[go: up one dir, main page]

CN101535314A - 被取代的8-哌啶基-2-吡啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮和8-哌啶基-2-嘧啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮衍生物 - Google Patents

被取代的8-哌啶基-2-吡啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮和8-哌啶基-2-嘧啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101535314A
CN101535314A CNA200780041338XA CN200780041338A CN101535314A CN 101535314 A CN101535314 A CN 101535314A CN A200780041338X A CNA200780041338X A CN A200780041338XA CN 200780041338 A CN200780041338 A CN 200780041338A CN 101535314 A CN101535314 A CN 101535314A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrimidin
alkyl
compound
pyridyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA200780041338XA
Other languages
English (en)
Inventor
A·洛克黑德
M·萨迪
F·斯洛温斯基
P·亚伊彻
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France, Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of CN101535314A publication Critical patent/CN101535314A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐，其中：X代表两个氢原子、硫原子、氧原子或C1－2烷基和氢原子；Y是键、羰基或任选被取代的亚甲基；R1代表2、3或4－吡啶环或2、4或5－嘧啶环，所述环是任选被取代的；R2是苯环或萘环；所述环是任选被取代的；R3代表氢原子、C1－6烷基或卤素原子；R4代表氢原子、C1－6烷氧基羰基或C1－6烷基，后者是任选被取代的；n代表0－3；p代表2；q代表0；o代表0、1或2和m各自地代表4、3或2，o+m等于4。本发明还涉及包括作为活性成分的所述衍生物或其盐的药物，其用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的神经变性疾病，如阿尔茨海默病。

Description

被取代的8-哌啶基-2-吡啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮和8-哌啶基-2-嘧啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮衍生物
技术领域
本发明涉及可用作药物活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的神经变性疾病。
背景技术
GSK3β(糖元合成酶激酶3β)是一种脯氨酸定向的(directed)丝氨酸、苏氨酸激酶，其在控制新陈代谢、分化和存活方面起重要作用。最初其被认为是能够进行磷酸化作用并因此抑制糖元合成酶的酶。后来人们认识到GSK3β等同于tau蛋白激酶1(TPK1)，一种使表位中的tau蛋白磷酸化的酶，所述的表位也被发现在阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)中和在几种tau蛋白病(taupathies)中被超磷酸化(hyperphosphorylated)。
有趣地，蛋白激酶B(AKT)的GSK3β磷酸化作用导致其激酶活性的损失，据假定该抑制作用可以调节神经营养性因子的一些作用。而且，β-连环蛋白(一种参与细胞存活的蛋白)的GSK3β的磷酸化作用导致其通过依赖于泛素化作用(ubiquitinilation)的蛋白酶体途径降解。
因此，看起来抑制GSK3β活性可能导致产生神经营养性活性。事实上，有证据表明锂，一种GSK3β的非竞争性抑制剂，通过诱导生存因子如Bcl-2和抑制凋亡前体(proapoptotic)因子如P53和Bax的表达来增强在一些模型中的神经突的形成(neuritogenesis)以及提高神经元的生存。
最近的研究表明β-淀粉状蛋白提高了GSK3β活性和增强tau蛋白磷酸化。而且，这种超磷酸化作用(hyperphosphorylation)以及β-淀粉状蛋白的神经中毒作用受到氯化锂和GSK3β反义mRNA的阻断。这些观察结果强烈表明GSK3β可能是阿尔茨海默病中两个主要病理过程之间的连接点，所述的两个病理过程是异常的APP(淀粉状蛋白前体蛋白)过程和tau蛋白超磷酸化作用。
虽然tau超磷酸化作用导致神经元细胞骨架的失稳作用，但是异常的GSK3β活性的病理后果，最可能地，不仅仅应归于tau蛋白的病理性磷酸化作用，如上所述，这是因为这种激酶的过度活性可能通过调节细胞凋亡和抗细胞凋亡因子的表达来影响生存。而且，据显示β-淀粉状蛋白诱导的GSK3β活性的增加导致磷酸化作用，因此抑制丙酮酸脱氢酶，一种能量产生和乙酰胆碱合成中的关键酶。
总而言之，这些实验的观察结果表明GSK3β可以用于治疗神经病理问题(neuropathological consequences)和与阿尔茨海默病有关的认知和注意欠缺，以及其它急性和慢性神经变性疾病和其它其中GSK3β被解除管制的病状(Nature reviews Vol.3，June 2004，p.479-487；Trendsin Pharmacological Sciences Vol.25 No.9，Sept.2004，p.471-480；Journal of neurochemistry 2004，89，1313-1317；Medicinal ResearchReviews，Vol.22，No.4,373-384，2002)。
神经变性疾病包括，以非限制性的方式，帕金森病(Parkinson′sdisease)，tau蛋白病(tauopathies)(例如额颞痴呆(Fronto temporaldementia)，皮层基底节变性(corticobasal degeneration)，皮克氏病(Pick′sdisease)，进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy))，威尔逊氏病(Wilson′s disease)，亨廷顿病(Huntington′s disease)(The Journal ofbiological chemistry Vol.277，No.37，Issue of September 13，pp.33791-33798，2002)，朊病毒病(Prion disease)(Biochem.J.372，p.129-136，2003)及其他痴呆包括血管性痴呆(vascular dementia)；急性中风及其他外伤性损伤；脑血管意外(例如年龄相关性黄斑变性)；脑和脊髓外伤；肌萎缩性侧索硬化(European Journal of Neuroscience，Vol.22，pp.301-309，2005)周围神经病；视网膜病和青光眼。最近的研究还表明GSK3β的抑制导致胚胎干细胞(ESC)的神经元分化并且支持人和小鼠ESC的更新及其多能性的维持。这建议了GSK3β的抑制剂可以应用在再生医学中(Nature Medicine 10，p.55-63，2004)。
GSK3β的抑制剂还可以用于治疗其它神经系统病症，例如两极性病症(狂躁抑郁病)。例如，锂已经被用作情绪稳定剂和用于两极性疾病的初步治疗超过50年。在(1-2mM)的剂量下观察到锂的治疗作用，在这种剂量下其是GSK3β的直接抑制剂。虽然锂的作用机理并不清楚，但是GSK3β的抑制剂可以用于模拟锂的情绪稳定作用。Akt-GSK3β信号发送中的变化也牵连于精神分裂症的发病机理中。
此外，GSK3β的抑制可以用于治疗癌症，例如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和若干病毒诱发的肿瘤。例如，在结肠直肠癌患者的肿瘤中GSK3β的活性形式已经被显示出升高，而在结肠直肠癌细胞中的GSK3β的抑制激活了p53-依赖性的细胞凋亡(apoptosis)和拮抗(antagonises)肿瘤的生长。GSK3β的抑制还提高前列腺癌细胞系中的TRAIL诱发的细胞凋亡。在有丝分裂(mitototic)纺锤体的动力学中GSK3β也起作用，而且GSK3β的抑制剂防止染色体移动并且导致微管的稳定化和前中期状停止(prometaphase-likearrest)，这与使用低剂量紫杉醇所观察到的情况类似。GSK3β抑制剂的其它可能的应用包括治疗非胰岛素依赖型糖尿病(例如II型糖尿病)、肥胖和脱发。
人GSK3β的抑制剂还可以抑制pfGSK3，一种在镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)中发现的该酶的同源物(ortholog)，因此它们可以用于治疗疟疾(Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196，2004)。
最近，人类遗传学和动物研究都指出Wnt/LPR5途径作为骨质量增加的主要调节剂的作用。GSK3β的抑制导致典型的Wnt信号发送的随之发生的激活。由于不足的Wnt信号发送已经牵连于骨质量降低的病症，因此GSK3β抑制剂还可以用于治疗骨质量降低的病症、与骨骼有关的病变、骨质疏松。
根据最近的数据，GSK3β抑制剂可以用于治疗或预防寻常天疱疮(Pemphigus vulgaris)。
最近的研究显示GSK3β抑制剂的治疗改善了嗜中性白细胞和巨核细胞的恢复。因此，GSK3β抑制剂将可用于治疗由癌症化疗所诱发的中性白细胞减少。
发明内容
本发明的目的是提供可用作药物活性成分的化合物，所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的疾病，更具体地说神经变性疾病。更具体地说，所述目的是提供可用作药物活性成分的新化合物，其中所述药物能够预防和/或治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默病。
因此，本发明的发明人已经识别出对GSK3β具有抑制活性的化合物。结果，他们发现由下式(I)代表的化合物具有期望的活性，可用作用于预防和/或治疗上述疾病的药物的活性成分。
因此，作为本发明的目的，本发明提供了式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物：
Figure A200780041338D00081
其中：
X代表两个氢原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氢原子；
Y代表键、羰基或任选被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷基或氨基的基团取代的亚甲基；
R1代表2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环，所述环是任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代的；
R2代表苯环或萘环；所述环是任选被1-4个选自下列的取代基取代的：C1-6烷基、亚甲基二氧基(methylendioxy)、卤素原子、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基或C2-12二烷基氨基；
R3代表氢原子、C1-6烷基或卤素原子；
R4代表氢原子、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基，后者任选被1-4个选自卤素原子、苯基、羟基或C1-6烷氧基的取代基取代；
n代表0-3；p代表2；q代表0；o代表0、1或2和m各自地代表4、3或2，o+m等于4。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物，其包括作为活性成分的选自下列的物质：式(I)代表的嘧啶酮衍生物和其生理学可接受的盐，和其溶剂化物和其水合物。作为该药物的优选的实施方案，提供了用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的疾病的上述药物，和用于预防和/或治疗神经变性疾病以及此外的其它疾病的上述药物，其中所述其它疾病例如为：非胰岛素依赖型糖尿病(例如II型糖尿病)和肥胖；躁狂抑郁病；精神分裂症；脱发；癌症如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病、若干病毒-诱发的肿瘤。
作为本发明的进一步的实施方案，提供了上述药物，其中所述疾病是神经变性疾病并且选自阿尔茨海默病，帕金森病(Parkinson′sdisease)，tau蛋白病(tauopathies)(例如额颞痴呆(frontotemporoparietaldementia)，皮层基底节变性(corticobasal degeneration)，皮克氏病(Pick′sdisease)，进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy))及其他痴呆包括血管性痴呆(vascular dementia)；急性中风及其他外伤性损伤；脑血管意外(例如年龄相关性黄斑变性)；脑和脊髓外伤；周围神经病；视网膜病和青光眼，和药物组合物形式的上述药物，所述药物组合物包含作为活性成分的上述物质以及一种或多种药物添加剂。
本发明进一步提供了GSK3β活性的抑制剂，其包括作为活性成分的选自式(I)的嘧啶酮衍生物和其盐，和其溶剂化物和其水合物的物质。
根据本发明的进一步的方面，提供了用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的神经变性疾病的方法，其包括将预防和/或治疗有效量的选自式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理学可接受的盐，和其溶剂化物和其水合物的物质给药于患者的步骤；和选自式(I)的嘧啶酮衍生物和其生理学可接受的盐，和其溶剂化物和其水合物的物质用于制造上述药物的用途。
如本文中使用的，C1-6烷基代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基等；
C1-6烷氧基代表具有1-4个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；
卤素原子代表氟、氯、溴或碘原子；
C1-2全卤代烷基代表其中所有的氢均被卤素取代的烷基，例如CF3或C2F5；
C1-3卤代烷基代表其中至少一个氢没有被卤素原子取代的烷基；
C1-6单烷基氨基代表被一个C1-6烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基等；
C2-12二烷基氨基代表被两个C1-6烷基取代的氨基，例如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基等；
离去基团L代表可以容易地分开并且被取代的基团，这种基团可以为例如甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴等。
上述式(I)代表的化合物可以形成盐。当存在酸性基团时，盐的例子包括碱金属和碱土金属，例如锂、钠、钾、镁和钙的盐；氨和胺例如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己基胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N，N-双(羟乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺的盐；或者与碱性氨基酸，例如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸形成的盐。酸性化合物的碱加成盐按照本领域公知的标准程序来制备。
当存在碱性基团时，例子包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的盐；与有机酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、羟基乙酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸和水杨酸形成的盐；或者与酸性氨基酸如天门冬氨酸和谷氨酸形成的盐。
碱性化合物的酸加成盐按照本领域公知的标准程序来制备，其包括但不限于将游离碱溶解在含有适当酸的醇水溶液中，和通过如下方式分离盐：蒸发溶液，或者使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在这种情况下，盐直接地分离，或者用第二种有机溶剂进行沉淀，或者可以通过溶液的浓缩而获得。可用于制备酸加成盐的酸优选地包括当与游离碱结合时，产生药物可接受的盐(即在盐的药物剂量中其阴离子对于动物生物体是相对无害的盐)的那些，使得游离碱中所固有的有益性质不会受到可归因于阳离子的副作用的危害。虽然优选的是碱性化合物的医学上可接受的盐，但是所有的酸加成盐都在本发明的范围内。
除了上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物及其盐之外，其溶剂化物和水合物也落在本发明的范围内。
上述式(I)代表的嘧啶酮衍生物可以具有一个或多个不对称碳原子。就这种不对称碳原子的立体化学而言，其可以独立地为(R)和(S)构型，而且所述衍生物可以以立体异构体如光学异构体或者非对映异构体的形式存在。任何纯形式的立体异构体、立体异构体的任何混合物、外消旋物等都落在本发明的范围内。
本发明的化合物的例子示于下表1中。但是，本发明的范围并不限于这些化合物。
本发明的目的还包括式(I)代表的化合物，其中X、m、n、o、p和q是如上所定义的，和：
(1)R1代表3-或4-吡啶环或者4-或5-嘧啶环；所述环是任选被C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤素原子取代的；和/或
(2)R2代表苯环或萘环；所述环是任选被1-4个选自C1-3烷基、卤素原子、羟基或C1-2烷氧基的取代基取代的；和/或
(3)R3代表氢原子、C1-3烷基或卤素原子；和/或
(4)R4代表氢原子、C1-4烷氧基羰基或C1-3烷基，后者任选被1-4个选自卤素原子、羟基或C1-2烷氧基的取代基取代；和/或
(5)Y代表键、羰基或任选被一个或两个选自C1-3烷基、羟基或C1-2烷氧基的基团取代的亚甲基；和更具体地说其中R1、R2、R3、R4和Y是如本文上文所限定的。
本发明的另一目的包括式(I)代表的化合物，其中n、p和q是如上所定义的，和：
(1)R1代表未被取代的4-吡啶环或4-嘧啶环；更具体地说未被取代的4-吡啶环；和/或
(2)R2代表苯环；所述环是任选被1-4个选自C1-3烷基、卤素原子、羟基或C1-4烷氧基的取代基取代的；和/或
(3)R3代表氢原子；和/或
(4)R4代表氢原子、C1-4烷氧基羰基或C1-3烷基；和/或
(5)X代表两个氢原子；和/或
(6)Y代表羰基或任选被羟基取代的亚甲基；和/或
(7)m代表2和。代表2；和更具体地说，其中R1、R2、R3、R4、X、Y、p、m、o和q是如本文上文所限定的化合物。
本发明的进一步的目的包括如下文所限定的式子的化合物组：
1.(+/-)4-[6-氧-1-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶-甲酸1，1-二甲基乙酯
2.(+/-)4-[6-氧-1-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸乙酯
3.(+/-)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
4.(+/-)8-(1-甲基-4-哌啶基)-9-(2-氧-2-苯乙基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
5.(+)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
6.(-)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
7.(+/-)9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)乙基]-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
8.(-)9-[2-氧-2-(3-溴-苯基)乙基]-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
作为进一步的目的，本发明还涉及制备上述式(I)代表的嘧啶酮化合物的方法。
这些化合物可以例如根据以下所说明的方法制备。
制备方法
上述式(I)代表的嘧啶酮化合物可以根据方案1中描述的方法制备。
Figure A200780041338D00121
方案1
(在上述方案中，R1、R2、R3、R4、X、Y、m、n、o、p和q的定义与为式(I)的化合物已经描述的那些相同)。
根据该方法，在0-130℃的适当温度下在普通空气(ordinary air)中，使上述式(III)代表的嘧啶酮衍生物(其中R1、R3、R4、m、o、p和q如为式(I)定义的)与碱如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺或氯仿中反应，然后与式(II)的化合物反应，其中R2、X、Y和n是如为式(I)化合物定义的，L代表离去基团，优选地，溴或甲磺酰基，从而获得上述式(I)的化合物。
或者，式(I)的化合物(其中Y代表羰基)可以根据本领域技术人员众所周知的方法通过式(I)的化合物(其中Y代表被羟基取代的亚甲基)的氧化来制备。
式(II)的化合物是市售可得的或者可以根据本领域技术人员众所周知的方法来合成。
式(III)的化合物可以根据方案2中限定的方法制备。
Figure A200780041338D00131
方案2
(在上述方案中，R1、R3、R4、m、o、p和q的定义与已经描述的定义相同。)
根据该方法，使式(IV)的3-酮酯(其中R1和R3如为式(I)的化合物定义的，R为烷基，例如甲基或乙基)与式(V)的化合物(其中R4、q和p如为式(I)的化合物定义的)发生反应。反应可以在25-140℃的适当温度下在普通空气中，在碱如碳酸钾存在下，在醇溶剂如甲醇、乙醇等中，或者在不存在溶剂的条件下进行。
或者，在溶剂的混合物如四氢呋喃和水中，使式(III)的化合物(其中R4代表氢原子)与碱如碳酸钠或三乙胺反应，然后与式(VI)的化合物R4L反应，其中R4如为式(I)的化合物限定的，除氢原子外，和L代表离去基团，优选地氯、甲磺酰基或溴，而得到式(III)的另一化合物，其中R4不是氢原子。
另外，式(III)的化合物，其中R3代表氢原子，可以被卤代，以便得到式(III)的化合物，其中R3是卤素原子如溴原子或氯原子。反应可以在酸性介质如乙酸或丙酸中，在溴代琥珀酰亚胺或氯代琥珀酰亚胺或溴的存在下进行。
此外，式(III)的化合物，其中R3代表氟原子，可以通过类似于Tetrahedron Letters，Vol.30，No.45，pp 6113-6116，1989中描述的方法而获得。
作为进一步的目的，本发明还涉及作为式(I)的化合物的中间体的式(III)的化合物。
式(IV)的化合物是市售可得的或者可以根据本领域技术人员众所周知的方法合成。
例如，式(IV)的化合物，其中R1代表任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代的吡啶环或嘧啶环，可以通过分别使任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的异烟酸或嘧啶-羧酸与相应的丙二酸单酯反应来制备。可以使用本领域技术人员众所周知的方法，例如在偶联剂如1，1′-羰基双-1H-咪唑的存在下，在溶剂如四氢呋喃中，在20-70℃的温度下，进行反应。
式(V)的化合物可以根据本领域技术人员众所周知的方法合成。
例如，式(V)的化合物，其中p，q，m，o和R4是如对于式(I)的化合物所限定的，可以由式(VIII)的化合物开始，根据方案3中限定的方法来制备。可以使用的条件在化学实施例中给出。
Figure A200780041338D00141
方案3
式(VII)的化合物可以通过类似于以下文献中描述的方法来制备：J.Org.Chem.1977，42，221-225。
式(VIII)的化合物可以根据以下文献中描述的方法来合成：J.Med.Chem.1978，21，623-628.
在上述反应中，官能团的保护或脱保护可能有时是必需的。可以选择合适的保护基Pg，这取决于官能团的类型，并且可以应用文献中所描述的方法。保护基的实例、保护和脱保护方法的实例例如在以下文献中给出：Protective groups in Organic Synthesis Greene等，2nd Ed.(John Wiley & Sons，Inc.，New York)1985。
本发明的化合物具有对GSK3β的抑制活性。因此，本发明的化合物可以用作制备药物的活性成分，其可以预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的疾病，更尤其是神经变性疾病，例如阿尔茨海默病。此外，本发明的化合物还可以用作制备药物的活性成分，其中所述药物用于预防和/或治疗神经变性疾病如：帕金森病(Parkinson′s disease)，tau蛋白病(tauopathies)(例如额颞痴呆(frontotemporoparietal dementia)，皮层基底节变性(corticobasal degeneration)，皮克氏病(Pick′s disease)，进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy))及其他痴呆包括血管性痴呆(vascular dementia)；急性中风及其他外伤性损伤；脑血管意外(例如年龄相关性黄斑变性)；脑和脊髓外伤；周围神经病；视网膜病和青光眼；和其它疾病如非胰岛素依赖型糖尿病(例如II型糖尿病)和肥胖；躁狂抑郁病；精神分裂症；脱发；癌症如乳腺癌，非小细胞肺癌，甲状腺癌，T或B细胞白血病和若干病毒-诱发的肿瘤。
本发明进一步涉及一种治疗由异常的GSK3β活性引起的神经变性疾病和上述疾病的方法，其包括将有效量的式(l)化合物给药于需要其的哺乳动物生物体。
作为本发明的药物的活性成分，可以使用选自上述式(I)代表的化合物及其药理学可接受的盐，和其溶剂化物和水合物的物质。可以将物质本身作为本发明的药物给药，但是，令人期望的是以包含作为活性成分的上述物质和一种或多种药物添加剂的药物组合物的形式给药药物。作为本发明的药物的活性成分，可以结合使用两种或多种上述物质。可以向上述药物组合物中补充用于治疗上述疾病的另一种药物的活性成分。对药物组合物的类型没有特别限制，组合物可以以任何口服制剂或胃肠外给药的形式来提供。例如，可以将药物组合物制成，例如用于口服给药的药物组合物形式，例如颗粒、精细颗粒、粉末、硬胶囊、软胶囊、糖浆、乳液、悬浮液、溶液等，或者用于胃肠外给药的药物组合物形式，例如用于静脉内、肌肉或皮下给药的注射剂、点滴输液、经皮肤的制剂、经黏膜的制剂、滴鼻液、吸入剂、栓剂等。可以将注射剂或点滴输液制成粉末制剂，例如冻干制剂形式，可以通过在即将使用之前将其溶解在适当的水性介质，例如生理盐水中而使用。持续释放性制剂，例如包覆了聚合物的制剂可以直接脑内(intracerebrally)给药。
本领域技术人员可以对用于制备药物组合物的药物添加剂的类型、药物添加剂与活性成分的含量比例和制备药物组合物的方法进行适当选择。无机或有机物质，或固体或液体物质可以用作药物添加剂。通常，药物添加剂的混合比例可以为基于活性成分重量的1wt％-90wt％。
用于制备固体药物组合物的赋型剂的实例包括，例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。为了制备口服给药的液体组合物，可以使用常规的惰性稀释剂，例如水或植物油。除了惰性稀释剂之外，液体组合物还可以含有助剂，例如湿润剂、悬浮助剂、增甜剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。液体组合物可以被填充到由可吸收材料如明胶制成的胶囊中。用于胃肠外给药的组合物制剂如注射剂、栓剂的溶剂或悬浮介质的实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓剂的基体材料的实例包括，例如可可油脂、乳化的可可油脂、月桂酸脂质(lauric lipid)、witepsol。
对于本发明的药物的给药剂量和频率没有特别限制，可以根据情况，例如预防和/或治疗目的、疾病类型、患者的体重或年龄、疾病严重性等进行适当选择。通常，成人的口服日剂量可以为0.01-1,000mg(活性成分的重量)，剂量可以为每日一次或每日分几份多次给药，或者几日一次。当药物作为注射剂使用时，可以优选地以0.001-100mg(活性成分的重量)的日剂量连续或间歇地给药于成人。
化学实施例
实施例1(表1的化合物1)
(+/-)4-[6-氧-1-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
1.1 (+/-)6-哌啶-4-基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基胺(3:1)盐酸盐
向5g(29.04mmol)的2-氨基-4-(4-嘧啶基)-嘧啶(Journal ofMedicinal Chemistry(1978)，21(7)，623-8)/30ml的6N的盐酸/异丙醇溶液的溶液中添加5ml的水和0.2g的钯/碳催化剂(10％wt/wt)。
在8h期间，在50℃的温度下，在40psi压力下，将悬浮液氢化。
通过过滤除去催化剂并且在降低的压力下蒸发溶剂。添加异丙醇，再过滤所得的溶液，在降低的压力下通过蒸发除去溶剂而得到4.0g(55％)的化合物，为白色粉末，其照这样被使用。
1.2 (+/-)8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
在12小时期间在回流温度下加热2.8g(14.50mmol)的3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯、3.7g(14.50mmol)的(+/-)6-哌啶-4-基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基胺(3:1)盐酸盐和6.01g(43.50mmol)的碳酸钾/50mL的乙醇的混合物。
蒸发被冷却的溶液而除去溶剂。将混合物溶解在二氯甲烷中，用硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶上色谱分离残余物，使用比例为100/0/0-80/20/2的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29％)的混合物进行洗脱，致使得到1.69g(37％)的产物，白色固体。
Mp：245-247℃。
1.3 (+/-)4-[6-氧-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
向1.7g(5.46mmol)的(+/-)8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮/20mL的四氢呋喃的溶液中添加11mL的水、0.761mL(5.46mmol)的三乙胺和1.19g(5.46mmol)的二碳酸二叔丁酯/15mL的四氢呋喃。在室温搅拌所得的混合物2h。蒸发混合物而除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂。从乙酸乙酯中重结晶粗产物，过滤，得到2.19g(97％)的纯产物，白色固体。
Mp：148-150℃。
1.4 (+/-)4-[6-氧-1-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
向0.31g(0.76mmol)的(+/-)4-[6-氧-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯/6ml的无水二甲基甲酰胺溶液中添加0.039g(0.98mmol)的氢化钠(60％悬浮液/矿物油)。在50℃使混合物搅拌1小时并且在0℃冷却。然后添加0.18g(0.91mmol)的2-溴苯乙酮，在0℃和在室温下搅拌混合物12小时。
添加水，在0℃搅拌混合物1小时。过滤沉淀物，在硅胶上色谱分离，使用比例为100/0-97/3的氯仿/甲醇的混合物进行洗脱，得到0.140g的纯产物，白色固体。
Mp：179-181℃。
实施例2(表1的化合物3)
(+/-)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
向0.0847g(0.16mmol)的(+/-)4-[6-氧-1-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸酯/2mL的四氢呋喃的溶液中添加5mL的盐酸水溶液(2N)，在室温搅拌所得溶液2小时。
将所得的混合物蒸发，在硅胶上通过色谱法提纯残余物，使用比例为80/20/2的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29％)的混合物进行洗脱，得到0.030g的纯产物，白色固体。
Mp：227-229℃。
实施例3(表1的化合物2)
(+/-)4-[6-氧-1-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸乙酯。
3.1 (+/-)4-[6-氧-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸乙酯
向0.2g(0.64mmol)的(+/-)8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮/10mL的二甲基甲酰胺溶液中添加98μl(0.71mmol)的三乙胺和106μl(1.03mmol)的氯甲酸乙酯。在室温搅拌所得的混合物16小时。
然后将冷却的混合物添加到二氯甲烷，用饱和氯化铵水溶液洗涤，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机溶液，蒸发，得到0.2g的纯产物，黄色固体。
Mp：185-187℃。
3.2 (+/-)4-[6-氧-1-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸乙酯。
通过类似于实施例1(步骤1.4)中所述的方法并且使用(+/-)4-[6-氧-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸乙酯获得产物。
Mp：159-161℃。
实施例4(表1的化合物4)
(+/-)8-(1-甲基-4-哌啶基)-9-(2-氧-2-苯乙基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。盐酸盐(2:1)。
4.1 (+/-)8-(1-甲基-4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
向0.45g(1.45mmol)的(+/-)8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、0.452g(14.45mmol)的多聚甲醛/10mL的乙酸的溶液中添加0.364g(6.99mmol)的氰基硼氢化钠。在室温搅拌所得的混合物12小时，在0℃冷却混合物，然后小心地倒入60ml的氢氧化钠水溶液(30％)，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥并且蒸发。在硅胶上通过色谱法提纯残余物，使用比例为98/2/0.2-95/5/05的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29％)的混合物进行洗脱，得到0.316g的油状的纯产物。
4.2 (+/-)8-(1-甲基-4-哌啶基)-9-(2-氧-2-苯乙基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。盐酸盐(2:1)。
通过类似于实施例1(步骤1.4)中所述方法并且使用(+/-)8-(1-甲基-4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮获得产物。
Mp：272-274℃。
实施例5(表1的化合物5)
(+)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。盐酸盐(2:1)
通过手性制备HPLC(CHIRALCEL OD 250x50)，使用异丙醇进行洗脱，分离117mg(0.27mmol)的(+/-)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物3)，而得到0.046g的纯产物，其以游离碱的形式获得，该游离碱被转变成盐酸盐。tR：56min。
Mp：269℃。[α]D 20＝+10.3°(c＝0.724，乙醇)。
实施例6(表1的化合物6)
(-)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基(piperinidyl))-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。盐酸盐(2:1)
通过手性制备HPLC(CHIRALCEL OD 250x50)，使用异丙醇进行洗脱，分离117mg(0.27mmol)的(+/-)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基(piperinidyl))-2-(4-吡啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(化合物3)，而得到0.055g的纯产物，其以游离碱的形式获得，该游离碱被转变成盐酸盐。tR：19min。
Mp：269℃。[α]D 20＝-15.7°(c＝0.848，乙醇).
在表1中给出了举例说明本发明的上述(I)化合物的化学结构和物理数据的列表。这些化合物已经根据实施例的方法制备。
在表中，p、m和o是2，q是0，Et是乙基，Bu是丁基，Ph是苯基，(Rot.)指对映体化合物的左旋或右旋性质。
Figure A200780041338D00201
表1
Figure A200780041338D00202
Figure A200780041338D00211
测试例：本发明的药物对GSK3β的抑制活性：
可以使用两种不同的规程。
在第一个规程中：在GSK3β(总反应体积：100微升)存在下，在25mM Tris-HCl，pH7.5，0.6mM DTT，6mM MgCl2，0.6mM EGTA，0.05mg/ml BSA缓冲液中，在室温下培养7.5μM预磷酸化的(prephosphorylated)GS1肽和10μM ATP(含300,000cpm的33P-ATP)1小时。
在第二个规程中：在GSK3β存在下，在80mM Mes-NaOH，pH 6.5，1mM乙酸镁，0.5mM EGTA，5mM 2-巯基乙醇，0.02％ Tween 20，10％甘油缓冲液中，在室温下培养4.1μM的预磷酸化的(prephosphorylated)的GS1肽和42μM ATP(含260,000cpm 33P-ATP)2小时。
将抑制剂溶解在DMSO中(反应介质中最终溶剂浓度，1％)。
用100微升的下述溶液使反应停止：用25g多磷酸(85％P2O5)、126ml85％H3PO4、加至500ml的H2O制成并且随后在使用前稀释为1:100。然后将等分的反应混合物转移至Whatman P81阳离子交换过滤器中并用上述溶液漂洗。用液体闪烁光谱法测定结合的33P放射性。
磷酸化的GS-1肽具有下列序列：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett，J.R.(1989)Analytical Biochemistry 180，237-241.
本发明的化合物的GSK3β抑制活性表达为IC50，并且作为举例说明，表1中的化合物的IC50的范围为10纳摩尔-1微摩尔浓度。
例如，表1的化合物3显示的IC50为0.012μM。
制剂实施例
(1)片剂
用普通方法混合下列成分，并使用常规装置进行压缩。
实施例1的化合物                        30mg
结晶纤维素                             60mg
玉米淀粉                               100mg
乳糖                                   200mg
硬脂酸镁                               4mg
(2)软胶囊
用普通方法混合下列成分，并填充在软胶囊中。
实施例1的化合物                        30mg
橄榄油                                 300mg
卵磷脂                                 20mg
(1)胃肠外制剂
用普通方法混合下列成分以制备容纳在1ml安瓿中的注射剂。
实施例1的化合物                        3mg
氯化钠                                 4mg
注射用蒸馏水                           1mL
工业实用性
本发明的化合物具有GSK3β抑制活性，可以用作药物的活性成分，所述药物用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的疾病，更尤其是神经变性疾病。

Claims (16)

1.式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂化物或其水合物：
Figure A200780041338C00021
其中：
X代表两个氢原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氢原子；
Y代表键、羰基或任选被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤代烷基或氨基的基团取代的亚甲基；
R1代表2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环，所述环是任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代的；
R2代表苯环或萘环；所述环是任选被1-4个选自下列的取代基取代的：C1-6烷基、亚甲基二氧基、卤素原子、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基或C2-12二烷基氨基；
R3代表氢原子、C1-6烷基或卤素原子；
R4代表氢原子、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基，后者任选被1-4个选自卤素原子、苯基、羟基或C1-6烷氧基的取代基取代；
n代表0-3；p代表2；q代表0；o代表0、1或2和m各自地代表4、3或2，o+m等于4。
2.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂化物或其水合物，其中R1代表未被取代的4-吡啶环或未被取代的4-嘧啶环。
3.根据权利要求1或2的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂化物或其水合物，其中
·R1代表未被取代的4-吡啶环或4-嘧啶环；
·R2代表苯环；所述环是任选被1-4个选自C1-3烷基、卤素原子、羟基或C1-2烷氧基的取代基取代的。
·R3代表氢原子；
·R4代表氢原子、C1-4烷氧基羰基或C1-3烷基；
·X代表两个氢原子；
·Y代表羰基或任选被羟基取代的亚甲基；
·p是2，m是2，o是2并且q是0。
4.嘧啶酮衍生物，其选自：
·(+/-)4-[6-氧-1-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
·(+/-)4-[6-氧-1-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-吡啶基)-1，3，4，6-四氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-1-哌啶甲酸乙酯
·(+/-)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
·(+/-)8-(1-甲基-4-哌啶基)-9-(2-氧-2-苯乙基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
·(+)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
·(-)9-(2-氧-2-苯乙基)-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
·(+/-)9-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)乙基]-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮或
·(-)9-[2-氧-2-(3-溴-苯基)乙基]-8-(4-哌啶基)-2-(4-吡啶基)-6，7，8，9-四氢-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，或其盐或其溶剂化物或其水合物。
5.式(III)的化合物
Figure A200780041338C00031
其中R1、R3、R4、m、o、p和q是如为根据权利要求1的式(I)的化合物所限定的。
6.一种药物，其包含作为活性成分的选自根据权利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂化物或其水合物的物质。
7.一种GSK3β抑制剂，其选自根据权利要求1的式(I)代表的嘧啶酮衍生物，或其盐或其溶剂化物或其水合物。
8.根据权利要求1-4的化合物用于制备用于预防和/或治疗由异常的GSK3β活性引起的疾病的药物的用途。
9.根据权利要求1-4的化合物用于制备用于预防和/或治疗神经变性疾病的药物的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病，帕金森病，tau蛋白病，血管性痴呆；急性中风，外伤性损伤；脑血管意外，脑髓外伤，脊髓外伤；周围神经病；视网膜病或青光眼。
11.根据权利要求1-4的化合物用于制备用于预防和/或治疗非胰岛素依赖型糖尿病；肥胖；躁狂抑郁病；精神分裂症；脱发；或者癌症的药物的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中癌症是乳腺癌，非小细胞肺癌，甲状腺癌，T或B细胞白血病或病毒-诱发的肿瘤。
13.根据权利要求1-4的化合物用于制备用于预防和/或治疗疟疾的药物的用途。
14.根据权利要求1-4的化合物用于制备用于预防和/或治疗骨骼疾病的药物的用途。
15.根据权利要求1-4的化合物用于制备用于预防和/或治疗寻常天疱疮的药物的用途。
16.根据权利要求1-4的化合物用于制备用于预防和/或治疗由癌症化疗所诱发的中性白细胞减少的药物的用途。
CNA200780041338XA 2006-11-07 2007-11-06 被取代的8-哌啶基-2-吡啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮和8-哌啶基-2-嘧啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮衍生物 Pending CN101535314A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06291725.7 2006-11-07
EP06291725A EP1921080B1 (en) 2006-11-07 2006-11-07 Subsitituted 8-piperidinyl-2-pyridinyl-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one and 8-piperidinyl-2-pyrimidinyl-pyrimido(1,2-a)pyrimidin-6-one derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101535314A true CN101535314A (zh) 2009-09-16

Family

ID=38331403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200780041338XA Pending CN101535314A (zh) 2006-11-07 2007-11-06 被取代的8-哌啶基-2-吡啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮和8-哌啶基-2-嘧啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20090281121A1 (zh)
EP (2) EP1921080B1 (zh)
JP (1) JP2010509203A (zh)
KR (1) KR20090091123A (zh)
CN (1) CN101535314A (zh)
AR (1) AR063577A1 (zh)
AU (1) AU2007318927A1 (zh)
BR (1) BRPI0718519A2 (zh)
CA (1) CA2668682A1 (zh)
EA (1) EA016251B1 (zh)
IL (1) IL198239A0 (zh)
MX (1) MX2009004884A (zh)
NZ (1) NZ576773A (zh)
TW (1) TW200835495A (zh)
WO (1) WO2008056266A2 (zh)
ZA (1) ZA200902630B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104583212A (zh) * 2012-06-22 2015-04-29 赛诺菲 作为抗疟剂的嘧啶酮衍生物

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005000800A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-06 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP1557417B1 (en) * 2003-12-19 2007-03-07 Sanofi-Aventis Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104583212A (zh) * 2012-06-22 2015-04-29 赛诺菲 作为抗疟剂的嘧啶酮衍生物
CN104583212B (zh) * 2012-06-22 2017-04-19 赛诺菲 作为抗疟剂的嘧啶酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008056266A3 (en) 2008-07-10
WO2008056266A2 (en) 2008-05-15
NZ576773A (en) 2011-09-30
IL198239A0 (en) 2009-12-24
EP1921080B1 (en) 2009-08-05
WO2008056266A8 (en) 2009-06-18
BRPI0718519A2 (pt) 2014-04-15
EP2081938A2 (en) 2009-07-29
US20090281121A1 (en) 2009-11-12
AR063577A1 (es) 2009-02-04
KR20090091123A (ko) 2009-08-26
EA200970455A1 (ru) 2009-12-30
MX2009004884A (es) 2009-05-21
ZA200902630B (en) 2010-06-30
AU2007318927A1 (en) 2008-05-15
CA2668682A1 (en) 2008-05-15
EP1921080A1 (en) 2008-05-14
TW200835495A (en) 2008-09-01
JP2010509203A (ja) 2010-03-25
EA016251B1 (ru) 2012-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101312971B (zh) 取代的双环嘧啶酮衍生物
JP5581318B2 (ja) 神経変性疾患治療用のｇｓｋ３−ベータ阻害剤としての４−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−（１，３，５）トリアジン−２−オン誘導体
CN1914208B (zh) 取代的8′-嘧啶基-二氢螺-[环烷基胺]-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-6-酮衍生物
JP5501355B2 (ja) 置換アルキルピリミジン−４−オン誘導体
CN101535314A (zh) 被取代的8-哌啶基-2-吡啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮和8-哌啶基-2-嘧啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮衍生物
CN100358897C (zh) 8-取代的-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物
CN100368412C (zh) 取代的8-全氟烷基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物
US8211903B2 (en) Substituted pyrimido isoquinoline derivatives
MX2010013944A (es) Derivados de pirimidona sustituidos.
CN101679364A (zh) 杂芳基酰胺嘧啶酮化合物
WO2009156857A1 (en) Substituted n-oxide pyrazine derivatives
CN101679379A (zh) 芳基酰胺嘧啶酮化合物
CN100376576C (zh) 取代的2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮衍生物
HK1137750A (zh) 被取代的8-哌啶基-2-吡啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮和8-哌啶基-2-嘧啶基-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-6-酮衍生物
HK1158652A (zh) 作为GSK3 β抑制剂用於治疗神经变性疾病的4-(吡啶-4-基)-1H-(1，3，5)三嗪-2-酮衍生物
HK1158651A (zh) 取代的烷基嘧啶-4-酮衍生物
HK1156859A (zh) 取代的嘧啶酮衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1137750

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20090916

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1137750

Country of ref document: HK