JP2010248122A

JP2010248122A - カルバマート誘導体の製造方法、並びに、ヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の製造方法

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Publication number: JP2010248122A
Application number: JP2009099142A
Authority: JP
Inventors: Mitsuyo Ueno; 光代植野; Yasushi Ishiyama; 泰石山; Tomohisa Onishi; 智久大西
Original assignee: Showa Kagaku Kogyo Co Ltd
Current assignee: Showa Kagaku Kogyo Co Ltd
Priority date: 2009-04-15
Filing date: 2009-04-15
Publication date: 2010-11-04
Anticipated expiration: 2029-04-15
Also published as: JP5324298B2

Abstract

【課題】経済性、操作性、および廃液の処理性に優れるとともに、生産物を高純度で得ることができるヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の製造方法等を提供する。
【解決手段】アミノフェノール誘導体とクロロ炭酸クロロアルキルとをアルコール性のヒドロキシ基を有する溶媒中で反応させて対応するカルバマート誘導体を製造した後、該カルバマート誘導体を水酸化アルカリで処理することによる、下式で表されるヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の製造方法。

（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基等を表し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基等を表し、Ｒ３は水素原子、又はＣ１−Ｃ２のアルキル基を表し、Ｒ５はＣ２−Ｃ６のヒドロキシアルキル基を表す。ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びアミノ基は、互いに重複することなくヒドロキシ基に対してオルト、メタ、又はパラの位置にある。）
【選択図】なし

Description

本発明は、カルバマート誘導体の製造方法、並びに、ヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の製造方法に関する。本発明は、染毛剤の製造に有用なものである。

毛髪に染色において酸化染料がよく使用されている。酸化染料で染色された毛髪は耐光性と耐摩擦性に優れ、堅牢である。また酸化染料は被覆性にも優れているため、いったんケラチンに染着してからは空気中の酸素によって更なる酸化が徐々に進み、濃色化される傾向が強い。通常の染料が時間の経過とともに退色化し、洗髪のたびに流れのとは対照的な挙動をとっている。このようなケラチン等を染色するための染料、及びｐ−フェニレンジアミン等の染料前駆体アミンと結合して発色に必要な調色剤、すなわちカップラーとして、レゾルシン及びヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体がよく使用されている。

ヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の代表的な製法は、２つの工程からなる（特許文献１〜３）。すなわち、第一工程では、アミノフェノール誘導体とクロロアルキルクロロホルマートとを非プロトン性溶媒中で反応させて、カルバマート誘導体とする。第二工程では、第一工程で得られたカルバマート誘導体を、プロトン性溶媒添加の水溶媒中、強アルカリで処理して転位反応（脱炭酸）を起こさせ、ヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体とする。第一工程で用いる非プロトン性溶媒としては、ジオキサン、トリオール、クロルベンゾール、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノエチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等が例示されている（特許文献１〜３）。

前述のとおり、従来技術では第一工程を非プロトン性溶媒中で行っている。ここでプロトン性溶媒とはプロトン供与性を有する溶媒であり、アルコール、カルボン酸、フェノール等が例示される。プロトン性溶媒はプロトンを受容できる性質（ルイス塩基性）をも有する。プロトン性溶媒は酸素あるいは窒素原子に結合した比較的酸性度の高い水素を持つが、同時に酸素あるいは窒素が非共有電子対をも持つことから、プロトン性溶媒とは溶媒分子間で水素結合を形成している溶媒ともいえる。したがって、第一工程では、反応の妨害になりうるプロトン性溶媒を反応系からできるだけ排除して副生成物の生成を抑えることが、生産物の純度を上げる上での技術常識となっている。従来技術において第一工程を非プロトン性溶媒中で行っている理由は、この技術常識に基づいたものと考えられる。

特公昭６１−３３８０１号公報特公平３−８０１８２号公報特開平７−１４９６９６号公報

しかし、非プロトン性溶媒は高価なものが多く、経済性の面で不利である。第二工程で溶媒を安価なものに変える等の工夫をすることもできるが、操作が煩雑となってしまう。さらに、非プロトン性溶媒を用いると廃液処理に手間がかかるという問題もある。

本発明の目的は、経済性、操作性、および廃液の処理性に優れるとともに、生産物を高純度で得ることができるヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の製造方法等を提供することにある。

上記した課題を解決するための請求項１に記載の発明は、一般式（１）

（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、又はハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のアルキルアミノ基、ニトロ基、又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は水素原子、又はＣ１−Ｃ２のアルキル基を表す。ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びアミノ基は、互いに重複することなくヒドロキシ基に対してオルト、メタ、又はパラの位置にある。）
で表される化合物と、
一般式（２）

（式中、Ｒ４はＣ２−Ｃ６のクロロアルキル基を表す）
で表される化合物とをアルコール性のヒドロキシ基を有する溶媒中で反応させる工程を包含する、
一般式（３）

（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は一般式（１）と同様の意味を有し、Ｒ４は一般式（２）と同様の意味を有する。）
で表されるカルバマート誘導体の製造方法である。

本発明は上記一般式（３）で表されるカルバマート誘導体の製造方法に係るものであり、上記一般式（１）で表される化合物と上記一般式（２）で表される化合物とをアルコール性のヒドロキシ基を有する溶媒中で反応させる工程を包含する。上記一般式（３）で表されるカルバマート誘導体は、染毛剤として有用なヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体を製造する際の第一工程で生成する中間体である。本発明によれば、当該第一工程を、非プロトン性溶媒を用いることなく行うことができる。そのため、経済性、操作性、および廃液の処理性に優れたヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の製造方法を提供することができる。

請求項２に記載の発明は、前記溶媒が第一級アルコール又は第二級アルコールであることを特徴とする請求項１に記載のカルバマート誘導体の製造方法である。

かかる構成により、経済性、操作性、および廃液の処理性により優れたヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の製造方法を提供することができる。

Ｒ４が一般式（４）

−（ＣＨ₂）_n−Ｃｌ（４）

（式中、ｎは２〜６の整数を表す）
又は一般式（５）

（式中、ｍは０〜２の整数を表す）
で表されるクロロアルキル基である構成が好ましい（請求項３）。

同様の課題を解決するための請求項４に記載の発明は、請求項１〜３のいずれかに記載のカルバマート誘導体の製造方法によって一般式（３）

（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は一般式（１）と同様の意味を有し、Ｒ４は一般式（２）と同様の意味を有する。）
で表されるカルバマート誘導体を得る第一工程と、第一工程で得られたカルバマート誘導体を水酸化アルカリで処理する第二工程とを包含する、
一般式（６）

（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は一般式（１）と同様の意味を有し、Ｒ５はＣ２−Ｃ６のヒドロキシアルキル基を表す。）
で表されるヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の製造方法である。

本発明は、上記一般式（６）で表されるヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の製造方法に係るものであり、本発明のカルバマート誘導体の製造方法によって上記一般式（３）で表されるカルバマート誘導体を得る第一工程と、第一工程で得られたカルバマート誘導体を水酸化アルカリで処理する第二工程とを包含する。本発明によれば、非プロトン性溶媒を用いることなく第一工程を行うことができる。そのため、本発明のヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の製造方法は、経済性、操作性、および廃液の処理性に優れている。

Ｒ５が一般式（７）

−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ（７）

（式中、ｎは一般式（４）と同様の意味を有する。）
又は一般式（８）

（式中、ｍは一般式（５）と同様の意味を有する。）
で表されるヒドロキシアルキル基である構成が好ましい（請求項５）。

本発明によれば、染毛剤として有用なヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体を、高い経済性、操作性、および廃液の処理性をもって製造することができ、かつ高純度で生産物を得ることができる。

本発明のカルバマート誘導体の製造方法は、上記一般式（３）で表されるカルバマート誘導体の製造方法に係るものであり、上記一般式（１）で表されるアミノフェノール誘導体と、上記一般式（２）で表されるクロロアルキルクロロホルマートとを、「アルコール性のヒドロキシ基を有する溶媒」中で反応させることを特徴とするものである。「アルコール性のヒドロキシ基を有する溶媒」の例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール等の脂肪族アルコール；シクロペンタノール、シクロヘキサノール等の環状アルコール；エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル等のセロソルブ類、などが挙げられる。アルコールに関しては、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ-ブタノール、イソブタノール等の第一級アルコール；イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール等の第二級アルコール；ｔｅｒｔ−ブタノール等の第三級アルコール、のいずれもが使用可能であるが、第一級アルコールと第二級アルコールが特に好ましい。また、一価アルコール、二価以上の多価アルコール（グリセリン等）のいずれもが使用可能である。さらに、低級アルコール、高級アルコールのいずれもが使用可能である。これらの溶媒については、１種のみを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。

上記アミノフェノール誘導体とクロロアルキルクロロホルマートとを反応させる際のモル比としては特に限定はないが、例えば、アミノフェノール誘導体１モルに対してクロロアルキルクロロホルマートを０．５モル〜１．５モルとすることができる。また、上記アミノフェノール誘導体とクロロアルキルクロロホルマートとの反応は、弱アルカリ性塩基雰囲気で行うことが好ましい。当該塩基としては、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩；炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属の炭酸塩；酸化カルシウム、酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属の酸化物、などが挙げられる。これらの塩基については、１種のみを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。またこれらの塩基の使用量は、例えば、一般式（１）のアミノフェノール誘導体１モルに対して０．２〜２．５モル、好ましくは０．４〜１．５モルである。

上記アミノフェノール誘導体とクロロアルキルクロロホルマートとを反応させる際の温度としては、例えば、０℃〜１００℃の範囲を採用することができ、好ましくは１０℃〜９０℃の範囲である。また同様にｐＨ値については３．０〜１０．０、好ましくは６．０〜８．０の範囲を採用することができる。同様に反応時間としては、例えば、５分〜６時間の範囲を採用することができる。

本発明のヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の製造方法は、上記一般式（６）で表されるヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の製造方法に係るものであり、上記した本発明のカルバマート誘導体の製造方法によって一般式（３）で表されるカルバマート誘導体を得る第一工程と、第一工程で得られたカルバマート誘導体を水酸化アルカリで処理する第二工程とを包含する。第二工程で採用する水酸化アルカリとしては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物が挙げられる。これらの水酸化アルカリの使用量としては、例えば、カルバマート誘導体１モルに対して１モル〜８モル、好ましくは１．５モル〜５モルとすることができる。反応温度としては、例えば０℃〜１１０℃、反応時間としては、例えば１０分〜５時間の条件を採用することができる。

第一工程から第二工程に移行する際に、第一工程で得られたカルバマート誘導体を濾過等によっていったん単離してから第二工程に供してもよいが、単離せずにそのまま第二工程に移行することもできる。

以下に、本発明によって製造可能なヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の例と、上記一般式におけるＲ１〜Ｒ５の種類、並びに、Ｒ１、Ｒ２、及びアミノ基の位置（−ＯＲ３の位置を１位とする）を示す。

５−（β−ヒドロキシエチル）アミノ−２−メチルフェノール
・アミノ基：５−アミノ
・Ｒ１，Ｒ２：水素原子，２-メチル
・Ｒ３：水素原子
・Ｒ４：β−クロロエチル
・Ｒ５：β−ヒドロキシエチル

５−（γ−ヒドロキシプロピル）アミノ−２−メチルフェノール
・アミノ基：５−アミノ
・Ｒ１，Ｒ２：水素原子，２-メチル
・Ｒ３：水素原子
・Ｒ４：γ−クロロプロピル
・Ｒ５：γ−ヒドロキシプロピル

４−（β−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ニトロフェノール
・アミノ基：４−アミノ
・Ｒ１：水素原子
・Ｒ２：３−ニトロ
・Ｒ３：水素原子
・Ｒ４：β−クロロエチル
・Ｒ５：β−ヒドロキシエチル

４−（γ−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−ニトロフェノール
・アミノ基：４−アミノ
・Ｒ１：水素原子
・Ｒ２：３−ニトロ
・Ｒ３：水素原子
・Ｒ４：γ−クロロプロピル
・Ｒ５：γ−ヒドロキシプロピル

４−（β−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−ニトロフェノール
・アミノ基：４−アミノ
・Ｒ１：水素原子
・Ｒ２：３−ニトロ
・Ｒ３：水素原子
・Ｒ４：β−クロロプロピル
・Ｒ５：β−ヒドロキシプロピル

４−（β−ヒドロキシエチル）アミノ−６−メチル−３−ニトロフェノール
・アミノ基：４−アミノ
・Ｒ１：６−メチル
・Ｒ２：３−ニトロ
・Ｒ３：水素原子
・Ｒ４：β−クロロエチル
・Ｒ５：β−ヒドロキシエチル

４−（γ−ヒドロキシプロピル）アミノ−６−メチル−３−ニトロフェノール
・アミノ基：４−アミノ
・Ｒ１：６−メチル
・Ｒ２：３−ニトロ
・Ｒ３：水素原子
・Ｒ４：γ−クロロエプロピル
・Ｒ５：γ−ヒドロキシプロピル

３−（β−ヒドロキシエチル）アミノ−２，６−ジメチルフェノール
・アミノ基：３−アミノ
・Ｒ１，Ｒ２：２−メチル，６−メチル
・Ｒ３：水素原子
・Ｒ４：β−クロロエチル
・Ｒ５：β−ヒドロキシエチル

６−クロロ−４−（β−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ニトロフェノール
・アミノ基：４−アミノ
・Ｒ１：６−クロロ
・Ｒ２：３−ニトロ
・Ｒ３：水素原子
・Ｒ４：β−クロロエチル
・Ｒ５：β−ヒドロキシエチル

６−クロロ−４−（β−ヒドロキシプロピル）アミノ−３−ニトロフェノール
・アミノ基：４−アミノ
・Ｒ１：６−クロロ
・Ｒ２：３−ニトロ
・Ｒ３：水素原子
・Ｒ４：β−クロロプロピル
・Ｒ５：β−ヒドロキシプロピル

６−ブロモ−４−（β−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ニトロフェノール
・アミノ基：４−アミノ
・Ｒ１：６−ブロモ
・Ｒ２：３−ニトロ
・Ｒ３：水素原子
・Ｒ４：β−クロロエチル
・Ｒ５：β−ヒドロキシエチル

４−（β−ヒドロキシエチル）アミノ−２−ニトロアニソール
・アミノ基：４−アミノ
・Ｒ１：水素原子
・Ｒ２：２−ニトロ
・Ｒ３：メチル
・Ｒ４：β−クロロエチル
・Ｒ５：β−ヒドロキシエチル

４−（β−ヒドロキシプロピル）アミノ−２−ニトロアニソール
・アミノ基：４−アミノ
・Ｒ１：水素原子
・Ｒ２：２−ニトロ
・Ｒ３：メチル
・Ｒ４：β−クロロプロピル
・Ｒ５：β−ヒドロキシプロピル

以下に、実施例をもって本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

５−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−２−メチルフェノールの製造〔１〕

（１）第一工程
５−アミノ−２−メチルフェノール０．５モル（６１．５ｇ）とエタノール２００ｍＬを混合し、５℃に冷却した。これに炭酸水素ナトリウム０．５１モル（４２．８ｇ）を添加し、撹拌しつつクロロエチルクロロホルマート０．５モル（７１．５ｇ）を１時間かけて滴下した。添加終了後も撹拌を続け、しばらくしてから冷却水を添加すると、固化して白色スラリーとなった。これを低温で濾過し、β−クロロエチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバマートを含む白色結晶を得た。

（２）第二工程
得られた白色結晶を乾燥せずにウェットケーキのままエタノール中に添加した。空気を遮断した状態で２３．５％水酸化ナトリウム水溶液４６５ｍＬを室温で滴下した。次いで、５０℃に昇温し５時間反応後、熱濾過し、不溶解分等を除去した。濾液に濃塩酸を滴下して中和した後、冷却し、結晶を析出させた。一度濾過した後、イオン交換水から再結晶を行い、５−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−２−メチルフェノールの結晶を得た。得られた結晶を低温減圧又は送風乾燥した。液体クロマトグラフィー純度９９％以上、融点９０〜９２℃の結晶が収率９０％で得られた。結晶の分析結果を以下に示す。
・組成分析（Ｃ₉Ｈ₁₃Ｎ₁Ｏ₂として）
計算値：Ｃ６４．６５，Ｈ７．８４，Ｎ８．３８
分析値：Ｃ６４．５１，Ｈ７．６３，Ｎ８．３９
・紫外可視分光光度計（λmax）：２９５ｎｍ，２４４ｎｍ，２０６ｎｍ

以上より、５−アミノ−２−メチルフェノールとクロロエチルクロロホルマートをエタノール中で反応させることにより、β−クロロエチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバマートが得られること、並びに、得られたβ−クロロエチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバマートを水酸化アルカリで処理することにより、５−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−２−メチルフェノールが得られることが示された。

５−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−２−メチルフェノールの製造〔２〕

（１）第一工程
実施例１と同様にして、５−アミノ−２−メチルフェノールとクロロエチルクロロホルマートをエタノール中で反応させて、β−クロロエチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバマートを含む白色スラリーを得た。

（２）第二工程
得られた白色スラリーを濾過することなく、そのままエタノールと２３．５％水酸化ナトリウム水溶液４６５ｍＬを滴下した。その後、実施例１と同様の操作を行い、５−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−２−メチルフェノールの結晶を得た。得られた結晶を低温減圧又は送風乾燥した。液体クロマトグラフィー純度９９％以上、融点９０〜９２℃の結晶が収率９１％で得られた。結晶の分析結果を以下に示す。
・紫外可視分光光度計（λmax）：２９５ｎｍ，２４５ｎｍ，２０６ｎｍ

以上より、第一工程から第二工程に移行する際にβ−クロロエチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバマートを分離することなく、５−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−２−メチルフェノールを得ることができた。

５−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−２−メチルフェノールの製造〔３〕

第一工程においてエタノールに代えてメタノールを使用する以外は実施例１と同様の操作を行い、５−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−２−メチルフェノールの結晶を得た。

以上より、５−アミノ−２−メチルフェノールとクロロエチルクロロホルマートをメタノール中で反応させることにより、β−クロロエチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバマートが得られること、並びに、得られたβ−クロロエチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバマートを水酸化アルカリで処理することにより、５−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−２−メチルフェノールが得られることが示された。

４−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−３−ニトロフェノールの製造

（１）第一工程
４−アミノ−３−ニトロフェノール０．５モル（７７．０ｇ）と炭酸水素ナトリウム０．５３モル（４４．５ｇ）をイソプロパノール１００ｇに添加し、７０℃に加温した。撹拌しつつ、クロロエチルクロロホルマート０．５２モル（７４．４ｇ）をゆっくりと滴下すると、固化してスラリーとなった。その後氷冷し、５０℃近辺で水を注入し析出した結晶を室温で濾過し、結晶を水でよく洗浄した。その結果、融点１３７〜１３８℃のβ−クロロエチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）カルバマートの黄色結晶が収率９６％で得られた。

（２）第二工程
第一工程で得られた結晶を乾燥せずにそのままウェットケーキの状態でメタノール中に添加し、空気を遮断した状態で４７％水酸化ナトリウム水溶液２１３ｍＬを添加し、６０℃で数時間反応させた。反応終了後、塩酸でｐＨを８．０に調整した。１５℃に冷却してから吸引濾過し、水洗後、乾燥した。その結果、液体クロマトグラフィー純度９８％以上、融点１４２〜１４３℃の４−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−３−ニトロフェノールの暗赤色結晶が収率９０％で得られた。結晶の分析結果を以下に示す。
・組成分析（Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₄として）
計算値：Ｃ４８．４４，Ｈ５．０５，Ｎ１４．１３
分析値：Ｃ４８．３０，Ｈ５．０６，Ｎ１３．９８

以上より、４−アミノ−３−ニトロフェノールとクロロエチルクロロホルマートをイソプロパノール中で反応させることにより、β−クロロエチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）カルバマートが得られること、並びに、得られたβ−クロロエチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）カルバマートを水酸化アルカリで処理することにより、４−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−３−ニトロフェノールが得られることが示された。

４−（γ-ヒドロキシプロピル）アミノ−３−ニトロフェノールの製造

（１）第一工程
クロロエチルクロロホルマートに代えてクロロプロピルクロロホルマートを用いる以外は実施例１の第一工程と同様の操作を行った。γ−クロロプロピル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバマートの黄色結晶が収率９３％で得られた。

（２）第二工程
第一工程で得られた黄色結晶に対して、実施例１の第二工程と同様の操作を行った。その結果、液体クロマトグラフィー純度９８％以上、融点１１０〜１１２℃の４−（γ-ヒドロキシプロピル）アミノ−３−ニトロフェノールの暗赤色結晶が収率９０％で得られた。結晶の分析結果を以下に示す。
・組成分析（Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₄として）
計算値：Ｃ５０．９４，Ｈ５．７０，Ｎ１３．２０
分析値：Ｃ５０．９０，Ｈ５．５１，Ｎ１３．２１

以上より、４−アミノ−３−ニトロフェノールとクロロプロピルクロロホルマートをイソプロパノール中で反応させることにより、γ−クロロプロピル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバマートが得られること、並びに、得られたγ−クロロプロピル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバマートを水酸化アルカリで処理することにより、４−（γ-ヒドロキシプロピル）アミノ−３−ニトロフェノールが得られることが示された。

４−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−６−メチル−３−ニトロフェノールの製造

（１）第一工程
４−アミノ−３−ニトロフェノールに代えて４−アミノ−６−メチル−３−ニトロフェノールを用いる以外は実施例４の第一工程と同様の操作を行い、β−クロロエチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−メチル−２−ニトロフェニル）カルバマートの結晶を得た。

（２）第二工程
第一工程で得られた結晶に対して実施例４の第二工程と同様の処理を行い、融点１７２℃〜１７４℃の４−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−６−メチル−３−ニトロフェノールの結晶を得た。得られた結晶の分析結果を以下に示す。
・組成分析（Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₄として）
計算値：Ｃ５０．９４，Ｈ５．７０，Ｎ１３．２０
分析値：Ｃ５１．０１，Ｈ５．６１，Ｎ１３．２０

以上より、４−アミノ−６−メチル−３−ニトロフェノールとクロロエチルクロロホルマートをイソプロパノール中で反応させることにより、β−クロロエチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−メチル−２−ニトロフェニル）カルバマートが得られること、並びに、得られたβ−クロロエチル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−メチル−２−ニトロフェニル）カルバマートを水酸化アルカリで処理することにより、４−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−６−メチル−３−ニトロフェノールが得られることが示された。

４−（β-ヒドロキシプロピル）アミノ−３−ニトロフェノールの製造

（１）第一工程
クロロエチルクロロホルマートに代えてクロロギ酸−β−クロロプロピルを用いる以外は実施例４の第一工程と同様の操作を行い、β−クロロプロピル−Ｎ−（２−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）カルバマートの結晶を得た。

（２）第二工程
第一工程で得られた結晶に対して実施例４の第二工程と同様の処理を行い、融点１４６℃〜１４８℃の４−（β-ヒドロキシプロピル）アミノ−３−ニトロフェノールの結晶を得た。結晶の分析結果を以下に示す。
・組成分析（Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₄として）
計算値：Ｃ５０．９４，Ｈ５．７０，Ｎ１３．２０
分析値：Ｃ５０．８９，Ｈ５．６１，Ｎ１３．２２

以上より、４−アミノ−３−ニトロフェノールとクロロギ酸−β−クロロプロピルをイソプロパノール中で反応させることにより、β−クロロプロピル−Ｎ−（２−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）カルバマートが得られること、並びに、得られたβ−クロロプロピル−Ｎ−（２−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）カルバマートを水酸化アルカリで処理することにより、４−（β-ヒドロキシプロピル）アミノ−３−ニトロフェノールが得られることが示された。

４−（β−ヒドロキシエチル）アミノ−２−ニトロアニソールの製造

（１）第一工程
４−アミノ−２−ニトロアニソール０．５モル（７７．０ｇ）と炭酸水素ナトリウム０．５３モル（４４．５ｇ）をイソプロパノール１００ｇに添加し、７７℃以上に加温した。撹拌しつつ、クロロエチルクロロホルマート０．５２モル（７４．４ｇ）をゆっくりと滴下すると、固化してスラリーとなった。その後氷冷し、５０℃近辺で水を注入し析出した結晶を室温で濾過した。結晶を水でよく洗浄した。その結果、融点８３〜８４℃のβ−クロロエチル−Ｎ−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）カルバマートの黄色結晶が収率９５％で得られた。

（２）第二工程
得られた黄色結晶に対して実施例４の第二工程と同様の操作を行った。その結果、液体クロマトグラフィー純度９８％以上、融点８１〜８３℃の４−（β−ヒドロキシエチル）アミノ−２−ニトロアニソールの橙色結晶が収率８５％で得られた。結晶の分析結果を以下に示す。
・組成分析（Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₄として）
計算値：Ｃ５０．９４，Ｈ５．７０，Ｎ１３．２０
分析値：Ｃ５１．００，Ｈ５．７０，Ｎ１３．１５

以上より、４−アミノ−２−ニトロアニソールとクロロエチルクロロホルマートをイソプロパノール中で反応させることにより、β−クロロエチル−Ｎ−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）カルバマートが得られること、並びに、得られたβ−クロロエチル−Ｎ−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）カルバマートを水酸化アルカリで処理することにより、４−（β−ヒドロキシエチル）アミノ−２−ニトロアニソールが得られることが示された。

６−クロロ−４−（β−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ニトロフェノールの製造

（１）第一工程
４−アミノ−３−ニトロフェノールに代えて４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロフェノールを用いる以外は実施例４の第一工程と同様の操作を行い、β−クロロエチル−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）カルバマートの赤色物を得た。

（２）第二工程
第一工程で得られた結晶に対して実施例４の第二工程と同様の処理を行い、融点１７１℃〜１７３℃（エタノール再結晶融点）の６−クロロ−４−（β−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ニトロフェノールの結晶を得た。得られた結晶の分析結果を以下に示す。
・組成分析（Ｃ₈Ｈ₉Ｎ₂Ｏ₄Ｃｌとして）
計算値：Ｃ４１．３１，Ｈ３．９０，Ｎ１２．０４，Ｃｌ１１５．２４
分析値：Ｃ４１．３８，Ｈ３．８１，Ｎ１２．０９，Ｃｌ１１５．１０

以上より、４−アミノ−６−クロロ−３−ニトロフェノールとクロロエチルクロロホルマートをイソプロパノール中で反応させることにより、β−クロロエチル−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）カルバマートが得られること、並びに、得られたβ−クロロエチル−Ｎ−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）カルバマートを水酸化アルカリで処理することにより、６−クロロ−４−（β−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ニトロフェノールが得られることが示された。

実施例１で製造した５−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−２−メチルフェノールを用いて、以下の手順で染毛剤を調製した。
５−（β-ヒドロキシエチル）アミノ−２−メチルフェノール０．７部
４−Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）アミノ−アニリン硫酸塩０．２部
エタノール３０部
界面活性剤３部
水５５部＋α
を混合し、さらにトリエタノールアミンを加えて１００部とし、ｐＨ７．０〜７．５の染毛剤を調製した。この染毛剤に３％過酸化水素を加えて混合し、半白の白髪に塗布した。２０分経過後に髪を水洗し、さらにシャンプーで洗髪してから乾燥した。その結果、白髪が濃い暗赤紫色に着色した。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、又はハロゲン原子を表し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のアルキルアミノ基、ニトロ基、又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は水素原子、又はＣ１−Ｃ２のアルキル基を表す。ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びアミノ基は、互いに重複することなくヒドロキシ基に対してオルト、メタ、又はパラの位置にある。）
で表される化合物と、
一般式（２）

（式中、Ｒ４はＣ２−Ｃ６のクロロアルキル基を表す。）
で表される化合物とをアルコール性のヒドロキシ基を有する溶媒中で反応させる工程を包含する、
一般式（３）

（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は一般式（１）と同様の意味を有し、Ｒ４は一般式（２）と同様の意味を有する。）
で表されるカルバマート誘導体の製造方法。
前記溶媒が第一級アルコール又は第二級アルコールであることを特徴とする請求項１に記載のカルバマート誘導体の製造方法。
Ｒ４が一般式（４）

−（ＣＨ₂）_n−Ｃｌ（４）

（式中、ｎは２〜６の整数を表す。）
又は一般式（５）

（式中、ｍは０〜２の整数を表す。）
で表されるクロロアルキル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載のカルバマート誘導体の製造方法。
請求項１〜３のいずれかに記載のカルバマート誘導体の製造方法によって一般式（３）

（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は一般式（１）と同様の意味を有し、Ｒ４は一般式（２）と同様の意味を有する。）
で表されるカルバマート誘導体を得る第一工程と、第一工程で得られたカルバマート誘導体を水酸化アルカリで処理する第二工程とを包含する、
一般式（６）

（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は一般式（１）と同様の意味を有し、Ｒ５はＣ２−Ｃ６のヒドロキシアルキル基を表す。）
で表されるヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の製造方法。
Ｒ５が一般式（７）

−（ＣＨ₂）_n−ＯＨ（７）

（式中、ｎは一般式（４）と同様の意味を有する。）
又は一般式（８）

（式中、ｍは一般式（５）と同様の意味を有する。）
で表されるヒドロキシアルキル基であることを特徴とする請求項４に記載のヒドロキシアルキルアミノフェノール誘導体の製造方法。