JP2010509203A - 置換されている８−ピペリジニル−２−ピリジニル−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オンおよび８−ピペリジニル−２−ピリミジニル−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体またはその塩に関する

（式中、Ｘは、水素原子２個、硫黄原子、酸素原子またはＣ_１−２のアルキル基および水素原子を表し、Ｙは、結合、カルボニル基、または場合によって置換されたメチレン基を表し、Ｒ１は、場合によって置換された２、３もしくは４−ピリジン環または２、４もしくは５−ピリリジン環を表し、Ｒ２は、場合によって置換されたベンゼン環またはナフタレン環を表し、Ｒ３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、Ｒ４は、水素原子、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、または場合によって置換されたＣ_１−６アルキル基を表し、ｎは、０−３を表し、ｐは、２を表し、ｑは、０を表し、ｏは、０、１または２を表し、ｍは、４、３または２をそれぞれ表し、ｏ＋ｍは４に等しい）。本発明は、また、アルツハイマー病のようなＧＳＫ３βの異常活性に起因する神経変性疾患の予防処置および／または治療処置に使用される有効成分として、前記誘導体またはその塩を含む薬剤にも関する。

Description

本発明は、ＧＳＫ３βの異常活性に起因する神経変性疾患の、予防処置および／または治療処置用薬剤の有効成分として有用な化合物に関する。

ＧＳＫ３β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β）は、プロリン指向性セリン−スレオニンキナーゼで、代謝調節、分化および生存において重要な役割を演じている。当初、該酵素は、グリコーゲンシンターゼをリン酸化できる酵素として、それ故阻害できる酵素として、同定された。ＧＳＫ３βは、アルツハイマー病および数種のタウオパチーでは過リン酸化されていることも見出されている、タウタンパク質のエピトープをリン酸化する酵素、タウタンパク質キナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であることは、後になって認められた。

興味深いことに、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）によるＧＳＫ３βのリン酸化が、ＧＳＫ３βのキナーゼ活性を失わせることとなり、この阻害は、神経栄養因子の効果のいくつかを媒介し得るという仮説が立てられてきた。さらに、細胞の生存に関与するタンパク質であるβ−カテニンがＧＳＫ３βによってリン酸化されると、このタンパク質はユビキチン化依存性タンパク質分解系で分解される。

従って、ＧＳＫ３β活性の阻害は、神経栄養活性をもたらし得るように思える。実際、ＧＳＫ３βの非競合阻害剤であるリチウムが、いくつかのモデルで神経突起生成を増大させ、Ｂｃｌ−２のような生存因子の誘導、およびＰ５３、Ｂａｘなどのプロアポトーシス因子の発現阻害を通して、神経の生存を増加させるという証拠がある。

近年の研究は、β−アミロイドが、ＧＳＫ３β活性およびタウタンパク質のリン酸化を増加させることを実証した。さらに、この過リン酸化ならびにβ−アミロイドの神経毒性効果は、塩化リチウムおよびＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡによってブロックされる。これらの観察結果は、ＧＳＫ３βが、アルツハイマー病における２つの主要な病理過程であるＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）の異常プロセシングおよびタウタンパク質の過リン酸化の間を繋ぐものであることを強く示唆している。

タウの過リン酸化が、神経細胞骨格の不安定化をもたらすこととなるが、ＧＳＫ３βの異常活性の病理学的結果は、十中八九タウタンパク質の病理学的リン酸化だけが原因ではない、というのは、上述したようにこのキナーゼの過剰活性は、アポトーシス因子および抗アポトーシス因子の発現調節を介して、生存に影響し得るからである。さらに、β−アミロイドに誘導されるＧＳＫ３β活性の増加が該リン酸化をもたらし、それ故に、エネルギー産生およびアセチルコリン合成の中心的酵素であるピルビン酸脱水素酵素の阻害をもたらすことが、示された。

まとめると、これらの実験的観察により、ＧＳＫ３βは、神経病理学的帰結、およびアルツハイマー病に伴う認知および注意欠損、ならびにその他の急性および慢性の神経変性疾患、ならびにＧＳＫ３βが調節解除されているその他の病変の治療に用途を見出し得ることが示される（Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ、２００４年６月、第３巻、４７９−４８７頁；Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００４年９月、第２５巻、第９号、４７１−４８０頁；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、第８９巻、１３１３−１３１７頁；Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００２年、第２２巻、第４号、３７３−３８４頁）。

神経変性疾患はパーキンソン病、タウオパチー（例えば前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン舞踏病（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年９月１３日号、第２７７巻、第３７号３３７９１−３３７９８頁）、プリオン病（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２００３年、第３７２巻、１２９−１３６頁）ならびに血管性認知症を含むその他の認知症、急性脳卒中およびその他の外傷、脳血管障害（例えば加齢性黄斑変性症）、脳および脊髄損傷、筋萎縮性側策硬貨症（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００５年、第２２巻、３０１−３０９頁）、末梢神経障害、網膜症ならびに緑内障を、限定せずに含む。最近の研究もまた、ＧＳＫ３βの阻害が胚性幹細胞（ＥＳＣ）において神経分化をもたらし、ヒトとマウスのＥＳＣの再生を支持し、これら細胞の多能性を維持することを示した。このことは、ＧＳＫ３β阻害剤が、再生医療における用途を有する可能性を示唆している（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００４年、第１０巻、５５−６３頁）。

ＧＳＫ３βの阻害剤は、双極性障害（躁鬱病）などの他の神経系疾患の治療にも、用途を見出し得る。例えば、リチウムは５０年以上、気分安定剤および双極性障害の一次治療として使用されてきている。リチウムの治療作用は、ＧＳＫ３βの直接阻害剤となる投与量（１−２ｍＭ）で観察される。リチウムの作用メカニズムは明らかではないが、ＧＳＫ３β阻害剤が、リチウムの気分安定効果を模倣するために使用される可能性もあり得る。Ａｋｔ−ＧＳＫ３βシグナリングの改変も、統合失調症の発病と関連付けられてきた。

さらに、ＧＳＫ３βの阻害は、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ細胞白血病および数種のウイルス誘発腫瘍のような癌の治療に、有用である可能性がある。例えば、活性型ＧＳＫ３βは、直腸結腸癌患者の腫瘍中で上昇することが示され、また、直腸結腸癌細胞中でのＧＳＫ３βの阻害は、ｐ５３依存性のアポトーシスを活性化し、腫瘍成長に拮抗することが示された。ＧＳＫ３βの阻害は、前立腺癌細胞系統で、ＴＲＡＩＬ誘導アポトーシスも増大させる。ＧＳＫ３βは、紡錘体の動力学においても役割を演じており、ＧＳＫ３βの阻害剤は染色体の移動を阻害し、微小管の安定化、および低用量のタキソールで観察されるものと同様の前中期様停止をもたらす。ＧＳＫ３β阻害剤のその他の可能な用途は、非インシュリン依存型糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）、肥満および脱毛症の治療を含む。

ヒトＧＳＫ３βの阻害剤は、熱帯熱マラリア原虫で見出されたこの酵素の相同分子種であるｐｆＧＳＫ３も阻害し得、その結果としてマラリアの治療に使用できる可能性がある（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、２００４年、第１６９７巻、１８１−１９６頁）。

近年、ヒト遺伝学および動物試験の両方が、骨量増加の主要な調節因子としてのＷｎｔ／ＬＰＲ５経路の役割を指摘した。ＧＳＫ３βの阻害は、標準的なＷｎｔシグナリングを結果的に活性化する。Ｗｎｔシグナリングの欠損は、骨量が減少する疾患に関連付けられてきたので、ＧＳＫ３β阻害剤は、骨量が減少する疾患、骨に関連する病変、骨粗鬆症の治療にも、使用し得る。

近年のデータによれば、ＧＳＫ３β阻害剤は、尋常性天疱瘡の治療または予防に使用され得る。

近年の研究は、ＧＳＫ３ベータ阻害剤治療が、好中球および巨核球の回復を改善することを示している。従って、ＧＳＫ３ベータ阻害剤は、癌の化学療法によって誘導される好中球減少症の治療に有用となろう。

Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ、２００４年６月、第３巻、４７９−４８７頁 Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００４年９月、第２５巻、第９号、４７１−４８０頁 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、第８９巻、１３１３−１３１７頁 Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００２年、第２２巻、第４号、３７３−３８４頁 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年９月１３日号、第２７７巻、第３７号、３３７９１−３３７９８頁 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２００３年、第３７２巻、１２９−１３６頁 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００５年、第２２巻、３０１−３０９頁 Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００４年、第１０巻、５５−６３頁 Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、２００４年、第１６９７巻、１８１−１９６頁

本発明の目的は、ＧＳＫ３βの異常活性に起因する疾患、特に神経変性疾患の予防処置および／または治療処置用薬剤の有効成分として有用な化合物を提供することである。より具体的には、本目的は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の予防または治療を可能にする、薬剤の有効成分として有用な新規化合物を提供することである。

従って、本発明の発明者らは、ＧＳＫ３βに対して阻害活性を有する化合物を同定した。結果として、以下の式（Ｉ）によって表される化合物が、望ましい活性を有し、前述の疾患の予防処置および／または治療処置用薬剤の有効成分として有用であることを見出した。

従って本発明は、本発明の目的物として、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体、またはこれらの塩、これらの溶媒和物もしくはこれらの水和物を提供する。

［式中、
Ｘは、水素原子２個、硫黄原子、酸素原子、またはＣ_１−２アルキル基および水素原子を表し、
Ｙは、結合、カルボニル基、またはＣ_１−６アルキル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−２過ハロゲン化アルキル基もしくはアミノ基から選択される１つまたは２つの基で場合によって置換されたメチレン基を表し、
Ｒ１は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基もしくはハロゲン原子で場合によって置換された、２、３もしくは４−ピリミジン環、または２、４もしくは５−ピリミジン環を表し、
Ｒ２は、Ｃ_１−６アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１−３ハロゲン化アルキル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ、Ｃ_１−６モノアルキルアミノ基またはＣ_２−１２ジアルキルアミノ基から選択される１個から４個の置換基で場合によって置換された、ベンゼン環またはナフタレン環を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、またはハロゲン原子、フェニル基、水酸基もしくはＣ_１−６のアルコキシ基から選択される１個から４個の置換基で場合によって置換されたＣ_１−６のアルキル基を表し、
ｎは０−３、ｐは２、ｑは０、ｏは０、１または２、およびｍは４、３または２をそれぞれ表し、ｏ＋ｍは４に等しい。］
本発明のもう１つの態様に従えば、式（Ｉ）によって表されるピリミドン誘導体および生理学的に受容可能なこれらの塩およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物より成る群から選択される物質を活性物質として含む薬剤が提供される。薬剤の好ましい実施形態としては、ＧＳＫ３βの異常活性に起因する疾患の予防処置および／または治療処置に使用される前述の薬剤、ならびに、神経変性疾患、さらには非インシュリン依存型糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）および肥満、躁鬱病、統合失調症、脱毛症、乳癌、非小肺癌、甲状腺癌、ＴもしくはＢ細胞白血病および数種のウイルス誘発腫瘍などの癌など、他の疾患の予防処置および／または治療処置に使用される前述の薬剤が提供される。

本発明の更なる実施形態として、疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパチー（例えば前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺）および血管性認知症を含むその他の認知症、急性脳卒中およびその他の外傷性障害、脳血管障害（例えば加齢性黄斑変性症）、脳および脊髄損傷、末梢神経障害、網膜症ならびに緑内症より成る群から選択される神経変性疾患である前述した薬剤、ならびに、１種または複数の医薬添加剤と共に、上記の物質を有効成分として含有する医薬品組成物の形態をとる、前述した薬剤が提供される。

さらに本発明は、式（Ｉ）のピリミドン誘導体、およびこの塩、およびこの溶媒和物、およびそれらの水和物より成る群から選択される物質を有効成分として含む、ＧＳＫ３β活性阻害剤を提供する。

本発明の更なる態様によれば、式（Ｉ）のピリミドン誘導体および生理学的に許容可能なこれらの塩、およびこれらの溶媒和物、およびこれらの水和物より成る群から選択される物質の予防上および／または治療上の有効量を患者に投与するステップを含む、ＧＳＫ３βの異常活性に起因する神経変性疾患の予防処置および／または治療処置の方法、ならびに式（Ｉ）のピリミドン誘導体および生理学的に許容可能なこれらの塩、およびこれらの溶媒和物、およびこれらの水和物より成る群から選択される物質の、上述した薬剤の製造のための使用が提供される。

本明細書中で使用されている場合、Ｃ_１−６アルキル基は、１−６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピルル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基などを表す。

Ｃ_１−６アルコキシ基は、１個−４個の炭素原子を有するアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを表す。

ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。

Ｃ_１−２過ハロゲン化アルキル基は、全ての水素がハロゲンで置換されたアルキル基、例えば、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５を表す。

Ｃ_１−３ハロゲン化アルキル基は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されていないアルキル基を表す。

Ｃ_１−６モノアルキルアミノ基は、１個のＣ_１−６アルキル基で置換されたアミノ基、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基などを表す。

Ｃ_２−１２ジアルキルアミノ基は、２個のＣ_１−６アルキル基で置換されたアミノ基、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基などを表す。

脱離基Ｌは、例えばトシル、メシル、ブロミドなどの、容易に切断され置換され得る基を表す。

前述の式（Ｉ）で表される化合物は、塩を形成し得る。塩の例は、酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩、アンモニアおよびメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびＬ−グルカミンなどのアミンの塩、またはリジン、δ−ヒドロキシリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩、を含む。酸性化合物の塩基付加塩は、当該分野ではよく知られている標準的な手順で調製される。

塩基性基が存在する場合に、例は、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸の塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、桂皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、およびサリチル酸などの有機酸との塩、またはアスパラギン酸およびグルタミン酸のような酸性アミノ酸との塩を含む。

塩基性化合物の酸付加塩は、これに限定されないが、適切な酸を含む水溶性アルコール溶液に遊離塩基を溶解し、溶液を蒸発することによって塩を単離する、または有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させ、このような場合塩は直接分離する、第２の有機溶媒によって沈殿する、または溶液の濃縮によって得られる、というような、当該分野ではよく知られた標準的な手順によって調製される。酸付加塩を調製するために使用可能な酸には、遊離塩基と混合したときに、つまりその塩の陰イオンが薬剤投与量で動物生体に対し比較的無害な医薬品として許容可能な塩を生成し、それ故、遊離塩基中に内在する有益な特性が、該陰イオンに起因する副作用によって損なわれることがない酸が、好ましくは含まれる。医薬品として許容可能な塩基性化合物の塩が好ましいが、酸付加塩の全てが、本発明の範囲に入る。

前述の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体およびこれらの塩に加えて、これらの溶媒和物およびこれらの水和物も、本発明の範囲に入る。

前述の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体は、１個または複数の不斉炭素を含み得る。このような不斉炭素原子の立体化学では、不斉炭素は独立に（Ｒ）および（Ｓ）のいずれの立体配置にもなり得、誘導体は光学異性体またはジアステレオ異性体のような立体異性体として存在し得る。任意の立体異性体の純品、任意の立体異性体、ラセミ体および類似物の混合物が、本発明の範囲に入る。

本発明の化合物の例は、後の表１中に示されている。しかし、本発明の範囲は、これらの化合物には限定されない。

本発明の目的物は、式中、Ｘ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑが上記のように定義され、
（１）Ｒ１が、Ｃ_１−２アルキル基、Ｃ_１−２アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換された、３もしくは４−ピリミジン環または４もしくは５−ピリミジン環を表し、および／または
（２）Ｒ２が、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン原子、水酸基またはＣ_１−２アルコキシ基より選択される１個−４個の置換基で場合によって置換された、ベンゼン環またはナフタレン環を表し、および／または
（３）Ｒ３が、水素原子、Ｃ_１−３アルキル基またはハロゲン原子を表し、および／または
（４）Ｒ４が、水素原子、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基、またはハロゲン原子、水酸基もしくはＣ_１−２アルコキシ基より選択される１個−４個の置換基で場合によって置換されたＣ_１−３アルキル基を表し、および／または
（５）Ｙが、結合、カルボニル基、またはＣ_１−３アルキル基、水酸基またはＣ_１−２アルコキシ基より選択される１個または２個の基で場合によって置換されたメチレン基を表し、
より特定すれば、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹが、上記のように定義される式（Ｉ）で表される化合物も含む。

本発明のもう１つの目的物は、式中、ｎ、ｐ、ｑが上記のように定義され、
（１）Ｒ１が、非置換の４−ピリジン環または４−ピリミジン環、特に非置換の４−ピリジン環を表し、および／または
（２）Ｒ２が、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン原子、水酸基またはＣ_１−４アルコキシ基より選択される、１個から４個の置換基で場合によって置換されたベンゼン環を表し、および／または、
（３）Ｒ３が、水素原子を表し、および／または
（４）Ｒ４が、水素原子、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基またはＣ_１−３アルキル基を表し、および／または
（５）Ｘは、水素原子２個を表し、および／または
（６）Ｙは、カルボニル基、または場合によって水酸基で置換されたメチレン基を表し、および／または
（７）ｍが２を表し、ｏが２を表す、
より特定すれば、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｍ、ｏおよびｑが、
上記のように定義される式（Ｉ）によって表される化合物も含む。

本発明の更なる目的物は、以下のように定義される式の化合物の群を含む。
１．（＋／−）１，１−ジメチルエチル４−［６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピリジニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジン−カルボキシレート
２．（＋／−）エチル４−［６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピリジニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート
３．（＋／−）９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
４．（＋／−）８−（１−メチル−４−ピペリジニル）−９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５．（＋）９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
６．（−）９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
７．（＋／−）９−［２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）エチル］−８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
８．（−）９−［２−オキソ−２−（３−ブロモ−フェニル）エチル］−８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

本発明は更なる目的として、前述の式（Ｉ）で表されるピリミドン化合物の調製方法にも関係する。

これら化合物は、例えば以下に説明されている方法によって調製することができる。

調製方法
前述の式（Ｉ）で表されるピリミドン化合物は、図式１に記載の方法に従って調製され得る。

（上記図式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ，ｏ、ｐおよびｑの定義は、式（Ｉ）の化合物について既に記載されたものと同様である。）
この方法に従えば、上記の式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｏ、ｐおよびｑは、式（Ｉ）の化合物と同様に定義される）によって表されるピリミドン誘導体は、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはクロロホルムなどの溶媒中、０から１３０℃の至適温度、通常空気下で反応可能であり、次いで式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙおよびｎは、式（Ｉ）の化合物と同様に定義され、Ｌは好ましくはブロミドまたはメシル基である脱離基を表す）と反応し、上述の式（Ｉ）の化合物が得られる。

代替として、Ｙがカルボニル基を表す式（Ｉ）の化合物は、当業者にはよく知られた方法に従って、Ｙが水酸基で置換されたメチレン基を表す式（Ｉ）の化合物の酸化によって、調製され得る。

式（ＩＩ）の化合物は市販されている、または当業者にはよく知られた方法に従って合成され得る。

式（ＩＩＩ）の化合物は、図式２に規定した方法に従って、調製され得る。

（上記図式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｏ、ｐおよびｑの定義は、既に記載されたものと同様である。）
この方法に従えば、式（ＩＶ）の３−ケトエステル（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物の場合と同様に定義され、Ｒは、例えばメチルまたはエチルのようなアルキル基である）は、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ４、ｑおよびｐは、式（Ｉ）の化合物と同様に定義される）と反応可能である。反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下、メタノール、エタノールなどのようなアルコール系溶媒中、またはアルコール系溶媒なしに、至適温度２５℃から１４０℃の範囲で、通常空気下で行われ得る。

代替として、Ｒ４が水素原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランと水のような溶媒の混合液中で、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基と反応可能であり、次いで、式（ＶＩ）のＲ４Ｌ化合物（式中、Ｒ４は、水素原子を除いて式（Ｉ）の化合物と同様に定義され、Ｌは、好ましくはクロリド、メシル基またはブロミドである脱離基を表す）と反応し、もう１つの式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４は、水素原子ではない）を得る。

さらには、Ｒ３が水素原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ３が臭素原子または塩素原子のようなハロゲン原子である式（ＩＩＩ）の化合物を得る目的でハロゲン化され得る。該反応は、酢酸またはプロピオン酸のような酸性媒体中、ブロモサクシンイミドまたはクロロサクシンイミドまたは臭素の存在下で実施され得る。

さらに、Ｒ３がフッ素原子を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８９年、第３０巻、第４５号、６１１３−６１１６頁、に記載された方法と類似の方法で得ることができる。

さらなる目的として、本発明は、式（Ｉ）の化合物の中間体としての式（ＩＩＩ）の化合物にも関する。

式（ＩＶ）の化合物は、市販されている、または当業者にはよく知られた方法に従って合成され得る。

例えば、Ｒ１が、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されたピリジン環またはピリミジン環を表す式（ＩＶ）の化合物は、場合によってＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基またはハロゲンで置換されたイソニコチン酸またはピリミジン−カルボン酸を、相当するマロン酸モノエステルとそれぞれ反応させることにより、調製され得る。該反応は、例えば、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールのようなカップリング剤の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中で、温度範囲が２０から７０℃というような、当業者にはよく知られた方法を用いて実施され得る。

式（Ｖ）の化合物は、当業者にはよく知られた方法に従って、合成され得る。

例えば、ｐ、ｑ、ｍ、ｏおよびＲ４が式（Ｉ）の化合物と同様に定義される式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から出発し、図式３に規定された方法に従って調製され得る。使用され得る条件は、化学的実施例に示されている。

式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７７年、第４２巻、２２１−２２５頁、に記載された方法と類似の方法によって合成され得る。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７８年、第２１巻、６２３―６２８頁、に記載された方法と類似の方法によって合成され得る。

上記の反応において、官能基の保護または脱保護がときどき必要とされ得る。適切な保護基Ｐｇは、官能基の種類に応じて選択することができ、文献記載の方法が適用され得る。保護基の例、保護および脱保護方法の例は、例えば、有機合成における保護基、Ｇｒｅｅｎｅら、１９８５年、第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ニューヨーク）に記載されている。

本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに対して阻害活性を有する。従って、本発明の化合物は、ＧＳＫ３βの異常活性に起因する疾患、特にアルツハイマー病のような、神経変性疾患の予防処置および／または治療処置を可能にする薬剤を調製するための有効成分として有用である。さらに、本発明の化合物は、パーキンソン病、タウオパチー（例えば前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺）などの神経変性疾患、および血管性認知症を含むその他の認知症、急性脳卒中およびその他の外傷性障害、脳血管障害（例えば加齢性黄斑変性症）、脳および脊髄損傷、末梢神経障害、網膜症および緑内障、ならびにインシュリン非依存型糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）および肥満、躁鬱病、統合失調症、脱毛症などのその他の疾患、乳癌、非小肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ細胞白血病および数種のウイルス誘発腫瘍のような癌の予防処置および／または治療処置用の、薬剤を調製するための有効成分として有用である。

本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＧＳＫ３βの異常活性に起因する神経変性疾患、および前述した疾患を治療する方法に関する。

前述の式（Ｉ）で表される化合物および薬学的に許容可能なその塩、その溶媒和物、およびその水和物から成る群から選択される物質が、本発明の薬剤の有効成分として使用され得る。該物質は、それ自体で本発明の薬剤として投与され得るが、有効成分としての上述の物質および１種または複数の医薬品添加物を含む医薬品組成物の形態をとった薬剤を、投与することが望ましい。本発明の薬剤の有効成分として、上述の２種以上の物質が、組合せて使用され得る。上記の医薬品組成物には、上述した疾患のもう１つの治療用薬剤の有効成分を補ってもよい。医薬品組成物の種類は特に制限されず、組成物は経口または非経口用の、いかなる処方でも供給され得る。例として、医薬品組成物は、例えば顆粒、微細顆粒、粉末、ハードカプセル、ソフトカプセル、シロップ、乳剤、懸濁液、溶液などの経口投与用の医薬品組成物の形態、または静脈内、筋肉内もしくは皮下投与注射、点滴、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻薬、吸入薬、座薬などの非経口投与用の医薬品組成物の形態で処方され得る。注射薬または点滴薬は、凍結乾燥製剤の形態のような粉末製剤として調製され得、使用直前に、例えば生理食塩水のような適切な水性媒体に溶解して使用され得る。ポリマーで被覆されたような持続放出製剤は、脳内に直接投与され得る。

医薬品組成物の製造に使用される医薬品添加物の種類、有効成分に対する医薬品添加物の含有比、および医薬品組成物の調製方法は、当業者によって適切に選択され得る。無機もしくは有機物質、または固形もしくは液体物質が、医薬品添加物として使用され得る。一般的に、医薬品添加物は、有効成分の重量に基づいて、１重量％から９０重量％の範囲の比で組み込まれ得る。

固形医薬品組成物の調製に使用される賦形剤の例としては、例えば、乳糖、蔗糖、澱粉、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどを含む。経口投与用の液体組成物の調製には、水または植物油など、従来の不活性な希釈剤が使用され得る。液体組成物は、不活性な希釈剤の他に、保湿剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤のような補助剤を含み得る。液体組成物は、ゼラチンのような吸収性材料でできたカプセルに充填され得る。注射薬、座薬などの非経口投与用の組成物の調製に使用される溶媒または懸濁媒体の例は、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンなどを含む。座薬に使用される基剤の例は、例えば、カカオバター、乳化カカオバター、ラウリン酸、ウイテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）を含む。

本発明の薬剤の投与量および頻度は、特に制限されず、予防処置および／または治療処置の目的、疾患の種類、患者の体重または年齢、疾患の重傷度などの条件によって、適切に選択され得る。一般的に、成人への１日の経口投与量は、０．０１から１，０００ｍｇとなり得（有効成分の重量）、投与量は１日１回、分割部として１日に数回、または数日に１回の投与でもよい。薬剤が注射剤として使用されるときには、投与は継続的または間欠的に、成人に対し、１日の投与量０．００１から１００ｍｇ（有効成分の重量）で実行されることが好ましい。

（化学的実施例）

（表１の化合物Ｎｏ．１）
（＋／−）１，１−ジメチルエチル４−［６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピリジニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート
１．１（＋／−）６−ピペリジン−４−イル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミン（３：１）塩酸塩
イソプロパノール中の６Ｎ塩酸溶液３０ｍｌ中の５ｇ（２９．０４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（４−ピリミジル）−ピリミジン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７８）、２１（７）、６２３−８頁）の溶液に５ｍｌの水および炭素上パラジウム触媒０．２ｇ（１０％ｗｔ／ｗｔ）を加えた。

懸濁物を４０ｐｓｉの圧力下、温度５０℃で、８時間水素化した。

触媒をろ過して除去し、減圧下で溶媒を蒸発させた。イソプロパノールを加え、生じた溶液を再度ろ過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去して、４．０ｇ（５５％）の化合物の白色粉末を得、これをそのまま使用した。

１．２（＋／−）８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
５０ｍｌエタノール中の２．８ｇ（１４．５０ｍｍｏｌ）のエチル３−（ピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオネート、３．７ｇ（１４．５０ｍｍｏｌ）の（＋／−）６−ピペリジン−４−イル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミン（３：１）塩酸塩および６．０１ｇ（４３．５０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合液を、還流温度で１２時間加熱した。
冷却した溶液を蒸発させ、溶媒を除去した。混合物をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール／水アンモニア溶液（２９％）の混合物、比率１００／０／０から８０／２０／２で溶出すると、１．６９ｇ（３７％）の生成物を白色固体として得た。
ＭＰ：２４５℃−２４７℃。

１．３（＋／−）１，１−ジメチルエチル４−［６−オキソ−８−（４−ピリジニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート
２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．７ｇ（５．４６ｍｍｏｌ）の（＋／−）８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン溶液に、１１ｍｌの水、０．７６１ｍｌ（５．４６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．１９ｇ（５．４６ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを加えた。生じた混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を蒸発させて溶媒を除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、塩化アンモニウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物を酢酸エチルから再結晶し、ろ過すると、２．１９ｇ（９７％）の精製生成物を白色固体として得た。
Ｍｐ：１４８−１５０℃。

１．４（＋／−）１，１−ジメチルエチル４−［６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピリジニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート
６ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の０．３１ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の（＋／−）１，１−ジメチルエチル４−［６−オキソ−８−（４−ピリジニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート溶液に、０．０３９ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）を加えた。混合物を５０℃で１時間攪拌し、０℃で冷却した。次いで０．１８ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）の２−ブロモアセトフェノンを加え、混合物を０℃および室温で１２時間攪拌した。
水を加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。沈殿をろ過し、シリカゲル上のクロマトグラフィーで、クロロホルム／メタノール混合物の比率１００／０から９７／３で溶出すると、０．１４０ｇの精製生成物を白色固体として得た。
Ｍｐ：１７９−１８１℃。

（表１の化合物Ｎｏ．３）
（＋／−）９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

２ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．０８４７ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の（＋／−）４−［６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピリジニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート溶液に、５ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液を加え、生じた溶液を室温で２時間攪拌した。
生じた混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合液、比率８０／２０／２で溶出して精製すると、０．０３０ｇの精製生成物を白色固体として得た。
Ｍｐ：２２７−２２９℃。

（表１の化合物Ｎｏ．２）
（＋／−）エチル４−［６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピリジニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート。

３．１（＋／−）エチル４−［６−オキソ−８−（４−ピリジニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート。

１０ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．２ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の（＋／−）８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン溶液に、９８μｌ（０．７１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１０６μｌ（１．０３ｍｍｏｌ）のエチルクロロホルメートを加える。生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。
次いで、冷却した混合物にジクロロメタンを加え、塩化アンモニウムの飽和水溶液、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると、０．２ｇの精製生成物を黄色固体として得た。
Ｍｐ：１８５−１８７℃。

３．２（＋／−）エチル４−［６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピリジニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート。

この生成物は、実施例１（ステップ１．４）に記載と類似の方法で、（＋／−）エチル４−［６−オキソ−８−（４−ピリジニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレートを使用して得られた。
Ｍｐ：１５９−１６１℃。

（表１の化合物Ｎｏ．４）
（＋／−）８−（１−メチル−４−ピペリジニル）−９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸塩（２：１）。

４．１（＋／−）８−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
０．４５２ｇ（１４．４５ｍｍｏｌ）パラホルムアルデヒドを含む１０ｍｌ酢酸中の０．４５ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の（＋／−）８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン溶液に、０．３６４ｇ（６．９９ｍｍｏｌ）のシアノボロヒドリドナトリウムを加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌し、混合物を０℃に冷却し、次いで６０ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液（３０％）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合液で、比率９８／２／０．２から９５／５／０．５で溶出して精製すると、０．３１６ｇの精製生成物をオイルとして得た。

４．２（＋／−）８−（１−メチル−４−ピペリジニル）−９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸塩（２：１）。

この生成物は、実施例１に記載と類似の方法で（ステップ１．４）、（＋／−）８−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを使用して得られた。
Ｍｐ：２７２−２７４℃。

（表１の化合物Ｎｏ．５）
（＋）９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸塩（２：１）

１１７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の（＋／−）９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物Ｎｏ．３）を、キラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ２５０×５０）により分離し、イソプロパノールで溶出すると、遊離塩基の形態で得られる０．０４６ｇの精製生成物を取得し、これを塩酸塩に転換した。ｔ_Ｒ：５６分。
Ｍｐ：２６９℃。［α］_Ｄ ^２０＝＋１０．３°（ｃ＝０．７２４、エタノール）。

（表１の化合物Ｎｏ．６）
（−）９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン塩酸塩（２：１）
１１７ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の（＋／−）９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−２−（ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（化合物Ｎｏ．３）をキラル分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ２５０×５０）により分離し、イソプロパノールで溶出すると、遊離塩基の形態で得られる０．０５５ｇの精製生成物を取得し、これを塩酸塩に転換した。ｔ_Ｒ：１９分。
Ｍｐ：２６９℃。［α］_Ｄ ^２０＝−１５．７°（ｃ＝０．８４８、エタノール）。

本発明を例証する前記の式（Ｉ）の化合物の化学構造および物理データに関するリストは、表１に記載されている。

該化合物は実施例の方法に従って調製された。

表中、ｐ、ｏおよびｍは２を表し、ｑは０を表し、Ｅｔはエチル基を表し、Ｂｕはブチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、（Ｒｏｔ）は鏡像異性化合物の左旋性または右旋性を意味する。

（試験実施例）本発明の薬剤のＧＳＫ３βに対する阻害活性
２つの異なる手順を使用することができる。

第１の手順：７．５μＭの未リン酸化ＧＳ１ペプチドおよび１０μＭのＡＴＰ（３００，０００ｃｐｍの３３Ｐ−ＡＴＰを含む）を、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．６ｍＭ ＤＴＴ、６ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．６ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ緩衝液中、ＧＳＫ３ベータの存在下（総反応容積：１００マイクロリットル）、室温で１時間インキュベートした。

第２の手順：４．１μＭの未リン酸化ＧＳ１ペプチドおよび４２μＭのＡＴＰ（２６０，０００ｃｐｍの３３Ｐ−ＡＴＰを含む）を８０ｍＭ Ｍｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ６．５、１ｍＭ酢酸マグネシウム、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ２−メルカプトエタノール、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、１０％グリセロール緩衝液中、ＧＳＫ３ベータの存在下、室温で２時間インキュベートした。阻害剤は、ＤＭＳＯ中に溶解した（反応媒体中の最終溶媒濃度は１％）。

２５ｇのポリリン酸（８５％Ｐ_２Ｏ_５）、１２６ｍｌの８５％Ｈ_３ＰＯ_４に水を加えて５００ｍｌとし、使用前に１：１００に希釈した溶液１００マイクロリットルで、反応を停止した。次いで、反応混合物の一定分量をＷｈａｔｏｍａｎ Ｐ８１陽イオン交換フィルターに移し、上に記載した溶液ですすいだ。取り込まれた３３Ｐ放射能を液体シンチレーション分光分析によって決定した。

リン酸化されたＧＳ−１ペプチドは以下の配列を有していた。
ＮＨ２−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（Ｐ）ＥＤＥＥ−ＣＯＯＨ（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，Ｊ．Ｒ．（１９８９）、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１８０巻、２３７−２４１頁）。

本発明の化合物のＧＳＫ３β阻害活性は、ＩＣ_５０で表され、例示のように、表１の化合物のＩＣ_５０の範囲は、濃度１０ナノモルと１マイクロモルの間である。

例えば、表１の化合物Ｎｏ．３は、０．０１２μＭのＩＣ_５０を示す。
（処方実施例）
（１）錠剤
以下の成分を通常の方法で混合し、通常の器具を使用して圧縮成形した。
実施例１の化合物 ３０ｍｇ
結晶セルロース ６０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
乳糖 ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
（２）ソフトカプセル
以下の成分を通常の方法で混合し、ソフトカプセル中に充填した。
実施例１の化合物 ３０ｍｇ
オリーブオイル ３００ｍｇ
レシチン ２０ｍｇ
（１）非経口製剤
以下の成分を通常の方法で混合し、１ｍｌのアンプル中に含まれる注射液を調製した。
実施例１の化合物 ３ｍｇ
塩化ナトリウム ４ｍｇ
注射用蒸留水 １ｍｌ

本発明の化合物は、ＧＳＫ３β阻害活性を有し、ＧＳＫ３βの異常活性に起因する疾患、特に神経変性疾患の、予防処置および／または治療処置用薬剤の有効成分として有用である。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体もしくはこの塩またはこれらの溶媒和物またはこれらの水和物
   

   

   ［式中、
   Ｘは、水素原子２個、硫黄原子、酸素原子、またはＣ_１−２アルキル基および水素原子を表し、
   Ｙは、結合、カルボニル基、またはＣ_１−６アルキル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−２過ハロゲン化アルキル基もしくはアミノ基から選択される１個または２個の基で場合によって置換されたメチレン基を表し、
   Ｒ１は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基もしくはハロゲン原子で場合によって置換された、２、３もしくは４−ピリジン環、または２、４もしくは５−ピリミジン環を表し、
   Ｒ２は、Ｃ_１−６アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１−３ハロゲン化アルキル基、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１−６モノアルキルアミノ基またはＣ_２−１２ジアルキルアミノ基から選択される１個から４個の置換基で場合によって置換された、ベンゼン環またはナフタレン環を表し、
   Ｒ３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し、
   Ｒ４は、水素原子、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基、またはハロゲン原子、フェニル基、水酸基もしくはＣ_１−６アルコキシ基から選択される１個から４個の置換基で場合によって置換されたＣ_１−６アルキル基を表し、
   ｎは、０から３を表し、ｐは２を表し、ｑは０を表し、ｏは０、１または２を表し、ｍは４、３または２をそれぞれ表し、ｏ＋ｍは４に等しい。］。
2. Ｒ１が非置換４−ピリジン環または非置換４−ピリミジン環を表す、請求項１に記載のピリミドン誘導体もしくはこの塩またはこれらの溶媒和物またはこれらの水和物。
3. Ｒ１は、非置換の４−ピリジン環または４−ピリミジン環を表し、
   Ｒ２は、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン原子、水酸基またはＣ_１−２アルコキシ基から選択される１個から４個の置換基で場合によって置換されたベンゼン環を表し、
   Ｒ３は、水素原子を表し、
   Ｒ４は、水素原子、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル基またはＣ_１−３アルキル基を表し、
   Ｘは、水素原子２個を表し、
   Ｙは、カルボニル基、または水酸基で場合によって置換されたメチレン基を表し、
   ｐは２を表し、ｍは２を表し、ｏは２を表し、ｑは０を表す、
   請求項１または２に記載のピリミドン誘導体もしくはこの塩またはこれらの溶媒和物またはこれらの水和物。
4. ・ （＋／−）１，１−ジメチルエチル４−［６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピリジニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート
   ・ （＋／−）エチル４−［６−オキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピリジニル）−１，３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート
   ・ （＋／−）９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
   ・ （＋／−）８−（１−メチル−４−ピペリジニル）−９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
   ・ （＋）９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
   ・ （−）９−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
   ・ （＋／−）９−［２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）エチル］−８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンまたは
   ・ （−）９−［２−オキソ−２−（３−ブロモ−フェニル）エチル］−８−（４−ピペリジニル）−２−（４−ピリジニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
   より成る群から選択されるピリミドン誘導体、もしくはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物またはこれらの水和物。
5. 式（ＩＩＩ）の化合物
   

   

   （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ，ｏ、ｐおよびｑは、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の定義と同じ）。
6. 請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体もしくはこの塩またはこれらの溶媒和物またはこれらの水和物より成る群から選択される物質を有効成分として含む、薬剤。
7. 請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体もしくはこの塩またはこれらの溶媒和物またはこれらの水和物の群から選択される、ＧＳＫ３βの阻害剤。
8. ＧＳＫ３βの異常活性に起因する疾患の予防処置および／または治療処置用の薬剤を調製するための、請求項１から４に記載の化合物の使用。
9. 神経変性疾患の予防処置および／または治療処置用の薬剤を調製するための、請求項１から４に記載の化合物の使用。
10. 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウロパチー、血管性認知症、急性脳卒中、外傷性障害、脳血管障害、脳脊髄損傷、脊髄損傷、末梢神経障害、網膜症または緑内障より成る群から選択される、請求項９に記載の化合物の使用。
11. インシュリン非依存型糖尿病、肥満、躁鬱病、統合失調症、脱毛症または癌の予防処置および／または治療処置用の薬剤を調製するための、請求項１から４に記載の化合物の使用。
12. 癌が乳癌、非小肺癌、甲状腺癌、ＴもしくはＢ細胞白血病またはウイルス誘発腫瘍である、請求項１１に記載の使用。
13. マラリアの予防処置および／または治療処置用の薬剤を調製するための、請求項１から４に記載の化合物の使用。
14. 骨疾患の予防処置および／または治療処置用の薬剤を調製するための、請求項１から４に記載の化合物の使用。
15. 尋常性天疱瘡の予防処置および／または治療処置用の薬剤を調製するための、請求項１から４に記載の化合物の使用。
16. 癌の化学療法によって誘導される好中球減少症の予防処置および／または治療処置用の薬剤を調製するための、請求項１から４に記載の化合物の使用。