JP2010163425A

JP2010163425A - ホスホジエステラーゼ５阻害剤とパンテチンを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP2010163425A
Application number: JP2009284754A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Torizumi; 保博鳥住; Toshihide Aisu; 俊秀愛須; Tatsuro Kozuki; 達郎工月; Masaaki Hanawa; 塙　　雅明
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2008-12-18
Filing date: 2009-12-16
Publication date: 2010-07-29

Abstract

【課題】
安全でかつ陰茎勃起作用が増強された医薬組成物を見出し提供すること。
【解決手段】
ホスホジエステラーゼ５阻害剤とパンテチンを含有する医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ５阻害剤とパンテチンを含有する医薬組成物であり、主として、陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用の医薬組成物に関する。

ホスホジエステラーゼ（以下、ＰＤＥと称す）はサイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰと称す）やサイクリックＧＭＰ（以下、ｃＧＭＰと称す）のリン酸エステルを加水分解する酵素であり、これまでに１１種のＰＤＥが存在することが判っている。ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）は、ＰＤＥの１種として知られている。

細胞の機能が損なわれた状態では多くの場合、ＰＤＥ活性が亢進しており、結果的にｃＧＭＰやｃＡＭＰが不足した状態になることが推定され、ＰＤＥを阻害する薬剤はこれらを増加させるのに有用である。例えば、ＰＤＥ５は陰茎海綿体中に豊富に存在する酵素である。

これまでの公知文献に開示の情報から、陰茎勃起の機序は以下のように説明できる。
性的刺激により、陰茎海綿体にある末梢神経の神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）によって生成した一酸化窒素（ＮＯ）が、陰茎海綿体のグアニル酸シクラーゼを活性化してｃＧＭＰが合成される。ｃＧＭＰ濃度上昇とともに陰茎海綿体の平滑筋が弛緩して陰茎動脈から血液が流入してくる。陰茎海綿体への血液流入により陰茎体積・寸法の増大と、内圧上昇による陰茎硬化が惹起される。これに伴い陰茎静脈が圧迫されるようになり陰茎海綿体からの血液流出も抑制され、勃起が完結する。その後、射精の完了又は性的刺激の減弱によってＮＯ供給が途絶えてくると、陰茎海綿体に存在するＰＤＥ５によりｃＧＭＰが分解され、陰茎動脈からの血液流入が止まり、やがて勃起前の状態に戻る。

ストレス等による交感神経の緊張による陰茎動脈収縮による海綿体血液流入の遮断、ｎＮＯＳの活性低下、グアニル酸シクラーゼ活性の低下、ＰＤＥ５活性の亢進、等のいずれか又はこれらが複合して起こると、陰茎が勃起しなかったり、勃起しても持続しなかったりして、性交が行えなくなる。このような病態を勃起不全、勃起機能障害あるいは勃起障害と言うが、心理的な配慮から、最近では、英名Erectile Dysfunctionの略名表示である「ＥＤ」が広く用いられるようになってきた。

近年、ＰＤＥ５阻害剤が見いだされ、ＥＤ治療に革命がもたらされた。これは、陰茎海綿体のｃＧＭＰ分解酵素であるＰＤＥ５の活性を阻害し、陰茎の末梢ＮＯ神経によってもたらされる陰茎海綿体内のｃＧＭＰ量を維持・増大させ、陰茎海綿体内圧上昇（勃起）状態を持続させるものである（例えば、非特許文献１参照）。ＰＤＥ５阻害剤がＥＤに悩む患者の大部分を救った。

世界初のＰＤＥ５阻害剤（シルデナフィルクエン酸塩、商品名バイアグラ）が発売された当初、ＮＯ供与剤である狭心症治療薬（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド等の硝酸薬）との併用による死亡事故が多数報告されたため、現在では両者は併用禁忌となっている。この理由は、ＮＯ供与剤がｃＧＭＰの産生を刺激し、ＰＤＥ５阻害剤がｃＧＭＰの分解を阻害することにより、ｃＧＭＰの増大を介するＮＯの降圧作用が増強するためとされている。現在では、ｃＧＭＰを増加させる薬剤、降圧剤、α遮断薬等は併用注意喚起がなされている（例えば、非特許文献１参照）。

一方、パンテチンはＣｏＡ（補酵素Ａ）の前駆物質であり、（１）粥状硬化進展抑制作用、（２）総コレステロール低下作用、（３）トリグリセライド低下作用、（４）ＨＤＬコレステロール増加作用、（５）脂肪酸酸化促進作用、（６）血管壁コレステロール代謝促進作用、（７）血小板数の改善作用、（８）腸管運動促進作用、等が知られている（例えば、非特許文献１参照）。よって広義には、陰茎動脈硬化を有するＥＤ患者には有効であると言えるかも知れないが、当然ながら即効性は期待できない。また、現時点でパンテチンがＥＤに有効であることの報告は見当たらない。

なお、ＰＤＥ５阻害剤との有用な組合せとしては、（１）抗糖尿病薬、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、（３）抗高血圧薬、（４）セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、等がこれまでに開示されている（特許文献１参照）。
しかし、ＰＤＥ５阻害剤とパンテチンとの併用について記載又は示唆された文献は一つもない。

特表２００５−５０４１１３号公報

医療用医薬品集２００９年版ＪＡＰＩＣ２００８

安全でかつ陰茎勃起作用が増強された医薬組成物を見出し、提供すること。

本発明者らは、ＰＤＥ５阻害剤と併用禁忌又は注意成分、すなわち、ｃＧＭＰを増加させる薬剤、降圧剤、α遮断薬ではなく、更に、ＰＤＥ５阻害剤との併用が知られていない成分の中から、優れた抗ＥＤ効果を発現する安全な医薬組成物を見出すための研究を鋭意すすめてきた。その結果、ＰＤＥ５阻害剤とパンテチンとの併用によって陰茎勃起作用が顕著に増強されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下に記すとおりである。
（１）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤とパンテチンを含有する医薬組成物。
本発明として、好適には、以下に記すとおりである。
（２）
陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用の（１）に記載の医薬組成物。
（３）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、パンテチンを含有させることによって増強させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
（４）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起持続時間を、パンテチンを含有させることによって持続延長させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
（５）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択されるいずれか１剤である、（１）−（４）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
（６）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物又はタダラフィルである、（１）−（４）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
（７）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩である、（１）−（４）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。

さらに、本発明は以下の発明を包含する。
（８）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤とパンテチンを同一の医薬組成物中に含有する（１）−（７）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
（９）
陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、ホスホジエステラーゼ５阻害剤とパンテチンの使用。
（１０）
ホスホジエステラーゼ５阻害剤とパンテチンを同時に、順次又は別個に投与する方法。
（１１）
哺乳動物に請求項１−７から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、陰茎勃起機能不全治療方法又は陰茎勃起機能不全改善方法。

本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれホスホジエステラーゼ５阻害剤を含有する医薬組成物とパンテチンを含有する医薬組成物を同時に又は順次に投与することが出来る。

「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物であることが好ましい。

「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法がある。

「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。

本発明により、ＰＤＥ５阻害剤の陰茎勃起作用がパンテチンとの併用によって増強されることが判明した。そのため、例えば、合剤にすればＰＤＥ５阻害剤の配合量が減量でき、ひいては、ＰＤＥ５阻害剤の副作用が軽減できるため有用である。更に、パンテチンはｃＧＭＰ増加作用、α遮断作用、ＰＤＥ５阻害作用、等を有さないため、併用しても有害な副作用は発現せず安全である。

試験結果１：被験薬投与後の各時間における家兎ペニス長さの測定結果追試結果：被験薬投与後の各時間における家兎ペニス長さの測定結果

「陰茎勃起機能不全」とは、何らかの原因により、性交に必要とされるほどの陰茎勃起が発現しなかったり、いったん勃起しても持続せず正常な性交渉が行えなかったりする状態を指し、「陰茎勃起機能不全改善」とは、このような状態を改善することをいう。

「ＰＤＥ５阻害剤」とは、ＰＤＥ５を阻害する作用があれば特に限定されないが、具体的には、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩、タダラフィル等を指す。

「パンテチン」とは、Ｎ，Ｎ’−［ジチオビス（エチレンイミノカルボニルエチレン）］ビス（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチルブチルアミド）である。

ＰＤＥ５阻害剤として、シルデナフィル塩酸塩、バルデナフィル塩酸塩、タダラフィルは公知の化合物であり市販されているため入手できる。また、パンテチンは第１５改正日本薬局方に収載されている。

本発明の医薬組成物の１日投与量における、ＰＤＥ５阻害剤の含有量は１ｍｇ−１２０ｍｇであり、好ましくは、５ｍｇ−７０ｍｇである。また、パンテチンの含有量は１０ｍｇ−８００ｍｇであり、好ましくは、３０ｍｇ−６００ｍｇである。これらを１日１回、性行為の約１時間前に服用する。

「順次又は別個に」投与する場合には、ＰＤＥ５阻害剤を性行為の約１時間前に服用することには変わりないが、どちらかと言えば、パンテチンを先に投与する方が好ましい。

本発明の実施例を以下に記載する。
（実施例）錠剤
（成分）
（表１）
１錠中（ｍｇ）ａｂｃ
―――――――――――――――――――――――――――――――
シルデナフィルクエン酸塩２５ − −
バルデナフィル塩酸塩 − １０ −
タダラフィル − − １０
パンテチン１２５１００１００
結晶セルロース８０８０８０
乳糖６０６０６０
ステアリン酸マグネシウム２２２
ヒドロキシプロピルセルロース適量適量適量
―――――――――――――――――――――――――――――――
（製法）
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。

（試験例）陰茎勃起効果確認試験
（１）被験物質
シルデナフィルクエン酸塩は市販の医療用バイアグラ（登録商標）錠（ファイザー社製）を抽出した後、再度クエン酸塩にすることによって使用した。パンテチンは市販の医療用パントシン注５％（第一三共社製）を使用した。
シルデナフィルクエン酸塩は１０ｍｇ／ｍＬとなるように溶媒（ＤＭＳＯ：生理食塩水＝３０：７０）に溶解した。パンテチンは５％濃度（５０ｍｇ／ｍＬ）のパントシン注をそのまま使用した。パンテチンとシルデナフィルクエン酸塩の合剤は、上記パントシン注５％にシルデナフィルクエン酸塩濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなるように添加して作製した。

（２）使用動物
ＪＷ雄性家兎１６週齢を日本ＳＬＣ（株）から購入し、温度２０−２６℃、湿度３０−７０％、照明時間６時−１８時に制御されたウサギ飼育室内でウサギ用ブラケットテーパーケージに入れ、ウサギ飼育用飼料および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させた。

（３）試験方法
被験物質は耳静脈内に投与した。いずれの被験物質も投与液量は０．１ｍＬ／Ｋｇである。通常、家兎のペニスは露出しておらず、勃起時に露出してくるので、被験薬投与による勃起作用は、露出した陰茎長さによって評価できる。
被験薬投与後、１、３、５、１０、１５、３０及び６０分の間隔にて、陰茎露出長さ（ｍｍ）をノギスによって測定した。

（４）試験結果１
被験薬投与後の各時間における家兎ペニス長さの測定結果を表２および図１に示す。
ここで、Ｓはシルデナフィルクエン酸塩、Ｐはパンテチンである。また、各値とも１群３匹の平均値である。

（表２）ペニス長さ（ｍｍ）
薬剤１分後３分後５分後１０分後１５分後３０分後６０分後
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｓ単剤２．０４．６５．７５．４５．８６．１５．０
Ｐ単剤０．００．００．００．００．００．００．０
合剤１．５６．４７．５９．３８．０８．０７．６
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――

表２および図１の結果より、シルデナフィルクエン酸塩単剤投与群では陰茎勃起作用が確認できるが、パンテチン単剤投与群では陰茎勃起作用は認められない。シルデナフィルクエン酸塩にパンテチンを併用すると、シルデナフィルの陰茎勃起作用が増強されることが判明した。なお、投与後６０分間のＡＵＣ（ペニス長さｍｍ×時間ｍｉｎ）は、Ｓ単剤で３２８、Ｐ単剤で０、合剤（ＳとＰ併用）で４６１であり、１．４倍の増強作用が得られた。

（５）追試結果
後日、（１）〜（２）と同一の条件で、新たに購入した同種家兎にて再度試験を実施した結果を表３および図２に示す。ここで、Ｓはシルデナフィルクエン酸塩、Ｐはパンテチンである。また、各値とも１群３匹の平均値である。

（表３）ペニス長さ（ｍｍ）
薬剤１分後３分後５分後１０分後１５分後３０分後
――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｓ単剤０．０２．４３．３３．１２．７２．９
Ｐ単剤０．００．００．００．００．００．０
合剤２．６５．７６．８７．３６．６５．８
――――――――――――――――――――――――――――――――――

表３および図２の結果より、試験結果１と同様にシルデナフィルクエン酸塩単剤投与群では陰茎勃起作用が確認できるが、パンテチン単剤投与群では陰茎勃起作用は認められなかった。シルデナフィルクエン酸塩にパンテチンを併用すると、シルデナフィルの陰茎勃起作用が増強されることが追試においても再確認された。なお、投与後３０分間のＡＵＣ（ペニス長さｍｍ×時間ｍｉｎ）は、Ｓ単剤で８１、Ｐ単剤で０、合剤（ＳとＰ併用）で１８５であり、２．３倍の増強作用が得られた。

Claims

ホスホジエステラーゼ５阻害剤とパンテチンを含有する医薬組成物。
陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用の請求項１に記載の医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起作用を、パンテチンを含有させることによって増強させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤投与において得られる陰茎勃起持続時間を、パンテチンを含有させることによって持続延長させるための陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル及びそれらの薬理上許容される塩からなる群から選択されるいずれか１剤である、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物又はタダラフィルである、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤が、シルデナフィルクエン酸塩である、請求項１−４から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤とパンテチンを同一の医薬組成物中に含有する請求項１−７から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
陰茎勃起機能不全治療用又は陰茎勃起機能不全改善用医薬組成物を製造するための、ホスホジエステラーゼ５阻害剤とパンテチンの使用。
ホスホジエステラーゼ５阻害剤とパンテチンを同時に、順次又は別個に投与する方法。
哺乳動物に請求項１−７から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、陰茎勃起機能不全治療方法又は陰茎勃起機能不全改善方法。