JP2008515872A - 抗増殖剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】哺乳動物において癌などの異常細胞増殖の治療に有用な抗増殖剤の提供。
【解決手段】
本発明は、実質的に純粋な式（１）の化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物に関し、式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は本明細書に定義したとおりである。本発明はまた、式（１）の化合物を含む医薬組成物、およびそのような医薬製剤を投与することによって哺乳動物において、癌などの異常細胞増殖を治療する方法に関する。

Description

本発明は、哺乳動物において癌などの異常細胞増殖の治療に有用である新規なベンズイミダゾール誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおいて異常細胞増殖の治療にそのような化合物を使用する方法、およびそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。

細胞は、そのＤＮＡの一部が癌遺伝子（すなわち、活性化されると、悪性腫瘍細胞を形成する遺伝子）に変換することによって癌性となる可能性のあることが知られている。多くの癌遺伝子は、細胞の変換を引き起こすことのできる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードする。あるいは、正常な癌原遺伝子チロシンキナーゼの過剰発現も、増殖性障害をもたらす可能性があり、ときには悪性表現型をもたらすことがある。

受容体チロシンキナーゼは、細胞膜を通過し、上皮増殖因子などの増殖因子の細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびタンパク質の特定のチロシン残基をリン酸化し、それによって細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分を有する酵素である。他の受容体チロシンキナーゼには、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｃ−ｍｅｔ、ｔｉｅ−２、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ、およびＶＥＧＦＲが含まれる。そのようなキナーゼは、乳癌、結腸、直腸、または胃癌などの消化管癌、白血病、および卵巣癌、気管支癌、または膵臓癌などの一般的なヒトの癌において、しばしば異常に発現していることが知られている。脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、乳房、頭部および頸部、食道、婦人科系、ならびに甲状腺の腫瘍などの多くのヒトの癌において、チロシンキナーゼ活性を有する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）が突然変異および／または過剰発現していることも示されている。

したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物の癌細胞増殖の選択的阻害剤として有用であることが認識されている。たとえば、チロシンキナーゼ阻害剤であるエルブスタチンは、無胸腺ヌードマウスにおいて、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）を発現する移植ヒト乳癌の増殖を選択的に減じるが、ＥＧＦ受容体を発現しない他の癌の増殖には影響を与えない。したがって、ある種の受容体チロシンキナーゼ、特にＰＤＧＦｒの選択的阻害剤である本発明の化合物は、哺乳動物において異常細胞増殖、特に癌の治療に有用である。

スチレン誘導体などの他の様々な化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが示されている。さらに近年、５つの欧州特許公報、すなわちＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、およびＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）が、それらのチロシンキナーゼ阻害特性に由来する抗癌特性を有する、ある種の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体を記載している。さらに、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）は、異常細胞増殖の阻害に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、ある種のビス単環および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物を記載している。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、およびＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）も、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、置換二環式複素芳香族誘導体を記載している。さらに、ＷＯ９９／１６７５５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、５４５７〜５４６５、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、２３７３〜２３８２も参照されたい。国際特許出願ＷＯ０４／０２０４３１（２００４年３月１１日公開）およびＷＯ０１／４０２１７（２００１年６月７日公開）は、チロシンキナーゼ阻害剤として有用な二環式複素芳香族誘導体を開示している。ＷＯ０４／０２０４３１およびＷＯ０１／４０２１７に開示されているある種の化合物は、哺乳動物の生体内変換を用いて、または化学合成によって、請求の範囲に記載の化合物を調製するための本明細書に記載の化合物の前駆体として有用である。本特許出願に言及した特許、ならびに公開国際、欧州、および英国特許出願を含む特許出願、ならびに科学刊行物はそれぞれ、その全体を参照により本明細書の一部とする。
欧州特許公報ＥＰ０５６６２２６Ａ１ 欧州特許公報ＥＰ０６０２８５１Ａ１ 欧州特許公報ＥＰ０６３５５０７Ａ１ 欧州特許公報ＥＰ０６３５４９８Ａ１ 欧州特許公報ＥＰ０５２０７２２Ａ１ 国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２ 国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０ 国際特許出願ＷＯ９６／０９２９４ 国際特許出願ＷＯ９７／３００３４ 国際特許出願ＷＯ９８／０２４３４ 国際特許出願ＷＯ９８／０２４３８ 国際特許出願ＷＯ９９／１６７５５ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、５４５７〜５４６５ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、２３７３〜２３８２ 国際特許出願ＷＯ０４／０２０４３１ 国際特許出願ＷＯ０１／４０２１７

本発明は、実質的に純粋な式１の化合物

（式中、Ｒは、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、およびグルクロニドからなる群から選択され、
各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、およびグルクロニドから選択され
Ｒ^５は、以下からなる群から選択され、

ただし、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、同時にそれぞれ水素であるとき、Ｒ^５は、

またはＨであることができない）、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物に関する。

本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は水素である式１のそれらの化合物を含む。

本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は水素であり、Ｒ^５は下記の式で表される

式１のそれらの化合物を含む。

本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は水素であり、Ｒ^５は下記の式で表される

式１のそれらの化合物を含む。

本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は水素であり、Ｒ^５は下記の式で表される

式１のそれらの化合物を含む。

本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１はヒドロキシルであるそれらの化合物を含む。

本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１はヒドロキシルであり、Ｒ^５は下記の式で表される

それらの化合物を含む。

本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は水素であり、Ｒ^４はヒドロキシルである式１のそれらの化合物を含む。

本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は水素であり、Ｒ^４はヒドロキシルであり、Ｒ^５は下記の式で表される

式１のそれらの化合物を含む。

本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１はグルクロニドである式１のそれらの化合物を含む。

本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は水素であり、Ｒ^１はグルクロニドであり、Ｒ^５は下記である

式１のそれらの化合物を含む。

好ましい化合物には、
２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
３−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピオン酸；
４−アミノ−１−｛２−［５−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−２−オン；
４−アミノ−１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−２−オール；
８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−７−オール；
８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−６−オール；
８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−５−オール；
８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−４−オール；
８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−３−オール；
１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オール；
３−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール；
３−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オール；
１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール；
２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−７−ヒドロキシ−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−ヒドロキシ−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−ヒドロキシ−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
２−｛１−［８−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
６−（３−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロポキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
６−（４−アミノ−１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−２−イルオキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
６−｛８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−７−イルオキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
６−｛８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−６−イルオキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
６−｛８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−５−イルオキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
６−｛８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−４−イルオキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
６−｛８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−３−イルオキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
６−［１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
６−［１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
６−［３−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
６−［３−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
ならびに薬学的に許容できる前述の化合物の塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物からなる群から選択された実質的に純粋な化合物が含まれる。

本発明の他の実施形態には、
１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−オキシ−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−３−オキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−１−オキシ−ピペリジン−４−イルアミン；
１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−１−オキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
ならびに薬学的に許容できる前述の化合物の塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物からなる群から選択された実質的に純粋な化合物が含まれる。

好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、前述のいずれかの化合物のベンゼンスルホン酸塩である。

本発明はまた、治療有効量の式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、または水和物、および薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。一実施形態において、前記医薬組成物は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科系、または甲状腺の癌などの癌を治療するためのものである。他の実施形態において、前記医薬組成物は、皮膚（たとえば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（たとえば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性過形成などの非癌性過剰増殖性障害を治療するためのものである。

本発明はまた、治療有効量の式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、または水和物、および薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物において膵炎、または腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎、および糖尿病誘発性腎疾患を含む）を治療するための医薬組成物に関する。

本発明はまた、治療有効量の式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、または水和物、および薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物において未分化胚芽細胞の着床を予防するための医薬組成物に関する。

本発明はまた、治療有効量の式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、または水和物、および薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物において脈管形成、再狭窄、アテローム性動脈硬化、または血管新生に関連する疾患を治療するための医薬組成物に関する。一実施形態において、前記医薬組成物は、腫瘍血管新生、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、ならびに乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮癌からなる群から選択された疾患を治療するためのものである。

本発明はまた、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法であって、本明細書に記載の本発明の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

本発明の好ましい一実施形態において、異常細胞増殖は癌である。

本発明の一実施形態において、癌は、肺癌、骨癌、膵臓癌、胃癌、皮膚癌、頭部または頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科系癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、扁平上皮細胞癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳腫瘍、下垂体腺腫、あるいは前述の１種または複数の癌の組合せから選択される。

本発明の好ましい実施形態において、癌は、脳、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、卵巣、婦人科系、および甲状腺の癌からなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態において、癌は、前立腺、乳房、肺、結腸、および卵巣の癌からなる群から選択される。

本発明の他の好ましい実施形態において、癌は、前立腺、乳房、および肺の癌からなる群から選択される。

より好ましい実施形態において、乳癌は、転移性乳癌である。

より好ましい実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌である。

本発明の他の実施形態において、異常細胞増殖は、非癌性である。

本発明の一実施形態において、非癌性異常細胞増殖は、皮膚または前立腺の良性過形成である。

本発明はまた、哺乳動物において脈管形成、再狭窄、アテローム性動脈硬化、または血管新生を治療する方法であって、本発明による医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

本発明の好ましい一実施形態は、脈管形成または血管新生に関連する疾患を治療する方法である。

本発明の一実施形態は、哺乳動物において過剰増殖性障害を治療する方法であって、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択された抗腫瘍剤と組み合わせて、本発明による医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

本発明はまた、哺乳動物において過剰増殖性障害を治療する方法であって、本発明による医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。一実施形態において、前記方法は、脳、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、卵巣、精巣、婦人科系、および甲状腺の癌などの癌の治療に関する。他の実施形態において、前記方法は、皮膚（たとえば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（たとえば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性過形成などの、非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。

本発明はまた、哺乳動物において過剰増殖性障害を治療する方法であって、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択された治療有効量の抗腫瘍剤と組み合わせて、本発明による医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

本発明はまた、哺乳動物において膵炎または腎臓疾患を治療する方法であって、本発明による医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

本発明はまた、哺乳動物において未分化胚芽細胞の着床を予防する方法であって、本発明による医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

本発明はまた、哺乳動物において脈管形成または血管新生に関連する疾患を治療する方法であって、本発明による医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。一実施形態において、前記方法は、腫瘍血管新生、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、ならびに乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮癌からなる群から選択された疾患を治療するためのものである。

本発明の方法に従って、式１の化合物、ならびに薬学的に許容できる前記化合物の塩、プロドラッグ、および水和物を含む医薬組成物で治療することのできる患者には、たとえば、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ＢＰＨ、肺癌、骨癌、ＣＭＭＬ、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、精巣癌、婦人科系の腫瘍（たとえば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、または外陰癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（たとえば、甲状腺癌、副甲状腺癌、または副腎癌）、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、小児期固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌（たとえば、腎細胞癌、腎盂癌）、あるいは中枢神経系の新生物（たとえば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、または下垂体腺腫）と診断された患者が含まれる。

本発明はまた、薬学的に許容できる担体、および化学療法剤と組み合わせて、治療有効量の式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む、哺乳動物において異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物に関し、その化合物、塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグ、および化学療法剤の量は、その医薬組成物が異常細胞増殖を阻害するのに有効な量である。現在、多くの化学療法剤が当分野で知られている。一実施形態において、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、および抗ホルモン剤、たとえば抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。

本発明はさらに、哺乳動物において異常細胞増殖を阻害するか、または過剰増殖性障害を治療する方法であって、放射線療法と組み合わせて、本発明による医薬組成物をその哺乳動物に投与することを含む方法に関し、その化合物、塩、水和物、溶媒和物、またはプロドラッグの量は、その放射線療法と組み合わせて、その哺乳動物において異常細胞増殖を阻害、または過剰増殖性障害を治療するのに有効な量である。放射線療法を投与する技法は当分野で知られており、本明細書に記載の併用療法において、これらの技法を用いることができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のとおり決定することができる。

式１の化合物は、異常細胞を殺す、および／またはその増殖を阻害するために、放射線による治療に対してそのような異常細胞をより感受性にすることができると考えられる。したがって、本発明はさらに、哺乳動物において放射線による治療に対して異常細胞を感作する方法であって、放射線による治療に対して異常細胞を感作するのに有効な量および期間で、本発明による医薬組成物をその哺乳動物に投与することを含む方法に関する。この方法において、化合物、塩、水和物、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確かめる手段によって決定することができる。

本発明はまた、（１）式１の化合物、または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物、あるいは同位体標識されたその誘導体、（２）薬学的に許容できる担体、および（３）抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択された１種または複数の物質を含む、哺乳動物において異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物、ならびにそのような組成物を投与することによって、哺乳動物において異常細胞増殖を阻害する方法に関する。

本発明はまた、患者が１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンを投与されたかどうかを判定する方法であって、その患者から得た血漿、尿、胆汁、または便試料が、式１の化合物の存在を示すかどうか判定するステップを含む方法に関する。

本発明はまた、ａ）治療有効量の式１の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物、ならびにｂ）異常細胞増殖を治療するために、その医薬組成物を使用する方法を記載した使用説明書を含む、異常細胞増殖を治療するためのキットに関する。

ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管新生剤を、本明細書に記載の式１の化合物および医薬組成物と併せて用いることができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許公報第０８１８４４２Ａ２号（１９９８年１月１４日公開）、欧州特許第１００４５７８号（２００４年２月２５日付与）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公報第６０６０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公報第９３１７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＷＯ９９／０７６７５（１９９９年２月１８日公開）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、欧州特許公報第１０８１１３７号（２００１年３月７日公開）、米国特許第５８６３９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５８６１５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公報第７８０３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されている。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１阻害活性をほとんど持たないか、またはまったく持たないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に対して、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。

本発明に有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および以下のリストに挙げる化合物
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびに薬学的に許容できる前記化合物の塩および溶媒和物である。

他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤および他のＭＭＰ阻害剤を含む他の抗血管新生剤も本発明に用いることができる。

式１の化合物、および式１の化合物を含む本発明による医薬組成物は、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子などの、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）の応答を阻害することのできる薬剤；ＶＥＧＦ受容体、およびＶＥＧＦを阻害することのできる分子などのＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）阻害剤；ならびにｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子または抗体などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤、たとえばＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）などのシグナル伝達阻害剤と共に用いることもできる。

ＥＧＦＲ阻害剤は、たとえばＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、および米国特許第５７４７４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載されており、そのような物質は、本明細書に記載のとおり本発明に用いることができる。ＥＧＦＲ阻害剤には、これに限定されるものではないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５、抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）、およびＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ抗体）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ．、Ａｎｎａｎｄａｌｅ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）、およびＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、およびＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｅｓ）が含まれる。これらのＥＧＦＲ阻害剤、および他のＥＧＦＲ阻害剤も、本発明に用いることができる。

ＶＥＧＦ阻害剤、たとえばＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）も、本発明の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、たとえばＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＷＯ９９／６２８９０（１９９９年１２月９日公開）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５８３４５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５８８３１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５８８６０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５７９２７８３号（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されている。本発明で有用な特定のいくつかのＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡ）；ＩＭＣ−１Ｃ１１ Ｉｍｃｌｏｎｅ抗体、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ならびにＡｎｇｉｏｚｙｍｅ、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）の合成リボザイムである。これらのＶＥＧＦ阻害剤、および他のＶＥＧＦ阻害剤も、本明細書に記載のとおり本発明に用いることができる。

さらにＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ｐｌｃ）、およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡ）、および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤も、本発明の化合物と組み合わせることができ、たとえばＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５５８７４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５８７７３０５号（１９９９年３月２日発行）に示されているものである。本発明で有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、米国特許第６４６５４４９号（２００２年１０月１５日発行）、および米国特許第６２８４７６４号（２００１年９月４日発行）にも記載されている。前述のＰＣＴ出願および米国特許に記載のｅｒｂＢ２受容体阻害剤化合物および物質、ならびにｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物および物質は、本発明に従って本発明の化合物と共に用いることができる。

本発明の化合物および医薬組成物は、異常細胞増殖または癌を治療するのに有用な他の薬剤と共に用いることもでき、それらの薬剤には、これに限定されるものではないが、抗腫瘍免疫応答を増強することのできる薬剤、たとえばＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体、およびＣＴＬＡ４を遮断することのできる他の薬剤；ならびに抗増殖剤、たとえばタンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、およびαｖβ３阻害剤、たとえばαｖβ３抗体ビタキシン、およびαｖβ５阻害剤などが含まれる。本発明に用いることのできる特定のＣＴＬＡ４抗体には、ＷＯ００／３７５０４（２０００年６月２９日公開）に記載のもの、および当業者に知られている他のＣＴＬＡ４抗体が含まれる。

本発明の化合物および組成物はさらに、本明細書に挙げた疾患に伴う症状、ならびに異常細胞増殖に伴う症状を緩和する、姑息的ネオアジュバント／アジュバント療法において用いることもできる。そのような療法は、単独療法であることができ、あるいは化学療法および／または免疫療法と組み合わせることもできる。

本発明はまた、式１の化合物を生成する条件および期間下で、１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン、またはその塩と共に、肝細胞、好ましくは哺乳動物肝細胞、および／またはミクロソーム、Ｓ９、もしくはサイトゾルなどの肝臓細胞下分画をインキュベートし、得られた式１の化合物を単離することによって、式１の化合物を調製する方法に関する。

式１の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで調製することもできる。たとえば、哺乳動物に１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンを投与することができ、生体内変換によって、その哺乳動物で式１の化合物が生成される。

本発明はまた、式１の化合物を調製する方法であって、その化合物を合成的に調製するステップを含む方法に関する。一実施形態において、式１の化合物は、１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンを酸で処理することによって調製される。他の実施形態において、式１の化合物は、国際特許出願ＷＯ０４／０２０４３１に開示の方法に従って調製される。

本出願では、「異常細胞増殖」と「過剰増殖性障害」という用語は、同じ意味で用いられる。

本明細書では他に指示のないかぎり、「異常細胞増殖」は、正常な調節機構から独立した（たとえば、接触阻止の喪失）細胞増殖を指す。これには、（１）突然変異チロシンキナーゼの発現、または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（４）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに（６）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常増殖が含まれる。

本明細書では他に指示のないかぎり、「治療する」という用語は、そのような用語が適用される障害または状態、あるいはそのような障害または状態の１つまたは複数の症状を逆転させる、緩和する、その進行を抑制する、または予防することを意味する。本明細書では他に指示のないかぎり、「治療」という用語は、治療する行為を指し、「治療する」は直前に定義されたとおりである。

本明細書では他に指示のないかぎり、「オキソ」という用語は、二重結合した酸素結合（＝Ｏ）を意味する。

本明細書では他に指示のないかぎり、「ヒドロキシル」という用語は、ヒドロキシル（−ＯＨ）を意味する。

本明細書では他に指示のないかぎり、「アルキル」という用語には、直鎖、分枝鎖、または環状部分（縮合および架橋二環およびスピロ環部分を含む）、あるいは前述の部分の組合せを有する飽和一価炭化水素基が含まれる。アルキル基が環状部分を有するためには、その基は少なくとも３個の炭素原子を持たなければならない。

本明細書では他に指示のないかぎり、「薬学的に許容できる塩」という語句には、式１の化合物に存在することのできる酸性または塩基性基の塩が含まれる。本来塩基性である式１の化合物は、様々な無機酸および有機酸と多様な塩を形成することができる。そのような式１の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために用いることのできる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および吉草酸塩などの薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。本発明の単一化合物は、複数の酸性または塩基性部分を含むことができるため、本発明の化合物は、単一化合物中に１、２、または３つの塩を含むことができる。

本来酸性である本発明の化合物は、薬理学的に許容できる様々なカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例には、本発明の化合物のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、およびカリウム塩が含まれる。

本発明はその範囲内に、上記式１の化合物のプロドラッグを含む。一般的に、そのようなプロドラッグは、必要とされる式１の化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換できる式１の化合物の機能性誘導体となる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、たとえば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。

プロドラッグは、活性薬剤を放出するために体内で変換を必要とし、親薬物分子より向上した送達特性を有する、生物学的に活性な物質（「親薬物」または「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であることができる。ｉｎ ｖｉｖｏでの変換は、たとえば、カルボン酸、リン酸、または硫酸エステルの化学的または酵素的加水分解、あるいは感受性官能基の還元または酸化などのある種の代謝過程の結果であってよい。

本明細書では他に指示のないかぎり、「実質的に純粋」という語句は、その化合物が好ましくは少なくとも９０％純粋、より好ましくは少なくとも９５％純粋、もっとも好ましくは少なくとも９９％純粋である、化合物の純度を指す。

本発明の他の実施形態において、請求の範囲に記載の化合物は、精製および単離されている。

本明細書では、以下の表記は、

結合点を指す。したがって、以下の構造は、

結合点がＣＨ_２基の炭素原子であることを示す。

本明細書では、「グルクロニド」という用語は、以下の構造と同じ意味である別の分子上の置換基を指す。

本発明による化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し、したがってエナンチオマーおよびジアステレオマーの両方として存在することができる。そのような異性体、およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲に包含されることが理解される。

式１の化合物は、互変異性体として存在することもできる。本発明は、そのようなすべての互変異性体、およびそれらの混合物の使用に関する。さらに、本発明は、化合物が種々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または互変異性体の混合物として存在する、実質的に純粋な式１の化合物に関する。

本発明はさらに、１つまたは複数の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていることを除いて、式１に挙げた化合物と同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことのできる同位体の例には、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、たとえば^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち^３Ｈ、および炭素１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さと検出能のために特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち^２Ｈなどの重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、たとえばｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増大、または必要用量の低減に由来するある種の治療上の利点を提供することができ、したがってある状況下では好ましい可能性がある。同位体で標識された本発明の式１の化合物、およびそのプロドラッグは、一般に以下のスキームおよび／または実施例および調製法に開示する手順を行い、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって調製できる。

本発明はさらに、式１の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物、および式１の化合物のプロドラッグを投与することによって、増殖性障害または異常細胞増殖を治療する方法を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはカルボン酸基を有する式１の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２つ以上（たとえば２、３、４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、式１の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基と共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、これに限定されるものではないが、一般に３文字の記号で示される２０の天然アミノ酸が含まれ、さらに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンも含まれる。さらなる種類のプロドラッグも包含される。たとえば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５に概説されているとおり、これに限定されるものではないが、ヘミサクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホン酸エステル、および硫酸エステルも同様である。ヒドロキシ基を（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとして誘導体化することも包含され、ここでアシル基は、これに限定されるものではないが、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含む基で置換されていてもよいアルキルエステルであってよく、あるいはアシル基は、上記のとおりアミノ酸エステルである。この種のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記載されている。遊離アミンは、アミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分はすべて、これに限定されるものではないが、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含む基に組み入れることができる。

本発明の化合物を調製するために参照することのできる一般的な合成法は、米国特許第５９９０１４６号（１９９９年１１月２３日発行）（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ Ｃｏ．）、ならびにＰＣＴ公開出願ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、ＷＯ０４／０２０４３１（２００４年３月１１日公開）（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、およびＷＯ０１／４０２１７（２００１年７月７日公開）（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）に記載されている。

本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することができる。ジアステレオマー混合物は、当業者に知られている方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶によって、それらの物理化学的相違に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（たとえば、アルコール）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、それらのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（たとえば、加水分解）することによって分離することができる。ジアステレオマー混合物および純粋なエナンチオマーを含む、そのような異性体はすべて、本発明の一部とみなされる。

式１の化合物は本来塩基性であり、様々な無機酸および有機酸と多様な異なる塩を形成することができる。そのような塩は動物への投与が薬学的に許容できなければならないが、実際には、最初に式１の化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として単離し、次いで、アルカリ試薬で処理することによって、後者を遊離塩基化合物に単純に変換して戻し、その後、その遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが多くの場合望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒、またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸でその塩基化合物を処理することによって、容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させることによって、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸塩は、遊離塩基の有機溶媒溶液に適切な鉱酸または有機酸を添加することによって、その溶液から析出させることもできる。

式１の化合物の活性は、以下の手順で求めることができる。
一般的なＰＧＴキナーゼＥＬＩＳＡ法
以下の試薬とストック溶液を用いる：
アデノシン三リン酸（ＡＴＰ） Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ−２３８３
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ） Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ−３２９４
ダルベッコＰＢＳ（ｄＰＢＳ） Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ、カタログ番号１４１９０−１３６
ＭａｘｉＳｏｒｐプレート Ｎｕｎｃ、カタログ番号４３９４５４
ＭｇＣｌ_２ Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ−１０２８
ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ（ＰＧＴ） Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ−０２７５
ＴＭＢマイクロウェル基質 Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ、カタログ番号５０−７６−０５
Ｔｗｅｅｎ２０ Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ−１３７９
ＨＲＰ−ＰＹ５４抗体 ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
リン酸緩衝液（ＰＢ）：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、２４ｍＭ ＭｇＣｌ_２、
洗浄緩衝液（ＷＢ）：ｄＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレンソルビタン）、および
ブロッキング緩衝液：３％ＢＳＡ、ｄＰＢＳ中０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０

アッセイ手順
（ａ）プレートを被覆するために、ｄＰＢＳに希釈した（種々の濃度）ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ（ＰＧＴ）をウェル当たり１００μｌ、Ｎｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐプレートに充填する。このプレートを３７℃で一晩インキュベートする。次いで、上澄みのＰＧＴを廃棄し、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄する。
（ｂ）次いで、ＰＤＧＦ酵素をＰＢで適切な濃度に希釈し、このストック溶液２５μｌを各ウェルに添加する。
（ｃ）次いで、ＡＴＰをＰＢで適切な濃度（０．５ｎＭ〜２ｕＭ）に希釈する（２０ｍＭストックから）。ＡＴＰ溶液２５μｌをアッセイプレートの各ウェルに添加して、リン酸化反応を開始する。室温で振とうしながら、約１０分間、インキュベーションを続ける。
（ｄ）反応混合物を吸引して、反応を停止する。その後、プレートをＷＢで４回洗浄する。
（ｅ）ＨＲＰ−ＰＹ５４抗体をブロッキング緩衝液で適切な濃度に希釈する。次いで、この溶液５０μｌを各ウェルに添加し、その後、室温で２５〜３５分間インキュベートする。この抗体含有溶液を吸引除去し、プレートを再びＷＢで４回洗浄する。
（ｆ）４５０ｎｍで吸光度を測定して、反応進行度を求める。最初に、ＴＭＢ溶液をウェル当たり５０μｌ添加して発色させ、陽性シグナルのウェルが約０．６〜１．２ＯＤ４５０ユニットに達するまで、反応を継続する。次いで、０．０９ＭのＨ２ＳＯ４をウェル当たり５０μｌ添加して、発色を停止する。バックグラウンド対照は、ＰＧＴを含まないが、他の成分はすべて含むウェルである。前述のとおり、好ましいシグナルは、一般的に０．６〜１．２ＯＤユニットの範囲であり、本質的にバックグラウンドはない。

ＰＤＧＦ受容体を阻害する、本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性は、以下の手順で求めることができる。

チロシンキナーゼ活性の阻害は、外因性基質ポリＧｌｕＴｙｒ（ＰＧＴ、Ｓｉｇｍａ（商標）、４：１）のリン酸化を阻害する化合物の能力を測定するアッセイにおいて、組換え酵素を用いて測定することができる。バキュロウイルス発現系を用いて、ヒトＰＤＧＦβ受容体の細胞質ドメイン（アミノ酸５５９〜１１０６）（Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｆ．等、Ｎａｔｕｒｅ ３３８：５５７〜５６２、１９８９）を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質として、Ｓｆ９昆虫細胞に発現させる。次いで、グルタチオンアガロースアフィニティカラムを用いて、これらの細胞の溶解産物からそのタンパク質を精製する。

ＰＧＴ基質（ウェル当たりＰＧＴ０．６２５μｇ）で被覆した９６ウェルプレートで、酵素アッセイを行う。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、次いで、アッセイのＤＭＳＯ最終濃度が１．６％（ｖ／ｖ）となるようにＰＧＴプレートに添加する。組換え酵素をリン酸緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、２４ｍＭ ＭｇＣｌ_２）で希釈する。ＡＴＰを最終濃度１０μＭとなるように添加して、反応を開始する。振とうしながら室温で１０分間インキュベートした後、反応物を吸引し、プレートを洗浄緩衝液（ＰＢＳ含有０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄する。リン酸化ＰＧＴの量を、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）複合ＰＹ５４抗体（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｓ）と共にインキュベートし、ＴＭＢペルオキシダーゼ（ＴＭＢは３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジンで発色し、４５０ｎｍにおいてＢｉｏＲａｄ（商標）マイクロプレートリーダーで検出することによって定量する。試験化合物によるキナーゼ酵素活性の阻害は吸光度の低下として検出され、（このアッセイ環境下で）シグナルを５０％阻害するのに必要とされる化合物の濃度を試験化合物のＩＣ_５０値として記録する。

ある細胞状況で存在する完全長タンパク質に関してＰＤＧＦＲβチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定するために、ヒトＰＤＧＦＲβをトランスフェクトしたブタ大動脈内皮（ＰＡＥ）細胞（Ｗｅｓｔｅｒｍａｒｋ，Ｂｅｎｇｔ等、ＰＮＡＳ ８７、１２８〜１３２頁、１９９０）を用いることができる。細胞を平板培養し、６〜８時間、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）を含む同じ培地（Ｈａｍ Ｆ１２）で９６ウェル皿に付着させる。細胞を洗浄し、無血清培地を再度補充し、一晩インキュベートする。化合物を投与する直前に、細胞に無血清培地を再度補充する。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を、培地に希釈する（ＤＭＳＯ最終濃度０．５％（ｖ／ｖ））。１０分間のインキュベーションの最後、８分間のインキュベーションの間に、ＰＤＧＦ−ＢＢ（最終１００ｎｇ／ｍｌ）を培地に添加する。細胞をＨｅｐｅｓ緩衝食塩水（ＨＢＳＳ）で洗浄し、ＨＮＴＧ緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００、１０％グリセロール＋０．２ｍＭ ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）、１μｇ／ｍｌペプスタチン、１μｇ／ｍｌロイペプチン、１μｇ／ｍｌアプロトニン、２ｍＭピロリン酸ナトリウム、２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム）５０μｌで溶解し、その後、ＨＧ希釈緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０％グリセロール、０．２ｍＭ ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）、１μｇ／ｍｌペプスタチン、１μｇ／ｍｌロイペプチン、１μｇ／ｍｌアプロトニン、２ｍＭピロリン酸ナトリウム、２ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム）５０μｌで希釈する。ＰＤＧＦＲβのリン酸化の進行度を、ＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定する。プロテインＡ被覆９６ウェルプレートをＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）でブロックし、ウェル当たり０．５μｇの抗ＰＤＧＦＲβ Ｐ２０抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ、カタログ番号ＳＣ−３３９）で被覆する。

非結合抗体があればそれをプレートから洗浄除去し、その後、細胞溶解産物を添加する。溶解産物（５０μｌ）をＰＤＧＦＲβ抗体と共に、室温で２時間インキュベートした後、上述のとおり、ＨＲＰ複合ＰＹ−５４抗体とＴＭＢで発色させることによって、ホスホチロシンに結合したＰＤＧＦＲβを定量する。ＰＤＧＦ−ＢＢ刺激対照と比較して、用いた条件下でＰＤＧＦ−ＢＢ刺激自己リン酸化反応を５０％阻害する化合物の能力を、試験化合物のＩＣ_５０値として記録する。以下に挙げる実施例を含む本発明の化合物は、上述の手順を用いたとき、一般に１〜１０００ｎＭの範囲内のＩＣ５０値を有する。

ヒト肝サイトゾルのインキュベーションを、市販され入手可能な凍結保存サイトゾル（Ｔｉｓｓｕｅ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、２０ｍｇ／ｍｌタンパク質、ロット番号ＨＨＣ−０２５５）を用いて行う。ヒト肝サイトゾルをゆっくりと解凍し、最終タンパク質濃度３．１ｍｇ／ｍｌとなるように１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈し、３７℃に加温する。メタノールに溶解した化合物ストックを添加して、インキュベーションを開始する。総メタノール濃度を１％以下に維持する。反応開始後、インキュベーションを静かに混合し、０分の試料アリコートを採取し、内部標準を含有する等容量のアセトニトリルでクエンチする。その後５、１０、１５、および３０分の時点で採取し、同じ方法でクエンチする。試料を遠心分離し、分析物のピーク面積応答と内部標準のピーク面積応答の比を用いて、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳで上澄みを分析する。線形回帰をデータに適合させ、この線の勾配から半減期を算出する。適合データの半減期を用いて、残存率の算出を行う。対照のインキュベーションを含め、日中変動および非サイトゾル仲介性の損失をモニターする。

本発明の化合物および医薬組成物の投与は、作用部位に化合物を送達できる任意の方法で行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋内、血管内、または注入を含む）、眼内、腹腔内、膀胱内、膣内、局所、および直腸投与が含まれる。

有利には、本発明はまた、疾患を治療するために消費者によって使用されるキットを提供する。これらのキットは、ａ）治療有効量の本発明の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物、ならびにｂ）特定の疾患を治療するために、その医薬組成物を使用する方法を記載した使用説明書を含む。

本出願で用いられる「キット」には、分割ボトルまたは分割ホイル小包などの、個別の単位投与形態を含有するための容器が含まれる。この容器は、薬学的に許容できる材料で製造された、当分野で知られている任意の通常の形状または形態であることができ、たとえば、紙または段ボール箱、ガラスまたはプラスチックボトルまたはジャー、再封緘可能な袋（たとえば、異なる容器に入れ替える錠剤の「詰め替え品」を保持するためのもの）、あるいは治療計画に従ってパックから押し出すための個別の用量を含有するブリスターパックである。用いられる容器は、含まれる正確な投与形態によって決定することができ、たとえば、通常の段ボール箱は、一般的に液体懸濁剤を保持するためには用いられない。単一の投与形態を販売するために、単一の包装に複数の容器を併せて用いることも可能である。たとえば、錠剤はボトルに含有されていることができ、そのボトルはさらに箱に含有される。

そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界でよく知られており、医薬単位投与形態（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆された、比較的硬い材料のシートからなる。包装工程中、プラスチックホイルにくぼみが形成される。このくぼみは、包装される個々の錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有するか、または包装される複数の錠剤および／またはカプセル剤を収容する大きさおよび形状を有することもできる。次いで、それに応じてくぼみに錠剤またはカプセル剤を入れ、比較的硬い材料のシートを、そのプラスチックホイルのくぼみが形成された方向と反対のホイル面に密封させる。その結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートの間のくぼみに、所望どおり個々に密封されるか、またはまとめて密封される。好ましくは、シートの強度は、くぼみに手で圧力を加え、それによってそのくぼみの位置でシートに開口部が形成されることによって、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことのできる強度である。その後、前記開口部から、錠剤またはカプセル剤を取り出すことができる。

書面による記憶補助手段が提供されることが望ましい可能性があり、その書面による記憶補助手段は、医師、薬剤師、または対象者に対する情報および／または指示を含む種類のものであり、たとえば、錠剤またはカプセル剤に隣接する数字であって、それによって指定された錠剤またはカプセル剤が摂取されるべき投与計画の日にそれらの数字が対応する形態であるか、または同様の情報を含むカードである。そのような記憶補助手段の他の例は、カードに印刷されたカレンダーであり、たとえば次のように「第１週、月曜、火曜……」など、「第２週、月曜、火曜……」などである。記憶補助手段の他の変形例は容易に明らかとなるであろう。「日用量」は、所与の日に摂取される単一の錠剤またはカプセル剤であるか、あるいはいくつかの錠剤またはカプセル剤であることができる。

キットの特定の他の実施形態は、１度に１日用量を分配するように設計されたディスペンサである。好ましくは、このディスペンサには、投与計画のコンプライアンスがさらに促進されるように、記憶補助手段が備えられている。そのような記憶補助手段の例は、メカニカルカウンタであり、これはすでに分配された日用量数を示す。そのような記憶補助手段の他の例は、たとえば最終日用量が摂取された日付を読み上げ、かつ／または次回の用量が摂取される時期を患者に知らせる液晶読み出し装置、または可聴式通知シグナルと一体化した電池式マイクロチップメモリである。

キットのさらなる他の実施形態において、医薬組成物はさらに、本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる追加化合物を含むことができるか、あるいはこのキットは、２種の医薬組成物を含むことができ、一方は本発明の化合物を含有し、他方は本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる追加化合物を含有する。

投与される活性化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質、および処方医の裁量によって決定される。しかしながら、有効投与量は、単回または分割用量で、１日、体重１ｋｇ当たり約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトの場合、これは約０．０５から約７ｇ／日、好ましくは約０．２から約２．５ｇ／日に相当する。場合によって、上記範囲の下限より低い投与量レベルが充分である可能性があり、他の場合には、有害な副作用を引き起こすことなく、さらに多い用量が用いられる可能性もあるが、ただしそのような多い用量は、１日を通じて投与するために、最初にいくつかの小用量に分割される。

活性化合物は、単独療法として適用することができ、あるいは１種または複数の他の抗腫瘍物質を含むことができ、たとえば、有糸分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえばシスプラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド；代謝拮抗剤、たとえば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素、または、たとえばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など、欧州特許出願第２３９３６２号に開示されている好ましい代謝拮抗剤の１種；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、たとえばアドリアマイシン、およびブレオマイシン；酵素、たとえばインターフェロン；ならびに抗ホルモン剤、たとえばＮｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、または、たとえばＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤から選択されたものである。そのような併用処置は、処置の個々の成分を同時に、連続的に、または個別に投与することによって達成することができる。

この医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤として経口投与に適した形態、無菌液剤、懸濁剤、またはエマルションとして非経口注射に適した形態、軟膏剤、またはクリームとして局所投与に適した形態、あるいは坐剤として直腸投与に適した形態であることができる。この医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位投与形態であることができる。この医薬組成物は、通常の医薬担体または賦形剤、および活性成分として本発明による化合物を含むことになる。さらに、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバントなどを含むことができる。

典型的な非経口投与形態には、無菌水溶液、たとえばプロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。そのような投与形態は、所望であれば、適切に緩衝化することができる。

適切な医薬担体には、不活性希釈剤または充填剤、水、および種々の有機溶媒が含まれる。この医薬組成物は、所望であれば、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加成分を含有することができる。したがって経口投与の場合、クエン酸などの種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩などの種々の崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチン、およびアカシアなどの結合剤と共に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの潤滑剤もしばしば錠剤化に有用である。同様の種類の固体組成物も、軟および硬ゼラチンカプセルで用いることができる。そのために好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与のために水性懸濁剤またはエリキシル剤が望ましいとき、含まれる活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの希釈剤と共に、種々の甘味剤または香味剤、着色料または染料、所望であれば、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせることができる。

特定量の活性化合物を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られているか、または明らかとなるであろう。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ．第１５版（１９７５）を参照されたい。

以下に示す実施例および調製法は、本発明の化合物、およびそのような化合物を調製する方法を、さらに例示および例証するものである。本発明の範囲は以下の実施例および調製法の範囲によって少しも限定されるものではないことが理解される。以下の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、他に注記のないかぎり、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、他に注記のないかぎり、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に知られている方法で得ることができる。

選択したラット、イヌ、およびヒト試料における１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンの代謝産物の同定
選択したラット、イヌ、およびヒト試料において、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ技法を用いて、親化合物１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンに関して代謝産物同定試験を行った。スキーム１では親化合物を「Ｐ」と表す。すべての種において、オキセタン環への水付加（Ｍ１）が、ミクロソームおよび肝細胞インキュベーションで１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンの主要代謝産物であった。Ｍ１の形成は、ラットおよびヒトではＮＡＤＰＨ依存性であったが、イヌではシトクロムＰ_４５０に仲介されなかった。Ｍ１はさらに、イヌ肝サイトゾルインキュベーションの主要代謝産物であったが、その形成はアルデヒドオキシダーゼに阻害されない（データは示していない）。ミクロソームエポキシド加水分解酵素阻害剤試験のデータは、１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンがミクロソームエポキシド加水分解酵素の基質ではないことを示している。オキセタン開環によって形成されたヒドロキシル部分の１つまたはピペリジン環での、その後のＭ１の酸化が、ヒト肝ミクロソームおよび肝細胞インキュベーションで観察された（Ｍ２）。ヒト肝サイトゾルインキュベーションでは、代謝産物は観察されなかった。ベンズイミダゾールまたはキノリン環系、あるいはピペリジン環の２位で起こる酸化によって、ラットおよびイヌ両方の肝ミクロソームインキュベーションで、モノ水酸化代謝産物（Ｍ３）が認められた。オキセタン開環代謝産物Ｍ１の二次代謝産物であるＭ４が、ベンズイミダゾールまたはキノリン環構造で起こる酸化によって、イヌ肝ミクロソームで観察された。イヌ肝細胞において、Ｍ１はグルクロン酸抱合によってさらに代謝され、Ｍ５を生じた。さらに、ラットおよびイヌ肝細胞において、Ｍ３はグルクロン酸抱合し、Ｍ６またはＭ７のいずれかを形成したと思われ、Ｍ３の位置異性体は、Ｍ６またはＭ７グルクロニドの前駆体であると考えられる。

Ｍ１は、１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン２．０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与後２０分から１時間のイヌ血漿において、主要代謝産物であることがわかった。血漿試料中の分析物が低レベルであり、バックグラウンドノイズが比較的高いため、Ｍ１の形成を示すＵＶクロマトグラムを得ることはできなかった。血漿において他の代謝産物は検出されなかった。５．０ｍｇ／ｋｇの経口投与後、Ｍ１、Ｍ２、ならびにグルクロニドＭ６およびＭ７に加えて、１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンも、胆汁に排出されると考えられる。投与後２〜４時間の胆汁ではＭ８も観察された。この代謝産物は、試験したすべての種に関して、いずれのｉｎ ｖｉｔｒｏマトリックスでも観察されなかった。高レベルのマトリックス干渉のため、他の代謝産物は観察されなかった。

材料および方法
ミクロソーム：１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン（１０μＭ）を、マウス、ラット、イヌ、サル、およびヒト肝ミクロソーム中でインキュベートし、分析のために採取した。１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン（最終濃度１０ｍＭ）を、３７℃で、リン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）中、ＭｇＣｌ_２（１０ｍＭ）およびＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）を含有するマウス（０．４５ｍｇ／ｍｌタンパク質）、ラット（０．１．２８ｍｇ／ｍｌタンパク質）、イヌ（０．１．１８ｍｇ／ｍｌタンパク質）、サル（０．４２ｍｇ／ｍｌタンパク質）、およびヒト肝ミクロソーム（１．５６ｍｇ／ｍｌタンパク質）でインキュベートした。各反応混合物の総容量は５ｍｌであり、総濃度０．５ｍＭのシトクロムＰ_４５０を含有した。各混合物を１０分間プレインキュベートし、その後、ＮＡＤＰＨを添加して、反応を開始した。ＮＡＤＰＨ添加１時間後、２容量のアセトニトリルを反応混合物に添加して、反応を停止した。ミクロソームにおいてシトクロムＰ_４５０に仲介されない代謝を評価するために、ＮＡＤＰＨを含まない対照インキュベーションも行った。３０００ｒｐｍで遠心分離して沈殿したタンパク質をペレットとし、上澄みを蒸発乾固することによって、分析用の試料を調製した。その乾燥ペレット試料を、５０／５０の１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ３．０／アセトニトリル６００μｌに再構成し、１０μｌのアリコートを液体クロマトグラフィーおよび質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）で分析した。陽性対照として、同じ条件下で、１−｛２−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンをイヌ肝ミクロソーム中でインキュベートした。

肝細胞：１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンを用いて、ラット、イヌ、およびヒト凍結保存肝細胞のインキュベーションを行った。ラット、イヌ、およびヒト凍結保存肝細胞をＩｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄから得て、１×１０６生存細胞／ｍｌの最終細胞密度で、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能なＷｉｌｌｉａｍｓ Ｅ培地に懸濁した。これらの肝細胞懸濁液中、振とう水浴で４時間まで、３７℃、最終濃度１０ｍＭで、１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンをインキュベートした。基質の添加直後、および４時間後、各インキュベーション混合物から５ｍｌのアリコートを取り出した。２容量のアセトニトリルと混合し、その後、遠心分離して沈殿したタンパク質をペレットにすることによって、分析用の試料を調製した。ペレット試料は、分析前に蒸発乾固した。乾燥試料を、５０／５０の１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ３．０／アセトニトリル３００μｌに再構成し、１０μｌのアリコートをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。陽性対照として、同じ条件下で、１−｛２−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンをイヌ肝細胞中でインキュベートした。

サイトゾル：１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン（１０μＭ）をインキュベートし、分析用に調製した。Ｔｉｓｓｕｅ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｅｄｉｓｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（ロットＨＨＣ−０２５５、〜２０ｍｇ／ｍｌ）の凍結保存ヒト肝サイトゾル、およびイヌ肝サイトゾル（〜３５ｍｇ／ｍｌ）を、インキュベーション直前に氷上で溶解した。サイトゾルを１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で１０倍に希釈し、その後、最終インキュベーション容量２ｍｌで、１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン（最終濃度１０ｍＭ）を添加した。試料を３７℃の水浴で１時間インキュベートし、２容量のアセトニトリルでクエンチした。試料をボルテックスし、続いて３０００ｒｐｍで遠心分離した。３０００ｒｐｍで遠心分離して沈殿したタンパク質をペレットとし、上澄みを蒸発乾固して、分析用の試料を調製した。それらの試料を、５０／５０の１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ３．０／アセトニトリル３００μｌに再構成した。再構成した１０μｌのアリコートをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。陽性対照として、同じ条件下で、１−｛２−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンを、ヒトおよびイヌ肝サイトゾル中でインキュベートした。

イヌ血漿および胆汁：１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンを静脈内投与（２．０ｍｇ／ｋｇ）した後、ビーグル犬からイヌ血漿を採取した。各時点でそれぞれのイヌから採取した血漿試料２００μｌをプールした。プールした血漿試料に３容量のアセトニトリルを添加して、タンパク質を沈殿させた。遠心分離後、上澄みを回収し、窒素下、３７℃で乾燥し、５０／５０の１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ３．０／アセトニトリル１５０μｌに再構成した。２０μｌのアリコートをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。

イヌ胆汁：１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンを経口投与（５．０ｍｇ／ｋｇ）した後、ビーグル犬から胆汁を採取した。５０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、沈殿したタンパク質および胆汁酸塩を取り出した後、様々なビーグル犬の２〜４時間の時点でのアリコート（２０μｌ）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に供した。

Ｍ１の合成的生成：１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンの１ｍｇ／ｍｌ溶液を、０．２５Ｎ ＨＣｌで調製し、室温で一晩放置した。この反応混合物を、１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ３．０で１：１００に希釈した。１００μｌの試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析し、Ｍ１の生成を確認した。

試料分析
高速液体クロマトグラフィー
すべての試料において、１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンおよびその代謝産物の分離は、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８逆相カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）、流速１．０ｍｌ／分で行った。移動相は、１０ｍＭギ酸アンモニウム、ｐＨ３．０（Ａ）、およびアセトニトリル（Ｂ）からなった。試料注入後、カラムをＢ１０％で５分間洗浄し、その後、２０分かけてＢ１０％から５０％の直線勾配で代謝産物を分解した。続く注入との間には、Ｂ９０％で５分間洗浄し、その後、７分間再びＢ１０％に平衡させた。

質量分析
すべての試料は、インライン紫外検出（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、λ＝２５４ｎｍ）を用い、ポジティブイオンモードで操作するＦｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱ７０００質量分析計で分析した。イオンスプレー電圧およびキャピラリー温度は、それぞれ４．５ｋＶ、３５０℃に維持した。プロダクトイオンスペクトルをＣＩＤ３５Ｖで得た。ソースＣＩＤ１０Ｖでプロダクトイオンスキャンを行うことによって、さらなるフラグメンテーションを得た。１７６のニュートラルロススキャン（グルクロニド検出）は、ＣＩＤ３０Ｖで行った。

試料混合物の分子イオン（Ｑ１）スキャンによって、最初に代謝産物を同定した。可能性のある代謝産物は、代謝産物分子イオンをフラグメンテーションし、得られたフラグメンテーションパターンを１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンのプロダクトマススペクトルと比較することによって特徴を明らかにした。

代謝産物の同定
１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン（親薬物）：
１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンの企図される代謝経路をスキーム１に示す。親薬物は、ＨＰＬＣで約２８．８分の保持時間を有し、ｍ／ｚ４４４にプロトン化分子イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋を示した。

ＭＳスペクトルには、ｍ／ｚ４２７、３７３、および３０１の主要フラグメント、ならびにｍ／ｚ３４２および２８９の非主要フラグメントが含まれた。ｍ／ｚ４２７のイオンは、ＮＨ２の損失に由来した。ｍ／ｚ３７３および３０１の特徴的なイオンは、それぞれピペリジニル環、およびオキセタニル基の開裂に由来した。ソースＣＩＤ１０Ｖによって生じたＣＩＤスペクトルは、ｍ／ｚ２７３、２６１、および１５５に追加のフラグメントを示した。

２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール（代謝産物Ｍ１）：Ｍ１は、ミクロソームおよび肝細胞インキュベーションにおいて、親化合物の主要代謝産物である。Ｍ１の形成は、ラットおよびヒトではＮＡＤＰＨ依存性であり、イヌではＰ４５０に仲介されなかった。Ｍ１はイヌ肝サイトゾルインキュベーションの主要代謝産物でもあった。Ｍ１は、約１６．６分のＨＰＬＣ保持時間を有する。Ｍ１は、ｍ／ｚ４６２にプロトン化分子イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋を有し、ｍ／ｚ４４５（４２７＋１８）、３９１（３７３＋１８）、および２８９に主要フラグメントイオン、ならびにｍ／ｚ３７３、３４３、および３０１に非主要フラグメントイオンを示した。ソースＣＩＤによって生じたＣＩＤスペクトルは、ｍ／ｚ２６１および１５５に追加のフラグメントイオンを示した。分子イオンは親の分子イオンより１８ａｍｕ大きく、この代謝物質がオキセタン環への水付加に由来することを実証した。この代謝産物の保持時間およびプロダクトイオンスペクトルを、酸生成標準の保持時間およびプロダクトイオンスペクトルと比較することによって、この代謝物質の構造を確認した。Ｍ１の生成に加えて、親化合物にＨＣｌを添加したとき、クロロヒドリン生成物（オキセタン環へのＨＣｌの付加）が得られた。

３−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオン酸；４−アミノ−１−｛２−［５−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−２−オン（代謝産物Ｍ２）：Ｍ２は、ヒト肝ミクロソームおよび肝細胞インキュベーションで観察された。ヒト肝サイトゾルインキュベーションでは、代謝産物は観察されなかった。Ｍ２は、約１６．９分のＨＰＬＣ保持時間を有する。Ｍ２は、ｍ／ｚ４７６にプロトン化分子イオン（Ｍ＋Ｈ）^＋を有し、ｍ／ｚ４５９（４２７＋３２）、４０５（３７３＋３２）、および３５７に主要フラグメントイオン、ならびにｍ／ｚ３４３および２８９に非主要フラグメントイオンを示した。ソースＣＩＤによって生じたＣＩＤスペクトルは、ｍ／ｚ３０１、２６０、および１６９（１５５＋１４）に追加のフラグメントイオンを示した。分子イオンは親化合物の分子イオンより３２ａｍｕ大きく、ピペリジン窒素に隣接するメチレン基でＭ１がさらに酸化、またはヒドロキシル基の１つでさらに酸化して、３−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオン酸の可能な２つの異性体の１つが生成されたことを示唆した。

代謝産物Ｍ３：代謝産物Ｍ３は、ベンズイミダゾールまたはキノリン環系、あるいはピペリジン環の２位で起こる酸化によって、ラットおよびイヌ両方の肝ミクロソームインキュベーションで認められた。Ｍ３は、約１５．８分のＨＰＬＣ保持時間を有する。Ｍ３のプロダクトイオンマススペクトルｍ／ｚ４６０（Ｍ＋Ｈ）は、ｍ／ｚ４４３（４２７＋１６）、３８９（３７３＋１６）、および３１７（３０１＋１６）にフラグメントイオンを示した。分子イオンは、親化合物Ｐの分子イオンより１６ａｍｕ大きく、環の水酸化、たとえば４−アミノ−１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−２−オール、またはＮ−オキシド形成、たとえば１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−オキシ−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミンを示唆した。質量分析の限界のため、環系の酸化部位の正確な位置は決定できなかった。

代謝産物Ｍ４：イヌ肝ミクロソームで認められたオキセタン開環代謝産物Ｍ１の二次代謝産物Ｍ４は、約１１．８分のＨＰＬＣ保持時間を有する。Ｍ４のプロダクトイオンマススペクトルｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）は、ｍ／ｚ４６１（４２７＋３４）、４０７（３７３＋３４）、３５９、および３１７（３０１＋１６）にフラグメントイオンを示した。分子イオンは、親化合物の分子イオンより３４ａｍｕ大きく、ベンズイミダゾールまたはキノリン環系でのＭ１のさらなる酸化、たとえば２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−ヒドロキシ−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール、またはピペリジン窒素に隣接するメチレンでのＭ１のさらなる酸化、すなわち２−｛１−［８−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオールを例証した。質量分析の限界のため、酸化部位のさらなる解明は得られなかった。

６−（３−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロポキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸（代謝産物Ｍ５）：イヌ肝細胞で認められたＭ５は、約１４．２分のＨＰＬＣ保持時間を有する。Ｍ５のプロダクトイオンマススペクトルｍ／ｚ６３８（Ｍ＋Ｈ）は、ｍ／ｚ４６２、４４５、および３９１にフラグメントイオンを示した。分子イオンは、Ｍ１の分子イオンより１７６ａｍｕ大きく、２つのプロパンジオールの１つで、Ｍ１がグルクロン酸抱合したことを実証した。

代謝産物Ｍ６：Ｍ６は、ラットおよびイヌ肝細胞で認められたグルクロニドである。Ｍ６は、約５．２分の保持時間を有する。Ｍ６のプロダクトイオンマススペクトルｍ／ｚ６３６（Ｍ＋Ｈ）は、ｍ／ｚ５８０、５６４、４７２、４６０、および３８９にフラグメントイオンを示した。分子イオンは、Ｍ３の分子イオンより１７６ａｍｕ大きく、Ｍ３のグルクロン酸抱合を示唆した。

代謝産物Ｍ７：Ｍ７は、ラットおよびイヌ肝細胞で認められたグルクロニドである。Ｍ７は、４．０分のＨＰＬＣ保持時間を有する。Ｍ７のプロダクトイオンマススペクトルｍ／ｚ６３６（Ｍ＋Ｈ）は、ｍ／ｚ５６５、４６０、４４２、および３８９にフラグメントイオンを示した。分子イオンは、Ｍ３の分子イオンより１７６ａｍｕ大きく、Ｍ３のグルクロン酸抱合を示唆した。この代謝産物は、クロマトグラフィーでＭ６と区別することができ、一部のマトリクスではＭ３の複数の異性体が形成される可能性のあることを示唆した。

１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オール 代謝産物Ｍ８：Ｍ８は、親化合物Ｐの投与後２〜４時間のイヌ胆汁で認められた。Ｍ８は、試験したすべての種に関して、いずれのｉｎ ｖｉｔｒｏマトリクスでも観察されなかった。Ｍ８は、約１５．５分のＨＰＬＣ保持時間を有する。プロダクトイオンマススペクトルｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）は、ｍ／ｚ３４３および２８９にフラグメントイオンを示した。分子イオンは、親化合物の分子イオンより５８ａｍｕ小さく、親化合物Ｐ側鎖のＯ−脱アルカリを実証した。この代謝産物の保持時間およびプロダクトイオンスペクトルを、合成１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オールの保持時間およびプロダクトイオンスペクトルと比較することによって、この代謝物質の構造を確認した。

Claims (15)

1. 実質的に純粋な式１の化合物
   

   

   （式中、Ｒは、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、およびグルクロニドからなる群から選択され、
   各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、およびグルクロニドから選択され
   Ｒ^５は、以下からなる群から選択され、
   

   

   ただし、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、同時に水素であるとき、Ｒ^５は、
   

   

   またはＨであることができない）、
   または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物。
2. Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、水素である請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^５が、下記の式で表される請求項２に記載の化合物。
   

   
4. Ｒ^５が、下記の式で表される請求項２に記載の化合物。
   

   
5. Ｒ^５が、下記の式で表される請求項２に記載の化合物。
   

   
6. Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、水素であり、Ｒ^１が、ヒドロキシルである請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^５が、下記の式で表される請求項６に記載の化合物。
   

   
8. Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、水素であり、Ｒ^４が、ヒドロキシルである請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^５が、下記の式で表される請求項８に記載の化合物。
   

   
10. Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、水素であり、Ｒ^１が、グルクロニドである請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^５が、下記の式で表される請求項１０に記載の化合物。
    

    
12. ２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
    ３−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピオン酸；
    ４−アミノ−１−｛２−［５−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロポキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−２−オン；
    ４−アミノ−１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−２−オール；
    ８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−７−オール；
    ８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−６−オール；
    ８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−５−オール；
    ８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−４−オール；
    ８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−３−オール；
    １−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オール；
    ３−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール；
    ３−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オール；
    １−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール；
    ２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−７−ヒドロキシ−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
    ２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−６−ヒドロキシ−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
    ２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−ヒドロキシ−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
    ２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
    ２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
    ２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
    ２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
    ２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
    ２−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
    ２−｛１−［８−（４−アミノ−２−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシメチル｝−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール；
    ６−（３−｛１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ｝−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロポキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
    ６−（４−アミノ−１−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−２−イルオキシ）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
    ６−｛８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−７−イルオキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
    ６−｛８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−６−イルオキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
    ６−｛８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−５−イルオキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
    ６−｛８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−４−イルオキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
    ６−｛８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−３−イルオキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
    ６−［１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルオキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
    ６−［１−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
    ６−［３−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
    ６−［３−［８−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キノリン−２−イル］−６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸；
    １−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−１−オキシ−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
    １−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−３−オキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
    １−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−１−オキシ−ピペリジン−４−イルアミン；
    １−｛２−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−１−オキシ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−キノリン−８−イル｝−ピペリジン−４−イルアミン；
    ならびに薬学的に許容できる前述の化合物の塩、プロドラッグ、水和物、および溶媒和物からなる群から選択された実質的に純粋な化合物。
13. 治療有効量の式１の化合物
    

    

    （式中、Ｒは、Ｈ、ヒドロキシル、オキソ（＝Ｏ）、およびグルクロニドからなる群から選択され、
    各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、およびグルクロニドから選択され
    Ｒ^５は、以下からなる群から選択され、
    

    

    ただし、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、同時に水素であるとき、Ｒ^５は、
    

    

    またはＨであることができない）
    または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための医薬組成物。
14. 哺乳動物において、肺癌、骨癌、膵臓癌、胃癌、皮膚癌、頭部または頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科系癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、扁平上皮細胞癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳腫瘍、下垂体腺腫、および前述の１種または複数の癌の組合せを治療する方法であって、請求項１３に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
15. 哺乳動物において過剰増殖性障害を治療する方法であって、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択された抗腫瘍剤と組み合わせて、請求項１３に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。