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JP2009536618A - ４−及び５−イミダゾリル環を含むサイトカイン阻害化合物の製造方法及びその中間体 - Google Patents

４−及び５−イミダゾリル環を含むサイトカイン阻害化合物の製造方法及びその中間体 Download PDF

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JP2009536618A JP2009506701A JP2009506701A JP2009536618A JP 2009536618 A JP2009536618 A JP 2009536618A JP 2009506701 A JP2009506701 A JP 2009506701A JP 2009506701 A JP2009506701 A JP 2009506701A JP 2009536618 A JP2009536618 A JP 2009536618A
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ニティンチャンドラ ディー パテル
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ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
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Abstract

4-及び5-イミダゾリル環を含む化合物の製造方法を開示する。また、本願明細書に開示の製造方法において有用な中間体を開示する。

Description

発明の詳細な説明
（出願データ）
本出願は、２００６年４月１８日出願の米国仮出願番号第60/745,010号の利益を主張するものである。
（技術分野）
本発明は、抗炎症薬として有用な化合物及びその中間体の製造方法に関する。
（背景技術）
ＷＯ05/090333には式（Ｉ）の化合物及び該化合物の製造方法が開示されている。
Figure 2009536618
このような化合物は炎症プロセスに関与するサイトカインの産生を阻害するのに有用であり、また炎症を伴う疾病及び病的状態の治療に有用である。
イミダゾリル環を含む特定の化合物は、下記に示す合成ルートにより既に合成されている。
Figure 2009536618
アミドカップリング工程はアジド中間体IIを用いて行い、中間体VIIIを得る。その後、EtOHのような好適な溶媒中、任意にCuSO4等の銅塩及びアソコルビン酸ナトリウムのような適当な還元剤の存在下、中間体VIIIをヘテロアリールアセチレン中間体IIIと反応させるが、この間、加熱してもよい。こうして式（Ｉ）で表される所望の化合物が得られる。
Figure 2009536618
ヘテロアリールアセチレン中間体IIIは、(PPh3)PdCl2等の適当な触媒、CuI等の銅塩及びEt3N等の塩基の存在下、中間体Ｖ（式中、ＸはI、Br、Cl又は-OSO2CF3を示す）をトリメチルシリルアセチレンVIと反応させた後、テトラブチルアンモニウムブロミドと反応させてトリメチルシリル基を取り除くことにより調製することができる。或いは、K2CO3等の好適な塩基存在下、ヘテロアリールアルデヒドVIIを2-オキソ-1-ジアゾプロピルホスフィン酸ジメチルと反応させて、中間体IIIを得ることもできる。
（発明の概要）
本発明の目的は、4-及び5-イミダゾリル環を含む、式（Ia）で表される化合物の改良された製造方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、新規な中間体を提供することである。
（発明の詳細な説明）
もっとも広い包括的実施形態において、式（Ia）の化合物の製造方法が提供され、
Figure 2009536618
（式中、
イミダゾール環は、４位又は５位で置換され、
Ｒ1はシクロプロピル、フェニル及び4-(CF3)-フェニルから選択され、
Ｒ2はt-ブチル、1-メチル-シクロプロピル、水素、1-メトキシカルボニル-1-メチル-エチル及び2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルから選択され、
Ｒ3はメトキシ及び水素から選択される）、前記製造方法は、
（ｉ）ハロイミダゾール５又はその塩酸塩、PdCl2(PPh3)2等のパラジウム触媒、Et3N等のアミン塩基及びトリメチルシリルアセチレンを温度約50℃で、好ましくは(PPh3)の存在下、およそ10時間混合させて、アルキン６を生成し、
Figure 2009536618
（ii）NaN3と、下記式の3-ヨード-4-メチル安息香酸（８）：
Figure 2009536618
と、L-プロリンと、Na2CO3等の塩基と、アスコルビン酸ナトリウムのような還元剤の存在下でのCuI又はCuSO4等のCu(I)源と、DMSOとを混合させ、引き続きアルキン６を添加して、好適な溶媒及び水を加えてトリアゾール９を生成し、
Figure 2009536618
（iii）アセトニトリル又はDMF含有NMP等の好適な溶媒とピリジン等の好適なアミン塩基中、トリアゾール９を塩化オキサリル又は塩化チオニル等の好適な塩素化剤で処理した後、DMAPやピリジン等の好適な塩基中、下記アミン１０：
Figure 2009536618
又はその塩酸塩を添加して化合物Iaを生成する工程を含む。
Figure 2009536618
ハロイミダゾール５は以下の一般式スキームにしたがって調製することができる。
Figure 2009536618
イミダゾール４はすでに発表されている手順（Frutos, R. P.、Gallou, I.、Reeves, D.、Xu, Y.、Krishnamurthy, D.、Senanayake, C. H. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8369）を修正して合成した。前記掲載の手順に対し、チオアセトアミドのようなチオアミドをスカベンジャー試薬として導入し容易に銅塩を除去できるように変更した。したがって、二トリル２とアミノアセタール３との混合物を、塩化銅(I)等の銅の塩で処理し、反応終了時に、チオアセトアミド等のチオアミドを添加してから濾過により銅塩を取り除く。これはメタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒中でのHCl又はTFAによる中間体アミジンの環化に先立って行われることが好ましい。標準的な条件下で１当量未満のNBS又はNISでイミダゾール４を処理することにより、5-ハロイミダゾール５が得られる。標準的条件下で２当量を超えるNBS又はNISでイミダゾール４を処理した後、4,5-ジハロイミダゾール中間体をi-PrMgCl等のアルキルマグネシウムハロゲン化物の塩で脱ハロゲン化することにより、4-ハロイミダゾール中間体5k及び5k'が得られる。公知の薗頭カップリング（Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46）方法を修正して、所望のハロイミダゾールをトリメチルシリルアセチレンにカップリングさせ、工程（i）に記載のごとく６のような中間体が生成される。イミデートとα-アミン-アセタールとからイミダゾールを合成するための別な手順（式１）も公知である（Lawson, A. J. Chem. Soc. 1957, 4225）が、この手順を４の合成に応用した報告はない。Cuの触媒作用を利用したヨウ化アリールからの有機アジドの合成も報告がある（Zhu, W.; Ma, D. Chem. Commun. 2004, 888）。本件では、上記工程（ii）に示したように、得られたアジド中間体を単離せずに直接８で処理を行って９を得る。アルカンと有機アジドからのトリアゾールの一般的な合成について報告（Feldman, A. K.; Colasson, B.; Fokin, V. V. Org. Lett. 2004, 6, 3897）があるが、これは９のような化合物が対象ではない。最終カップリングにより式（Ｉ）で表わされる特定の化合物を得ることは、別の試薬（SOCl2のNMP溶液又は(COCl)2のアセトニトリル溶液）を用いて塩化アシル中間体から行うか、又は、標準的なペプチドカップリング条件（EDCI、混合無水物等）を用いて行う。
Figure 2009536618
ハロイミダゾール（５）の合成の一般的手順：
Figure 2009536618
Figure 2009536618
イミダゾール４を含む酢酸イソプロピル溶液をK2CO3（0.2当量）で処理した。５分間攪拌した後、NBS（0.95当量）を少しずつ加えた。2.5時間後、反応混合物をHPLCで分析し、必要に応じて更にNBSを添加した。反応混合物を水で急冷した。有機層を５％のK2CO3で洗浄して濃縮した。残渣をi-PrOHに溶解させ、室温でi-PrOH中、５〜６Ｍの塩酸で一晩処理をした。得られた固形物を濾過にかけ、i-PrOHで洗浄し乾燥させて５を得た。
この方法により下記実施例を調製した。
5-ブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール塩酸塩、5a。収率86％。オフホワイトの固形物。1H-NMR（400MHz、メタノール-d4）δ7.60 (s, 1H)、3.87 (s, 3H)、2.29 (dt, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H)、1.6-1.28 (m, 2H)、1.18-1.11 (m, 2H)；13C-NMR（100MHz、メタノール-d4）δ151.1、119.6、109.0、33.8、7.7、7.3
5-ブロモ-1-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール塩酸塩、5f。収率70％。ベージュ色の固形物。1H -NMR（400MHz、メタノール-d4）δ7.91 (s, 1H)、7.79-7.66 (m, 5H)、3.86 (s, 3H)；13C-NMR（100MHz、メタノール-d4）δ147.8、134.0、130.8、130.7、124.1、121.4、111.0、35.9
5-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール、5i。収率85％。ベージュ色の固形物。1H-NMR（400MHz、CDCl3）δ6.89 (s, 1H)、3.51 (s, 3H)、2.41 (s, 3H)
5-ブロモ-1-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-イミダゾール、5j。収率77％。黄色固形物。1H-NMR（400MHz、CDCl3）δ7.74 (s, 4H)、7.17 (s, 1H)、3.72 (s, 3H)；13C-NMR（100MHz）δ147.2、134.0、129.5、128.8、125.7、125.7、106.2、33.5、21.8
4-ブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール塩酸塩、5k。2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール（4a）（5.0g、40.9mmol）を含むTHF（75mL）の溶液に、NBS（21.0g、122.7mmol）を１時間かけて少しずつ添加した。この溶液を一晩室温で攪拌し、10％K2CO3及び５％Na2S2O3を含む水溶液で冷却してEtOAcで希釈した。水性層をEtOAcで抽出し、有機層をあわせて乾燥させ（MgSO4）、濃縮し、4,5-ジブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール（18.8g）の粗生成物を得た。これを室温でi-PrOH（20mL）に10分間懸濁させて精製した。得られた固形物（7.0g)を含むTHF（90mL）の溶液を-20℃に冷却し、２Ｍのi-PrMgClを含むTHF（11.8mL、23.6mmol）で１時間かけて処理した。１時間攪拌した後、さらに２Ｍのi-PrMgClを含むTHF（11.0mL、22.0mmol）を10分かけて添加し、溶液をさらに10分間攪拌した。反応混合物を水で冷却し、傾瀉させて濃縮した。油性残渣をEtOAc（60mL）で希釈し、有機層を水で２回洗浄して乾燥濃縮を行った。油分をi-PrOH（５mL）に溶解させ、５〜６ＭのHClを含むi-PrOH（５mL）で30分間かけて処理した。一晩攪拌した後、得られた固形物の濾過を行いi-PrOHで洗浄して乾燥させ、5kをオフホワイト固形物の状態で得た（5.23g、収率88％）。1H-NMR（400MHz、メタノール-d4）δ7.58 (s, 1H)、3.90 (s, 3H)、2.25（dt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H）、1.36-1.27 (m, 2H)、1.18-1.10 (m, 2H)；13C-NMR（100MHz、メタノール-d4）δ151.8、124.7、102.9、35.3、8.1、6.4
4-ヨード-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール、5k'。2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール（4a）（5.5g、45.0mmol）を含む酢酸イソプロピル（110mL）溶液に、K2CO3（1.25g、9.0mmol）を加えた後、NIS（40.3g、179.1mmol）を２時間かけて少しずつ添加した。溶液を75℃で３時間攪拌し、室温まで放冷して、K2CO3の10％水溶液で冷却した。有機層を10％K2CO3で洗浄した。有機層をあわせて濃縮し、4,5-ジヨード-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール（10.5g）粗生成物を暗い色の固形物の状態で得た。得られた固形物を含むTHF（100mL）溶液を-20℃に冷却し、２Ｍのi-PrMgClを含むTHF（17.5mL、35.0mmol）を滴下して処理した。反応混合物を水で冷却し濾過に供した。有機層を塩水及び水で洗浄して濃縮し、5k'を濃いオレンジ色の油状物質として得た（8.64g、収率77％）。1H-NMR（400MHz、CDCl3）δ6.85 (s, 1H)、3.66 (s, 3H)、1.74 (dt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H)、1.03〜0.91 (m, 4H)；13C-NMR（100MHz、CDCl3）δ151.9、125.8、79.1、32.5、6.9、6.8
3H-イミダゾリル-4-イルトリアゾール（９）を合成するための一般的な手順：
Figure 2009536618
表２
Figure 2009536618
ハロイミダゾール５、PPh3（３mol％）、PdCl2(PPh3)2（1.5mol％）、CuI（３mol％）、Et3N（10当量）、及び、トリメチルシリルアセチレン（1.2当量）の混合物を、50℃で10時間攪拌した。Et3Nの大半を留去した後、MTBE (t-ブチルメチルエーテル）を加えて蒸留を続けた。この混合物をMTBEに懸濁させ、シリカゲルと木炭で構成されるパッドを使って濾過を行い固形物を除去した。２Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３とした。n-Bu3P（0.2当量）の添加後、混合物を１時間攪拌した。有機層を２Ｍ塩酸水溶液で２回抽出した。水性層をあわせ、NH4OHでｐＨ10〜11に塩基性化し、MTBEで抽出を行った。有機層を真空下で濃縮しアルキン６を油性の茶色い固形物として得た。異なるフラスコで、3-ヨード-4-メチル安息香酸（1.05当量）、L-プロリン（0.21当量）、Na2CO3（1.26当量）、CuI（５mol％）、アスコルビン酸ナトリウム（５mol％）及びDMSOの混合物に、NaN3（1.2当量）の水溶液を添加した。85℃で10時間攪拌した後、反応混合物を20〜25℃に放冷した。アルキン６、DMSO及び水を加え、混合物を75℃で1.5時間攪拌した。混合物の濾過を行った後、濾紙をNH4OHですすいだ。濾液を攪拌中の冷たい２Ｍ塩酸水溶液に注ぎ、ｐＨ値を４に調整した。生成した析出物を濾取して、水で洗浄し風乾させた後、i-PrOHに懸濁させた。n-Bu3P（0.2当量）を加え、混合物を80℃で１時間攪拌した。室温まで冷却し、固形物を濾過して、i-PrOHで洗浄して乾燥させ、トリアゾール９を固形物として得た。
この方法で下記実施例を調製した。
3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-安息香酸；塩酸塩、9a。収率45％。白色固形物。1H-NMR（400MHz、DMSO-d6)δ9.15 (s, 1H)、8.07 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H)、8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、7.89 (s, 1H)、7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、4.04 (s, 3H)、2.38 (dt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H)、2.31 (s, 3H)、1.30-1.24 (m, 2H)、1.24-1.17 (m, 2H)；13C-NMR（100MHz、DMSO-d6）δ166.1、149.3、138.4、135.8、135.1、132.1、130.7、130.0、126.7、126.0、124.7、117.1、33.2、17.8、7.5、5.9
4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-安息香酸；塩酸塩、9f。収率30％。薄い茶色の固形物。1H-NMR（400MHz、メタノール-d4）δ8.91 (s, 1H)、8.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、8.10 (d, J = 5.2 Hz, 2H)、7.89-7.82 (m, 2H)、7.81-7.69 (m, 3H)、7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、4.11 (s, 3H)、2.37 (s, 3H)；13C-NMR（100MHz、メタノール-d4）δ168.1、147.8、140.5、137.4、136.4、133.8、133.2、132.5、131.5、130.9、130.8、128.34、128.26、127.6、124.1、119.4、35.8、18.3
1H-イミダゾール-4-イルトリアゾール（9k）の合成：
Figure 2009536618
3-[4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-安息香酸；塩酸塩、9k。収率15％。薄い茶色の固形物。1H-NMR（400MHz、メタノール-d4）δ8.66 (s, 1H)、8.14 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H)、8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、3.98 (s, 3H)、2.32 (s, 3H)、2.31-2.25 (m, 1H)、1.39-1.31 (m, 2H)、1.28-1.22 (m, 2H)；13C-NMR（100MHz、メタノール-d4）δ168.1、150.8、140.3、137.4、137.3、133.1、132.4、131.5、128.2、125.3、124.4、121.2、35.1、18.2、8.0、6.5
アミド（１）を調製するための一般的な手順：
DMF（１滴）を含む無水アセトニトリル（５mL）にカルボン酸９（300mg）を懸濁させた懸濁液を10℃に冷却した。塩化オキサリル（1.5当量）とピリジン（1.2当量）とをゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌させた。真空蒸留後、残渣をアセトニトリル（５mL）に溶解させ、所望のアミン（1.0当量）、DMAP（３mol%）及びピリジン（0.4当量）で処理した。反応系を室温で16時間攪拌した。その後、混合物をあたたかいEtOAcに溶解して、25%K3PO4で洗浄し、乾燥（MgSO4）濃縮させた。コンビフラッシュ（３〜５％MeOH、CH2Cl2）を使って精製し、所望のアミドを得た。
この方法により下記実施例を調製した。
N-(5-t-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド、1a。収率85〜90％。白色固形物。1H-NMR（400MHz、DMSO-d6）δ10.03 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、8.83 (s, 1H)、8.15 (s, 1H)、8.12 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H)、7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)、3.70 (s, 3H)、3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H)、3.05 (s, 3H)、2.32 (s, 3H)、1.27 (s, 9H)、1.02-0.95 (m, 4H)；13C-NMR（100MHz、DMSO-d6)δ164.1、145.9、144.9、137.0、136.0、133.1、131.8、130.6、130.2、129.0、125.3、123.5、120.9、119.2、60.5、34.2、31.1、17.7、6.8
3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド、1b。収率84％。オフホワイトの固形物。1H-NMR（400MHz、メタノール-d4）δ8.56 (s, 1H)、8.13-8.03 (m, 2H)、7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、7.16 (s, 1H)、3.94 (s, 3H)、3.78 (s, 3H)、3.03 (s, 3H)、2.36 (s, 3H)、2.03 (dt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H)、1.39 (s, 3H)、1.08-0.99 (m, 2H)、0.97-0.91 (m, 2H)、0.87-0.80 (m, 2H)、0.76-0.70 (m, 2H)；13C-NMR（100MHz、メタノール-d4）δ167.0、153.0、144.8、144.5、139.6、139.5、137.8、134.7、133.2、132.0、131.8、130.2、127.0、126.6、125.1、124.5、121.9、120.0、61.6、40.2、32.2、25.9、20.6、18.1、16.2、8.0、7.1
3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-N-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド、1c。収率18％。ベージュ色固形物。1H-NMR（400MHz、DMSO-d4）δ10.42 (s, 1H)、9.82 (s, 1H)、8.84 (s, 1H)、8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H)、8.12 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H)、7.77-7.72 (m, 1H)、7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.55 (bd, J = 8.0 Hz, 1H)、7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、7.12 (s, 1H)、6.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.01 (s, 3H)、2.31 (s, 3H)、2.06 (dt, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H)、0.98-0.90 (m, 2H)、0.90-0.82 (m, 2H)；13C-NMR（100MHz、DMSO-d6）163.9、150.8、139.8、138.7、138.2、137.0、135.9、133.5、131.7、129.4、129.2、126.2、125.2、123.5、122.9、115.9、115.3、111.7、31.3、17.7、7.0、6.8
2-(3-{3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンゾイルアミノ}-5-メタンスルホニルアミノ-4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、1d。収率16％。ベージュ色固形物。1H-NMR（400MHz、メタノール-d4）δ8.83 (s, 1H)、8.16-8.06 (m, 2H)、7.76 (s, 1H)、7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、4.14 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)、3.67 (s, 3H)、3.05 (s, 3H)、2.38 (s, 3H)、2.38-2.28 (m, 1H)、1.56 (s, 6H)、1.39-1.31 (m, 2H)、1.22-1.16 (m, 2H)；13C-NMR（100MHz、メタノール-d4）δ178.3、167.0、151.2、145.3、142.4、139.6、137.6、136.7、134.8、133.3、132.3、132.0、130.4、127.2、126.8、120.9、119.1、118.6、61.7、52.9、47.7、40.2、34.1、27.0、18.2、7.7、6.9
3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-N-[5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド、1e。収率21％。ベージュ色固形物。1H-NMR（400MHz、メタノール-d4）δ8.58 (s, 1H)、8.18-8.03 (m, 2H)、7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.45 (s, 1H)、7.20 (bs, 1H)、3.96 (s, 3H)、3.80 (s, 3H)、3.56 (s, 3H)、3.05 (s, 3H)、2.37 (s, 3H)、2.02 (s, 1H)、1.30 (s, 6H)、1.13-0.90 (m, 4H)；13C-NMR（100MHz、メタノール-d4）δ167.2、145.2、139.5、137.8、134.7、133.2、131.8、131.5、130.2、126.8、126.6、125.2、122.1、120.2、73.0、61.6、41.0、40.1、25.8、18.1、7.0
N-(5-t-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド、1f。収率59％。黄褐色固形物。1H-NMR（400MHz、メタノール-d4）δ8.67 (s, 1H)、8.10 (m, 2H)、7.71-7.64 (m, 3H)、7.62 (d, J = 2 Hz, 1H)、7.58-7.50 (m, 3H)、7.48-7.41 (m, 2H)、3.93 (s, 3H)、3.79 (s, 3H)、3.04 (s, 3H)、2.86 (s, 3H)、1.32 (s, 9H)；13C-NMR（100MHz、メタノール-d4）δ167.1、151.2、148.7、144.8、139.5、137.8、134.8、133.2、131.8、131.5、131.2、130.6、130.2、129.9、128.6、126.6、126.2、125.5、121.0、119.3、61.6、40.1、35.6、34.5、31.7
N-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド、1g。収率91％。オフホワイト固形物。1H-NMR（400MHz、メタノール-d4）δ8.67 (s, 1H)、8.14-8.06 (m, 2H)、7.71-7.63 (m, 3H)、7.58-7.41 (m, 5H)、7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.78 (s, 3H)、3.03 (s, 3H)、2.38 (s, 3H)、1.39 (s, 3H)、0.87-0.82 (m, 2H)、0.76-0.71 (m, 2H)；13C-NMR（100MHz、メタノール-d4）δ167.0、151.2、144.8、144.5、139.5、137.8、134.7、133.2、132.0、131.8、131.2、130.6、130.2、129.9、128.6、126.6、126.2、125.5、121.9、119.9、61.6、40.2、34.5、25.9、20.6、18.2、16.3
N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-3-[4-(3-メチル-2-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-ベンズアミド、1h。収率53％。黄色固形物。1H-NMR（400MHz、メタノール-d4）δ8.62 (s, 1H)、8.06 (s, 1H)、8.08-8.02 (m, 1H)、7.77 (t, J = 2 Hz, 1H)、7.66 (dd, J = 7.8, 1.4, 2H)、7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.57-7.49 (m, 3H)、7.44 (s, 1H)、7.48-7.40 (m, 1H)、7.29 (t, J = 8 Hz, 1H)、7.01 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、2.98 (s, 3H)、2.35 (s, 3H)；13C-NMR（100MHz、メタノール-d4）δ166.8、151.2、140.8、140.1、139.4、139.2、137.6、135.2、133.1、131.2、130.7、130.6、130.3、130.2、129.9、128.6、126.5、126.2、125.4、118.1、117.4、114.0、39.3、34.5、18.1
N-(5-t-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-3-{4-[3-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}-ベンズアミド、1j。収率50％。黄色固形物。1H-NMR（400MHz、メタノール-d4）δ8.70 (s, 1H)、8.11 (bs, 2H)、7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.62 (s, 1H)、7.51 (s, 1H)、7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H)、3.98 (s, 3H)、3.79 (s, 3H)、3.04 (s, 3H)、2.38 (s, 3H)、1.31 (s, 9H)；13C-NMR（100MHz、メタノール-d4）δ167.1、149.6、148.7、144.7、139.5、139.2、137.8、134.9、134.8、133.2、131.7、131.5、130.8、130.2、129.1、127.1、126.82、126.79、126.6、125.7、121.0、119.2、61.6、40.1、35.6、34.7、31.7、18.2
N-(5-t-ブチル-3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-ベンズアミド、1k。収率70％。黄色固形物。1H-NMR（400MHz、DMSO-d6）δ10.06 (s, 1H)、9.19 (s, 1H)、8.61 (bs, 1H)、8.15 (s, 1H)、8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.55 (bs, 1H)、7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、3.75 (s, 3H)、3.70 (s, 3H)、3.01 (s, 3H)、2.33 (s, 3H)、1.99 (bs, 1H)、1.27 (s, 9H)、1.07-0.70 (m, 4H)；13C-NMR（100MHz、DMSO-d6）δ164.2、145.9、144.8、136.9、133.0、131.8、130.6、130.2、128.8、125.0、121.0、119.1、60.6、40.4、34.2、31.1、17.9、6.7
3-[4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-N-[3-メタンスルホニルアミノ-2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-4-メチル-ベンズアミド、1l。収率79％。黄色固形物。1H-NMR（400MHz、メタノール-d4）δ8.41 (bs, 1H)、8.14-8.00 (m, 2H)、7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)、3.78 (s, 3H)、3.03 (s, 3H)、2.35 (s, 3H)、2.03 (dt, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H)、1.39 (s, 3H)、1.12-0.94 (m, 4H)、0.85 (dd, J = 6.2, 3.6 Hz, 2H)、0.74 (dd, J = 5.6, 3.6 Hz, 2H)；13C-NMR（100MHz、メタノール-d4）δ167.1、144.8、144.5、139.3、134.8、133.2、132.0、131.8、130.2、126.5、121.9、119.9、61.6、40.1、31.7、25.9、20.6、18.2、16.3、6.9
3-[4-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-N-(3-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-4-メチル-ベンズアミド、1m。収率35％。薄いオレンジ色の固形物。1H-NMR（400MHz、メタノール-d4）δ8.35 (bs, 1H)、8.10-7.98 (m, 2H)、7.76 (s, 1H)、7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.44 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 2H)、7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、7.02 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)、2.98 (s, 3H)、2.31 (s, 3H)、1.97 (bs, 1H)、1.10-0.88 (m, 4H)；13C-NMR（100MHz、メタノール-d4）δ166.9、140.8、140.1、139.1、137.8、135.2、133.1、130.7、130.2、126.3、122.8、119.7、118.1、117.4、114.0、39.3、33.2、18.1、7.7、7.0

Claims (4)

  1. 下記式（Ia）で表される化合物の製造方法であって、
    Figure 2009536618
     （式中、
    イミダゾール環は、４位又は５位で置換され、
    Ｒ1はシクロプロピル、フェニル及び4-(CF3)-フェニルから選択され、
    Ｒ2はt-ブチル、1-メチル-シクロプロピル、水素、1-メトキシカルボニル-1-メチル-エチル及び2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルから選択され、
    Ｒ3はメトキシ又は水素から選択される）
    以下の工程、
    （ｉ）ハロイミダゾール５又はその塩酸塩、パラジウム触媒、アミン塩基及びトリメチルシリルアセチレンを温度約50℃で、好ましくはPPh3の存在下で約10時間混合させてアルキン６を生成する工程、
    Figure 2009536618
     （ii）NaN3、3-ヨード-4-メチル安息香酸（８）：
    Figure 2009536618
     、L-プロリン、Na2CO3等の塩基、アスコルビン酸ナトリウムのような還元剤の存在下でのCuI又はCuSO4等のCu(I)源、及びDMSOを混合させた後、アルキン６を添加して、好適な溶媒及び水を加えてトリアゾール９を生成する工程、及び
    Figure 2009536618
     （iii）好適な塩素化剤と好適なアミン塩基とでトリアゾール９を処理して酸塩化物を生成し、引き続き、好適な塩基中で下記アミン１０：
    Figure 2009536618
     又はその塩酸塩を添加して化合物Ia
    Figure 2009536618
     を生成する工程、
    を含むことを特徴とする製造方法。
  2. 下記式から選択される化合物。
    Figure 2009536618
     （式中、
    イミダゾール環は、４位又は５位で置換され、
    各Ｒ1はシクロプロピル、フェニル及び4-(CF3)-フェニルから選択される）
  3. 式（４）の中間体化合物の製造方法であって、
    Figure 2009536618
     ニトリル２とアミノアセタール３との混合物を銅塩で処理し、チオアミドを添加し、更にHCl又はTFAをアルコール系溶媒中で添加することを含む製造方法。
    Figure 2009536618
     （式中、Ｒ1はシクロプロピル、フェニル及び4-(CF3)-フェニルから選択される）
  4. 前記銅塩が塩化銅(I)であり、前記チオアミドがチオアセトアミドであり、前記アルコール系溶媒がメタノール又はエタノールである、請求項３記載の製造方法。
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WO2005090333A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 3-‘4-heterocyclyl -1,2,3,-triazol-1-yl!-n-aryl-benzamides as inhibitors of the cytokines production for the treatment of chronic inflammatory diseases

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