JP2009061745A - 微小針の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】生体分解性樹脂を用いて、微小針の先端部に欠損のない、品質の安定したマイクロアレイを大量に製造すること。更には、そのための金属母型を精度良く作製すること。
【解決手段】所望の微小針に対応する貫通孔を有するＰＤＭＳ製の鋳型を品質良く大量に作成し、生体分解性樹脂の遷移点から融点までの高温で転写加工を行い、遷移点近傍で樹脂を離型させ、それによって樹脂製の微小針を製造する方法を提供する。更に、良質なＰＤＭＳ製の鋳型を大量に作製するための金属製母型の製造方法を提供する。これらにより、製品規格的に信頼性の高い微小針が効率的に製造できることとなった。
【選択図】図１

Description

本発明は微小針の製造方法に関するものである。特に生体分解性の材料で作製された微小針の製造方法に関する。

薬剤を経皮的に投与する方法として、通常、皮膚表面への液剤・軟膏剤の塗布、貼付剤型の経皮投与製剤が用いられてきた。皮膚は、ヒトの場合、通常、厚さ１０〜３０μｍの層状構造を持つ角質層と、厚さ約７０μｍの表皮組織層と、厚さ約２ｍｍの真皮組織層の複数の組織から構成されている。
角質層は、皮膚の最上位にあって層状をなし、種々の薬剤が皮膚から浸透するのを防ぐ、バリヤーの働きを行っている。一般的には、皮膚のバリヤー作用の約５０〜約９０％は角質層で行われている。表皮層では角質層ほどのバリヤー作用を果たさないが、残りの約１０％以上のバリヤー作用を果たしている。一方、真皮は、真皮層と表皮層の接合部付近に豊富な毛細血管網があり、そのため、薬剤が一度真皮の深さに到達すると、その毛細血管網を伝わって、より深部の組織（毛包、筋肉等）に素早く拡散する。そして、毛細血管から血液循環を経由して薬剤が全身に拡散される。

今日、各種の液剤・軟膏剤の塗布、貼付剤型の経皮投与製剤が開発されているが、上記角質層のバリヤー作用のため、あまり薬効成分が吸収されていない状況にある。例えば、経皮吸収効率が高いと言われているインドメタシンの経皮投与製剤においてすら、インドメタシン全量の５％程度が経皮吸収されているに過ぎないとされている。
そこで、薬剤の皮膚透過性を上げるための方法の一つとして、特許文献１に示されるように、微小針（マイクニードルまたはマイクロシリンジ）を使用し、角質層を局所的に破壊して薬剤を真皮層に強制的に投与すると言うことが試みられてきた。
この目的で使用される微小針は、真皮層に微小針が到達すればよいことから、その針の長さは３０μｍ以上であることが望ましく、その針を支持するために必要な基板があればよいとされている。そして、この微小針は、神経の末端が存在する真皮層に到達しないので痛くない。それ故、小児などに恐怖感を与えることなく薬剤の投与ができると言う長所が存在する。

これまで微小針の製造方法に関して、色々な方法が報告されている。しかしその大半は、特許文献２に示されるように半導体を作製する際に用いられるＸ線照射のエッチングなどの方法を使用して、シリコン製、ガラス製、金属製の微小針を作製している。しかし、この製法では微小針の製造コストが高額となり、また破損等の問題で残留した微小針の破片が人体に障害を与えることとなる。
そこで、これを改善するために、例えば特許文献３では、ポリメタアクリル酸メチル(ＰＭＭＡ)を用いて微小針の母型を作製し、これに金属メッキを施して母型を外し、金属の鋳型を作製している。この金属の鋳型にポリマー材料を加熱押圧して、目的の樹脂製の微小針を作製している。
しかし、このような非貫通孔の鋳型を使用した微小針の製造方法では、鋳型から微小針を取り出す際に、摩擦応力が懸かって、微小針の先端部が欠けやすくなっている。そのため、品質のよい、先端部の欠損がない微小針を得ることは困難な状況にあった。

そこで、特許文献４では、鋳型として可撓性のある材質のＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン）を使用し、光硬化性高分子を用いて微小針を作製したことが示されている。
更に、非特許文献１では、同様に鋳型としてＰＤＭＳを使用し、生体分解性樹脂としてポリ乳酸、ポリグリコール酸を用いて微小針を作製したことが示されている。しかし、ＰＤＭＳ製鋳型が柔軟であるので、樹脂に対する圧着転写を避けて、樹脂を溶解し減圧下で非貫通孔の鋳型に流し込む方法が取られている。
このＰＤＭＳ製鋳型を作製するための微小針母型は、ＳＵ−８、ポリウレタンを用いて作製されている。しかし、非貫通孔の鋳型を作るために、母型の加工として、微小針の先端部の加工に多くの工程が費やされている。
ところが、このＰＤＭＳ製の鋳型は強度的に弱く、何回も繰り返し使用することが難しい。従って、マイクロニードルを大量に製造するためには、それに対応できるだけの量のＰＤＭＳ製鋳型が必要になる。更には、このＰＤＭＳ製鋳型を必要量作るために、耐久力強度の高い微小針母型を作る必要が生まれてきた。
このように、経皮吸収用の微小針の作製に関して幾つもの改良がなされ、品質の良いものが作られてきている。しかし、非貫通孔タイプの鋳型を用いて、溶融樹脂を流し込んで所望の微小針を作る状況にあるため、コスト的にも高く、操作が高温（１００度程度）になることから、薬剤を微小針に練りこむことも困難である。
そこで、比較的低温で生体分解性樹脂の微小針が製造でき、薬剤の混入が容易にできるような製造方法が求められることとなった。さらに、コスト的にも安価で、使い捨てが可能となる微小針が必要とされている。マイクロニードルの課題は、生体親和性の材料で形成され、ある一定の強度および耐久性を持ったマイクロニードルで、かつ、欠損部分が無く、品質的に安定したものを、どのように作製するかである。
更に、このようなマイクロニードルは、通常使い捨てのものであるので、コスト的にも安価なものであることが必要とされている。

特開２００６‐１４９８１８ 特表２００２‐５１７３００ 特表２００３‐５０１１６３ 特表２００４‐５２６５８１ Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１０４, ５１‐６６（２００５）

本発明の課題は、生体分解性材料を用いて、剣山型微小針を安価且つ量産規模で製造することを目的とする。更に詳しくは微小針に薬剤の混入が可能であり、微小針の先端部分が欠けずに揃っている、規格信頼性の高い製造方法を提供することである。

本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を行った結果、ポリジメチルシロキサン(ＰＤＭＳ)製の鋳型を使用し、生体分解性の樹脂を用いて遷移点（ガラス転移点）から融点までの温度範囲で減圧下転写加工することを特徴とする製造方法を見出した。
非特許文献１にも示されるように、ＰＤＭＳ製の鋳型の特徴は柔軟性に富むことであり、それ故、微小針との脱離が良く、微小針の先端部分の欠損が抑制できている。更に、この効果を向上させるために、微小針の鋳型をすべて貫通孔とする工夫を行った。
以上の本発明の特徴を詳しく説明すれば、次の通りである。
（１）貫通孔を有するＰＤＭＳ製の鋳型を用いて微小針を作製する：
無貫通孔の場合と対比すると、同じ真空下での転写加工であっても、非特許文献１とは異なり、生体分解性樹脂の融点よりも低い温度で行われるため、無貫通孔では生体分解性樹脂によって孔がふさがっており、空気が抜けないので鋳型に充分樹脂が流入できないことが生じる。
また、無貫通孔の場合、低温にして樹脂を固化させ鋳型から樹脂を離型する場合、鋳型に生じる上記の空気溜りが陰圧になり、離型ができず、針が折れることが生じる。
ところで、本発明の貫通孔の鋳型の場合には、より低い温度で樹脂に転写加工ができ、更には樹脂からの離型に関しても、貫通孔であるため陰圧になることがなく、樹脂の温度が遷移点付近であるため、摩擦が抑制されている。これらのことから、得られる生体分解性樹脂の微小針は先端部の欠損が回避できている。
（２）生体分解性樹脂への転写は遷移点から融点より低い温度範囲で減圧下に行う：
樹脂の融点以上になると、鋳型への密着性が増し、鋳型からの微小針の離型が困難になることが生じるため、樹脂を溶融させず、軟化（融点以下に）させる必要がある。樹脂を冷却して微小針を鋳型から離型する時には、鋳型貫通孔の表面荒れによる摩擦抵抗のために微小針の離型が困難になる。これを回避し、微小針の先端部の折損を防ぐため、樹脂の遷移点近傍の温度で樹脂を完全に硬化させずに離型させることを行う。

一方で、ＰＤＭＳ製の鋳型は耐久性が悪く、１０回程度の転写加工で使用困難になる。そこで、生体分解性樹脂の微小針を大量に製造するためには、ＰＤＭＳ製鋳型の効率の良い製造方法が必要になる。そして、ＰＤＭＳ製鋳型を大量に製造するためには、非特許文献１のような樹脂製の微小針の母型ではなく、耐久性に優れた金属母型が必要になってくる。
このように、ＰＤＭＳ製鋳型を製造するための、精度の高い金属製微小針の製造が不可欠であると考えられる。そこで本発明者らは、金属メッキの手法を用いて、金属製微小針の母型の製造方法を検討し、いくつかの効率的な方法を見出した。
以上のように、本発明の微小針の金属製母型の製造方法と生体分解性樹脂の微小針の製造方法とを用いて、品質が良好で、しかもコスト的に安価な微小針が、量産可能になることを見出し、本発明を完成した。

本発明の要旨は以下の通りである。
［１］以下の形状の生体分解性樹脂製の剣山型微小針の製造方法であって、
（１）上記樹脂製の剣山型微小針を作製するために、上記微小針のサイズに合った貫通孔（円柱、円錐、角柱、角錐）を有するポリジメチルシロキサン(ＰＤＭＳ)製の鋳型を次のように作製する、
ａ）微小針の長さに対応した厚みを持つシリコン（Ｓｉ）平板に、半導体プロセスにて５０〜２００μｍ程度のサイズの円柱状、角柱状、円錐状または角錐状の穴を、１０〜５００個開ける、
ｂ）上記で作製されたＳｉデバイスに金属メッキを行い、該デバイスの貫通孔と表面を金属で被覆充填する、
ｃ）Ｓｉデバイスを溶解除去し、微小針の金属母型を作製する、
ｄ）上記金属母型にＰＤＭＳ樹脂を平板状に塗布し固化させ、Ｓｉデバイスと同型の貫通孔を持ったＰＤＭＳ製の鋳型を作成する、
（２）上記ＰＤＭＳ製の鋳型を用いて、減圧下、生体分解性樹脂に対して高温転写加工する、
（３）該樹脂の温度を遷移点付近まで冷却し、鋳型から樹脂を離型する、
ことを特徴とする、生体分解性樹脂製の剣山型微小針の製造方法。
［２］金属メッキがニッケルメッキあるいは銅メッキである、上記［１］記載の微小針の製造方法。
［３］生体分解性樹脂がポリ乳酸である、上記［１］または［２］記載の微小針の製造方法。
［４］剣山型微小針が
（１）微小針の基底部の幅が５０〜２００μｍ
（２）微小針の先端から基底部までの長さが３０μ〜２ｍｍ
（３）本数が１０〜５００個
であることを特徴とする、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の微小針の製造方法。

［５］金属製の微小針母型の製造方法であって、微小針の長さに対応した厚みを持つＳｉ平板を用いて、半導体プロセスにて５０〜２００μｍ程度のサイズの円柱状、角柱状、円錐状または角錐状の貫通穴を、１０〜５００個開け、次いで、以下の５つの方法の内のいずれか一つを選択することからなる金属製母型の製造方法、
（１）第１の方法は、次に示すものである、
ａ）剣山型微小針に対応する貫通孔を持ったＳｉ平板に対して、該貫通孔の口径がより小さい方の平面で無孔のＳｉ平板を熱接合する、
ｂ）熱接合して得られたＳｉデバイスの開孔部表面に、ＴｉとＰｄをスパッタリングあるいは真空蒸着する、
ｃ）ＴｉとＰｄで被覆されたＳｉデバイスに金属メッキを行い、金属で被覆充填する、
ｄ）Ｓｉデバイスを溶解除去し、金属製微小針母型を得る、
（２）第２の方法は、次に示すものである、
ａ）剣山型微小針に対応する貫通孔を持ったＳｉ平板に対して、該貫通孔の口径がより小さい方の平面で、ＴｉとＰｄをスパッタリングした無孔のＳｉ平板を合わせる、
ｂ)２つのＳｉ平板を保護テープで分離しないよう固定し、Ｓｉデバイスを作製する、
ｃ）固定されたＳｉ製鋳型に金属メッキを行い、鋳型の底面から金属を析出させ、金属で該デバイスを被覆充填する、
ｄ)Ｓｉデバイスを溶解除去し、金属製微小針母型を得る、
（３）第３の方法は、次に示すものである、
ａ）ＴｉとＰｄをスパッタリングした無孔のＳｉ平板の外周部分にＵＶ硬化剤を塗布し、ＵＶを照射する、
ｂ）剣山型微小針に対応する貫通孔を持ったＳｉ平板と、該無孔Ｓｉ平板とを、該貫通孔の口径がより小さい方の平面で、合わせて接着しＳｉデバイスを作製する、
ｃ)Ｓｉデバイスの開孔表面に金属メッキを行い、孔の底面から金属を析出させ、金属でデバイス開孔表面の被覆を行う、
ｄ)Ｓｉデバイスを溶解除去して、金属製微小針母型を作製する、
（４）第４の方法は、次に示すものである、
ａ）剣山型微小針に対応する貫通孔を持ったＳｉ平板に対して、ＴｉとＰｄをスパッタリングする、
ｂ）スパッタリング後のＳｉ平板で、貫通孔の口径の広い側のＳｉ平板表面を研磨し、付着した金属を除去して、貫通孔のみがＴｉ、Ｐｄで被覆された平板を作製する、
ｃ)別途、ＴｉとＰｄがスパッタリングされた無孔のＳｉ平板の外周部分（貫通孔に接触しない外周部分）にＵＶ硬化剤を塗布する、
ｄ)該ＵＶ硬化剤にＵＶを照射した後、貫通孔の口径の小さい側の平板表面と無孔のＳｉ板を接着しＳｉデバイスを作製する、
ｄ)該Ｓｉデバイスに金属メッキを行い、デバイスの孔の底面と側面から金属を析出させ、金属で被覆する、
ｅ)Ｓｉデバイスを溶解除去して、金属製微小針母型を作製する、
（５）第５の方法は、次に示すものである、
ａ)剣山型微小針に対応する貫通孔を持ったＳｉ平板に対して、貫通孔の口径の小さい側の平板表面にＴｉとＰｄをスパッタリングする、
ｂ)別途、無孔のＳｉ平板表面にＴｉとＰｄをスパッタリングする、
ｃ)スパッタリング後の無孔Ｓｉ平板にＰＭＥＲを塗布する、
ｄ)貫通孔を有するＳｉ平板と無孔のＳｉ平板に関して、それぞれのスパッタリングされた表面がＰＭＥＲを挟んで向き合うように接着する、
ｅ)Ｓｉ平板の開孔表面側から、光を照射、露光し、現像して、孔の先端部分のＰＭＥＲを除去して、ＴｉとＰｄで被覆された孔の底面を露出させる、
ｆ)得られたＳｉデバイスに金属メッキを行い、該デバイスの孔の底面と側面から金属を析出させ、金属でデバイスを被覆する、
ｇ)Ｓｉデバイスを溶解除去して、金属製微小針母型を作製する。
［６］金属がニッケルまたは銅である、上記［５］記載の微小針の製造方法。
［７］ＰＭＥＲが、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテートの含量として５０〜７０重量％である、上記［５］または［６］に記載の微小針の製造方法。
［８］ＵＶ硬化剤が、硬化後の硬度として９６／５２〜１００／８０（ショアＡ／Ｄ）の範囲の材質である、上記［５］〜［７］のいずれかに記載の微小針の製造方法。

本発明の製造方法は、所望の剣山型微小針に対応する貫通孔を有するＰＤＭＳ製の鋳型を用いて、生体分解性樹脂の遷移点から融点までの温度範囲で減圧下に比較的低温下での転写加工を行い、遷移点近傍で樹脂を離型させ、それによって樹脂製の剣山型微小針を作成する方法である。その製造方法の特徴と、金属母型およびその母型を基にしたＰＤＭＳ製鋳型の柔軟性により、微小針の先端部分に欠損が生じ難く、より低温で微小針が作成できるため、薬物を含有させ得る規格的に信頼性の高い製品が製造できる方法となっている。

以下に、添付の図面に基づいて本発明の生体分解性樹脂を用いた剣山型微小針の製造方法を以下に説明する。
本発明の製造方法の概略は、例えば図１に示すところのものである。即ち、まず、半導体プロセスにて作製した貫通孔（微小針に対応する）を有するＳｉデバイスに金属メッキを行って金属製剣山型微小針母型を作製する。そして、その金属製母型にＰＤＭＳ樹脂を流し込み平板状にすることによって貫通孔を持ったＰＤＭＳ製の鋳型を製造する。得られたＰＤＭＳ製の鋳型を用いて減圧下に生体内分解性樹脂に転写を行い、該樹脂製の剣山型微小針デバイスを製造する。
このように、本発明の製造方法の主要な特徴は、ＰＤＭＳ製の鋳型から転写加工によって剣山型微小針を製造する工程と、ＰＤＭＳ製の鋳型を大量に作製するための金属製微小針母型を製造する工程の２つの工程にある。

−本発明の第１態様―
本発明の第一の態様は貫通孔を持ったＰＤＭＳ製の鋳型を用いて、剣山型の微小針を製造する方法に関するものである。
本明細書中に開示される微小針を作製する際に使用され得る微細製作プロセスとしては、リソグラフィー、スパッタリング、電気めっき、等が挙げられる。これらの技術は一般的な成書に記載されており、例えば、谷口淳「はじめてのナノインプリント技術」（工業調査会、２００５年）、Ｍ．エルベンスポーク「シリコンマイクロ加工の基礎」（シュプリンガー・フェアラーク東京、２００１年）、Ｊａｅｇｅｒ,Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ
Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ（Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｒｅａｄｉｎｇ
ＭＡ １９８８）；Ｒｕｎｙａｎ，ら、Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ
Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｉｔ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｒｅａｄｉｎｇ
ＭＡ １９９０）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ
ｏｆ ｔｈｅ
ＩＥＥＥ Ｍｉｃｒｏ
Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ
Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ
１９８７−１９９８；Ｒａｉ−Ｃｈｏｕｄｈｕｒｙ編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ，Ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｉｎｇ
＆ Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ（ＳＳＰＩＥ
Ｏｐｔｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
Ｐｒｅｓｓ，Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ，ＷＡ １９９７）を参照、準用して行われる。
本発明で言う「生体分解性樹脂」とは、生体内で分解して吸収される成分からなる樹脂であれば、特に限定されるものではない。生体分解性樹脂としては、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合物等の脂肪族ポリエステル、例えばマルトース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール等の糖類を挙げることができる。好ましくは、脂肪族ポリエステルとしてはポリ乳酸、ポリグリコール酸、多糖類としてはマルトースが好適である。ポリ乳酸は、例えば乳酸メチル、乳酸ブチル、乳酸ヘキサデシル等の乳酸エステルとの混合、あるいは、プラスチック樹脂の安定化、改質化の為に使用される一般的な熱安定剤、安定化助剤、可塑剤、酸化防止剤、光安定剤、難燃剤、滑剤等の添加剤と混合する等のことを行って所望の物性のものを得ることができる。
なお、本発明では高温転写加工を行うことから、ＰＤＭＳ製の鋳型が軟化せず形状を保持できる温度以下に設定された融点あるいは遷移点を持つ生体分解性樹脂が望ましい。
本発明で言う「剣山型の微小針」とは、円柱形あるいは円錐形、角柱、角錐の微小針が、その大きさとして（１）微小針の基底部の幅が５０〜２００μｍであり、（２）微小針の先端から基底部までの長さが３０μｍ〜２ｍｍであるものであり、（３）剣山型を構成する微小針の本数として１０〜５００本有するものを言う。好ましくは、（１）微小針の基底部の幅が８０〜１５０μｍであり、（２）微小針の先端から基底部までの長さが３００μｍ〜１ｍｍであり、（３）剣山型を構成する微小針の本数が１００〜４００本であるものを挙げることができる。

本発明で言う「ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）」とは、ジメチルシロキサンのオリゴマーが触媒等で重合、硬化して得られた樹脂のことを言う。市販のＰＤＭＳを用いることが出来、好ましくは、ＰＤＭＳ樹脂の硬度が約５０Ｓｈｏｒｅ Ａであり、引張り強さは、約７Ｐｐａであるものが挙げられる。例えば、シルガード１８４（Ｓｙｌｇａｒｄ
１８４、ダウコーニング社製）を用いて、加熱処理を行うことによって樹脂化できる。
本発明で言う「半導体プロセス」とは、半導体の製造プロセスで汎用される手段のことを言い、特にシリコン平板表面に穿孔を行うための技術のことを言う。これらの手段としては、例えばＸ線リソグラフィー、フォトリソグラフィー等のリソグラフィー、例えばイオンエッチング、プラズマエッチィング等のエッチング、レーザーによる穿孔等を挙げることができる。好ましくは、イオンで深くエッチングできるＩＣＰ−ＲＩＥ（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ‐Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｉｏｎ Ｅｔｃｈｉｎｇ）技術を挙げることができる。
本発明で言う「金属」とは、金属メッキに汎用される金属のことを言い、例えばＮｉ、ＮｉＦｅ、ＡｕまたはＣｕを挙げることができる。好ましいものとして、Ｎｉを挙げることができる。
本発明で言う「金属メッキ」とは、当該分野の一般的な手法を応用でき、例えば、Ｆｒａｚｉｅｒ，ら、「Ｔｗｏ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｍｅｔａｌｌｉｃ ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ａｒｒａｙｓ ｆｏｒ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ
ａｎｄ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ
ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ」ＩＥＥＥ
Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｉｃｒｏ Ｅｌｅｃｔｒｏ
Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ １９５−２００頁（１９９３）に記載の方法に準じて行うことができる。
本発明で言う「Ｓｉデバイスを溶解除去」とは、半導体プロセスで一般的に使用されるＳｉを溶解させる手法で除くことを言う。例えば３０％水酸化カルシウム水溶液、ＨＮＯ_３／ＨＦ溶液、ＳＦ_６プラズマ等を挙げることができる。
本発明で言う「転写加工」とは、生体分解性樹脂を加熱し、樹脂の温度を遷移点から融点までの温度範囲で維持し、鋳型に圧着させ、樹脂製微小針を形成させることを言う。なお、転写に際して、転写された樹脂が貫通孔からあふれないようにする。あふれ出た場合には、あふれた樹脂部分を削除する。なお、樹脂の融点以上で転写を行うと、溶融した樹脂が鋳型に密着することになり、離型時の摩擦抵抗が大きくなる傾向にある。従って、転写温度は樹脂の融点よりも低い温度で行うことが望ましい。
本発明で言う「離型」とは、圧着された樹脂の温度を遷移点近傍に低下させ、該樹脂が硬化する前に鋳型から樹脂を外すことを言う。微小針の鋳型が貫通孔になっているので、非貫通孔タイプの鋳型とは異なり、微小針の離型が容易になっている。また、離型の温度が遷移点近傍であるため、樹脂が固化した場合と比べて、微小針の破断が起きず塑性変形を多少伴って鋳型から脱離し易くなっている。その結果、微小針の先端部分の欠損が少なく品質の安定した微小針が作製できる。例えば、生体分解性樹脂としてポリ乳酸を用いる場合には、遷移点から融点までの温度範囲は５０℃〜９０℃であるので、この温度範囲で樹脂を鋳型に圧着転写し、樹脂が固化しない遷移点の５０℃付近で離型することが望ましい。
本発明で言う「減圧下」とは、鋳型の貫通孔に生体分解性樹脂を充分充填させるために行われるものであり、その目的が達成できる減圧のことを言う。本発明で言う減圧の程度は、圧着される生体分解性樹脂の粘度に応じて加減でき、例えば、生体分解性樹脂としてポリ乳酸を用いる場合には、６５℃〜８０℃で減圧下で圧着することが好ましい。本発明の貫通孔を持つ鋳型では、無貫通孔の場合と異なり、生体分解性樹脂によって孔がふさがれることがなく、そのため空気が抜けずに樹脂が充分鋳型に流入しないことがない。また、転写した樹脂を離型する際においても、空気溜りがなく、その結果、陰圧になることもないため、離型できなかったり、針の先端部が折れたりすることが軽減されている。

−本発明の第２態様―
本発明の第２態様としては、ＰＤＭＳ製の鋳型を作製するための金属製微小針母型を製造する方法に関するものである。
図１に示されるように、Ｓｉデバイスを用いて金属メッキにより金属製微小針母型を作製するが、該Ｓｉデバイスの作製方法に以下の５つの方法がある。
(１)図２に示されるように、貫通孔のあるＳｉ平板と貫通孔がないＳｉ平板を熱接合する。なお、微小針が形成できるように、貫通孔の口径がより狭いＳｉ平板面が接合面となる。熱接合後のデバイスにＴｉとＰｄをスパッタリングして、Ｓｉデバイスを作製する。
(２)図３に示されるように、貫通孔のないＳｉ平板にＴｉとＰｄをスパッタリングして、ＴｉとＰｄで被覆されたＳｉ平板を作製する。該Ｓｉ平板に、貫通孔を持ったＳｉ平板を重ね、保護テープで固定する。このように、Ｓｉデバイスの穴の底面が金属で被覆されたデバイスを作製する。
(３)図４に示されるように、貫通孔のないＳｉ平板にＴｉとＰｄをスパッタリングして、ＴｉとＰｄで被覆されたＳｉ平板を作製する。該Ｓｉ平板の外周にＵＶ硬化剤を塗布する。ＵＶ硬化剤にＵＶを照射した後、貫通穴の口径がより狭いＳｉ平板面が接合面となるよう、貫通孔のあるＳｉ平板と貫通孔のないＳｉ平板を圧着固定する。このように、Ｓｉデバイスの穴の底面が金属で被覆されたデバイスを作製する。
(４)図５に示されるように、貫通孔のないＳｉ平板にＴｉとＰｄをスパッタリングして、ＴｉとＰｄで被覆されたＳｉ平板を作製する。貫通孔のあるＳｉ平板の径口の大きい面にＴｉとＰｄをスパッタリングして貫通孔をＴｉとＰｄで被覆する。ＴｉとＰｄで被覆された貫通孔のないＳｉ平板の外周にＵＶ硬化剤を塗布する。ＵＶ硬化剤にＵＶを照射した後、貫通穴の口径がより狭いＳｉ平板面が接合面となるよう、貫通孔のあるＳｉ平板と貫通孔のないＳｉ平板を圧着固定する。このように、Ｓｉデバイスの穴の底面と側面が金属で被覆されたデバイスを作製する。
(５)図６に示されるように、貫通孔のないＳｉ平板にＴｉとＰｄをスパッタリングして、ＴｉとＰｄで被覆されたＳｉ平板を作製する。更に、該Ｓｉ平板のＴｉ・Ｐｄ被覆表面をＰＭＥＲで被覆する。貫通孔のあるＳｉ平板の径口の小さい面にＴｉとＰｄをスパッタリングして貫通孔と平板表面をＴｉとＰｄで被覆する。貫通孔のあるＳｉ平板の径口の小さい面が接合面となるように貫通孔のあるＳｉ平板とＰＭＥＲ（東京応化製感光樹脂）で被覆されたＳｉ平板を接合固定する。このＳｉデバイスの開口部から光を照射し、現像することによって、露光したＰＭＥＲを除去する。これにより、Ｓｉデバイスの穴の底面と側面が金属で被覆されたデバイスを作製する。なお、底面と側面はＰＭＥＲを介して分離されている。

上記５つの方法は、金属メッキを効率的に行う上で、それぞれ以下のような特徴を有している。
(１)の特徴：熱接合によればシリコン同士が強固に節後されるため基板間にメッキ液が入り込むこともなく基板同士の剥離の恐れがない。
(２)の特徴：熱接合のように加圧や加熱をすることなく容易にかつ簡易に基板同士を貼り付けることが出来る。（１）は表面側からメッキするため底部にメッキのつきが不十分な恐れがあるが、（２）では底面からメッキされるのでメッキ時に確実に全体形状の形成が期待できる。
(３)の特徴：テープに比べて多少手間はかかるが、熱接合よりも、簡易にかつ基板間の隙間がなく確実に張り合わせることが出来る。底面から出来ることは（２）と同様のメリットがある。
(４)の特徴：（２）（３）は底面だけからメッキしたが、（４）では底面だけでなく孔側面からも同時にメッキすることが出来る。これにより一層確実に形状メッキが期待出来る。
(５)の特徴：（４）と同様に底面と側面の両方からメッキできるメリットがあるが、さらに固定方としてPMERを用いるので一層確実に基板間を接着できて信頼性が増す。

本発明では、特に言及しない限り、上記第一の態様の用語の定義と同じである。
本発明で言う「熱接合」とは、シリコン基板を過熱して圧力と掛けることによりシリコン同士を接合する技術のことを言う。接合の温度としては、９００℃〜１０００℃の範囲で行うことができる。
本発明で言う「ＵＶ硬化剤」とは、オリゴマー、モノマーと光開始剤からなるものであり、例えばモノマーとしてアクリル酸系のものを挙げることができる。好ましいものとしては、硬化後の硬度が９６／５２〜１００／８０ショア
Ａ／Ｄのものを挙げることができる。より好ましくは、ＧＬ-４００１（有限会社グルーラボ製）あるいはＧＬＸ３９-７９（有限会社グルーラボ製）を挙げることができる。
本発明で言う「ＰＭＥＲ」とは、ホトレジストのことを言い、プロピレングリコールモノアセテートが５０〜７０重量％含有されるものが好ましい。より好ましくは、Ｐ−ＨＭ３０００ＰＭ（東京応化製）あるいはＰ−ＬＡ９００ＰＭ（東京応化製）を挙げることができる。

以下に本発明について実施例により具体的に説明する。但し、本発明は以下の実施例になんら限定されるものではない。

（実施例１）貫通孔を持ったＳｉ製平板の作製
感光性レジストをスピンコート法により、厚さ５００μｍのＳｉ平板（４インチ径）に用いて被膜した。微小針のパターン（直径１００μｍの穴が４００個配列しているパターン）をＵＶ露光で描画した。デッピング法により現像し、微小針のサイズに対応する開口部を開ける。ＳＦ６ガスを用いた、誘導結合型プラズマ反応性イオンエッチィング（ICP-RIE）方法により、描画パターンをＳｉ平板上に転写し、貫通孔を得る。残存する感光性レジストをＯ_２ガスを用いたＲＩＥ方法により除去し、貫通孔を有するＳｉ平板を得た。

（実施例２）微小針用金属母型を作製するためのＳｉ製デバイスの製造方法
（１）熱接合型：
実施例１で得られた貫通孔を有するＳｉ平板と、同じサイズの無孔のＳｉ平板を重ね合わせ、貫通孔の口径の広いＳｉ平面が残るようにする。このデバイスを３０分間酸化炉で約１０００℃で加熱し、Ｓｉ平板の熱接合を行う。
（２）保護テープ固定型（鋳型穴の底面を金属被覆）：
上記(１)と同様にＳｉ平板を重ね合わせる。保護テープで両方のＳｉ平板をしっかり固定する。
（３）ＵＶ硬化剤接着型（鋳型穴の底面を金属被覆）：
実施例１で得られた貫通孔を有するＳｉ平板と、同じサイズの、ＴｉとＰｄでスッパッタリングされた無孔のＳｉ平板を重ね合わせる。この時、Ｓｉ平板の周囲にＧＬ−４００１を塗布し、ＵＶ照射を行い、両Ｓｉ平板を重ね合わせる。そのまま固定することによって、鋳型穴の底面が金属被覆された貫通孔が得られることになる。
（４）ＵＶ接着型（鋳型穴の底面・側面を金属被覆）：
実施例１で得られた貫通孔を有するＳｉ平板に、開口部が広い方からＴｉとＰｄでスッパッタリングを行い、Ｓｉ平板上のＴｉとＰｄについては平板表面を研磨して除去する。このようにして得られた貫通孔のみがＴｉとＰｄで被覆されたＳｉ平板を得る。
当該Ｓｉ平板と、同じサイズの、ＴｉとＰｄでスッパッタリングされた無孔のＳｉ平板とを用いて、上記（３）と同様に接着して、鋳型穴の底面・側面がＴｉとＰｄで被覆されたＳｉデバイスを得る。
（５）ＰＭＥＲ接着型（鋳型穴の底面・側面を金属被覆）：
実施例１で得られた貫通孔を有するＳｉ平板に、開口部の狭い方からＴｉとＰｄでスッパッタリングを行う。また、無孔のＳｉ平板にＴｉとＰｄでスッパッタリングを行い、ＴｉとＰｄの被覆の上にＰＭＥＲ樹脂（Ｐ−ＨＭ３０００ＰＭ）を塗布する。その上に、貫通孔を有するＳｉ平板を、開口部の狭い方で重ね合わせる。Ｓｉデバイスの開口部よりＵＶを照射し、現像する。感光部分を除去し、鋳型穴の底面・側面がＴｉとＰｄで被覆されたＳｉデバイスを得る。

(実施例３)微小針用金属母型の作製
実施例２の（３）で得られたＳｉデバイスを用いて、ｐＨ４．５のニッケルメッキ水溶液(スルファミン酸ニッケル、ホウ酸、ラウリル硫酸ナトリウム)に浸漬し、５０℃で２０時間、メッキ処理を行う。
メッキ処理されたＳｉデバイスをＨＮＯ_３／ＨＦ溶液でウェットエッチングを行い、Ｓｉデバイスのみを除去した。これにより、微小針のニッケル母型を作製することができた。

（実施例４）ＰＤＭＳ製の微小針鋳型の作製
実施例３で得られたニッケル母型を用いて、ＰＤＭＳ（SILPOT １８４Ｗ／Ｃ）と重合触媒を１０：１で混合し、該ニッケル母型の微小針がようやく隠れるところまで、該混合液を流し込んで平板上にする。温度を３０分間７０℃に設定し、ＰＤＭＳを硬化させる。冷却後、ニッケル母型と離型させることにより、ＰＤＭＳ製の微小針鋳型を作製することができた。

（実施例５)生体分解性樹脂製の微小針の製造
実施例４で得られたＰＤＭＳ製鋳型を使用し、ポリ乳酸樹脂を８５℃近傍に加温し、−の減圧下で圧着させる。ポリ乳酸樹脂の温度が５０℃近傍に低下した時点で鋳型とポリ乳酸樹脂を離型させる。離型したポリ乳酸樹脂の不要なバリをカットして、図７と図８に示されるポリ乳酸樹脂製の微小針を得た。

本発明の微小針の製造方法により、例えば図１に示されるように、金属母型を使用することで，貫通孔を有するＰＤＭＳ製鋳型が大量に生産でき，良好な品質の剣山形微小針デバイスを大量生産することが可能になった。特に、本発明の微小針用金属母型の製造方法により、精度の高い金属母型を作製できるため、良好な品質のＰＤＭＳ製鋳型が大量に生産できるようになった。

剣山型樹脂微小針デバイスの製造方法の概略図 熱接合型のＳｉデバイス 保護テープ固定型のＳｉデバイス ＵＶ硬化剤接着型のＳｉデバイス Ｔｉ、Ｐｄスパッタリングされた貫通孔を有するＵＶ硬化剤接着型のＳｉデバイス ＰＭＥＲ固定型のＳｉデバイス 本発明のポリ乳酸樹脂製の微小針（全体図） 本発明のポリ乳酸樹脂製の微小針（拡大図）

Claims (8)

1. 以下の形状の生体分解性樹脂製の剣山型微小針の製造方法であって、
   （１）上記樹脂製の剣山型微小針を作製するために、上記微小針のサイズに合った貫通孔（円柱、円錐、角柱、角錐）を有するポリジメチルシロキサン(ＰＤＭＳ)製の鋳型を次のように作製する、
   ａ）微小針の長さに対応した厚みを持つシリコン（Ｓｉ）平板に、半導体プロセスにて５０〜２００μｍ程度のサイズの円柱状、角柱状、円錐状または角錐状の穴を、１０〜５００個開ける、
   ｂ）上記で作製されたＳｉデバイスに金属メッキを行い、該デバイスの貫通孔と表面を金属で被覆充填する、
   ｃ）Ｓｉデバイスを溶解除去し、微小針の金属母型を作製する、
   ｄ）上記金属母型にＰＤＭＳ樹脂を平板状に塗布し固化させ、Ｓｉデバイスと同型の貫通孔を持ったＰＤＭＳ製の鋳型を作成する、
   （２）上記ＰＤＭＳ製の鋳型を用いて、減圧下、生体分解性樹脂に対して高温転写加工する、
   （３）該樹脂の温度を遷移点付近まで冷却し、鋳型から樹脂を離型する、
   ことを特徴とする、生体分解性樹脂製の剣山型微小針の製造方法。
2. 金属メッキがニッケルメッキあるいは銅メッキである、請求項１記載の微小針の製造方法。
3. 生体分解性樹脂がポリ乳酸である、請求項１または２記載の微小針の製造方法。
4. 剣山型微小針が
   （１）微小針の基底部の幅が５０〜２００μｍ
   （２）微小針の先端から基底部までの長さが３０μ〜２ｍｍ
   （３）本数が１０〜５００個
   であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の微小針の製造方法。
5. 金属製の微小針母型の製造方法であって、微小針の長さに対応した厚みを持つＳｉ平板を用いて、半導体プロセスにて５０〜２００μｍ程度のサイズの円柱状、角柱状、円錐状または角錐状の貫通穴を、１０〜５００個開け、次いで、以下の５つの方法の内のいずれか一つを選択することからなる金属製母型の製造方法、
   
   （１）第１の方法は、次に示すものである、
   ａ）剣山型微小針に対応する貫通孔を持ったＳｉ平板に対して、該貫通孔の口径がより小さい方の平面で無孔のＳｉ平板を熱接合する、
   ｂ）熱接合して得られたＳｉデバイスの開孔部表面に、下地金属をスパッタリングあるいは真空蒸着する、
   ｃ）下地金属で被覆されたＳｉデバイスに金属メッキを行い、金属で被覆充填する、
   ｄ）Ｓｉデバイスを溶解除去し、金属製微小針母型を得る、
   
   （２）第２の方法は、次に示すものである、
   ａ）剣山型微小針に対応する貫通孔を持ったＳｉ平板に対して、該貫通孔の口径がより小さい方の平面で、ＴｉとＰｄを付着した無孔のＳｉ平板を合わせる、
   ｂ)２つのＳｉ平板を保護テープで分離しないよう固定し、Ｓｉデバイスを作製する、
   ｃ）固定されたＳｉ製鋳型に金属メッキを行い、鋳型の底面から金属を析出させ、金属で該デバイスを被覆充填する、
   ｄ)Ｓｉデバイスを溶解除去し、金属製微小針母型を得る、
   
   （３）第３の方法は、次に示すものである、
   ａ）ＴｉとＰｄをスパッタリングした無孔のＳｉ平板の外周部分にＵＶ硬化剤を塗布し、ＵＶを照射する、
   ｂ）剣山型微小針に対応する貫通孔を持ったＳｉ平板と、該無孔Ｓｉ平板とを、該貫通孔の口径がより小さい方の平面で、合わせて接着しＳｉデバイスを作製する、
   ｃ)Ｓｉデバイスの開孔表面に金属メッキを行い、孔の底面から金属を析出させ、金属でデバイス開孔表面の被覆を行う、
   ｄ)Ｓｉデバイスを溶解除去して、金属製微小針母型を作製する、
   
   （４）第４の方法は、次に示すものである、
   ａ）剣山型微小針に対応する貫通孔を持ったＳｉ平板に対して、ＴｉとＰｄをスパッタリングする、
   ｂ）スパッタリング後のＳｉ平板で、貫通孔の口径の広い側のＳｉ平板表面を研磨し、付着した金属を除去して、貫通孔のみがＴｉ、Ｐｄで被覆された平板を作製する、
   ｃ)別途、ＴｉとＰｄがスパッタリングされた無孔のＳｉ平板の外周部分（貫通孔に接触しない外周部分）にＵＶ硬化剤を塗布する、
   ｄ)該ＵＶ硬化剤にＵＶを照射した後、貫通孔の口径の小さい側の平板表面と無孔のＳｉ板を接着しＳｉデバイスを作製する、
   ｄ)該Ｓｉデバイスに金属メッキを行い、デバイスの孔の底面と側面から金属を析出させ、金属で被覆する、
   ｅ)Ｓｉデバイスを溶解除去して、金属製微小針母型を作製する、
   
   （５）第５の方法は、次に示すものである、
   ａ)剣山型微小針に対応する貫通孔を持ったＳｉ平板に対して、貫通孔の口径の小さい側の平板表面にＴｉとＰｄをスパッタリングする、
   ｂ)別途、無孔のＳｉ平板表面にＴｉとＰｄをスパッタリングする、
   ｃ)スパッタリング後の無孔Ｓｉ平板にＰＭＥＲを塗布する、
   ｄ)貫通孔を有するＳｉ平板と無孔のＳｉ平板に関して、それぞれのスパッタリングされた表面がＰＭＥＲを挟んで向き合うように接着する、
   ｅ)Ｓｉ平板の開孔表面側から、光を照射、露光し、現像して、孔の先端部分のＰＭＥＲを除去して、ＴｉとＰｄで被覆された孔の底面を露出させる、
   ｆ)得られたＳｉデバイスに金属メッキを行い、該デバイスの孔の底面と側面から金属を析出させ、金属でデバイスを被覆する、
   ｇ)Ｓｉデバイスを溶解除去して、金属製微小針母型を作製する。
   
6. 金属がニッケルまたは銅である、請求項５記載の微小針の製造方法。
   
7. ＰＭＥＲが、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテートの含量として５０〜７０重量％である、請求項５または６に記載の微小針の製造方法。
8. ＵＶ硬化剤が、硬化後の硬度として９６／５２〜１００／８０（ショアＡ／Ｄ）の範囲の材質である、請求項５〜７のいずれかに記載の微小針の製造方法。