JP2009539795A - 疼痛、炎症および神経変性の治療のためのｐ２ｘ７アンタゴニストとしてのｎ−（フェニルメチル）−２−（１ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体と結合し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を妨げる能力を有する式（Ｉ）で示される新規ピラゾール誘導体；およびＰ２Ｘ７受容体により媒介される障害、例えば、疼痛、炎症および神経変性の治療におけるかかる化合物またはその医薬組成物の使用に関する：

Description

本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用をアンタゴナイズする能力を有する複素環アミド誘導体（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）；それらの製造方法；それらを含有する医薬組成物；および治療におけるかかる化合物の使用に関する。

Ｐ２Ｘ７受容体は、造血系譜の細胞、例えば、マクロファージ、ミクログリア、マスト細胞、およびリンパ球（ＴおよびＢ）中にて発現されるリガンド開口型イオンチャネルであり（例えば、非特許文献１を参照）、細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化される。Ｐ２Ｘ７受容体の活性化は、巨細胞形成、脱顆粒、細胞溶解性細胞死、ＣＤ６２Ｌシェディング、細胞増殖の調節、ならびに、インターロイキン１ベータ（ＩＬ−１β）（例えば、非特許文献２）および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）（例えば、非特許文献３）のような炎症誘発性サイトカインの放出に関与している。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞、ケラチノサイト、耳下腺細胞、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、および腎メサンギウム細胞上に位置している。さらにまた、Ｐ２Ｘ７受容体は、中枢神経系および末梢神経系におけるシナプス前終末によって発現され、グリア細胞におけるグルタミン酸放出を媒介することが示されている（非特許文献４）。

免疫系の主要細胞へのＰ２Ｘ７受容体の局在化は、これらの細胞から重要な炎症メディエーターを放出するその能力と一体となって、疼痛および神経変性障害を包含する広範囲に及ぶ疾患の治療におけるＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの潜在的な役割を示唆する。最近の前臨床インビボ研究は、Ｐ２Ｘ７受容体が炎症性疼痛および神経因性疼痛の両者に直接関与していることを示しており（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）、一方、Ｐ２Ｘ７受容体がミクログリア細胞誘発性の皮質ニューロンの死を媒介することがインビトロで立証されている（非特許文献８）。加えて、トランスジェニックマウスのアルツハイマー病モデルにおいてβアミロイド斑の周囲でＰ２Ｘ７受容体のアップレギュレーションが観察された（非特許文献９）。

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本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用をアンタゴナイズする能力を有する化合物（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）を提供する。第一の態様では、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ¹およびＲ²は、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、またはＣ_3-6シクロアルキルを表し、これらはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素またはＣ_1-3アルキルを表し；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはフェニルを表し、該Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはフェニルはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいか；または、Ｒ⁸およびＲ⁹は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を形成するか；
または、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_5-7シクロアルキルを形成する；
ただし、Ｒ⁵およびＲ⁹がともに水素またはフッ素から選択される場合、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のうち少なくとも１つはハロゲン原子であるか、またはＲ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、水素、メチルおよびＣＦ₃からなる群から選択され、かつ、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のうち１つ（２つ以上ではない）はメチルまたはＣＦ₃である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

本発明の一の実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｎ−[１−(４−ブロモフェニル)プロピル]−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アセトアミド以外のものである。

本発明の一の実施態様では、式（ＩＡ）：

［式中、
Ｒ¹およびＲ²は、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、またはＣ_3-6シクロアルキルを表し、これらはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはフェニルを表し、該Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはフェニルはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいか；または、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を形成する；
ただし、Ｒ³およびＲ⁷がともに水素またはフッ素から選択される場合、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶のうち少なくとも１つはハロゲン原子であるか、またはＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶のうち多くて１つがＣＦ₃である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

本発明の一の実施態様では、式（ＩＢ）：

［式中、
Ｒ¹およびＲ²は、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、またはＣ_3-6シクロアルキルを表し、これらはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはフェニルを表し；該Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはフェニルはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよい；
ただし、Ｒ³およびＲ⁷がともに水素を表す場合、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶のうち少なくとも１つはハロゲン原子である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

本明細書で使用される場合、「アルキル」なる用語（１つの基としてまたは１つの基の一部として使用される場合）は、指定された数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ_1-6アルキルは、少なくとも１個、多くて６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を意味する。アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ヘキシルおよびｉ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される場合、「アルケニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素結合が二重結合である、指定された数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖をいう。アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｎ−ペンテニルおよびｉ−ペンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つの炭素−炭素結合が三重結合である、指定された数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖をいう。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ｉ−ペンチニル、ｎ−ペンチニル、ｉ−ヘキシニルおよびｎ−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「シクロアルキル」なる用語は、特記しない限り、閉鎖された３〜８員非芳香環、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。

「ハロゲン」なる用語は、本明細書では、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を記載するために使用される。

本発明の特定の実施態様では、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、非置換Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたはＣ_3-6シクロアルキルを表す。一の実施態様では、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、非置換Ｃ_1-6アルキルまたはトリフルオロメチルを表す。別の実施態様では、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、メチルまたはトリフルオロメチルを表す。さらなる実施態様では、Ｒ¹はトリフルオロメチルを表し、Ｒ²はメチルを表す。

一の実施態様では、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素またはメチルを表す。一の実施態様では、Ｒ³およびＲ⁴は、水素を表す。

本発明の特定の実施態様では、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、または非置換Ｃ_1-6アルキルを表す。さらなる実施態様では、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルを表す。一の実施態様では、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す。

本発明の一の実施態様では、
Ｒ¹およびＲ²が、独立して、非置換Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたはＣ_3-6シクロアルキルを表し；
Ｒ³およびＲ⁴が、独立して、水素またはメチルを表し；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたは非置換Ｃ_1-6アルキルを表すか；
または、Ｒ⁴およびＲ⁵が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_5-7シクロアルキルを形成する；
ただし、Ｒ⁵およびＲ⁹がともに水素またはフッ素から選択される場合、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のうち少なくとも１つはハロゲン原子であるか、またはＲ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、水素、メチルおよびＣＦ₃からなる群から選択され、かつ、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のうち１つ（２つ以上ではない）はメチルまたはＣＦ₃である、
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

さらなる実施態様では、
Ｒ¹およびＲ²が、独立して、メチルまたはトリフルオロメチルを表し；
Ｒ³およびＲ⁴がともに水素を表し；
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹が、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはメチルを表す；
ただし、Ｒ⁵およびＲ⁹がともに水素またはフッ素から選択される場合、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のうち少なくとも１つはハロゲン原子であるか、またはＲ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、水素、メチルおよびＣＦ₃からなる群から選択され、かつ、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のうち１つ（２つ以上ではない）はメチルまたはＣＦ₃である、
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

本発明の特定の化合物としては、以下に示される実施例１〜３７の化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。

Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストは、様々な痛みの状態（例えば、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、および内臓痛）、炎症および神経変性、特に、アルツハイマー病を予防、治療または寛解するのに有用であり得る。Ｐ２Ｘ７アンタゴニストはまた、関節リウマチおよび炎症性腸疾患の管理における有用な治療薬を構成することができる。

Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用をアンタゴナイズする能力を有する本発明の化合物（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）は、受容体機能の競合アンタゴニスト、インバースアゴニスト、ネガティブアロステリック調節因子または間接的調節因子であり得る。

式（Ｉ）で示される化合物には、その酸付加塩を形成することができるものがある。当然のことながら、医薬用について、式（Ｉ）で示される化合物は塩として使用することができ、その場合、該塩は医薬上許容されるべきである。医薬上許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが挙げられる。式（Ｉ）で示される塩基性化合物は、無機酸および有機酸を包含する医薬上許容される酸を用いて塩を形成することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および同類のものが挙げられる。

医薬上許容される塩の例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成されるものが挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非結晶形で製造され得、結晶形の場合、例えば水和物として、溶媒和化されていてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）および可変量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物を包含する。

式（Ｉ）で示される化合物には、立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができるものがあり、本発明は、これらの立体異性体の各々、およびラセミ化合物を包含するその混合物に及ぶ。異なる立体異性体は、常法によりお互いに分離し合うことができるか、または、立体特異的合成法または不斉合成法によって所定の異性体を得ることができる。本発明また、互変異性体およびその混合物に及ぶ。

本発明はまた、同位体標識化合物を包含し、それは、１つまたはそれ以上の原子がほとんど一般的に自然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている以外は式（Ｉ）およびそれに伴うものにおいて記載されるものと同一である。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。

上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４同位体、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの製造し易さおよび検出性について特に好ましい。１１Ｃ同位体および８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影法）において特に有用である。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴは、脳画像診断において有用である。また、ジューテリウム、すなわち２Ｈのような重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少をもたらすことができ、故に、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）およびそれに伴うもので示される同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって下記スキームおよび／または下記実施例に記載されている方法を実行することにより製造され得る。

化合物の製造

可変記号が上記で定義されている式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩および溶媒和物は、以下に記載される方法によって製造することができ、本発明のさらなる態様を構成する。

式（Ｉ）で示される化合物を製造するための本発明の方法は、以下のことを含む：
（ａ）式（２）のカルボン酸（またはその活性誘導体）と式（３）のアミンとのカップリング（スキーム１を参照）（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、上記で定義したとおりである）。化合物（２）および（３）は、保護されていてもよい；
（ｂ）保護されている式（Ｉ）で示される化合物の脱保護。保護基の例およびそれらの除去手段は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts ‘Protective Groups in Organic Synthesis’(J.Wiley and Sons, 3^rd Ed. 1999）に見ることができる；または
（ｃ）式（Ｉ）で示される化合物の式（Ｉ）で示される他の化合物への相互変換。慣用の相互変換法の例としては、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族置換、求核置換、アミドカップリングおよびエステル加水分解が挙げられる。

式（２）の酸および式（３）のアミンのカップリングは、典型的には、適当な温度（例えば、０℃〜室温）で適当な溶媒（例えば、ＤＭＦおよび／またはジクロロメタン）中での活性化剤（例えば、水溶性カルボジイミドもしくはポリマー担持カルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ））、および任意の適当な塩基（例えば、第３アルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、トリエチルアミン）またはピリジン）の使用を含む。別法として、（２）および（３）のカップリングは、適当な温度（例えば、室温）で適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中でのヘキサフルオロリン酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムおよび適当な第３アルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）での処理により行うことができる。式（２）の化合物が活性誘導体（例えば、酸塩化物、混酸無水物、活性エステル（例えば、Ｏ−アシル−イソウレア））である場合、工程（ａ）は、典型的には、該活性誘導体をアミンで処理することを含む（Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl.B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp442-8；Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl.B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), pp 73 ff）。

式（２）で示される化合物の製造のための代表的な方法が下記スキーム２〜３に示される：

ここで、Ｒ¹およびＲ²は、上記で定義したとおりであり、Ｐ²は、Ｃ_1-6アルキルのような適当な保護基を表し、Ｌ¹は、ハロゲン原子（例えば、ヨウ素、塩素または臭素）のような適当な脱離基を表す。

同様の方法は従前に記載されている（米国特許第４,１４６,７２１号）。

工程（ｉ）は、典型的には、適当な温度（例えば、０℃〜室温）での適当な溶媒（例えば、ジオキサン／水の混合物またはジメチルホルムアミド）および適当な塩基（例えば、水酸化カリウムまたは水素化ナトリウム）の使用を含む。

工程（ｉｉ）は、典型的には、適当な溶媒（例えば、エタノール）中でのヒドラジン（７）またはその塩（例えば、ＨＣｌ）の使用を含む。該反応混合物は、典型的には、還流温度のような適当な温度で加熱される。

工程（ｉｉｉ）は、典型的には、カルボン酸エステルの酸への変換のための標準的な方法、例えば、好適な温度（例えば、５０℃）で適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよび水の混合物）中での適当な水酸化物塩（例えば、水酸化リチウム）の使用、または好適な温度（例えば、室温）で適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の使用を含む。

ここで、Ｒ¹およびＲ²は、上記で定義したとおりであり、Ｐ³は、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルのような適当な保護基を表し、Ｘは、ハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）のような適当な交換可能基を表し、Ｌ²は、スルホン酸エステル（例えば、メタンスルホニルエステル）のような適当な脱離基を表す。

工程（ｉ）は、典型的には、適当な温度（例えば、５℃）で、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）と一緒に適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて適当な試薬（例えば、｛２−[(クロロメチル)オキシ]エチル｝(トリメチル)シランクロリド）を使用して適当な保護基で処理することを含む

工程（ｉｉ）は、典型的には、適当な温度（例えば、−７８℃〜室温）で、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、適当なアルキルリチウム種（例えば、ｎ−ブチルリチウム）および適当なカルボニル化剤（例えば、ジメチルホルムアミド）で（１０）を処理することを含む。

工程（ｉｉｉ）は、典型的には、適当な温度（例えば、０℃〜室温）で、適当な溶媒（例えば、エタノール）中にて、適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を使用して、（１１）を還元することを含む。

工程（ｉｖ）は、典型的には、適当な温度（例えば、０℃〜室温）で、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、適当なスルホニルクロリド（例えば、メタンスルホニルクロリド）および適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）で（１２）を処理することを含む。

工程（ｖ）は、典型的には、適当な温度（例えば、室温〜８０℃）で、適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中にて、適当なシアン化物塩（例えば、シアン化カリウム）で（１３）を処理することを含む。

工程（ｖｉ）は、典型的には、適当な温度（例えば、１００℃）で、適当な溶媒（例えば、１,４−ジオキサン）中にて、適当な酸（例えば、５Ｎ塩酸）で（１４）を処理することを含む。

一般式（３）、（４）、（５）、（７）および（９）で示される化合物は、典型的には、商業的供給源から入手可能であるか、または、当業者であれば化学文献に記載されている方法を使用して（または、同様の方法を使用して）製造することができる。

医薬上許容される塩は、適当な酸および酸誘導体との反応によって慣用的に製造され得る。

臨床的適応
本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用をアンタゴナイズする能力を有するので、それらは、急性痛、慢性痛、慢性関節痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う痛み、偏頭痛に伴う痛み、緊張型頭痛および群発頭痛、機能性腸障害に伴う痛み、腰部頚部痛、捻挫および筋挫傷に伴う痛み、交感神経的に維持されている痛み；筋炎、インフルエンザまたは感冒のような他のウイルス感染症に伴う痛み、リウマチ熱に伴う痛み、心筋虚血に伴う痛み、術後痛、癌化学療法、頭痛、歯痛および月経困難症を包含する痛みの治療に有用であり得ると考えられる。

慢性関節痛状態としては、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風関節炎および若年性関節炎が挙げられる。

機能性腸障害に伴う痛みとしては、非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が挙げられる。

神経因性疼痛症候群としては、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および、身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒または慢性炎症性症状により生じる痛みが挙げられる。加えて、神経因性疼痛状態としては、「ピリピリした感覚（pins and needles）」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた時の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛い感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱的、冷感、機械的痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）が挙げられる。

本発明の化合物により処置される可能性のある他の症状としては、発熱、炎症、免疫疾患、血小板機能異常疾患（例えば、閉塞性血管疾患）、インポテンスまたは勃起不全；異常な骨代謝または吸収を特徴とする骨疾患；非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行動態的副作用、心血管疾患；神経変性疾患および神経変性、外傷後神経変性、耳鳴、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、覚醒剤（例えば、コカイン）およびニコチンのような依存症誘発性薬剤に対する依存症；Ｉ型糖尿病の合併症、腎機能障害、肝機能障害（例えば、肝炎、肝硬変）、胃腸障害（例えば、下痢）、結腸癌、過活動膀胱および切迫性尿失禁が挙げられる。鬱病およびアルコール依存症もまた、本発明の化合物によって治療される可能性がある。

炎症および該炎症に伴う炎症性症状としては、皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、乾癬）、髄膜炎、眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および眼組織に対する急性損傷（例えば、結膜炎）、炎症性肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏症）；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流症）；臓器移植、ならびに血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症無筋力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群のような炎症性要素を有する他の症状が挙げられる。

免疫疾患としては、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が挙げられる。

異常な骨代謝または骨吸収を特徴とする骨疾患としては、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うか伴わない悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌性悪液質、結石症（calculosis）、結石症（lithiasis）（特に、尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎が挙げられる。

心臓血管疾患としては、高血圧または心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）が挙げられる。

神経変性疾患としては、認知症、特に、変性認知症（老人性認知症、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに、頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症および関連症状（ＨＩＶ感染症、髄膜炎および帯状疱疹を含む）、代謝、毒素、無酸素症およびビタミン欠乏症に伴う認知症；および加齢に伴う軽度認知機能障害、特に加齢に伴う記憶障害が挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経保護薬として、および、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳障害、脊髄損傷または同様のもののような外傷後の神経変性の治療において有用であり得る。

本発明の化合物はまた、悪性細胞増殖および／または転移、ならびに筋芽細胞性白血病の治療に有用であり得る。

１型糖尿病の合併症としては、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスが挙げられる。

腎機能障害としては、腎炎、糸球体腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群が挙げられる。

治療への言及は、他に明示的に記載しない限り、確立された症状の治療および予防的治療の両方を包含すると解されるべきである。

したがって、本発明のさらなる態様によると、本発明は、ヒトまたは獣医学において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明の別の態様によると、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介される症状の治療において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明のさらなる態様によると、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介される症状に罹患しているヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる態様によると、本発明は、疼痛、炎症または神経変性疾患に罹患しているヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる態様によると、本発明は、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に苦しむヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明のさらなる態様によると、本発明は、アルツハイマー病に罹患している対象体（例えば、ヒト対象体）を治療する方法であって、該対象体に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。

本発明の別の態様によると、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体の作用によって媒介される症状の治療用薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。

本発明の別の態様によると、本発明は、疼痛、炎症または神経変性疾患の治療または予防用薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。

本発明の別の態様によると、本発明は、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛の治療または予防用薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。

本発明の一の態様では、本発明は、アルツハイマー病の治療または予防用薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。

ヒトおよび他の哺乳動物の治療に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を使用するためには、通常、標準的な製薬業務に従って医薬組成物として製剤化される。したがって、本発明の別の態様では、ヒトまたは獣医学における使用に適した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。

治療に式（Ｉ）で示される化合物を使用するためには、それらは、通常、標準的な製薬業務に従って医薬組成物に製剤化されるであろう。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含んでおり、医薬上許容される担体を含んでいてもよい、医薬組成物を提供する。

適当には周囲温度および大気圧での混合によって調製され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適しており、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元用散剤、注射用もしくは注入用液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の剤形であり得る。経口投与用組成物が一般に好ましい。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってもよく、慣用の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤化用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含有することができる。錠剤は、通常の製薬業務における周知の方法に従って被覆され得る。

経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってもよく、または、使用前に水または他の好適なビヒクルで復元するための乾燥製剤の剤形であってもよい。かかる液体製剤は、慣用の添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、保存剤、および必要に応じて慣用の香味剤または着色料を含有することができる。

非経口投与について、流動性の単位投与剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用して調製される。該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解され得る。液剤を調製する際には、該化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、補助剤、例えば、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤がビヒクルに溶解される。安定性を増強するために、該組成物をバイアルに充填した後に冷凍し、水分を真空除去することができる。非経口懸濁剤は、化合物がビヒクルに溶解されるのではなく懸濁されることおよび滅菌が濾過によっては行えないこと以外は実質的に同一の方法で調製される。該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドへの暴露によって滅菌され得る。有利には、化合物の均一な分布を促進するために該組成物に界面活性剤または湿潤剤が含まれる。

該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％〜９９重量％、好ましくは、１０〜６０重量％含有することができる。

上記障害の治療に使用される化合物の投与量は、通常通り、障害の重篤度、患者の体重および他の同様のファクターによって異なるであろう。しかしながら、一般的なガイドとして、適当な単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より好適には、０.０５〜２００ｍｇ、例えば、２０〜４０ｍｇであってよく；かかる単位投与量は、好ましくは、１日１回投与されるが、１日２回以上の投与を要することもある；かかる治療は、数週間または数ヶ月に及ぶこともできる。

本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に記載されているのと同様に参照することにより本明細書の一部を構成することを具体的かつ個別に明示されているのと同様に参照することにより本明細書の一部を構成する。

以下の記述および実施例は、本発明の化合物の製造法を例示するが、それを限定しようとするものではない。

本発明の化合物の製造についての一般的な方法（ａ）〜（ｃ）を、上記スキーム１〜３にて概略記載した合成方法に加えて以下の実施例により説明する。

実施例１ Ｎ−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]−２−[３−メチル−５−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]アセトアミド（Ｅ１）

[３−メチル−５−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]酢酸（０.１７０ｇ、０.４３ｍｍｏｌ、下記のように製造）をジメチルホルムアミド（１ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）の混合液に溶解し、これに水溶性カルボジイミド（０.０９９ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.０７０ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０.１６４ｍｌ、１.２９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１０分間撹拌し、次いで、[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]アミン（０.０８２ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、該混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｍｌ）を添加した。さらに１０分間撹拌した後、疎水性フリットで濾過することにより有機相を分取した。水性層をジクロロメタンのさらなるアリコート（２〜３ｍｌ）で洗浄し、有機相を再度分取し、次いで、合わせた有機相を蒸発させて、粗生成物を黄色油状物として得た。該粗物質を質量向け自動ＨＰＬＣにより精製し、回収した生成物フラクションを凍結乾燥させた後、純粋な生成物を白色固体として得た（０.０８０ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]⁺＝３３８、保持時間＝２.３２分。

上記方法で使用した[３−メチル−５−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]酢酸は、対応するエステル（[３−メチル−５−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]酢酸エチル）の加水分解によって得られた。[３−メチル−５−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]酢酸エチルは、３−アセチル−６−メチル−４−オキソヘプタン酸エチル（以下の製造の詳細を参照）とヒドラジン・水和物との反応によって製造された。これらの化合物または類似の化合物の適当な製造方法は、従前に記載されている（例えば、米国特許第４,１４６,７２１号）。

３−アセチル−６−メチル−４−オキソヘプタン酸エチルは、以下の方法で製造された：
６−メチル−２,４−ヘプタンジオン（０.７１１ｇ、５.０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解し、次いで、０℃に冷却した。これに水酸化カリウム（０.２８１ｇ、５.０ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中溶液を滴下した。次いで、該混合物を室温に加温し、１５分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸エチル（０.５５４ｍｌ、５.０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）中溶液を滴下し、該混合物を室温で一夜撹拌した。有機相を分取し、水性相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機フラクションを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、蒸発させて、薄黄色の油状物を得た。この物質を自動フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４^TM）によって精製し、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル勾配液で溶離して、[３−メチル−５−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]酢酸エチル（０.３４３ｇ）を無色の油状物として得た。

実施例２〜３
上記の実施例１について記載した方法と同様の方法で、上記方法で使用した６−メチル−２,４−ヘプタンジオンの代わりに適当なジケトンを用いることにより、下記表（表１）に記載した化合物を製造した。表１に記載した実施例化合物を製造するのに必要なジケトンは、商業的供給源から入手可能であるか、または、化学文献に従前に記載されている経路を使用して製造することができる。

実施例４ Ｎ−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アセトアミド（Ｅ４）

[３−メチル−５−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]酢酸の代わりに(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)酢酸を使用した以外はＮ−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]−２−[３−メチル−５−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]アセトアミド（Ｅ１）の製造について記載した方法と同様の方法でＮ−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アセトアミドを製造した。
ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]⁺＝２９６、保持時間＝１.８３分。

実施例５〜２９
上記の実施例４について記載した方法と同様の方法で、上記方法で使用した[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]アミンの代わりに適当なアミンを用いることにより、下記表（表２）に記載した化合物を製造した。表２に記載した実施例化合物を製造するのに必要なアミンは、商業的供給源から入手可能であるか、または、化学文献に従前に記載されている経路を使用して製造することができる。

実施例３０ Ｎ−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]−２−(３,５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アセトアミド（Ｅ３０）

(３,５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)酢酸（０.２６０ｇ、約１ｍｍｏｌ）、下記のとおり製造）をジメチルホルムアミド（０.５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合液に溶解し、これに水溶性カルボジイミド（０.２３０ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１６２ｇ、１.２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０.４５８ｍｌ、３.６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１０分間撹拌し、次いで、[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]アミン（０.２３９ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で約２２時間撹拌し、次いで、該混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍｌ）を添加した。さらに１０分間撹拌した後、疎水性フリットで濾過することにより有機相を分取した。水性層をジクロロメタンのさらなるアリコート（約１ｍｌ）で洗浄し、有機相を再度分取し、次いで、合わせた有機相を蒸発させて、粗生成物を橙色の油状物として得た。該粗物質を質量向け自動ＨＰＬＣにより精製し、回収した生成物フラクションを凍結乾燥させた後、純粋な生成物をオフホワイト色の固体として得た（０.０４９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]⁺＝３２４、保持時間＝２.０８分。

上記方法で使用した(３,５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)酢酸は、以下のとおり製造された：
（ｉ）３,５−ヘプタンジオン（２.０３ｍｌ、１５.０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴を使用して０℃に冷却した。次いで、水素化ナトリウム（油中６０％、０.６３０ｇ、１５.７５ｍｍｏｌ）を数回に分けてゆっくりと添加し、次いで、該混合物を室温に加温し、約３０分間撹拌した。次いで、該混合物をブロモ酢酸ｔ−ブチル（２.２１ｍｌ、１５.０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜（約１８時間）撹拌した。該混合物を濃縮し、トルエンと一緒に共沸して、できる限りジメチルホルムアミドを除去し、残留物を水（約２０ｍｌ）と酢酸エチル（約２０ｍｌ）との間で分配させた。有機層を分取し、水性相を、２Ｎ塩化水素水溶液を使用してｐＨ約５に酸性化し、次いで、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。該油状物を自動（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４^TM）フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルのヘキサン中０〜１０％勾配液で溶離して、純粋な４−オキソ−３−プロパノイルヘキサン酸１,１−ジメチルエチル（２.１５ｇ）を黄色油状物として得た。

（ｉｉ）４−オキソ−３−プロパノイルヘキサン酸１,１−ジメチルエチル（１.０８ｇ、４.４６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン・水和物（０.８５７ｍｌ、１７.６６ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を９５℃で６時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、週末にかけて放置した。エタノールの大部分を真空除去し、残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間で分配させた。疎水性フリットを用いて有機層を分取し、水性層をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、(３,５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)酢酸１,１−ジメチルエチル（１.０８ｇ）を薄黄色油状物として得、これをそれ以上は精製せずに次工程で使用した。

（ｉｉｉ）(３,５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)酢酸１,１−ジメチルエチル（１.０７ｇ、４.４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（約２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で処理した。該混合物を室温で３.５時間撹拌し、次いで、真空蒸発させ、トルエンと一緒に共沸して、微量のトリフルオロ酢酸を除去して、粗(３,５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)酢酸（１.５２ｇ）を黒ずんだ橙色／茶色の油状物として得、これをそれ以上は精製せずに使用した。

実施例３１ ２−(３,５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]アセトアミド（Ｅ３１）

[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]アミンの代わりに[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]アミンを使用した以外は上記のＮ−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]−２−(３,５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アセトアミド（実施例３０）の合成について記載した方法と同様の方法で２−(３,５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]アセトアミドを製造した。
ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]⁺＝３２６、保持時間＝２.０４分。

実施例３２ ２−[３,５−ビス(１−メチルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]アセトアミド（Ｅ３２）

３,５−ヘプタンジオンの代わりに２,６−ジメチル−３,５−ヘプタンジオンを用いる以外は上記のＮ−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]−２−(３,５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アセトアミド（実施例３０）の合成について記載した方法と同様の方法で２−[３,５−ビス(１−メチルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]アセトアミドを製造した。
ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]⁺＝３５２、保持時間＝２.３５分。

実施例３３ ２−[３,５−ビス(１−メチルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]アセトアミド（Ｅ３３）

３,５−ヘプタンジオンの代わりに２,６−ジメチル−３,５−ヘプタンジオンを用い、[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]アミンの代わりに[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]アミンを用いた以外は上記のＮ−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]−２−(３,５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)アセトアミド（実施例３０）の合成について記載した方法と同様の方法で２−[３,５−ビス(１−メチルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−Ｎ−[(２,３,４−トリフルオロフェニル)メチル]アセトアミドを製造した。
ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]⁺＝３５４、保持時間＝２.３１分。

実施例３４ Ｎ−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]−２−[３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]アセトアミド（Ｅ３４）

粗[３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]酢酸（０.１８７ｇ、０.９ｍｍｏｌ、下記のとおり製造）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.１４９ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.２１１ｇ、１.１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０.３５ｍｌ、２.７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]アミン（０.１２８ ｇ、０.８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、有機溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、クエン酸、水およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を質量向け自動ＨＰＬＣにより精製し、得られた固体をエーテル／ヘキサンと一緒に粉砕し、回収し、乾燥させて、Ｎ−[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]−２−[３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]アセトアミド（Ｅ３４）を得た。
ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]⁺＝３５０、保持時間＝２.４６分。

上記方法で使用した３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]酢酸は、以下のとおり製造した：
（ｉ）４−ブロモ−３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール（１１.４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中溶液をアルゴン下にて５℃で撹拌した。水素化ナトリウム（油中６０％分散液、２.０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を５℃で１０分間撹拌した。｛２−[(クロロメチル)オキシ]エチル｝(トリメチル)シランクロリド（８.３３ｇ、８.９ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を５℃で９０分間撹拌した。水を注意深く添加することにより反応物をクエンチし、該混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：２０〜１：１０）で溶離して、４−ブロモ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾールおよび４−ブロモ−３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール（１３.５５ｇ）の混合物を得、これを次工程で使用した。

（ｉｉ）４−ブロモ−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾールおよび４−ブロモ−３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中溶液をアルゴン下にて−７８℃で撹拌した。ｎ−ブチルリチウム（１１.２ｍｌ、ヘキサン中２.５Ｍ溶液、２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４.１ｇ、４.３ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、反応物をクエン酸溶液でクエンチした。該溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分取し、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、蒸発させて、５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドおよび３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８.３４ｇ）の混合物を得、これを次工程に使用した。

（ｉｉｉ）５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドおよび３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１１.４ｇ、３７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を室温で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０.７００ｇ、１８.５ｍｍｏｌ）を氷水冷却しながら滴下した。該懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、氷水浴中にて冷却し、クエン酸溶液を注意深く添加することによってクエンチした。酢酸エチルを添加し、該混合物を室温で５分間撹拌し、有機溶媒を蒸発させた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分取し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１：４〜１：１）で溶離して、[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メタノールおよび[３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メタノール（７.７ｇ）の混合物を得た。

（ｉｖ）[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メタノールおよび[３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]メタノール（３.１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液をアルゴン下にて５℃で撹拌した。トリエチルアミン（２.０２g、２.８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メタンスルホニルクロリド（１.３７ｇ、０.９ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５℃で４時間撹拌した。該溶液を水で洗浄し、有機層を分取し、次いで、クエン酸、水およびブラインで連続して洗浄した。該溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過し、蒸発させて、４−(クロロメチル)−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾールおよび４−(クロロメチル)−３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール（３.３ｇ）の混合物を得、これを次工程で使用した。

（ｖ）４−(クロロメチル)−５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾールおよび４−(クロロメチル)−３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール（３.３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中溶液をシアン化カリウム（０.６５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を８０℃で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、該溶液をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０〜１：２）で溶離して、[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]アセトニトリルおよび[３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]アセトニトリル（０.５９７ｇ）の混合物を得、これを次工程で使用した。

（ｖｉ）[５−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]アセトニトリルおよび[３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１−(｛[２−(トリメチルシリル)エチル]オキシ｝メチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]アセトニトリル（０.５９７ｇ、１.９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）および塩酸（５Ｎ、４ｍｌ）中混合物を還流させながら２４時間加熱した。さらなる塩酸（５Ｎ、２ｍｌ）を添加し、反応物を還流させながらさらに６時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンおよびエーテルと一緒に共蒸発させた。残留物を乾燥させて、粗３−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]酢酸を得、これをそれ以上精製せずに次反応に使用した。

実施例３５〜３６
上記実施例３４について記載した方法と同様の方法で、上記方法で使用した[(２−クロロ−４−フルオロフェニル)メチル]アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を使用することにより、下記表（表３）に示した化合物を製造した。表３に示した実施例化合物を製造するのに必要なアミンはすべて商業的供給源から入手可能であるか、または、特記しない限り、化学文献に従前に記載されている経路を使用して製造することができる。

実施例３７ ２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−[１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル]アセトアミド（Ｅ３７）

(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)酢酸（０.１００ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、これに水溶性カルボジイミド（０.１６２ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１１４ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０.４１３ｍｌ、３.２５ｍｍｏｌ）および(１Ｓ)−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニルアミン（０.１２４ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、さらにジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。疎水性フリットによる濾過によって有機相を分取し、蒸発させて、粗生成物を黄色固体として得た。粗物質を質量向け自動ＨＰＬＣにより精製し、回収した生成物フラクションを凍結乾燥した後、純粋な２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−Ｎ−[１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル]アセトアミドを白色固体として得た（０.０２９ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ [Ｍ＋Ｈ]⁺＝２８４、保持時間＝２.００分。

質量向け自動ＨＰＬＣ
質量向け自動ＨＰＬＣによる精製は、以下の装置および条件を使用して行われた：

ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｉｎｊｅｃｔ Ｃｏｌｌｅｃｔ
Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｇｉｌｓｏｎ ２０２ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ ｗａｓｔｅ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ

ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４ ＳＰ２

カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は、１９ｍｍ×１００ｍｍ（小規模）および３０ｍｍ×１００ｍｍ（大規模）である。固定相粒径は５μｍである。

溶媒
Ａ： 水性溶媒＝水＋０.１％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒＝アセトニトリル＋０.１％ギ酸
調製溶媒＝メタノール：水（８０：２０）
ニードル洗浄溶媒＝メタノール

方法
目的化合物の分析的保持時間に依存して使用される５つの方法がある。それらは、１３.５分の実行時間を有しており、該実行時間は、１０分間の勾配、次いで、３.５分間のカラムフラッシュおよび再平衡化工程を含む。
大規模／小規模 １.０−１.５＝Ｂ ５〜３０％
大規模／小規模 １.５−２.２＝Ｂ １５〜５５％
大規模／小規模 ２.２−２.９＝Ｂ ３０〜８５％
大規模／小規模 ２.９−３.６＝Ｂ ５０〜９９％
大規模／小規模 ３.６−５.０＝Ｂ ８０〜９９％（６分間、次いで、７.５分間のフラッシュおよび再平衡化）

流速
上記方法は、全て、２０ｍｌ／分（小規模）または４０ｍｌ／分（大規模）の流速を有する。

液体クロマトグラフィー／質量分析法
液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）による上記実施例の分析は、以下の装置および条件を用いて行われた：

ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５

ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０ ＳＰ２

カラム
使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は４.６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相粒径は、３μｍである。

溶媒
Ａ： 水性溶媒＝水＋０.０５％ギ酸
Ｂ： 有機溶媒＝アセトニトリル＋０.０５％ギ酸

方法
使用した一般的な方法は５分間の実行時間を有する。

上記方法は、３ｍｌ／分の流速を有する。
一般的な方法についての注入量は、５μｌである。
カラム温度は、３０度である。
ＵＶ検出範囲は、２２０〜３３０ｎｍである。

薬理データ
以下の研究に従って、Ｐ２Ｘ７受容体でのインビトロ生物活性について本発明の化合物を試験することができる。

エチジウム蓄積アッセイ
以下の組成（ｍＭ）のＮａＣｌアッセイバッファーを使用して研究を行った：ＮａＣｌ １４０、ＨＥＰＥＳ １０、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン ５、ＫＣｌ ５.６、Ｄ−グルコース １０、ＣａＣｌ₂ ０.５（ｐＨ７.４）。ヒト組換えＰ２Ｘ７受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞をポリ−Ｌ−リジン前処理９６ウェルプレート中にて１８〜２４時間増殖させた。（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングは、米国特許第６,１３３,４３４に記載されている）。該細胞をアッセイバッファー３５０μｌで２回洗浄した後、試験化合物５０μｌを添加した。次いで、該細胞を室温（１９〜２１℃）で３０分間インキュベートした後、ＡＴＰおよびエチジウム（最終アッセイ濃度１００μＭ）を添加した。ＡＴＰ濃度は、該受容体のタイプについてのＥＣ₈₀に近くなるように選択され、ヒトＰ２Ｘ７受容体に対する研究については１ｍＭであった。インキュベーションを８分間または１６分間続け、５ｍＭのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト・リアクティブ・ブラック５（Aldrich）を含有する１.３Ｍのシュークロース２５μｌの添加により停止させた。Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｌｕｏｒｏｃｏｕｎｔ（Pangbourne、イギリス国）またはＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ．ＩＩ（Molecular Devices）を用いてプレートの下からの蛍光（励起波長５３０ｎｍおよび発光波長６２０ｎｍ）を測定することにより、エチジウムの細胞内蓄積を決定した。反復曲線適合法を使用して、ＡＴＰ応答を遮断するためのアンタゴニストｐＩＣ₅₀値を決定した。

蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）Ｃａアッセイ
以下の組成（ｍＭ）のＮａＣｌアッセイバッファーを使用してヒトＰ２Ｘ７についての研究を行った：ＮａＣｌ １３７；ＨＥＰＥＳ ２０；ＫＣｌ ５.３７；ＮａＨＣＯ₃ ４.１７；ＣａＣｌ₂ １；ＭｇＳＯ₄ ０.５；および１ｇ／ＬのＤ−グルコース（ｐＨ７.４）。ヒト組換えＰ２Ｘ７受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞をポリ−Ｌ−リジン前処理３８４ウェルプレートにて４２〜４８時間増殖させた。（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングは、米国特許第６,１３３,４３４号に記載されている）。該細胞をアッセイバッファー８０μｌで３回洗浄し、２μＭのＦｌｕｏ４（Teflabs）を３７℃で１時間添加し、再度３回洗浄し、バッファー３０μｌを残した後、４倍濃縮した試験化合物１０μｌを加えた。次いで、細胞を室温で３０分間インキュベートした後、最終アッセイ濃度６０μＭのＢｅｎｚｏｙｌｂｅｎｚｏｙｌ−ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）を添加した（オンライン、ＦＬＩＰＲ３８４またはＦＬＩＰＲ３装置（Molecular Devices））。該ＢｚＡＴＰ濃度は、該受容体のタイプについてのＥＣ₈₀に近くなるように選択された。インキュベーションおよびリーディングを９０秒間続け、ＦＬＩＰＲ ＣＣＤカメラを使用して、プレートの下からの蛍光（励起波長４８８ｎｍおよび発光波長５１６ｎｍ）を測定することにより、細胞内カルシウム増加を決定することができる。反復曲線適合法を使用して、ＢｚＡＴＰ応答を遮断するためのアンタゴニストｐＩＣ₅₀値を決定した。

実施例１〜３７の化合物は、ヒトＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性についてＦＬＩＰＲ Ｃａアッセイおよび／またはエチジウム蓄積アッセイにて試験され、ＦＬＩＰＲ Ｃａアッセイでは＞４.７のｐＩＣ５０値を有し、および／またはエチジウム蓄積アッセイでは＞５.５のｐＩＣ５０値を有したことが判明した。

Claims (9)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹およびＲ²は、Ｃ_1-6アルキル、フェニル、またはＣ_3-6シクロアルキルを表し、これらはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
   Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素またはＣ_1-3アルキルを表し；
   Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはフェニルを表し、該Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたはフェニルはいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいか；または、Ｒ⁸およびＲ⁹は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を形成するか；
   または、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_5-7シクロアルキルを形成する；
   ただし、Ｒ⁵およびＲ⁹がともに水素またはフッ素から選択される場合、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のうち少なくとも１つはハロゲン原子であるか、またはＲ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、水素、メチルおよびＣＦ₃からなる群から選択され、かつ、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のうち１つ（２つ以上ではない）はメチルまたはＣＦ₃である］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. Ｒ¹およびＲ²が、独立して、非置換Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、フェニルまたはＣ_3-6シクロアルキルを表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
3. Ｒ³およびＲ⁴がともに水素を表す、請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
4. Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはメチルを表す、請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
5. 実施例１〜３７の化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
6. 請求項１〜５いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
7. 治療に用いるための請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
8. 疼痛、炎症または神経変性疾患に罹患しているヒトまたは動物対象体を治療する方法であって、該対象体に請求項１〜５いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法。
9. 疼痛、炎症または神経変性疾患の治療用の薬剤の製造のための請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。