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JP2010513520A - Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する複素環式化合物 - Google Patents

Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する複素環式化合物 Download PDF

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JP2010513520A
JP2010513520A JP2009542918A JP2009542918A JP2010513520A JP 2010513520 A JP2010513520 A JP 2010513520A JP 2009542918 A JP2009542918 A JP 2009542918A JP 2009542918 A JP2009542918 A JP 2009542918A JP 2010513520 A JP2010513520 A JP 2010513520A
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aryl
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heteroaryl
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チンベイ チェン，
ステュワート ビー． ローゼンブルーム，
ジョセフ エー． コズロウスキ，
ネン−ヤン シー，
ブライアン エフ． マクギネス，
ダグラス ダブリュー． ホッブス，
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Schering Corp
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Abstract

本出願は、化合物、または前記化合物の鏡像体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体もしくはプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル（前記化合物は式１または式５に示す一般構造を有する）を開示する。式１の化合物を使用する、炎症性疾患（非限定的な例として乾癬がある）、自己免疫疾患（非限定的な例として、関節リウマチ、多発性硬化症がある）、移植片拒絶（非限定的な例として、同種移植片拒絶、異種移植片拒絶がある）、感染性疾患（例えば、類結核型ハンセン病）、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性反応、眼炎、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および腫瘍など、一定の疾患および状態の対症療法、治癒的療法、予防的療法など、ケモカイン媒介性疾患を治療する方法も開示する。

Description

本発明は、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性を有する複素環式化合物、１種または複数のそのようなアンタゴニストを含有する医薬組成物、ケモカイン活性を有するその他の化合物と組み合わせた１種または複数のそのようなアンタゴニスト、既知の免疫抑制剤（非限定的な例として、メトトレキセート、インターフェロン、シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびＦＴＹ７２０がある）と組み合わせた１種または複数のそのようなアンタゴニスト、そのようなアンタゴニストを調製する方法、そのようなアンタゴニストを使用してＣＸＣＲ３活性を調節する方法に関する。本発明はまた、ＣＸＣＲ３が関わっている疾患および状態の治療（非限定的な例として、対症療法、治癒的療法および予防的療法がある）のためのそのようなＣＸＣＲ３アンタゴニストを使用する方法を開示する。ＣＸＣＲ３が関わっている疾患および状態としては、これらだけに限定するものではないが、炎症状態（乾癬および炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（多発性硬化症、関節リウマチ）、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性反応、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および類結核型ハンセン病が含まれることを意味する。ＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性はまた、腫瘍増殖抑制ならびに移植片拒絶（例えば、同種移植片拒絶および異種移植片拒絶）の療法として指示されている。
ケモカインは、炎症で生成されたサイトカインのファミリーを構成し、白血球動員を調節する（非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３）。ケモカインは、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、マスト細胞などの白血球、ならびにＴ細胞およびＢ細胞などのリンパ球を含む血液の形成要素（赤血球以外）のケモタキシスを選択的に誘発することができる。ケモタキシスを刺激することに加えて、白血球の活性化に関連する、細胞形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオン（［Ｃａ２＋］）濃度の一時的上昇、顆粒エキソサイトーシス、インテグリン上方制御、生物活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の形成および呼吸性バースト（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｂｕｒｓｔ）を含むその他の変化を、ケモカインによって感受性細胞において選択的に誘発することができる。したがって、ケモカインは炎症応答の初期トリガーであり、炎症メディエーター放出、ケモタキシス、および感染部位または炎症部位への浸潤を引き起こす。
ケモカインは一次構造が関連し、４つの保存システインを共有しており、これはジスルフィド結合を形成する。この保存システインモチーフに基づいて、そのファミリーは、最初の２つの保存システインが介在残基で分離されているＣ−Ｘ−Ｃケモカイン（αケモカイン）（例えば、ＩＬ−８、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、Ｉ−ＴＡＣ、ＰＦ４、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯδ、ＮＡＰ−２、ＮＡＰ−４）、最初の２つの保存システインが隣接残基であるＣ−Ｃケモカイン（βケモカイン）（例えば、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、Ｉ−３０９）を含む別個の部門（branch）に分割することができる（非特許文献４）。殆どのＣＸＣケモカインは好中球白血球を誘引する。例えば、ＣＫＣケモカインインターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＧＲＯアルファ（ＧＲＯα）、および好中球活性化ペプチド２（ＮＡＰ−２）は、好中球の強力な化学誘引物質および活性化物質である。Ｍｉｇ（γインターフェロンに誘導されたモノカイン）およびＩＰ−１０（インターフェロンγ誘導性１０ｋＤａタンパク質）と呼ばれるＣＸＣケモカインは、活性化末梢血リンパ球のケモタキシスの誘導において特に活性である。
ＣＣケモカインは一般に、選択性が低く、単球、好酸球、好塩基球、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞を含む種々の白血球細胞タイプを誘引することができる。ヒト単球走化性タンパク質１〜３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３）、ＲＡＮＴＥＳ（Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted）、およびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−β）などのＣＣケモカインは、単球またはリンパ球の化学誘引物質および活性化物質として特徴付けられているが、好中球の化学誘引物質とは思われない。
ＣＸＣケモカインＩＰ−１０およびＭｉｇを結合するケモカイン受容体は、クローニングされ、特徴付けられ（非特許文献５）、ＣＸＣＲ３と呼ばれる。ＣＸＣＲ３は、７つの膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役型受容体であり、活性化Ｔ細胞、優先的にはヒトＴｈ１細胞で限定的に発現することが示されている。適切なリガンドが結合すると、ケモカイン受容体は、関連するＧタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、結果として、細胞内カルシウム濃度を急速に増大させる。
ＣＸＣＲ３受容体は、ＩＰ−１０およびＭｉｇに応答して、Ｃａ２＋（カルシウムイオン）動員およびケモタキシスを媒介する。ＣＸＣＲ３発現細胞は、ＣＸＣケモカイン、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２、ＧＣＰ−２（顆粒球走化性タンパク質２）、ＥＮＡ７８（上皮由来好中球活性化ペプチド７８）、ＰＦ４（血小板第４因子）、またはＣＣケモカイン、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＩＰ−Ｉα、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、Ｉ３０９、エオタキシンまたはリンホタクチンに有意な応答は示さない。さらに、ＣＸＣＲ３の第３のリガンド、Ｉ−ＴＡＣ（インターフェロン誘導性Ｔ細胞α化学誘引物質）はまた、高親和性の受容体に結合し、機能性応答を媒介することが見い出されている（非特許文献６）。
活性化Ｔリンパ球におけるヒトＣＸＣＲ３の限定された発現およびＣＸＣＲ３のリガンド選択性は顕著である。このヒト受容体はＩＬ−２活性化Ｔリンパ球で高度に発現されるが、休止期のＴリンパ球、単球または顆粒球では検出されなかった（非特許文献７）。受容体分布の追加研究は、ある割合のＣＤ２０＋（Ｂ）細胞およびＣＤ５６＋（ＮＫ）細胞もこの受容体を発現するが、ＣＸＣＲ３を発現するのは、ＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＯ＋およびＣＤ４５ＲＡｌｏｗを含めた、殆どＣＤ３＋細胞であり、前述の活性化に一致した表現型であることを示す。活性化Ｔリンパ球の選択的発現は興味深い。というのは、リンパ球を誘引することが報告されているケモカイン（例えば、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ）のその他の受容体も顆粒球、例えば、好中球、好酸球および好塩基球、ならびに単球によって発現されるからである。これらの結果は、ＣＸＣＲ３受容体がエフェクターＴ細胞の選択的動員に関与していることを示唆する。
ＣＸＣＲ３は、ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣと呼ばれる珍しいＣＸＣケモカインと反応する。これらは、好中球の強力な化学誘引物質であるＩＬ−８およびその他のＣＸＣケモカインとは対照的に、ＣＸＣサブファミリーに属するが、ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣの主要な標的は、リンパ球、特にエフェクター細胞、例えば活性化した、または刺激されたＴリンパ球およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。（ＮＫ細胞は大顆粒リンパ球であり、これは抗原認識のための特定のＴ細胞受容体を有さないが、腫瘍細胞およびウイルスに感染した細胞などの細胞に対して細胞溶解活性を有する。）それと一致して、ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣは、ＥＬＲモチーフ、好中球ケモタキシスを効率的に誘発するこれらのＣＸＣケモカインの本質的結合エピトープを有さない（非特許文献１１；非特許文献１２；および非特許文献１３）。さらに、組換えヒトＭｉｇおよび組換えヒトＩＰ−１０の両方は、腫瘍内浸潤リンパ球（ＴＩＬ）においてカルシウム流動を誘発することが報告されている（非特許文献１４）。ＩＰ−１０はｉｎ ｖｉｔｒｏで単球のケモタキシスを誘発することが報告されているが（非特許文献１５、関与する受容体は同定されていない）、ヒトＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣは高度に選択的と思われ、そのような作用は示さない（非特許文献１６；非特許文献１７）。ＩＰ−１０発現は、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性反応および類結核型ハンセン病などの炎症状態の種々の組織ならびに腫瘍において、動物モデル研究、例えば実験的糸球体腎炎および実験的アレルギー性脳脊髄炎において誘発される。ＩＰ−１０は、Ｔ細胞依存性である強力なｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を有し、ｉｎ ｖｉｖｏで血管形成の阻害剤であることが報告されており、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＮＫ細胞のケモタキシスおよび脱顆粒を誘発することができ、ＮＫ細胞動員および脱顆粒（例えば腫瘍細胞破壊において）のメディエーターとしての役割を示唆する（非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１）。ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣの発現パターンはまた、それぞれの発現がインターフェロンγ（ＩＦＮδ）によって誘発されるその他のＣＸＣケモカインの発現パターンとは異なり、一方、ＩＬ−８の発現はＩＦＮδによって下方制御される（非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４、非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８）。
ケモカインは、リンパ球を動員するための長い間探求されてきたメディエーターと認められている。いくつかのＣＣケモカインはリンパ球ケモタキシスを誘発することが見い出されたが（非特許文献２９）、それらは顆粒球および単球にも活性である（非特許文献３０；非特許文献３１）。ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣの状況は異なり、これらは活性化Ｔリンパ球およびＮＫ細胞を含むリンパ球に対する作用が選択的であり、またこれらは、ＣＸＣＲ３、即ち多くの他のケモカインを認識せず、発現の選択的パターンを示す受容体に結合する。
これらの所見を考慮すると、炎症性病変、例えば、遅延型過敏性病変、ウイルス感染部位およびある種の潰瘍における特徴的な浸潤の形成は、ＣＸＣＲ３を介して媒介され、ＣＸＣＲ３の発現によって制御されたプロセスであると結論付けることは妥当である。活性化の結果としてＣＸＣＲ３受容体を保持するリンパ球、特にＴリンパ球は、炎症性病変、感染および／または腫瘍の部位に、インターフェロンγによって局所的に誘発されることができるＩＰ−１０、Ｍｉｇおよび／またはＩ−ＴＡＣによって動員されることができる。したがって、ＣＸＣＲ３は、リンパ球、特にエフェクター細胞、例えば活性化または刺激されたＴリンパ球の選択的動員において役割を果たす。したがって、活性化したおよびエフェクターＴ細胞は、移植片拒絶、炎症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患および乾癬など、多くの病状に影響を与えてきた。よって、ＣＸＣＲ３は、新規な治療剤の開発の有望な標的を提示する。
次式を有するフィブリノーゲン依存性血小板凝集の阻害剤としてのピペリジン酢酸誘導体を開示する特許文献１（出願人：Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ、１９９３年５月２７日公開）を参照する。
Figure 2010513520
 その系列の例示的な化合物は、
Figure 2010513520
 である。
次式を有する血小板凝集阻害剤としてのピペラジンを開示する特許文献２（出願人：Ｊ．Ｕｒｉａｃｈ＆ＣＩＡ．Ｓ．Ａ．、１９９９年４月２９日公開）も参照する。
Figure 2010513520
 移植片拒絶を治療する方法を開示する米国特許出願第２００２／００１８７７６Ａ１号（出願人：Ｈａｎｃｏｃｋら、２００２年２月１４日公開）も参照する。
ケモカイン、例えば、尿中のＣＸＣＲ３およびＣＣＬケモカインの検出によって臓器移植拒絶を診断および予測する方法を開示する特許文献３（出願人：Ｒｅｎｏｖａｒ、Ｉｎｃ．、２００３年１１月２７日公開）も参照する。
ＣＸＣＲ３リガンドをスクリーニングする方法および生体試料中のＣＸＣＲ３リガンドの発現量を検出することによって２型糖尿病を診断する方法を開示する特許文献４（出願人：Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ． Ｌｔｄ．、２００３年１０月９日公開）も参照する。
イミダゾリジン化合物および次式を有するＣＸＣＲ３アンタゴニストとしてのそれらの使用を開示する特許文献５（出願人：Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、２００２年１０月３１日公開）も参照する。
Figure 2010513520
 その系列の例示的な化合物は、
Figure 2010513520
 である。
イミダゾリウム化合物および次式を有するＣＸＣＲ３アンタゴニストとしてのそれらの使用を開示する特許文献６（出願人：Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、２００３年１２月１１日公開）も参照する。
Figure 2010513520
 その系列の例示的な例は、
Figure 2010513520
 である。
次式を有するＣＸＣＲ３活性をもつ化合物を開示する米国特許出願第２００３／００５５０５４Ａ１号（出願人：Ｍｅｄｉｎａら、２００３年３月２０日）および関連の米国特許第６７９４３７９Ｂ２号（（出願人：Ｍｅｄｉｎａら、公開：２００４年９月２１日）も参照する。
Figure 2010513520
 その系列の例示的な化合物は、
Figure 2010513520
 である。
次式を有するケモカイン受容体モジュレーターとして有用な化合物を開示する米国特許第６，１２４，３１９号（出願人：ＭａｃＣｏｓｓら、２０００年９月６日発行）も参照する。
Figure 2010513520
 次式を有する「炎症性疾患治療用ケモカイン受容体阻害剤」として有用な化合物を開示する特許文献７（出願人：ＣＥＬＬＴＥＣＨ Ｒ＆Ｄ ｌｉｍｉｔｅｄ、２００３年８月２８日公開）も参照する。
Figure 2010513520
 次式を有するピリジン誘導体、それらの調製方法、自己免疫疾患の調節での使用を開示する特許文献８、特許文献９、特許文献１０（出願人：ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｒ＆Ｄ、２００４年２月１９日公開）も参照する。
Figure 2010513520
 式中、Ｒ３はフェニル、または１個または複数の窒素原子を有する５員または６員芳香族環である。
次式の置換されていないピリジン（Ｚ＝ＣＨ）およびピラジン（Ｚ＝Ｎ）誘導体が、
Figure 2010513520
 ５−ＨＴ１Ａ受容体親和性を有すると報告している非特許文献３２も参照する。
次式の誘導体が、
Figure 2010513520
 オピオイド鎮痛剤との組合せに有用であると報告している特許文献１１（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎ．Ｖ．、ベルギー）も参照する。
国際公開第９３／１００９１号パンフレット 国際公開第９９／２０６０６号パンフレット 国際公開第０３／０９８１８５号パンフレット 国際公開第０３／０８２３３５号パンフレット 国際公開第０２／０８５８６１号パンフレット 国際公開第０３／１０１９７０号パンフレット 国際公開第０３／０７０２４２号パンフレット 国際公開第０４／０７４２８７号パンフレット 国際公開第０４／０７４２７３号パンフレット 国際公開第０４／７４２７８号パンフレット 国際公開第２００４１１０４５１号パンフレット
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ＣＸＣＲ３活性を調節できる化合物が求められている。例えば、炎症状態（乾癬および炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（多発性硬化症、関節リウマチ）および移植片拒絶（例えば、同種移植片拒絶および異種移植片拒絶）、ならびに感染性疾患、癌および腫瘍、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性反応、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および類結核型ハンセン病など、ＣＸＣＲ３に関連する疾患および状態のための、新規な治療および療法が求められている。
ＣＸＣＲ３に関連する疾患および状態の１種または複数の症状を治療または予防または改善する方法が求められている。本明細書で提供した化合物を使用してＣＸＣＲ３活性を調節する方法が求められている。
その多くの実施形態において、本発明は、式１の新規な化合物
Figure 2010513520
 または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル
［式中、
Figure 2010513520
 は単結合または二重結合を表し、但し、ＺおよびＺ’を含む環は少なくとも１個の二重結合を含有し、
ＺおよびＺ’は、独立に、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、ＮＯＨまたはＮＲ３であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）ＸＲ１Ｒ２およびＧからなる群から選択され、但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は全てが同時にＨであることはなく、
またはＲ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、独立に、−（Ｃ＝Ｏ）であり、
またはＲ５およびＲ６は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、アリール環またはヘテロアリール環を形成し、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、
Ｇは、５員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであって、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルの部分として少なくとも１個の−Ｃ＝Ｎ−を含有する５員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルは環に（即ち、環部分として）同じでも異なっていてもよい１個または複数の部分を場合によってさらに含有し、それぞれは、独立に、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、さらに、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環のそれぞれは、場合によって、独立に、１個または複数の環炭素原子上が１個または複数のＲ９置換基で、あるいは１個または複数の環窒素原子上が１個または複数のＲ８置換基で置換されており、前記Ｒ８およびＲ９置換基は同じでも異なっていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、存在しないか存在し、存在する場合、それぞれは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、尿素、−ＣＮ、−Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、あるいは、ＸがＮの場合、ＮはＲ１およびＲ２と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群から選択され、
Ｒ８部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１および−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１からなる群から選択され、
Ｒ９部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＨ、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ１０部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＨ、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され、
Ｒ１１部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキサミド、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＨ、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１からなる群から選択され、
環Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された０〜４個のヘテロ原子を有する、５員から９員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリル環であり、環Ｄは、１〜５個の独立に選択されたＲ２０部分で場合によって置換されており、
Ｒ１４およびＲ１５は同じかまたは異なり、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ３０、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝Ｎ（Ｏアルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）またはシクロアルキルであり、
Ｒ２０部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群から選択され、あるいは、２個のＲ２０部分は一緒に結合して、５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環は環Ｄに縮合し、この縮合環は０〜４個のＲ２１部分で場合によって置換されており、
Ｒ２１部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群から選択され、
Ｙは、共有結合、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＯ−、−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０）−、ＣＨ−ヘテロアリール−、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）−および−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、あるいは、Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルであり、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは環Ｄに縮合しており、
Ｒ１３部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＨ、ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群から選択され、
Ｒ３０部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３１部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｍは０から４であり、
ｎは０から４であり、
各ｑは同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、１から５から選択され、
ｒは１から４であり、
但し、いずれの環にも２個の隣接する二重結合はなく、窒素が２個のアルキル基で置換されている場合、前記２個のアルキル基は場合によって互いに結合して環を形成してよい］
を提供する。
本発明はまた、式１の新規な化合物
Figure 2010513520
 または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル
［式中、
Figure 2010513520
 は単結合または二重結合を表し、但し、ＺおよびＺ’を含む環は少なくとも１個の二重結合を含有し、
ＺおよびＺ’は、独立に、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、ＮＯＨまたはＮＲ３であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）ＸＲ１Ｒ２およびＧからなる群から選択され、但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は全てが同時にＨであることはなく、
またはＲ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、独立に、−（Ｃ＝Ｏ）であり、
またはＲ５およびＲ６は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、アリール環またはヘテロアリール環を形成し、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、
Ｇは、５員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであって、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルの部分として少なくとも１個の−Ｃ＝Ｎ−を含有する５員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルは環に（即ち、環部分として）同じでも異なっていてもよい１個または複数の部分を場合によってさらに含有し、それぞれは、独立に、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、さらに、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環のそれぞれは、場合によって、独立に、１個または複数の環炭素原子上が１個または複数のＲ９置換基で、あるいは１個または複数の環窒素原子上が１個または複数のＲ８置換基で置換されており、前記Ｒ８およびＲ９置換基は同じでも異なっていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、存在しないか存在し、存在する場合、それぞれは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、尿素、−ＣＮ、−Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、あるいは、ＸがＮの場合、ＮはＲ１およびＲ２と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群から選択され、
Ｒ８部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１および−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１からなる群から選択され、
Ｒ９部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＨ、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ１０部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＨ、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され、
Ｒ１１部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキサミド、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＨ、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１からなる群から選択され、
環Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された０〜４個のヘテロ原子を有する、５員から９員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリル環であり、環Ｄは、１〜５個の独立に選択されたＲ２０部分で場合によって置換されており、
Ｒ１４およびＲ１５は同じかまたは異なり、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ３０、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝Ｎ（Ｏアルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）またはシクロアルキルであり、
Ｒ２０部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群から選択され、あるいは、２個のＲ２０部分は一緒に結合して、５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環は環Ｄに縮合し、この縮合環は０〜４個のＲ２１部分で場合によって置換されており、
Ｒ２１部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群から選択され、
Ｙは、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＯ−、−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３０）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０）−、ＣＨ−ヘテロアリール−、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）−および−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、あるいは、Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルであり、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは環Ｄに縮合しており、
Ｒ１３部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＨ、ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群から選択され、
Ｒ３０部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３１部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
ｍは０から４であり、
ｎは０から４であり、
各ｑは同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、１から５から選択され、
ｒは１から４であり、
但し、いずれの環にも２個の隣接する二重結合はなく、窒素が２個のアルキル基で置換されている場合、前記２個のアルキル基は場合によって互いに結合して環を形成してよい］
を提供する。
用語「Ｇは、少なくとも１個の−Ｃ＝Ｎ−部分を含有する５員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環を表す」は、Ｇが、非限定的に、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾールなどの部分を表すことを意味する。これらの部分は、環炭素（複数可）上が上述の１個または複数のＲ９基で、または環窒素（複数可）上が上述の１個または複数のＲ８基で場合によって置換されていてもよい。
用語「前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環は環に（即ち、環部分として）同じでも異なっていてもよい１個または複数の部分を場合によってさらに含有し、それぞれは、独立に、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ２）からなる群から選択される」は、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ２）が、環「原子」として、置換基としてではなく存在することを意味する。
本発明のさらなる特徴は、活性成分として式１または５の少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物である。
本発明は、式１または５の化合物を調製する方法、ならびに疾患を治療する方法、例えば、一定の疾患および状態、例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症）、移植片拒絶（例えば、同種移植片拒絶、異種移植片拒絶）、眼炎またはドライアイ、感染性疾患および腫瘍の治療（例えば、対症療法、治癒的療法、予防的療法）を提供する。本発明は、そのような治療を必要とする患者のＣＸＣＲ３ケモカイン媒介性疾患を治療する方法であって、治療有効量の式１の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明は、疾患を治療する方法、例えば、一定の疾患および状態、例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症）、移植片拒絶（例えば、同種移植片拒絶、異種移植片拒絶）、感染性疾患ならびに癌および腫瘍、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性反応、眼炎またはドライアイ、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および類結核型ハンセン病の治療（例えば、対症療法、治癒的療法、予防的療法）であって、（ａ）治療有効量の式１または５に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾性抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤（シクロスポリンおよびメトトレキセートなど）；ステロイド（グルココルチコイドなどのコルチコステロイドを含む）；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦα化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼ（ＴＡＣＥ）阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、サイトカイン阻害剤、グルココルチコイド、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５などのその他のケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、ｐ３８阻害剤、生体応答調節剤；抗炎症剤および治療剤からなる群から選択される少なくとも１種の医薬品と同時にまたは連続的に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、そのような療法を必要とする個体の炎症応答を調節する（阻害または促進する）方法を提供する。この方法は、それを必要とする個体に哺乳動物ＣＸＣＲ３機能を阻害または促進する治療有効量の化合物（例えば、小有機分子）を投与することを含む。そのような治療を必要とする患者のＴ細胞媒介性ケモタキシスを阻害または遮断する方法であって、治療有効量の式１、式５の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）を治療する方法であって、治療有効量の式１、式５の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の炎症性腸疾患を治療する方法であって、治療有効量の：（ａ）式１、式５の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、グルココルチコイド、Ｔ細胞受容体向け治療剤（抗ＣＤ３抗体など）、免疫抑制剤、メトトレキセート、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の移植片拒絶を治療する方法であって、治療有効量の式１、式５の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の移植片拒絶を治療する方法であって、治療有効量の：（ａ）式１、式５の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、βインターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニソロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の多発性硬化症を治療する方法であって、治療有効量の：（ａ）治療有効量の式１、式５の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）βインターフェロン、酢酸グラチラマー、コルチコステロイド、グルココルチコイド、メトトレキセート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ＶＬＡ−４阻害剤、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２阻害剤およびＣＢ２選択的阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の多発性硬化症を治療する方法であって、治療有効量の：（ａ）治療有効量の式１、式５の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エタネルセプトおよびインフリキシマブからなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の関節リウマチを治療する方法であって、治療有効量の：（ａ）式１、式５の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド性抗炎症剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキセート、ステロイド、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦα化合物、ＭＭＰ阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、カスパーゼ（ＩＣＥ）阻害剤および関節リウマチの治療に指示される化合物のその他のクラスからなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の乾癬を治療する方法であって、治療有効量の：ａ）式１、式５の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキセート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦα化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡおよびＤ化合物、ならびにフマレートからなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の眼炎（例えば、ブドウ膜炎、後眼部炎症、シェーグレン症候群を含む）またはドライアイを治療する方法であって、治療有効量の：ａ）式１、式５に従う少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキセート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイドおよび抗ＴＮＦα化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の、炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性反応、眼炎（例えば、ブドウ膜炎、後眼部炎症およびシェーグレン症候群を含む）、類結核型ハンセン病および癌からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、有効量の式１、式５に従う少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含む方法も開示する。
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者の炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性反応および類結核型ハンセン病、眼炎、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および癌からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、有効量の（ａ）式１、式５に従う少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾性抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦα化合物、ＭＭＰ阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、生体応答調節剤；抗炎症剤および治療剤からなる群から選択される少なくとも１種の医薬品と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法を提供する。
本明細書で使用する用語は通常の意味を有し、そのような用語の意味はその出現ごとに独立している。それにもかかわらず、別段の記載がある場合以外、以下の定義は明細書および特許請求の範囲を通して適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を述べるために交換可能に使用し得る。これらの定義は、別段の記載がない限り、用語が単独で使用されるか他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず適用する。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用する。
上記で使用した通りかつ本明細書を通じて、以下の用語は、別段の記載がない限り以下の意味を有するものと理解される。
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、またはシクロアルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は上記の通りである。親部分への結合はカルボニル炭素原子を介する。好ましいアシルは低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルがある。
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分枝鎖であってよく、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２から約６個の炭素原子を有する。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個または複数の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であってよい鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。このアルケニル基は、同じでも異なっていてもよい１個または複数の置換基で置換されていてよく、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的な例としてエステルがある）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としてケトンがある）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル（非限定的な例としてアルデヒドがある）、カルボキサミド（即ち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル））、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（即ち、−ＣＯ２ＮＨ２）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ））ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルホニル尿素（非限定的な例としてＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルがある）からなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルがある。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖またはそれらの組合せであってよく、鎖中に約１から約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約６個の炭素原子を含有する。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個または複数の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってよい鎖中に約１から約６個の炭素原子を有する基を意味する。このアルキル基は、同じでも異なっていてもよい１個または複数の置換基で置換されていてよく、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的な例としてエステルがある）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としてケトンがある）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル、カルボキサミド（即ち、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル））、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、アミジニル、ヒドラジジル、ヒドロキサメート、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル））、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（即ち、−ＣＯ２ＮＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、チオ、アルキルチオ、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルホニル尿素（非限定的な例として−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルがある）およびＯＳｉ（アルキル）３からなる群から独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルがある。
「アルキルヘテロアリール」は、アルキルが上記の通りであり、親部分への結合がヘテロアリール基を介するアルキル−ヘテロアリール−基を意味する。
「アルキルアミノ」は、窒素上の水素原子の１個または複数が上記定義の通りのアルキル基で置き換えられている−ＮＨ２または−ＮＨ３＋基を意味する。親への結合は窒素を介する。
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが本明細書で記載した通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールには低級アルキル基が含まれる。適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルがある。親部分への結合はアリールを介する。
「アルキルチオ」は、アルキル基が本明細書で記載した通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオがある。親部分への結合は硫黄を介する。
「アルキルチオカルボキシ」はアルキル−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はカルボキシを介する。
「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はスルホニルを介する。
「アルキルスルフィニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はスルフィニルを介する。
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分枝鎖であってよく、鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２から約４個の炭素原子を有する。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個または複数の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であってよい鎖中の約２から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルがある。このアルキニル基は、同じでも異なっていてもよい１個または複数の置換基で置換されていてよく、各置換基は、アルキル、アルコキシル、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としてケトンがある）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、カルボキサミド（即ち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から独立に選択される。
「アルコキシ」は、アルキル基が上記の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヘプトキシおよびメチルヒドロキシがある。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルがある。親部分への結合はカルボニルを介する。
「アミノアルキル」は、アルキルが前記定義の通りであるアミン−アルキル−基を意味する。好ましいアミノアルキルは低級アルキルを含有する。適切なアミノアルキル基の非限定的な例としては、アミノメチルおよび２−ジメチルアミノ−２−エチルがある。親部分への結合はアルキルを介する。
「アミジニル」は−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨＲ基を意味する。Ｒ基は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、エステル、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルおよび−ＮＨアルキルとして定義する。親部分への結合は炭素を介する。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが上記の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルはアリール基に結合した低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルがある。親部分への結合はアルキルを介する。
「アラルケニル」は、アリールおよびアルケニルが上記の通りであるアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいアラルケニルは低級アルケニル基を含有する。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチレテニルがある。親部分への結合はアルケニルを介する。
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が上記の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例はベンジルチオである。親部分への結合は硫黄を介する。
「アラルコキシ」は、アラルキル基が上記の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。親部分への結合は酸素基を介する。
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例はベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合はカルボニルを介する。
「アロイル」は、アリール基が上記の通りであるアリール−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−および２−ナフトイルがある。
「アリール」（「Ａｒ」と省略されることもある）は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じでも異なっていてもよく、本明細書で定義の通りである１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルがある。
「アリールオキシ」は、アリール基が上記の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシがある。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。親部分への結合はスルホニルを介する。
「アリールスルフィニル」はアリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はスルフィニルを介する。
「アリールチオ」は、アリール基が上記の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオがある。親部分への結合は硫黄を介する。
「カルボキシアルキル」はアルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を意味する。親部分への結合はカルボキシを介する。
カルバメートおよび尿素置換基は、アミドに隣接してそれぞれ酸素および窒素を有する基を指す。代表的なカルバメートおよび尿素置換基としては以下のものがある。
Figure 2010513520
 「シクロアルキル」は、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じでも異なっていてもよく、上記定義の通りである１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどがある。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じでも異なっていてもよく、上記定義の通りである１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていることができる。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどがある。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。用語「シクロアルケニル」はさらに、シクロブテンジオン、シクロペンテノン、シクロペンテンジオンなどの部分を意味する。
「ハロゲン」（またはハロ）は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
「ハロアルキル」は、アルキル上の１個または複数の水素原子が上記定義のハロ基で置き換えられている、上記定義の通りのアルキルを意味する。非限定的な例として、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロプロピルなどがある。
「ヘテロアリール」は、環原子の１個または複数が炭素以外の元素、例えば、単独または組み合わせた窒素、酸素または硫黄である約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは約５から約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、同じでも異なっていてもよく、本明細書で定義の通りである１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換され得る。ヘテロアリールの語幹名（root name）の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていることができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどがある。
「ヘテロシクレニル」は、環原子の１個または複数が、炭素以外の元素、例えば、単独または組み合わせた窒素、酸素または硫黄である、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む、部分的不飽和単環式または部分的不飽和多環式環系を意味する。好ましいヘテロシクレニルは、約５から約６個の環原子および１から３個の二重結合を含有する。好ましいヘテロシクレニルはまた、環の一部として少なくとも１個の−Ｃ＝Ｎを含有する。この「ヘテロシクレニル」は、同じでも異なっていてもよく、本明細書で定義の通りである１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていることができる。ヘテロシクレニルの根名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていることができる。適切なヘテロシクレニルの非限定的な例としては、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾールなどがある。
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味し、ここで、環系の原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独または組み合わせた窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロシクリルは約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの根名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。このヘテロシクリルは、同じでも異なっていてもよく、本明細書で定義の通りである１個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていることができる。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに場合によって酸化されていることができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがある。約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む環系も含まれ、ここで、環系の原子の１個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独または組み合わせた窒素原子、酸素原子または硫黄原子であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。隣接する酸素原子および／または硫黄原子は環系に存在しない。適切な単環式アザ複素環（即ち、アザヘテロシクリル）基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、ジヒドロ−２−ピロリニル、ジヒドロ−３−ピロリニル、ジヒドロ−２−イミダゾリニル、ジヒドロ−２−ピラゾリニル、ジヒドロ−４，５−トリゾリルなどがある。適切なオキサ複素環（即ち、オキサヘテロシクリル）基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどがある。適切な多環式オキサ複素環基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チア複素環（即ち、チアヘテロシクリル）環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどがある。
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが上記の通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−（３−イル）メチルがある。親部分への結合はアルキルを介する。
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリールおよびアルケニルが上記の通りであるヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは低級アルケニル基を含有する。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルがある。親部分への結合はアルケニルを介する。
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前記定義の通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルがある。親部分への結合はアルキルを介する。
「ヒドロキサメート」はアルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−基を意味する。親部分への結合は酸素基を介する。
「環系置換基」は、例えば、環系上の可能な水素を置き換える芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じでも異なっていてもよく、それぞれは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、アロイル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的な例としてエステルがある）、シアノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としてケトンがある）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル（非限定的な例としてアルデヒドがある）、カルボキサミド（即ち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−アミジノ、ヒドラジド、ヒドロキサメート、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（即ち、−ＣＯ２ＮＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、チオ、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルホニル尿素（非限定的な例として−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルである）およびＯＳｉ（アルキル）３からなる群から独立に選択される。
「スピロアルキル」は、アルキル基の２個の炭素原子が親分子基の１個の炭素原子に結合することにより、３または１１個の原子の炭素環または複素環を形成するアルキレン基を意味する。代表的な構造には以下のような例がある。
Figure 2010513520
 本発明のスピロアルキル基は、１個または複数の環系置換基で場合によって置換され得、ここで、「環系置換基」は本明細書で定義の通りである。
「環系置換基」はまた、それが１または２個のヘテロ原子を含有していてよく、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環に、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環上の２個の環水素原子を同時に置換することによって結合している３から７個の環原子の環を意味する。非限定的な例として、
Figure 2010513520
 などがある。
用語「場合によって置換されている」は、特定の基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）または部分での可能な位置（複数可）における任意選択の置換を意味する。
化合物の部分（非限定的な例として、置換基、基または環がある）の数に関し、別段の定義がない限り、「１個または複数の」および「少なくとも１個の」は、化学的に許容される限り多くの部分があり得ること、およびそのような部分の最大数の決定が十分に当業者の知識の範囲内であることを意味する。好ましくは、１から３個の置換基、またはより好ましくは１から２個の置換基があり、少なくとも１個はパラ位にある。
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量の組合せから直接的または間接的に得る任意の生成物を包含することを意図する。
結合としての直線
Figure 2010513520
 は一般に、可能な異性体の混合、またはいずれかを指し、非限定的な例として、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含む。例えば、
Figure 2010513520
 破線
Figure 2010513520
 は任意選択の結合を表す。
環系の中に引かれた線、例えば、
Figure 2010513520
 は、示した線（結合）が置換可能な環原子のいずれかに結合し得ることを示し、非限定的な例としては、炭素、窒素および硫黄環原子がある。
当該技術分野で周知の通り、特定の原子から引かれている結合（その結合の末端に部分は描かれていない）は、別段の記載がない限り、その結合を介して原子に結合したメチル基を指す。例えば、
Figure 2010513520
 本明細書の本文、スキーム、例、構造式および任意の表の価数が不十分な任意のヘテロ原子は、価数を満たす水素原子（複数可）を有すると考えることにも留意すべきである。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で企図する。本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は薬物前駆体である化合物を表し、これは対象に投与すると、代謝または化学プロセスによって化学変換して、式１、式５の化合物、またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる。プロドラッグの考察は、T. Higuchi and V. Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems（１９８７年）、theA.C.S. Symposium Seriesの１４巻、およびBioreversible Carriers in Drug Design、（１９８７年）EdwardB. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに提供されており、その両方を参照により本明細書に援用する。
「代謝コンジュゲート」、例えば、式１または式５の化合物に可逆的に変換することができるグルクロニドおよびサルフェートが本出願で企図されている。
「有効量」または「治療有効量」は、ＣＸＣＲ３に拮抗する、したがって適切な患者において所望の治療効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
「哺乳動物」は、ヒトおよびその他の哺乳類動物を意味する。
「患者」にはヒトおよび動物が含まれる。
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、様々な度合いのイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合において、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み入れられる場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲に包含される。
式１または式５の化合物は、塩を形成することができ、これもまた本発明の範囲内にある。本明細書中における式１または５の化合物に対する言及は、他に示されない限り、その塩に対する言及を包含すると理解される。本明細書で使用する用語「塩（複数可）」は、無機酸および／または有機酸と形成した酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成した塩基性塩を表す。さらに、式１または５の化合物が両方共、塩基性部分、例えば、限定するものではないが、ピリジンまたはイミダゾール、ならびに酸性部分、例えば、限定するものではないが、カルボン酸を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成されることがあり、本明細書で使用する用語「塩（複数可）」に含まれる。その他の塩も有用であるが、薬学的に許容される（非限定的な例として、非毒性、生理学的に許容されるものがある）塩が好ましい。式１または５の化合物の塩は、例えば式１または５の化合物を当量など、ある量の酸または塩基と、塩が沈殿するものなどの媒体、または水性媒体中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって形成してよい。塩基性の（または酸性の）薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切と一般に考えられる酸（および塩基）は、例えば、S. Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences（１９７７年）、６６巻（１号）、１〜１９頁；P.Gould、International J. of Pharmaceutics（１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁；Andersonら、ThePractice of Medicinal Chemistry（１９９６年）、Academic Press、New York；The Orange Book（Food& Drug Administration、Washington、D.C.、それらのウェブサイト上）；およびP. Heinrich Stahl、CamilleG. Wermuth（編）、Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties, Selection and Use、（２００２年）、Int'l.Union of Pure and Applied Chemistry、３３０〜３３１頁で考察されている。これらの開示はこれらを参照することにより本明細書に援用する。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などがある。
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えば、ベンズアチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩がある。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（非限定的な例として、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルがある）、硫酸ジアルキル（非限定的な例として、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルがある）、長鎖ハライド（非限定的な例として、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルがある）、アラルキルハライド（非限定的な例として、臭化ベンジルおよびフェネチルがある）およびその他などの作用物質で四級化されていてもよい。
全てのそのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、全ての酸および塩基塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と等価であると考える。
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルとしては、以下の基がある：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られたカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで場合によって置換されているフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノ、ジまたはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによりさらにエステル化されていてよい。
式１または５の化合物、その塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在してよい。全てのそのような互変異性形態は、本明細書において本発明の一部として企図される。
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）、例えば、鏡像形態（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオ異性形態を含めた、種々の置換基上の不斉炭素のために存在することがあるものは、本発明の範囲内に企図する。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、その他の異性体を実質的に含まない場合があり、あるいは例えば、ラセミ体として、または全てのその他の、若しくはその他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓの定義の通りのＳまたはＲ配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用することを意図する。
本明細書およびそれに添付した特許請求の範囲を通して、原子価が足りない任意の式、化合物、部分または化学図は、文脈が結合を示さない限り、原子価を満たす水素原子を有すると考えることにも留意すべきである。
一実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性を有する式１もしくは５の化合物、またはその薬学的に許容される誘導体を開示し、ここで、種々の定義は上記している。
本発明の別の実施形態では、式１において、ＺおよびＺ’は、独立に、ＮまたはＮＲ３である。
別の実施形態では、式１において、ＺはＮであり、Ｚ’はＮまたはＮＲ３である。
別の実施形態では、式１において、Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態では、式１において、Ｒ３はメチルまたはシクロプロピルである。
別の実施形態では、式１において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から選択され、各Ｒ３０が、独立に、Ｈまたはアルキルであり、またはＲ４は、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
別の実施形態では、式１において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル、ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群から選択され、またはＲ４は、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）である。
別の実施形態では、式１において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群から選択され、またはＲ４は、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）である。
別の実施形態では、式１において、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびＧからなる群から選択され、各Ｒ３０は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、アリールまたはヘテロアリールである。
別の実施形態では、式１において、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびＧからなる群から選択され、各Ｒ３０は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、ヘテロアリールである。
別の実施形態では、式１において、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−アリール、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−アリールの「アリール」部分、ならびに前記オキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールのそれぞれが、場合によって置換されており、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、そのそれぞれが場合によって置換されているピリジルまたはイミダゾリルである。
別の実施形態では、式１において、Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−アリールからなる群から選択され、前記アリールは場合によって置換されており、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、そのそれぞれが場合によって置換されているピリジルまたはイミダゾリルである。
別の実施形態では、式１において、ｍは１である。
別の実施形態では、式１において、Ｒ１０はアルキルである。
別の実施形態では、式１において、Ｒ１０はメチルまたはエチルである。
別の実施形態では、式１において、ｎはゼロである。
別の実施形態では、式１において、Ｒ１２はＨである。
別の実施形態では、式１において、Ｙは−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される。
別の実施形態では、式１において、Ｙは−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
別の実施形態では、式１において、環Ｄは、１から２個のＮ原子を有する５員から９員のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環Ｄは、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１および−Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から独立に選択される１から５個のＲ２０部分で場合によって置換されている。
別の実施形態では、式１において、環Ｄはフェニルまたはピリジルであり、環Ｄは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨ２および−ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキルからなる群から独立に選択される１から２個のＲ２０部分で場合によって置換されている。
別の実施形態では、式１において、環Ｄはフェニルまたはピリジルであり、環Ｄは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１〜２個のＲ２０部分で場合によって置換されている。
別の実施形態では、式１において：
ＺはＮであり、Ｚ’はＮまたはＮＲ３であり、
Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ハロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から選択され、各Ｒ３０は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、またはＲ４が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から選択され、各Ｒ３０は、独立に、Ｈもしくはアルキルであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、ヘテロアリールであり、
Ｒ１０はアルキルであり、
ｍは１であり、
ｎはゼロであり、
Ｒ１２はＨであり、
Ｙは−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
環Ｄは、１〜２個のＮ原子を有する５員から９員のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環Ｄは置換されていないか、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１および−Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２０部分で置換されている。
別の実施形態では、式１において：
ＺはＮであり、Ｚ’はＮまたはＮＲ３であり、
Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル、ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルからなる群から選択され、またはＲ４は、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｒ５およびＲ６、独立に、Ｈ、Ｆ、−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−アリールおよびＧからなる群から選択され、前記アリールは場合によって置換されており、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、そのそれぞれが場合によって置換されているピリジルまたはイミダゾリルであり、
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｙは−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
環Ｄはフェニルまたはピリジルであり、環Ｄは環Ｄはフェニルまたはピリジルであり、環Ｄは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨ２および−ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個のＲ２０部分で場合によって置換されている。
別の実施形態では、式１において：
ＺはＮであり、Ｚ’はＮまたはＮＲ３であり、
Ｒ３はメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルからなる群から選択され、またはＲ４は、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、Ｈ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−アリール、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、前記アリール、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールのそれぞれは場合によって置換されており、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、そのそれぞれが場合によって置換されているピリジルまたはイミダゾリルであり、
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｙは−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
環Ｄはフェニルまたはピリジルであり、環Ｄは環Ｄはフェニルまたはピリジルであり、環Ｄは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１〜２個のＲ２０部分で場合によって置換されている。
別の実施形態では、式１の化合物は構造式２で表され、
Figure 2010513520
 または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルである。
別の実施形態では、式１の化合物は構造式３で表され、
Figure 2010513520
 または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルである。
別の実施形態では、上記式３の化合物は式４で表され、
Figure 2010513520
 または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルである。
別の実施形態では、式１の化合物は、
Figure 2010513520
 からなる群から選択され、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、式１の化合物は、
Figure 2010513520
Figure 2010513520
 からなる群から選択され、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
別の実施形態では、本発明は、式５の化合物
Figure 2010513520
 または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル
［式中、
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−ＸＲ１Ｒ２およびＧからなる群から選択され、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、
Ｇは、５員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであって、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルの部分として少なくとも１個の−Ｃ＝Ｎ−を含有する５員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルは環に（即ち、環部分として）同じでも異なっていてもよい１個または複数の部分を場合によってさらに含有し、それぞれは、独立に、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、さらに、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環のそれぞれは、場合によって、独立に、１個または複数の環炭素原子上が１個または複数のＲ９置換基で、あるいは１個または複数の環窒素原子上が１個または複数のＲ８置換基で置換されており、前記Ｒ８およびＲ９置換基は同じでも異なっていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、存在しないか存在し、存在する場合、それぞれは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、尿素、−ＣＮ、−（＋）Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、あるいは、ＸがＮの場合、ＮはＲ１およびＲ２と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２を形成し、
Ｒ８部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１および−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１からなる群から選択され、
Ｒ９部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＨ、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＨ、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され、
環Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された０〜４個のヘテロ原子を有する、５員から９員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリル環であり、環Ｄは、１〜５個の独立に選択されたＲ２０部分で場合によって置換されており、
Ｒ１４およびＲ１５は同じかまたは異なり、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ３０、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝Ｎ（Ｏアルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）またはシクロアルキルであり、
Ｒ２０部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群から選択され、あるいは、２個のＲ２０部分は一緒に結合して、５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環は環Ｄに縮合し、この縮合環は０〜４個のＲ２１部分で場合によって置換されており、
Ｒ２１部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群から選択され、
Ｙは、共有結合、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＯ−、−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０）−、ＣＨ−ヘテロアリール−、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）−および−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、あるいは、Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルであり、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは環Ｄに縮合しており、
Ｒ３０部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３１部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
各ｑは同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、１から５から選択され、
ｒは１から４であり、
但し、いずれの環にも２個の隣接する二重結合はなく、窒素が２個のアルキル基で置換されている場合、前記２個のアルキル基は場合によって互いに結合して環を形成してよい］を提供する。
別の実施形態では、式５において、Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態では、式５において、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロシクリルである。
別の実施形態では、式５において、Ｒ３はメチルまたはシクロプロピルである。
別の実施形態では、式５において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から選択され、各Ｒ３０は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、またはＲ４は、それが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）である。
別の実施形態では、式５において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル、ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルからなる群から選択され、またはＲ４は、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）である。
別の実施形態では、式５において、Ｒ１０はアルキルまたはシクロアルキルである。
別の実施形態では、式５において、Ｒ１０はメチルまたはエチルである。
別の実施形態では、式５において、Ｙは−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される。
別の実施形態では、式５において、Ｙは−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
別の実施形態では、式５において、環Ｄは、１〜２個のＮ原子を有する５員から９員のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環Ｄは、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１および−Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２０部分で場合によって置換されている。
別の実施形態では、式５において、環Ｄは、フェニルまたはピリジルであり、環Ｄは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−アルキル、ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨ２および−ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個のＲ２０部分で場合によって置換されている。
別の実施形態では、式５において：
Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から選択され、各Ｒ３０は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、またはＲ４が、それが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｙは、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
環Ｄは、１〜２個のＮ原子を有する５員から９員のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環Ｄが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１および−Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２０部分で場合によって置換されている。
別の実施形態では、式５において：
Ｒ３はメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル、ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルからなる群から選択され、またはＲ４は、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）であり、
Ｒ１０はメチルまたはエチルであり、
Ｙは−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
環Ｄはフェニルまたはピリジルであり、環Ｄは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨ２および−ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個のＲ２０部分で場合によって置換されている。
別の実施形態では、式５の化合物は、
Figure 2010513520
 または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
以下の表１は、それらのＩＣ５０値と共に示した式１または５の化合物を挙げる。ＩＣ５０値は、「Ａ」が約２５ナノモル（ｎＭ）未満のＩＣ５０値、「Ｂ」が約２５から約１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値、および「Ｃ」が約１００ｎＭ超のＩＣ５０値として評価する。
Figure 2010513520
Figure 2010513520
Figure 2010513520
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 さらに別の態様では、式１に従う化合物は精製した形態であることができる。
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１種の式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するための少なくとも１種の追加の作用物質、薬物、医薬品、抗体および／または阻害剤をさらに含む式１の医薬組成物を提供する。
そのような投与を必要とする患者に併用療法を投与する場合、組み合わせた治療剤、または治療剤を含む医薬組成物（複数可）は、例えば、連続的に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）など、任意の順序で投与してよい。そのような併用療法における種々の活性物質の量は、異なる量（異なる用量）または同量（同用量）であってよい。よって、非限定的な例示の目的で、式ＩＩＩの化合物および追加の治療剤は、単回用量単位（例えば、カプセル、錠剤など）中に一定量（用量）で存在してよい。一定量の２種の異なる活性化合物を含有するそのような単回用量単位の商業的な例はＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ニュージャージー州Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ）である。
さらに別の実施形態では、本発明は、活性成分として式１の発明の複素環式置換ピペラジン化合物を含む医薬組成物の調製方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法では、活性成分は典型的に、投与の意図する形態、即ち、経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用粉末、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液などに対して適切に選択される適切な担体材料と混合し、通常の薬務に従って投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態の経口投与では、活性薬物成分は、任意の経口の非毒性で薬学的に許容される不活性担体、例えば、ラクトース、澱粉、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組み合わせてよい。さらに、所望または必要な場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物に組み込んでよい。散剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの本発明組成物を含んでよい。適切な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、天然糖、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスがある。潤滑剤のうち、これらの剤形での使用に挙げられるのは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤としては、澱粉、メチルセルロース、グアーガムなどがある。甘味剤および着香剤および保存剤も適切な場合に含まれてよい。上記の用語のいくつか、即ち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などは以下でさらに詳細に考察する。
加えて、本発明の組成物は、徐放性形態に製剤してその成分または活性成分の任意の１種または複数の速度制御放出を提供し、治療効果、即ち抗炎症活性などを最適化することができる。徐放に適切な剤形としては、種々の崩壊速度の層を含有する層錠、または活性成分に浸漬させ、そのような浸漬または封入された多孔質マトリックスを含有する錠剤形態もしくはカプセルに成形された制御放出ポリマーマトリックスがある。
液体形態製剤としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンがある。例としては、非経口注射剤用、または経口液剤、懸濁剤およびエマルジョンの甘味剤および乳白剤の添加用の水溶液もしくは水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液体形態製剤としては、経鼻投与用液剤もある。
吸入に適切なエアゾル製剤としては、不活性圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に許容される担体と組み合わせることができる溶液および粉末形態の固体がある。
坐剤の調製のためには、カカオ脂などの脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを最初に溶融させ、そこに撹拌または同様の混合によって活性成分を均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を好都合な大きさの型に注ぎ、冷却させ、それにより固化させる。
使用の直前に、経口または非経口投与のいずれか用に液体形態製剤に変換することを意図した固体形態製剤もある。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンがある。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾルおよび／またはエマルジョンの形態であってよく、この目的のために当該技術分野で好都合なマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチに含めることができる。
好ましくは、この化合物は経口投与する。
好ましくは、この医薬製剤は単位剤形である。そのような形態の中で、製剤は、適切量の活性成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量に再分する。
製剤の単位用量中の本発明の活性組成物の量は、特定の用途に従って、約１．０ミリグラムから約１，０００ミリグラム、好ましくは約１．０から約９５０ミリグラム、より好ましくは約１．０から約５００ミリグラム、典型的には約１から約２５０ミリグラムに一般に変化し、または調節してよい。使用する実際の用量は、患者の年齢、性別、体重、および治療する状態の重篤度に応じて変化してよい。そのような技術は当業者によく知られている。
一般に、活性成分を含有するヒトの経口剤形は１日に１または２回投与できる。投与の量および頻度は担当の臨床医の判断に従って調節される。経口投与に一般に推奨される一日投与量レジメンは、１日当たり単一用量または分割用量で約１．０ミリグラムから約１，０００ミリグラムの範囲であってよい。
いくつかの有用な用語を以下に説明する。
カプセル − 活性成分を含む組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくは澱粉で作製された特別な容器または囲いを指す。ハードシェルカプセルは典型的に、比較的高いゲル強度の骨および豚皮ゼラチンのブレンドから作製される。カプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含有してよい。
錠剤 − 活性成分を適切な希釈剤と共に含有する圧縮または成形した固体剤形を指す。錠剤は、混合物、または湿式造粒法、乾式造粒法もしくは圧縮によって得られた顆粒を圧縮することによって調製できる。
経口ゲル − 親水性半固体マトリックスに分散または可溶化した活性成分を指す。
構成用粉末 − 水またはジュースに懸濁できる活性成分および適切な希釈剤を含有する粉末ブレンドを指す。
希釈剤 − 組成物または剤形の主要部分を通常作り上げる物質を指す。適切な希釈剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールなどの糖；小麦、トウモロコシ、コメおよび馬鈴薯から誘導された澱粉；ならびに微結晶セルロースなどのセルロースがある。組成物中の希釈剤の量は、組成物全体の約１０から約９０重量％、好ましくは約２５から約７５重量％、より好ましくは約３０から約６０重量％、さらにより好ましくは約１２から約６０重量％の範囲であることができる。
崩壊剤 − 組成物に加えられて、組成物が分解（崩壊）し、医薬品を放出するのを助ける物質を指す。適切な崩壊剤としては、澱粉；ナトリウムカルボキシメチル澱粉などの「冷水に可溶性の」加工澱粉；ローカストビーン、カラヤ、グアー、トラガカントおよびアガーなどの天然および合成ゴム；メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；微結晶セルロースおよびナトリウムクロスカルメロースなどの架橋微結晶セルロース；アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどアルギネート；ベントナイトなどのクレー；および発泡混合物がある。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２から約１５重量％、より好ましくは約４から約１０重量％の範囲であることができる。
結合剤 − 粉末を結合または「接着」し、それを、顆粒を形成することによって粘着性にし、したがって製剤中で「接着剤」として働く物質を指す。結合剤は、希釈剤または充填剤に既存の粘着力を加える。適切な結合剤としては、スクロースなどの糖；小麦、トウモロコシ、コメおよび馬鈴薯から誘導された澱粉；アラビアゴム、ゼラチンおよびトラガカントなどの天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウムなどの海藻の誘導体；メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース物質；ポリビニルピロリドン；およびケイ酸マグネシウムアルミニウムなどの無機物がある。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２から約２０重量％、より好ましくは約３から約１０重量％、さらにより好ましくは約３から約６重量％の範囲であることができる。
潤滑剤 − 剤形に加えて、錠剤、顆粒剤などを圧縮後、摩擦または摩耗を減少させることによって型またはダイからはずすことを可能にする物質を指す。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウムなどのステアリン酸金属塩；ステアリン酸；高融点ワックス；ならびに塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシンなどの水溶性潤滑剤がある。潤滑剤は通常、圧縮直前の最終工程で加えられる。というのは、潤滑剤は、顆粒の表面上、顆粒と打錠機のパーツとの間に存在しなければならないからである。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約０．２から約５重量％、好ましくは約０．５から約２％、より好ましくは約０．３から約１．５重量％の範囲にあることができる。
流動促進剤 − ケーキングを防ぎ、造粒の流動特性を向上させて、流動が滑らかで均一になる物質。適切な流動促進剤としては二酸化ケイ素およびタルクがある。組成物中の流動促進剤の量は、組成物全体の約０．１％から約５重量％、好ましくは約０．５から約２重量％の範囲であることができる。
着色剤 − 組成物または剤形に着色を提供する賦形剤。そのような賦形剤としては、食品等級の色素およびクレーまたは酸化アルミニウムなどの適切な吸着剤に吸着された食品等級の色素を挙げることができる。着色剤の量は、組成物の約０．１から約５重量％、好ましくは約０．１から約１％で変化することができる。
バイオアベイラビリティー − 標準または対照と比較した、投与された剤形から体循環への活性薬物成分または治療部分の吸収される速度および程度を指す。錠剤を調製する慣用の方法が知られている。そのような方法としては、直接圧縮、および圧密によって生成された顆粒の圧縮などの乾式法、または湿式法またはその他の特別な手順がある。例えば、カプセル、坐剤などのその他の投与形態を作製する慣用の方法もよく知られている。
材料および方法の両方に対して多くの変更、変化および改変を実施し得ることは当業者には明らかであろう。そのような変更、変化および改変は、本発明の精神および範囲内にあることを意図する。
前述した通り、本発明は、化合物の互変異性体、鏡像体およびその他の立体異性体も含む。したがって、当業者が知る通り、一定のイミダゾール化合物は互変異性形態中に存在し得る。そのような変化は、本発明の範囲内にあるものと企図する。本発明の一定の化合物は、多数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。本発明の全ての物理的形態が企図される。
その使用が治療的、診断的であるか、または研究試薬としてであるかに関わらず、不自然な割合の原子の同位元素（即ち、「放射標識化合物」）を含有する本発明の化合物は本発明の下に企図される。
本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とする患者のＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患の疾患の治療のための上記で開示した医薬組成物の使用であって、治療有効量の少なくとも１種の式１に従う化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含む使用を開示する。
別の実施形態では、その方法は、（ａ）有効量の少なくとも１種の式１に従う化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）薬学的に許容される担体と組み合わせてＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するための少なくとも１種の追加の作用物質、薬物、医薬品、抗体および／または阻害剤と同時にまたは連続的に患者に投与することを対象とする。
別の実施形態では、少なくとも１種の式１の化合物はＣＸＣＲ３受容体に結合する。
本発明は、式１の化合物を調製する方法、ならびに疾患を治療する方法、例えば、一定の疾患および状態、例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症）、移植片拒絶（例えば、同種移植片拒絶、異種移植片拒絶）、眼炎またはドライアイ、感染性疾患および腫瘍の治療（例えば、対症療法、治癒的療法、予防的療法）を提供する。本発明は、そのような治療を必要とする患者のＣＸＣＲ３ケモカイン媒介性疾患を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明は、疾患を治療する方法、例えば、一定の疾患および状態、例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症）、移植片拒絶（例えば、同種移植片拒絶、異種移植片拒絶）、感染性疾患ならびに癌および腫瘍、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性反応、眼炎またはドライアイ、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および類結核型ハンセン病の治療（例えば、対症療法、治癒的療法、予防的療法）であって、（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１に従う化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾性抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤（シクロスポリンおよびメトトレキセートなど）；ステロイド（グルココルチコイドなどのコルチコステロイドを含む）；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦα化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼ（ＴＡＣＥ）阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、サイトカイン阻害剤、グルココルチコイド、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５などのその他のケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、ｐ３８阻害剤、生体応答調節剤；抗炎症剤および治療剤からなる群から選択される少なくとも１種の医薬品と同時にまたは連続的に投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、そのような治療を必要とする個体の炎症応答を調節する（阻害または促進する）方法を提供する。その方法は、その必要のある個体の哺乳動物ＣＸＣＲ３機能を阻害または促進する治療有効量の化合物（例えば、小有機分子）を投与することを含む。そのような治療を必要とする患者のＴ細胞媒介性ケモタキシスを阻害または遮断する方法であって、治療有効量の式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の炎症性腸疾患を治療する方法であって、治療有効量の：（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、グルココルチコイド、Ｔ細胞受容体向け治療剤（例えば、抗ＣＤ３抗体）、免疫抑制剤、メトトレキセート、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の移植片拒絶を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の移植片拒絶を治療する方法であって、治療有効量の：（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、βインターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニソロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の多発性硬化症を治療する方法であって、治療有効量の：（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）βインターフェロン、酢酸グラチラマー、コルチコステロイド、グルココルチコイド、メトトレキセート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ＶＬＡ−４阻害剤、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２阻害剤およびＣＢ２選択的阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の多発性硬化症を治療する方法であって、治療有効量の：（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エタネルセプトおよびインフリキシマブからなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の関節リウマチを治療する方法であって、治療有効量の：（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド性抗炎症剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキセート、ステロイド、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦα化合物、ＭＭＰ阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、カスパーゼ（ＩＣＥ）阻害剤および関節リウマチの治療に指示される化合物のその他のクラスからなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の乾癬を治療する方法であって、治療有効量の：ａ）少なくとも１種の式１の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキセート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦα化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡおよびＤ化合物、ならびにフマレートからなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の眼炎（例えば、ブドウ膜炎、後眼部炎症、シェーグレン症候群を含む）またはドライアイを治療する方法であって、治療有効量の：ａ）少なくとも１種の式１に従う化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキセート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイドおよび抗ＴＮＦα化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法も開示する。
そのような治療を必要とする患者の炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性反応、眼炎（例えば、ブドウ膜炎、後眼部炎症およびシェーグレン症候群を含む）、類結核型ハンセン病および癌からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、有効量の少なくとも１種の式１に従う化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含む方法も開示する。
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者の炎症性疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植片拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚遅延型過敏性反応および類結核型ハンセン病、眼炎、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および癌からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、有効量の（ａ）少なくとも１種の式１に従う化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾性抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；ＣＯＸ−１阻害剤；免疫抑制剤；ステロイド；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦα化合物、ＭＭＰ阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、生体応答調節剤；抗炎症剤および治療剤からなる群から選択される少なくとも１種の医薬品と同時にまたは連続的に患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の実施形態は、上記開示の置換ピリジン化合物を作製する方法を開示する。
一般合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者には明らかな多くの方法によって調製できる。好ましい方法としては、これらだけに限定するものではないが、本明細書で記載した一般合成手順がある。当業者は、付属の置換基の選択に応じて、ある経路が最適であることを理解するであろう。さらに、当業者は、いくつかの場合には官能基の不適合を回避するためにステップの順序を制御しなければならないことを理解するであろう。当業者は、より集中的な経路（即ち、非直線的または分子の特定部分の予備構築）が標的化合物の構築のより効率的な方法であることを理解するであろう。一般式ＩＸの化合物を調製する２つのそのような方法は、変数［Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｙ、Ｄ、ｍ、ｎおよびｐ］が上記定義の通りであり、スキーム１およびスキーム２に示す。Ｐｒ２およびＰｒ３は以下に例示した任意選択の保護基である。
Figure 2010513520
Figure 2010513520
 記載した化合物を調製するのに使用する出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（米国ウィスコンシン州）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（米国ニュージャージー州）などの商業的供給者から入手可能であるか、当業者に公知の文献方法で調製した。
当業者は、式ＩＸの化合物を合成するには、一定の官能基の保護（即ち、特定の反応条件との化学的適合目的のための誘導体化）の必要がある場合があることを理解するであろう。アミン（Ｐｒ２、Ｐｒ３）の適切な保護基は、メチル、ベンジル、エトキシエチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタロイルなどである。全ての保護基は、当業者に公知の文献方法で付加し、除去することができる。
当業者は、式ＩＸの化合物の合成には、アミド結合の構築が必要であり得ることを理解するであろう。方法としては、これらだけに限定するものではないが、反応性カルボキシ誘導体の使用（例えば、高温における酸ハライドまたはエステル）または０℃から１００℃における酸のカップリング試薬（例えば、ＤＥＣＩ、ＤＣＣ）およびアミンとの使用がある。反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。反応は、加圧下または密封容器中で実施してよい。
当業者は、式ＩＸの化合物の合成にアミン結合の構築が必要であり得ることを理解するであろう。１つのそのような方法は、これだけに限定するものではないが、第一級または第二級アミンとカルボニル含有化合物（例えば、アルデヒドまたはケトン）との当該分野で公知の還元アミノ化条件下での反応である。中間体イミンの適切な還元試薬は、０℃から１００℃の水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどである。反応の適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。別のそのような方法は、これだけに限定するものではないが、第一級または第二級アミンと、アルキルハライド、ベンジルハライド、メシレート、トシレートなどの反応性アルキル化剤との反応である。反応の適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。反応は、加圧下または密封容器中、０℃から１００℃で実施してよい。
当業者は、式ＩＸの化合物の合成には還元可能な官能基の還元が必要であり得ることを理解するであろう。適切な還元試薬としては、−２０℃から１００℃の水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどがある。反応の適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。
当業者は、式ＩＸの化合物の合成には官能基の酸化が必要であり得ることを理解するであろう。適切な酸化試薬としては、−２０℃から１００℃の酸素、過酸化水素、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などがある。反応の適切な溶媒は。ハロゲン化炭化水素、エーテル溶媒、水などである。
反応の出発物質および中間体は、所望により、これらだけに限定するものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む慣用の技術を使用して、単離し、精製してもよい。このような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む通常の手段を使用して特性決定することができる。
方法Ａ＆Ｂの一般的説明
ステップＡ アミノアリールカルボン酸アミドの環化
式Ｉの化合物をトリホスゲン、次いでオキシ塩化リンと反応させて、一般式ＩＩの化合物を形成させる。この反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、またはそのまま実施するのが好ましい。
ステップＢ ２−ハロキナゾリノン誘導体のアミノ化
式ＩＩの２−ハロキナゾリノン誘導体を式ＩＩＩのピペラジンと反応させて、一般式ＩＶの化合物を形成させる。この反応は、ジオキサンなどの溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で実施するのが好ましい。
ステップＣ
構造ＩＶの保護されたピペラジンを脱保護して、構造Ｖの第二級アミンを得る。Ｐｒ２がベンジルまたは置換ベンジルである場合、脱保護は水素ガスの圧力下、パラジウムなどの触媒の存在下での反応により実施できる。Ｐｒ２がエトキシエチルである場合、脱保護はヨウ化トリメチルシリルとの反応により実施することができる。Ｐｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護はトリフルオロ酢酸などの強酸により実施することができる。
ステップＤ
構造Ｖのピペラジンを構造ＶＩのケトンと還元剤の存在下で反応させて、構造ＶＩＩの化合物を形成させる（Ｒ１２は水素である）。この還元アミノ化反応の一般条件は上記の通りである。
ステップＤ’
構造Ｖのピペラジンを構造ＶＩ’のケトンと還元剤の存在下で反応させて、構造ＩＸの化合物を形成させる（Ｒ１２は水素である）。典型的な条件は、当モル量の構造ＩＶのピペラジンおよび構造のケトンとのチタンイソプロポキシドの存在下における塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒中での１〜４８時間の反応である。ジメチルアルミニウムシアニドなどのシアニド源を次いで添加することにより、構造ＶＩの化合物を得る（Ｒ１２はシアニド残基である）。
ステップＥ
構造ＶＩＩの保護されたピペリジンを脱保護して、構造ＶＩＩＩの第二級アミンを得る。Ｐｒ２がベンジルまたは置換ベンジルである場合、脱保護は水素ガスの圧力下、パラジウムなどの触媒の存在下で反応させることにより実施できる。Ｐｒ２がエトキシエチルである場合、脱保護はヨウ化トリメチルシリルとの反応により実施できる。Ｐｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護はトリフルオロ酢酸などの強酸で実施できる。
ステップＦ
式ＶＩＩＩの第二級ピペリジンをアルキル化またはアシル化して、式ＩＸの化合物を得る。そのようなアルキル化およびアシル化の一般的な方法は、上記の通りであるか、当業者に周知である。
式ＩＸの化合物は、スキーム１および２で概説した一般的な方法で調製できる。特に代表的な化合物の合成は、以下で詳しく説明する通りに調製した。以下の実施例は本発明をさらに例証するために提供する。これらは例示目的のみであり、本発明の範囲はこれらによって決して限定されるものと考えられるべきではない。
別段の記載がない限り、以下の省略は下記の実施例において、記載の意味を有する。
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペル安息香酸
ＴＭＡＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
ＣＳＡ＝カンファースルホン酸
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシリルアジド
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析
ｎＭ＝ナノモル濃度
Ｋｉ＝基質／受容体複合体の解離定数
ｐＡ２＝J. Hey、Eur. J. Pharmacol、（１９９５年）、２９４巻、３２９〜３３５頁で定義された通りの−ｌｏｇＥＣ５０
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（比活性の測定単位）
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
Ｔｒｉｓ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
（実施例１）
ステップＡ、方法Ａおよび方法Ｂ
Figure 2010513520
 ５００ｍｌ丸底フラスコにメチル２−アミノピリジン３−カルボキサミド１（４．５ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１５０ｍｌ）を入れた。トリホスゲン（７ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えながら、得られた溶液を−４０℃に冷却した。次いでトリエチルアミン（４．４ｇ、４３．４８ｍｍｏｌ）をシリンジでこの温度において滴下した。反応混合物を−４０℃で２時間撹拌し、その後室温まで徐々に加温し、この温度で終夜維持した。懸濁液を水（１００ｍｌ）および飽和炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で処理し、分離させた。水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で濃縮した。残渣を真空装置で乾燥して濃黄褐色の固形物（４．１ｇ）を得た。この物質をオキシ塩化リン（５０ｍｌ）と２５０ｍｌフラスコ中で混合した。得られた懸濁液を４時間還流させた。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で留去した。残渣を二塩化メチレン（２００ｍｌ）に溶解させ、氷（５０ｇ）に注いだ。懸濁液を飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、分離させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、真空乾燥して、黒色のゲル（１．４ｇ）を得、これを精製することなく次の反応に直接使用した。
（実施例２）
ステップＢ、方法Ａおよび方法Ｂ
Figure 2010513520
 丸底フラスコに粗製の２（１．４ｇ、約７ｍｍｏｌ）、２−Ｓ−エチルピペラジン（Williamsら、J.Med. Chem、１９９６年、３９巻、１３４５頁のように調製；８０％活性、１．６ｇ、約１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および１，４ジオキサン（４０ｍｌ）を入れた。得られた懸濁液を室温で５日間撹拌し、塩化メチレン（約２００ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を水で一度洗浄し、次いで濃縮して油状物にした。粗生成物をメタノール／塩化メチレン溶離液（５％から１０％のＭｅＯＨ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、０．７ｇ（化合物１から９％）の標題化合物を得た。
（実施例３）
ステップＤ、方法Ａ
Figure 2010513520
 ２５０ｍｌ丸底フラスコに４（０．７７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、５（１．４ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）を入れた。得られた懸濁液を室温で５日間撹拌し、次いで１．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。分離後、水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を溶離液としてジクロロメタン中の５％メタノールを使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物をゲル（０．２５ｇ、２１％）として得た。
（実施例４）
ステップＥ、方法Ａ
Figure 2010513520
 出発物質６（２５０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、塩酸塩（ジオキサン中５ｍｌの４．０Ｍ、２０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）を５０ｍｌ丸底フラスコに入れた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌し、その後減圧濃縮した。残渣を真空乾燥して、白色の固形物を次の反応で直接使用するためのＨＣｌ塩として得た。
（実施例５）
ステップＦ、方法Ａ
Figure 2010513520
 ８（１７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゾイル（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、約１．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。次いで反応を１．０Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）でクエンチし、有機層を分離した。水溶液をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、シリカ分取ＴＬＣ（溶離液としてジクロロメタン中５％メタノール）で精製して、標題化合物をワックス（５ｍｇ、２２％）として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２２．１
（実施例６）
ステップＦ、方法Ａ
Figure 2010513520
 出発物質８（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンジル（１７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、約２．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を２５ｍｌ丸底フラスコに加えた。懸濁液を室温で２日間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｍ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、シリカ分取ＴＬＣ（溶離液としてジクロロメタン中５％メタノール）で精製して、標題化合物を白色の泡状物（１０ｍｇ、４１％）として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０８．１
（実施例７）
ステップＦ、方法Ａ
Figure 2010513520
 ５０ｍｌ丸底フラスコに８（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ、約２．１ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロメタン（５ｍｌ）を入れた。懸濁液を室温で２０時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、１．０Ｍ水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、シリカ分取ＴＬＣ（溶離液としてジクロロメタン中５％メタノール）で精製して、標題化合物を白色のゲル（７ｍｇ、３３％）として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２６．１
（実施例８）
ステップＤ’、方法Ｂ
Figure 2010513520
 ２５ｍｌ丸底フラスコに４（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１５（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）を入れた。得られた懸濁液を室温で２日間撹拌し、次いで追加の４（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液をさらに２日間撹拌させ、４（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の３つ目のバッチを加えた。さらに３日間撹拌後、反応混合物を１．０Ｍ水酸化ナトリウムで処理し、有機層を分離した。水相をジクロロメタンで再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を溶離液として酢酸エチル中の３％メタノールおよび０．１％ジエチルアミンを使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色の泡状物（２１ｍｇ、３１％）として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９６．１
以下の表では、本発明のいくつかの代表的な化合物のＩＣ５０の数値を挙げる。
Figure 2010513520
 生物学的実施例：
本発明の化合物は、例えばヒトＣＸＣＲ３（Ｎδ４）結合アッセイの展開などの公知の方法によってＣＸＣＲ３受容体での活性を決定するために容易に評価され得る。
ヒトＣＸＣＲ３（Ｎδ４）のクローニングおよび発現
鋳型としてヒトゲノムＤＮＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ウィスコンシン州Ｍａｄｉｓｏｎ）を使用するＰＣＲでヒトＣＸＣＲ３をコードするＤＮＡをクローニングした。ＰＣＲプライマーは、組み込まれた制限部位、Ｋｏｚａｋコンセンサス配列、ＣＤ８リーダーおよびＦｌａｇタグを有するヒトオーファン受容体ＧＰＲ９（１）の公表された配列に基づいて設計した。ＰＣＲ産物はＳＲ−α発現ベクターの誘導体である哺乳動物発現ベクターｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ（ｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ−ｈＣＸＣＲ３（Ｎδ４）と呼ばれる）にサブクローニングした。
ＩＬ−３依存性マウスｐｒｏ−Ｂ細胞Ｂａ／Ｆ３に、４×１０６細胞を含有する０．４ｍｌのダルベッコＰＢＳ中のエレクトロポレーションによって２０μｇのｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ−ｈＣＸＣＲ３（Ｎδ４）プラスミドＤＮＡをトランスフェクトした。細胞を４００ボルト、１００オーム、９６０μＦｄでパルスした。トランスフェクトした細胞を１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）で選択した。Ｇ４１８耐性Ｂａ／Ｆ３クローンをＣＸＣＲ３発現について［１２５Ｉ］ＩＰ−１０（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、マサチューセッツ州Ｂｏｓｔｏｎ）の特異的結合によってスクリーニングした。
Ｂａ／Ｆ３−ｈＣＸＣＲ３（Ｎδ４）膜の調製
ヒトＣＸＣＲ３（Ｎδ４）を発現するＢａ／Ｆ３細胞をペレット化し、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５およびＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼ阻害剤（１００ｍｌ当たり１錠）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ、インディアナ州Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ）を含有する溶解バッファーに１ｍｌ当たり２０×１０６細胞の細胞密度で再懸濁させた。氷上で５分間インキュベーション後、細胞を４６３９細胞破壊ボンベ（Ｐａｒｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、イリノイ州Ｍｏｌｉｎｅ）に移し、１，５００ｐｓｉの窒素を３０分間氷上で適用した。大きな細胞破片は１００，０００×ｇの遠心分離で除去した。１０％スクロースを補充した溶解バッファーに膜を再懸濁させ、−８０℃で貯蔵した。膜の総タンパク質濃度は、Ｐｉｅｒｃｅ（イリノイ州Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）のＢＣＡ法で決定した。
ヒトＣＸＣＲ３（Ｎδ４）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）
各アッセイ点について、２μｇの膜を１時間、３００μｇの小麦胚芽アグルチニン（ＷＧＡ）被覆ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、イリノイ州Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ）と共に結合バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１２５ｍＭのＮａＣｌ、０．００２％のＮａＮ３、１．０％のＢＳＡ）中、室温で予備インキュベートした。ビーズをスピンダウンし、１回洗浄し、結合バッファーに再懸濁させ、９６ウェルＩｓｏｐｌａｔｅ（Ｗａｌｌａｃ、メリーランド州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）に移した。２５ｐＭの［１２５Ｉ］ＩＰ−１０を一連のタイトレーションの試験化合物と共に加えて反応を開始した。室温で３時間反応後、ＳＰＡビーズに結合した［１２５Ｉ］ＩＰ−１０の量をＷａｌｌａｃ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで決定した。
本発明の種々の実施例化合物のＫｉ値は上述の表１に示す。これらの値から、本発明の化合物が優れた有用性のＣＸＣＲ３アンタゴニストを有することは当業者に明らかであろう。
本発明は、上掲の特定の実施形態と結び付けて説明してきたが、その多くの代替、変更および変化は当業者に明らかであろう。全てのそのような代替、薬物および変化は本発明の精神および範囲内にあるものとする。

Claims (63)

  1. 式１に示す一般構造を有する化合物
    Figure 2010513520
     または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル
    ［式中、
    Figure 2010513520
     は単結合または二重結合を表し、但し、ＺおよびＺ’を含む環は少なくとも１個の二重結合を含有し、
    ＺおよびＺ’は、独立に、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、ＮＯＨまたはＮＲ３であり、
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）ＸＲ１Ｒ２およびＧからなる群から選択され、但し、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は全てが同時にＨであることはなく、
    またはＲ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、独立に、−（Ｃ＝Ｏ）であり、
    またはＲ５およびＲ６は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、アリール環またはヘテロアリール環を形成し、
    Ｘは、Ｎ、Ｏ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、
    Ｇは、５員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであって、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルの部分として少なくとも１個の−Ｃ＝Ｎ−を部分含有する５員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルは環に（即ち、環部分として）同じでも異なっていてもよい１個または複数の部分を場合によってさらに含有し、それぞれは、独立に、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、さらに、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環のそれぞれは、場合によって、独立に、１個または複数の環炭素原子上が１個または複数のＲ９置換基で、あるいは１個または複数の環窒素原子上が１個または複数のＲ８置換基で置換されており、前記Ｒ８およびＲ９置換基は同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ１およびＲ２は、独立に、存在しないか存在し、存在する場合、それぞれは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、尿素、−ＣＮ、−Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、あるいは、ＸがＮの場合、ＮはＲ１およびＲ２と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２を形成し、
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群から選択され、
    Ｒ８部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１および−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１からなる群から選択され、
    Ｒ９部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＨ、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
    Ｒ１０部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＨ、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され、
    Ｒ１１部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、カルボキサミド、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＨ、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され、
    Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１からなる群から選択され、
    環Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された０〜４個のヘテロ原子を有する、５員から９員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリル環であり、環Ｄは、１〜５個の独立に選択されたＲ２０部分で場合によって置換されており、
    Ｒ１４およびＲ１５は同じかまたは異なり、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ３０、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝Ｎ（Ｏアルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）またはシクロアルキルであり、
    Ｒ２０部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群から選択され、あるいは、２個のＲ２０部分は一緒に結合して、５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環は環Ｄに縮合し、この縮合環は０〜４個のＲ２１部分で場合によって置換されており、
    Ｒ２１部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群から選択され、
    Ｙは、共有結合、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＯ−、−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３０）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０）−、ＣＨ−ヘテロアリール−、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）−および−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、あるいは、Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルであり、該シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは環Ｄに縮合しており、
    Ｒ１３部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＨ、ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群から選択され、
    Ｒ３０部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ３１部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
    ｍは０から４であり、
    ｎは０から４であり、
    各ｑは同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、１から５より選択され、
    ｒは１から４であり、
    但し、いずれの環にも２個の隣接する二重結合はなく、窒素が２個のアルキル基で置換されている場合、前記２個のアルキル基は場合によって互いに結合して環を形成し得る］。
  2. ＺおよびＺ’が独立にＮまたはＮＲ３である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＺがＮであり、Ｚ’がＮまたはＮＲ３である、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロシクリルである、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ３がメチルまたはシクロプロピルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ４が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から選択され、各Ｒ３０が、独立に、Ｈまたはアルキルであり、またはＲ４が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル、ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群から選択され、またはＲ４が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群から選択され、またはＲ４が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびＧからなる群から選択され、各Ｒ３０が、独立に、Ｈもしくはアルキルであり、またはＲ５およびＲ６が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、アリールもしくはヘテロアリールである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−アリール、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−アリールの「アリール」部分、ならびに前記オキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールのそれぞれが、場合によって置換されており、またはＲ５およびＲ６が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、そのそれぞれが場合によって置換されているピリジルまたはイミダゾリルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−アリールからなる群から選択され、前記アリールは場合によって置換されており、あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、そのそれぞれが場合によって置換されているピリジルまたはイミダゾリルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. ｍが１である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１０がアルキルである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ１０がメチルまたはエチルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. ｎがゼロである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ１２がＨである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｙが−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｙが−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１７に記載の化合物。
  19. 環Ｄが、１から２個のＮ原子を有する５員から９員のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環Ｄは、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１および−Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から独立に選択される１から５個のＲ２０部分で場合によって置換されている、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 環Ｄがフェニルまたはピリジルであり、環Ｄが、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨ２および−ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキルからなる群から独立に選択される１から２個のＲ２０部分で場合によって置換される、請求項１９に記載の化合物。
  21. 環Ｄがフェニルまたはピリジルであり、環Ｄが、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１〜２個のＲ２０部分で場合によって置換されている、請求項２０に記載の化合物。
  22. ＺがＮであり、Ｚ’がＮまたはＮＲ３であり、
    Ｒ３がアルキルまたはシクロアルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、ハロ、ハロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から選択され、各Ｒ３０は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、またはＲ４が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
    Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびＧからなる群から選択され、各Ｒ３０は、独立に、Ｈもしくはアルキルであり、またはＲ５およびＲ６が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、ヘテロアリールであり、
    Ｒ１０がアルキルであり、
    ｍが１であり、
    ｎがゼロであり、
    Ｒ１２がＨであり、
    Ｙが−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
    環Ｄが、１〜２個のＮ原子を有する５員から９員のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環Ｄは置換されていないか、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１および−Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２０部分で置換されている、
    請求項１に記載の化合物。
  23. Ｒ３がアルキルまたはシクロアルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル、ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルからなる群から選択され、またはＲ４が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）であり、
    Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、Ｆ、−アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−アリールおよびＧからなる群から選択され、前記アリールは場合によって置換されており、またはＲ５およびＲ６が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、そのそれぞれが場合によって置換されているピリジルまたはイミダゾリルであり、
    Ｒ１０がアルキルであり、
    Ｙが−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
    環Ｄがフェニルまたはピリジルであり、環Ｄが、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨ２および−ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個のＲ２０部分で場合によって置換されている、
    請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ３がメチルまたはシクロプロピルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃｌ、−ＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルからなる群から選択され、またはＲ４が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）であり、
    Ｒ５およびＲ６が、独立に、Ｈ、アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２−アリール、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールからなる群から選択され、前記アリール、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジアゾールのそれぞれは、場合によって置換されており、あるいはＲ５およびＲ６が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、そのそれぞれが場合によって置換されているピリジルまたはイミダゾリルであり、
    Ｒ１０がアルキルであり、
    Ｙが−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
    環Ｄがフェニルまたはピリジルであり、環Ｄが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＮＨ２からなる群から独立に選択される１〜２個のＲ２０部分で場合によって置換されている、
    請求項２３に記載の化合物。
  25. 構造式２で表される、請求項１、２３および２４のいずれか一項に記載の化合物
    Figure 2010513520
     または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
  26. 構造式３で表される、請求項１、２３および２４のいずれか一項に記載の化合物
    Figure 2010513520
     または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
  27. 式（ＩＶ）が式４で表される、請求項２６に記載の化合物
    Figure 2010513520
     または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル。
  28. Figure 2010513520
     からなる群から選択される請求項１、および２３から２５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  29. Figure 2010513520
    Figure 2010513520
     からなる群から選択される請求項１、および２６から２７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  30. 式５の化合物
    Figure 2010513520
     または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステル
    ［式中、
    Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびＳＯ２（Ｒ３１）からなる群から選択され、
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ＯＲ３０、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−ＸＲ１Ｒ２およびＧからなる群から選択され、
    Ｘは、Ｎ、Ｏ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、
    Ｇは、５員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであって、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルの部分として少なくとも１個の−Ｃ＝Ｎ−を部分含有する５員のヘテロアリールまたはヘテロシクレニルであり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニルは環に（即ち、環部分として）同じでも異なっていてもよい１個または複数の部分を場合によってさらに含有し、それぞれは、独立に、Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、さらに、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環のそれぞれは、場合によって、独立に、１個または複数の環炭素原子上が１個または複数のＲ９置換基で、あるいは１個または複数の環窒素原子上が１個または複数のＲ８置換基で置換されており、前記Ｒ８およびＲ９置換基は同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ１およびＲ２は、独立に、存在しないか存在し、存在する場合、それぞれは独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、尿素、−ＣＮ、−（＋）Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルからなる群から選択され、あるいは、ＸがＮの場合、ＮはＲ１およびＲ２と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２を形成し、
    Ｒ８部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１および−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１からなる群から選択され、
    Ｒ９部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アミジニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＨ、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
    Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−ＯＨ、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群から選択され、
    環Ｄは、Ｏ、ＳまたはＮから独立に選択された０〜４個のヘテロ原子を有する、５員から９員のシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリル環であり、環Ｄは、１〜５個の独立に選択されたＲ２０部分で場合によって置換されており、
    Ｒ１４およびＲ１５は同じかまたは異なり、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ３０、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（＝Ｏ）２アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝Ｎ（Ｏアルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）またはシクロアルキルであり、
    Ｒ２０部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群から選択され、あるいは、２個のＲ２０部分は一緒に結合して、５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環は環Ｄに縮合し、この縮合環は０〜４個のＲ２１部分で場合によって置換されており、
    Ｒ２１部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群から選択され、
    Ｙは、共有結合、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＯ−、−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０）−、ＣＨ−ヘテロアリール−、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）−および−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、あるいは、Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルであり、シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは環Ｄに縮合しており、
    Ｒ３０部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ３１部分は同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
    各ｑは同じでも異なっていてもよく、それぞれは、独立に、１から５から選択され、
    ｒは１から４であり、
    但し、いずれの環にも２個の隣接する二重結合はなく、窒素が２個のアルキル基で置換されている場合、前記２個のアルキル基は場合によって互いに結合して環を形成し得る］。
  31. Ｒ３が、アルキル、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロシクリルである、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｒ３がメチルまたはシクロプロピルである、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ４が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から選択され、各Ｒ３０は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、またはＲ４が、それが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル、ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルからなる群から選択され、またはＲ４が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ１０がアルキルまたはシクロアルキルである、請求項３０から３２のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ１０がメチルまたはエチルである、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｙが、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される、請求項３０から３４のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｙが−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項３７に記載の化合物。
  39. 環Ｄが、１〜２個のＮ原子を有する５員から９員のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環Ｄが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１および−Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２０部分で場合によって置換されている、請求項３０から３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 環Ｄが、フェニルまたはピリジルであり、環Ｄが、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−アルキル、ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨ２および−ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個のＲ２０部分で場合によって置換されている、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ３がアルキルまたはシクロアルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から選択され、各Ｒ３０は、独立に、Ｈまたはアルキルであり、またはＲ４が、それが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
    Ｒ１０がアルキルであり、
    Ｙが、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
    環Ｄが、１〜２個のＮ原子を有する５員から９員のアリール環またはヘテロアリール環であり、前記環Ｄが、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＮＲ３０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３１および−Ｎ（Ｒ３０）２からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２０部分で場合によって置換されている、
    請求項３０に記載の化合物。
  42. Ｒ３がメチルまたはシクロプロピルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル、ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキルからなる群から選択され、またはＲ４が、それが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）であり、
    Ｒ１０がメチルまたはエチルであり、
    Ｙが−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
    環Ｄがフェニルまたはピリジルであり、環Ｄが、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルキル、ＣＦ３、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨ２および−ＮＨＳ（＝Ｏ）２アルキルからなる群から独立に選択される１〜２個のＲ２０部分で場合によって置換されている、
    請求項４１に記載の化合物。
  43. Figure 2010513520
     である請求項３０、および４１から４２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  44. 精製した形態である、請求項１、２２から３０、および４１から４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. 少なくとも１種の薬学的に許容される担体と組み合わせた、請求項１、２８から３０、および４３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを含む医薬組成物。
  46. ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するための少なくとも１種の追加の作用物質、薬物、医薬品、抗体および／または阻害剤をさらに含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患の治療を必要とする患者のＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１、２８から３０、および４３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを患者に投与することを含む方法。
  48. 薬学的に許容される担体と組み合わせてＣＸＣＲ３ケモカイン受容体媒介性疾患を治療するための少なくとも１種の追加の作用物質、薬物、医薬品、抗体および／または阻害剤を同時にまたは連続的に投与することをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記化合物がＣＸＣＲ３受容体に結合する、請求項４７に記載の方法。
  50. 疾患修飾性抗リウマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、βアゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦα化合物、ＴＮＦαコンバターゼ阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、ｐ３８阻害剤、生体応答調節剤、抗炎症剤および治療剤からなる群から選択される少なくとも１種の医薬品を同時にまたは連続的に投与することをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
  51. 前記疾患が炎症性または免疫性疾患である、請求項４７に記載の方法。
  52. 前記炎症性または免疫性疾患が、神経変性疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、血管炎、慢性心不全、虚血性脳血管疾患、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、糸球体腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、蕁麻疹、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、眼炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット症候群、肺線維症、子宮内膜症、痛風、癌、悪液質、ウイルス感染症、細菌感染症、臓器移植状態、皮膚移植状態および移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
  53. Ｔ細胞媒介性ケモタキシスを阻害または遮断する治療を必要とする患者のＴ細胞媒介性ケモタキシスを阻害または遮断する方法であって、治療有効量の請求項１、２８から３０、および４３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを該患者に投与することを含む方法。
  54. 炎症性腸疾患の治療を必要とする患者の炎症性腸疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１、２８から３０、および４３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを該患者に投与することを含む方法。
  55. スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、グルココルチコイド、Ｔ細胞受容体向け治療剤、免疫抑制剤、メトトレキセート、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を同時にまたは連続的に投与することをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
  56. 移植片拒絶を治療または予防する治療を必要とする患者の移植片拒絶を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１、２８から３０、および４３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを該患者に投与することを含む方法。
  57. シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、βインターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニソロン、アザチオプレン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を同時にまたは連続的に投与することをさらに含む、請求項５５に記載の方法。
  58. 多発性硬化症の治療を必要とする患者の多発性硬化症を治療する方法であって、治療有効量の：（ａ）請求項１、２８から３０、および４３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）βインターフェロン、酢酸グラチラマー、グルココルチコイド、グルココルチコイド、メトトレキセート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ＶＬＡ−４阻害剤、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２化合物およびＣＢ２選択的阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に該患者に投与することを含む方法。
  59. 多発性硬化症の治療を必要とする患者の多発性硬化症を治療する方法であって、治療有効量の：ａ）請求項１、２８から３０、および４３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、βメタゾン、βインターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エタネルセプトおよびインフリキシマブからなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に該患者に投与することを含む方法。
  60. 関節リウマチの治療を必要とする患者の関節リウマチを治療する方法であって、治療有効量の：（ａ）請求項１、２８から３０、および４３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド性抗炎症剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキセート、ステロイド、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦα化合物、ＭＭＰ阻害剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、カスパーゼ（ＩＣＥ）阻害剤および関節リウマチの治療に指示される化合物のその他のクラスからなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に該患者に投与することを含む方法。
  61. 乾癬の治療を必要とする患者の乾癬を治療する方法であって、治療有効量の：ａ）請求項１、２８から３０、および４３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキセート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦα化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡおよびＤ化合物、ならびにフマレートからなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に該患者に投与することを含む方法。
  62. 眼炎またはドライアイの治療を必要とする患者の眼炎またはドライアイを治療する方法であって、治療有効量の：ａ）請求項１、２８から３０、および４３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制剤、シクロスポリン、メトトレキセート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイドおよび抗ＴＮＦα化合物からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と同時にまたは連続的に該患者に投与することを含む方法。
  63. 疾患修飾性抗リウマチ薬、非ステロイド性抗炎症薬、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、βアゴニスト、ムスカリンアンタゴニスト、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗ＴＮＦα化合物、ＴＮＦαコンバターゼ阻害剤、サイトカイン阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、グルココルチコイド、コルチコステロイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２選択的阻害剤、ｐ３８阻害剤、生体応答調節剤、抗炎症剤および治療剤からなる群から選択される少なくとも１種の医薬品を同時にまたは連続的に該患者に投与することをさらに含む、請求項５２に記載の方法。
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