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JP2010248209A - ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法 - Google Patents

ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法 Download PDF

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JP2010248209A
JP2010248209A JP2010130637A JP2010130637A JP2010248209A JP 2010248209 A JP2010248209 A JP 2010248209A JP 2010130637 A JP2010130637 A JP 2010130637A JP 2010130637 A JP2010130637 A JP 2010130637A JP 2010248209 A JP2010248209 A JP 2010248209A
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amino
nitrosothio
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mmol
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English (en)
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Upul K Bandarage
アップル ケー． バンダラージ，
Qing Dong
ドン，キン
Xinqin Fang
ファン，クシンキン
David S Garvey
エス． ガルベイ，ディビッド
Gregory J Mercer
ジェイ． マーサー，グレゴリー
Stewart K Richardson
ケー． リチャードソン，スチュワート
Joseph D Schroeder
ディー． シュレーダー，ジョセフ
Tiansheng Wang
ワン，ティアンシェン
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Nicox SA
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Abstract

【課題】先行技術の化合物に付随する副作用を有さない非ステロイド抗炎症性化合物、また、炎症性疾患状態及び障害、ならびに眼性疾患及び障害の新規で改良された治療法を提供する。
【解決手段】一酸化窒素基（ＮＯ）及び／又は二酸化窒素基（ＮＯ２）を非ステロイド抗炎症性化合物に結合できること、及び得られる化合物が優れたバイオアベイラビリティーを有し、鎮痛薬及び抗炎症薬としての効力があり、かつ予想外に減少した胃腸損傷（潰瘍）を生成する可能性を有する。また、眼性疾患及び障害の治療及び／又は予防に予想外の性状を有する。すなわちニトロソ化及び／又はニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物は、炎症、疼痛及び発熱を治療、予防及び／又は軽減し、非ステロイド抗炎症薬の使用による胃腸、腎臓又は他の毒性を軽減又は回復する方法。
【選択図】なし

Description

（関連出願）
本出願は、１９９８年１０月３０日に出願された米国特許出願第０９／１８２，４３３号の一部継続出願である。
（技術分野）
本発明は、新規なニトロソ化及び／又はニトロシル化された非ステロイド抗炎症薬、及びニトロソ化及び／又はニトロシル化された非ステロイド抗炎症薬の少なくとも１種、及び任意に、酸化窒素を供与、転移または放出し、内皮由来弛緩因子の内因性レベルを上昇させ、酸化窒素の内因性の産生を刺激するか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物の少なくとも１種を含む新規な組成物に関する。本発明は、また炎症、疼痛及び発熱を治療、予防及び／又は軽減する方法；非ステロイド抗炎症性化合物の使用による胃腸、腎臓又は他の毒性を軽減又は回復する方法；胃腸障害を治療及び／又は予防する方法；炎症性疾患状態及び障害を治療する方法；及び眼性疾患又は障害を治療及び／又は予防する方法を提供する。
（発明の背景）
ケトプロフェン、フルルビプロフェン、スプロフェン、インドブフェン及びエトドラックを含む多数のアリールプロピオン酸非ステロイド抗炎症性化合物のニトロキシブチルエステル（（ＣＨ２）４-ＯＮＯ２）誘導体の化学と薬理学は、ＰＣＴ出願第ＷＯ９４／１２４６３号（特許文献１）に記載されている。フルルブプロフェン及びケトプロフェンのニトロキシブチルエステルに関する研究は、Ｗａｌｌａｃｅ等、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１０７：１７３−１７９（１９９４）（非特許文献１）にも報告されている。次の文献も参照、Ｃｕｚｚｏｌｉｎ等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．、２９（１）：８９−９７（１９９４）（非特許文献２）；Ｒｅｕｔｅｒ等、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）、５５／１（ＰＬ１−ＰＬ８）（１９９４）（非特許文献３）；Ｒｅｕｔｅｒ等、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１０６（４）：Ｓｕｐｐｌ．Ａ７５９（１９９４）（非特許文献４）；Ｗａｌｌａｃｅ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２５７（３）：２４９−２５５（１９９４）（非特許文献５）；Ｗａｌｌａｃｅ等、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１０６（４）：Ｓｕｐｐｌ．Ａ２０８（１９９４）（非特許文献６）；及びＣｏｎｆｏｒｔｉ等、Ａｇｅｎｔｓ−Ａｃｔｉｏｎｓ、４０（３−４）：１７６−１８０（１９９３）（非特許文献７）。これらの刊行物は、一様に間接的に結合した二酸化窒素置換の利用を検討し、それに依存する。
米国特許第５，７０３，０７３号（特許文献２）は、非ステロイド抗炎症性化合物に間接的に結合した一酸窒素基を含有する非ステロイド抗炎症性化合物と、通常非ステロイド抗炎症性化合物により誘発される胃腸、腎臓及び他の毒性に対する該化合物の保護について記載する。米国特許第５，７０３，０７３号（特許文献２）に記載された化合物は、全て結合主鎖中でエステル、アミド又はチオエステルの形態でカルボニル基により側面を保護されたヘテロ原子を含有する。
非ステロイド抗炎症性化合物を、緑内障、眼炎及び眼圧上昇のような眼性疾患又は障害の治療及び／又は予防に使用することは記載されている。たとえば、米国特許第５，４７４，９８５号（特許文献３）は、コルチコステロイドの投与に付随して非炎症性誘発、眼圧上昇の治療又は予防に非ステロイド抗炎症性化合物を使用することを記載する。米国特許第５，６７４，８８８号（特許文献４）及び第５，５９９，５３５号（特許文献５）は、老化、毒性物質への暴露、酸化性又は食細胞性傷害等の環境性ストレス、又はグルココルチドイロ暴露により生じる小柱網の喪失の治療に非ステロイド抗炎症性化合物を使用することを記載する。米国特許第５，８１４，６５５号（特許文献６）は、非ステロイド抗炎症性化合物を含有する局所用眼科組成物を記載する。Ｗｉｅｄｅｒｈｏｌｔ等、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．ｓｃｉ．、２５１５−２５２０（１９９４）（非特許文献８）は、小柱網及び毛様体筋の弛緩に酸化窒素供与体を使用することを記載する。Ｂｅｈａｒ−Ｃｏｈｅ等、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．ｓｃｉ．（非特許文献９）、は眼圧を低下させるのに酸化窒素供与体を使用することを記載する。
先行技術の化合物に付随する副作用を有さない非ステロイド抗炎症性化合物が、この分野で求められている。また、炎症性疾患状態及び障害、ならびに眼性疾患及び障害の新規で改良された治療法が求められている。本発明は、これらの、そしてまた他の重要な目的に向けられたものである。
ＰＣＴ出願第ＷＯ９４／１２４６３号 米国特許第５，７０３，０７３号 米国特許第５，４７４，９８５号 米国特許第５，６７４，８８８号 米国特許第５，５９９，５３５号 米国特許第５，８１４，６５５号
Ｗａｌｌａｃｅ等、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１０７：１７３−１７９（１９９４） Ｃｕｚｚｏｌｉｎ等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．、２９（１）：８９−９７（１９９４） Ｒｅｕｔｅｒ等、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）、５５／１（ＰＬ１−ＰＬ８）（１９９４） Ｒｅｕｔｅｒ等、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１０６（４）：Ｓｕｐｐｌ．Ａ７５９（１９９４） Ｗａｌｌａｃｅ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２５７（３）：２４９−２５５（１９９４） Ｗａｌｌａｃｅ等、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１０６（４）：Ｓｕｐｐｌ．Ａ２０８（１９９４） Ｃｏｎｆｏｒｔｉ等、Ａｇｅｎｔｓ−Ａｃｔｉｏｎｓ、４０（３−４）：１７６−１８０（１９９３） Ｗｉｅｄｅｒｈｏｌｔ等、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．ｓｃｉ．、２５１５−２５２０（１９９４） Ｂｅｈａｒ−Ｃｏｈｅ等、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．ｓｃｉ．
（発明の要約）
本発明は、一酸化窒素基（ＮＯ）及び／又は二酸化窒素基（ＮＯ２）（即ち、それぞれニトロシル化及び／又はニトロソ化基）を非ステロイド抗炎症性化合物に結合できること、及び得られる化合物が優れたバイオアベイラビリティーを有し、鎮痛薬及び抗炎症薬としての効力があり、かつ予想外に減少した胃腸損傷（潰瘍）を生成する可能性を有するという発見に基づいている。新規化合物は、また、眼性疾患及び障害の治療及び／又は予防に予想外の性状を有する。
本発明は、また、ニトロソ化及び／又はニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物（ＮＳＡＩＤ）の少なくとも１種、及び酸化窒素供与体の少なくとも１種を投与することによって、ＮＳＡＩＤによって誘発された胃腸、腎臓及び他の毒性を予防、減少又は回復させることが可能であるという発見に基づいている。ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジン及び、種々のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−１及び−２を含むがこれらに限定されない）のアイソザイムの阻害剤を含む、ある種のオータコイド阻害剤の生合成に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼに対して、シクロオキシゲナーゼ及びリポオキシゲナーゼの両者の阻害剤として作用する、抗炎症性、鎮痛性及び解熱性化合物である。酸化窒素供与体は、酸化窒素部位を含む化合物であり、酸化窒素を放出するか又は他の分子に酸化窒素を化学的に転移する。酸化窒素供与体は、例えばＳ−ニトロソチオール、亜硝酸エステル、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、及び種々の酸化窒素シンターゼのアイソザイムの基質を含む。
本発明の一つの態様は、新規なニトロソ化及び／又はニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物を提供する。非ステロイド抗炎症性化合物は、酸素（ヒドロキシ縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）、炭素及び／又は窒素のような１つ又はそれ以上の部位を介してニトロソ化及び／又はニトロシル化することができる。非ステロイド抗炎症性化合物は、例えばアリールプロピオン酸、アリール酢酸又はエノール型アニリドであり得る。本発明はまた、薬剤学的に許容される担体中にこれらの化合物を含有する組成物を提供する。
本発明の別な態様は、治療上有効な量のニトロソ化および／またはニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物の少なくとも１種と、一酸化窒素を荷電種すなわちニトロソニウム（ＮＯ＋）またはニトロキシル（ＮＯ−）として、または中性種すなわち酸化窒素（ＮＯ・）として供与、転移または放出する、および／または、生体内で酸化窒素または内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）の内因性の産出を刺激する、および／または酸化窒素シンターゼの基質となる化合物の少なくとも１種を含む組成物を提供する。本発明はまた、該組成物を薬剤学的に許容される担体中に含む組成物を提供する。
本発明のまた別な態様は、ニトロソ化および／またはニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物の少なくとも１種と、任意に、一酸化窒素を荷電種すなわちニトロソニウム（ＮＯ＋）またはニトロキシル（ＮＯ−）として、または中性種すなわち酸化窒素（ＮＯ・）として供与、転移または放出する、および／または、生体内で酸化窒素またはＥＤＲＦの内因性の産出を刺激する、および／または酸化窒素シンターゼの基質となる化合物の少なくとも１種を含むキットを提供する。ニトロソ化および／またはニトロシル化されたＮＳＡＩＤ及び酸化窒素供与体は、キット中で別々の成分とすることができ、また１つの組成物の形態とすることができる。
本発明はまた、炎症、疼痛及び発熱を治療及び／又は予防する方法；非ステロイド抗炎症性化合物の使用に帰因する胃腸、腎臓及び他の毒性を減少及び／又は回復させる方法；治療上有効な量の、ニトロソ化及び／又はニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物の少なくとも１種と、任意に、一酸化窒素を荷電種すなわちニトロソニウム（ＮＯ＋）またはニトロキシル（ＮＯ−）として、または中性種すなわち酸化窒素（ＮＯ・）として供与、転移または放出する、および／または、生体内で酸化窒素または内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）の内因性の産出を刺激する、および／または酸化窒素シンターゼの基質となる化合物の少なくとも１種を患者に投与することにより、治療又は予防を必要とする患者における、胃腸障害を治療及び／又は予防する方法を提供する。ニトロソ化及び／又はニトロシル化されたＮＳＡＩＤ及び酸化窒素供与体は、別々にまたは同じ組成物の成分として投与することができる。
本発明はまた、治療上有効な量のニトロソ化及び／又はニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物の少なくとも１種と、任意に窒素供与体の少なくとも１種を治療を必要とする患者に投与することによって、炎症性疾患状態及び障害を治療する方法を提供する。ニトロソ化及び／又はニトロシル化されたＮＳＡＩＤ及び酸化窒素供与体は、別々に又は同じ組成物の成分として投与することができる。このような炎症性疾患状態及び障害は、例えば虚血性器官への再灌流損傷（例えば、虚血性心筋層への再灌流損傷）、心筋梗塞、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、高血圧、乾癬、器官移植拒絶反応、器官保存、女性又は男性の性機能不全、放射誘発損傷、ぜん息、アテローム硬化症、血栓症、血小板凝集、再狭窄、転移、インフルエンザ、失禁、発作、熱傷、外傷、急性膵炎、腎盂腎炎、肝炎、自己免疫疾患、免疫不全、老人性痴呆、インスリン依存性糖尿病、播種性血管内凝固、脂肪塞栓症、アルツハイマー病、成人又は乳児呼吸疾患、発癌又は新生児における出血を含む。
本発明はまた、治療上有効な量のニトロソ化及び／又はニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物の少なくとも１種と、任意に窒素供与体の少なくとも１種を治療及び／又は予防を必要とする患者に投与することによって、眼性疾患及び障害を治療及び／又は予防する方法を提供する。眼性疾患及び障害は、緑内障、眼炎及び眼圧上昇を含む。ニトロソ化及び／又はニトロシル化されたＮＳＡＩＤ及び酸化窒素供与体は、別々にまたは同じ組成物の成分として投与することができる。
本発明のこれらのそして他の態様は、以下に詳細に説明する。
(発明の詳細な説明)
本明細書を通して、他に規定がない場合には、次の用語は、以下に定義する意味を有する。
「胃腸障害（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」という用語は、患者の上部胃腸管の疾患又は傷害を表し、えば、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、胃酸過多、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンガー・エリソン症候群、胃食道逆流症、短腸(吻合）症候群、又は全身性肥満細胞症又は好塩基球性白血病及び高ヒスタミン血症に付随する過分泌状態、及び例えば神経外科、頭部損傷、重度の身体外傷又は熱傷に由来する出血性消化性潰瘍を含む。
「上部胃腸管（Ｕｐｐｅｒ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）」という用語は、食道、胃、十二指腸及び空腸を表す。
「潰瘍（Ｕｌｃｅｒｓ）」という用語は、組織の喪失により特徴づけられる上部胃腸管内層の損傷を表す。この潰瘍は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及び胃炎を含む。
「ＮＳＡＩＤ」という用語は、非ステロイド抗炎症性化合物又は非ステロイド抗炎症薬を表す。ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジン、及び種々のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−１及び−２を含むがこれらに限定されない）のアイソザイムの阻害剤を含む、ある種のオータコイド阻害剤の生合成に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害し、シクロオキシゲナーゼ及びリポオキシゲナーゼの両者の阻害剤として作用する。
「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒトを表す。
「経皮の（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）」という用語は、薬剤を皮膚を通して送達し血流に導入することを表す。
「経粘膜の（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）」という用語は、薬剤を粘膜組織を通して送達し血流に導入することを表す。
「浸透エンハンスメント（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）」または「透過エンハンスメント（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）」という用語は、選択された薬理学的活性物質に対する皮膚または粘膜組織の透過性が増加することを表し、それにより、薬剤が皮膚または粘膜組織を透過する速度が増加する。
「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」または「ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）」という用語は、薬剤を適切に投与するために用いる担持物質を表し、例えば各種の液体、ゲル、溶媒、液状希釈剤、可溶化剤、それらの類似物のような当業者には公知の物質であって、毒性を持たず、組成物中のどの成分に対しても悪影響をおよぼすような相互作用をもたないものである。
「酸化窒素付加物（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｄｄｕｃｔ）」または「ＮＯ付加物」という用語は、生理学的条件下で、一酸化窒素種の生物学的作用が目的の作用点において発揮されるように、一酸化窒素の３つのレドックス形（ＮＯ＋、ＮＯ−、ＮＯ・）のいずれかを供与（ｄｏｎａｔｅ）、放出（ｒｅｌｅａｓｅ）および／または直接的・間接的に転移する（ｔｒａｎｓｆｅｒ）ことが可能な化合物および官能基を表す。
「酸化窒素放出性の（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ）」または「酸化窒素供与性の（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎａｔｉｎｇ）」という用語は、一酸化窒素種の生物学的作用が目的の作用点において発揮されるように、一酸化窒素の３つのレドックス形（ＮＯ＋、ＮＯ−、ＮＯ・）のいずれかを供与、放出および／または直接的・間接的に転移する方法を表す。
「酸化窒素供与体（ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒ）」または「ＮＯ供与体」という用語は、酸化窒素種を供与、放出および／または直接的・間接的に転移する化合物、および／または、生体内で酸化窒素または内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）の内因性の産出を刺激する化合物、および／または生体内で酸化窒素またはＥＤＲＦの内因性レベルを上昇させる化合物、を表す。「ＮＯ供与体」という用語はさらに、酸化窒素シンターゼの基質となる化合物も含む。
「アルキル」という用語は、低級アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、橋かけ結合のあるシクロアルキル基、シクロアルキル基またはヘテロサイクリック環を表し、これらについては本明細書において定義する。
「低級アルキル」という用語は、分岐状または直鎖状の非環状アルキル基を表し、１から約１０個（好ましくは１から約８個、より好ましくは１から約６個の炭素原子）の炭素原子を含むものである。低級アルキル基を例示すれば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、などである。
「ハロアルキル」という用語は、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、橋かけ結合のあるシクロアルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロサイクリック環であって（これらについては本明細書において定義する）、これらに１以上の、本明細書において定義するハロゲンが付いているものを表す。ハロアルキル基を例示すれば、トリフルオロメチル、クロロメチル、２−ブロモブチル、１−ブロモ−２−クロロペンチル、などである。
「アルケニル」という用語は、分岐状または直鎖状のＣ２−Ｃ１０炭化水素（好ましくはＣ２−Ｃ８炭化水素、さらに好ましくはＣ２−Ｃ６炭化水素）であって、１個以上の炭素−炭素二重結合を含むものを表す。アルケニル基を例示すれば、プロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２，２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキサン−１−イル、ヘプテン−１−イル、オクテン−１−イル、などである。
「アルキニル」という用語は、不飽和の非環状Ｃ２−Ｃ１０炭化水素（好ましくはＣ２−Ｃ８炭化水素、さらに好ましくはＣ２−Ｃ６炭化水素）であって１個以上の炭素−炭素三重結合を含むものを表す。アルキニル基を例示すれば、エチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチル−１−イル、ペンチル−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシル−１−イル、ヘキシル−２−イル、ヘキシル−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル、などである。
「橋かけ結合のあるシクロアルキル」という用語は、２個以上のシクロアルキル基、ヘテロサイクリック基、またはそれらを組み合わせたものが、隣接原子または非隣接原子を介して融合しているものを表す。橋かけのあるシクロアルキル基は置換されていなくても置換されていてもよいが、置換される場合には、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロから独立して選んだ１、２または３個の置換基で置換される。橋かけのあるシクロアルキル基を例示すれば、アダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリジル、２，６−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−アザビシクロ[３，２，１]オクト−２−エニル、などである。
「シクロアルキル」という用語は、約３から約８個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の脂環式基を表す。シクロアルキル基は置換されていなくても置換されていてもよいが、置換される場合には、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロから独立して選んだ１、２または３個の置換基で置換される。シクロアルキル基を例示すれば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル、などである。
「ヘテロサイクリック環または基」という用語は、飽和または不飽和の、約２から１０個の炭素原子（好ましくは約４から約６個の炭素原子）を持つ環状炭化水素基であって、そのうちの１から約４個の炭素原子が１個以上の窒素、酸素および／または硫黄原子と置換されているものを表す。ヘテロサイクリック環または基は、芳香族炭化水素基と融合していてもよい。ヘテロサイクリック基は置換されていなくても置換されていてもよいが、置換される場合には、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、スルホニルおよびニトロから独立して選んだ１、２または３個の置換基で置換される。ヘテロサイクリック基を例示すれば、ピロリル、３−ピロリニル、４，５，６−トリヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、オキサゾリンジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾンリニル、イミダゾリンジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、などである。
「ヘテロサイクリック化合物」という用語は、少なくとも１種のアリールまたはヘテロサイクリック環を含む単環および多環化合物を表す。
「アリール」という用語は、１または２個の芳香環を持つ単環、２環、炭素環、またはヘテロサイクリック環システムを表す。アリール基を例示すれば、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドイル、などである。アリール基（２環アリール基を含む）は置換されていなくても置換されていてもよいが、置換される場合には、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、およびニトロから独立して選んだ１、２または３個の置換基で置換される。置換アリール基を例示すれば、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、などである。
「アルキルアリール」という用語は、本明細書において定義されたアルキル基に、本明細書において定義されたアリール基が付いているものを表す。アルキルアリール基を例示すれば、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチル、などである。
「アリールアルキル」という用語は、本明細書において定義されたアリールラジカルが、本明細書において定義されたアルキルラジカルに付いているものを表す。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書において定義されたシクロアルキルラジカルが、本明細書において定義されたアルキルラジカルに付いているものを表す。
「ヘテロサイクリックアルキル」という用語は、本明細書において定義されたヘテロサイクリック環ラジカルが、本明細書において定義されたアルキルラジカルに付いているものを表す。
「アリールヘテロサイクリック環」という用語は、本明細書において定義されたアリール環が、アリール環の２つの隣接した炭素原子を介して、本明細書において定義されたヘテロサイクリック環に結合していることを特徴とする、２環または３環を表す。アリールヘテロサイクリック環を例示すれば、ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラ−ヒドロキノリン、などである。
「アルコキシ」という用語は、Ｒ５０Ｏ−を表し、ここでＲ５０は本明細書において定義されたアルキル基である。アルコキシ基を例示すれば、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、などである。
「アリールアルコキシまたはアルコキシアリール」という用語は、本明細書において定義されたアルコキシ基に、本明細書において定義されたアリール基が付いたものを表す。アリールアルコキシ基を例示すれば、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、クロロフェニルエトキシ、などである。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書において定義されたアルコキシ基が、本明細書において定義されたアルキル基に付いたものを表す。アルコキシアルキル基を例示すれば、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル、などである。
「アルコキシハロアルキル」という用語は、本明細書において定義されたアルコキシ基が、本明細書において定義されたハロアルキル基に付いたものを表す。アルコキシハロアルキル基を例示すれば、４−メトキシ−２−クロロブチル、などである。
「シクロアルコキシ」という用語は、Ｒ５４Ｏ−を表し、ここでＲ５４は本明細書において定義されたシクロアルキル基または橋かけ結合のあるシクロアルキル基である。シクロアルコキシ基を例示すれば、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、などである。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書において定義されたハロアルキル基に、本明細書において定義されたアルコキシ基がついたものを表す。ハロアルキル基を例示すれば、１，１，１−トリクロロエトキシ、２−ブロモブトキシ、などである。
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを表す。
「オキソ」という用語は、＝Ｏを表す。
「オキシ」という用語は、−Ｏ−Ｒ７７ ＋を表し、ここでＲ７７は有機又は無機のカチオンである。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書において定義されたヒドロキシル基が、本明細書において定義されたアルキル基に付いているものを表す。
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を表す。
「硝酸エステル」という用語は、−Ｏ−ＮＯ２を表す。
「亜硝酸エステル」という用語は、−Ｏ−ＮＯを表す。
「チオ硝酸エステル」という用語は、−Ｓ−ＮＯ２を表す。
「チオ亜硝酸エステル」及び「ニトロソチオール」という用語は、−Ｓ−ＮＯを表す。
「ニトロ」という用語は、基−ＮＯ２を表し、「ニトロソ化」という用語は、これにより置換された化合物を表す。
「ニトロソ」という用語は、基−ＮＯを表し、「ニトロシル化」という用語は、これにより置換された化合物を表す。
「ニトリル」および「シアノ」という用語は、−ＣＮを表す。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、ヨウ素（Ｉ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）および／またはフッ素（Ｆ）を表す。
「アルキルアミノ」という用語は、Ｒ５０ＮＨ−を表し、ここでＲ５０は、本明細書において定義されたアルキル基である。アルキルアミノ基を例示すれば、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、などである。
「アリールアミノ」という用語は、Ｒ５５ＮＨ−を表し、ここでＲ５５は、本明細書において定義されたアリール基である。
「ジアルキルアミノ」という用語は、Ｒ５２Ｒ５３Ｎ−を表し、ここでＲ５２およびＲ５３は、それぞれ独立して本明細書において定義されたアルキル基である。ジアルキルアミノ基を例示すれば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパルギルアミノ、などである。
「ジアリールアミノ」という用語は、Ｒ５５Ｒ６０Ｎ−を表し、ここでＲ５５およびＲ６０は、それぞれ独立して本明細書において定義されたアリール基である。
「アルキルアリールアミノ」という用語は、Ｒ５２Ｒ５５Ｎ−を表し、ここでＲ５２は本明細書において定義されたアルキル基であり、Ｒ５５は本明細書において定義されたアリール基である。
「アミノアルキル」という用語は、本明細書において定義されたアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基またはヘテロサイクリック環に、本明細書において定義されたアルキル基が付いているものを表す。
「アミノアリール」という用語は、本明細書において定義されたアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基またはヘテロサイクリック環に、本明細書において定義されたアリール基が付いているものを表す。
「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−を表す。
「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−ＯＲ５８を表し、ここでＲ５８は本明細書において定義されたアルキル基、アリール基、アルキルアリール基又はアリールヘテロサイクリック環である。
「スルホン酸」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７６を表し、ここでＲ７６は、水素、有機カチオン又は無機カチオンである。
「アルキルスルホン酸」という用語は、本明細書において定義されたアルキル基に、本明細書において定義されたスルホン酸基が付いているものを表す。
「アリールスルホン酸」という用語は、本明細書において定義されたアリール基に、本明細書において定義されたスルホン酸基が付いているものを表す。
「スルホン酸エステル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５８を表し、ここでＲ５８は、本明細書において定義されたアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリールヘテロサイクリック環である。
「スルホンアミド」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）を表し、ここでＲ５１およびＲ５７はそれぞれ独立して、本明細書において定義された水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリールヘテロサイクリック環であり、また、Ｒ５１およびＲ５７が互いに結合した場合には、本明細書において定義されたヘテロサイクリック環、シクロアルキル基、または橋かけ結合のあるシクロアルキル基である。
「アルキルスルホンアミド」という用語は、本明細書において定義されたアルキル基に、本明細書において定義されたスルホンアミド基が付いたものを表す。
「アリールスルホンアミド」という用語は、本明細書において定義されたアリール基に、本明細書において定義されたスルホンアミド基が付いたものを表す。
「アルキルチオ」という用語は、Ｒ５０Ｓ−を表し、ここでＲ５０は本明細書において定義されたアルキル基である。
「アリールチオ」という用語は、Ｒ５５Ｓ−を表し、ここでＲ５５は本明細書において定義されたアリール基である。
「アルキルスルフィニル」という用語は、Ｒ５０−Ｓ（Ｏ）−を表し、ここでＲ５０は本明細書において定義されたアルキル基である。
「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒ５０−Ｓ（Ｏ）２−を表し、ここでＲ５０は本明細書において定義されたアルキル基である。
「アリールスルフィニル」という用語は、Ｒ５５−Ｓ（Ｏ）−を表し、ここでＲ５５は本明細書において定義されたアリール基である。
「アリールスルホニル」という用語は、Ｒ５５−Ｓ（Ｏ）２−を表し、ここでＲ５５は本明細書において定義されたアリール基である。
「アミジル」という用語は、Ｒ５１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）−を表し、ここでＲ５１およびＲ５７はそれぞれ独立して、本明細書において定義された水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリールヘテロサイクリック環である。
「エステル」という用語は、Ｒ５１Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、ここでＲ５１は、本明細書において定義された水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリールヘテロサイクリック環である。
「カルバモイル」という用語は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）を表し、ここでＲ５１およびＲ５７はそれぞれ独立して、本明細書において定義された水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリールヘテロサイクリック環であり、また、Ｒ５１およびＲ５７が互いに結合した場合には、本明細書において定義されたヘテロサイクリック環、シクロアルキル基、または橋かけ結合のあるシクロアルキル基である。
「カルボキシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７６を表し、ここでＲ７６は水素、有機カチオン又は無機カチオンである。
「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−を表す。
「メタンチアル」という用語は、−Ｃ（Ｓ）−を表す。
「チアール」という用語は、＝Ｓを表す。
「カルボン酸エステル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５８を表し、ここでＲ５８は、本明細書において定義されたアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリールヘテロサイクリック環である。
「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」という用語は、本明細書において定義されたカルボキシル基に、本明細書において定義されたアルキル基がついたものを表す。
「アルキルカルボン酸エステル」という用語は、本明細書において定義されたカルボン酸エステル基に、本明細書において定義されたアルキル基がついたものを表す。
「アリールカルボン酸」という用語は、本明細書において定義されたカルボキシル基に、本明細書において定義されたアリール基がついたものを表す。
「アリールカルボン酸エステル」という用語は、本明細書において定義されたカルボン酸エステル基に、本明細書において定義されたアリール基がついたものを表す。
「カルボキサミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）を表し、ここでＲ５１およびＲ５７はそれぞれ独立して、本明細書において定義された水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリールヘテロサイクリック環であり、また、Ｒ５１およびＲ５７が互いに結合した場合には、本明細書において定義されたヘテロサイクリック環、シクロアルキル基、または橋かけ結合のあるシクロアルキル基である。
「アルキルカルボキサミド」という用語は、本明細書において定義されたカルボキサミド基に、本明細書において定義されたアルキル基がついたものを表す。
「アリールカルボキサミド」という用語は、本明細書において定義されたカルボキサミド基に、本明細書において定義されたアリール基がついたものを表す。
「ウレア」という用語は、−Ｎ（Ｒ５８）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５１）（Ｒ５７）を表し、ここでＲ５１、Ｒ５７およびＲ５８はそれぞれ独立して、本明細書において定義された水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリールヘテロサイクリック環であり、また、Ｒ５１およびＲ５７が互いに結合した場合には、本明細書において定義されたヘテロサイクリック環、シクロアルキル基、または橋かけ結合のあるシクロアルキル基である。
「ホスホリル」という用語は、−Ｐ（Ｒ７０）（Ｒ７１）（Ｒ７２）を表し、ここでＲ７０は孤立電子対、チアール又はオキソであり、Ｒ７１およびＲ７２はそれぞれ独立して、本明細書において定義された共有結合、水素、低級アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシまたはアリールである。
「シリル」という用語は、−Ｓｉ（Ｒ７３）（Ｒ７４）（Ｒ７５）を表し、ここでＲ７３、Ｒ７４及びＲ７５はそれぞれ独立して、本明細書において定義された共有結合、低級アルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルコキシである。
本発明に従ってニトロソ化及び／又はニトロシル化される、及び／又は本発明の組成物中に含有されるＮＳＡＩＤは、以下に例示するものを含めて、当該技術分野で公知であるどのようなものでもよい。
多数の新規な薬剤が導入されているにもかかわらず、アスピリン(アセチルサリチル酸)はいまだに最も広く処方される抗炎症性、鎮痛性及び解熱性化合物であり、他のＮＳＡＩＤを比較、評価する標準とされる。サリチル酸自体は、刺激性が強いために外用剤としてのみ使用することができる。しかしながら、誘導体、特にサリチル酸エステル及び塩類は、所望の抗炎症性と他の性質を有する経口摂取可能なサリチル酸の形態を提供するものとして、製造されてきた。サリチル酸の酢酸エステルであるアスピリンのほかに、ジフロロフェニル誘導体（ジフルニザール）及びサリチルサリチル酸（サルサレート）がある。サリチル酸の塩類、主としてサリチル酸ナトリウム塩、も入手可能である。サリチル酸ナトリウムとアスピリンは、全身治療用に最も一般的に使用される２種の製剤である。他のサリチル酸誘導体としては、サリチルアミド、ナトリウムチオサリチレート、コリンサリチレート及びマグネシウムサリチレートが挙げられる。コリン及びマグネシウムサリチレートの組み合わせも入手可能である。さらに、本発明で使用されるものとして、５−アミノサリチル酸（メサラミン）、サリチルアゾスルファピリジン（スルファサラジン）及びメチルサリチレートが挙げられる。
ＮＳＡＩＤの他のグループとしてはピラゾロン誘導体があり、例えばフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン及びアパゾン（アザプロパゾン）が挙げられる。
ＮＳＡＩＤの他のグループとしてはパラ−アミノフェノール誘導体があり、いわゆる「コールタール」鎮痛薬と言われるものであり、例えばフェナセチン及びその活性代謝産物アセタミノフェンが挙げられる。
本発明で使用される他のグループの化合物としては、メチル化インドール誘導体であるインドメタシン及びその構造的に関連する化合物スリンダックが挙げられる。
本発明で使用される他のグループの化合物としては、フェナメートとして表されるＮ−フェニルアンスラニリック酸の誘導体がある。これらの化合物として最もよく知られたものは、メフェナミック、メクロフェナミック、フルフェナミック、トルフェナミック及びエトフェナミック酸である。これらは、酸として又は薬剤学的に許容される塩として使用される。
他の使用されるＮＳＡＩＤはトルメチンであり、ここで検討する他のＮＳＡＩＤと同様に、胃のびらんと延長された出血時間を生じさせる。
ＮＳＡＩＤの他のグループとしてはプロピオン酸誘導体がある。このグループの主なものとしては、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン及びケトプロフェンが挙げられる。米国以外の他の国で使用又は検討されている、このグループの他の化合物としては、例えばフェンブフェン、ピルプロフェン、オキサプロジン、インドプロフェン及びチアプロフェン酸が挙げられる。
本発明で使用される他のものとしては、ピロキシカム及びアムピロキシカム、オキシカム誘導体があり、これらは抗炎症性エノール酸に分類される。他の関連する化合物としては、テノキシカム及びテニダップが使用できる。
本発明で特に好ましい他の化合物としては、抗炎症性化合物として開発された一連のフェニル酢酸誘導体の１種である、ジクロフェナックがある。本発明で好適な他のＮＳＡＩＤとしては、エトドラック及びナブメントンが挙げられる。
上記各ＮＳＡＩＤは、例えばＧｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｒｕｔｉｃｓ（第９版），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９５，Ｐｇｓ．６１７−６５７；ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ ＣＤ−ＲＯＭ版，第１２版，Ｖｅｒｓｉｏｎ １２：１，１９９６等の刊行物により詳細に記載されている。
本発明の一つの態様として、式（Ｉ）のニトロソ化及び／又はニトロシル化されたＮＳＡＩＤを示す：
Figure 2010248209
ここで
Ｒｇは水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒｈ は次のものであり；
Figure 2010248209
Figure 2010248209
Figure 2010248209
Figure 2010248209
ｎは０又は１の整数であり；
Ｘは次のものであり；
（ｉ） −Ｔ−Ｂｌ−Ｗ−Ｂｔ−Ｔ−ＮＯｓ；
（ii）−Ｔ−Ｂｌ−Ｌｙ−Ｂｘ−Ｔ−ＮＯｓ；
（iii）−Ｔ−Ｂｌ−Ｗ−Ｂｔ−Ｗｘ−Ｂｋ−Ｔ−ＮＯｓ；
（iv）−Ｔ−Ｂｌ−（Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ））ｐ−Ｅｘ−Ｔ−ＮＯｓ；
（ｖ）−Ｔ−Ｂｌ−Ｇ−Ｂｔ−Ｗｚ−Ｂｋ−Ｇｘ−Ｂｒ−Ｔ−ＮＯｓ；
（viii）−Ｔ−Ｂｌ−Ｊ−Ｅｘ−Ｔ−ＮＯｓ；又は
（ix）−Ｔ−Ｂｌ−Ｃ（Ｒｅ）＝Ｎ−Ｅｚ−Ｔ−ＮＯｓ；
ここで、
ｓは１又は２の整数であり；
Ｔはその都度独立して共有結合、カルボニル、酸素、−Ｓ−（Ｏ）ｏ−又は−Ｎ（Ｒａ）Ｒｉ−であり；
ｏは０から２の整数であり；
Ｒａは孤立電子対、水素又はアルキル基であり；
Ｒｉは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）、または−（Ｎ２Ｏ２−）−・Ｍ＋（ここで、Ｍ＋は有機または無機のカチオン）であり；
Ｌはその都度独立して−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｔ−、ヘテロサイクリック環、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、アリールヘテロサイクリック環、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑであり；
ｑは１から５の整数であり；
Ｂはその都度独立してアルキル基、アリール基、又は−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｐ−、ヘテロサイクリック環、アリールヘテロサイクリック環、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑであり；
ｐは１から１０の整数であり；
ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールヘテロサイクリック環、アルキルアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ウレア、ニトロ、−Ｔ−ＮＯｓ、または［Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ）］ｋ−Ｔ−ＮＯｓであるか、または、ＲｅおよびＲｆが共に結合して、ヘテロサイクリック環、シクロアルキル基または橋かけ結合のあるシクロアルキル基であり；
ＲｂとＲｃはそれぞれ独立してハロアルキル、アルケニル基、アルキニル基、橋かけ結合のあるシクロアルキル基、ヘテロサイクリック環、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールヘテロサイクリック環、アルキルアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ウレア、ニトロ、−Ｔ−ＮＯｓ、又は（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｋ−Ｔ−ＮＯｓであるか、または、ＲｂおよびＲｃが共に結合して、カルボニル、メタンチアール、ヘテロサイクリック環、シクロアルキル基または橋かけ結合のあるシクロアルキル基であり；
Ｇは共有結合、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−又はＴであり；
Ｊはカルボニル、ホスホリル又はシリルであり；
ｋ、ｌ、ｔ及びｚはそれぞれ独立して１から３の整数であり；
ｙは１から３の整数であり；
ｘとｒはそれぞれ独立して０から３の整数であり；
Ｅはその都度独立して−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｔ−、−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｐ−、アルキル基、アリール基、ヘテロサイクリック環、アリールヘテロサイクリック環、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑであり；
Ｗは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｌ−、カルボニル又はメタンチアールであり；
ただし、Ｒｉが−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−ＮＯｓ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２）−・Ｍ＋であるか、又はＲｂ、Ｒｃ、Ｒｅ又はＲｆが−Ｔ−ＮＯｓ又は（Ｃ（Ｒｅ ）（Ｒｆ ））ｋ −Ｔ−ＮＯｓの場合には、Ｘ中で「−Ｔ−ＮＯｓ」で表されるサブグループは水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシル、ヘテロサイクリック環またはアリール基であってよい。
複数の変数が列挙されていて、その中で分子列中で「共有結合」が選択されたり、整数で０が選択されたりしている場合には、その目的は、ラジカル同士を結合している一重の共有結合を表わそうとしているのである。たとえば、Ｂ０は共有結合を表し、一方Ｂ２は（Ｂ−Ｂ）であり、［Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ）］２は−Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ）−Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ）−を表している。
本発明の別の実施態様として、式（ＩＩ）のニトロソ化および／またはニトロシル化されたＮＳＡＩＤを示す：

Figure 2010248209
ここでＲｋは次のものであり；
Figure 2010248209
Figure 2010248209
そして、Ｘは本明細書において定義されたものである。
本発明の別の実施態様として、式（ＩＩＩ）のニトロソ化および／またはニトロシル化されたＮＳＡＩＤを示す：
Figure 2010248209
ここで、Ｘは本明細書において定義されたものであり；
Ｒｉはその都度独立してＲｉであり、ここでＲｉは本明細書において定義されたものであり；
Ｚはアリール基であり；そして
Ａ１、Ａ２及びＡ３は５−又は６−員単環芳香環の他のサブユニットを含み、各Ａ１、Ａ２及びＡ３は独立して次のものである：
（１）Ｃ−Ｒｏ、ここでＲｏはその都度独立して水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン又はニトロ基である；
（２）Ｎ−Ｒｐ、ここでＲｐはその都度独立して環に芳香性を付与するために隣接する環原子に結合した共有結合、水素、アルキル、アリールアルキル、アリール又はヘテロアリール基である；
（３）硫黄原子；
（４）酸素原子；又は
（５）Ｂａ＝Ｂｂ、ここでＢａ及びＢｂはそれぞれ独立して窒素原子又はＣ−Ｒｏであり、その際Ｒｏは本明細書において定義されたものである。
本発明の別の実施態様として、式（ＩＶ）のニトロソ化および／またはニトロシル化されたＮＳＡＩＤを示す：

Figure 2010248209
ここで、
Ｒｍはアルキル基又はアリール基であり；そして、Ｘ、Ｚ、Ａ１、Ａ２及びＡ３は本明細書において定義されたものである。
本発明の化合物で１以上の不斉炭素原子を持つものは、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーのラセミ体混合物、ジアステレオマーのラセミ体、または、ジアステレオマーのラセミ体の混合物として存在していてもよい。本発明ではこのような異性体やその混合物をすべて想定し、発明の範囲に包含していることは理解されたい。
本発明の別の実施態様では、本発明の新規な化合物を合成する方法、および、そのような方法において有用な中間体を合成する方法を提供する。本発明の化合物、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）は、当業者ならば、本明細書に記載された方法および例にならって、合成することが可能である。反応は反応物に適した溶媒の中で行い、使用する原料は変換を進行させるのに適したものである。化合物中の官能基は目的とする化学変化に矛盾しないものでなければならないことは、有機合成の熟練者ならば理解するところである。このために時には、合成段階の順序、必要とされる保護基や脱保護の条件などに関して定常作業者による判断が必要となってくるであろう。記載した方法のいくつかにおいて、必要な反応条件の内のあるものが、出発物質に付いている置換基と相容れないということもありうるが、当業熟練者ならば、それに代わる方法やその反応条件と矛盾しない置換基を容易に見出すであろう。合成手順において好ましくない反応が起きないように、チオール基やアルコール基を保護するために、硫黄や酸素を保護する基を使用することは、当業界では公知であり、これらはＴ．Ｈ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ヴツ（Ｗｕｔｓ）のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク（１９９１）に記載されており、ここに引用することにより、その全開示内容が本明細書に組み入れられているものとする。
上述の化学反応は、本発明の化合物を合成するために、もっとも広く応用ができるようにとの観点から一般的な開示をしている。場合によっては、開示された範囲内に含まれる個々の化合物に対して、これらの反応を記述通りには適用できないことがあるかもしれない。当業熟練者ならば、このようなことが起きる化合物を容易に識別することができよう。このような場合には、当業熟練者に公知の従来から採用されている修正、たとえば、妨害となる基を適切に保護する、別の汎用されている反応薬剤に変える、通常の範囲で反応条件を変更する、などの方法によって、反応をうまく進めることが可能となることもあろうし、また、本明細書に開示されているかあるいは慣用されている他の反応を、本発明に関わる化合物を合成するのに適用することもできよう。すべての合成法において、すべての出発物質は公知であるか、あるいは公知の出発物質から容易に合成できる。
Ｒｇ及びＲｈが本明細書において定義されたものである式（Ｉ）のニトロソ化合物、そして２｛４−〔２−（ニトロソオキシ）エチル〕ピペラジニル}エタン−１−オールが本明細書において定義されたＸ基を代表するものであるＯ−ニトロシル化ＮＳＡＩＤエステルは、以下の記載にしたがって合成することができる。適切な酸(すなわち、式(Ｉ)のＸがヒドロキシで置換されたもの）を、１つの基を保護した適切なジオールと反応させることによって、エステルに転化させる。エステルを合成する好ましい方法としては、まず酸を、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦのような無水不活性溶媒中で、トリエチルアミンのような非求核性塩基の存在下に、イソブチルクロロホーメートのようなクロロホーメートと反応させて混合無水物を生成させる。次いでこの混合無水物を、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような縮合反応触媒の存在下に、１つの基を保護したアルコールと反応させる。別法としては、まず酸を、触媒量のＤＭＦの存在下に塩化オキサリルで処理することによって、酸塩化物に転化させてもよい。次いで酸塩化物を、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような縮合反応触媒およびトリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下に、１つの基を保護したアルコールと反応させて、エステルを得る。別法として、酸と１つの基を保護したジオールとを、ＤＣＣのような脱水剤で処理して結合することによって、エステルを合成してもよい。別法として、酸をまずナトリウム、カリウム又はリチウムのようなアルカリ金属塩に変換し、保護されたヒドロキシ基を含有するアルキルハロゲン化物とＤＭＦのような極性溶媒中で反応させて、エステルを合成してもよい。アルコール部位の保護基としては、トリメチルシリルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのようなシリルエーテルが好ましい。ヒドロキシル部位の脱保護（シリルエーテル保護基を外すにはフッ化物イオンを使用する方法が好ましい）をしてから、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような適当な無水溶媒中で、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロシウムのような適切なニトロシル化剤と反応させると、式(Ｉ)の化合物が得られる。
Ｒｇ及びＲｈが本明細書において定義されたものである式（Ｉ）のニトロソ化合物、そして２−｛メチル〔２−メチル−２−（ニトロソチオール）プロピル〕アミノ}エタン−１−オールが本明細書において定義されたＸ基を代表するものであるＳ−ニトロシル化ＮＳＡＩＤエステルは、以下の記載にしたがって合成することができる。適切な酸(すなわち、式(Ｉ)のＸがヒドロキシで置換されたもの）を、適切な保護チオール含有アルコールと反応させることによって、エステルに転化させる。エステルを合成する好ましい方法としては、まず酸を、ジエチルエーテルまたはＴＨＦのような無水不活性溶媒中で、トリエチルアミンのような非求核性塩基の存在下に、イソブチルクロロホーメートのようなクロロホーメートと反応させて混合無水物を生成させる。次いでこの混合無水物を、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような縮合反応触媒の存在下に、保護チオール含有アルコールと反応させる。別法としては、まず酸を、触媒量のＤＭＦの存在下に塩化オキサリルで処理することによって、酸塩化物に転化させてもよい。次いで酸塩化物を、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような縮合反応触媒およびトリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下に、保護チオール含有アルコールと反応させて、エステルを得る。別法として、適切な酸と保護チオール含有アルコールとを、ＤＣＣのような脱水剤で処理して結合することによって、エステルを合成してもよい。別法として、酸をまずナトリウム、カリウム又はリチウムのようなアルカリ金属塩に変換し、ついで保護されたチオール基を含有するアルキルハロゲン化物とＤＭＦのような極性溶媒中で反応させて、エステルを合成してもよい。チオール部位の保護基として好ましいのは、チオ酢酸エステルまたはチオ安息香酸エステルのようなチオエステル、ジスルフィド、Ｎ−メトキシメチルチオカルバメートのようなチオカルバメート、または、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたはＳ−トリフェニルメチルチオエーテルのようなチオエーテルである。チオール部位の脱保護（ジスルフィド基を還元するには亜鉛の希薄酸水溶液、トリフェニルホスフィンの水溶液、およびホウ水素化ナトリウムが好ましく、他方、チオエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するには塩基の水溶液が通常用いられ、また、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテル、あるいはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基を外すには、トリフルオロ酢酸水銀、硝酸銀、あるいはトリフルオロ酢酸または塩酸のような強酸と熱が用いられる）をしてから、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような適当な無水溶媒中で、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのような亜硝酸低級アルキル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロシウムのような適切なニトロシル化剤と反応させると、式(Ｉ)の化合物が得られる。これに代わる方法として、酸性水溶液中で、化学量論量の亜硝酸ナトリウムで処理しても、式(Ｉ)の化合物が得られる。
Ｒｋが本明細書において定義されたものである式（ＩＩ）のニトロソ化合物、そして２−｛メチル〔２−メチル−２−（ニトロソチオール）プロピル〕アミノ}エタン−１−オールが本明細書において定義されたＸ基を代表するものであるＳ−ニトロシル化ＮＳＡＩＤエステルは、以下の記載にしたがって合成することができる。適切な酸(すなわち、式(ＩＩ)のＸがヒドロキシで置換されたもの）を、適切な保護チオール含有アルコールと反応させることによって、エステルに転化させる。エステルを合成する好ましい方法としては、まず酸を、ジエチルエーテルまたはＴＨＦのような無水不活性溶媒中で、トリエチルアミンのような非求核性塩基の存在下に、イソブチルクロロホーメートのようなクロロホーメートと反応させて混合無水物を生成させる。次いでこの混合無水物を、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような縮合反応触媒の存在下に、保護チオール含有アルコールと反応させる。別法としては、まず酸を、触媒量のＤＭＦの存在下に塩化オキサリルで処理することによって、酸塩化物に転化させてもよい。次いで酸塩化物を、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような縮合反応触媒およびトリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下に、保護チオール含有アルコールと反応させて、エステルを得る。別法として、適切な酸と保護チオール含有アルコールとを、ＤＣＣのような脱水剤で処理して結合することによって、エステルを合成してもよい。別法として、酸をまずナトリウム、カリウム又はリチウムのようなアルカリ金属塩に変換し、ついで保護されたチオール基を含有するアルキルハロゲン化物とＤＭＦのような極性溶媒中で反応させて、エステルを合成してもよい。チオール部位の保護基として好ましいのは、チオ酢酸エステルまたはチオ安息香酸エステルのようなチオエステル、ジスルフィド、Ｎ−メトキシメチルチオカルバメートのようなチオカルバメート、または、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたはＳ−トリフェニルメチルチオエーテルのようなチオエーテルである。チオール部位の脱保護（ジスルフィド基を還元するには亜鉛の希薄酸水溶液、トリフェニルホスフィンの水溶液、およびホウ水素化ナトリウムが好ましく、他方、チオエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するには塩基の水溶液が通常用いられ、また、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテル、あるいはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基を外すには、トリフルオロ酢酸水銀、硝酸銀、あるいはトリフルオロ酢酸または塩酸のような強酸と熱が用いられる）をしてから、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような適当な無水溶媒中で、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのような亜硝酸低級アルキル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロシウムのような適切なニトロシル化剤と反応させると、式(ＩＩ)の化合物が得られる。これに代わる方法として、酸性水溶液中で、化学量論量の亜硝酸ナトリウムで処理しても、式(ＩＩ)の化合物が得られる。
Ｒｋが本明細書において定義されたものである式（ＩＩ）のニトロソ化合物、そして２｛４−〔２−（ニトロソオキシ）エチル〕ピペラジニル}エタン−１−オールが本明細書において定義されたＸ基を代表するものであるＯ−ニトロシル化ＮＳＡＩＤエステルは、以下の記載にしたがって合成することができる。適切な酸(すなわち、式(ＩＩ)のＸがヒドロキシで置換されたもの）を、１つの基を保護した適切なジオールと反応させることによって、エステルに転化させる。エステルを合成する好ましい方法としては、まず酸を、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦのような無水不活性溶媒中で、トリエチルアミンのような非求核性塩基の存在下に、イソブチルクロロホーメートのようなクロロホーメートと反応させて混合無水物を生成させる。次いでこの混合無水物を、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような縮合反応触媒の存在下に、１つの基を保護したアルコールと反応させる。別法としては、まず酸を、触媒量のＤＭＦの存在下に塩化オキサリルで処理することによって、酸塩化物に転化させてもよい。次いで酸塩化物を、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような縮合反応触媒およびトリエチルアミンのような三級アミン塩基の存在下に、１つの基を保護したアルコールと反応させて、エステルを得る。別法として、酸と１つの基を保護したジオールとを、ＤＣＣのような脱水剤で処理して結合することによって、エステルを合成してもよい。別法として、酸をまずナトリウム、カリウム又はリチウムのようなアルカリ金属塩に変換し、保護されたヒドロキシ基を含有するアルキルハロゲン化物とＤＭＦのような極性溶媒中で反応させて、エステルを合成してもよい。アルコール部位の保護基としては、トリメチルシリルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのようなシリルエーテルが好ましい。ヒドロキシル部位の脱保護（シリルエーテル保護基を外すにはフッ化物イオンを使用する方法が好ましい）をしてから、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような適当な無水溶媒中で、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロシウムのような適切なニトロシル化剤と反応させると、式(ＩＩ)の化合物が得られる。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒｉ及びＺが本明細書において定義されたものである式（ＩＩＩ）のニトロソ化合物、そして２−｛メチル〔２−メチル−２−（ニトロソチオール）プロピル〕アミノ}アセチルが本明細書において定義されたＸ基を代表するものであるＳ−ニトロシル化エノールエステルは、以下の記載にしたがって合成することができる。Ｘが水素で置換された式(ＩＩＩ)のエノール型のβ−ケトアミドを、適切な保護チオール含有活性アシル化剤と反応させることによって、エステルに転化させる。エステルを合成する好ましい方法としては、エノールを保護チオール含有酸のあらかじめ形成した酸塩化物又は対称無水物と反応させる。チオール部位の保護基として好ましいのは、チオ酢酸エステルまたはチオ安息香酸エステルのようなチオエステル、ジスルフィド、Ｎ−メトキシメチルチオカルバメートのようなチオカルバメート、または、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたはＳ−トリフェニルメチルチオエーテルのようなチオエーテルである。チオール部位の脱保護（ジスルフィド基を還元するには亜鉛の希薄酸水溶液、トリフェニルホスフィンの水溶液、およびホウ水素化ナトリウムが好ましく、他方、チオエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するには塩基の水溶液が通常用いられ、また、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテル、あるいはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基を外すには、トリフルオロ酢酸水銀、硝酸銀、あるいはトリフルオロ酢酸または塩酸のような強酸と熱が用いられる）をしてから、ピリジン又はトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下又は非存在下で、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような適当な無水溶媒中で、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのような亜硝酸低級アルキル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロシウムのような適切なニトロシル化剤と反応させると、式(ＩＩＩ)の化合物が得られる。これに代わる方法として、酸性水溶液中で、化学量論量の亜硝酸ナトリウムで処理しても、式(ＩＩＩ)の化合物が得られる。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒｉ及びＺが本明細書において定義されたものである式（ＩＩＩ）のニトロソ化合物、そして２−｛メチル〔２−メチル−２−（ニトロソオキシ）エチル〕アミノ}アセチルが本明細書において定義されたＸ基を代表するものであるＯ−ニトロシル化エノールエステルは、以下の記載にしたがって合成することができる。Ｘが水素で置換された式(ＩＩＩ)のエノール型のβ−ケトアミドを、適切な保護アルコール含有活性アシル化剤と反応させることによって、エステルに転化させる。エステルを合成する好ましい方法としては、エノールを保護アルコール含有酸のあらかじめ形成した酸塩化物又は対称無水物と反応させる。アルコール部位の保護基としては、トリメチルシリルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのようなシリルエーテルが好ましい。ヒドロキシル部位の脱保護（シリルエーテル保護基を外すにはフッ化物イオンを使用する方法が好ましい）をしてから、ピリジン又はトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下又は非存在下で、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような適当な無水溶媒中で、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのような亜硝酸低級アルキル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロシウムのような適切なニトロシル化剤と反応させると、式(ＩＩＩ)の化合物が得られる。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒｍ及びＺが本明細書において定義されたものである式（ＩＶ）のニトロソ化合物、そして２−｛メチル〔２−メチル−２−（ニトロソチオール）プロピル〕アミノ}アセチルが本明細書において定義されたＸ基を代表するものであるＳ−ニトロシル化エノールエステルは、以下の記載にしたがって合成することができる。Ｘが水素で置換された式(ＩＶ)のエノール型のβ−ケトアミドを、適切な保護チオール含有活性アシル化剤と反応させることによって、エステルに転化させる。エステルを合成する好ましい方法としては、エノールを保護チオール含有酸のあらかじめ形成した酸塩化物又は対称無水物と反応させる。チオール部位の保護基として好ましいのは、チオ酢酸エステルまたはチオ安息香酸エステルのようなチオエステル、ジスルフィド、Ｎ−メトキシメチルチオカルバメートのようなチオカルバメート、または、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテルまたはＳ−トリフェニルメチルチオエーテルのようなチオエーテルである。チオール部位の脱保護（ジスルフィド基を還元するには亜鉛の希薄酸水溶液、トリフェニルホスフィンの水溶液、およびホウ水素化ナトリウムが好ましく、他方、チオエステルおよびＮ−メトキシメチルチオカルバメートを加水分解するには塩基の水溶液が通常用いられ、また、パラメトキシベンジルチオエーテル、テトラヒドロピラニルチオエーテル、あるいはＳ−トリフェニルメチルチオエーテル基を外すには、トリフルオロ酢酸水銀、硝酸銀、あるいはトリフルオロ酢酸または塩酸のような強酸と熱が用いられる）をしてから、ピリジン又はトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下又は非存在下で、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような適当な無水溶媒中で、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのような亜硝酸低級アルキル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロシウムのような適切なニトロシル化剤と反応させると、式(ＩＶ)の化合物が得られる。これに代わる方法として、酸性水溶液中で、化学量論量の亜硝酸ナトリウムで処理しても、式(ＩＶ)の化合物が得られる。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒｍ及びＺが本明細書において定義されたものである式（ＩＶ）のニトロソ化合物、そして２−｛メチル〔２−メチル−２−（ニトロソオキシ）エチル〕アミノ}アセチルが本明細書において定義されたＸ基を代表するものであるＯ−ニトロシル化エノールエステルは、以下の記載にしたがって合成することができる。Ｘが水素で置換された式(ＩＶ)のエノール型のβ−ケトアミドを、適切な保護アルコール含有活性アシル化剤と反応させることによって、エステルに転化させる。エステルを合成する好ましい方法としては、エノールを保護アルコール含有酸のあらかじめ形成した酸塩化物又は対称無水物と反応させる。アルコール部位の保護基としては、トリメチルシリルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルのようなシリルエーテルが好ましい。ヒドロキシル部位の脱保護（シリルエーテル保護基を外すにはフッ化物イオンを使用する方法が好ましい）をしてから、ピリジン又はトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下又は非存在下で、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはアセトニトリルのような適当な無水溶媒中で、塩化亜硝酸チオニル、二亜硝酸チオニル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのような亜硝酸低級アルキル、またはテトラフルオロホウ酸ニトロシウムのような適切なニトロシル化剤と反応させると、式(ＩＶ)の化合物が得られる。
本発明の化合物はＮＳＡＩＤであり、本明細書において記載されたものを含み、酸素（ヒドロキシル縮合）、硫黄（スルフヒドリル縮合）、炭素および／又は窒素のような活性点の一つ以上を介してニトロソ化および／またはニトロシル化されている。本発明のニトロソ化および／またはニトロシル化されたＮＳＡＩＤは、生物学的活性のある形態の一酸化窒素（酸化窒素）を供与、転移または放出する。
一酸化窒素は、ＮＯ−（ニトロキシル）、ＮＯ・（非荷電酸化窒素）およびＮＯ＋（ニトロソニウム）という３つの形態で存在しうる。ＮＯ・は活性が高く寿命の短い化学種であって、細胞に対しては潜在的に有毒である。ＮＯの薬理学的な有効性が、その送達される形態によって左右されるので、このことは非常に重要なことである。酸化窒素ラジカル（ＮＯ・）とは対照的に、ニトロソニウム（ＮＯ＋）はＯ２ やＯ２ −種と反応はせず、ＮＯ＋およびＮＯ−を転移および／または放出する機能もまた、多くのレドックス系金属が存在していても損なわれにくい。その結果、（プラスおよび／またはマイナスの）電荷を有するＮＯ等価物の投与は、所望の作用サイトへ生物学的に活性なＮＯを送達するより効果的な手段である。
本発明において使用される化合物（たとえば、ニトロソ化および／またはニトロシル化されたＮＳＡＩＤ）は、随意に酸化窒素、および酸化窒素を放出するか、あるいは、たとえば生体内の細胞膜のような意図された作用サイトに生物学的に活性な形態の酸化窒素を直接的または間接的に送達や転移させる化合物と同時に使用される。
「酸化窒素」という用語は、電荷を持たない酸化窒素（ＮＯ・）および電荷を持つ一酸化窒素種、好ましくはニトロソニウムイオン（ＮＯ＋）およびニトロキシルイオン（ＮＯ−）のような電荷を持つ一酸化窒素種を包含している。反応性が高い形態の酸化窒素は気体状の酸化窒素として供与されうる。一酸化窒素を放出、送達、転移する化合物は、Ｆ−ＮＯの構造を持ち、ここでＦは酸化窒素を放出、送達、転移させる部位であり、所定の目的のために活性な形で所定の作用サイトに一酸化窒素を与える化合物はすべてこれに含まれる。「ＮＯ付加物」という用語は、酸化窒素を放出、送達、転移させる化合物をすべて包含し、これには、たとえば、Ｓ−ニトロソチオール、有機亜硝酸塩、有機硝酸塩、Ｓ−ニトロチオール、シドノンイミン、２−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジン（ＮＯＮＯエート）、（Ｅ）−アルキル−２−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−５−ニトロ−３−ヘキセンアミンまたはアミド、ニトロソアミン、フロキサン、それに、窒素酸化物を産生する内因性酵素の基質が含まれる。「ＮＯ付加物」は、各種の本来的に受け入れやすい、あるいは人工的に設けた生物学的に活性な形態の酸化窒素結合サイトにおいて、モノニトロシル化、ポリニトロシル化、モノニトロソ化および／またはポリニトロソ化されることができる。
ＮＯ付加物の一つのグループがＳ−ニトロソチオールであり、これは少なくとも１つの−Ｓ−ＮＯ基を含む化合物である。これらの化合物には、Ｓ−ニトロソ−ポリペプチド（「ポリペプチド」という用語はタンパク質、生物学的機能が確認されていないポリアミノ酸およびそれらの誘導体も含む）；Ｓ−ニトロシル化アミノ酸（天然および合成アミノ酸、それらの立体異性体、ラセミ混合物およびそれらの誘導体を含む）；Ｓ−ニトロシル化糖；Ｓ−ニトロシル化修飾および非修飾オリゴヌクレオチド（好ましくは少なくとも５，より好ましくは５から２００のヌクレオチドを含む）；直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換のＳ−ニトロシル化炭化水素；および、Ｓ−ニトロソ化ヘテロサイクリック化合物が含まれる。Ｓ−ニトロソチオールおよびそれらの製造方法については、米国特許第５，３８０，７５８号、５，７０３，０７３号、国際公開番号第９７／２７７４９号、国際公開番号第９８／１９６７２号、およびオアエ（Ｏａｅ）ら、Ｏｒｇ． Ｐｒｅｐ． Ｐｒｏｃ． Ｉｎｔ．、１５（３）：１６５〜１９８（１９８３）に記載されている。ここに引用することにより、それらの全開示内容が本明細書に組み入れられているものとする。
本発明のその他の実施態様としては、Ｓ−ニトロソアミノ酸があり、それではニトロソ基が硫黄含有アミノ酸またはその誘導体の硫黄基に結合している。そのような化合物としては、たとえば、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−ニトロソ−カプトプリル、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−システイン、およびＳ−ニトロソ−グルタチオンが含まれる。
適当なＳ−ニトロシル化タンパク質には、たとえば組織タイプのプラスミノーゲン活性化剤（ＴＰＡ）およびカテプシンＢのような、酵素を含む各種の機能クラスに由来するチオール含有タンパク質（ＮＯ基はアミノ酸またはアミノ酸誘導体の１以上の硫黄基に付いている）；リポプロテインのような輸送タンパク質；ヘモグロビンおよび血清アルブミンのようなヘムタンパク質；および免疫グロブリン、抗体およびサイトカインのような生物的防御タンパク質などが含まれる。このようなニトロシル化タンパク質については、国際公開番号第９３／０９８０６号に記載があり、ここに引用することにより、その全開示内容が本明細書に組み入れられているものとする。実施例には、ポリニトロシル化アルブミンが含まれており、これでは、タンパク質の１以上のチオールまたはその他の求核中心が修飾されている。
その他の、適当なＳ−ニトロソチオールには次のようなものがある。
（ｉ） ＨＳ［Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ）］ｍＳＮＯ；
（ｉｉ） ＯＮＳ［Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ）］ｍＲｅ；および
（ｉｉｉ） Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＳＮＯ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ；
ここで、ｍは２から２０の整数であり；ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールヘテロサイクリック環、アルキルアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ウレア、ニトロ、または−Ｔ−Ｑであるか；または、ＲｅとＲｆが互いに結合して、カルボニル、メタンチアル、ヘテロサイクリック環、シクロアルキル基または橋かけ結合のあるシクロアルキル基であり；Ｑは−ＮＯまたは−ＮＯ２であり；そしてＴは、独立して共有結合、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｏ−またはＮ（Ｒａ）Ｒｉであり、ここでｏは０から２の整数であり、Ｒａは孤立電子対、水素又はアルキル基であり；そしてＲｉは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）、または−（Ｎ２Ｏ２−）−・Ｍ＋であって、ここでＭ＋は有機または無機カチオンであるが；ただし、Ｒｉが−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２−）・Ｍ＋の場合には、「−Ｔ−Ｑ］は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシル基またはアリール基であってよい。
ＲｅおよびＲｆがヘテロサイクリック環であるか、または、ＲｅおよびＲｆが互いに結合してヘテロサイクリック環の場合には、Ｒｉは本発明書において定義されたものであり、ラジカルの内部に含まれるいずれの二置換窒素における置換基であってもよい。
ニトロソチオールは各種の合成法によって得ることができる。一般的には、まずチオール前駆体を合成し、次いで酸性条件下（ｐＨ約２．５）でＮａＮＯ２でチオール基をニトロソ化してＳ−ニトロソチオール誘導体に転化させて、これからＳ−ニトロソ誘導体を合成する。この目的で使用される酸は、硫酸、酢酸および塩酸の水溶液である。チオール前駆体はまた不活性溶媒中で、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルのような有機亜硝酸エステルまたはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムのようなニトロソニウム塩との反応によってニトロシル化をおこなうことができる。
本発明で使用されるＮＯ付加物の別のグループで、ＮＯ付加物が酸化窒素を供与、転移または放出する化合物には、少なくとも一つのＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を有する化合物がある。少なくとも一つのＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を有する化合物として好ましいものには、ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−ポリペプチド（「ポリペプチド」という用語はタンパク質、生物学的機能が確認されていないリアミノ酸およびそれらの誘導体も含む）；ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−アミノ酸（天然および合成アミノ酸、それらの立体異性体、ラセミ混合物を含む）；ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−糖；ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−修飾または非修飾オリゴヌクレオチド（少なくとも５のヌクレオチド，好ましくは５から２００のヌクレオチドを含む）；直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換のＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−炭化水素；および、ＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−ヘテロサイクリック化合物が含まれる。
本発明で使用されるＮＯ付加物の別のグループとしては、酸化窒素を供与、転移または放出する硝酸エステルがあり、たとえば、少なくとも一つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−基を有する化合物である。それらの化合物の中でも好ましいのは、Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−ポリペプチド（「ポリペプチド」という用語はタンパク質、生物学的機能が確認されていないポリアミノ酸およびそれらの誘導体も含む）；Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−アミノ酸（天然および合成アミノ酸、それらの立体異性体、ラセミ混合物を含む）；Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−糖；Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−修飾および非修飾オリゴヌクレオチド（少なくとも５のヌクレオチド，好ましくは５から２００のヌクレオチドを含む）；直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換のＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−炭化水素；および、Ｏ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−ヘテロサイクリック化合物である。少なくとも一つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−基を有する化合物として好ましいものをあげれば、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、クロニトレート、エリスリチルテトラニトレート、マンニトールヘキサニトレート、ニトログリセリン、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ペントリニトロールおよびプロパチルニトレートがある。
これとは別のＮＯ付加物のグループにはＮ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミンがあり、これが酸化窒素を供与、転移または放出し、Ｒ１Ｒ２−Ｎ（Ｏ−Ｍ＋）−ＮＯの式で表されるが、ここでＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して、ポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または非修飾のオリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換の炭化水素、またはヘテロサイクリック基であり、またここでＭ＋は、たとえば、アルキル置換アンモニウムカチオンまたはＩ族金属カチオンのような有機または無機カチオンである。
また別のＮＯ付加物のグループとしてはチオニトレートがあり、これが酸化窒素を供与、転移または放出し、Ｒ１−（Ｓ）−ＮＯ２の式で表されるが、ここでＲ１は、ポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または非修飾のオリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換の炭化水素、またはヘテロサイクリック基である。好ましい化合物は、Ｒ１がポリペプチドまたは炭化水素であって、ペアになったチオールが構造的に十分近い、すなわちビシナルな位置にあり、そのペアになったチオールが還元されてジスルフィドになる様なものである。ジスルフィド種を作るような化合物は、ニトロキシルイオン（ＮＯ−）および電荷のない酸化窒素（ＮＯ・）を放出する。チオール基がジスルフィド結合を形成できる程には近くにない化合物では、酸化窒素は一般にＮＯ−の形で放出され、電荷のないＮＯ・の形はとらない。
本発明はまた、内因性ＮＯを刺激したり、生体内での内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）のレベルを上昇させたり、あるいは酸化窒素シンターゼの基質となったりする化合物を目標としている。そのような化合物としては、たとえば、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニンおよびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、さらにそれらのニトロソ化およびニトロシル化類縁物（たとえば、ニトロソ化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｌ−ホモアルギニン、およびニトロシル化Ｌ−ホモアルギニン）、Ｌ−アルギニンの前駆体および／または生理学的に許容されるそれらの塩が含まれ、これに含まれるものはたとえば、シトルリン、オルニチンまたはグルタミン、アルギナーゼ酵素の阻害剤（たとえば、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンおよび２（Ｓ）−アミノ−６−ボロノヘキサン酸）および酸化窒素シンターゼの基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレティキュリン、ビサコジル、およびフェノールフタレインなどがある。ＥＤＲＦは内皮により分泌される血管性弛緩因子であるが、酸化窒素（ＮＯ）またはそれに密接に関係のある誘導体であることが証明されている（パーマー（Ｐａｌｍｅｒ）ら、Ｎａｔｕｒｅ、３２７：５２４〜５２６（１９８７）；イグナロ（Ｉｇｎａｒｒｏ）ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４：９２６５〜９２６９（１９８７））。
本発明はまた、本明細書に記載された化合物及び組成物の治療上有効な量を投与することによって、炎症、疼痛及び発熱を治療することができるという発見に基づいている。例えば、患者に対して治療上有効な量の少なくとも１種のニトロソ化及び／またはニトロシル化された本発明のＮＳＡＩＤが投与できる。他の態様では、患者に対して治療上有効な量のニトロソ化及び／またはニトロシル化されたＮＳＡＩＤの少なくとも１種、及び酸化窒素を供与、転移または放出するか、内因性のＥＤＲＦまたは酸化窒素のレベルを上昇させるか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物の少なくとも１種が投与できる。これらの化合物は、別々に又は１つの組成物の形態で投与できる。
本発明の別な態様は、必要とする患者に治療上有効な量の本発明の化合物及び／又は組成物を投与することによって、非ステロイド抗炎症薬の使用に帰因する胃腸、腎臓及び他の毒性(例えば、腎臓毒性等）を減少及び／又は回復させる方法を提供する。例えば、患者に対して治療上有効な量のニトロソ化及び／またはニトロシル化されたＮＳＡＩＤの少なくとも１種、及び、任意に、酸化窒素を供与、転移または放出するか、内因性のＥＤＲＦまたは酸化窒素のレベルを上昇させるか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物の少なくとも１種が投与できる。ニトロソ化及び／又はニトロシル化されたＮＳＡＩＤ及び酸化窒素供与体は、別々にまたは同じ組成物の成分として投与することができる。
本発明の別な態様は、必要とする患者に治療上有効な量の本発明の化合物及び／又は組成物を投与することによって、胃腸障害を軽減及び／又は予防する方法を提供する。例えば、患者に対して治療上有効な量のニトロソ化及び／またはニトロシル化されたＮＳＡＩＤの少なくとも１種、及び、任意に、酸化窒素を供与、転移または放出するか、内因性のＥＤＲＦまたは酸化窒素のレベルを上昇させるか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物の少なくとも１種が投与できる。ニトロソ化及び／又はニトロシル化されたＮＳＡＩＤ及び酸化窒素供与体は、別々にまたは同じ組成物の成分として投与することができる。このような胃腸障害は、例えば、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、胃酸過多、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンガー・エリソン症候群、胃食道逆流症、短腸(吻合）症候群、又は全身性肥満細胞症又は好塩基球性白血病及び高ヒスタミン血症に付随する過分泌状態、及び例えば神経外科、頭部損傷、重度の身体外傷又は熱傷に由来する出血性消化性潰瘍を含む。
本発明の別な態様は、治療上有効な量のニトロソ化及び／又はニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物の少なくとも１種と、任意に窒素供与体の少なくとも１種を治療を必要とする患者に投与することによって、炎症性疾患状態及び障害を治療する方法を提供する。このような炎症性疾患状態及び障害は、例えば虚血性器官への再灌流損傷（例えば、虚血性心筋層への再灌流損傷）、心筋梗塞、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、高血圧、乾癬、器官移植拒絶反応、器官保存、女性又は男性の性機能不全、放射誘発損傷、ぜん息、アテローム硬化症、血栓症、血小板凝集、再狭窄、転移、インフルエンザ、失禁、発作、熱傷、外傷、急性膵炎、腎盂腎炎、肝炎、自己免疫疾患、免疫不全、老人性痴呆、インスリン依存性糖尿病、播種性血管内凝固、脂肪塞栓症、アルツハイマー病、成人又は乳児呼吸疾患、発癌又は新生児における出血を含む。本発明の化合物及び組成物は、またこれらの症状の治療に使用される他の医薬と組み合わせて投与することができる。
本発明の別な態様は、治療上有効な量のニトロソ化及び／又はニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物の少なくとも１種と、任意に窒素供与体の少なくとも１種を治療を必要とする患者に投与することによって、眼性疾患及び障害を治療及び／又は予防する方法を提供する。例えば、患者に対して治療上有効な量のニトロソ化及び／またはニトロシル化されたＮＳＡＩＤの少なくとも１種、及び、任意に、酸化窒素を供与、転移または放出するか、内因性のＥＤＲＦまたは酸化窒素のレベルを上昇させるか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物の少なくとも１種が投与できる。ニトロソ化及び／又はニトロシル化されたＮＳＡＩＤ及び酸化窒素供与体は、別々にまたは同じ組成物の成分として投与することができる。このような眼性疾患及び障害は、緑内障、眼炎及び眼圧上昇を含む。
生体内に投与する場合、本発明の化合物および組成物は薬剤学的に許容される担体と組合せて、また、本明細書において記載されているような投与量で投与することができる。本発明の化合物および組成物を、少なくとも１種のニトロソ化および／またはニトロシル化されたＮＳＡＩＤと少なくとも１種の酸化窒素供与体との混合物として投与する場合には、治療の目的としている特定の症状に効能のあることがわかっている１種以上のさらなる化合物と組み合わせて使用することができる。酸化窒素供与体および／または他の追加の化合物は、ニトロソ化および／またはニトロシル化されたＮＳＡＩＤを投与するのと同時に、または投与後、または投与前に、投与することができる。
本発明の化合物および組成物は、実施可能で有効な薬剤送達システムならどのような方法ででも投与でき、その例をあげれば、経口、口腔粘膜経由、非経口、吸入スプレー、局所塗布、注射、経皮、または経腸（たとえば坐剤を使用）などで、所望により通常使用されている、毒性がなく、薬剤学的に許容される担体、佐剤およびビヒクルを含有する投与単位の処方により投与されるが、これらに限定されるわけではない。非経口法には、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、胸骨注射あるいは注入手法が含まれる。
経皮的な化合物の投与は、当業熟練者には公知なことであるが、皮膚を通して薬剤を患者の体循環系に入れ、薬剤を送達することを含む。局所投与では、経皮パッチまたはイオン浸透法等の経皮投与を使用してもよい。経皮パッチには他の成分を加えてもよい。たとえば、組成物および／または経皮パッチでは、１種以上の保存剤または静菌剤を加えてもよく、それらは、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウムなどであるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物および組成物を局所投与するための剤形としては、クリーム、スプレー、ローション、ゲル、軟膏、点眼薬、点鼻薬、点耳薬などがある。このような投与形態では、本発明の組成物は、白色で、スムースな、均一で、透明なクリーム又はローションを形成するために、例えば、防腐剤としてのベンジルアルコール１％又は２％(ｗｔ／ｗｔ)、乳化作用を有するワックス、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水及びソルビトール溶液と混合することができる。さらに、組成物はポリエチレングリコール４００を含有することができる。これらは、軟膏を形成するために、例えば、防腐剤としてのベンジルアルコール２％(ｗｔ／ｗｔ)、白色石油、乳化作用を有するワックス及びテノックスＩＩ(ブチル化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、クエン酸、プロピレングリコール）と混合することができる。
また、ガーゼ等の包帯材料を織成したパッド又はロールを、溶液、ローション、クリーム、軟膏又は他の形態の本発明の組成物で含浸し、局所適用に使用することができる。組成物は、また、樹脂状架橋剤を含有するアクリルベース接着剤に組成物を含浸させ、不透過性の裏打材に積層したもの等の経皮系を使用して、局所適用することができる。
経口投与のための固形剤には、カプセル、錠剤、発泡錠、チュアブル錠、丸剤、粉剤、分包、粒剤およびゲル剤がある。このような固形製剤では、活性化合物を少なくとも１種の不活性な希釈剤、たとえば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。また常法通り、このような剤形には不活性希釈剤の他に追加の物質として、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤を入れてもよい。カプセル、錠剤、発泡錠および丸剤の場合には、剤形に緩衝剤が含まれていてもよい。軟ゼラチンカプセルは、本発明による活性な化合物または組成物と植物油の混合物を含んだものから調製できる。硬ゼラチンカプセルでは、活性化合物の粒子と共に、固形の散薬担体、たとえば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体などを組み合わせることができる。錠剤と丸薬は腸溶コーティングをして製造することも可能である。
経口投与のための液体剤形では、薬剤学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤があり、業界で通常使用される不活性希釈剤、例えば水が用いられる。またこのような組成物には、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤のような佐剤、および、甘味剤、香味剤、着香剤などが含まれていてもよい。
例えば小児発熱等の治療用として、本発明の化合物および組成物を膣または直腸へ投与するための坐剤は、化合物または組成物をカカオ脂やポリエチレングリコールのような適切な非刺激性の賦形剤と混合して作ることができる。これらの賦形剤は室温では固体であるが、直腸温度では液体となり、直腸で溶解して薬物を放出する。
注射製剤、例えば無菌の水性または油性基剤に懸濁させた注射剤は、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用して公知の方法を用いることで、調製することができる。無菌注射製剤はまた、毒性がなく非経口用に受容される希釈剤または溶媒を使用し、たとえば１，３−ブタンジオール溶液として、無菌注射用溶液または懸濁液とすることもできる。ビヒクルまたは溶媒として受容されているものには、水、リンゲル液、等張食塩液が用いられる。無菌の固定油も溶媒または懸濁媒体としてよく用いられる。
本発明の組成物は、さらに通常の賦形剤、すなわち、活性化合物に有害な作用を及ぼさない非経口適用に適切な製剤学的に許容される有機又は無機担体物質を含むことができる。適切な製剤学的に許容される担体には、例えば水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、香料油、脂肪酸モノグリセリド又はジグリセリド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。製剤は殺菌され、必要ならば、活性化合物に有害な作用を及ぼさない、例えば潤滑剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧上昇用塩、緩衝剤、着色剤、付香剤及び／又は芳香物質等の補助剤を混合することができる。非経口適用のために、特に適切なビヒクルは、溶液、特に油性又は水性溶液、懸濁液、エマルジョン又はインプラントからなる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び／又はデキストランが挙げられる。任意に、懸濁液は安定化剤を含んでもよい。
必要な場合には、組成物はまた、少量の湿潤剤、乳化剤及び／又はｐＨ緩衝剤を含んでもよい。組成物は、液体溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、カプセル、徐放剤又は粉末とすることができる。組成物は、トリグリセリド等の通常のバインダー及び担体を使用して、坐剤として製剤化することができる。経口製剤は、製剤グレードのマンニトール、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含むことができる。
種々の送達システムが公知であり、本発明の化合物又は組成物を投与するのに使用でき、例えば、リポソーム中へのカプセル化、マイクロバブル、エマルジョン、微粒子、マイクロカプセル等が挙げられる。
組成物のバイオアベイラビリティーは、リン脂質又は界面活性剤等の適切な補助剤又は薬剤の存在下に、グラインディング、ミリング、スプレードライ等の通常の方法を使用して、微小化することにより高めることができる。
本発明の化合物および組成物は、中性または薬剤学的に許容される塩として処方することも可能である。薬剤学的に許容される塩には、例えば、フリーなアミノ基を、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、クエン酸、安息香酸、フマール酸、グルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、硝酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、グルコン酸などと組み合わせたもの、及び、フリーなカルボキシル基を、たとえばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどと組み合わせたものが含まれる。
「治療上有効な量」という用語は、ニトロソ化および／またはニトロシル化されたＮＳＡＩＤ及び酸化窒素供与体の、意図した目的を達成するに有効な量を表す。個々の患者によって違うので、化合物および組成物のそれぞれの有効量の最適範囲を決定するのは、当該技術分野の技量の範囲内である。一般的に言って、組成物の有効量を投与するための用法、および当業者によってその量を調節することは、患者の年齢、健康状態、肉体的条件、性別、体重、患者の機能不全の程度、処置の頻度、および機能不全または疾患の性質と範囲などによって変化する。
特定の機能不全や状態の予防または治療において、あるニトロソ化および／またはニトロシル化されたＮＳＡＩＤの有効量は、その機能不全または状態の性質によってことなり、次のものを参考にしながら、通常の臨床技術によって決定することができる。参考となるのは、グッドマンおよびギルマン（前掲）；Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ；メディカル・エコノミック・カンパニー社、オラデル、ニュージャージー、１９９５；およびドラＤｒｕｇ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ． Ｉｎｃ．，セントルイス、ミズーリー、１９９３、である。処方において用いるべき正確な量はまた、投与経路、機能不全または障害の重篤さに依存し、医師および患者の環境によって決定されるべきである。
薬剤組成物における酸化窒素供与体の投与量は、ＮＳＡＩＤのモル等量の約０．１倍から約１０倍の量とすることができる。通常のＮＳＡＩＤの１日当りの投与量は、約３から約４０ｍｇ／ｋｇ体重であり、薬剤組成物における酸化窒素供与体の投与量は、１日当り約１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重とすることができる。有効投与量は、生体外試験または動物モデル試験で得られた用量反応曲線を外挿して決めることができ、市販の組成物については、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｓｅ（前掲）に記載されている量と同等または少な目でよい。
本発明はさらに、本明細書で記載したニトロソ化および／またはニトロシル化されたＮＳＡＩＤの１種以上、及び本明細書で記載したＮＯ供与体の１種以上が含まれる、本発明の医薬組成物の成分を１種以上充填した、１種以上の容器を含む医薬品キットをも提供するものである。このようなキットには、医薬品または生物学的製剤の製造、使用、又は販売を規制する政府当局によって定められた様式での説明書面を添付することができ、この使用説明書に、ヒトへの投与のための製造、使用、又は販売が当局によって認可されていることを反映させておくこともできる。
以下の非限定例は本発明をさらに説明し、当業者が本発明を製造し使用できるようにする。各実施例では４０ミクロンのシリカゲル（ベーカー）上でフラッシュクロマトグラフィを行った。
実施例１： ２−［４−メチル−４−（ニトロソチオ）ピペリジル］エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートヒドロクロライド
１ａ．フェニルメチル２−（４−オキソピペリジル）アセテート
撹拌している４−ピペリドン（１０．０ｇ、６５．０ミリモル）とブロモベンジルアセテート（１４．９ｇ、６５．２ミリモル）のアセトン（１００ｍＬ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（９．０ｇ）とＥｔ３Ｎ（９．１ｍＬ、６５．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて２日間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、濁った油状物として表題の化合物（１３．３ｇ、５３．８ミリモル、８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）。
１ｂ．フェニルメチル２−(６−アザ−１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）アセテート
水素化ナトリウム（１．６ｇ、６６．７ミリモル）をジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）に懸濁した。室温にて何回かに分けてヨウ化トリメチルスルホオキソニウム（１４．７ｇ、６６．８ミリモル）を加えた。２０〜３０分間撹拌した後、混合物は均一になった。次いでジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の実施例１ａの産物（１２．７ｇ、５１．４ミリモル）を加え、反応混合物を１時間６０℃に加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却して水の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにて抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、濁った油状物として表題の化合物（１３．１ｇ、５０．１ミリモル、９７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、２．７４〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，２Ｈ）、２．６１〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．５９（ｍ，２Ｈ）。
１ｃ．フェニルメチル２−（６−アザ−１−チアスピロ［２．５］オクト−６−イル）アセテート
実施例１ｂの産物（５．３５ｇ、２０．５ミリモル）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解した。チオ尿素（１．７２ｇ、２２．６ミリモル）を加え、混合物を４０℃にて３時間、次いで室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、水で２回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上にてＥｔＯＡｃ層を乾燥させた。溶媒を蒸発させて表題の化合物を得、さらに精製することなく使用した（５．６ｇ、２０．２ミリモル、９８％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．８８〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，２Ｈ）、２．２１〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．５７（ｍ，２Ｈ）。
１ｄ．２−(４−メチル−４−スルファニルピペリジル）エタン−１−オル
氷冷したＬｉＡｌＨ（１Ｍテトラヒドロフラン中２４．０ｍＬ、２４．０ミリモル）に実施例１ｃの産物（５．３２ｇ、１９．２ミリモル）の２０ｍＬテトラヒドロフラン溶液を一滴ずつ加えた。滴下終了後、冷却して３０分、溶液を撹拌した。水を一滴ずつ加えて、反応を止めた。５％メタノール／ジクロロメタン溶液を加え、セライトを介して混合物を濾過した。濾過物を濃縮して油状にし、エタノール（２０ｍＬ）に溶解した。エーテル中のＨＣｌを加えて塩を沈殿させ、それを濾過し、エーテルにて十分洗浄して微量のベンジルアルコールを除いた。１０％水酸化アンモニウムを加えることによりアミンを遊離し、次いでＥｔＯＡｃにて抽出した。有機抽出物を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、透明な油状物として表題の化合物を得た（２．１ｇ、１２．０ミリモル、６２％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５〜２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）。
１ｅ．２−(４−メチル−４−スルファニルピペリジル）エチル２−{２−[(２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
実施例１ｄの産物（３６２ｍｇ、２．０７ミリモル）、（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベンゼン）酢酸（７９７ｍｇ、２．６９ミリモル）及びジメチルアミノピペリジン（１２６ｍｇ、１．０３ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）混合物に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５５５ｍｇ、２．６９ミリモル）を一気に加えた。約５分後、白色の沈殿が生じ始めた。反応物を３時間撹拌した。エタノールを混合物に加え、濾過して固形物を除いた。溶媒を蒸発させた。残留物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィかけ、透明な油状物として表題の化合物を得た（２８７ｍｇ、０．６３ミリモル、３１％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３遊離塩基）δ７．３３〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０９〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．８９〜７．００（ｍ，３Ｈ）、６．５３〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３９〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｓ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）。
１ｆ．２−[４−メチル−４−（ニトロソチオ）ピペリジル］エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
実施例１ｅの産物（２８７ｍｇ、０．６３ミリモル）をエーテルに溶解し、エーテルに溶かしたＨＣｌを一滴ずつ加えた。こうして形成された白色の固形物を回収し、エーテルにて十分洗浄し、真空乾燥し、白色の固形物としてＨＣｌ塩を得た（２７０ｍｇ、０．５５ミリモル）。この塩（２００ｍｇ，０．４１ミリモル）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃まで冷却した。ｔ−ブチル硝酸塩（５４μＬ、０．４１ミリモル）を加えた。冷却槽を外した。１０分後、溶媒を蒸発させて緑色の固形物を得、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で処理することによりそれを遊離のアミンに変換し、ＥｔＯＡｃにて抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を集めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗精製物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけ、濁った油状物として表題の化合物を得た（１３５ｍｇ、０．２８ミリモル、６９％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．８８〜７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．５３〜６．５６（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、２．６６〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）。
１ｇ．２−［４−メチル−４−（ニトロソチオ）ピペリジル］エチル２｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートヒドロクロライド
実施例１ｆの産物（１３０ｍｇ，０．２７ミリモル）をエーテルに溶解し、エーテルに溶かしたＨＣｌを一滴ずつ加えた。こうして形成された緑色の固形物をブフナー漏斗に回収し、エーテルで十分に洗浄した。固形物を真空乾燥して緑色固形物として表題の化合物（１２７ｍｇ、０．２４ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．００〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８３〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．４１〜６．４４（ｍ，１Ｈ）、４．７２〜４．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．３８〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｓ，２Ｈ）。
実施例２： ２−（メチル｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートヒドロクロライド
２ａ．１−［（ホルミルシクロヘキシル）ジスルファニル］シクロヘキサンカルボアルデヒド
撹拌しているシクロヘキサンカルボアルデヒド（１００ｇ、８９ミリモル）の四塩化炭素（１００ｍＬ）溶液に、５０℃にて一塩化イオウ（３６．４ｍＬ、９１ミリモル）を一滴ずつ加えた。短時間置いた（１５分）後、ＨＣｌガスの放出が始まった。ガス放出が止まった後、混合物を５５℃にて１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。ＣＣｌ４を蒸発させ、黄色の固形物を生じ、固形物を焼結ガラス漏斗入れてヘキサン（１００ｍＬで３回）にて洗浄して白色固形物として表題の化合物を得た（１１４ｇ、８９％）。融点８５〜８８℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２４〜１．３３（ｍ，６Ｈ）、１．４２〜１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．６２〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜１．９９（ｍ，４Ｈ）、８．９４（ｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２３．０、２５．１、３０．３、６０．８、１９４．３；Ｃ１４Ｈ２２Ｏ２Ｓ２に関する分析計算値；Ｃ、５８．７０；Ｈ、７．７４；Ｓ、２２．３８。観測値；Ｃ、５８．７４；Ｈ、７．６９；Ｓ、２２．１８。
２ｂ．２−［（｛［（｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）ジスルファニル］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］エタン−１−オル
無水ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の実施例２ａの産物（１０ｇ、３４．９１ミリモル）、エタノールアミン（４．２６ｇ、６９．８２ミリモル）及びＭｇＳＯ４（１０ｇ）の混合物を還流下８時間加熱した。固形物を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて、粘性の黄色い液体を得た。粗精製物をメタノール（１２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（３．３ｇ、８７．２５ミリモル）を１０分かけて少しずつ加えた。生じた溶液を室温にて１時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、粗物質を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物の間に分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ）にて抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、無色の粘性の液体を得た。エーテル（５０ｍＬ）に溶解し、エーテルに溶けたＨＣｌを一滴ずつ加えることによって、この産物をさらに精製して白色の塩を形成した。エーテル（５０ｍＬで２回）にて塩を洗浄し、次いで、固形物を水（１００ｍＬ）に溶解した。水性層をエーテルで洗浄し、エーテル層を捨てた。１５％水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）にて水性層を塩基性化して白色の懸濁液を生じ、酢酸エチル（５０ｍＬで２回）にてそれを抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粘性の液体として表題の化合物（１２．２ｇ、９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２０〜１．９５（ｍ，２０Ｈ）、２．６６（ｓ，４Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２２．７、２５．８、３４．３、５１．５、５４．７、６０．６、６８．２。
２ｃ．２−［（｛［（｛［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］メチル｝シクロヘキシル）ジスルファニル］シクロヘキシル｝メチル）メチルアミノ］エタン−１−オル
窒素のもとで、実施例２ｂの産物（１２．２ｇ、３２．４ミリモル）、３８％のホルムアルデヒド（３５ｍＬ）及びメタノール（７０ｍＬ）の混合物を室温にて１２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）で溶液を希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬで３回）にて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。粗精製物をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（３．０５ｇ、８０．６ミリモル）を１０分間かけて少しずつ加えた。出来た溶液を室温にて１時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、粗精製物を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物に溶解した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、 減圧下で蒸発させて、無色の粘性液体として表題の化合物（１１．６ｇ、８８．５％）を得た。産物は静置したままで固まった。融点６５〜７０℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２３〜１．６５（ｍ，２０Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、２．５９（ｓ，４Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２２．３、２５．６、３３．４、４４．２、５５．９、５９．２、６１．７、６７．４；Ｃ２０Ｈ４０Ｎ２Ｏ２Ｓ２に関する分析計算値；Ｃ、５９．３６；Ｈ、９．９６；Ｎ、６．９２；Ｓ、１５．８４。観測値；Ｃ、５９．０５；Ｈ、９．７１；Ｎ、６．６１；Ｓ、１５．８８。
２ｄ．２−｛メチル［（スルファニルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝エタン−１−オル
窒素のもと、室温にて撹拌している実施例２ｃの産物（１１．６ｇ、２８．６６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム(４３ｍＬ、４３ミリモル）の１Ｍテトラヒドロフラン溶液を一滴ずつ加えた。出来た溶液を室温にて１時間撹拌した。水（５ｍＬ）と無水ＮＨ４Ｃｌ（２ｇ）を一滴ずつ慎重に加えることによって過剰の水素化リチウムアルミニウムを破壊した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過した。ジクロロメタン中の１０％メタノール（５０ｍＬで２回）にて白色の沈殿物を洗浄した。濾過物を集めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粘性の液体として表題の化合物（９．２ｇ、７９％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０５〜１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．８５（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２２．２、２５．９、３８．２、４４．８、５２．２、５９．４、６２．１、７２．２。
２ｅ．２−｛メチル［（スルファニルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝エチル−２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ]フェニル｝アセテート
撹拌している無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の実施例２ｄの産物（１．０ｇ、４．９１ミリモル）及び２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（１．４５ｇ、４．９１ミリモル）に、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２１ｇ、５．８９ミリモル）を一滴ずつ１時間かけて加えた。次いで懸濁液を室温にて２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬで２回）にて洗浄し、濾過物を濃縮した。粗精製物をヘキサン（２５ｍＬで２回）で摩砕し、ヘキサンを蒸発させて粘性の油状物を得た。粗精製物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出するヘキサンを詰めたシリカゲルカラムクロマトグラフィにかけ、表題の化合物（１．３５ｇ、５７％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３５（ヘキサン／酢酸エチル、９：１；ＫＭｎＯ４茶色）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１５〜１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．８０（ｍ，９Ｈ）、２．１２（ｂｓ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３〜７．００（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２２．３、２５．９、３７．６、３８．６、４５．２、５２．２、５８．５、６０．２、６３．１、７２．１、１１８．１、１２１．９、１２３．９、１２４．１、１２７．８、１２８．７、１２９．３、１３０．８、１３７．７、１４２．６、１７２．２；質量スペクトル（ＥＩ）５１０（Ｍ＋）、１７２（１００）。
２ｆ．２−｛メチル［（スルファニルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝エチル−２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートヒドロクロライド
実施例２ｅの産物の無水エーテル（３０ｍＬ）溶液にエーテルに溶けたＨＣｌを一滴ずつ加え、不溶性の白色の粘性生成物を形成した。エーテルを減圧下にて蒸発させ、白色の泡状物を得、それをヘキサン（２５ｍＬ）にて摩砕して、白色の懸濁液を得た。減圧下にてヘキサンを蒸発させ、物質を１２時間真空乾燥して、白色粉末として表題の化合物（２．１ｇ）を得た。融点１１３℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１４〜１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜２．００（ｍ，９Ｈ）、２．９５〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、４．６６〜４．８２（ｍ，２Ｈ）、６．５１〜６．５４（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０６〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１１．６６（ｂｓ，１Ｈ）。
２ｇ． ２−(メチル｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）エチル−２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
−７８℃にて撹拌している実施例２ｆの産物（２．２８ｇ、４．４２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に第３級硝酸ブチル（０．４６ｇ、４．４２ミリモル）を加えた。冷却槽を外し、緑色の溶液を１０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して緑色の泡状物を得た。緑色の泡状物を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）次いで水（２５ｍＬ）にて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して緑色の粘性油状物を得た。粗精製物を、ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにより精製し、緑色の粘性油状物として表題の化合物（１．９２ｇ、８５．２％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４７（ヘキサン／酢酸エチル、９：１；緑色）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５〜１．７０（ｍ，６Ｈ）、２．０５〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．０８〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２２．２、２５．６、３４．０、３８．６、４５．０、５８．４、６３．０、６４．４、６９．０、１１８．２、１２２．０、１２４．０、１２４．２、１２８．０、１２８．８、１２９．４、１３０．９、１３７．８、１４２．７、１７２．２。
２ｈ． ２−（メチル｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）エチル−２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートヒドロクロライド
実施例２ｇの産物（１．８ｇ）の無水エーテル（３０ｍＬ）溶液にエーテルに溶けたＨＣｌを一滴ずつ加え、不溶性の緑色の粘性生成物を形成した。エーテルを減圧下にて蒸発させ、緑色の泡状物を得、それをヘキサン（２５ｍＬ）にて摩砕して、緑色の懸濁液を得た。減圧下にてヘキサンを蒸発させ、物質を１２時間真空乾燥して、緑色粉末として表題の化合物（１．８６ｇ）を得た。融点１０５〜１０７℃ｄｅｃ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．５０〜１．９０（ｍ，６Ｈ）、２．５２（ｂｓ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｂｓ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１２．６１（ｂｓ，１Ｈ）；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ３Ｓ１Ｃｌ３に関する分析計算値；Ｃ、５２．８９；Ｈ、５．５８；Ｎ、７．７６；Ｓ、５．８６。観測値；Ｃ、５３．４８；Ｈ、６．０４；Ｎ、６．５５；Ｓ、６．３５。
実施例３： ２−（メチル｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエートヒドロクロライド
３ａ． ２−｛メチル［（スルファニルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
撹拌している実施例２ｄの産物（１．０ｇ、４．９１ミリモル）、（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸（１．４１ｇ、６．１４ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（０．３ｇ、２．４５ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．２６ｇ、２０．２８ミリモル）を加えた。次いで室温にて３時間、懸濁液を撹拌した。沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬで２回）にて洗浄した。濾過物を濃縮した。粗精製物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけ、表題の化合物を得た（１．２ｇ、５９％）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３４（ヘキサン／酢酸エチル、９：１；ＫＭｎＯ４茶色）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０５〜１．７０（ｍ，１０Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．０５（ｂｓ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．１１〜４．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７１（ｍ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８．４６、２２．３２、２５．９３、３７．５９、４５．０５、４５．４５、５２．１９、５５．２０、５８．３３、６２．７１、７２．００、１０５．５１、１１８．８７、１２５．９１、１２６．１７、１２７．０７、１２８．８６、１２９．１９、１３３．６３、１３５．５７、１５７．５４、１７４．５５。
３ｂ． ２−｛メチル［（スルファニルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエートヒドロクロライド
実施例３ａの産物（１．２ｇ）の無水エーテル（２０ｍＬ）溶液にエーテルに溶けたＨＣｌを一滴ずつ加え、不溶性の白色の粘性生成物を形成した。エーテルを減圧下にて蒸発させ、白色の泡状物を得、それをヘキサン（２５ｍＬ）にて摩砕して、白色の懸濁液を得た。減圧下にてヘキサンを蒸発させ、物質を１２時間真空乾燥して、白色粉末として表題の化合物（１．２８ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９４〜１．８０（ｍ，１０Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．７３(ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．２５〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．９０〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．４０〜４．８０（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．８０（ｍ，３Ｈ）。
３ｃ． ２−（メチル｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
窒素のもと、室温にて撹拌している実施例３ｂの産物（０．８２ｇ、１．８１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍＬ）溶液に、第３級硝酸ブチルを加え、室温にて３０分撹拌した。減圧下、溶媒を蒸発させて、緑色の泡状物を得、それを酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）、次いで水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して緑色の粘性油状物を得た。ヘキサン中１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより粗精製物を精製し、緑色の粘性油状物として表題の化合物（０．７７４ｇ、９６％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３４（ヘキサン／酢酸エチル、９：１；緑色）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２５〜１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．０５〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１７．１９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．０７〜４．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．６８（ｍ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１８．４、２２．０、２５．４、３２．４、４４．７、４５．３、５５．０、５８．０、６２．４、６４．３、６８．５、１０５．４、１１８．８、１２５．８、１２６．０、１２７．０、１２８．８、１２９．１、１３３．６、１３５．８、１５７．５、１７４．４。
３ｄ． ２−（メチル｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエートヒドロクロライド
無水エーテル（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２混合物中の実施例３ｃの産物（０．４ｇ）にエーテルに溶けたＨＣｌを一滴ずつ加え、不溶性の緑色の懸濁液を形成した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、緑色の泡状物を得、それをヘキサン（１０ｍＬ）にて摩砕して、緑色の沈殿物を得た。減圧下にてヘキサンを蒸発させ、物質を１２時間真空乾燥して、緑色粉末として表題の化合物（０．４０３ｇ）を得た。融点８５〜８８℃、１１０℃ｄｅｃ；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１７〜１．８１（ｍ，６Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、２．０２〜２．８２（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３１〜４．００（ｂｍ，５Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．５２〜４．６３（ｂｍ，２Ｈ）、７．０７〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、１２．０４（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例４： ３−（メチル｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）プロピル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
４ａ． ３−［（｛［（｛［（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ］メチル｝シクロヘキシル）ジスルファニル］シクロヘキシル｝メチル）メチルアミノ］プロパン−１−オル
室温にて撹拌している実施例２ａの産物（３０ｇ、１０５ミリモル）のメタノール（１５０ｍＬ）懸濁液に、メタノール（５０ｍＬ）中のプロパノールアミン（１５．７ｇ、２０９ミリモル）を加えた。反応物質は４５分かけて徐々に溶解して淡褐色の溶液を形成した。ＴＬＣにより反応をモニターし、出発物質の完全な消費が示された。ホウ化水素ナトリウム（４ｇ、１０５ミリモル）を１０分かけて少しずつ加え、室温にて１時間、反応混合物を撹拌した。３８％のホルムアルデヒド（１２０ｍＬ）を加え、生じた濁った溶液を室温にて２時間撹拌した。フラスコをフリーザー（−２０℃）に１２時間置いた。透明な溶液を捨て、粘性のある沈殿物を残した。残留物をメタノール（５０ｍＬ）と共に激しく振盪し、固形物を生じた。固形物を濾過し、メタノール（５０ｍＬ）にて洗浄し、真空乾燥し、白色の粉末として表題の化合物（３４ｇ、７５．７％）を得た。融点６５〜６６℃。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２０〜１．８０（ｍｕｌｔ，２４Ｈ）、２．９２（ｓ，４Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２２．１、２２．７、２５．６、３２．３、５２．６、５５．８、６０．９、６７．７、８６．９；Ｃ２２Ｈ４０Ｎ２Ｏ２Ｓ２に関する分析計算値；Ｃ、６１．６４；Ｈ、９．４０；Ｎ、６．５３；Ｓ、１４．９６。観測値；Ｃ、６１．７０；Ｈ、９．６２；Ｎ、６．３８；Ｓ、１４．６４。
４ｂ．３−｛メチル［（スルファニルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝プロパン−１−オル
窒素のもと、室温にて撹拌している水素化リチウムアルミニウム（１８ｍＬ＠１Ｍ、１８ミリモル）溶液に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例４ａの産物（５．００ｇ、１１．６６ミリモル）を一滴ずつ加えた。生じた透明な溶液を室温にて３時間撹拌した。水（１ｍＬ）を一滴ずつ加えることによって過剰のＬｉＡｌＨを破壊した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬで２回）中の１０％メタノールにて白色沈殿物を洗浄した。濾過物を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粘性の液体として表題の化合物（４．９ｇ、９７％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ：１．１１〜１．７８（ｍｕｌｔ，１２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２２．１、２５．８、３７．８、４４．５、５１．５、６０．４、６３．５、７３．３４。
４ｃ． ３−（メチル｛［（ニトロソチオ）シクロへキシル］メチル｝アミノ）プロパン−１−オル
実施例４ｂの産物（４．９ｇ、遊離塩基）の無水エーテル（５０ｍＬ）溶液にエーテルに溶けたＨＣｌを一滴ずつ加え、不溶性の粘性物質を形成した。エーテルを捨て、残留物をエーテルで洗浄し（５０ｍＬで２回）、１２時間真空乾燥して粘性の固形物（４．８ｇ）を得た。この固形物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、室温にて撹拌しているＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＮＯ（２．４３ｇ、２３．６ミリモル）に一滴ずつ加えた。生じた緑色の溶液を室温にて３０分撹拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）にて反応混合物を洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、緑色の粘性油状物として表題の化合物（４．２ｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２３（ヘキサン／酢酸エチル、１：１；緑色）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５〜１．８０（ｍｕｌｔ，８Ｈ）、２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０及び１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１．９、２５．３、２８．７、３４．３、４４．２、６０．１、６３．１、６３．７、６９．７。
４ｄ． ３−（メチル｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）プロピル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
０℃にて撹拌している実施例４ｃの産物（４．２ｇ、１７．０４ミリモル）、ジクロフェナク（５．３０ｇ、１７．８９ミリモル）及びＤＭＡＰ（０．１５ｇ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（４．４ｇ、２１．４６ミリモル）を１５分かけて一滴ずつ加えた。次いで０℃にて３０分、懸濁液を撹拌した。沈殿物を濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）にて洗浄した。濾過物を４０℃にて濃縮した。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過した。濾過物を減圧下で濃縮して、緑色の油状物を得た。油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、メタノール（４０ｍＬ）を加えた。溶液を濾過し、濾過物を徐々に４０℃に２分間加熱し、次いで−２０℃に一晩（１２時間）置いた。形成された緑色の結晶を濾過し、６時間真空乾燥して、緑色結晶として表題の化合物（８．４ｇ、９４％）。融点５８〜６０℃；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４６（ヘキサン／酢酸エチル、９：１；）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４０〜１．７７（ｍｕｌｔ，６Ｈ）１．８４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８〜２．１８（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜７．０５（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２２．２、２５．５、２６．７、３４．２、３８．６、４４．５、５６．５、６３．２、６４．４、６８．９、１１８．２、１２１．９、１２３．９、１２４．３、１２７．８、１２８．８、１２９．４、１３０．８、１３７．８、１４２．７、１７２．３；Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ１Ｃｌ２に関する分析計算値；Ｃ、５７．２５；Ｈ、５．９６；Ｎ、８．０１；Ｓ、６．１１；Ｃｌ、１３．５２。観測値；Ｃ、５７．４２；Ｈ、５．９９；Ｎ、７．７３；Ｓ、５．９１；Ｃｌ、１３．２０。
実施例５： ４−（｛メチル［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル(２Ｓ)−２−(６−メトキシ(２−ナフチル））プロパノエートヒドロクロライド
５ａ． ４−｛［（２−メチル−２−スルファニルプロピル）アミノ］メチル｝フェノール
温めた４−ヒドロキシベンゾアルデヒド（８．９０ｇ、７２．８ミリモル）のＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）溶液に、１−アミノ−２−メチル−２−プロパンチオールヒドロクロライド（１０．３２ｇ、７２．８ミリモル）とＭｇＳＯ４（５ｇ）を加えた。窒素雰囲気のもと３時間、混合物を撹拌し、還流した。冷却後、混合物を濾過して無機固形物を除き、濾過固形物をＭｅＯＨ（１００ｍＬで２回）を介して洗浄した。濾過物を蒸発させ、白色の固形物として産物５ａ（１５ｇ、９８％）を得た。融点８５〜５７℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）。
５ｂ． Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）カルボキサミド
実施例５ａの産物（７００ｍｇ、３．３５ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍＬ）懸濁液に、メチルクロロギ酸塩（５１８ｍＬ、６．７０ミリモル）と固形物のＮａＨＣＯ３（５８８ｍｇ、７．０ミリモル）を加えた。室温にて２時間混合物を撹拌し、その時間で反応物質は完全に消費された。無機固形物を濾過によって除き、濾過物を蒸発させた。生じた粗精製物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにかけ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：４で溶出することにより精製して白色の雪片として表題の化合物（８７７ｍｇ、９８％）を得た。融点５１℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｂｒ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒ，２Ｈ）、６．７０（ｂｒ，２Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．１〜４．０（ｂｒ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．５８〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）。
５ｃ． ４−｛［メチル（２−メチル−２−スルファニルプロピル）アミノ］メチル｝フェノール
撹拌している実施例５ｂの産物（５．００ｇ、１８．７ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアンモニウム（３７．４ｍＬ＠１Ｍ、３７．４ミリモル）を一滴ずつの方法で加えた。加えた後、反応混合物を加熱し、一晩還流した。冷却については、混合物を氷の上に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて無色の油状物として表題の化合物（３．４４ｇ、８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．３０（ｂｒ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）δ１５４．８、１３０．５、１２９．８、１１５．０、７０．５、６３．５、４６．２、４４．２、３０．２。
５ｄ． ４−｛［メチル（２−メチル−２−スルファニルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル(２Ｓ)−２−(６−メトキシ(２−ナフチル））プロパノエート
撹拌している実施例５ｃの産物（１．９２ｇ、７．１８ミリモル）、（Ｓ）−６−メトキシ−ａ−メチル−２−ナフタレン酢酸（１．６５ｇ、７．１８ミリモル）及びＤＭＡＰ（０．８８ｇ、７．１８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．４８ｇ、７．１８ミリモル）を加えた。窒素のもと、室温にて２時間、反応混合物を撹拌した。反応の間に形成された白色固形物は濾過して除き、濾過物を減圧濃縮した。１：５の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、残留物を精製することによってガラス質の固形物として表題の化合物（２．９０ｇ、９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．７２〜６．９１（ｍ，１０Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）δ１７２．７、１５７．３、１４９．３、１３７．０、１３４．８、１３３．４、１２９．０、１２８．９、１２８．５、１２７．０、１２５．７、１２５．７、１２０．７、１１８．７、１０５．２、７０．８、６３．４、５４．８、４６．１、４５．１、４４．２、３０．０、１８．２。
５ｅ． ４−（｛メチル［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル(２Ｓ)−２−(６−メトキシ(２−ナフチル））プロパノエートヒドロクロライド
Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌで化合物を処理することにより実施例５ｄの産物のＨＣｌ塩を調製した。撹拌している塩（１．３４ｇ、２．８２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液にｔ−ＢｕＯＮＯ（９０％、０．３９１ｍＬ、２．９６ミリモル）を加えた。室温で１５分反応混合物を撹拌した後、蒸発させ、乾燥させた。生じた緑色のヒドロクロライド塩を、酢酸エチルと１ＭのＫ２ＣＯ３水溶液で分配することにより遊離塩基に変換した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチル：ヘキサン＝１：４で溶出するシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィにより残留物を精製した。ＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏで処理することにより精製した遊離塩基をヒドロクロライド塩に再変換した。ヘキサンでＨＣｌ塩を摩砕することにより、緑色の非晶性固形物として表題の化合物（１．１８ｇ、８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ７．７５〜６．９０（ｍ，１０Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，６Ｈ）、１．６７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）δ１７２．８、１５７．３、１４９．４、１３４．８、１３３．４、１２９．１、１２８．９、１２７．０、１２５．５、１２０．９、１２０．８、１１８．８、１０５．２、６７．８、６３．４、５８．６、５５．０、４５．２、４４．３、２６．８、２５．９、１８．２。
実施例６： ２−［４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートヒドロクロライド
６ａ． エチル２−｛１−［（第３級ブチル）オキシカルボニル］−４−ピペリデン｝アセテート
トリエチルホスホノアセテート（８．９ｍＬ、４５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１８ｍＬ＠２．５ｍ、４５ミリモル）を迅速に一滴ずつ加え、混合物を３０分撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（９ｇ、４５ミリモル）を加えて、混合物を１時間−７８℃に保った。冷却槽を外して２時間撹拌を続けた。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）にて反応物を希釈し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬで１回）で洗浄した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）にて水性層を抽出した。有機層を集めて、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬで１回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって、静置したままで結晶化する表題の化合物を得た。融点８４〜８５℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．６９（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４〜３．５０（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、２．２９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ４に関する分析計算値；Ｃ、６２．４３；Ｈ、８．６１；Ｎ、５．２０。観測値；Ｃ、６１．９２；Ｈ、８．３６；Ｎ、５．８９。
６ｂ． エチル２−｛１−［（第３級ブチル）オキシカルボニル］−４−（フェニルメチルチオ）−４−ピペリジル｝アセテート
実施例６ａの産物（１２ｇ、４５ミリモル）とベンジルメルカプタン（５．３ｍＬ、４５ミリモル）をピペリジン（２０ｍＬ）に溶解し、加熱して５時間還流した。トルエン（１００ｍＬ）を加え、次いで減圧下で溶媒を除き、濁ったシロップを残した。残留物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬで１回）、０．５ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬで１回）、ブライン（５０ｍＬで１回）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、油状物として表題の化合物（１８ｇ、１００％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３〜７．３２（ｍｕｌｔ，５Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，２Ｈ）、１．７０〜１．９０（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１６９．６、１５３．８、１３７．６、１２８．９、１２６．８、７８．５、５９．７、４６．８、４４．９、４１．８、３４．４、３０．９、１４．０。
６ｃ． 第３級ブチル４−(２−ヒドロキシエチル）−４−（フェニルメチルチオ）ピペリジンカルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例６ｂの産物（１ｇ、２．５ミリモル）を０℃に冷却した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ（５．５ｍＬ＠１Ｍ、５．５ミリモル）を加え、反応物を３０分撹拌した。冷却槽を外し、ＴＬＣで測定して反応が終了するまで混合物を撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、反応物がゼラチン状になるまで、１ＮのＨＣｌを一滴ずつ加え、ゼラチン状になったらゲルが溶解するまで迅速に１ＮのＨＣｌを加えた。混合物をＥｔ２Ｏによる分液漏斗に移した。均一な２つの層が得られるまで必要に応じて１ＮのＨＣｌを加えた。層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を集め、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬで１回）、ブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン：酢酸エチル＝１：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけ、油状物として表題の化合物（３４０ｍｇ、４０％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２３〜７．３２（ｍｕｌｔ，５Ｈ）、３．７６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．６９〜３．７６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２〜１．６１（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５４．５、１３７．３、１２８．７、１２８．３、１２６．９、７９．３、５８．４、４７．７、４２．２、３９．０、３５．３、３１．５、２８．２。
６ｄ． 第３級ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）−４−スルファニルピペリジンカルボキシレート
ドライアイス冷却器に適合した３方栓フラスコでアンモニア（２０ｍＬ）を濃縮した。実施例４ｃの産物（３４０ｍｇ、１ミリモル）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に加え、次いで青色が継続するまで金属ナトリウム（７６ｍｇ、３３ミリモル）を加えた。少量のＮＨ４Ｃｌを加えて青色を消し、窒素ガス流でアンモニアを蒸発させた。Ｅｔ２Ｏと１ＮのＨＣｌで残留物を分配した。水性層をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬで１回）で抽出した。有機層を集め、ブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、油状物として表題の化合物（２１０ｍｇ、８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．２０〜３．３５（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．９５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
６ｅ． 第３級ブチル４−(２−ヒドロキシエチル）−４−（ニトロソチオ）ピペリジンカルボキシレート
実施例６ｄの産物（２．５ｇ、９．５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、１０℃に冷却した。第３級硝酸ブチルを加え、３０分間撹拌を継続した。溶媒を蒸発させ、緑色の残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１で溶出した。これによって緑色の油状物として表題の化合物（１ｇ、３５％）が得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９〜３．１２（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、２．４０〜２．５０（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、２．０６〜２．１６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
６ｆ． ２−｛１−［（第３級ブチル）オキシカルボニル］−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル｝エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例６ｅの産物（１ｇ、３．４ミリモル）と｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン｝酢酸（１．１ｇ、３．４ミリモル）に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のジクロロヘキシルカルボジイミド（０．７７ｇ、４ミリモル）とＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ミリモル）の混合物を加えた。室温にて２時間、混合物を撹拌した。沈殿物を濾過して除き、濾過物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１で溶出し、緑色の油状物として表題の化合物（１．４ｇ、７２％）を得た。 １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜６．９９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５〜２．１５（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
６ｇ． ２−［４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートヒドロクロライド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）とＨＣｌで飽和したＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物に実施例６ｆの産物を溶解し、次いで１．５時間室温に静置した。Ｅｔ２Ｏを添加することにより緑色物質の沈殿が生じた。上清を捨てた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ２Ｏで沈殿させた。これを２回以上繰り返した。次いで残留物を真空乾燥して緑色泡状物として産物６ｇ（０．９５ｇ、８２％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．２３（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、７．０１〜７．０８（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９〜２．６９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．４９〜２．５１（ｍｕｌｔ，４Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＩ−ＥＳ）ＭＨ＋＝４６８；Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ３Ｓに関する分析計算値；Ｃ、４９．９６；Ｈ、４．７９；Ｎ、８．３２。観測値；Ｃ、４８．９８；Ｈ、５．０６；Ｎ、７．９９。
実施例７： ２−［２−（２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセトキシ）エトキシ］エチル３−（Ｎ−｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ−ベンジルカルバモイル）プロパノエート
７ａ． ジ［（ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキシル ジスルフィド
ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）中の実施例２ａの産物（１２．０ｇ、４１．８９ミリモル）とベンジルアミン（８．９８ｇ、８３．８ミリモル）を加熱して３時間還流した。室温まで冷却した後、回転エバポレータを用いて溶媒を蒸発させた。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に残留物を溶解し、ＮａＢＨ４（３．１７ｇ、８３．８ミリモル）を少しずつ加えた。１時間後、溶媒を蒸発させ、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間に残留物を分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を集めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．３０〜１．７４（ｍｕｌｔ，２０Ｈ）、２．５９（ｓ，４Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，４Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍｕｌｔ，１０Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２２．２３、２５．８０、３４．３６、５４．０１、５４．６３、５６．４２、１２６．７８、１２８．００、１２８．２５、１４０．５０。
７ｂ． １−［（ベンジルアミノ）メチル］シクロヘキサン−１−チオール
実施例７ａの産物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ（５０ｍＬ＠１Ｍ、５０ミリモル）を加えた。室温にて２時間撹拌した後、以下のプロトコール、水（１．９ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（１．９ｍＬ）及び水（５．８ｍＬ）を用いて反応を停止した。濾過により沈殿物を除き、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏは１：５〜１：１）により精製して、表題の化合物（１１．０５ｇ、５６％、２工程）及び反応しなかった出発物質（７．９４ｇ、４０％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２０〜１．７５（ｍｕｌｔ，１０Ｈ）、２．６４（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、７．４０〜７．３３（ｍｕｌｔ，５Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２２．２３、２６．０２、３８．０８、５０．６２、５４．１５、６２．０４、１２６．７８、１２７．８８、１２８．２６、１４０．５４。
７ｃ． ３−（Ｎ−｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ−ベンジルカルバモイル｝プロパン酸
７ｂの産物（２．９８ｇ、１２．６６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）氷冷溶液と無水コハク酸（１．２ｇ、１２．６ミリモル）を室温にて２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で反応物を希釈し、２Ｎの塩化水素（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にｔ−ＢｕＯＮＯ（１．５３ｍＬ、１３．０９ミリモル）を加えた。２時間後、溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させて粗精製物を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して、緑色の固形物として表題の化合物（７．３０ｇ、９３．２％、２工程以上）を得た。融点９３〜９５℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４３〜１．７３（ｍｕｌｔ，６Ｈ）、２．１３（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９〜２．７５（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、４．０８及び４．２４（２ｓ，２Ｈ）、４．５６及び４．８１（２ｓ，２Ｈ）、７．０４及び７．１２（２ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３〜７．３５（ｍｕｌｔ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１．９、２５．３、２８．３、２９．３、３４．９、５３．４、５６．５、６４．１、１２５．９、１２７．７、１２９．０、１３６．１、１７４．０、１７７．９；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＥＳ）、ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋＋１）；Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓに関する分析計算値；Ｃ、５９．３２；Ｈ、６．６４；Ｎ、７．６９；Ｓ、８．８０。観測値；Ｃ、５９．５６；Ｈ、６．８３；Ｎ、７．５７；Ｓ、８．７７。
７ｄ． ２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
室温にて撹拌している２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（２．０ｇ、６．７ミリモル）の無水ＣＨＣｌ３懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．３７ｇ、６．７５ミリモル）を少しずつ加えた。生じた溶液を室温にて３０分撹拌した。ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中のジ（エチレングリコール）（２．３０ｇ、２２．３ミリモル）を加え、室温にて６時間、溶液を撹拌した。減圧下にてＣＨＣｌ３を蒸発させ、粗精製物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：２）にて溶出し、透明な油状物として表題の化合物（２．１ｇ、８１％）を得た。ＴＬＣＲｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，１：２）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．４４（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．５７〜３．６３（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜７．０１（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．０３（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．４及び７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３８．４、６１．６、６４．２、６８．８、７２．３、１１８．１、１２１．９、１２４．０、１２７．９、１２８．８、１２９．４、１３０．８、１３７．６、１４２．６、１７２．３；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＥＳ）、ｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋）。
７ｅ．２−［２−（２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセトキシ）エトキシ］エチル３−（Ｎ−｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ−ベンジルカルバモイル）プロパノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例７ｃの産物（０．４１ｇ、１．１ミリモル）、実施例７ｄの産物（０．４３ｇ、１．１ミリモル）及びＤＭＡＰ（０．０２５ｇ）に、室温にてジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２８ｇ、１．３ミリモル）を加えた。室温にて１時間、生じた懸濁液を撹拌した。沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）にて洗浄した。濾過物を濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出し、緑色の油状物として表題の化合物（０．５５ｇ、６７％）を得た。ＴＬＣＲｆ＝０．４８（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ，１：２）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５〜１．５６（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、１．７０〜１．７４（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、２．１０〜２．１８（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．５０〜２．６９（ｍｕｌｔ，６Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、４．２１〜４．３８（ｍｕｌｔ，６Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７〜７．３０（ｍｕｌｔ，１２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１．９、２５．３、２８．２、２９．２、３４．８、３８．４、５３．２、５６．２、６３．５、６４．２、６８．８、６８．９、１１８．１、１２１．９、１２４．１、１２５．１、１２７．５、１２７．９、１２８．５、１２８．７、１２８．９、１２９．３、１３０．８、１３６．２、１３７．７、１４２．６、１７２．２、１７２．７、１７３．６；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＥＳ）、ｍ／ｚ７３０（ＭＨ＋）、７００（Ｍ＋−３０，−ＮＯ）。
実施例８： ２−｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートシトレート
８ａ． ２，２−ジメチルチイラン
室温にて２０時間、イソブチレンエポキシド（２５．０ｇ、３４６ミリモル）、水（５０ｍＬ）及びＫＳＣＮ（６７．２ｇ、６９２ミリモル）を撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。固形物を濾過して除き、透明な油状物として表題の化合物（２４．６ｇ、８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４１（ｓ，２Ｈ）、１．６２（ｓ，６Ｈ）。
８ｂ． ２−［４−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）ピペラジニル］エタン−１−オル
実施例８ａの産物（１．０ｇ、１１．３ミリモル）と１−(２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（２．９５ｇ、２２．７ミリモル）をベンゼン（１．５ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥した。揮発性物質を蒸発させ、白色の固形物として表題の化合物（２．０６ｇ、８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６１（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）、２．６６〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．５６（ｍ，６Ｈ）、２．４７（ｓ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７１．０、５９．２、５７．６、５５．５、５３．２、４６．４、３０．１
８ｃ． ２−｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝エタン−１−オル
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の実施例８ｂの産物（５．９ｇ、２７．１ミリモル）を１ＮのＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）で処理した。溶媒を除いて白色の固形物を得た。固形物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶解し、撹拌しているｔ−ＢｕＯＮＯ（６．２ｇ、５４．１ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に一滴ずつ加えた。反応物を１時間室温に保ち、その後揮発性物質を蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃで分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を集めて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。揮発性物質を蒸発させた。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１９で溶出し、緑色油状物として表題の化合物（３．１５ｇ、４７％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６７（ｔ，Ｊ＝５．３，２Ｈ）、３．００（ｓ，２Ｈ）、２．６２〜２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜２．５４（ｍ，６Ｈ）、１．８８（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６８．１、５９．１、５８．８、５７．６、５５．４、５３．０、２７．０；質量スペクトル（ｍ／ｅ）：２４８（ＭＨ＋）。
８ｄ． ２−｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
撹拌している実施例８ｃの産物（１．５２ｇ，６．１５ミリモル）と２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベンゼン酢酸（２．１９ｇ、７．４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ ＤＣＣ（７．４ｍＬ、７．４ミリモル）を３０分かけて一滴ずつ加えた。反応物を室温にさらに１時間保った。濾過して沈殿物を除いた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出し、緑色油状物として表題の化合物（３．０７ｇ、９５％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）、７．２１〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．５６〜２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．４０〜２．４３（ｍ，４Ｈ）、１．８６（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．２７、１４２．７、１３７．７、１３０．９、１２９．５、１２８．９、１２７．９、１２４．２、１２４．０、１２１．９、１１８．２、６８．１、６２．７、３８．８、５６．４、５５．２、５３．５、３８．６、２７．０；質量スペクトル（ｍ／ｅ）：５２５。
８ｅ． ２−｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートシトレート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の実施例８ｄの産物（１．７８ｇ、３．３９ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のクエン酸（０．６５ｇ、３．３８ミリモル）と混合した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を−２０℃に冷却して結晶化を促進した。漏斗によって表題の化合物（２．０ｇ、８２％）を回収し、真空乾燥した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１．２，１Ｈ）、７．０３〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１．０，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、４．４４〜４．４７（ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．２９〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）、３．０６（ｓ，２Ｈ）、２．８６〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜２．８１（ｍ，８Ｈ）、１．８６（ｓ，６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７０．４、１６６．０、１６４．４、１３５．８、１３０．３、１２３．７、１２３．３、１２１．６、１１７．８、１１６．３、１１４．０、１０９．６、６５．８、５９．６、５２．６、５１．０、４８．０、４５．３、４５．０、３６．１、３０．２、１８．６。
実施例９： ２−［２−（第３級ブチル）−５−（ニトロソチオ）−１，３−ジオキサン−５−イル］エチル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ(２−ナフチル）プロパノエート
９ａ． １，３−ビス（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）アセトン
撹拌しているＴＢＤＭＳＣＩ（２５．０ｇ、１１６ミリモル）の無水ピリジン溶液に、ジヒドロキシアセトンダイマー（７．５ｇ、４１．４６ミリモル）を加えた。生じた溶液を室温にて１２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、１０％ＨＣｌ（５０ｍＬで３回）と水（２００ｍＬ）で溶液を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥し、蒸発させて、粘性油状物として表題の化合物（２５．０ｇ、９４％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．４５（ｓ，４Ｈ）、０．９４（ｓ，１８Ｈ）、０．１１（ｓ，１２Ｈ）。
９ｂ． エチル（２Ｅ）−４−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）−３−［（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］ブタン−２−エノエート
窒素のもと、−７８℃で撹拌しているトリエチルホスホノアセテート（７．０４ｇ、３１．４ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、１５．０ｍＬ、３７．５ミリモル）を加えた。生じた茶色っぽい溶液を３０分間撹拌し、実施例９ａの産物（１０．０ｇ、３１．４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。冷却槽を外し、室温にて１２時間、混合物を撹拌した。水（２５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥した。溶媒を蒸発させて、表題の化合物（１１ｇ、９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．９９〜６．０１（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、０．１０（ｓ，６Ｈ）、０．０８（ｓ，６Ｈ）。
９ｃ． ４−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルメチルチオ）−３，４，５−トリヒドロフラン−２−オン
ピペリジン（５０ｍＬ）中の実施例９ｂの産物（５．１ｇ、１３．１ミリモル）とベンジルメルカプタン（１．５３ｍＬ、１３．１ミリモル）を１００℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝５：９５で溶出し、粘性液体として表題の化合物（４．６ｇ、６８％）を得た。 粘性液体（１０．０ｇ、１９．５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、 ４８％ＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。室温にて２時間、溶液を撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。 有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１で溶出し、表題の化合物（４．７ｇ、９５％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２２〜７．３０（ｍｕｌｔ，５Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、（ＡＢｑ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４〜２．０８（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、（ＡＢｑ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
９ｄ． ２−（ヒドロキシメチル）−２−（フェニルメチルチオ）ブタン−１，４−ジオール
０℃にて撹拌している実施例９ｃの産物（３．８ｇ、１４．９４ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中で１Ｍ、１４．９ｍＬ、１４．９ミリモル）溶液を加えた。冷却槽を外し、室温にて１時間、混合物を撹拌した。濁った沈殿物が形成されるまで、固形物のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３ｇ）を撹拌しながら少しずつ加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨを加え、固形物を濾過で分離した。固形物を更にＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中１０％ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝４：１で溶出し、表題の化合物（２．４ｇ、６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０〜７．４５（ｍｕｌｔ，５Ｈ）、４．００（ｂｒｓ，３Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，４Ｈ）、１．８４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１３７．７、１２８．９、１２８．７、１２７．３、６５．２、５８．２、５５．４、３５．７、３１．６。
９ｅ． ２−［２−（第３級ブチル）−５−（フェニルメチルチオ）−１，３−ジオキサン−５−イル］エタン−１−オル
撹拌している実施例９ｄの産物（１．０２ｇ、４．２ミリモル）とトリメチルアセトアルデヒド（１．４４ｇ、１６．８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（６滴）を加えた。室温で２時間、透明な溶液を撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１で溶出し、表題の化合物（０．８４ｇ、６４％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０４〜７．２１（ｍｕｌｔ，５Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．７８（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１３８．０、１２９．１、１２８．５、１２７．０、１０８．２、７５．６、５８．３、４６．３、３７．４、３４．９、３３．８、２４．７。
９ｆ． ２−［２−（第３級ブチル）−５−スルファニル−１，３−ジオキサン−５−イル］エタン−１−オル
実施例９ｅの産物（０．８ｇ、２．６ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却して、液体ＮＨ３（〜２５ｍＬ）を加えた。１０分間青色が継続するまで、ナトリウム小片（１．３ｇ）を加えた。固形物のＮＨ４Ｃｌ（〜１ｇ）を加え、色を消し、冷却槽を外してＮＨ３を蒸発させた（１２時間）。水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で混合物を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固形物として表題の化合物（０．５１ｇ、９０％）を得た。融点６８℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．０３〜４．０８（ｍｕｌｔ，１３Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，１Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７６．９、５９．４、４２．２、３９．２、３４．７、２４．５（３Ｃ）；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋ＮＨ４）
９ｇ． ２−［２−（第３級ブチル）−５−スルファニル−１，３−ジオキサン−５−イル］エチル（２Ｓ）−２−(６−メトキシ(２−ナフチル））プロパノエート
室温にて１８時間、（２Ｓ）−２−(６−メトキシ(２−ナフチル））プロパノイルクロリド（０．５６ｇ、２．２７ミリモル）と実施例９ｆの産物（０．５ｇ、２．２７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９で溶出し、白色の固形物として表題の化合物（０．８２ｇ、８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４〜６．９９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．０９〜４．１９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０１〜２．０９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，１Ｈ）、０．７４（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．３、１５７．６、１３５．５、１３３．７、１２９．２、１２８．９、１２７．１、１２６．３、１２６．０、１１８．９、１０７．７、１０５．６、７６．４、７６．３、６１．５、５５．２、４５．５、４２．１、３４．７、３３．４、２４．５、（３Ｃ）、１８．３。
９ｈ． ２−［２−（第３級ブチル）−５−（ニトロソチオ）−１，３−ジオキサン−５−イル］エチル（２Ｓ）−２−(６−メトキシ(２−ナフチル））プロパノエート
撹拌している実施例９ｇの産物（０．５ｇ、１．１５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（０．１８３ｇ、１．３８ミリモル）を加え、生じた緑色の溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、緑色油状物として表題の化合物（０．５１ｇ、９６％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４〜７．７２（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．２６〜７．３９（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．１１〜７．１６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．７９〜４．４９（ｍｕｌｔ，７Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．８６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．３、１５７．６、１３５．４、１３３．７、１２９．２、１２８．８、１２７．２、１２６．２、１２５．９、１１８．９、１０７．７、１０５．６、７６．４、７６．３、６１．５、５５．２、５３．９、４５．４、３４．９、３２．４、２４．５、（３Ｃ），１８．２。
実施例１０： ５−（ビス｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）ペンチル（２Ｓ）−２−(６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
１０ａ． ５−（１６−アザ−７，８−ジチアジスピロ［５．２．５．３］ヘプタデカン−１６−イル）ペンタン−１−オル
撹拌している実施例２ａの産物（５ｇ、１７．４５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）溶液に、５−アミノ−１−ペンタノール（１．９ｇ、１８．３２ミリモル）を加えた。混合物を加熱し１２時間還流し、次いで室温に冷却した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（７．４ｇ、３４．９ミリモル）を加え、生じた懸濁液を室温にて２４時間撹拌した。溶液を水（２００ｍＬ）に加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１で溶出し、表題の化合物（２．８ｇ、４５％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ（０．４５，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：２）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３５〜２．７０（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．９７〜２．１０（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．１０〜１．８０（ｍｕｌｔ，２４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７０．２、６２．６、６０．７、５５．５、３４．７、３３．６、３２．６、２８．１、２６．１、２３．３、２２．２、２１．８、２０．９；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）。
１０ｂ．５−（１６−アザ−７，８−ジチアジスピロ［５．２．５．３］ヘプタデカン−１６−イル）ペンチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
撹拌している実施例１０ａの産物（２．６ｇ、７．３ミリモル）、（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパン酸（２．０ｇ、８．７ミリモル）及びＤＭＡＰ（０．１０６ｇ、０．８７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に室温にて３０分かけて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＤＣＣ（１．８ｇ、８．７２ミリモル）を一滴ずつ加えた。室温にて２時間、生じた懸濁液を撹拌した。沈殿物を濾過により分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で洗浄した。濾過物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９で溶出し、粘性油状物として表題の化合物（３．６ｇ、８６．７％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ（０．４３，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．８０（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．１４（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．９０（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５〜２．６０（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５〜２．１０（ｍｕｌｔ、２６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．０、１５７．５、１３５．７、１３３．６、１２９．２、１２８．８、１２７．０、１２６．２、１２５．８、１１８．９、１０５．５、７０．３、６４．７、６０．６、５５．５、５５．２、４５．４、３４．８、３３．７、２８．５、２８．０、２６．２、２３．５、２２．３、２１．９、１８．５；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ５７０（Ｍ＋Ｈ）。
１０ｃ． ５−｛ビス［（スルファニルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝ペンチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
窒素のもと、室温にて２４時間、ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中の実施例１０ｂの産物（３．２５ｇ、５．７０ミリモル）と亜鉛粉末（５ｇ）の混合物を撹拌した。無機固形物を濾過により分離し、ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾過物を砕氷上に注ぎ、濃ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）により混合物を塩基性化した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で白色沈殿物を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：６次いで１：１で溶出し、白色泡状物として表題の化合物（２．２ｇ、６８％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５〜７．７５（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．１４（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．８９（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、２．７０〜３．００（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５〜２．０５（ｍｕｌｔ，２６Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．５、１５７．５、１３５．６、１３３．５、１２９．１、１２８．７、１２７．０、１２６．１、１２５．８、１１８．８、１０５．４、７１．９、７０．８、６４．４、６０．３、５６．６、５５．２、５３．１、４２．３、４１．３、４０．８、４０．７、２８．２、２６．０、２５．６、２３．８、２３．６、２２．８、２２．５、１８．４；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ５７２（Ｍ＋Ｈ）。
１０ｄ． ５−（ビス｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）ペンチル（２Ｓ）−２−(６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
窒素のもと、−７８℃で撹拌している実施例１０ｃの産物（０．４ｇ、０．６６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（２１０μＬ、１．５８ミリモル）を加えた。冷却槽を外し、混合物を１５分間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を加え、混合物を振盪した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：９で溶出し、粘性油状物として表題の化合物（０．２７３ｇ、６６％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ（０．２７，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４〜７．７５（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．１３（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．９９〜４．０３（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．８０（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，４Ｈ）、２．４２〜２．４９（ｍｕｌｔ，６Ｈ）、２．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７〜１．８０（ｍｕｌｔ，１８Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．０、１５７．５、１３５．６、１３３．５、１２９．１、１２８．８、１２６．９、１２６．１、１２５．８、１１８．８、１０５．４、６７．１、６４．４、６４．２、５６．６、５５．１、４５．３、３５．４、２８．３、２５．４、２４．１、２３．３、２２．３、１８．４；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ５７０（Ｍ−２ＮＯ）。
実施例１１： ２（｛３−［（２Ｓ）−２−(６−メチル（２−ナフチル））プロパノイルオキシ]プロピル｝｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）酢酸
１１ａ． ３［（｛［（｛［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）ジスルファニル］シクロヘキシル｝メチル）アミノ］プロパン−１−オル
ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）中の実施例２ａの産物（２０ｇ、６９．８ミリモル）とプロパノールアミン（１０．５ｇ、１４０ミリモル）の混合物を８時間６５℃に加熱した。溶媒を蒸発させて粘性のある黄色の液体を得、それをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＨ４（５．３ｇ、１４０ミリモル）を１０分かけて少しずつ加え、出来た溶液を室温にて１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて残留物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、無色の粘性油状物として表題の化合物（２７．５ｇ、９７％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．６６（ｓ，４Ｈ）、１．２０〜１．８０（ｍｕｌｔ，２４Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６４．８、５７．１、５４．４、５０．６、３４．４、３０．４、２５．８、２２．２。
１１ｂ． 第３級ブチル２−（｛［（｛［（｛［（第３級ブチル)オキシカルボニル］メチル｝(３−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝ジスルファニル）シクロヘキシル］メチル｝（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）アセテート
実施例１１ａの産物をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、ｔ−ブチルブロモアセテート（２０ｇ、１５ｍＬ、１０２．５ミリモル）と固形物のＫ２ＣＯ３（１０ｇ）を順に加えた。室温にて１２時間、出来た懸濁液を撹拌した。固形物を濾過して分離し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾過物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２で溶出し、表題の化合物（１５．２ｇ、８８％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．４９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．８２〜２．８５（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、０．９０〜１．６５（ｍｕｌｔ，１０Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．４、８１．０、７１．４、６０．５、６０．１、５９．２、５２．４、３９．６、２８．４（３Ｃ）、２８．１（３Ｃ）、２６．０、２２．２（２Ｃ）；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）。
１１ｃ． ３−（｛［（｛［（｛３−［（２Ｓ）−２−（６−メチル（２−ナフチル））プロパノイルオキシ］プロピル｝｛［（第３級ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝ジスルファニル）シクロヘキシル］メチル｝｛［（第３級ブチル）オキシカルボニル］メチル｝アミノ）プロピル（２Ｓ）−２−（６−メチル（２−ナフチル））プロパノエート
０℃で撹拌している実施例１１ｂの産物（３．４ｇ、５．７ミリモル）、（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパン酸（２．５３ｇ、１１．０ミリモル）及びＤＭＡＰ（０．２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＤＣＣ（２．７２ｇ、１３．２ミリモル）を一滴ずつ加えた。出来た懸濁液を０℃にて１時間撹拌した。濾過により沈殿物を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）にて洗浄した。濾過物を濃縮し、緑色の油状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４で溶出し、白色の泡状物として表題の化合物（２．８ｇ、４６．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３〜７．０６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．００〜４．１１（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，２Ｈ）、２．６１〜２．６８（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．１０〜１．６６（ｍｕｌｔ，１２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．６、１７１．２、１５７．５、１３５．７、１３３．６、１２９．２、１２８．８、１２７．０、１２６．２、１２５．８、１１８．９、１０５．５、８０．７、６５．３、６２．１、５６．８、５６．０、５５．２、５２．８、４５．４、２８．１、２７．４、２５．６、２２．２；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
１１ｄ． ２−（｛３−［（２Ｓ）−２−（６−メチル（２−ナフチル））プロパノイルオキシ］プロピル｝｛［（｛［（｛３−［（２Ｓ）−２−（６−メチル（２−ナフチル））プロパノイルオキシ］プロピル｝（カルボキシメチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝ジスルファニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）酢酸
実施例１１ｃの産物（２．２ｇ、２．３２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。出来た溶液を室温にて１２時間撹拌し、次いで砕氷上に注ぎ、出来た混合物を濃ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）で塩基性化した。 混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１９で溶出し、白色の泡状物として表題の化合物（１．６ｇ、７３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３〜７．７０（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．２６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．０８（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．８２（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．６７（ｂｒｓ，４Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７〜１．８０（ｍｕｌｔ，１２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．５、１５７．６、１３５．６、１３３．６、１２９．２、１２８．８、１２７．２、１２６．２、１２５．９、１１９．０、１０５．５、６２．４、５５．２、４５．４、３３．０、２５．４、２２．０、１８．４；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ９４５（Ｍ＋Ｈ）。
１１ｅ． ２（｛３−［（２Ｓ）−２−(６−メチル（２−ナフチル））プロパノイルオキシ]プロピル｝｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）酢酸
実施例１１ｄの産物（１．６０ｇ、１．６９ミリモル）をＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（３．２ｇ）を加えた。出来た懸濁液を室温にて１２時間撹拌した。濾過によって無機固形物を分離し、ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。砕氷上で濃ＮＨ４ＯＨにより濾過物を塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで４回）で抽出した。有機抽出物を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させて白色の泡状物（１．４ｇ）を得た。続いて白色の泡状物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。注射器によって９０％のｔ−ＢｕＯＮＯ（０．４１ｍＬ、３．４３ミリモル）を加えた。出来た薄緑色の溶液を室温にて１５分撹拌し、次いで砕氷上（〜１０ｇ）に注いだ。１０％のＮａ２ＣＯ３を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機抽出物を集めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１で溶出し、緑色の油状物として表題の化合物（０．３７ｇ、２２％）を得た（作業中相当な分解が生じた）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，３Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．７及び８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．２６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．９６〜４．０２（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３〜２．５８（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．８５（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０〜１．７２（ｍｕｌｔ，１２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７５．１、１７４．５、１５７．５、１３５．５、１３３．６、１２９．１、１２８．８、１２７．１、１２６．１、１２５．８、１１８．９、１０５．５、６６．８、６３．９、６２．２、５６．５、５５．２、５３．３、４５．３、３４．１、２６．５、２５．３、２１．９、１８．２；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２： ３−（メチル｛［１−メチル−４−（ニトロソチオ）（４−ピペリジル）］メチル｝アミノ）プロピル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
１２ａ． エチル４−（メトキシメチレン）ピペリジンカルボキシレート
窒素のもと、−７８℃で（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１２０ｇ、０．３５モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ、３５０ｍＬ、０．３５モル）の１Ｍ ＴＨＦ溶液をゆっくり加えた。出来た茶色の溶液を−７８℃にて２０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−カルベトキシ−４−ピペリドン（５０ｇ、０．２９２モル）を一滴ずつ加えた。混合物を−７８℃で５分間、室温にて２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、層に分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、オレンジ色の固形物を得、それをＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に懸濁した。固形物を濾過により除き、濾過物を濃縮して黄色の油状物を得、それをヘキサン（２００ｍＬ）で摩砕した。沈殿した白色固形物を濾過によって除いた。濾過物を真空で濃縮し、この手順を２回以上繰り返して、淡黄色の油状物として表題の化合物（５２ｇ、８９％）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７２（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：２）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．３７〜３．４２（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５５．６、１４０．８、１１３．４、６１．３、５９．５、４５．８、４４．６、２９．６、２５．２、１４．８；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１７Ｎ１Ｏ３に関する分析計算値；Ｃ、６０．２８；Ｈ、８．６０；Ｎ、７．０３。観測値；Ｃ、６０．２９；Ｈ、８．６３；Ｎ、６．８１。
１２ｂ． エチル４−ホルミルピペリジンカルボキシレート
室温にて２４時間、ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中の実施例１２ａの産物（５２ｇ、０．２６モル）と１ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ）を撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで３回）で抽出した。抽出物を集め、ブライン（１５０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して表題の化合物を得、さらに精製することなく次の工程にそれを用いた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．６６（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０〜３．９９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．９８（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．４２（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、１．８７〜１．９３（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．６３〜１．４９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
１２ｃ． エチル４−｛［１−（エトキシカルボニル）−４−ホルミル（４−ピペリジル）］ジスルファニル｝−４−ホルミルピペリジンカルボキシレート
５０℃で撹拌している実施例１２ｃの産物のＣＣｌ４（１２０ｍＬ）溶液に、Ｓ２Ｃｌ２（１３．４３ｍＬ、０．１６８モル）を５分間かけて一滴ずつ加えた。少し置いて（１０〜１５分間）、ＨＣｌガスの放出が認められた。ガス放出が止まった後、５５℃にて１時間、混合物を撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発させて、黄色の油状物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２で溶出し、淡黄色の油状物を得、それを真空乾燥することにより粘性の油状物として表題の化合物（１２ａを基にして７６％））を得たが、それは室温に放置すると固化した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．０４，１Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５〜３．８５（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．１４〜３．２０（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．０１〜２．０７（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．７１〜１．８０（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９３．２、１５５．３、６１．８、５９．６、４０．８、２９．５、１４．７；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋ＮＨ４）。
１２ｄ． ３−（メチル｛［１−メチル−４−（ニトロソチオ）（４−ピペリジル）］メチル｝アミノ）プロパン−１−オル
無水ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の実施例１２ｃの産物（７．０ｇ、１６．１８ミリモル）とプロパノールアミン（２．９１ｇ、３８．８ミリモル）の混合物を６５℃にて８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粘性の黄色い液体を得、これをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。１０分かけて少しずつＮａＢＨ４（１．５ｇ、３８．８３ミリモル）を加え、出来た溶液を室温にて１時間撹拌した。ホルムアルデヒド３８％（３０ｍＬ）を加え、出来た濁った溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物で分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて無色の粘性の油状物（９．２ｇ）を得た。窒素のもと、室温にて撹拌している水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ、４２ｍＬ、４２ミリモル）溶液に、ＴＨＦ中（５０ｍＬ）の無色の油状物（８．２ｇ）を加えた。出来た透明な溶液を室温で３時間撹拌し、過剰な水素化リチウムアルミニウムは、固形物のＮａ２ＳＯ４・Ｈ２Ｏ（〜１０ｇ）を少しずつ加えることによって破壊した。沈殿物を濾過で分離し、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬで２回）で洗浄した。濾過物を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粘性の液体（５．１ｇ）を得た。粘性の液体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。次いでｔ−ＢｕＯＮＯ（３．２ｍＬ、２６．８ミリモル）を注射器で加え、出来た緑色の溶液を室温にて２０分間撹拌した。溶液を砕氷（〜１０ｇ）上に注ぎ、１０％Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）により塩基性化した。緑色の水性溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機物を集めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１；４で溶出し、表題の化合物（１．２ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、２．７４〜２．８０（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０〜２．６７（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．４５（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、１．６７（ｐ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６９．９、６２．９、５９．８、５１．４、４６．０、４４．３、３４．１、２９．０；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ２６（Ｍ＋Ｈ）。
１２ｅ． ３−（メチル｛［１−メチル−４−（ニトロソチオ）（４−ピペリジル）］メチル｝アミノ）プロピル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
室温にて撹拌している実施例１２ｄの産物（１．２ｇ、４．５９ミリモル）、（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベンゼン）酢酸（２．０１ｇ、６．８８ミリモル）及びＤＭＡＰ（０．０７５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のＤＣＣ（１．７０ｇ、８．２６ミリモル）を一滴ずつ加えた。出来た懸濁液を室温にて２時間撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で洗浄した。濾過物を濃縮して緑色の油状物を得、 それをシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１次いでＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２１：９で溶出して緑色固形物を得た（ジシクロヘキシル尿素が混入）。固形物をヘキサン（５０ｍＬ）で摩砕し、濾過した。濾過物を濃縮し、粘性の緑色油状物として表題の化合物（１．４ｇ、５７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．４０（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜７．０５（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，２Ｈ）、２．７５〜２．７９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．３１〜２．６０（ｍｕｌｔ，８Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、１．７４〜１．８２（ｍｕｌｔ，２Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．３、１４２．７、１３７．８、１３０．８、１２９．４、１２８．８、１２７．９、１２４．３、１２３．９、１２１．９、１１８．２、６８．９、６３．２、６１．６、５６．５、５１．６、４６．１、４４．４、３８．６、３３．８、２６．７；質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋Ｈ）。
１２ｆ． ３−（メチル｛［１−メチル−４−（ニトロソチオ）（４−ピペリジル）］メチル｝アミノ）プロピル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートシトレート
クエン酸（０．４３ｇ、３．９４ミリモル）を４０℃にてＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、実施例１２ｅの産物（１．１ｇ、２．０３ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解した。溶液を混合し、−２０℃にて２時間放置した。淡茶色の沈殿物を濾過して分離し、３時間真空乾燥し、茶色の固形物として表題の化合物（１．３ｇ、８８％）を得た。融点１１８℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ８−ＴＨＦ）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．０５〜７．２５（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．１４〜３．１８（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．９３（ＡＢｑ，１５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４〜２．８５（ｍｕｌｔ，８Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ１０Ｓ１Ｃｌ２に関する分析計算値；Ｃ、５０．８９；Ｈ、５．５１；Ｎ、７．６６；Ｓ、４．３８；Ｃｌ、９．６９。観測値；Ｃ、５０．６４；Ｈ、５．６２；Ｎ、７．５２；Ｓ、４．２８；Ｃｌ、９．８９。
実施例１３： ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートシトレート
１３ａ．エチル２−｛１−メチル−４−ピペリジリデン｝アセテート
窒素雰囲気下で撹拌したトリエチルホスホノアセテート（１７．５ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液中にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、５８．７ｍｌ、９３．６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加えた。得られた褐色の溶液を３０分撹拌してから１−Ｎ−メチルピペリドン（８．８ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた。冷浴を取り除いて混合物を室温で２時間撹拌した。水（２５０ｍｌ）を加えて混合物を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて標記の化合物（１３．２ｇ、９２％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．６４、１Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１０Ｈ）、２．３２〜２．５３（多重、５Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１６６．４、１５８．６、１１４．２、５９．５、５６．７、５６．１、４５．７、３６．７、２９．３、１４．２。
１３ｂ． エチル２−｛１−メチル−４−（フェニルメチルチオ）ピペリジル｝アセテート
実施例１３ａの生成物（１３．２ｇ、７２．０１ｍｍｏｌ）とベンジルメルカプタン（８．４ｍｌ、７２．０１ｍｍｏｌ）のピペリジン（３５ｍｌ）溶液を１００℃で１２時間加熱してから室温に冷却した。水（５０ｍｌ）を加え、水溶液層を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出シリカゲルクロマトグラフで精製して標記の化合物（１１．７ｇ、５３％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１８〜７．３４、（多重、５Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、２．４６〜２．５４（多重、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．８３〜１．９５（多重、４Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
１３ｃ． ２−［１−メチル−４−（フェニルメチルチオ）−４−ピペリジル］エタン−１−オル
実施例１３ｂの生成物（１１．７ｇ、３８．７４ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液にＤIＢＡLのヘキサン溶液（８３ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃で加えた。冷浴を取り除いて混合物を１．５時間撹拌した。固形Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３ｇ）を少しずつ濃い沈澱が生成するまで撹拌しながら加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の１０％ＭｅＯＨを加え、混合物を濾過した。固形物を別のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の１０％ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣を１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出シリカゲルクロマトグラフで精製して標記の化合物（５．２ｇ、５０．６％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０〜７．３５、（多重、５Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．５０〜２．５７（多重、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５〜１．８４（多重、４Ｈ）。
１３ｄ． ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エタン−１−オル
実施例１３ｃの生成物（７．８ｇ、２９．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却して液体ＮＨ３（〜１００ｍｌ）を加えた。Ｎａ（２ｇ）の小片を青色が１０分間持続するまで加えた。固形ＮＨ４Ｃｌ（〜５ｇ）を色が消えるまで加え、冷浴を取り除きＮＨ３を気化させた（１２時間）。エーテル（１００ｍｌ）を淡黄色固体に加え、溶液が酸性になるまでエーテル（１０ｍｌ）中のＨＣｌを加えた。混合物を３０分間フリーザー内に放置した。生成した固形物を濾過し５０ｍｌのエーテルで洗った。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で研和し、未溶解物を濾過除去した。溶媒を２５ｍｌに濃縮し、濃塩酸（２ｍｌ）を加えた。９０％の第三級ＢｕＯＮＯ（３．１ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。得られたオリーブグリーン色の溶液を室温で２０分間撹拌してから破砕した氷（５ｇ）の上に注いだ。１０％Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）を加え、混合物を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで３度抽出した。一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して標記の生成物（３．６ｇ、６０％）を緑色油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８８、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５〜２．９５（多重、１３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６２．５、５７．８、５１．５、４６．１、３６．４。
１３ｅ． ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中のＤＣＣ（１．３３ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を実施例１３ｄの生成物（１．１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン｝酢酸（１．６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中のＤＭＡＰ（０．１ｇ）の撹拌溶液に室温で滴下した。得られた懸濁物を２時間室温で撹拌した。沈澱を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して緑色油を得、それを１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次に１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出シリカゲルクロマトグラフによって緑色固体（ジシクロヘキシル尿素を不純物として含む）を得た。固形物をヘキサン（５０ｍｌ）で研和して濾過した。濾液を濃縮して標記の化合物（２．１ｇ、８１％）を粘性な緑色油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．３および７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１〜７．１４（多重、１Ｈ）、６．９４〜７．００（多重、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．８０（多重、１０Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４２．６、１３７．６、１３０．９、１２９．５、１２８．８、１２８．０、１２４．０、１２３．９、１２２．０、１１８．２、６１．５、５７．４、５１．４、４６．１、３８．６、３６．６、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
１３ｆ． ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル２−｛２−［（２、６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートシトレート
クエン酸（０．８３２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を４０℃でＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、実施例１３ｅの生成物（１．９ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）に溶解した。溶液を混合し、−２０℃で２時間放置した。淡褐色の沈澱を濾過して除去し、６時間真空乾燥して標記の化合物（２．３ｇ、８８％）を褐色の固体として得た。融点１３０℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｓ−ＴＨＦ）δ７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．２６（多重、３Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．２５〜３．４０（多重、２Ｈ）、２．７５〜３．００（多重、１２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ１０Ｓ１Ｃｌ２分析：（計算）Ｃ４９．８６、Ｈ４．９３、Ｎ６．２３、Ｓ４．７５、Ｃｌ１０．５１、（実際）Ｃ４９．８４、Ｈ４．９８、Ｎ６．０５、Ｓ４．７３、Ｃｌ１０．１３。
実施例１４： ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノエートシトレート
１４ａ． ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中のＤＣＣ（０．８２４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を実施例１３ｄの生成物（０．７４ｇ、３．６２ｍｏｌ）、イブプロフェン（０７４ｇ、３．６ｍｍｏｌ））およびＤＭＡＰ（７５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）の撹拌溶液に室温で滴下した。得られた懸濁物を１時間室温で撹拌した。沈澱を濾過除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して緑色油が得られ、それを１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して標記の化合物を緑色固体（ジシクロヘキシル尿素を不純物として含む）として得た。固形物をヘキサン（５０ｍｌ）で研和して濾過した。濾液を濃縮して標記の化合物（０．９２ｇ、６５％）を粘性な緑色油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０６〜７．２６（多重、４Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２１〜２．６７（多重、１２Ｈ）、１．６５〜１．８０（多重、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．６、１４０．７、１３７．６、１２９．５、１２７．３、６１．５、５７．７、５１．６（２Ｃ）、４６．２、４５．３、４５．２、３６．７、３６．５、３０．３、２２．５、１８．５、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）。
１４ｂ． ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパノエートシトレート
クエン酸（０．４４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を４０℃でＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、実施例１４ａの生成物（０．９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解した。溶液を混合し、−２０℃で２時間放置した。淡褐色の沈澱を濾過で除去し、６時間真空乾燥して標記の化合物（０．７６ｇ、５８％）を褐色の固体として得た。融点１１０℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｓ−ＴＨＦ）δ７．３２、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６〜３．８７（多重、１Ｈ）、２．５５〜３．３０（多重、１６Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．８９〜２．１０（多重、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ１０Ｓ１分析：（計算）Ｃ５５．４７、Ｈ６．９０、Ｎ４．７９、Ｓ５．４８、（実際）Ｃ５５．２３、Ｈ７．０１、Ｎ４．５８、Ｓ５．３７。
実施例１５： ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル（２Ｓ）２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエートシトレート
１５ａ． ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル（２Ｓ）２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のＤＣＣ（０．５６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を実施例１３ｄの生成物（０．５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパン酸（０．５６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のＤＭＡＰ（０．０５ｇ）の撹拌溶液に室温で滴下した。得られた懸濁物を１時間室温で撹拌した。沈澱を濾過除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して緑色油が得られ、それを１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して緑色固体（ジシクロヘキシル尿素を不純物として含む）を得た。固形物をヘキサン（５０ｍｌ）で研和して濾過した。濾液を濃縮して標記の化合物（０．７ｇ、６９％）を粘性な緑色油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５６〜７．６５（多重、３Ｈ）、７．０１〜７．２９（多重、３Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．００〜２．６０（多重、８Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．４、１５７．７、１３５．４、１３３．７、１２９．２、１２８．９、１２７．２、１２６．１、１２６．０、１１９．０、１０５．６、６１．１、５７．６、５５．３、５１．４、５１．３、４６．０、４５．４、４０．８、３６．５、３６．４、１８．２、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）。
１５ｂ． ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル（２Ｓ）２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエートシトレート
クエン酸（０．３３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を４０℃でＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、実施例１５ａの生成物（０．６８ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解した。溶液を混合し、−２０℃で２時間放置した。淡褐色の沈澱を濾過除去し、６時間真空乾燥して標記の化合物（０．７２ｇ、６８％）を褐色の固体として得た。融点１１８℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｓ−ＴＨＦ）δ７．８２〜７．８９（多重、３Ｈ）、７．５０〜７．５４（多重、１Ｈ）、７．３７〜７．３８（多重、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．３および８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ＡＢｑ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、Δｖ＝２７Ｈｚ、４Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．５５〜３．２０（多重、８Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ１１Ｓ１分析：（計算）Ｃ５５．２５、Ｈ５．９６、Ｎ４．６０、Ｓ５．２７、（実際）Ｃ５５．１３、Ｈ５．８８、Ｎ４．７２、Ｓ５．２３。
実施例１６： ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］プロパノエートシトレート
１６ａ． ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］プロパノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のＤＣＣ（０．３３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を実施例１３ｄの生成物（０．３ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］プロパン酸（０．３７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のＤＭＡＰ（０．０５ｇ）の撹拌溶液に室温で滴下した。得られた懸濁物を１時間室温で撹拌した。沈澱を濾過除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して緑色油が得られ、それを３：９７のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して緑色固体（ジシクロヘキシル尿素を不純物として含む）を得た。固形物をヘキサン（５０ｍｌ）で研和して濾過した。濾液を濃縮して標記の化合物（０．４１ｇ、６３％）を粘性な緑色油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜７．７３（多重、９Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜２．６５（多重、１０Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１９６．３、１７３．７、１４０．６、１３７．９、１３７．４、１３２．４、１３１．４、１３０．０、１２９．１、１２９．０、１２８．５、１２８．３、６１．２、５７．５、５１．４（２Ｃ）、４６．１、４５．３、４０．９、３６．６、３６．５、１８．２、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）。
１６ｂ． ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル２−［３−（フェニルカルボニル）フェニル］ プロパノエートシトレート
クエン酸（０．１８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を４０℃でＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解し、実施例１６ａの生成物（０．４１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解した。溶液を混合し、−２０℃で１２時間放置した。淡褐色の沈澱を濾過除去し、１２時間真空乾燥して標記の化合物（０．４５ｇ、７６％）を褐色の固体として得た。融点９８〜１０４℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｓ−ＴＨＦ）δ７．６２〜７．９７（多重、９Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６０〜３．３０（多重、１４Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３６Ｎ２Ｏ１１Ｓ１分析：（計算）Ｃ５６．９５、Ｈ５．７４、Ｎ４．４３、Ｓ５．０７、（実際）Ｃ５６．７７、Ｈ５．９２、Ｎ４．２５、Ｓ４．９２。
実施例１７： ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル２｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセテートシトレート
１７ａ． ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル２｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセテート
ＤＣＣ（１．０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を室温で実施例１３ｄの生成物（０．９ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］２｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝酢酸（１．５７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中のＤＭＡＰ（０．０５ｇ）の撹拌溶液に加えた。得られた懸濁物を１時間室温で撹拌した。沈澱を濾過除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して緑色油が得られ、それを５：９５のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して緑色固体（ジシクロヘキシル尿素を不純物として含む）を得た。固形物をヘキサン（５０ｍｌ）で研和して濾過した。濾液を濃縮して標記の化合物（１．８５ｇ、７７％）を粘性な緑色油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７〜７．６５（多重、４Ｈ）、６．８４〜６．９１（多重、２Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１０〜２．７０（多重、１０Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７０．５、１６８．２、１５６．１、１３９．２、１３５．９、１３３．９、１３１．１、１３０．７、１２９．１、１１４．９、１１２．２、１１１．６、１０１．３、６１．３、５７．５、５５．７、５１．４（２Ｃ）、４６．１、３６．６、３０．３、１３．３、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ５４４（Ｍ＋Ｈ）。
１７ｂ． ２−［１−メチル−４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル２｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセテートシトレート
クエン酸（０．４９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を４０℃でＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、実施例１７ａの生成物（１．４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解した。溶液を混合し、−２０℃で１２時間放置した。淡褐色の沈澱を濾過除去し、１２時間真空乾燥して標記の化合物（１．８ｇ、９５％）を褐色の固体として得た。融点１２３℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｓ−ＴＨＦ）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．３および８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．５７〜３．２０（多重、１４Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３８Ｎ３Ｏ１２Ｓ１Ｃｌ分析：（計算）Ｃ５５．８４、Ｈ５．２０、Ｎ５．７１、Ｓ４．３５、Ｃｌ４．８２、（実際）Ｃ５３．６９、Ｈ５．３８、Ｎ５．５７、Ｓ４．３０、Ｃｌ４．６１。
実施例１８： ２−｛メチル［２−メチル｛［（ニトロソチオール）シクロヘキシル］メチル｝アミノ］エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートビス硝酸塩
１８ａ． ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝アセトアミド
２−（２−アミノエチルアミノ）エタノール（１０ｇ、９６．０１ｍｍｏｌ）を注射器で乾燥エーテル（３０ｍｌ）中のエチルトリフルオロアセテート（１３．６４ｇ、９６．０１ｍｍｏｌ）撹拌溶液に０℃で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌したときに白色沈澱が生成した。沈澱を濾過除去し、エーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、３時間真空乾燥して標記の化合物（１３．６ｇ、１００％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｂr ｓ、２Ｈ）、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ２０１（Ｍ＋Ｈ）。
１８ｂ． Ｎ−｛２−［（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボニルアミノ］エチル｝２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例１８ａの生成物（１３．６ｇ、６７．９６ｍｍｏｌ）の撹拌したＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液中にＢＯＣ無水物（１４．８３ｇ、６７．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水（２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えた。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して標記の化合物（２０ｇ、９８％）を粘性油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．３５〜３．７５（ｂr多重、８Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）。
１８ｃ． Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサミド
実施例１８ｂの生成物（２０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の固形Ｋ２ＣＯ３および水（１０ｍｌ）の混合物を６０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させると粘性油が得られ、それを５０ｍｌのＥｔＯＡｃで５度抽出した。有機物を一緒にして水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて標記の油状化合物（１０ｇ、６６％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７４（多重、２Ｈ）、３．３０〜３．５０（多重、３Ｈ）、２．９０〜３．１０（多重、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）。
１８ｄ． ２−｛メチル［メチル｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ］エチル｝アミノ］エタン１−オル
実施例２ａの生成物（５．８４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）と実施例１８ｃの生成物（１０ｇ、４９．０１ｍｍｏｌ）との乾燥したＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中の混合物を６５℃で１６時間加熱した。溶媒を気化させて粘性な黄色液体を得、それをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶かした。ＮａＢＨ４（１．８ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間で加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。３８％ホルムアルデヒド（２０ｍｌ）を加え、得られた濁り溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を気化させ、残渣を水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水溶液層を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して無色な粘性油（１６ｇ）を得た。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のこの粘性油をリチウムアルミニウム無水物の撹拌溶液（１Ｍ、６０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）中に窒素雰囲気下、室温で滴下した。得られた透明な溶液を室温で４時間撹拌した。過剰なリチウムアルミニウム無水物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１０ｇ）を少しずつ加えて破壊した。沈澱を濾過除去し、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨで２回洗浄した。濾液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して粘性液体（１０ｇ）を得た。この粘性液体（１０ｇ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。９０％第三級ＢｕＯＮＯ（５．４ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）を注射器から添加し、得られた緑色の液を室温で２０分間撹拌した。溶液を破砕した氷（〜１０ｇ）に注ぎ、得られた混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）でアルカリ性にした。緑色の水溶液を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。残渣を１：９のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ溶出シリカゲルクロマトグラフで精製し、標記の化合物（４．３ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．５７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｂr ｓ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１１〜２．８０（多重、８Ｈ）、１．４０〜１．８５（多重、６Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６９．３、６４．４、５８．９、５８．５、５８．４、５５．３、４５．３、４２．２、３４．２、２５．２、２２．２。
１８ｅ． ２−｛メチル［２−メチル｛［（ニトロソチオール）シクロヘキシル］メチル｝アミノ］エチル｝２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中のＤＣＣ（１．２０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を実施例１８ｄの生成物（１．３ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、｛２−［（２、６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン｝酢酸（１．４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中のＤＭＡＰ（０．２ｇ）の撹拌溶液に室温で滴下した。得られた懸濁物を３時間室温で撹拌した。沈澱を濾過除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮すると緑色油が得られ、それを１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して標記の化合物（０．８２ｇ、３０．６％）を粘性な緑色油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．９９（多重、３Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、２．４３〜２．６６（多重、４Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０〜２．１５（多重、２Ｈ）、１．２５〜１．７０（多重、６Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．３、１４２．７、１３７．８、１３０．８、１２９．５、１２８．８、１２７．９、１２４．３、１２３．９、１２１．９、１１８．２、６９．１、６４．５、６３．０、５８．２、５６．０、５５．９、４５．４、４２．９、３８．６、３４．２、２５．６、２２．３。
１８ｆ． ２−｛メチル［２−メチル｛［（ニトロソチオール）シクロヘキシル］メチル｝アミノ］エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートビス硝酸塩
乾燥したアセトン（１ｍｌ）中の濃硝酸（０．１２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を実施例１８ｅの生成物（０．４５ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）の乾燥したアセトン（３ｍｌ）の撹拌溶液中に加えた。得られた溶液を−２０℃で１２時間放置した。淡褐色の沈澱を濾過除去し、３時間真空乾燥して標記の化合物（０．４０６ｇ、７４％）を褐色の固体として得た。融点７８℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄｓ−ＴＨＦ）δ７．５６、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６〜７．２６（多重、３Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．４５〜３．７５（多重、６Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．６５〜２．７９（多重、２Ｈ）、２．６９〜２．７６（多重、２Ｈ）、１．６０〜２．００（多重、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３８Ｎ６Ｏ９Ｓ１Ｃｌ２分析：（計算）Ｃ４６．７６、Ｈ５．５２、Ｎ１２．１２、Ｓ４．６２、Ｃｌ１０．２２、（実際）Ｃ４６．７３、Ｈ５．５７、Ｎ１２．０２、Ｓ４．９０、Ｃｌ１０．５２。
実施例１９： ２−｛メチル［２−メチル｛［（ニトロソチオール）シクロヘキシル］メチル｝アミノ］エチル２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセテート
１９ａ． ２−｛メチル［２−メチル｛[（ニトロソチオール）シクロヘキシル］メチル｝］エチル２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセテート
固形ＤＣＣ（２．８６ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）を実施例１８ｄの生成物（３．０ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）、インドメタシン（４．１２ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中のＤＭＡＰ（０．２ｇ）の撹拌溶液に室温で添加した。得られた懸濁物を２時間室温で撹拌した。沈澱を濾過除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して緑色油とし、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して標記の化合物（３．８０ｇ、５６％）を粘性緑色油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（多重、３Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、２．２８〜２．７０（多重、８Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０５〜２．１５（多重、２Ｈ）、１．４５〜１．８５（多重、６Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７０．８、１６８．３、１５５．９、１３９．２、１３５．９、１３３．８、１３１．１、１３０．７、１２９．１、１１４．９、１１２．５、１１１．５、１０１．３、６９．１、６４．５、６２．８、５８．２、５６．０、５５．６、４５．４、４３．０、３４．２、３０．２、２５．５、２２．２、１３．４、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ６３０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０： ２−（［（ジメチルアミノ）エチル］｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
２０ａ． ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（メチルアミノ）エチル］アセトアミド
エチルトリフルオロアセテート（２８．７ｇ、２０４．３４ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（５０ｍｌ）の撹拌溶液にＮ−メチルエチレンジアミン（１５ｇ、２０２．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ヘキサン（７５ｍｌ）を加えて溶液を−２０℃で１６時間放置して白色沈澱を生成させ、生成した白色沈澱を濾過除去し、エーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、３時間真空乾燥して標記の化合物（２９．４ｇ、８５％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．４２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）１７１（Ｍ＋Ｈ）。
２０ｂ． Ｎ−｛［（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例２０ａの生成物（２９．０ｇ、１７０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液中にＢＯＣ無水物（３７．２ｇ、１７０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水（２００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えた。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を気化させて標記の化合物（４５ｇ、９８％）を粘性油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．４８（ｂr ｓ、４Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）。
２０ｃ． Ｎ−（２−アミノエチル）（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（メチル）カルボキサミド
実施例２０ｂの生成物（４５ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の固形Ｋ２ＣＯ３（１５ｇ）および水（１０ｍｌ）の混合物を６０℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させると粘性油が得られ、それを１００ｍｌのＥｔＯＡｃで３度抽出した。有機物を一緒にし水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて標記の油状化合物（７．８ｇ、２７％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．３０（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７９．４、４０．２、３４．６、２８．４（３Ｃ）、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ１７５（Ｍ＋Ｈ）。
２０ｄ． ｔ−ブチル２−（｛［（｛［（｛［（ｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝｛２−［（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］エチル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝ジスルファニル）シクロヘキシル］メチル｝｛２−［（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］エチル｝アミノ）アセテート
実施例２ａの生成物（５．３４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）と実施例２０ｃの生成物（７．８０ｇ、４４．７６ｍｍｏｌ）との乾燥ＣＨＣｌ３（７５ｍｌ）中の混合物を６５℃で１６時間加熱した。溶媒を気化させて粘性な黄色液体を得、それをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶かした。ＮａＢＨ４（３．４ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分間で加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を気化させ、残渣を水（１００ｍｌ）に溶解した。混合物を７５ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して無色な粘性油（１６ｇ）を得た。無色な粘性油（１０．２ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルブロモアセテート（２０ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）と固形Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ）を順次加えた。得られた懸濁物を室温で１２時間撹拌した。固形物を濾過除去し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出シリカゲルクロマトグラフで精製し、標記の化合物（６．３ｇ、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドジスルフィド基準で４１％）および未確認低Ｒｆ生成物（２．２ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．３８（ｂr ｓ、４Ｈ）、３．２６（ｂr ｓ、４Ｈ）、２．８７（ｓ、１０Ｈ）、２．８４（ｓ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、１８Ｈ）、１．４５（ｓ、１８Ｈ）、１．１７〜１．８０（多重、２０Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７１．３、１５５．５、８０．８、７９．１、６５．６、５７．１、５６．１、５４．４、４７．７、３４．７、３２．７、２８．４（３Ｃ）、２８．２（３Ｃ）、２５．６、２２．３（２Ｃ）、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ８３１（Ｍ＋Ｈ）。
２０ｅ． ２−（［（ジメチルアミノ）メチル］｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）エタン−１−オル
リチウムアルミニウム無水物の撹拌溶液（１Ｍ、２３ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（５０ｍｌ）中の実施例２０ｄの生成物（６．３０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下した。得られた透明な溶液を室温で１時間撹拌してから、７０℃に１２時間加熱し、再度室温に冷却した。過剰なリチウムアルミニウム無水物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１０ｇ）を少量ずつ加えて破壊した。沈澱を濾過除去し、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨで２回洗浄した。濾液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して粘性液体（３．２ｇ）を得た。この粘性液体（３ｇ）をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。９０％第三級ＢｕＯＮＯ（２．２ｍｌ）を注射器から添加し、得られた緑色の液を室温で２０分間撹拌した。溶液を破砕した氷（〜１０ｇ）に注ぎ、得られた混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）でアルカリ性にした。緑色の水溶液を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。残渣を１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出シリカゲルクロマトグラフで精製し、標記の化合物（０．７ｇ）を得た（クロマトグラフ中に著しい分解が起こった）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．５５、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、２．７０〜２．８２（多重、４Ｈ）、２．５０〜２．６０（多重、２Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、２．１０〜２．４０（多重、４Ｈ）、１．３０〜１．７２（多重、６Ｈ）、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）。
２０ｆ． ２−（［（ジメチルアミノ）メチル］｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＤＣＣ（０．５９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を実施例２０ｅの生成物（０．７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、（２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン）酢酸（０．７１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＤＭＡＰ（０．１ｇ）の撹拌溶液に室温で滴下した。得られた懸濁物を６時間室温で撹拌した。沈澱を濾過除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮すると緑色油が得られ、それの１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン、続いて１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出シリカゲルクロマトグラフによって標記の化合物（０．３ｇ、２２％）を粘性な緑色油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜７．１４（多重、１Ｈ）、６．９１〜６．９９（多重、３Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２〜２．７４（多重、２Ｈ）、２．３１〜２．４７（多重、４Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、２．０１〜２．１１（多重、２Ｈ）、１．４５〜１．６８（多重、６Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．２、１４２．６、１３７．７、１３０．８、１２９．４、１２８．８、１２７．９、１２４．１、１２３．９、１２１．９、１１８．１、６７．３、６４．４、６２．９、５７．１、５４．５、５４．４、４５．７、３８．６、３４．２、２５．５、２２．２、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ５６７（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１： ２−［４−メチル−４−（ニトロソチオ）ピペリジル］エチル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート
２１ａ． ２−（４−メチル−４−スルファニルピペリジル）エチル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート
実施例１ｄの生成物（３４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパン酸（３９４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中混合物にＤＣＣ（３５３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。５分以内に白色の結晶が生成し始めた。一晩撹拌して反応させた。混合物にエーテルを加え、固形物を濾過除去した。溶媒を蒸発させた。残渣を１：３ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して、標記の化合物（４２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、７９％）を透明な油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５〜７．７７（多重、３Ｈ）、７．３８〜７．４２（多重、１Ｈ）、７．１０〜７．１５（多重、２Ｈ）、４．１２〜４．２６（多重、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４〜２．５１（多重、２Ｈ）、２．２８〜２．３８（多重、２Ｈ）、１．５２〜１．６３（多重、７Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。
２１ｂ． ２−［４−メチル−４−（ニトロソチオ）ピペリジル］エチル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート
実施例２１ａの生成物をエーテルに溶解し、エーテル中のＨＣｌを滴下した。生成した白色固形物を集め、エーテルで完全に洗浄し、真空乾燥させて塩酸塩（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を白色の固形物として得た。白色の固形物（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。第三級ブチル亜硝酸塩（１８７μl、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に溶媒を蒸発させて緑色の固形物を得、それを飽和Ｋ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ抽出物を一緒にしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して標記の化合物を緑色の固形物として得た。融点１３１℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８〜７．４１（多重、１Ｈ）、７．０９〜７．１５（多重、２Ｈ）、４．１３〜４．３０（多重、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４〜２．６３（多重、４Ｈ）、２．１９〜２．２７（多重、４Ｈ）、１．９６〜２．０４（多重、２Ｈ）、１．８７（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２２： ２−（メチル｛［１−メチル−４−（ニトロソチオ）（４−ピペリジル）］メチル｝アミノ）エチル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート塩酸塩
２２ａ．ｔ−ブチル６−アザ−１−オキサスピロ［２，５］オクタン−６−カルボキシレート
ＮａＨ（３．１３ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＤＭＳＯ中懸濁にトリメチルスルホオキソニウムヨウ化物（２８．７ｇ、０．１３ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を３０分間撹拌した。第三級ブチル−４−オキソピペリジンカルボキシレート（２０．０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注入した。混合物をＥｔＯＡｃで２度抽出した。有機層を一緒にしＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮して標記の化合物を白色固形物（２０．２ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、９４％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６７〜３．７５（多重、２Ｈ）、３．３７〜３．４６（多重、２Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、１．７４〜１．８３（多重、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３９〜１．４５（多重、２Ｈ）。
２２ｂ． ｔ−ブチル６−アザ−１−チアスピロ［２，５］オクタン−６−カルボキシレート
実施例２２ａの生成物（２０．１ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）とＫＳＣＮ（２７．５ｇ、０．２８ｍｏｌ）とのＴＨＦ（９４ｍｌ）および水（９４ｍｌ）中の混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してから濃縮した。残渣を１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して標記の化合物（１６．１ｇ、７０ｍｍｏｌ、７５％）を白色結晶として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９０〜３．９６（多重、２Ｈ）、３．０８〜３．２１（多重、２Ｈ）、２．４３（ｓ、２Ｈ）、２．００〜２．０９（多重、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．３５〜１．４３（多重、２Ｈ）。
２２ｃ． ｔ−ブチル４−｛［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］メチル｝−４−スルファニルピペリジンカルボキシレート
２−（メチルアミノ）エタノール（１７．５ｍｌ）のベンゼン（３５ｍｌ）還流液に実施例２２ｂの生成物（５．０ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）を２．５時間にわたって滴下した。混合物をさらに２時間還流してから室温に冷却し、水中に注入した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥してから濃縮した。残渣を１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して標記の化合物（３．１５ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、４８％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９２〜３．９８（多重、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３〜３．１９（多重、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．６１〜１．７０（多重、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
２２ｄ． ２−｛メチル［（１−メチル−４−スルファニル（４−ピペリジル））メチル］アミノ｝エタン−１−オル
実施例２２ｃの生成物（３．９２ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８ｍｌ）溶液にＴＨＦ中のリチウムアルミニウム無水物（１Ｍ、１９．３ｍｌ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流した。反応を室温に冷却した。メタノールを加えて気泡が観察されなくなるまで反応を冷却し、つぎに気泡の生成がなくなるまで水を加えた。セライトを通して混合物を濾過し、５：９５のＭＥＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮して標記の化合物（２．５ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ、８８％）を得、それをさらに精製しないで使用した。
２２ｅ． ２−｛メチル［（１−メチル−４−スルファニル（４−ピペリジル））メチル］アミノ｝エチル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート
実施例２２ｄの生成物と｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン｝酢酸（１．４１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中混合物にＤＣＣ（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．７ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。混合物を室温まで暖め、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を５：９５のＭＥＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して、標記の化合物（７５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、３２％）を白色の泡として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０〜７．２３（多重、１Ｈ）、７．０９〜７．１４（多重、１Ｈ）、６．９３〜６．９９（多重、３Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０〜２．６９（多重、２Ｈ）、２．５２（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３３〜２．３７（多重、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．７１〜１．８０（多重、２Ｈ）、１．５７〜１．６１（多重、２Ｈ）。
２２ｆ． ２−（メチル｛［１−メチル−４−（ニトロソチオ）（４−ピペリジル）］メチル｝アミノ）エチル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート塩酸塩
実施例２２ｅの生成物（ＨＣｌ塩、６８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液にｔ−ＢｕＯＮＯ（１３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液を５分間で加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃの２：９８溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して標記の化合物（６１２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、８５％）を緑色の油として得た。この化合物の塩酸塩をＨＣｌ/エーテルを使用して調整した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３〜７．２７（多重、１Ｈ）、７．１０〜７．１５（多重、１Ｈ）、６．９１〜７．０５（多重、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５〜４．７２（多重、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．３６〜３．７５（多重、１２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）。
実施例２３： ３−［−４−メチル−４−（ニトロソチオ）ピペリジル］プロピル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
２３ａ． メチル３−（４−オキソピペリジル）プロパノエート
４−オキソピペリジン塩酸塩・１水和物（１０．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）とメチル３−ブロモプロピオネート（７．８ｍｌ、７１．６ｍｍｏｌ）とのアセトン（１００ｍｌ）懸濁液にＫ２ＣＯ３（９．９ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（９．１ｍｌ、６５．３ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を２４時間還流した。固形物を濾過除去し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機抽出物を一緒にしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて油状の標記の化合物（１５．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、４２％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．７５〜２．８５（多重、６Ｈ）、２．５６２〜２．５７（多重、２Ｈ）、２．４２〜２．４６（多重、４Ｈ）。
２３ｂ． メチル３−（６−アザ−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル）プロパノエート
ＮａＨ（２．１１ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍｌ）懸濁液にトリメチルスルホオキソニウムヨウ化物（１１．５８ｇ、５２．６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を３０分間撹拌した。実施例２３ａの生成物（７．４９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）溶液を加え、混合物を６０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷やして水中に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて標記の化合物（７．３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ，９０．６％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０〜２．６５（多重、７Ｈ）、１．８０〜１．８５（多重、２Ｈ）、１．５０〜１．５６（多重、２Ｈ）。
２３ｃ．メチル３−（６−アザ−１−チアスピロ［２，５］オクト−６−イル）プロパノエート
実施例２３ｂの生成物（６．２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍｌ）溶液にチオ尿素（２．８５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃に３時間加熱した。溶媒を蒸発させて残渣をエーテルで研和して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサンで再度研和し、濾過した。溶媒を蒸発させて標記の化合物（５．０６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、７６％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７１〜２．８０（多重、４Ｈ）、２．３４〜２．５６（多重、４Ｈ）、２．３４（ｓ、２Ｈ）、２．１０〜２．２０（多重、２Ｈ）、１．５２〜１．６０（多重、２Ｈ）。
２３ｄ． ３−（４−メチル−４−スルファニルピペリジル）プロパン−１−オル
リチウムアルミニウム無水物のＴＨＦ溶液（１Ｍ、２９．４ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ）に実施例２３ｃの生成物（５．０６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を０℃で２０分かけて滴下した。反応を０℃で１時間維持した。メタノール（５ｍｌ）、引き続き水（４ｍｌ）を注意して加え過剰のリチウムアルミニウム無水物を破壊した。生成した固形物を濾過除去し、１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を一緒にして濃縮し、標記の化合物（２．９３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、６６％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１〜２．７８（多重、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０〜２．４６（多重、２Ｈ）、１．６８〜１．７５（多重、６Ｈ）、１．６２（ｓ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）。
２３ｅ． ３−［４−メチル−４−（ニトロソチオ）ピペリジル］プロパン−１−オル
実施例２３ｄの生成物（１．２１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２混合物にエーテル中のＨＣｌを加えた。溶媒を蒸発させて固形物を得、それをエタノール（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）に溶解した。この均一な溶液をｔ−ＢｕＯＮＯ（０．９４ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）の撹拌エタノール（１０ｍｌ）溶液にゆっくり１０分間で加えた。反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して標記の化合物（１．２５ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．８２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８〜２．９３（多重、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７〜２．５３（多重、２Ｈ）、２．３０〜２．４２（多重、２Ｈ）、２．２１〜２．２８（多重、２Ｈ）、２．００（ｓ、２Ｈ）、１．７０〜１．７６（多重、２Ｈ）。
２３ｆ． ３−［４−メチル−４−（ニトロソチオ）ピペリジル］プロピル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
実施例２３ｅの生成物（０．６８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）と｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン｝酢酸（１．２０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）懸濁液にＤＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液、４．０５ｍｌ、４．０５ｍｍｏｌ）を１５分間で加えた。ＤＭＡＰ（１ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌して反応させた。生成した固形物を濾過除去した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフで精製して、標記の化合物（７７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、５０％）を緑色の油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．２６（多重、１Ｈ）、７．１０〜７．１２（多重、１Ｈ）、６．９１〜７．００（多重、３Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．６６〜２．７０（多重、２Ｈ）、２．１８〜２．４８（多重、８Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．８２〜１．８８（多重、２Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．３、１４２．７、１３７．８、１３０．８、１２９．５、１２８．９、１２７．９、１２４．３、１２４．０、１２２．０、１１８．２、６３．７、５５．９、５４．８、４９．９、３８．７、３８．３、３６．２。
実施例２４： ３−［４−メチル−４−（ニトロソチオ）ピペリジル］プロピル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート
２４ａ． ３−［４−メチル−４−（ニトロソチオ）ピペリジル］プロピル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート
（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパン酸（９０１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）と実施例２３ｅの生成物（０．５７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）懸濁液中にＣＨ２Ｃｌ２（３．９ｍｌ）中のＤＣＣ（８００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を１５分間で加えた。ＤＭＡＰ（３ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌して反応させた。生成した固形物を濾過除去した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフで精製して、標記の化合物を緑色の油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５〜７．６９（多重、３Ｈ）、７．３７〜７．４１（多重、１Ｈ）、７．０９〜７．１４（多重、２Ｈ）、４．０８〜４．１５（多重、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７９〜３．８６（多重、１Ｈ）、２．５２〜２．５６（多重、２Ｈ）、２．３５〜２．３９（多重、２Ｈ）、２．１２〜２．２７（多重、６Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．７０〜１．７７（多重、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、３Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．６、１５７．６、１３５．７、１３３．７、１２９．２、１２８．９、１２７．１、１２６．２、１２５．９、１１９．０、１０５．６、６３．０、５５．８、５５．３、５４．７、４９．８、４５．５、３８．２、２６．１、１８．３。
実施例２５： ２−［２−（｛Ｎ−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］カルバモイル｝メトキシ）アセチルアミノ］エチル２−｛２−［（２、６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
２５ａ． ２−｛［Ｎ−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）カルバモイル］メトキシ｝酢酸
１−アミノ−２−メチル−２−プロパンチオール塩酸塩（４．２１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の氷冷ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）懸濁液にＥｔ３Ｎ（４．５６ｍｌ、３２．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてジグリコール酸無水物（３．４３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後に、反応物を真空下で濃縮した。残渣に冷たい２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えた。混合物を３０ｍｌのＥｔＯＡｃで５回抽出した。抽出した有機物を一緒にして食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮およびエーテル：ヘキサンでの研和によって標記の化合物（５．５０ｇ、８４．２％）が白色固体として得られた。融点８１〜８２℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｂr ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｂr ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、６Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．８、１７０．４、７０．８、６８．４、５１．９、４４．９、２９．８、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋ＮＨ４）、２２２（Ｍ＋Ｈ）。
２５ｂ． ２−（｛Ｎ−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］カルバモイル｝メトキシ）酢酸
実施例２５ａの生成物（５．７６ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液に室温でｔ−ＢｕＯＮＯ（３．２ｍｌ、２７．３７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に反応物を濃縮し、残渣を冷却して固化させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで洗浄して、標記の化合物（６．４１ｇ、９８％）を緑色結晶として得た。融点８１〜８３℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｂr ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｂr ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．０、１７０．７、７０．９、６８．４、５６．７、４９．０、２６．８、質量スペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋ＮＨ４）、２５１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓ分析：（計算）Ｃ３８．３９、Ｈ５．６４、Ｎ１１．１９、Ｓ１２．１８、（実際）Ｃ３８．５６、Ｈ５．７６、Ｎ１０．８８、Ｓ１２．９６。
２５ｃ． ２−｛［Ｎ−（ヒドロキシエチル）カルバモイル］メトキシ｝−Ｎ−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］アセトアミド
実施例２５ｂの生成物（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液にエタノールアミン（０．２７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、引き続きヒドロキシ琥珀酸アミド（５０９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。次にＤＣＣ（８２４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）液を加え、室温で３０分撹拌して反応させた。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡＣで６回抽出した。溶媒を蒸発させて標記の化合物を得、これ以上精製せずに次の反応に使用した。
２５ｄ． ２−［２−（｛Ｎ−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］カルバモイル｝メトキシ）アセチルアミノ］エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
実施例２５ｃの生成物（〜４．０ｍｍｏｌ）と｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン｝酢酸（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液にＤＣＣ（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．８ｍｌ）液を加え、次にＤＭＡＰ（２５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。固形物を濾過除去した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ抽出シリカゲルクロマトグラフで処理して標記の化合物（１．０８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２ステップ繰り返しで４７％）を緑色の泡として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝１．０および７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２〜７．０２（多重、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．５７〜３．６３（多重、２Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．７、１６８．８、１６８．４、１４２．５、１３７．５、１３０．８、１２９．４、１２８．９、１２８．１、１２４．２、１２３．８、１２２．０、１１８．２、７０．７、６３．７、５７．１、４９．１、３８．６、３８．３、２６．７。
実施例２６： ［２−（｛Ｎ−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］カルバモイル｝メトキシ）アセチルオキシ］メチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
２６ａ． クロロメチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン｝酢酸ナトリウム（１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（９．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＯＨ（１ｍｌ、Ｈ２Ｏ中４０重量％）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（９０ｍｌ）のスラリーにクロロメチルクロロ硫酸エステル（４．５ｍｌ、４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を１５分間で加えた。１時間撹拌した後に、二相スラリーは透明になった。層を分離し水溶液相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を一緒にして５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して濃縮した。残渣を５：１のヘキサン：ＥｔＯＡＣ（２５ｍｌ）から再結晶して標記の化合物（１２ｇ、８９％）を得た。融点８９〜９１℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｔ、Ｊ＝１．４および７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ３ＮＯ２分析：（計算）Ｃ５２．２８、Ｈ３．５１、Ｎ４．０６、Ｃｌ３０．８６、（実際）Ｃ５２．１８、Ｈ３．６４、Ｎ３．９４、Ｃｌ３０．６７。
２６ｂ． インドメチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
実施例２６ａの生成物（７１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＮａI（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）をアセトン（６ｍｌ）中、室温で一晩撹拌した。エーテル：ヘキサンの１：１混合物（３０ｍｌ）を加えて無機塩を沈澱させ、沈澱を濾過除去した。濾液の気化させ、残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサンの１０：１（２ｍｌ）から再結晶させて標記の化合物（４５０ｍｇ、５０％）を得た。融点６６℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝１．４および７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｔ、Ｊ＝１．５および７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６〜７．０２（多重、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２IＮＯ２分析：（計算）Ｃ４１．３２、Ｈ２．７７、Ｎ３．２０、Ｃｌ１６．２６、I２９．１０（実際）Ｃ４１．５９、Ｈ２．８１、Ｎ３．２０、Ｃｌ１６．１６、I２８．９９。
２６ｃ． ［２−（｛Ｎ−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］カルバモイル｝メトキシ）アセチルオキシ］メチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
実施例２５ｂの生成物（０．３９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と実施例２６ｂの生成物（０．５７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液にi−Pr２ＮＥｔ（０．２７ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌して反応させた。溶媒を蒸発させた。残渣を１：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して標記の化合物（２３３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３２％）を緑色油として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝１．３および７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜７．１５（多重、２Ｈ）、７．００〜７．０２（多重、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、６Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７０．７、１６９．０、１６８．４、１４２．５、１３７．５、１３０．９、１２９．３、１２８．８、１２８．３、１２４．１、１２３．３、１２２．３、１１８．５、７９．６、７１．０、６８．０、５６．８、４８．８、３８．０、３１．５、２６．７、２２．６、１４．１、１４．０。
実施例２７： ２−［４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル（２Ｓ）−２−［メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート塩酸塩
２７ａ． ２−｛１−［（ｔ−ブチル）オキシカルボニル］−４−スルファニル−４−ピペリジル｝エチル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート
実施例６ｄの生成物（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とピリジンをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し０℃に冷却した。（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパン酸塩酸塩（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液を滴下させて加えた。撹拌を１時間継続して反応物を室温に戻した。塩化物（１５０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を追加し、撹拌を１時間継続した。反応懇望物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で稀釈、１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水の１５ｍｌで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して標記の化合物２１０ｇ（５５％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４〜７．７２（多重、３Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．８および８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１〜７．１６（多重、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．７８（多重、２Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝６．７、１０．８および１５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｄｔ、Ｊ＝１．５および６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．４８〜１．５３（多重、２Ｈ）。
２７ｂ． ２−［４−スルファニル−４−ピペリジル］エチル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート塩酸塩
実施例２７ａの生成物（３７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をエーテル（６ｍｌ）中の４．９ＭＨＣｌに溶解した。室温で２時間撹拌して反応させた。この間に沈殿が生成した。固形物を濾過分離し、新しいエーテルで洗い、真空乾燥した。こうして標記の化合物２３０ｍｇ（７０％）が得られた。融点２２２〜２２５℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｂr ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｂr ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．８１（多重、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．４および９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９３〜３．０３（多重、５Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５〜１．８１（多重、４Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３Ｓ・ＨＣｌ分析：（計算）Ｃ６１．５２、Ｈ６．８８、Ｎ３４２、Ｃｌ８．６５、（実際）Ｃ６１．５０、Ｈ６．９２、Ｎ３．３８、Ｃｌ８．６７。
２７ｃ． ２−［４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル］エチル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート塩酸塩
実施例２７ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）との混合液に溶かし０℃に冷却して光から遮蔽した。第三級ＢｕＯＮＯ（２２ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物１時間撹拌した。回転蒸発器でＣＨ２Ｃｌ２を除去し、酢酸を凍結乾燥で除去した。こうして標記の化合物が明るい緑色粉末として得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．９１（ｂr ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｂr ｓ、１Ｈ）、７．７５〜７．８０（多重、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１．６および８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．５および８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．１１〜３．３０（多重、２Ｈ）、２．８２〜３．０２（多重、２Ｈ）、２．３５〜２．６０（多重、６Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２８： ｛［３−（メチル｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）プロピル］オキシカルボニル｝メチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
２８ａ． ｛［３−（メチル｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）プロピル］オキシカルボニル｝メチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
２−（２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセチルオキシ）酢酸（１１５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、実施例４ｃの生成物（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶解した。ＤＣＣ（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を濾過してジシクロヘキシル尿素を除去し、溶媒を回転蒸発器で蒸発させた。シリカゲルを通して残渣を濾過し、３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（多重、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４〜７．００（多重、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．４２〜２．５０（多重、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０２〜２．１１（多重、２Ｈ）、１．４４〜１．７１（多重、８Ｈ）。
実施例２９： ２−｛４−［３−メチル−３−（ニトロソチオ）ブタノイル］ピペラジニル｝エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］フェニル｝アセテート
２９ａ． １−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−３−メチル−３−（フェニルメチルチオ）ブタ−１−オン
３−メチル−３−（フェニルメチルチオ）ブタン酸（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）とヘキサクロロアセトンの混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。トリフェニルホスフィンを加え、混合物を３０分撹拌した。ヒドロキシエチルピペラジン（５５０μl、４．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に滴下させて加えた。トリエチルアミン（６３０μl、４．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に滴下させて加えた。冷浴を取り除き、溶液を２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗混合物を１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）に注入し、５０ｍｌのエーテルで２回洗浄した。水溶液層を食塩水中の１０％Ｋ２ＣＯ３でアルカリ性にした。生成物を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。こうして標記の化合物が得られ、次の反応に直ちに使用した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１８〜７．３７（多重、５Ｈ）、３．８（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、４Ｈ）、３．４（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５〜２．６５（多重、８Ｈ）、１．５（ｓ、６Ｈ）。
２９ｂ． １−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−３−メチル−３−スルファニルブタ−１−オン
アンモニア（１００ｍｌ）を−７８℃で三口フラスコの中で凝縮させた。実施例２９ａの生成物を最小量のエーテル溶液でフラスコに加えた。溶液を２０分間撹拌した。溶液が１０分を遥かに超えて青色を維持するまで梨大のナトリウムを加えた。溶液をさらに３０分間撹拌した。氷浴を取り去り、室温でアンモニアを気化させた。こうして標記の化合物（６００ｍｇ、２ステップ繰り返しで５５％）が得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、４Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、２Ｈ）、２．３８〜２．５７（多重、６Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）。
２９ｃ． １−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−３−メチル−３−（ニトロソチオ）ブタ−１−オン
第三級ＢｕＯＮＯ（２７０μｌ、２．２５ｍｍｏｌ）溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。実施例２９ｂの生成物（４３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の溶液を１５分間で滴下させて加えた。氷浴を取り去り撹拌を３０分間継続した。溶媒と過剰の試薬を蒸発させた。こうして標記の化合物（４００ｍｇ、９７％）が得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、４Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、２．４４〜２．６０（多重、６Ｈ）、２．０４（ｓ、６Ｈ）。
２９ｄ． ２−｛４−［３−メチル−３−（ニトロソチオ）ブタノイル］ピペラジニル｝エチル２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］フェニル｝アセテート
実施例２９ｃの生成物（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン｝酢酸（５２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解した。溶液を室温で３時間撹拌した。沈澱を濾過で除去し、濾液を濃縮した。残渣を１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ溶出シリカゲルクロマトグラフで処理した。こうして標記の化合物（４００ｍｇ、５０％）が緑色油として得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１〜７．０５（多重、１Ｈ）、６．９３〜７．０１（多重、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．４６〜３．５４（多重、２Ｈ）、３．２９〜３．３７（多重、２Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１〜２．４２（多重、４Ｈ）、２．０２（ｓ、６Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．０、１６７．６、１４２．６、１３７．６、１３０．８、１２９．５、１２８．９、１２８．０、１２４．１、１２１．９、１１８．１、６２．２、５６．３、５４．８、５３．１、５２．９、４６．０、４４．５、４１．４、３８．６、２９．１。
実施例３０： ｛４−［ジシクロプロピル（ニトロソチオ）メチル］−１−メチル−４−ピペリジル｝メチル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート
３０ａ． 第三級−ブチル４−（ジシクロプロピルスルファニルメチル）−４−（エトキシカルボニル）ピペリジンカルボキシレート
エチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）イソニペコチン酸エステル（１．０６ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）撹拌溶液に−７８℃でLＤＡ（１．５Ｍ、２．７５ｍｌ、４．１２ｍｍｏｌ）を滴下させて加えた。混合物を３０分間撹拌してから、ジシクロプロピルチオケトン（４１５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えた。添加の後に反応混合物を２時間で室温まで暖め、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急令してＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒にしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過、濃縮して標記の化合物（１．５３ｇ、９６％）を粘性な油状で得た。それをさらに精製しないで次のステップに使用した。
３０ｂ． ［４−（ジシクロプロピルスルファニルメチル）−１−メチル−４−ピペリジル］メタン−１−オル
実施例３０ａの生成物（１．２０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にリチウムアルミニウム無水物（１Ｍ、９．４ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下させて加えた。混合物を１５時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ上に注ぎ、濾過、濃縮した。残渣を１：９のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して標記の化合物（０．３８ｇ、４８％）を白色固形物として得た。融点６６℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．００（ｓ、２Ｈ）、２．７〜２．８（多重、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１〜２．２（多重、３Ｈ）、１．７〜１．８（多重、３Ｈ）、１．０〜１．１（多重、２Ｈ）、０．４〜０．７（多重、６Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６１．８、５８．９、５１．９、４６．１、４４．６、２７．９、１６．２、３．０、１．０。
３０ｃ． ［４−（ジシクロプロピルスルファニルメチル）−１−メチル−４−ピペリジル］メチル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート
（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパン酸からの酸塩化物（０．３４１ｇ、１．３７mmo８ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で稀釈した後に混合物を２ＭのＮａ２ＣＯ３で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮した。残渣を２％のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して泡状の標記の化合物（０．４３０ｇ、８１％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０〜７．７（多重、６Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７〜１．８（m８Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、１Ｈ）、０．９〜０．２（多重、１０Ｈ）。
３０ｄ． ｛４−［ジシクロプロピル（ニトロソチオ）メチル］−１−メチル−４−ピペリジル｝メチル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート
実施例３０ｃの生成物（２６８ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）の撹拌ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に０℃でピリジン（１６２μl、２ｍｍｏｌ）とニトロソニウムテトラフルオロボレート（８１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後に、反応混合物を水（２ｍｌ）中で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２と１ＭのＫ２ＣＯ３との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濾過および濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ溶出シリカゲルクロマトグラフで処理して標記の化合物（２５９ｍｇ、９１％）を緑色固体として得た。融点８８℃。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．０７〜７．７０（多重、６Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．７〜２．８（多重、８Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．１５〜０．７５（多重、１０Ｈ）。
実施例３１： ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝−１−（２−｛メチル［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］アミノ｝エチルチオ）エタン−１−オン塩酸塩
３１ａ． ジ １−メチル−１−（１，３−チアゾリジン−２−イル）エチルジスルフィド
２−［（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）ジスルファニル］−２−メチルプロパナール（０．５４ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、２−アミノエタンエチオール塩酸塩（０．６３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．０ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中撹拌混合物を１時間加熱還流した。室温に冷却した後、この混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して標題化合物（ジアステレオマー混合物）を無色液体（０．８５ｇ、９４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７７及び４．７５（２ｓ，２Ｈ）、３．７〜３．４（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．７〜３．１（ｍｕｌｔ，６Ｈ）、１．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．５１及び１．４７（２ｓ，１２Ｈ）。
３１ｂ． ｔｅｒｔ−ブチル ２−｛１−［（１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］（１，３−チアゾリジン−２−イル）｝−イソプロピル）ジスルファニル］−イソプロピル｝−１，３−チアゾリジン−３−カルボキシレート
実施例３１ａの生成物（７．４３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１５．６ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ）及びＥｔ３Ｎ（２０ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液を室温で１５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）で希釈した後、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。これによって標題化合物（１２．５ｇ）が油状物として得られ、そしてこれはそれ以上精製しないで次の工程で使用した。
３１ｃ． ２−メチル−１−［メチル（２−スルファニルエチル）アミノ］プロパン−２−チオール
実施例３１ｂの生成物（２．３５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中撹拌溶液に、ＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ、２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を一夜加熱還流した。冷却して、この混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ろ過し、そして濃縮して標題化合物（０．９８ｇ、６１％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．４３及び１．４２（２ｓ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）。
３１ｄ． ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝−１−｛２−［メチル（２−メチル−２−スルファニルプロピル）アミノ］エチルチオ｝エタン−１−オン塩酸塩
実施例３１ｃの生成物（２．５８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベンゼン）酢酸（５．０９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（３．５５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）溶液を室温で９０分間撹拌した。反応中に形成した固形物をろ過して除去し、そしてろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出した。遊離塩基をＨＣｌのエーテル溶液で処理してその塩酸塩に変換して、標題化合物（８．８ｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．５〜８．２（ｍｕｌｔ，８Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１９８．５、１４２．５、１３７．６、１３０．８、１２９．４、１２８．７、１２８．０、１２４．２、１２３．９、１２１．９、１１８．０、７１．５、５８．７、４７．６、４６．３、４４．２、３０．２、２７．７。
３１ｅ． ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝−１−（２−｛メチル［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］アミノ｝エチルチオ）エタン−１−オン塩酸塩
実施例３１ｄの生成物（０．４７ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中−５℃の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（０．１３２ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を５分間撹拌した。溶媒を留去して所望の生成物を緑色固形物（０．４８ｇ、９６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ６．５〜７．７（ｍｕｌｔ，８Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１９８．６、１４２．６、１３７．６、１３０．９、１２９．５、１２８．８、１２８．１、１２４．２、１２４．０、１２１．９、１１８．１、６８．４、５８．８、５８．７、４７．６、４４．３、２７．４、２６．９。
実施例３２： ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝−１−［２−（メチル｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）エチルチオ］エタン−１−オン
３２ａ． １−｛［メチル（２−スルファニルエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサン−１−チオール
標題化合物は、実施例３１ｃの生成物の製造に類似した順序を使用して実施例２ａの生成物から合成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．９〜１．４（ｍｕｌｔ，１２Ｈ）。
３２ｂ． ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝−１−（２−｛メチル［（スルファニルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝エチルチオ）エタン−１−オン
実施例３２ａの生成物（２．４４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベンゼン）酢酸（３．２９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（２．２９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）溶液を室温で４０分間撹拌した。反応中に形成した固形物をろ過して除去し、そしてろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物（１．２０ｇ、３０％）を白色固形物として得た。融点５５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５〜７．４（ｍｕｌｔ，８Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，１Ｈ）、１．４〜１．８（ｍｕｌｔ，１０Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９８．７、１４２．６、１３７．６、１３０．９、１２９．４、１２８．８、１２８．０、１２４．３、１２３．９、１２１．９、１１８．１、５８．９、５２．２、４７．６、４４．６、３７．７、２７．６、２５．９、２２．３。
３２ｃ． ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝−１−［２−（メチル｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）エチルチオ］エタン−１−オン
実施例３２ｂの生成物（０．７９０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中０℃の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（２００μｌ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を更に１０分間撹拌した。溶媒を留去して標題化合物を緑色固形物（８００ｍｇ、９０％）として得た。融点１１５〜１２９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５〜７．４（ｍｕｌｔ，８Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．４〜１．７（ｍｕｌｔ，１０Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９８．５、１４２．４、１３７．４、１３０．７、１２９．３、１２８．６、１２７．９、１２４．１、１２３．９、１２１．８、１１７．９、６８．３、６４．２、５８．８、４７．４、４４．３、３３．９、２７．１、２５．４、２２．０。
実施例３３： ４−（｛メチル［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
３３ａ． ４−｛［メチル（２−メチル−２−スルファニルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
実施例５ｃの生成物（２．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベンゼン）酢酸（３．２６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（２．２４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）溶液を室温で３０分間撹拌した。反応中に形成した固形物をろ過して除去し、そしてろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物（５．０ｇ、９４％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５〜７．４（ｍｕｌｔ，８Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）。
３３ｂ． ４−（｛メチル［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
実施例３３ａの生成物（１．２８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中撹拌溶液にｔ−ＢｕＯＮＯ（３３０μｌ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を更に１０分間撹拌した。溶媒を留去して標題化合物を緑色固形物（０．７９ｇ、９０％）として得た。融点１２６〜１３０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５〜７．４（ｍｕｌｔ，８Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．７、１４９．５、１４２．７、１３７．７、１３７．３、１３１．０、１２９．５、１２９．５、１２８．８２、１２８．２、１２４．１、１２３．９、１２２．２、１２１．２、１１８．５、６８．２、６３．８、５９．１、４４．３、３８．６、２７．２。
実施例３４： （２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−｛Ｎ−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］カルバモイル｝プロピル ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
３４ａ． ［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル（１，３−ジオキソラン−４−イル）] −Ｎ−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）カルボキサミド
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリソウルソノラクトン（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−メチル−２−プロパンチオール（０．１６０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシピリジン（９．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を２時間還流した。溶媒を留去した後、得られた固形物をＥｔＯＡｃから再結晶して精製して、標題化合物を白色針状物（０．３０ｇ、９６％）として得た。融点８２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｂｒ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．８０（ｔｄ，Ｊ＝４．６及び１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６〜３．５２（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．３及び１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｂｒ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．０、１０９．４、７６．４、７６．１、６０．８、５１．１、４４．３、２９．７、２９．０、２６．４、２３．９。
３４ｂ． ［（４Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル（１，３−ジオキソラン−４−イル）］−Ｎ−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］カルボキサミド
実施例３４ａの生成物（１．９７ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１．０６ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、得られた緑色溶液を濃縮して標題化合物（１．９５ｇ、９２％）を赤色固形物として得た。融点７９℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９２〜７．３５（ｍｕｌｔ，７Ｈ）、６．６７（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、４．３１（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．９５〜４．２８（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、１．８６（ｓ，６Ｈ）。
３４ｃ． （（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−｛Ｎ−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］カルバモイル｝−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
実施例３４ｂの生成物（１．４８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベンゼン）酢酸（１．５５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、５．０６ｍｌ）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中混合物を室温で５時間撹拌した。形成した固形物はろ過して除去した。ろ液を濃縮し、そして得られた固形物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物を緑色泡状物（２．１ｇ、６２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０〜７．３５（ｍｕｌｔ，６Ｈ）、６．８７（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３〜４．６６（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、４．００〜４．０６（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、３．８２（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．７、１６８．７、１４２．７、１３７．７、１３０．８、１２９．４、１２８．７、１２７．９、１２４．０、１２３．９、１２１．８、１１８．２、１１０．３、７５．５、７４．９、６３．６、５６．６、４８．９、３８．２、２６．８、２６．７、２４．５。
３４ｄ． （２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−｛Ｎ−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］カルバモイル｝プロピル ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
実施例３４ｃの生成物（０．５７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を室温で２０時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標題化合物（０．３１ｇ、６８％）を緑色固形物として得た。融点５７〜５９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９２〜７．５（ｍｕｌｔ，７Ｈ）、６．６７（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、４．３１（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．９５〜４．２８（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、１．８６（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．１、１７２．８、１４２．６、１３７．６、１３０．９、１２９．５、１２８．９、１２４．２、１２３．７、１２２．２、１１８．３、７１．７、６９．８、６５．９、５６．６、４９．１、３８．３、２９．９、２６．７。
実施例３５： ２−｛１−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］−４−ピペリジル｝エチル ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
３５ａ． ２−［１−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）−４−ピペリジル］エタン−１−オル
４−ピペリジンエタノール（５．００ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）及び実施例８ａの生成物（３．４１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の溶媒不含混合物を８５℃で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃから結晶化して標題化合物を白色針状物（６．９５ｇ、８３％）として得た。融点４２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６〜２．９１（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．０３〜２．２５（ｂｒ，１Ｈ）、１．６０〜１．６３（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．４６〜１．５９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．３２（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．２４〜１．２６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７１．３、６０．４、５６．３、４６．５、３９．４、３２．８、３１．９、３０．０。
３５ｂ． ２−｛１−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］−４−ピペリジル｝エタン−１−オル
実施例３５ａの生成物（７．２８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（３．７９ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、この混合物を濃縮し、そして残渣をＮａ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃ間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物（５．５０ｇ、９０％）を緑色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、２．７４〜２．７９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．５４（ｂｒ，１Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１（ｓ，６Ｈ）、１．５６〜１．５１（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．１４〜１．２２（ｍｕｌｔ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６８．３、６０．１、５９．０、５６．１、３９．１、３２．５、３１．７、２６．８。
３５ｃ． ２−｛１−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］−４−ピペリジル｝エチル ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
実施例３５ｂの生成物（２．３７ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベンゼン）酢酸（２．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、１０ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中混合物を室温で１時間撹拌した後、ろ過した。ろ液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物（４．０ｇ、８０％）を緑色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９６〜７．４０（ｍｕｌｔ，７Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｓ，６Ｈ）、１．５７〜１．６６（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、１．２１〜１．３３（ｍｕｌｔ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．２、１４２．５、１３７．６、１３０．７、１２９．３、１２８．７、１２７．８、１２４．３、１２３．９、１２１．８、１１８．１、６８．２、６３．２、５８．９、５６．０、３８．６、３４．９、３２．３、３２．１、２６．８。
実施例３６： ｛（２Ｓ）−１−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピロリジン−２−イル｝メチル ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
３６ａ． ［（２Ｓ）−１−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）ピロリジン−２−イル］メタン−１−オル
（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール（６．２１ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）及び実施例８ａの生成物（５．４１ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）のニート混合物を８０℃で５時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物（９．９ｇ、８５％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．４及び１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．３及び１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０〜３．３７（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、２．７３〜２．７９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．４２〜２．５８（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．６７〜１．８５（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７０．１、６７．１、６２．８、５７．６、４６．１、３１．３、３０．９、２６．７、２４．２。
３６ｂ． ｛（２Ｓ）−１−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピロリジン−２−イル｝メタン−１−オル
実施例３６ａの生成物（９．１７ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（５．４２ｍｌ、４１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分間撹拌した後、混合物を水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物（６．７３ｇ、７８％）を緑色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２５〜３．４８（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６〜２．８１（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、２．４６〜２．５５（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．９３（ｓ，６Ｈ）、１．７０〜１．８９（ｍｕｌｔ，５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６７．３、６７．２、６２．２、５８．２、５７．６５、２７．９、２７．７、２６．８、２４．５。
３６ｃ． ｛（２Ｓ）−１−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピロリジン−２−イル｝メチル ２−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
実施例３６ｂの生成物（６．７０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベンゼン）酢酸（１０．４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、３５ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物を室温で３時間撹拌した。形成した固形物をろ過して除去し、そしてろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物（５．７ｇ、３２％）を緑色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８９〜７．３３（ｍｕｌｔ，７Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．０及び１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．５及び１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６〜３．２４（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．９２〜２．９７（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．６７〜１．７９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．３、１４２．７、１３７．８、１３０．８、１２９．４、１２８．８、１２７．９、１２４．３、１２４．０、１２２．０、１１８．２、６７．９、６７．７、６４．４、５８．３、５７．６、３８．６、２８．３、２７．９、２７．４、２４．０。
実施例３７： ２−（｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝エトキシ）エチル ２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセテート
３７ａ． ２−｛２−［４−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）ピペラジニル］エトキシ｝エタン−１−オル
１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（１．０４ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及び実施例８ａの生成物（０．５２６ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のニート混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃから結晶化して標題化合物（１．４５ｇ、９３％）を黄色固形物として得た。融点３８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．６０〜３．７１（ｍｕｌｔ，６Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．５５〜２．６０（ｍｕｌｔ，６Ｈ）、２．４０（ｓ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｂｒ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７１．９、７０．４、６７．２、６０．９、５７．２、５４．４、５３．２、４５．７、２９．６。
３７ｂ． ２−（２−｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝エトキシ）エタン−１−オル
実施例３７ａの生成物（３．８５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中撹拌溶液に、１２Ｎ水性ＨＣｌ（２．４５ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ）、続いてｔ−ＢｕＯＮＯ（１．９９ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、上記混合物を濃縮しそして残渣をＥｔＯＡＣと水性Ｎａ２ＣＯ３間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、標題化合物（４．１０ｇ、９５％）を緑色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５９〜３．７０（ｍｕｌｔ，６Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、２．５０〜２．７０（ｍｕｌｔ，１１Ｈ）、１．８８（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７２．２、６７．９、６７．４、６１．７、５８．７、５７．７、５４．８、５３．４、２６．９。
３７ｃ． ２−（｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝エトキシ）エチル ２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセテート
実施例３７ｂの生成物（６．８０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝酢酸（９．２０ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（５．３０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中混合物を室温で３時間撹拌した。形成した固形物をろ過して除去し、そしてろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃで溶出して標題化合物（１２．０ｇ、７４％）を緑色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６２〜３．６９（ｍｕｌｔ，５Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．４４〜２．５３（ｍｕｌｔ，８Ｈ）、２．３７（ｓ，２Ｈ）、１．８６（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．６、１６８．０、１５５．９、１３９．１、１３５．８、１３３．８、１３１．０、１３０．７、１３０．５、１２９．０、１１４．８、１１２．３、１１１．４、１０１．３、６８．７、６８．０、６３．９、５８．７、５７．５、５５．５、５５．２、５３．７、３０．１、２６．９、１３．３。
実施例３８： ２−（２−｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝エトキシ）エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
３８ａ． ２−（２−｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝エトキシ）エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
実施例３７ｂの生成物（３．０８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパン酸（２．７０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（２．４０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中混合物を室温で３時間撹拌した。形成した固形物をろ過して除去し、そしてろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃで溶出して標題化合物（５．４ｇ、９１％）を緑色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５〜７．６９（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．３８〜７．４１（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．０８〜７．１３（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、２．３３〜２．４０（ｍｕｌｔ，７Ｈ）、１．８３（ｓ，６Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．２、１５７．３、１３５．３、１３３．４、１２９．０、１２８．６、１２６．８、１２５．９、１２５．６、１１８．７、１０５．２、６８．５、６８．４、６７．８、６３．６、５８．６、５７．３、５４．９、５３．４、４５．０、２６．７、１８．３。
実施例３９： ４−（｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）フェニル ２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセテート
３９ａ． ２−メチル−１−ピペラジニルプロパン−２−チオール
実施例８ａの生成物（１５．５ｇ、０．１７６ｍｏｌ）及びピペラジン（３０．０ｇ、０．５０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を４時間撹拌還流した。溶媒を留去し、そして粗製物質を１：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサンから結晶化して標題化合物（２１ｇ、８２％）を白色フレークとして得た。融点５５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．８５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）。
３９ｂ． ４−｛［４−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）ピペラジニル］カルボニル｝フェニルアセテート
実施例３９ａの生成物（２．５０ｇ、１４．４ｍｏｌ）、４−アセトキシ安息香酸（２．６０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（３．００ｇ、１４．４ｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中混合物を１時間撹拌した。形成した固形物をろ過して除去し、そしてろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物（４．２０ｇ、８８％）を白色固形物として得た。融点１２１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．４３（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、７．１０〜７．１４（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．３〜３．９（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、２．６〜２．８（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．６、１６８．２、１５１．０、１３２．７、１２７．９、１２１．１、７０．４、５４．７、４５．５、２９．６、２０．５。
３９ｃ． ４−｛［４−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）ピペラジニル］メチル｝フェノール
実施例３９ｂの生成物（１．００ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ、６．０ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を１時間加熱還流した。混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ上に注ぎ、ろ過し、そして濃縮した。得られた物質をＥｔＯＡｃから結晶化精製して、標題化合物（０．８１ｇ、９８％）を白色桿状物として得た。融点８１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、２．７〜２．８（ｂｒ，４Ｈ）、２．５〜２．６（ｂｒ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５６．０、１３１．１、１２７．０、１１５．７、７０．８、６２．４、５４．５、５３．１、４６．３、３０．１。
３９ｄ． ４−（｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）フェノール
実施例３９ｃの生成物（０．３７ｇ、１３ｍｍｏｌ）及び１２Ｎ水性ＨＣｌ（０．２２ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中０℃の撹拌溶液にｔ−ＢｕＯＮＯ（０．２０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この混合物を水性ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：９のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶出して標題化合物（０．３８ｇ、９８％）を緑色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．４〜２．７（ｍｕｌｔ，８Ｈ）、１．８５（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５５．８、１３１．１、１２７．１、１１５．７、６７．９、６２．４、５８．７、５４．５、５３．０、２６．９。
３９ｅ． ４−（｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝メチル）フェニル ２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセテート
実施例３９ｄの生成物（０．３８ｇ、０．００１３ｍｏｌ）、２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝酢酸（０．４７ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（０．２７ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）溶液を室温で３０分間撹拌した。形成した固形物をろ過して除去し、そしてろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して標題化合物（０．４９ｇ、６２％）を緑色油状物として得、そしてこれを放置して固化させた。融点９０〜９２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１〜６．８（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．６〜２．７（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．２〜２．４（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、１．８５（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．１、１６８．０、１５６．０、１４９．６、１３９．１、１３６．０、１３５．４、１３３．７、１３１．０、１３０．７、１３０．４、１３０．０、１２８．９、１２１．０、１１４．８、１１１．９、１１１．６、１０１．１、６７．９、６２．０、５８．７、５５．５、５５．１、５３．０、３０．３、２６．８、１３．３。
実施例４０： ５−（｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝カルボニル）−２−ピリジル ２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセテート
４０ａ． ６−ヒドロキシ（３−ピリジル） ４−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）ピペラジニルケトン
６−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸（５．６８ｇ、４０．８６ｍｍｏｌ）及び実施例３９ａの生成物（７．８２ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中撹拌懸濁物に、ＨＯＢｔ（５５ｍｇ）、次いでＤＣＣ（９．２５ｇ、４４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。ろ過して固形物を除去し、そしてろ液を留去して粗製物質を得、そしてこれをカラムクロマトグラフィーにかけ、１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出精製して標題化合物（９．０ｇ、３０．５１ｍｍｏｌ、７４．７％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び９．４，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ）、３．５６〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．６４〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，２Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．５、１６４．８、１４１．０、１３６．１、１１９．８、１１５．２、７１．０、５５．３、４６．１、３０．２。
４０ｂ． ６−ヒドロキシ（３−ピリジル）−４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニルケトン
実施例４０ａの生成物のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中撹拌氷冷溶液にトリフルオロ酢酸（４．７ｍｌ、６１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次にｔ−ＢｕＯＮＯ（３．８４ｇ、３３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間冷たいままで維持し、その後飽和Ｎａ２ＣＯ３中に注いだ。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥しそして留去して標題化合物を緑色固形物として得、そしてこれはそれ以上精製しないで次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び９．４，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝９．４，１Ｈ）、３．４５〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．５５〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．４、１６４．５、１４０．７、１３６．２、１１９．６、１１４．９、６７．９、５８．４、５５．０、４５．５（ｂｒ）、２６．８。
４０ｃ． ５−（｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝カルボニル）−２−ピリジル ２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセテート
２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝酢酸の酸クロリド（１．１５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中撹拌氷冷溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４７ｍｌ、３．３８ｍｍｏｌ）、次いで実施例４０ｂの生成物（９９５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。これに続いてＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、そして残渣は短いシリカゲルカラムを通過させ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物（０．９９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、４９％）を粘着性の緑色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び８．３，１Ｈ）、７．６１〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び９．１，１Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．０２（ｓ，２Ｈ）、２．５５〜２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．５、１６８．２、１６６．７、１５８．３、１５６．１、１４７．１、１３９．２８、１３８．８、１３６．３、１３３．７、１３１．１、１３０．８、１３０．３、１３０．１、１２９．１、１１６．１、１１４．９、１１１．８、１１１．５、１１１．２５、１０１．１、６８．０、５８．４、５５．７、５５．０、３０．４、２６．９、１３．４。
実施例４１： ２−（｛２−［（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノイルオキシ］エチル｝｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）酢酸
４１ａ． ｔｅｒｔ−ブチル ２−（｛［（｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル］シクロヘキシル｝ジスルファニル）シクロヘキシル］メチル｝（２−ヒドロキシエチル）アミノ）アセテート
実施例２ｂの生成物（１３．０ｇ、３４．５７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中に溶解し、そしてｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１０．２ｍｌ、６９．０３ｍｍｏｌ）及び固形Ｋ２ＣＯ３（２３ｇ）を順次加えた。得られた懸濁物を室温で１２時間撹拌した。ろ過して固形物を除去し、そしてＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物（１８．２ｇ、８７．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５５〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｓ，４Ｈ）、２．８６〜２．８８（ｍ，８Ｈ）、１．４７（ｓ，１８Ｈ）、１．２０〜１．６７（ｍ，２０Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．０、８１．３、６５．８、５９．８、５９．７、５８．０、５６．２、３３．２、２８．１、２５．７、２２．３；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）、ｍ／ｚ ６０５（ＭＨ＋）。
４１ｂ． ２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝｛［（｛［（｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝｛２−［（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノイルオキシ］エチル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝ジスルファニル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のＤＣＣ（４．９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を、実施例４１ａの生成物（６．０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパン酸（４．５６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中０℃の撹拌溶液に滴下して加えた。得られた懸濁物を室温で１時間撹拌した。ろ過して沈殿物を除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮して緑色油状物を得、そしてこれをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物（９．８ｇ、９６％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５〜７．６９（ｍｕｌｔ，６Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．７及び８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８〜７．１３（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，６Ｈ）、３．８１〜４．０６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．４０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．９１（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，４Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．０３〜１．５７（ｍｕｌｔ，２０Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．５、１７４．０、１５７．６、１３５．３、１３３．７、１２９．２、１２８．９、１２７．２、１２６．１、１２６．０、１１９．０、１０５．６、６６．４、６２．６、５８．５、５６．０、５５．７、５５．３、４５．４、３３．０、２５．４、２２．１、１８．４；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）、ｍ／ｚ ９１７（ＭＨ＋）。
４１ｃ． ２−（｛［（｛［（（カルボキシメチル）｛２−［（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノイルオキシ］エチル｝アミノ）メチル］シクロヘキシル｝ジスルファニル）シクロヘキシル］メチル｝｛２−［（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノイルオキシ］エチル｝アミノ）酢酸
実施例４１ｂの生成物（９．４ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中に溶解し、そしてその後ＴＦＡ（２５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。この混合物を、濃ＮＨ４ＯＨ（４０ｍｌ）で塩基性にした粉砕氷上に注いだ。この水性生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を留去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して標題化合物（８．３ｇ、８８％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．４０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．０１（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、２．８１（ｓ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、１．１８〜１．５７（ｍ，２０Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．７（２Ｃ）、１６８．２、１５６．０、１３９．２、１３６．０、１３３．８、１３１．１、１３０．８、１３０．６、１２９．１、１１４．９、１１２．２、１１１．５、１０１．４、６５．８、６３．１、５８．２、５６．０、５５．７（２Ｃ）、３３．１、３０．１、２５．６、２２．１、１３．３；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）、ｍ／ｚ １１７３（ＭＨ＋）。
４１ｄ． ２−（｛２−［（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノイルオキシ］エチル｝｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）酢酸
実施例４１ｃの生成物（６．２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（３０ｍｌ）中に溶解しそして粉末亜鉛（１２ｇ）を加えた。得られた懸濁物を室温で１２時間撹拌した。ろ過して無機固形物を除去し、そしてＨＯＡｃ（２５ｍｌ）で洗浄した。ろ液を粉砕氷（１００ｇ）中の濃ＮＨ４ＯＨで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を留去して白色の泡状物（４ｇ）を得、そしてこれは引き続いてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）、続いて９０％ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸エステル（１．１ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）をシリンジで添加した。得られた緑色の溶液を０℃で１５分間撹拌し、そしてその後粉砕氷（約１５ｇ）上に注いだ。この混合物が僅かに塩基性になるまで１０％Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を留去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１のＥｔＯＡＣ：ヘキサンで溶出して標題化合物（２．1g、３２％）を緑色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４〜７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．７及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜４．１４（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．９０〜２．９７（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．３０〜２．３４（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝３．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５〜１．８２（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．７、１７４．４、１５７．６、１３５．３、１３３．７、１２９．３、１２８．９、１２７．２、１２６．１、１２６．０、１１９．０、１０５．６、６７．１、６３．９、６２．６、５７．７、５５．３、５５．２、４５．４、３４．２、２５．４、２１．９、１８．３；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）、ｍ／ｚ ４８９（ＭＨ＋）。
実施例４２： ２−｛［２−（２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセチルオキシ）エチル］｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ｝酢酸
４２ａ． ２−｛｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝［（｛［（｛｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝［２−（２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］ジスルファニル｝シクロヘキシル）メチル］アミノ｝エチル ２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のＤＣＣ（８．８ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を、実施例４１ａの生成物（５．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、２−｛１−［（クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝酢酸（６．５ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中０℃の撹拌溶液に滴下して加えた。得られた懸濁物を室温で１時間撹拌した。ろ過して沈殿物を除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮して緑色油状物を得、そしてこれをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物（８．３ｇ、７１．５％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．８２（ｓ，６Ｈ）、３．６６（ｓ，４Ｈ）、３．３９（ｓ，４Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，１８Ｈ）、１．３８〜１．６５（ｍ，２０Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．１、１７０．７、１５６．０、１３９．１、１３５．８、１３３．９、１３１．１、１３０．７、１３０．６、１２９．０、１１４．９、１１２．５、１１１．６、１０１．３、８０．９、６５．４、６３．７、５７．５、５６．０、５５．６、５４．８、３２．８、３０．２、２８．２、２５．７、２２．３、１３．３；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）、ｍ／ｚ １２８５（ＭＨ＋）。
４２ｂ． ２−｛［（｛［（｛（カルボキシメチル）［２−（２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−イル｝アセチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］ジスルファニル｝シクロヘキシル）メチル］［２−（２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセチルオキシ）エチル］アミノ｝酢酸
実施例４２ａの生成物（８．３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解し、そしてその後ＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌しそしてその後、濃ＮＨ４ＯＨ（２０ｍｌ）で塩基性にした粉砕氷上に注いだ。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を留去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して標題化合物（４．８ｇ、６４％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，６Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．４０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．０１（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、２．８１（ｓ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、１．１８〜１．５７（ｍ，２０Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．７（２Ｃ）、１６８．２、１５６．０、１３９．２、１３６．０、１３３．８、１３１．１、１３０．８、１３０．６、１２９．１、１１４．９、１１２．２、１１１．５、１０１．４、６５．８、６３．１、５８．２、５６．０、５５．７（２Ｃ）、３３．１、３０．１、２５．６、２２．１、１３．３；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）、ｍ／ｚ １１７３（ＭＨ＋）。
４２ｃ． ２−｛［２−（２−｛１−［（４−クロロフェニル）カルボニル］−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセチルオキシ）エチル］｛［（ニトロソチオ）シクロヘキシル］メチル｝アミノ｝酢酸
実施例４２ｂの生成物（４．５０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（２２ｍｌ）中に溶解し、そして粉末亜鉛（９ｇ）を加えた。得られた懸濁物を室温で１２時間撹拌した。ろ過して固形物を除去し、そしてＨＯＡｃ（２５ｍｌ）で洗浄した。ろ液は粉砕氷（１００ｇ）中で濃ＮＨ４ＯＨを使用して塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を留去して白色泡状物（４ｇ）を得、そしてこれは引き続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（３５ｍｌ）の混合物中に溶解し、そして０℃に冷却した。濃ＨＣｌ（５ｍｌ）、続いて９０％のｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸エステル（１ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた緑色の溶液を室温で１５分間撹拌し、そしてその後粉砕氷（約１０ｇ）上に注いだ。混合物が塩基性になるまで１０％のＮａ２ＣＯ３（１０ｍｌ）を添加し、そしてこの水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物（２．５ｇ、５３％）を緑色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．５及び９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８〜２．４７（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３７〜１．９６（ｍ，８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．７、１７０．６、１６８．４、１５６．１、１３９．３、１３６．１、１３３．９、１３１．２、１３０．８、１３０．６、１２９．１、１１５．１、１１２．２、１１１．７、１０１．３、６７．４、６３．９、６２．８、５８．２、５５．７、３４．５、３０．１、２５．５、２２．０、１３．４；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）、ｍ／ｚ ６１６（ＭＨ＋）。
実施例４３： ２−（メチル｛１−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
４３ａ． １−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）ピペリジン−４−オン
１−（８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−メチルプロパン−２−チオール（Synthesis、１９９９年７月、１１０６）（１．１５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）中撹拌溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍｌ）を加えた。この混合物を７０℃で一夜加熱し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして留去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてそれ以上固形物が形成されなくなるまでＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを添加して酸性にした。溶媒を傾瀉し、そしてその後固形物をＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして留去して標題化合物（０．９０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、９７％）緑色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９６（ｔ，Ｊ＝６．０，４Ｈ）、２．５２（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝６．０，４Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）。
４３ｂ． ２−｛メチル［１−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）（４−ピペリジル）］アミノ｝エタン−１−オル
実施例４３ａの生成物（９３１ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に２−（メチルアミノ）エタノール（７４８ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．１７ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を水中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出精製して標題化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５３（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）、２．９０〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）、２．１９〜２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４９〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６１．４、５８．０、５５．７、５４．６、４６．４、３６．９、３０．０、２８．２。
４３ｃ． ２−（メチル｛１−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）エタン−１−オル
実施例４３ｂの生成物（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中氷冷溶液にトリフルオロ酢酸（２３３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、ｔ−ＢｕＯＮＯを加え、そしてこの反応物を冷たいままで３０分間維持した。次に、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして留去して標題化合物を緑色油状物として得た。この生成物はそれ以上精製しないで次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５２（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．８３〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）、２．２９〜２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，２Ｈ）、１．８５（ｓ，６Ｈ）、１．４９〜１．６２（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６７．９、６１．２、５８．９、５８．１、５５．８、５４．５、３６．９、２８．２、２６．８。
４３ｄ． ２−（メチル｛１−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］（４−ピペリジル）｝アミノ）エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
実施例４３ｃの生成物（２７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパン酸（２５８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（２３２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ろ過して固形物を除去し、そして溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、１：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出精製して標題化合物を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４〜７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．６７〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、４．０９〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，２Ｈ）、３．０１〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．６２〜１．８２（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．４、１５７．５、１３３．６、１３３．５、１２９．１、１２８．８、１２７．０、１２６．１、１２５．８、１１８．８、１０５．４、６７．７、６３．１、６０．７、５８．８、５５．４、５５．１、５１．６、４５．３、３８．４、２８．１、２７．９、２６．７、１８．５。
実施例４４： ３−｛（４Ｓ）−４−［１−メチル−１−（ニトロソチオ）エチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝プロピル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
４４ａ． （２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−３−［（２，４，６−トリメトキシフェニル）メチルチオ］ブタン酸
（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−３−スルファニルブタン酸（５．０ｇ、７０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中懸濁物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（５４ｍｌ、７０３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（１３７ｍｌ）中の２，４，６−トリメトキシベンジルアルコール（６．６４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。撹拌は０℃で１時間そして室温で２時間継続し、溶媒を真空下で除去し、そして残渣を高度の真空下で３時間乾燥した。粗製の赤色固形物を１：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃから結晶化して標題化合物１０．５ｇ（９５％）を白色固形物として得、そしてこれはそれ以上精製しないで次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１０（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，６Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４０〜４．１０（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）。
４４ｂ． （２Ｓ）−２−アミノ−３−［（２，４，６−トリメトキシフェニル）メチルチオ］ブタン−１−オル
実施例４４ａの生成物（１０．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中撹拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、６４ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１時間そしてその後室温で２時間撹拌した。過剰の還元剤は、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを０℃で滴下して加えることによって注意して破壊した。顆粒状の白色沈殿物をろ過して除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中３０％のＭｅＯＨで洗浄した。合わせたろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして留去して標題化合物７．６ｇ（７６％）を黄色油状物として得、そしてこれはそれ以上精製しないで次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１０（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．６０〜３．４０（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．３６〜３．４３（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、２．９３〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）。
４４ｃ． （４Ｓ）−４−［１−メチル−１−（２，４，６−トリメトキシフェニルチオ）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ジエチルカーボネート（５０ｍｌ）及び実施例４４ｂの生成物（７．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間加熱した。溶媒を留去し、そして得られた淡褐色スラリーを室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてろ過して残っているＫ２ＣＯ３の大部分を除去した。ろ液を真空下で留去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物２．６ｇ（３２％）を粘性の黄色油状物として得た。未反応物４４ｂはＣＨ２Ｃｌ２中２０％のＭｅＯＨで溶出して回収することができる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８６（ｓ，２Ｈ）、５．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３６〜４．４３（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、４．２３〜４．２９（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、４．０４〜４．１０（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，６Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６０．７、１５９．４、１５８．７、１０６．１、９０．８、６６．４、５９．４、５６．０、５５．５、４７．１、２３．９、２２．３、２０．３、１４．３；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ３４２（Ｍ＋Ｈ）、３５９（Ｍ＋ＮＨ４）、３６４（Ｍ＋Ｎａ）。
４４ｄ． ３−ブロモ−１−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）プロパン
イミダゾール（０．５２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５．８０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−プロパノール（５．３５ｇ、３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に室温で連続的に添加した。得られた懸濁物を室温で２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を加えた。この溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空下室温で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物２．１ｇ（２２％）を無色の揮発性液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０２〜２．０６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ）、０．０７（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６０．６、３５．７、３０．８、２６．１、−５．２。
４４ｅ． （４Ｓ）−４−｛１−メチル−１−［（２，４，６−トリメトキシフェニル）メチルチオ］エチル｝−３−［３−（１，１，２，２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）プロピル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
実施例４４ｃの生成物（２．１８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に窒素下でＮａＨ（０．３２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた懸濁物を室温で２０分間撹拌して赤褐色溶液を得た。乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例４４ｄの生成物（１．９４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ：Ｈ２Ｏ間に分配し、そして有機層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過した。溶媒を留去した後の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１９〜１：３のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物１．６６ｇ（５１％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１１（ｓ，２Ｈ）、４．３８〜４．４２（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、４．０５〜４．１１（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．９３〜３．９６（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８〜３．７１（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．３４〜３．４４（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、１．６６〜１．９６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、０．０４（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６０．７、１５９．５、１５８．７、１０７．０、９０．８、６５．７、６１．７、６０．６、５５．９、５５．４、４８．３、４２．６、３０．３、２６．８、２６．０、２２．２、２０．４、１８．４、−５．３；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）、５３６（Ｍ＋Ｎａ）。
４４ｆ． （４Ｓ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−｛１−メチル−１−［（２，４，６−トリメトキシフェニル）メチルチオ］エチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４．０ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を実施例４４ｅの生成物（１．６６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に０℃で滴下して加えた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。溶媒を留去した後の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１のＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して標題化合物１．０５ｇ（８１％）を無色の粘性油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１２（ｓ，２Ｈ）、４．２８〜４．３３（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、４．１２〜４．１９（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．９５〜３．９８（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．５４〜３．７０（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．７８〜１．８５（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６０．９、１６０．８、１５８．７、１０６．８、９０．９、６５．７、６２．０、５９．１、５６．０、５５．５、４７．６、４１．７、３０．３、２５．６、２３．２、２０．６；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ）、４１７（Ｍ＋ＮＨ４）、４２２（Ｍ＋Ｎａ）。
４４ｇ． ３−（（４Ｓ）−４−｛１−メチル−１−［（２，４，６−トリメトキシフェニル）メチルチオ］エチル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）プロピル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中のＤＣＣ（０．３９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、実施例４４ｆの生成物（０．６４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸（０．３７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中撹拌溶液に０℃で滴下して加えた。得られた懸濁物を０℃で１時間、次いで室温で１６時間撹拌した。沈殿したＤＣＵをろ過して除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２％、５％〜１０％のＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して標題化合物０．７５ｇ（７７％）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．７１（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．３９〜７．４２（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．０８〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．０９（ｓ，２Ｈ）、４．２７〜４．３２（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、４．０２〜４．１５（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）、３．７０〜３．９１（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．６４〜３．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４〜３．６２（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．２６〜３．３６（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、１．８３〜２．０３（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．７、１６０．８、１５９．４、１５８．７、１５７．８、１３５．７、１３３．９、１２９．４、１２９．１、１２７．３、１２６．３、１２６．１、１１９．２、１０６．８、１０５．７、９０．８、６５．６、６２．２、６１．６、５５．９、５５．５、５５．４、４８．０、４５．６、４２．２、２６．５、２５．８、２２．７、２０．５、１８．６；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ６１２（Ｍ＋Ｈ）、６２９（Ｍ＋ＮＨ４）。
４４ｈ． ３−［（４Ｓ）−４−（１−メチル−１−スルファニルエチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロピル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
実施例４４ｇの生成物（０．７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を水（４９０μｌ）、フェノール（４９０ｍｇ）、アニソール（４９０μｌ）そして最後にトリフルオロ酢酸（６．０ｍｌ）で処理した。この溶液を室温で１時間撹拌し、そして真空下で留去して黄色油状物を得た。この黄色油状物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：９、２：８〜１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物０．４４ｇ（８３％）を白色針状物として得た。融点１１８℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．７２（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．３９〜７．４２（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．０５〜４．２１（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝３．１、７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８〜３．５８（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．３２〜３．３６（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．１９〜３．２２（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、１．８２〜２．０９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．７、１５９．０、１５７．９、１３５．９、１３３．９、１２９．４、１２９．０、１２７．４、１２６．３、１２６．０、１１９．３、１０５．８、６５．６、６５．４、６１．８、５５．５、４７．２、４５．６、４２．５、２８．９、２７．２、２６．４、１８．６；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋Ｈ）、４４９（Ｍ＋ＮＨ４）。元素分析：計算値（Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ５Ｓとして）：Ｃ、６４．０１；Ｈ、６．７７；Ｎ、３．２５；Ｓ、７．４３。実験値：Ｃ、６３．９５；Ｈ、６．８１；Ｎ、３．０７；Ｓ、７．２６。
４４ｉ． ３−｛（４Ｓ）−４−［１−メチル−１−（ニトロソチオ）エチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝プロピル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸エステル（０．１７ｍｌ、０．１５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に実施例４４ｇの生成物（０．３２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃で滴下して加えた。得られた緑色溶液を０℃で１０分間そして室温で２０分間暗所で撹拌した。溶媒を留去した後の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：４〜１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物０．２６ｇ（７６％）を緑色固形物として得た。融点１１６〜１１７℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．７１（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．０９〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，３Ｈ）、４．０５〜４．１８（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｑｕａｒｔ，Ｊ＝２．９、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５〜３．６４（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．０９〜３．１９（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、１．７２〜２．０２（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．７、１５８．８、１５７．９、１３５．７、１３３．９、１２９．４、１２９．１、１２７．４、１２６．３、１２６．０、１１９．２、１０５．７、６５．１、６３．２、６１．７、５８．９、５５．４、４５．５、４２．５、２６．３、２５．２、２４．６、１８．６；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）、４７８（Ｍ＋ＮＨ４）。元素分析：計算値（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓとして）：Ｃ、５９．９８；Ｈ、６．１３；Ｎ、６．０８；Ｓ、６．９６。実験値：Ｃ、５９．９５；Ｈ、６．０８；Ｎ、５．８９；Ｓ、６．８９。
実施例４５： ｛エトキシ［３−メチル−３−（ニトロソチオ）ブトキシ］ホスホニル｝メチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
４５ａ． （ジエトキシホスホリル）メチル（２Ｓ）−２−［６−メトキシ（２−ナフチル）］プロパノエート
（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル）プロパン酸（４．８ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）、ジエチル（ヒドロキシメチル）ホスホネート（３．７６ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．２９ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（触媒量）のＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。この反応物を０．３Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）に取り、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で留去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出精製して標題化合物を粘性の油状物として得た、５．２３ｇ（６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０〜７．６８（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．４３〜７．３７（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．１５〜７．０９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５〜３．８５（ｍｕｌｔ，５Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５〜１．１（ｍｕｌｔ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．５（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝７．９Ｈｚ）、１５７．７、１３４．９、１３３．７、１２９．１、１２８．８、１２７．１、１２６．１、１１９．０、１０５．５、６２．７１、６２．６２、６２．６１、６２．５２、５７．１（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝１６７．０Ｈｚ）、５５．２、４５．１、１８．３、１６．２０、１６．１８、１６．１２、１６．１１；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋Ｈ）。元素分析：計算値（Ｃ１９Ｈ２５Ｏ６Ｐとして）：Ｃ、６０．０；Ｈ、６．６２。実験値：Ｃ、５９．８３；Ｈ、６．４１。
４５ｂ． （エトキシ（ヒドロキシホスホリル））メチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
実施例４５ａの生成物（３．２５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８０ｍｌ）中混合物をアルゴン下８０℃で２４時間加熱した。ＤＭＦを真空下で除去した。得られた粘性油状物をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、そしてＤＯＷＥＸ−５０Ｗ−Ｈ＋樹脂（１０ｇ）で処理した。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。ろ過して樹脂を除去し、そしてろ液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に溶解した。この溶液を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣を真空下で乾燥して標題化合物を透明な油状物として得た、２．６１ｇ（８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４〜７．７０（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．４１〜７．３８（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．２０〜７．０９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，ＪＨ−Ｐ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０〜３．７８（ｍｕｌｔ，５Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７５．０（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝７．６Ｈｚ）、１５９．０、１３６．４、１３５．１、１３０．２、１３０．０、１２８．１、１２６．９、１１９．８、１０６．４、６３．３（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝６．１Ｈｚ）、５８．４（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝１６４．９Ｈｚ）、５５．５、４６．１、１８．７、１６．４（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝６．０Ｈｚ）；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ３５１．２（Ｍ−Ｈ）。
４５ｃ． （エトキシ｛３−メチル−３−［（２，４，６−トリメトキシフェニル）メチルチオ］ブトキシ｝ホスホリル）メチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
実施例４５ｂの生成物（１．６４１７ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（３．１１６８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍｌ、１８．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）中混合物を室温で１０分間撹拌した。得られた褐色の溶液に３−メチル−３−［（２，４，６−トリメトキシフェニル）メチルチオ］ブタン−１−オル（２．０２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（０．２６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。５．５時間後、ＤＭＦを減圧下で留去した。得られた褐色の油状物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に取った。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２×７５ｍｌ）、水（２×７５ｍｌ）、食塩水（７５ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出精製して標題化合物を粘性の油状物として得た、２．０８ｇ（７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７〜７．８３（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．４０〜７．３７（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、６．０９（ｓ，２Ｈ）、４．４０〜４．３７（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．３５〜４．１０（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、３．９８〜３．９０（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、１．９〜１．８６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．１７〜１．１１（ｍｕｌｔ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．４（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝７．７Ｈｚ）、１６０．２、１５８．５、１５７．５、１３４．７、１３３．６、１２９．０、１２８．７、１２７．０、１２５．９５、１２５．９３、１２５．９、１２５．８８、１１８．９、１０６．８、１０５．４、９０．５、６４．１９、６４．１２、６４．０５、６０．１、５７．９６、５７．８９、５５．７３、５５．６７、５５．６、５５．０９、５５．０４、４４．９、４３．７、４１．３、４１．２、２８．９、２０．２、１８．２、１６．１、１６．０；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ６５２（Ｍ＋ＮＨ４）。
４５ｄ． ［エトキシ（３−メチル−３−スルファニルブトキシ）ホスホニル］メチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を、実施例４５ｃの生成物（１．０４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）とＬ−システイン（２．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、そして室温で４５分間撹拌した。ＴＦＡを減圧下で留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）に取った。この溶液を水（５×１２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、３：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出精製して標題化合物を粘性の油状物として得た、０．６１ｇ（８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７〜７．６７（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．４０〜７．３７（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．４３〜４．３８（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．２〜３．８５（ｍｕｌｔ，５Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、１．８〜１．７（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２〜１．０５（ｍｕｌｔ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．２（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝７．０Ｈｚ）、１５７．５、１３４．７、１３４．６、１３３．５、１２９．０、１２８．６、１２６．９、１２５．９、１２５．８、１１８．８、１０５．３、６３．８、６３．７、６３．６、６２．７、６２．６、６２．５、５７．８、５５．５、５５．０、４５．７、４５．６、４４．８４、４４．８０、４２．３、３２．６、１８．１５、１８．０７、１６．０２、１５．９５；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）。
４５ｅ． ｛エトキシ［３−メチル−３−（ニトロソチオ）ブトキシ］ホスホニル｝メチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸エステル（０．４５ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）を実施例４５ｄの生成物のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に加え、そしてアルゴン下暗所で室温で２時間撹拌した。得られた緑色の溶液を減圧下で濃縮乾固した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、５：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出精製して標題化合物を油状物として得た、２３７ｍｇ（４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８〜７．６５（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．４０〜７．３６（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．４４〜４．３６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．２〜３．８５（ｍｕｌｔ，５Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．３７〜２．３３（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｓ，３Ｈ）、１．６〜１．５７（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、１．２〜１．１２（ｍｕｌｔ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．２（ｄ，ＪＣ−Ｐ＝７．０Ｈｚ）、１５７．５、１３４．７、１３４．６、１３３．５、１２９．０、１２８．６、１２６．９、１２５．９、１２５．８、１１８．８、１０５．３、６３．８、６３．７、６３．６、６２．７、６２．６、６２．５、５７．８、５５．５、５５．０、４５．７、４５．６、４４．８４、４４．８０、４２．３、３２．６、１８．１５、１８．０７、１６．０２、１５．９５；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６： ６−（４−｛［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イルチオ）ヘキシル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
４６ａ． ４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％、２４．２４ｇ、８０〜１２１ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（６．４１ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）氷冷溶液に加えた。この反応物を氷浴中で１０分間、そして室温で３時間撹拌した。６％のＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍｌ）で反応を停止させた。得られた混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）を注意して加えた。有機層を分離し、そして水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解し、そしてヘキサン（約１２０ｍｌ）でトリチュレートして標題化合物を沈殿させた。白色固形物を焼結ガラス漏斗上に集めそしてヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、そして残渣を上記したようにして処理して、第２の収穫物を得た。この固形物を真空下で乾燥して、標題化合物を白色粉末として得た、５．８ｇ（８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．１、１６３．３、１５９．４、１２４．７、９７．１５、３９．１；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ １９３（Ｍ＋Ｈ）。元素分析：計算値（Ｃ５Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓとして）：Ｃ、３１．１８；Ｈ、２．６２；Ｎ、１４．５４。実験値：Ｃ、３１．２１；Ｈ、２．６３；Ｎ、１４．５５。
４６ｂ． ６−（４−クロロピリミジン−２−イルチオ）ヘキサン−１−オル
６−メルカプト−１−ヘキサノール（１．４ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．４２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中懸濁物に加え、そして室温で１０分間撹拌し、次いでドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。実施例４６ａの生成物（１．７４ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の懸濁物を上記混合物に加え、そして−７８℃で２．５時間撹拌した。水（２０ｍｌ）で反応を停止させ、そしてＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で抽出した。この抽出物を水（２×１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出精製して標題化合物を粘性の油状物として得た、１．８ｇ（８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，１Ｈ）、１．８〜１．４（ｍｕｌｔ，８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．４、１６０．７、１５７．８、１１６．２、６２．３、３２．３、３０．８、２８．６、２８．３、２５．１；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ２４７（Ｍ＋Ｈ）。
４６ｃ． １−アミノ−２−メチルプロパン−２−チオール
２−メルカプト−２−メチル−１−プロピルアミン塩酸塩（８ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中懸濁物にトリエチルアミン（２０ｍｌ、１４３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、そしてろ過した。ろ液を留去して、標題化合物を揮発性の固形物（３．９５ｇ、９１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７７（ｓ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５６．２、４６．９、２９．６。
４６ｄ． ６−｛４−［（２−メチル−２−スルファニルプロピル）アミノ］ピリミジン−２−イルチオ｝ヘキサン−１−オル
実施例４６ｂの生成物（１．６５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）及び実施例４６ｃの生成物（１．９１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４０ｍｌ）溶液を、冷凍−ポンプ−解凍サイクルを２回行って脱気し、そしてアルゴンで覆った。この反応物を７０℃に一夜加熱し、そしてその後ピリジンを留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物０．５７ｇ（２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｂｒ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｂｒ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，１Ｈ）、１．７９（ｓ，１Ｈ）、１．８〜１．２（ｍｕｌｔ，８Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．９、１６１．８、１５４．８、１００．０、６２．２、５３．３、４５．４、３２．４、３０．３、２９．９、２９．３、２８．５、２５．２；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）。
４６ｅ． ６−（４−｛［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イルチオ）ヘキサン−１−オル
ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸エステル（９０％、０．３ｍｌ、２．２７ｍｍｏｌ）を、実施例４６ｄの生成物（０．５５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）及びＨＣｌ（１Ｎ、２ｍｌ）中溶液に加えた。この混合物を暗所で室温で３時間撹拌した。この反応混合物を分配し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で塩基性にした。水性層を分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、３：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出精製して標題化合物を緑色油状物として得た、０．４３ｇ（７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｂｒ，１Ｈ）、４．２１（ｂｒ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２（ｓ，６Ｈ）、１．８〜１．４（ｍｕｌｔ，８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．０、１６１．９、１５４．８、１００．６、６２．３、５７．３、５０．４、３２．４、３０．４、２９．３、２８．６、２６．７、２５．２；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ）。
４６ｆ． ６−（４−｛［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イルチオ）ヘキシル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
実施例４６ｅの生成物（０．３５５ｇ、１．０３ｇ）、（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパン酸（０．２５１７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２４１１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（５ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液を室温で２．５時間撹拌した。この反応物を水（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍｌ）で洗浄した。これらの水性洗浄物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、３：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出精製して標題化合物を緑色油状物として得た、０．４６ｇ（７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．６５（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．４１〜７．３７（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．１３〜７．０９（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、５．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｂｒ，１Ｈ）、４．１５（ｂｒ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８〜３．８３（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｓ，６Ｈ）、１．６５〜１．５３（ｍｕｌｔ，７Ｈ）、１．３７〜１．２４（ｍｕｌｔ，４Ｈ）；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ５５７．０（Ｍ＋Ｈ）。元素分析：計算値（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓ２として）：Ｃ、６０．４１；Ｈ、６．５２；Ｎ、１０．０６。実験値：Ｃ、６０．１４；Ｈ、６．３７；Ｎ、９．７８。
実施例４７： ｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［１−メチル−１−（ニトロソチオ）エチル］−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル｝メチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
４７ａ． （２Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］−３−メチルブタン酸
（２Ｓ）−アミノ−３−メチル−３−スルファニルブタン酸（１１．５ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中懸濁物をトリフルオロ酢酸（１３．７ｍｌ）で処理し、そして室温で撹拌して溶解した。次いで、この混合物を窒素下で−１０℃に冷却した。４−メトキシベンジルクロリド（１０．５ｍｌ、７７．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）溶液を１．５時間かけて別の漏斗から滴下して加えた。撹拌は室温で１．５時間継続した。メタノール（１０ｍｌ）を添加して沈殿物を溶解した。この粗製反応物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中に溶解し、そして水（７×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた水性抽出物を冷凍して凍結乾燥した。残渣をメタノール／水（１：３、２００ｍｌ）中に溶解し、そして重炭酸ナトリウムを使用してｐＨを６〜７にした。ろ過して白色固形物を単離し、ＭｅＯＨ／水（１：３）ですすぎ、そして乾燥して標題化合物（６．９２ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９〜３．７６（ｍ，５Ｈ）、３．５１（ｓ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）。
４７ｂ． （４Ｓ）−４−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］−イソプロピル｝−１，３−オキサゾリジン−２，５−ジオン
実施例４７ａの生成物（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を窒素下０℃でＴＨＦ（４５ｍｌ）中に懸濁した。ホスゲンの溶液（１７ｍｌ、３３．４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで２２時間室温に加温した。真空下で溶媒を除去した。黄色を帯びた油状物はそれ以上精製しないで高度の真空下で一夜乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．８２〜３．７３（ｍ，５Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋ＮＨ４）。
４７ｃ． メチル（２Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］−３−メチルブタノイルアミノ｝−３−ヒドロキシプロパノエート
窒素下−７８℃のメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩（１．７３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中撹拌懸濁物に、トリエチルアミン（３．９ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）及び実施例４７ｂの生成物のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を加えた。得られた溶液を−７８℃で４時間撹拌し、そしてその後一夜室温に加温した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔ２ＯとＨ２Ｏ間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して標題化合物（３．１７ｇ）を得、そしてこれはそれ以上精製しないで次の工程で使用した。マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋Ｈ）。
４７ｄ． （３Ｓ，６Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］−イソプロピル｝ピペラジン−２，５−ジオン
実施例４７ｃの生成物をトルエン（５０ｍｌ）中で２４時間還流し、徐々に室温に冷却し、そして−４℃で２４時間貯蔵した。ろ過して固形物を単離し、エーテルですすぎ、そして乾燥して標題化合物（０．８ｇ、４７ｂから２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｂｒ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、４．９２〜４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．０８〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８１〜３．７６（ｍ，５Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ３３９．０（Ｍ＋Ｈ）。
４７ｅ． （（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛１−［（４−メトキシフェニル）メチルチオ］−イソプロピル｝−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）メチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
実施例４７ｄの生成物（６２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパン酸（４２１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（２２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中混合物を窒素下室温で一夜攪拌した。ろ過して沈殿物を除去し、そして母液をＥｔ２Ｏ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１０ｍｌ）でトリチュレートした。沈殿した固形物をろ過して単離し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、そして乾燥して標題化合物（０．４６ｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６〜８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．１５〜７．４２（ｍ，５Ｈ）、６．８３〜６．８８（ｄ，２Ｈ）、４．４１〜４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７〜３．９７（ｍ，４Ｈ）、３．６６〜３．７７（ｍ，５Ｈ）、３．５６〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ５５１．０（Ｍ＋Ｈ）。
４７ｆ． ［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（１−メチル−１−スルファニルエチル）−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル］メチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
実施例４７ｅの生成物（４５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、アニソール（０．６１ｍｌ、５．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．３２ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸（０．６ｍｌ）を滴下して処理した。得られた溶液を０℃で３０分間、そしてその後室温で２時間撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏ（５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（５ｍｌ）で希釈した。沈殿した固形物をろ過して単離し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、そして乾燥して標題化合物（１６０ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｂｒ，１Ｈ）、８．２９（ｂｒ，１Ｈ）、７．７２〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．１６〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、４．４０〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｂｒ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，１Ｈ）、１．３６〜１．４９（ｍ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７３．６、１６５．７、１６５．４、１５７．３、１３５．３、１３３．３、１２９．２、１２８．４、１２６．９、１２６．３、１２５．６、１１８．７、１０５．７、６４．８、６４．６、５５．２、５３．３、４９．６、４４．３、３０．５、２９．７、１８．５；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ４３１（Ｍ＋Ｈ）。
４７ｇ． ｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［１−メチル−１−（ニトロソチオ）エチル］−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル｝メチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
実施例４７ｆの生成物（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を超音波処理によってＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、窒素下でｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸エステル（０．１４ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固形物をろ過して単離し、そして乾燥して標題化合物（１３０ｍｇ、８１％）を得た。融点＞１８０℃（分解）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７１〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．１５〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、３．８８〜４．３８（ｍ，８Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７３．５、１６５．４、１６４．５、１５７．２、１３５．３、１３３．３、１２９．２、１２８．３、１２６．９、１２６．３、１２５．６、１１８．７、１０５．７、６３．８、６３．２、６１．９、５５．１、５３．０、４４．３、２６．６、２５．９、１８．５；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例４８： ２−（Ｎ−メチル｛１−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］（４−ピペリジル）｝カルボニルアミノ）エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
４８ａ． エチル１−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）ピペリジン−４−カルボキシレート
ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３．６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）をベンゼン（５ｍｌ）中に溶解し、そして２，２−ジメチルチイラン（５．０４ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で２０時間撹拌し、水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物を留去し、そして残渣を真空下で乾燥して標題化合物５．４５ｇ（９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２〜２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．１９〜２．４０（ｍ，６Ｈ）、１．６１〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
４８ｂ． １−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
実施例４８ａの生成物（５．３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、そして水酸化ナトリウム（３．１ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして濃ＨＣｌを加えてｐＨ５．６にした。エタノールを加え、そして揮発物を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、そしてろ過した。フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そしてろ液を真空下で濃縮して標題化合物４．５ｇ（９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．１３（ｄ，２Ｈ）、２．５５〜２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．１７〜２．２６（９ｍ，１Ｈ）、１．７７〜１．９２（ｍ，５Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）。
４８ｃ． １−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペリジン−４−カルボン酸
実施例４８ｂの生成物（１．３１ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、そして２Ｎ ＨＣｌ（１２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、そして亜硝酸ナトリウム（１．６６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を加えた。この反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。エタノール（３０ｍｌ）を加え、そして揮発物を留去した。残渣をエタノール中に溶解し、そしてろ過して塩化ナトリウムを除去した。ろ液を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１００：１〜４０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出精製して標題化合物０．７３ｇ（４９％）を緑色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０４（ｓ，２Ｈ）、２．８７〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，２Ｈ）、２．３０〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｓ，６Ｈ）、１．６８〜１．８７（ｍ，４Ｈ）。
４８ｄ． （ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルボキサミド
Ｎ−メチルアミノエタノール（５．１ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）中に溶解し、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．７ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。揮発物を留去し、そして残渣を真空下で一夜乾燥して、標題化合物１１．２ｇ（９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７４（ｔ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
４８ｅ． ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−メチルカルボニルアミノ］エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
窒素雰囲気下で、（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパン酸（５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解し、そして４−ジメチルアミノピリジン（２．６５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、実施例４８ｄの生成物（３．８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、続いて１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、そして残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出精製して標題化合物６．０４ｇ（７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｔ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．１０〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．１２〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｑ，１Ｈ）、３．３４〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｄ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
４８ｆ． ２−（メチルアミノ）エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
実施例４８ｅの生成物（６．０４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解し、そしてアニソール（１．７ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（５０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。トルエンを加え、そして揮発物を留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、３０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出精製して標題化合物３．０ｇ（６８％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０〜７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．３３〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｑ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７３〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、２．９７（ｄ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，３Ｈ）。
４８ｇ． ２−（Ｎ−メチル｛１−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］（４−ピペリジル）｝カルボニルアミノ）エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエート
窒素雰囲気下で、実施例４８ｆの生成物（０．８５２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２０ｍｌ）中に溶解し、そして実施例４８ｃの生成物（０．７３０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、そして４−ジメチルアミノピリジン（０．１４５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６１４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で５時間撹拌した。沈殿物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出精製して標題化合物１．１ｇ（７２％）を緑色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．３２〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜４．３１（ｍ，３Ｈ）、３．６７〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．２５〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、２．７２（ｄ，１Ｈ）、２．６０（ｄ，１Ｈ）、１．８４〜２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．８１（ｓ，６Ｈ）、１．２５〜１．５０（ｍ，７Ｈ）。
実施例４９： ４−（｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝カルボニル）フェニル ２｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
４９ａ． ４−ヒドロキシフェニル ４−（２−メチル−２−スルファニルプロピル）ピペラジニルケトン
固形Ｋ２ＣＯ３（１５３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び実施例３９ｂの生成物（１．８６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中混合物を室温で１５分間撹拌した。無機固形物をろ過して除去し、そしてろ液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから結晶化して標題化合物（１．５０ｇ、９２％）を白色固形物として得た。融点４６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０〜３．４（ｂｒ，４Ｈ）、２．８〜２．５（ｂｒ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．２、１５８．７、１２８．９、１２５．３、１１５．３、７０．８、５５．１、４６．０、３０．０。
４９ｂ． ４−ヒドロキシフェニル ４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニルケトン
実施例４９ａの生成物（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中０℃の撹拌溶液に、１２Ｎ ＨＣｌ（０．２９ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮＯ（０．５１ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この混合物をＥｔＯＡｃと水性Ｎａ２ＣＯ３間に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して標題化合物（０．９５ｇ、９１％）を緑色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２（ｂｒ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｍ，２Ｈ）、３．８〜３．４（ｂｒ，４Ｈ）、３．０３（ｓ，２Ｈ）、２．７〜２．５（ｂｒ，４Ｈ）、１．８８（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．４、１５８．８、１２９．０、１２５．５、１１５．５、６８．０、５８．５、５５．２、２６．９。
４９ｃ． ４−（｛４−［２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル］ピペラジニル｝カルボニル）フェニル ２｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテート
実施例４９ｂの生成物（１．２０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベンゼン）酢酸（１．１０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（０．７７０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中混合物を室温で２時間撹拌した。形成した固形物をろ過して除去し、そしてろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出して標題化合物（２．０ｇ、９０％）を緑色固形物として得た。融点６１〜６２℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４〜６．４（ｍ，１２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．８〜３．３（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．７〜２．４（ｍｕｌｔ，４Ｈ）、１．７９（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．２、１６９．３、１５１．４、１４２．６、１３７．６、１３３．３、１３０．９、１２９．４、１２８．８、１２８．５、１２８．３、１２４．１、１２３．６、１２２．３、１２１．６、１１８．５、６８．０、５８．４、５５．１、３８．４、２６．９。
実施例５０： ３−［（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル）プロパノイルオキシ］−２−オキソプロピル−３−メチル−３−（ニトロソチオ）ブタノエート
５０ａ． ３−クロロ−２−オキソプロピル ３−メチル−３−［（２，４，６−トリメトキシフェニル）メチルチオ］ブタノエート
３−メチル−３−［（２，４，６−トリメトキシフェニル）メチルチオ］ブタン酸（３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（９７５ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物に、１．３−ジクロロアセトン（４．２３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を窒素下０℃で加えた。この反応混合物を室温に加温し、そして４８時間撹拌した。溶媒を留去した後の残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０〜３０％）で溶出して標題化合物を黄色油状物（２．１９ｇ、５７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１２（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．８６〜３．８０（ｍｕｌｔ，１１Ｈ）、２．８３（ｓ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９６．５、１７０．１、１６０．４、１５８．６、１０７．３、９０．７、６６．４、５５．８、５５．３、４６．３、４５．９、４３．８、２８．２、２０．９；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋ＮＨ４）。
５０ｂ． ３−［（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル）プロパノイルオキシ］−２−オキソプロピル ３−メチル−３−［（２，４，６−トリメトキシフェニル）メチルチオ］ブタノエート
（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル）)プロパン酸（１．２５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５４５ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中撹拌混合物に、実施例５０ａの生成物（２．１９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を窒素下室温で加えた。この反応混合物を４．５日間撹拌した。溶媒を留去した後に残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（８０％〜１００％）で溶出して標題化合物（７００ｍｇ、２１．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０〜７．７３（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．１２〜７．１７（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、６．０９（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５〜４．０２（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍｕｌｔ，１１Ｈ）、２．７８（ｓ，２Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）。
５０ｃ． ３−［（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル）プロパノイルオキシ］−２−オキソプロピル−３−メチル−３−スルファニルブタノエート
実施例５０ｂの生成物（７００ｍｇｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、フェノール（１３２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、アニソール（０．１４ｍｌ、１．５１ｍｍｏｌ）、水（０．０３ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（４．２ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解した。この溶液をＮａＨＣＯ３で注意しながら中和した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２：８のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物（２５０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲδ７．６９〜７．７４（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．１６〜７．１１（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４〜４．０２（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１９７．８、１７３．８、１６９．７、１５７．８、１３４．８、１３３．８、１２９．３、１２８．９、１２７．３、１２６．１、１１９．１、１０５．７、６６．６、５５．３、４９．９、４５．０、４１．５、３２．４、１８．４；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ４３６（Ｍ＋ＮＨ４）。
５０ｄ． ３−［（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル）プロパノイルオキシ］−２−オキソプロピル−３−メチル−３−（ニトロソチオ）ブタノエート
実施例５０ｃの生成物（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸エステル（０．２３ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）を窒素下室温で加えた。この混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２：８のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して標題化合物（１６０ｍｇ、６３％）を得た。融点４５〜４６℃。１Ｈ ＮＭＲδ７．６９〜７．７３（ｍｕｌｔ，３Ｈ）、７．３９〜７．４２（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、７．１１〜７．１６（ｍｕｌｔ，２Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７〜４．０１（ｍｕｌｔ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，６Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲδ１９７．５、１７３．７、１６９．０、１５７．８、１３４．８、１３３．８、１２９．３、１２８．９、１２７．３、１２６．１、１１９．１、１０５．６、６６．６、６６．１、５５．２、５３．３、４６．６、４５．０、２８．７、１８．３；マススペクトル（ＡＰＩ−ＴＩＳ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例５１： 比較インビボ鎮痛、抗炎症及び胃病変活性
マウスにおけるフェニルベンゾキノン誘発性苦悩試験を使用して鎮痛活性を測定した。これらの化合物がマウスにおけるフェニルベンゾキノン誘発性苦悩を阻止する能力はシーグムント（Siegmund）等、Proc. Soc. Exp. Biol. Med. ９５：７２９〜７３１、１９５７の方法を使用して測定した。体重２０〜２５ｇの雄ＣＤ−１マウス（Charles River Laboratories、マサチューセッツ州ウィルミントン）を一夜絶食させた。ビヒクル又は化合物は、フェニルベンゾキノン２ｍｇ／ｋｇを腹腔内注入する１時間前に、経口チューブで投与した。フェニルベンゾキノンを腹腔内注入して５分後に、５分間における苦痛数を計数した。
ラット足浮腫試験を使用して抗炎症活性を測定した。ラット足浮腫試験はウィンター（Winter）等、Proc. Soc. Exp. Biol. Med. １１１：５４４〜５４７、１９６２の方法に従って実施した。雄スプラーグ−ドゥリーラット（２５０〜２７５ｇ）を一夜絶食させ、そして１％カラギーナン懸濁液５０μｌを足底下に注入する１時間前に、ビヒクル又は化合物の懸濁液を経口チューブで投与した。３時間後、足容量を測定し、そしてカラギーナン注入直後に測定した初期容量と比較した。
キタガワ（Kitagawa）等、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２５３：１１３３〜１１３７（１９９０）及びアル・ガムディ（Al-Ghamdi）等、J. Int. Med. Res.、１９：２２４２（１９９１）に記載されているラット胃病変試験を使用して、胃病変をもたらす化合物の活性を評価した。これらの実験には、体重２３０〜２５０ｇの雄スプラーグドゥリーラット（Charles River Laboratories、マサチューセッツ州ウィルミントン）を使用した。ラットを収容し、試験前に実験室飼料と水を自由に与えた。ラットは水を自由に与えて２４時間絶食させ、そしてその後０．５ｍｌ／１００ｇの投与容量のビヒクル又は試験化合物を経口チューブで投与した。 最初の投与後１８時間食物を中止した。ラットは投与１８時間後にＣＯ２で安楽死させた。胃を大湾に沿って切断し、０．９％食塩水を直接流して洗浄し、そして出血性病変を検査するためにシルガード（sylgard）ペトリ皿上に開けてピンで留めた。胃病変スコアはｍｍで表し、そして各病変の長さを合計して計算した。
表１は鎮痛、抗炎症及び胃病変試験における化合物の相対的活性を示し、そしてこれらは親ＮＳＡＩＤに対する活性比として表されている。これらの結果は、ニトロソ化ＮＳＡＩＤが、これらの親ＮＳＡＩＤ分子と比較して、同等か又は強い鎮痛及び抗炎症活性を有していることを示している。表１はまた、本発明のニトロソ化ＮＳＡＩＤが、顕著で且つ予期されなかったほど低い胃病変活性を有していることも示している。
Figure 2010248209
本明細書に引用又は記載した各特許、特許出願及び刊行物の開示は全体を参照して本明細書に組み入れるものとする。
本発明は詳細に記載されているが、当該技術分野の熟練者は、本発明に対して多数の変更や修正を行い得ること並びに本発明の精神及び範囲から逸脱することなくこのような変更や修正をなし得ることを理解するであろう。

Claims (39)

  1. 次の式（Ｉ），式（ＩＩ），式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で表される化合物：
    式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2010248209
     ここで
    Ｒｇ は水素原子または低級アルキル基であり；
    Ｒｈは次のものであり；
    Figure 2010248209
    Figure 2010248209
    Figure 2010248209
    Figure 2010248209
     ｎは０又は１の整数であり；
    Ｘは次のものであり；
    （ｉ） −Ｔ−Ｂｌ−Ｗ−Ｂｔ−Ｔ−ＮＯｓ；
    （ii）−Ｔ−Ｂｌ−Ｌｙ−Ｂｘ−Ｔ−ＮＯｓ；
    （iii）−Ｔ−Ｂｌ−Ｗ−Ｂｔ−Ｗｘ−Ｂｋ−Ｔ−ＮＯｓ；
    （iv）−Ｔ−Ｂｌ−（Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ））ｐ−Ｅｘ−Ｔ−ＮＯｓ；
    （ｖ）−Ｔ−Ｂｌ−Ｇ−Ｂｔ−Ｗｚ−Ｂｋ−Ｇｘ−Ｂｒ−Ｔ−ＮＯｓ；
    （viii）−Ｔ−Ｂｌ−Ｊ−Ｅｘ−Ｔ−ＮＯｓ；又は
    （ix）−Ｔ−Ｂｌ−Ｃ（Ｒｅ）＝Ｎ−Ｅｚ−Ｔ−ＮＯｓ；
    ここで、
    ｓは１又は２の整数であり；
    Ｔはその都度独立して共有結合、カルボニル、酸素、−Ｓ−（Ｏ）ｏ−又は−Ｎ（Ｒａ）Ｒｉ−であり；
    ｏは０から２の整数であり；
    Ｒａは孤立電子対、水素又はアルキル基であり；
    Ｒｉは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）、または−（Ｎ２Ｏ２−）−・Ｍ＋（ここで、Ｍ＋は有機または無機のカチオン）であり；
    Ｌはその都度独立して−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｔ−、ヘテロサイクリック環、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、アリールヘテロサイクリック環、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑであり；
    ｑは１から５の整数であり；
    Ｂはその都度独立してアルキル基、アリール基、又は−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｐ−、ヘテロサイクリック環、アリールヘテロサイクリック環、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑであり；
    ｐは１から１０の整数であり；
    ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールヘテロサイクリック環、アルキルアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ウレア、ニトロ、−Ｔ−ＮＯｓ、または［Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ）］ｋ−Ｔ−ＮＯｓであるか、または、ＲｅおよびＲｆが共に結合して、ヘテロサイクリック環、シクロアルキル基または橋かけ結合のあるシクロアルキル基であり；
    ＲｂとＲｃはそれぞれ独立してハロアルキル、アルケニル基、アルキニル基、橋かけ結合のあるシクロアルキル基、ヘテロサイクリック環、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールヘテロサイクリック環、アルキルアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ウレア、ニトロ、−Ｔ−ＮＯｓ、又は（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｋ−Ｔ−ＮＯｓであるか、または、ＲｂおよびＲｃが共に結合して、カルボニル、メタンチアール、ヘテロサイクリック環、シクロアルキル基または橋かけ結合のあるシクロアルキル基であり；
    Ｇは共有結合、−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ−又はＴであり；
    Ｊはカルボニル、ホスホリル又はシリルであり；
    ｋ、ｌ、ｔ及びｚはそれぞれ独立して１から３の整数であり；
    ｙは１から３の整数であり；
    ｘとｒはそれぞれ独立して０から３の整数であり；
    Ｅはその都度独立して−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｔ−、−（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｐ−、アルキル基、アリール基、ヘテロサイクリック環、アリールヘテロサイクリック環、又は−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑであり；
    Ｗは酸素、−Ｓ（Ｏ）ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｌ−、カルボニル又はメタンチアールであり；
    ただし、Ｒｉが−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−ＮＯｓ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２）−・Ｍ＋であるか、又はＲｂ、Ｒｃ、Ｒｅ又はＲｆが−Ｔ−ＮＯｓ又は（Ｃ（Ｒｅ ）（Ｒｆ ））ｋ −Ｔ−ＮＯｓの場合には、Ｘ中で「−Ｔ−ＮＯｓ」で表されるサブグループは水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシル、ヘテロサイクリック環またはアリール基であってよい。
    式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2010248209
     ここでＲｋは次のものであり；
    Figure 2010248209
    Figure 2010248209
     そして、Ｘは本明細書において定義されたものである。
    式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2010248209
     ここで、Ｘは本明細書において定義されたものであり；
    Ｒｉはその都度独立してＲｉであり、ここでＲｉは本明細書において定義されたものであり；
    Ｚはアリール基であり；そして
    Ａ１、Ａ２及びＡ３は５−又は６−員単環芳香環の他のサブユニットを含み、各Ａ１、Ａ２及びＡ３は独立して次のものである：
    （１）Ｃ−Ｒｏ、ここでＲｏはその都度独立して水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン又はニトロ基である；
    （２）Ｎ−Ｒｐ、ここでＲｐはその都度独立して環に芳香性を付与するために隣接する環原子に結合した共有結合、水素、アルキル、アリールアルキル、アリール又はヘテロアリール基である；
    （３）硫黄原子；
    （４）酸素原子；又は
    （５）Ｂａ＝Ｂｂ、ここでＢａ及びＢｂはそれぞれ独立して窒素原子又はＣ−Ｒｏであり、その際Ｒｏは本明細書において定義されたものである。
    式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 2010248209
     ここで、
    Ｒｍはアルキル基又はアリール基であり；そして、Ｘ、Ｚ、Ａ１、Ａ２及びＡ３は本明細書において定義されたものである。
  2. 化合物がニトロソ化及び／又はニトロシル化されたアリールプロピオン酸化合物、ニトロソ化及び／又はニトロシル化されたアリール酢酸化合物、ニトロソ化及び／又はニトロシル化されたエノール型アニリド、又はニトロソ化及び／又はニトロシル化されたオキシカム化合物である請求項１に記載された化合物。
  3. ニトロソ化及び／又はニトロシル化されたアリール酢酸又はアリールプロピオン酸化合物が、アセクロフェナック、アルコフェナック、アムフェナック、ブロフェナック、ジクロフェナック、エトダック、フェルビナック、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロナゾラック、ロキソプロフェン、モフェゾラック、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、スリンダック、チアプロフェン又はトルメチンであり；ニトロソ化及び／又はニトロシル化されたアリール酸化合物がアスピリン、アセメタシン、カルプロフェナック、ジフルニザル、エトフェナメイト、フルフェナミック、フルフェナック、ケトロラック、メクロフェナミック、メフェナミック又はトルフェナミックであり；ニトロソ化及び／又はニトロシル化されたエノール型アニリドがテニダップであり；ニトロソ化及び／又はニトロシル化されたオキシカム化合物がドロキシカム、ピロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム又はアムピロキシカムである請求項２に記載された化合物。
  4. 請求項１に記載された化合物と薬剤学的に許容される担体を含有する組成物。
  5. 請求項４に記載された薬剤組成物の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、治療、予防又は軽減を必要とする患者における炎症、疼痛及び発熱を治療、予防又は軽減する方法。
  6. 請求項４に記載された薬剤組成物の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、非ステロイド抗炎症性化合物の使用により患者に生じた胃腸、腎臓又は他の毒性を治療又は回復する方法。
  7. 請求項４に記載された薬剤組成物の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、治療又は予防を必要とする患者における胃腸障害を治療又は予防する方法。
  8. 胃腸障害が、消化性潰瘍、胃酸過多、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンガー・エリソン症候群、胃食道逆流症、ストレス性潰瘍、出血性消化性潰瘍、短腸症候群、又は全身性肥満細胞症又は好塩基球性白血病及び高ヒスタミン血症に付随する過分泌状態である請求項７に記載された方法。
  9. 請求項４に記載された薬剤組成物の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、治療を必要とする患者における炎症性疾患又は障害を治療する方法。
  10. 炎症性疾患又は障害が虚血性器官への再灌流損傷、心筋梗塞、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、高血圧、乾癬、器官移植拒絶反応、器官保存、女性又は男性の性機能不全、放射誘発損傷、ぜん息、アテローム硬化症、血栓症、血小板凝集、再狭窄、転移、インフルエンザ、失禁、発作、熱傷、外傷、急性膵炎、腎盂腎炎、肝炎、自己免疫疾患、免疫不全、老人性痴呆、インスリン依存性糖尿病、播種性血管内凝固、脂肪塞栓症、アルツハイマー病、成人又は乳児呼吸疾患、発癌又は新生児における出血である請求項９に記載された方法。
  11. 請求項４に記載された薬剤組成物の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、治療又は予防を必要とする患者における眼性疾患又は障害を治療又は予防する方法。
  12. 眼性疾患又は障害が、緑内障、眼炎又は眼圧上昇である請求項１１に記載された方法。
  13. 請求項１に記載された化合物の少なくとも１種と、酸化窒素を供与、転移または放出するか、内因性の酸化窒素または内皮由来弛緩因子の産生を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物の少なくとも１種とを含む組成物。
  14. 酸化窒素を供与、転移または放出するか、内因性の酸化窒素または内皮由来弛緩因子の産生を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物がＳ−ニトロソチオールである、請求項１３に記載された組成物。
  15. Ｓ−ニトロソチオールが、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−ニトロソ−カプトプリル、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−システイン、またはＳ−ニトロソ−グルタチオンである、請求項１４に記載された組成物。
  16. Ｓ−ニトロソチオールが、
    （ｉ） ＨＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＳＮＯ；
    （ｉｉ） ＯＮＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＲｅ；及び
    （ｉｉｉ） Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＳＮＯ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈであり；
    ここで、ｍは２から２０の整数であり；ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールヘテロサイクリック環、アルキルアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ウレア、ニトロ、または−Ｔ−Ｑであるか；または、ＲｅとＲｆが互いに結合して、カルボニル、メタンチアル、ヘテロサイクリック環、シクロアルキル基または橋かけ結合のあるシクロアルキル基であり；Ｑは−ＮＯまたは−ＮＯ２であり；そしてＴは、独立して共有結合、カルボニル、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｒｉ−であり、ここでｏは０から２の整数であり、Ｒａは孤立電子対、水素又はアルキル基であり；Ｒｉは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）、または−（Ｎ２Ｏ２−）−・Ｍ＋であって、ここでＭ＋は有機または無機カチオンであるが；ただし、Ｒｉが−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２−）・Ｍ＋の場合には、「−Ｔ−Ｑ」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシル基またはアリール基であってよい、請求項１４に記載された組成物。
  17. 酸化窒素を供与、転移または放出するか、内因性の酸化窒素または内皮由来弛緩因子の産生を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、シトルリン、オルニチンまたはグルタミンである、請求項１３に記載された組成物。
  18. 酸化窒素を供与、転移または放出するか、内因性の酸化窒素または内皮由来弛緩因子の産生を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、
    （ｉ）少なくとも一つのＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物、
    （ｉｉ）少なくとも一つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−基を含む化合物、
    （ｉｉｉ）Ｒ１Ｒ２−Ｎ（Ｏ−Ｍ＋）−ＮＯの式で表されるＮ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミンであって、
    ここでＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して、ポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換の炭化水素、またはヘテロサイクリック基であり、そしてＭ＋は有機または無機カチオンである、又は
    （ｉｖ）Ｒ１−（Ｓ）−ＮＯ２の式で表されるチオ硝酸エステルであって、ここでＲ１は、ポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換の炭化水素、またはヘテロサイクリック基である、請求項１３に記載された組成物。
  19. 少なくとも一つのＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を有する化合物が、ＯＮ−Ｏ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｎ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｃ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｏ−アミノ酸、ＯＮ−Ｎ−アミノ酸、ＯＮ−Ｃ−アミノ酸、ＯＮ−Ｏ−糖、ＯＮ−Ｎ−糖、ＯＮ−Ｃ−糖、ＯＮ−Ｏ−オリゴヌクレオチド、ＯＮ−Ｎ−オリゴヌクレオチド、ＯＮ−Ｃ−オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族のＯＮ−Ｏ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族のＯＮ−Ｎ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族のＯＮ−Ｃ−炭化水素、ＯＮ−Ｏ−ヘテロサイクリック化合物、ＯＮ−Ｎ−ヘテロサイクリック化合物、またはＯＮ−Ｃ−ヘテロサイクリック化合物である、請求項１８に記載された組成物。
  20. 少なくとも一つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−基を有する化合物が、Ｏ２Ｎ−Ｏ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｎ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｓ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｃ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｏ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｎ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｓ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｃ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｏ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｎ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｓ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｃ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｏ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｎ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｓ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｃ−オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換のＯ２Ｎ−Ｏ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換のＯ２Ｎ−Ｎ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換のＯ２Ｎ−Ｓ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換のＯ２Ｎ−Ｃ−炭化水素、Ｏ２Ｎ−Ｏ−ヘテロサイクリック化合物、Ｏ２Ｎ−Ｎ−ヘテロサイクリック化合物、Ｏ２Ｎ−Ｓ−ヘテロサイクリック化合物、またはＯ２Ｎ−Ｃ−ヘテロサイクリック化合物である、請求項１８に記載された組成物。
  21. 請求項１３に記載された薬剤組成物の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、治療、予防又は軽減を必要とする患者における炎症、疼痛及び発熱を治療、予防又は軽減する方法。
  22. 請求項１３に記載された薬剤組成物の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、患者に投与された非ステロイド抗炎症性化合物による胃腸、腎臓又は他の毒性を治療又は回復する方法。
  23. 請求項１３に記載された薬剤組成物の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、治療又は予防を必要とする患者における胃腸障害を治療又は予防する方法。
  24. 胃腸障害が、消化性潰瘍、胃酸過多、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンガー・エリソン症候群、胃食道逆流症、ストレス性潰瘍、出血性消化性潰瘍、短腸症候群、又は全身性肥満細胞症又は好塩基球性白血病及び高ヒスタミン血症に付随する過分泌状態である請求項２３に記載された方法。
  25. 請求項１３に記載された薬剤組成物の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、治療を必要とする患者における炎症性疾患又は障害を治療する方法。
  26. 炎症性疾患又は障害が虚血性器官への再灌流損傷、心筋梗塞、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、高血圧、乾癬、器官移植拒絶反応、器官保存、女性又は男性の性機能不全、放射誘発損傷、ぜん息、アテローム硬化症、血栓症、血小板凝集、再狭窄、転移、インフルエンザ、失禁、発作、熱傷、外傷、急性膵炎、腎盂腎炎、肝炎、自己免疫疾患、免疫不全、老人性痴呆、インスリン依存性糖尿病、播種性血管内凝固、脂肪塞栓症、アルツハイマー病、成人又は乳児呼吸疾患、発癌又は新生児における出血である請求項２５に記載された方法。
  27. 請求項１３に記載された薬剤組成物の治療上有効な量を患者に投与することを特徴とする、治療又は予防を必要とする患者における眼性疾患又は障害を治療又は予防する方法。
  28. 眼性疾患又は障害が、緑内障、眼炎又は眼圧上昇である請求項２７に記載された方法。
  29. 請求項１に記載された化合物の少なくとも１種を含むキット。
  30. 請求項１に記載された化合物の少なくとも１種と、酸化窒素を供与、転移または放出するか、内因性の酸化窒素または内皮由来弛緩因子の産生を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物の少なくとも１種とを含むキット。
  31. 酸化窒素を供与、転移または放出するか、内因性の酸化窒素または内皮由来弛緩因子の産生を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物がＳ−ニトロソチオールである、請求項３０に記載されたキット。
  32. Ｓ−ニトロソチオールが、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ−ニトロソ−カプトプリル、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−システイン、またはＳ−ニトロソ−グルタチオンである、請求項３１に記載されたキット。
  33. Ｓ−ニトロソチオールが、
    （ｉ） ＨＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＳＮＯ；
    （ｉｉ） ＯＮＳ（Ｃ（Ｒｅ）（Ｒｆ））ｍＲｅ；及び
    （ｉｉｉ） Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＳＮＯ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈであり；
    ここで、ｍは２から２０の整数であり；ＲｅおよびＲｆはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールヘテロサイクリック環、アルキルアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリックアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ウレア、ニトロ、または−Ｔ−Ｑであるか；または、ＲｅとＲｆが互いに結合して、カルボニル、メタンチアル、ヘテロサイクリック環、シクロアルキル基または橋かけ結合のあるシクロアルキル基であり；Ｑは−ＮＯまたは−ＮＯ２であり；そしてＴは、独立して共有結合、カルボニル、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）Ｒｉ−であり、ここでｏは０から２の整数であり、Ｒａは孤立電子対、水素又はアルキル基であり；Ｒｉは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）、または−（Ｎ２Ｏ２−）−・Ｍ＋であって、ここでＭ＋は有機または無機カチオンであるが；ただし、Ｒｉが−ＣＨ２−Ｃ（Ｔ−Ｑ）（Ｒｅ）（Ｒｆ）または−（Ｎ２Ｏ２−）・Ｍ＋の場合には、「−Ｔ−Ｑ」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシル基またはアリール基であってよい、請求項３１に記載されたキット。
  34. 酸化窒素を供与、転移または放出するか、内因性の酸化窒素または内皮由来弛緩因子の産生を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、シトルリン、オルニチンまたはグルタミンである、請求項３０に記載されたキット。
  35. 酸化窒素を供与、転移または放出するか、内因性の酸化窒素または内皮由来弛緩因子の産生を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、
    （ｉ）少なくとも一つのＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を含む化合物、
    （ｉｉ）少なくとも一つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−基を含む化合物、
    （ｉｉｉ）Ｒ１Ｒ２−Ｎ（Ｏ−Ｍ＋）−ＮＯの式で表されるＮ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミンであって、
    ここでＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して、ポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換の炭化水素、またはヘテロサイクリック基であり、そしてＭ＋は有機または無機カチオンである、又は
    （ｉｖ）Ｒ１−（Ｓ）−ＮＯ２の式で表されるチオ硝酸エステルであって、ここでＲ１は、ポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換の炭化水素、またはヘテロサイクリック基である、請求項３０に記載されたキット。
  36. 少なくとも一つのＯＮ−Ｏ−、ＯＮ−Ｎ−またはＯＮ−Ｃ−基を有する化合物が、ＯＮ−Ｏ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｎ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｃ−ポリペプチド、ＯＮ−Ｏ−アミノ酸、ＯＮ−Ｎ−アミノ酸、ＯＮ−Ｃ−アミノ酸、ＯＮ−Ｏ−糖、ＯＮ−Ｎ−糖、ＯＮ−Ｃ−糖、ＯＮ−Ｏ−オリゴヌクレオチド、ＯＮ−Ｎ−オリゴヌクレオチド、ＯＮ−Ｃ−オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族のＯＮ−Ｏ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族のＯＮ−Ｎ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族のＯＮ−Ｃ−炭化水素、ＯＮ−Ｏ−ヘテロサイクリック化合物、ＯＮ−Ｎ−ヘテロサイクリック化合物、またはＯＮ−Ｃ−ヘテロサイクリック化合物である、請求項３５に記載されたキット。
  37. 少なくとも一つのＯ２Ｎ−Ｏ−、Ｏ２Ｎ−Ｎ−、Ｏ２Ｎ−Ｓ−またはＯ２Ｎ−Ｃ−基を有する化合物が、Ｏ２Ｎ−Ｏ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｎ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｓ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｃ−ポリペプチド、Ｏ２Ｎ−Ｏ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｎ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｓ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｃ−アミノ酸、Ｏ２Ｎ−Ｏ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｎ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｓ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｃ−糖、Ｏ２Ｎ−Ｏ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｎ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｓ−オリゴヌクレオチド、Ｏ２Ｎ−Ｃ−オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換のＯ２Ｎ−Ｏ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換のＯ２Ｎ−Ｎ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換のＯ２Ｎ−Ｓ−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換のＯ２Ｎ−Ｃ−炭化水素、Ｏ２Ｎ−Ｏ−ヘテロサイクリック化合物、Ｏ２Ｎ−Ｎ−ヘテロサイクリック化合物、Ｏ２Ｎ−Ｓ−ヘテロサイクリック化合物、またはＯ２Ｎ−Ｃ−ヘテロサイクリック化合物である、請求項３５に記載されたキット。
  38. ２−〔４−メチル−４−（ニトロソチオ）ピペリジル〕エチル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテートヒドロクロライド；２−(メチル{〔(ニトロソチオ)シクロヘキシル〕メチル}アミノ)エチル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテートヒドロクロライド；２−(メチル{〔(ニトロソチオ)シクロヘキシル〕メチル}アミノ)エチル（２Ｓ）−２−(６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエートヒドロクロライド；３−(メチル{〔(ニトロソチオ)シクロヘキシル〕メチル}アミノ)プロピル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテート；４−（｛メチル〔２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル〕アミノ}メチル）フェニル（２Ｓ）−２−(６−メトキシ（２−ナフチル））プロパノエートヒドロクロライド；２−｛４−（ニトロソチオ）−４−ピペリジル〕エチル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテートヒドロクロライド；２−〔２−（２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセトキシ）エトキシ〕エチル３−（Ｎ−{〔(ニトロソチオ)シクロヘキシル〕メチル}−Ｎ−ベンジルカルバモイル）プロパノエート；２−{４−〔２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル〕ピペラジニル}エチル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテートシトレート；２−〔２−ｔｅｒｔ−ブチル)−５−(ニトロソチオ)−１，３−ジオキサン−５−イル〕エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ(２−ナフチル))プロパノエート；５−(ビス{〔(ニトロソチオ)シクロヘキシル〕メチル}アミノ)ペンチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ(２−ナフチル))プロパノエート；２−(｛３−〔（２Ｓ）−２−（６−メチル(２−ナフチル))プロパノイルオキシ〕プロピル}{〔(ニトロソチオ)シクロヘキシル〕メチル}アミノ）酢酸；３−(メチル{〔１−メチル−４−(ニトロソチオ）(４−ピペリジル)〕メチル}アミノ)プロピル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテート；２−〔１−メチル−４−(ニトロソチオ）−４−ピペリジル〕エチル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテートシトレート；２−〔１−メチル−４−(ニトロソチオ）−４−ピペリジル〕エチル２−〔４−(２−メチルプロピル)フェニル〕プロパノエートシトレート；２−〔１−メチル−４−(ニトロソチオ）−４−ピペリジル〕エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ(２−ナフチル))プロパノエートシトレート；２−〔１−メチル−４−(ニトロソチオ）−４−ピペリジル〕エチル２−〔３−(フェニルカルボニル)フェニル〕プロパノエートシトレート；２−〔１−メチル−４−(ニトロソチオ）−４ピペリジル〕エチル２−{１−〔(４−クロロフェニル)カルボニル〕−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル}アセテートシトレート；２−（メチル〔２−メチル{〔（ニトロソチオール)シクロヘキシル〕メチル}アミノ)エチル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテートビス硝酸塩；２−（メチル〔２−メチル{〔（ニトロソチオール)シクロヘキシル〕メチル}アミノ)エチル２−{１−〔(４−クロロフェニル)カルボニル〕−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル}アセテート；２−{〔（ジメチルアミノ）エチル〕{〔（ニトロソチオ)シクロヘキシル〕メチル}アミノ)エチル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテート；２−〔４−メチル−４−(ニトロソチオ）ピペリジル〕エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ(２−ナフチル))プロパノエート；２−(メチル{〔１−メチル−４−(ニトロソチオ）（４−ピペリジル)〕メチル}アミノ）エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ(２−ナフチル))プロパノエートヒドロクロライド；３−〔４−メチル−４−(ニトロソチオ）ピペリジル〕プロピル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテート；３−〔４−メチル−４−(ニトロソチオ）ピペリジル〕プロピル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ(２−ナフチル))プロパノエート；２−〔２−（{Ｎ−〔２−メチル−２−(ニトロソチオ)プロピル〕カルバモイル}メトキシ)アセチルアミノ〕エチル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテート；〔２−({Ｎ−〔２−メチル−２−(ニトロソチオ)プロピル〕カルバモイル}メトキシ)アセチルオキシ〕メチル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテート；２−〔４−(ニトロソチオ）−４−ピペリジル〕エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ(２−ナフチル))プロパノエートヒドロクロライド；{〔３−(メチル{〔(ニトロソチオ)シクロヘキシル〕メチル}アミノ)プロピル〕オキシカルボニル}メチル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテート；２−{４−〔３−メチル−３−(ニトロソチオ)ブタノイル〕ピペラジニル}エチル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)メチル〕フェニル}アセテート；{４−〔ジシクロプロピル(ニトロソチオ)メチル〕−１−メチル−４−ピペリジル}メチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ(２−ナフチル))プロパノエート；２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}−１−(２−{メチル〔２−メチル−２−(ニトロソチオ)プロピル〕アミノ}エチルチオ）エタン−１−オンヒドロクロライド；２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}−１−〔２−(メチル{〔(ニトロソチオ)シクロヘキシル〕メチル}アミノ)エチルチオ〕エタン−１−オン；４−（{エチル〔２−メチル−２−(ニトロソチオ)プロピル〕アミノ}メチル)フェニル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテート；（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−３−{Ｎ−〔２−メチル−２−(ニトロソチオ)プロピル〕カルバモイル}プロピル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテート；２−{１−〔２−メチル−２−(ニトロソチオ)プロピル〕−４−ピペリジル}エチル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテート；{(２Ｓ)−１−〔２−メチル−２−(ニトロソチオ)プロピル〕ピロリジン−２イル}メチル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテート；２−（｛４−〔２−メチル−２−(ニトロソチオ)プロピル〕ピペラジニル｝エトキシ）エチル２−｛１−〔（４−クロロフェニル）カルボニル〕−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル｝アセテート；２−（２−{４−〔２−メチル−２−(ニトロソチオ)プロピル〕ピペラジニル}エトキシ)エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ(２−ナフチル))プロパノエート；４−（{４−〔２−メチル−２−(ニトロソチオ)プロピル〕ピペラジニル}メチル)フェニル２−｛１−〔(４−クロロフェニル)カルボニル〕−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル}アセテート；５−（{４−〔２−メチル−２−(ニトロソチオ)プロピル〕ピペラジニル}カルボニル)−２ピリジル２−{１−〔(４−クロロフェニル)カルボニル〕−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル}アセテート；５−（{４−〔２−メチル−２−(ニトロソチオ)プロピル〕ピペラジニル}カルボニル)−２ピリジル２−{１−〔(４−クロロフェニル)カルボニル〕−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル}アセテート；２−(〔２−（２−{１−〔(４−クロロフェニル)カルボニル〕−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−イル}アセチルオキシ〕エチル）｛〔（ニトロソチオ）シクロヘキシル〕メチル〕アミノ}酢酸；２−(メチル{１−〔２−メチル−２−(ニトロソチオ)プロピル〕(４−ピペリジル)}アミノ)エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ(２−ナフチル))プロパノエート；３−{(４Ｓ)−４−〔１−メチル−１−(ニトロソチオ)エチル〕−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}プロピル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ(２−ナフチル))プロパノエート；{エトキシ〔３−メチル−３−(ニトロソチオ)ブトキシ〕ホスホニル}メチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ(２−ナフチル))プロパノエート；６−(４−{〔２−メチル−２−(ニトロソチオ)プロピル〕アミノ}ピリミジン−２−イルチオ）ヘキシル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ(２−ナフチル))プロパノエート；｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−〔１−メチル−１−（ニトロソチオ）エチル〕−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル｝メチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ(２−ナフチル))プロパノエート；２−（Ｎ−メチル｛１−〔２−メチル−２−（ニトロソチオ）プロピル〕（４−ピペリジル）}カルボニルアミノ）エチル（２Ｓ）−２−（６−メトキシ(２−ナフチル))プロパノエート；４−（{４−〔２−メチル−２−(ニトロソチオ)プロピル〕ピペラジニル｝カルボニル）フェニル２−{２−〔(２，６−ジクロロフェニル)アミノ〕フェニル}アセテート；及び３−〔（２Ｓ）−２−（６−メトキシ（２−ナフチル）プロパノイルオキシ〕−２−オキソプロピル−３−メチル−３−（ニトロソチオ）ブタノエート、からなる群から選択された化合物。
  39. 請求項３８に記載された化合物の少なくとも１種と薬剤学的に許容される担体を含有する組成物。
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Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0984012A3 (en) * 1998-08-31 2001-01-10 Pfizer Products Inc. Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties
US7176238B1 (en) * 1999-03-01 2007-02-13 Nitromed Inc. Nitrostated and nitrosylated prostaglandins, compositions and methods of use
MXPA02006312A (es) * 1999-12-23 2004-06-21 Nitromed Inc Inhibidores de ciclooxigenasa-2 nitrosilatados y nitrosados, composiciones y metodos para utilizarse.
CA2406383A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research A.beta.42 lowering agents
CA2408399A1 (en) 2000-05-09 2001-11-15 Nitromed, Inc. Infrared thermography and methods of use
US6355666B1 (en) 2000-06-23 2002-03-12 Medinox, Inc. Protected forms of pharmacologically active agents and uses therefor
US8519005B2 (en) 2000-07-27 2013-08-27 Thomas N. Thomas Compositions and methods to prevent toxicity of antiinflammatory agents and enhance their efficacy
IT1319202B1 (it) * 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
US6359182B1 (en) * 2000-10-26 2002-03-19 Duke University C-nitroso compounds and use thereof
CA2432642A1 (en) * 2000-12-21 2002-08-08 Subhash P. Khanapure Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20011744A1 (it) * 2001-08-09 2003-02-09 Nicox Sa Farmaci per le vasculopatie
US20040110691A1 (en) * 2001-11-13 2004-06-10 Stamler Jonathan S. Thiol reactive agents as a therapeutic modality
US6627602B2 (en) * 2001-11-13 2003-09-30 Duke University Preventing desensitization of receptors
EP1497268A4 (en) * 2002-04-05 2006-01-18 Nitromed Inc NITROGEN OXIDE DISPENSER, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
AU2003229016A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagatingvaricella zoster virus and methods of use thereof
TW200400818A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp Method for the use of pyranoindole derivatives to treat infection with hepatitis C virus
TW200400963A (en) 2002-05-21 2004-01-16 Wyeth Corp R-enantiomers of pyranoindole derivatives and the use thereof for the treatment of hepatitis C virus infection or disease
EP1539134A4 (en) 2002-06-11 2007-04-11 Nitromed Inc SELECTIVE INHIBITORS OF CYCLOOXIGENASE-2 NITROSIS AND / OR NITROSYLES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US20040038947A1 (en) * 2002-06-14 2004-02-26 The Gov. Of The U.S. Of America As Represented By The Sec. Of The Dept. Of Health & Human Services Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors
JP2006501179A (ja) * 2002-06-27 2006-01-12 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
AU2003279622A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
CA2491127A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Nitromed, Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
JP4790263B2 (ja) * 2002-07-08 2011-10-12 グラクソ グループ リミテッド 炎症性の疾患および病態を治療する新規な化合物、組成物および方法
ATE429441T1 (de) * 2002-07-08 2009-05-15 Glaxosmithkline Zagreb Hybridmoleküle von makroliden mit steroidalen/nicht-steroidalen antientzündlich aktiven molekülen
EP1542972A4 (en) 2002-07-29 2008-01-23 Nitromed Inc CYCLOOXYGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITION AND METHOD OF USE
US6936639B2 (en) * 2002-08-21 2005-08-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure
US20040054008A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-18 Tohru Araki Medicament for treatment of nocturia
PL375321A1 (en) * 2002-09-20 2005-11-28 Nicox S.A. Manufacturing process for no-donating compounds such as no-donating diclofenac
US20060058363A1 (en) * 2002-10-22 2006-03-16 Zhaoyin Wang Nitric oxide releasing selective cyclooxygenase-2 inhibitors
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect
US20050009789A1 (en) * 2003-05-13 2005-01-13 The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health And Human Service Cyclooxygenase inhibition with nitroxyl
EP1651195A4 (en) * 2003-07-11 2007-10-03 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE
US20070010571A1 (en) * 2003-08-20 2007-01-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
EP1667643A4 (en) * 2003-08-28 2008-03-05 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYL CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US20050113409A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
US20050171207A1 (en) * 2003-09-26 2005-08-04 Myriad Genetics, Incorporated Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders
CA2554716A1 (en) * 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
EP1745180A1 (en) * 2004-04-29 2007-01-24 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
MX2007000142A (es) * 2004-06-30 2007-03-26 Combinatorx Inc Metodos y reactivos para el tratamiento de desordenes metabolicos.
CA2618985A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
CA2578741C (en) * 2004-09-02 2014-01-14 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
AU2005298312A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Conjugates with anti-inflammatory activity
AU2005304770A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
US20060276440A1 (en) * 2005-01-03 2006-12-07 An Wenqian F Treatment of inflammatory disorders
CA2595579A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
JP2008530226A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 ニトロメッド インコーポレーティッド 抗微生物化合物の有機酸化窒素供与体塩、組成物、および使用法
US7521435B2 (en) 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
JP2008531697A (ja) * 2005-02-28 2008-08-14 ニトロメッド インコーポレーティッド 酸化窒素増強基を含む心血管化合物、組成物および使用法
AU2006223392A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-21 Nicox S.A. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin II antagonists, compositions and methods of use
ITMI20050680A1 (it) * 2005-04-18 2006-10-19 Ctg Pharma S R L Nuovi composti anti-infiammatori
US20090048219A1 (en) * 2005-05-23 2009-02-19 Nitromed Inc. Organic nitric oxide donor salts of nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
US7741359B2 (en) * 2005-05-27 2010-06-22 Antibe Therapeutics Inc. Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
WO2007002444A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Johns Hopkins University Thiol-sensitive positive inotropes
EP1915157A4 (en) 2005-08-02 2010-09-01 Nicox Sa NICKEL OXYGENIZING ANTIMICROBIAL COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND USE PROCESSES
EP1942909A4 (en) * 2005-10-04 2010-01-06 Nitromed Inc METHODS OF TREATING RESPIRATORY DISORDERS
US7838023B2 (en) * 2005-11-16 2010-11-23 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
WO2007075541A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
US20080293702A1 (en) * 2005-12-22 2008-11-27 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Pyruvate Compounds, Compositions and Methods of Use
AU2007223787A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Pharmena North America Inc. Combination therapy with non-selective COX inhibitors to prevent COX-related gastric injuries
JP2007275193A (ja) * 2006-04-04 2007-10-25 Fujifilm Corp 光プローブおよび光断層画像化装置
EP2004171A2 (en) * 2006-04-04 2008-12-24 Nestec S.A. Treatments using citrulline
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
MX2009001660A (es) 2006-08-16 2009-04-24 Action Medicines Sl Compuestos de 2,5-dihidroxibenceno para el tratamiento de psoriasis.
EP3181132A1 (en) 2007-01-15 2017-06-21 Chongxi Yu Positively charged water-soluble prodrugs of retinoids and retinoid-like compounds with very high skin penetration rates
EP2114427B1 (en) 2007-01-30 2014-06-25 New York University Peptides for treatment of conditions associated with nitric oxide
US20100221337A1 (en) * 2007-02-14 2010-09-02 Logical Therapeutics, Inc. Method of treating arthritis, pain or inflammation with naproxen 2(methanesulfonyl)ethyl ester and an h2 receptor antagonist
WO2008150505A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-11 Amulet Pharmaceuticals, Inc. Compounds, polymers and methods for treating gastrointestinal dysfunction
CN105820107B (zh) 2007-06-04 2022-09-09 泰飞尔公司 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途
US20100221334A1 (en) * 2007-07-19 2010-09-02 Fink Mitchell P Compositions including leukotriene antagonists and nsaids and methods of using the same
US20110160200A1 (en) * 2009-11-23 2011-06-30 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension
JP5832447B2 (ja) 2009-12-07 2015-12-16 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ ビスアシル化ヒドロキシルアミン誘導体
IN2012DN05025A (ja) * 2009-12-07 2015-10-23 Univ Johns Hopkins
KR20180034466A (ko) * 2015-07-02 2018-04-04 호리즌 오펀 엘엘씨 Ado-저항성 시스테아민 유사체 및 그의 용도
EP3661778B1 (en) 2017-08-03 2022-02-16 Inalfa Roof Systems Group B.V. Open roof construction for a vehicle

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US359158A (en) * 1887-03-08 Sampling apparatus
US3591584A (en) 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US4556672A (en) 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
FI893111A7 (fi) 1987-10-26 1989-06-26 Pfizer Bensotiatsiinidioksidi-johdannaisia
JPH0629271B2 (ja) 1988-03-09 1994-04-20 株式会社日本ハイポックス ベンゾチアジン―１，１―ジオキシド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
FR2650589A1 (fr) 1989-08-04 1991-02-08 Esteve Labor Dr Derives benzothiaziniques, leur preparation et leurs applications comme medicaments ou comme intermediaires de synthese de medicaments
US5380758A (en) * 1991-03-29 1995-01-10 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
DE69233491T2 (de) 1991-11-14 2006-04-06 The Brigham And Women's Hospital Inc., Boston Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend S-Nitrosolipoproteine und deren Verwendung
AT399880B (de) 1992-07-03 1995-08-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
US5344929A (en) 1993-02-18 1994-09-06 Alcon Laboratories, Inc. Preparation of carbonic anhydrase inhibitors
CA2173582C (en) * 1993-10-06 2006-11-28 Piero Del Soldato Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation
EP0658559A1 (de) 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
US5474985A (en) 1993-12-22 1995-12-12 The Regents Of The University Of California Preventing and treating elevated intraocular pressure associated with administered or endogenous steroids using non-steroidal cyclooxygenase inhibitors
US5538966A (en) 1994-01-21 1996-07-23 Alcon Laboratories, Inc. Carbonic anhydrase inhibitors
KR100387359B1 (ko) 1994-05-10 2003-08-27 니콕스 에스. 에이. 항-염증성,비알러지성및항-혈전성을가지는니트로화합물들과그들의조성물들
US5789169A (en) 1994-11-03 1998-08-04 Regents Of The University Of California Methods for the diagnosis of glaucoma
US5606043A (en) 1994-11-03 1997-02-25 The Regents Of The University Of California Methods for the diagnosis of glaucoma
US5703073A (en) 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US6043232A (en) 1997-07-23 2000-03-28 Nitromed, Inc. Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US6051588A (en) 1995-04-19 2000-04-18 Nitromed Inc Nitroso esters of β-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US5599535A (en) 1995-06-07 1997-02-04 Regents Of The University Of California Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork
US5674888A (en) 1995-06-07 1997-10-07 University Of California Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division
IT1276071B1 (it) 1995-10-31 1997-10-24 Nicox Ltd Compositi ad attivita' anti-infiammatoria
US5932538A (en) * 1996-02-02 1999-08-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
IT1282686B1 (it) 1996-02-26 1998-03-31 Nicox Sa Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci
IT1288123B1 (it) 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
US5814655A (en) 1996-11-14 1998-09-29 Insite Vision Incorporated Non-steroidal ophthalmic mixtures
JP2000180934A (ja) * 1998-12-16 2000-06-30 Olympus Optical Co Ltd カメラの表示装置
IT1307928B1 (it) 1999-01-26 2001-11-29 Nicox Sa Metodo di sintesi di nitrossimetilfenil esteri di derivatidell'aspirina.
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
TWI243672B (en) 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
IT1313596B1 (it) 1999-08-04 2002-09-09 Nicox Sa Processo per la preparazione di nitrossialchil esteri del naproxene

Also Published As

Publication number Publication date
US20030207919A1 (en) 2003-11-06
CA2348741C (en) 2010-04-20
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US6593347B2 (en) 2003-07-15
US20020016322A1 (en) 2002-02-07
CA2348741A1 (en) 2000-05-11
EP1126838A1 (en) 2001-08-29
EP1126838A4 (en) 2005-02-16
AU1601200A (en) 2000-05-22
AU763000B2 (en) 2003-07-10
WO2000025776A1 (en) 2000-05-11
US6297260B1 (en) 2001-10-02

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