068A (en) * 1899-03-28 payne
US1468428A (en) * 1921-07-18 1923-09-18 Amos S Wells Dental molding apparatus
US1896123A (en) * 1925-07-29 1933-02-07 Schweitzer Heinrich Wax dental form and method of making same
US1864365A (en) * 1929-09-06 1932-06-21 Ac Spark Plug Co Process and apparatus for forming ceramic bodies
US2271454A (en) * 1938-06-25 1942-01-27 Dental Res Corp Method of forming a reproducting of an article
US2310448A (en) * 1940-03-11 1943-02-09 Henry H Leib Dental apparatus
US2480048A (en) * 1944-07-10 1949-08-23 William S Rice Casting process
US2474676A (en) * 1946-02-27 1949-06-28 Myerson Tooth Corp Method of forming artificial teeth
US2551812A (en) * 1947-07-14 1951-05-08 Alex A Nelson Process of preparing an artificial denture
US2678470A (en) * 1949-11-25 1954-05-18 H D Justi & Son Inc Polymerizing method
US3390458A (en) * 1965-05-10 1968-07-02 Joseph M. Lytton Method of preparing for dental impressions
US3565387A (en) * 1968-09-17 1971-02-23 Dental Innovations Inc Prefabricated dental pattern having adjusting slot means
US3585723A (en) * 1969-06-20 1971-06-22 Ion Co The Dental crown and method of installation thereof
GB1408265A (en) * 1971-10-18 1975-10-01 Ici Ltd Photopolymerisable composition
US3949476A (en) * 1974-03-25 1976-04-13 Henry Kahn Device useful in dental crown procedures and method of using the same
US4024637A (en) * 1975-07-11 1977-05-24 Polythetics, Inc. Dentures and process for making the same
US4024636A (en) * 1975-07-11 1977-05-24 Polythetics, Inc. Dentures
US4113499A (en) * 1976-03-18 1978-09-12 Valentin Nikolaevich Ivanov Suspension for making molds in disposable pattern casting
DE2759214A1 (de) * 1977-12-31 1979-07-05 Scheicher Hans Verfahren zur herstellung von implantaten
EP0022655B1 (en) * 1979-07-13 1985-09-18 Corning Glass Works Dental constructs and tools and production thereof
US4585417A (en) * 1979-12-14 1986-04-29 Coors Porcelain Company Dental appliance and method of manufacture
US4347888A (en) * 1980-03-20 1982-09-07 Butler Melvyn P Method of making forms for investment casting and products produced therefrom
DE3135469C1 (de) * 1981-09-08 1983-04-21 Peter 6272 Niedernhausen Bayer Verfahren zur Anfertigung von Zahnersatz,Zahnersatzteilen oder verlorenen Giessmodellen hierfuer und Formen zur Durchfuehrung dieses Verfahrens
US4514174A (en) * 1982-11-19 1985-04-30 Dentsply Research & Development Corp. Methods for posterior dental restoration employing light curable packable compositions
US4568737A (en) * 1983-01-07 1986-02-04 The Dow Chemical Company Dense star polymers and dendrimers
US4737550A (en) * 1983-01-07 1988-04-12 The Dow Chemical Company Bridged dense star polymers
CH662266A5 (de) * 1983-10-04 1987-09-30 Weissenfluh Hans Dr Von Folienfoermige dentalmatrize.
US4503169A (en) * 1984-04-19 1985-03-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Radiopaque, low visual opacity dental composites containing non-vitreous microparticles
JPS60252083A (ja) * 1984-05-28 1985-12-12 本田技研工業株式会社 車両における空気取入装置
US4571188A (en) * 1984-07-05 1986-02-18 Sybron Corporation Occlusal matrix for light cured composites
US4587329A (en) * 1984-08-17 1986-05-06 The Dow Chemical Company Dense star polymers having two dimensional molecular diameter
US4642126A (en) * 1985-02-11 1987-02-10 Norton Company Coated abrasives with rapidly curable adhesives and controllable curvature
US4648843A (en) * 1985-07-19 1987-03-10 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of dental treatment using poly(ethylenically unsaturated) carbamoyl isocyanurates and dental materials made therewith
US4652274A (en) * 1985-08-07 1987-03-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Coated abrasive product having radiation curable binder
US4694064A (en) * 1986-02-28 1987-09-15 The Dow Chemical Company Rod-shaped dendrimer
CA1323949C (en) * 1987-04-02 1993-11-02 Michael C. Palazzotto Ternary photoinitiator system for addition polymerization
US4767331A (en) * 1987-05-28 1988-08-30 Hoe Khin A Dental crown manufacturing apparatus
US4857599A (en) * 1988-02-08 1989-08-15 The Dow Chemical Company Modified dense star polymers
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5348154A (en) * 1989-05-10 1994-09-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Packaging curable materials
EP0443269B1 (en) * 1990-02-23 1993-10-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Semi-thermoplastic molding composition having heat-stable custom shape memory
US5066231A (en) * 1990-02-23 1991-11-19 Minnesota Mining And Manufacturing Company Dental impression process using polycaprolactone molding composition
US5102332A (en) * 1991-02-25 1992-04-07 Ticore Dental Systems Braided fiber dental retainer and container therefor
US5135545A (en) * 1991-03-22 1992-08-04 The Dow Chemical Company Method for making machinable abrasive greenware
US5192207A (en) * 1991-09-17 1993-03-09 Rosellini Davey G Composite resin crown, replacement tooth and method
SE9200564L (sv) * 1992-02-26 1993-03-15 Perstorp Ab Dendritisk makromolekyl av polyestertyp, foerfarande foer framstaellning daerav samt anvaendning daerav
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5914185A (en) * 1993-01-19 1999-06-22 Shoher; Itzhak Moldable dental material composition
US5401169A (en) * 1993-06-10 1995-03-28 Minnesota Mining And Manufacturing Multiple-part dental material delivery system
ATE225334T1 (de) * 1993-07-26 2002-10-15 Eisai Co Ltd Sulfonamide und sulfonsäure-ester mit je einem trizyclischen heteroring
US5487663A (en) * 1993-08-16 1996-01-30 Wilson; George M. Oral appliances and method
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5538129A (en) * 1995-03-21 1996-07-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Package for adhesive precoated dental appliance
DE69519751T2 (de) 1995-04-20 2001-04-19 Pfizer Inc., New York Arylsulfonamido-substituierte hydroxamsäure derivate als inhibitoren von mmp und tnf
US5919870A (en) * 1995-07-31 1999-07-06 Fmc Corporation Functional telechelic star polymers
PT780386E (pt) 1995-12-20 2003-02-28 Hoffmann La Roche Inibidores de metaloprotease de matriz
US6057383A (en) * 1996-06-18 2000-05-02 Ivoclar Ag Dental material based on polymerizable waxes
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
JP3299975B2 (ja) 1996-07-18 2002-07-08 ファイザー・インク マトリックスメタロプロテアーゼのホスフィン酸塩ベース阻害薬
EA199900139A1 (ru) 1996-08-23 1999-08-26 Пфайзер, Инк. Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты
US5797236A (en) * 1996-09-09 1998-08-25 Posey, Jr.; John T. Auxiliary bottom insert apparatus for a container
US5785178A (en) * 1996-11-04 1998-07-28 Minnesota Mining And Manufacturing Co. Packaged photocurable composition
EP0950059B1 (en) 1997-01-06 2004-08-04 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
NZ336840A (en) 1997-02-03 2001-01-26 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives useful in the treatment of tumor necrosis factor and matrix metalloproteinase mediated diseases
EP0966438A1 (en) 1997-02-07 1999-12-29 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
AU722784B2 (en) 1997-02-11 2000-08-10 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US6353040B1 (en) * 1997-04-02 2002-03-05 Dentsply Research & Development Corp. Dental composite restorative material and method of restoring a tooth
JPH10277061A (ja) * 1997-04-04 1998-10-20 Injietsukusu:Kk 支台歯模型および歯冠修復物の製造方法
USD403768S (en) * 1997-05-09 1999-01-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fiber tip applicator
US5775913A (en) * 1997-05-27 1998-07-07 Updyke; John R. Process for minimal time tooth capping
US6506816B1 (en) * 1997-07-17 2003-01-14 3M Innovative Properties Company Dental resin cements having improved handling properties
HUP0002960A3 (en) 1997-08-08 2001-12-28 Pfizer Prod Inc Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE19736471A1 (de) * 1997-08-21 1999-02-25 Espe Dental Ag Lichtinduziert kationisch härtende Zusammensetzungen und deren Verwendung
US6002336A (en) 1997-12-02 1999-12-14 Lynx System Developers, Inc. Reaction time measurement system
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6345984B2 (en) * 1998-04-13 2002-02-12 Jeneric/Pentron, Inc. Prefabricated components for dental appliances
US6186790B1 (en) * 1998-04-13 2001-02-13 Jeneric/Pentron Incorporated Prefabricated components for dental appliances
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5876209A (en) * 1998-02-27 1999-03-02 Letcher; William F. Method of manufacturing a dental crown
JP4462654B2 (ja) 1998-03-26 2010-05-12 ソニー株式会社 映像素材選択装置及び映像素材選択方法
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6187836B1 (en) * 1998-06-05 2001-02-13 3M Innovative Properties Company Compositions featuring cationically active and free radically active functional groups, and methods for polymerizing such compositions
US6359090B1 (en) * 1998-06-09 2002-03-19 Kerr Corporation Polymerizable dispersant
US6127450A (en) * 1998-06-09 2000-10-03 Kerr Corporation Dental restorative composite
IT245694Y1 (it) * 1998-07-27 2002-03-22 Rini Guido Confezione per denti artificiali ad uso protesico
US6252014B1 (en) * 1998-08-04 2001-06-26 Colorado School Of Mines Star polymers and polymeric particles in the nanometer-sized range by step growth reactions
US6196840B1 (en) * 1998-08-14 2001-03-06 Dentsply Research & Development Corp. Custom fitting variable dimension dental impression tray, product and method
ATE260255T1 (de) 1998-11-05 2004-03-15 Pfizer Prod Inc 5-oxo-pyrrolidine-2-carbonsäure- hydroxamidderivate
US6318994B1 (en) * 1999-05-13 2001-11-20 Align Technology, Inc Tooth path treatment plan
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6183249B1 (en) * 1999-07-29 2001-02-06 3M Innovative Properties Company Release substrate for adhesive precoated orthodontic appliances
US6572693B1 (en) * 1999-10-28 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Aesthetic dental materials
US20020117393A1 (en) * 2000-10-13 2002-08-29 Sun Benjamin J. Licht curing system and method
US7566412B2 (en) * 1999-11-10 2009-07-28 Dentsply International Inc. Dental method and device
US7175433B2 (en) * 1999-11-10 2007-02-13 Dentsply International Inc. Dental material and method
US6592369B2 (en) * 2000-09-26 2003-07-15 Dentsply Research & Development Corp. Wax-like polymerizable dental material, method and shaped product
US6382980B1 (en) * 2000-03-21 2002-05-07 Itzhak Shoher Compact dental multi-layered material for crown and bridge prosthodontics and method
EP1272147B1 (en) * 2000-04-03 2006-06-21 3M Innovative Properties Company Dental materials with extendable work time, kits, and methods
US6448301B1 (en) * 2000-09-08 2002-09-10 3M Innovative Properties Company Crosslinkable polymeric compositions and use thereof
US20070018346A1 (en) * 2000-09-26 2007-01-25 Sun Benjamin J Light curing system and method
US20020102519A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Lloyd Baum Dental prostheses fabrication method using pre-contoured impressionable pattern
US6635690B2 (en) * 2001-06-19 2003-10-21 3M Innovative Properties Company Reactive oligomers
WO2003015720A1 (en) * 2001-08-15 2003-02-27 3M Innovative Properties Company Hardenable self-supporting structures and methods
US7134875B2 (en) * 2002-06-28 2006-11-14 3M Innovative Properties Company Processes for forming dental materials and device
US8956160B2 (en) * 2002-07-02 2015-02-17 Ranir, Llc Device and method for delivering an oral care agent
CN100579579C (zh) 2002-10-01 2010-01-13 诺华疫苗和诊断公司 抗癌及抗感染性疾病组合物及其使用方法
US6989124B2 (en) * 2003-01-24 2006-01-24 Husky Injection Molding Systems Ltd. Apparatus and method for removing a molded article from a mold
US20050042577A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Kvitrud James R. Dental crown forms and methods
US20050040551A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Biegler Robert M. Hardenable dental article and method of manufacturing the same
US20050042576A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Oxman Joel D. Dental article forms and methods
US20050147944A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-07 Naimul Karim Curable dental mill blanks and related methods

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57203079A (en) * 1981-03-11 1982-12-13 Schering Ag Novel benzofuran derivative, manufacture and antiinflammatory medicine containing same
JPH0881441A (ja) * 1993-07-26 1996-03-26 Eisai Co Ltd 三環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体
WO1997003667A1 (en) * 1995-07-19 1997-02-06 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
JP2002534498A (ja) * 1999-01-13 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤としてのベンゼンスルホンアミド誘導体およびその使用
JP2003504399A (ja) * 1999-07-16 2003-02-04 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤を用いる慢性疼痛の治療方法
WO2004083167A1 (ja) * 2003-03-18 2004-09-30 Sankyo Company Limited スルファミド誘導体及びその医薬組成物
WO2005051302A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
WO2006058752A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Laboratoires Serono S.A. [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2007014011A2 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of mek
JP2010526069A (ja) * 2007-05-02 2010-07-29 アムジエン・インコーポレーテツド Ｃｒｔｈ２及び／又はｐｇｄ２受容体調節物質としての化合物、並びにぜん息及びアレルギー性炎症を治療するためのその使用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014517004A (ja) * 2011-06-09 2014-07-17 ノバルティス アーゲー 複素環スルホンアミド誘導体
JP2015503597A (ja) * 2012-01-17 2015-02-02 ティエンジン ビンジャン ファーマ， インコーポレイテッド ベンゾ複素環式化合物およびその使用

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