JP2008508218A - Ｈｓｐ９０阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は１Ｈ−インダゾル−６−オール化合物およびその塩の、増殖性疾患の処置における使用、および前記疾患の処置用医薬製剤を製造するための使用、並びに１Ｈ−インダゾル−６−オール化合物を含む医薬製剤、新規１Ｈ−インダゾル−６−オール化合物、および１Ｈ−インダゾル−６−オール化合物の製造法に関する。

Description

発明の要約
本発明は１Ｈ−インダゾル−６−オール誘導体の、増殖性疾患の処置における使用、および前記疾患の処置用医薬製剤を製造するための、または前記疾患の処置用医薬組成物を製造するための使用に関する。本発明はまた、新規１Ｈ−インダゾル−６−オール誘導体、これらの１Ｈ−インダゾル−６−オールを含む医薬製剤、および新規１Ｈ−インダゾル−６−オール誘導体および医薬製剤の製造法、並びに１Ｈ−インダゾル−６−オール誘導体の製造に使用するための新規中間体化合物に関する。

発明の背景
シャペロンのＨｓｐ９０ファミリーは４個の既知のメンバー：いずれも細胞質中のＨｓｐ９０αおよびＨｓｐ９０β、小胞体中のｇｒｐ９４並びにミトコンドリア中のｔｒａｐ−１からなる。Ｈｓｐ９０は、変性または“展開した”タンパク質のＡＴＰ依存性再フォールディングに、そして細胞の細胞外因子に対する増殖性応答に関与する様々なキータンパク質のコンホメーション成熟に必要な、豊富に存在する細胞性シャペロンである。クライアントタンパク質と呼ばれるこれらのタンパク質には、ステロイドレセプター並びに様々なタンパク質キナーゼが含まれる。Ｈｓｐ９０は真核細胞の生存に必須であり、多くの腫瘍で過剰発現される。がん細胞はＨｓｐ９０ ＡＴＰアーゼ活性の一時的阻害に感受性であるように思われ、これはＨｓｐ９０阻害剤が新規抗がん剤としての潜在力を有している可能性を示唆している。各Ｈｓｐ９０ファミリーのメンバーは、他のＡＴＰ結合タンパク質の一部で見出されるそのＮ末端ドメインに保存ＡＴＰ結合部位を有する。Ｈｓｐ９０の弱いＡＴＰアーゼ活性を、様々なコ−シャペロンタンパク質との相互作用で刺激する。様々な天然化合物、例えばゲルダナマイシンまたはラジシコールはＡＴＰアーゼ活性を阻害するＨｓｐ９０のＡＴＰ結合部位と結合する。細胞系およびインビボにおいて、Ｈｓｐ９０と結合するこれらの薬剤はクライアントタンパク質のフォールディングを阻害し、次いでプロテアソームに分解する。１７−アリルアミノ−１７−ジメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体は、現在様々な機関でフェーズＩの臨床試験中である。１７−ＡＡＧでの最初の臨床実験は、前臨床系での活性に関連した薬剤の濃度が耐容可能な毒性で達成できるできるという予備的証拠を示し、少なくともある種の代替および腫瘍区画における標的調節の早期証拠を提供した。１７−ＡＡＧの用量制限毒性は肝毒性である。１７−ＡＡＧの低い溶解度のため、製剤／投与が困難であり、その合成が難しい（一般的に発酵によって得る）。したがって、よりよい物理化学的特徴を有し、そして高い特異性を有する合成化合物（１７−ＡＡＧは全てのこれらの４個のＨｓｐ９０パラログを阻害する）が臨床に置いて必要である。

Ｈｓｐ９０を阻害することができ、したがって増殖性細胞のアポトーシスを引き起こすことができる新規クラスの化合物を提供する必要が未だに存在している。

我々は本発明において、１Ｈ−インダゾール−６−オール残基が、Ｈｓｐ９０阻害剤として作用する化合物の設計のためのテンプレートとして使用することができることを見出した。

発明の一般的な説明
本明細書に記載の１Ｈ−インダゾール−６−オール化合物のクラス、とりわけこのクラスに属する新規化合物が、驚くべきことに、薬学的に有利な特徴、とりわけＨｓｐ９０阻害剤としての特徴を有することを見出した。

発明の詳細な説明
本発明はとりわけ、増殖性疾患、とりわけＨｓｐ９０活性に依存するものの処置における、または前記疾患の処置用医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）

〔式中：
Ｒ_１は、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換アリール低級アルキルであり；
Ｒ_２はＨ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルまたは式：
−Ｙ−Ｒ_５
（式中、ＹはＯ、Ｎ、Ｓまたは低級アルキルであり、そしてＲ_５は置換もしくは非置換低級アルキル、または置換もしくは非置換アリールである）
の基であり；
Ｒ_３はＨ、ハロ、または置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル−アルキルまたは置換もしくは非置換アリールアルキルであり；
Ｒ_４はＨまたはＯＨである〕
の１Ｈ−インダゾール−６−オール化合物、またはその薬学的に許容される塩、前記疾患の処置における式（Ｉ）の化合物の使用法、前記疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤、前記疾患の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。

本明細書において一般的な用語は、好ましくはこの開示の範囲内において、他に指示がない限り、下記の意味を有する：
“アルキル”には低級アルキル、好ましくは１０個までの炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子を有するアルキルが含まれ、そして直鎖もしくは分枝鎖状である；好ましくは、低級アルキルはメチル、エチル、プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは分枝鎖ペンチル、直鎖もしくは分枝鎖ヘキシル、直鎖もしくは分枝鎖ヘプチル、直鎖もしくは分枝鎖ノニルまたは直鎖もしくは分枝鎖デシルである。好ましくはアルキルはＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、とりわけメチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピルおよびｔ−ブチルである。アルキル基は非置換であるか、または下記定義のいずれかの置換基、好ましくはハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、フェニル、シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、低級アルキルまたは置換低級アルキル（例えばジフェニルメチル）で置換されていてもよい。

最も好ましくは、アルキル基は１〜４個の炭素原子の低級アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、およびイソプロピルである。
最も好ましくは、アルキル基はハロ、アミノ、シクロプロピルまたは置換もしくは非置換フェニルで置換されている。

“アリール”は、非置換であるか、または１個以上、好ましくは１〜２個の下記定義の置換基で置換されている、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族性基である。好ましい“アリール”は、下記定義の置換基のいずれか、好ましくは低級アルキル（例えばメチルまたはトリフルオロメチル）；低級アルコキシ（例えばメトキシ）；ヒドロキシ；アミン低級アルコキシ；アルキルアミノアルコキシ（例えば−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＮＲ’Ｒ”〔式中、Ｒ’およびＲ”はＨまたは低級アルキルであり得る〕）；ハロ（例えばクロロまたはフルオロ）；またはｎ−フェニルアセトアミド〔式中、フェニルはＨ、メチル、エチル、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ＦまたはＣｌで置換されている〕で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである。

“シクロアルキル”基は、３〜８個の環炭素原子を有するＣ_３〜Ｃ_１０−シクロアルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る。好ましくは、シクロアルキルはシクロプロピルである。シクロアルキル基は非置換であるかまたは、下記定義の置換基のいずれかで置換されていてもよい。

上記定義の全てのアリール、アルキル、シクロアルキルは非置換であるか、または：ハロ（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）；ヒドロキシ；低級アルキル（例えばＣ_１−Ｃ_３低級アルキル）；本明細書に定義のいずれかの置換基で置換されていてもよい低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；低級アルカノイル；アルコキシ（例えばメトキシ）；アリール（例えばフェニルまたはベンジル）；置換アリール（例えばアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アミノアルコキシフェニル、アルキルアミノアルコキシフェニルまたはジアルキルアミノアルコキシフェニル）；アミノ；一−または二置換アミノ；アミノアルキル（例えばジメチルアミノ）；アセチルアミノ；アミノアルコキシ（例えばアミノエトキシ）；アルキルアミノアルコキシ；ジアルキルアミノアルコキシ；アルコキシアミノ（例えばエトキシアミン）；Ｎ−フェニルアセトアミド；ニトロ；シアノ；シアノ低級アルキル；カルボキシ；エステル化カルボキシ（例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル）；ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル；アルカノイル；ベンゾイル；カルバモイル；Ｎ−一−またはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル；カルバメート；アルキルカルバミン酸エステル；アミジノ；グアニジン；ウレア；ウレイド；メルカプト；スルホ；低級アルキルチオ；スルホアミノ；スルホンアミド；ベンゾスルホンアミド；スルホネート；スルファニル低級アルキル（例えばメチルスルファニル）；スルホアミノ；置換もしくは非置換スルホンアミド（例えばベンゾスルホンアミド）；置換もしくは非置換スルホネート（例えばクロロ−フェニルスルホネート）；低級アルキルスルフィニル；フェニルスルフィニル；フェニル−低級アルキルスルフィニル；アルキルフェニルスルフィニル；低級アルカンスルホニル；フェニルスルホニル；フェニル−低級アルキルスルホニル；アルキルフェニルスルホニル；ハロゲン−低級アルキルメルカプト；ハロゲン−低級アルキルスルホニル；例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニル；ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２）；ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル；置換ウレア（例えば３−トリフルオロ−メチル−フェニルウレア）；アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメート（例えばエチル−Ｎ−フェニル−カルバメート）または−ＮＲ’Ｒ”〔Ｒ’およびＲ”は同一であるかまたは異なって、独立してＨ；低級アルキル（例えばメチル、エチルもしくはプロピル）であるか；またはＲ’およびＲ”がＮ原子と一体となって、本明細書に定義のいずれかの置換基で置換されていてもよい、１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環（例えばピペラジニル、ピラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピリジル、インドリル、チオフェニル、チアゾリル、ｎ−メチルピペラジニル、ベンゾチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジノまたはイミダゾリニル）を形成する〕からなる群から独立して選択される、４個まで、好ましくは１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい。

上記基について好ましい置換基には、アルキル（例えばメチルまたはトリフルオロメチル）、フェニル、アルコキシ、（例えばメトキシ）、アミノアルコキシ、アミノエトキシ、アルキルアミノアルコキシ、ハロ（例えばＦまたはＣｌ）、またはｎ−フェニルアセトアミドが含まれる。

化合物、塩、医薬製剤、疾患等について複数形を使用するとき、これは１個の化合物、塩等も含むことを意図している。

塩はとりわけ式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。

かかる塩を、例えば酸付加塩として、好ましくは有機もしくは無機酸と、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から、とりわけ薬学的に許容される塩を形成する。好適な無機酸は、例えばハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。好適な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。

負にチャージした基、例えばカルボキシまたはスルホの存在下で、塩はまた、塩基、例えば金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩と、またはアンモニウム塩をアンモニアまたは好適な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンもしくは（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンと形成することができる。

塩基性基および酸性基が同じ分子に存在するとき、式（Ｉ）の化合物は分子内塩を形成することもできる。

単離または精製の目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も使用することができる。（医薬製剤の形態で適用するとき）薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが治療の目的で使用することができ、したがってそれらの塩が好ましい。

遊離形と例えば式Ｉの化合物、例えば互変異性体もしくは互変異性体の混合物およびそれらの塩の精製または同定における中間体として使用することができる塩を含むそれらの塩形の化合物の密接な関係を考慮すれば、本発明の化合物、とりわけ式（Ｉ）の化合物についての本明細書のあらゆる記載は、適切かつ便宜であり、そして他に指示がないとき、これらの化合物、とりわけ式（Ｉ）の化合物の対応する互変異性体、これらの化合物、とりわけ式（Ｉ）の互変異性体の混合物またはこれらのいずれかの塩についても言及していると理解するべきである。

“化合物．．．、その互変異性体；またはその塩”等が記載されているとき、これは“化合物．．．、その互変異性体、または化合物もしくは互変異性体の塩”を意味している。

あらゆる不斉炭素原子は、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）立体配置、好ましくは（Ｒ）または（Ｓ）立体配置で存在し得る。可能であれば、飽和結合を有する原子の環の置換基は、シス（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得る。したがって、化合物は異性体の混合物として、または好ましくは純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマー−純粋なジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在し得る。

本発明の好ましい態様：
下記好ましい態様において、一般的な表現を対応するより具体的な本明細書に記載の定義で置き換えることができ、したがってより好ましい本発明の態様を得ることができる。

処置する疾患がＨｓｐ９０および／またはｈｓｐ９０クライアントタンパク質に依存する疾患、またはＨｓｐ９０を過剰発現する腫瘍である増殖性疾患の処置のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が好ましい。

本発明はとりわけ、増殖性疾患、とりわけＨｓｐ９０活性に依存するものの処置における、または前記疾患の処置用医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ_１が置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換アリール低級アルキルであり；
Ｒ_２がＨ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルまたは式
−Ｙ−Ｒ_５
（式中、ＹがＯ、Ｎ、Ｓまたは低級アルキルであり、そしてＲ_５が置換もしくは非置換低級アルキル、または置換もしくは非置換アリールである）
の基であり；
Ｒ_３がＨ、ハロ、または置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル−アルキルまたは置換もしくは非置換アリールアルキルであり；
Ｒ_４がＨまたはＯＨである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、前記疾患の処置における式（Ｉ）の化合物の使用法、前記疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤、前記疾患の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。

他の態様において、本発明はさらに、
Ｒ_１が低級アルキル（例えばメチルまたはエチル）；置換低級アルキル（例えばベンジルまたはフェニルエチル）または、非置換であるか、もしくはＨ、低級アルキル、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、アミン低級アルコキシ（例えばアミノエトキシ）、低級アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ（例えばメチルアミノエトキシまたはジメチルアミノエトキシ）で置換されたフェニルであり；
Ｒ_２がＨ、ハロ（例えばＦ）、ヒドロキシ、低級アルキルまたは式：
−Ｙ−Ｒ_５
（式中、ＹはＯ、Ｎ、Ｓまたは低級アルキルであり、そしてＲ_５は低級アルキルまたはアリールである）
の基であり、
Ｒ_５には例えば、フェニル、ナフチル、フェノキシ、フェニルアミノ、フェニルチオ、フェニルエチル、ベンジルが含まれ、ここでＲ_５のフェニルまたはナフチル基は好ましくは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、ハロ、トリフルオロメチル、Ｎ−フェニルアセトアミド、アミン低級アルコキシ（例えばアミノエトキシ）、低級アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えばメチルアミノエトキシまたはジメチルアミノエトキシ）で置換されており；
Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソ−ブチルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および増殖性疾患の処置における、または医薬製剤を製造するためのその使用に関する。

好ましい態様において、Ｒ_２はＨ、Ｆ、ＯＨ、または

〔式中、
Ｒ_６はＨ、低級アルキル（例えばメチルまたはエチル）、ＣＦ_３、低級アルコキシ、ハロ（例えばＦまたはＣｌ）であり、
Ｒ_７はＲ_６または好ましくはフェニルのパラ位およびナフチルの６位に存在する

である〕
から選択される基である。

“使用”なる用語が記載されているとき、適当かつ便宜であるとき、他に指示がない限り、これには本発明の下記態様のいずれか１個以上が各々含まれる：増殖性疾患、とりわけＨｓｐ９０活性に依存するものの処置における使用、当該疾患の処置用医薬組成物の製造法、当該疾患の処置のための１Ｈ−インダゾール−６−オール誘導体を含有する医薬製剤、および当該疾患の処置に使用するための１Ｈ−インダゾール−６−オール誘導体、とりわけ、処置する疾患、したがって式（Ｉ）の化合物の使用に好ましい疾患は、増殖性疾患、よりとりわけＨｓｐ９０活性に依存する疾患から選択される。

本発明のより広い意味において、増殖性疾患には過増殖性状態、例えば白血病、過形成、線維症（とりわけ肺および他のタイプの線維症、例えば腎線維症）、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管における平滑筋増殖、例えば狭窄もしくは再狭窄、その後の血管形成が含まれる。他の態様において、本発明の化合物は関節炎の処置を行うことも可能である。

増殖性疾患、好ましくは良性もしくはとりわけ悪性腫瘍、より好ましくは脳の癌腫、腎臓がん、肝臓がん、副腎腺がん、膀胱がん、乳がん、胃がん（とりわけ胃腫瘍）、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん（とりわけＳＣＬＣ）、膣がん、甲状腺がん、肉腫、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫または消化器がん、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頸頭部の腫瘍、上皮過増殖、とりわけ乾癬、前立腺過形成、とりわけ上皮形質の新生物、好ましくは乳房癌腫、または白血病の処置法が極めて好ましい。活性なおよび／または過剰発現したｈｓｐ９０クライアントタンパク質（例えばＥｒｂＢ−２、およびＢｒａｆ等）を含む腫瘍が最も好ましい。

式（Ｉ）の化合物は腫瘍の退縮をもたらすことができ、そして腫瘍転移の形成および（微小）転移の成長を予防することができる。さらに、それらは上皮過増殖（例えば乾癬）に、前立腺過形成に、およびとりわけ上皮形質の新生物、例えば乳房癌腫の処置に使用することができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、繊維形成障害、例えば強皮症（全身性硬化症）；タンパク質凝集およびアミロイド形成に関連した疾患、例えばハンチントン病の処置または予防；Ｃ型肝炎ウイルスの複製阻害およびＣ型肝炎ウイルスの処置；ウィルス、例えばヒトパピローマウィルス感染に関連する腫瘍の処置；および熱ショックタンパク質に依存するウィルスの阻害に使用することができる。

式（Ｉ）の化合物は有用な薬理学的特徴を有し、そして増殖性疾患の処置に有用である。

Ｈｓｐ９０の阻害を、Schilb et al. Development and Implementation of a Highly Miniaturized Confocal 2D-FIDA-Based Analysis-Based High-Throughput Screening Assay to Search for Active Site Modulators of the Human Heat Shock Protein 90β、J of Biomolecular Screening, 2003に記載の方法にわずかな修正を加えて測定する。

当該方法を、０％〜１００％阻害の範囲をカバーするように選択した異なる濃度の試験化合物について繰り返し、そして各化合物についてＨｓｐ９０の５０％阻害を引き起こす濃度（ＩＣ_５０）を、常套の方法で、濃度−阻害曲線から決定する。

下記実施例に記載の化合物は、上記ＦＩＤＡアッセイにおいて、１００μＭまたはそれ未満、とりわけ≦５０μｍ程度のＩＣ_５０値を有する。

合成法
Ｒ_４がＯＨである式（Ｉ）の化合物（式（ｉ）の化合物）を、置換フルオロ−メトキシベンゼンのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓによるアシル化によって製造する。このようにして得た置換フルオロ−メトキシ−フェニル−エタノンを、ヒドラジン一水和物の存在下で反応して、対応する６−メトキシ−インダゾールを得て、これを続いて６−ヒドロキシ−インダゾール（ｉ）に変換する。

下記反応条件がそれぞれ好ましい：１Ｈ−インダゾール−６−オール誘導体（ｉ）の合成を、スキーム１に示す標準的な方法を使用して行った。置換フルオロ−メトキシベンゼン（ｉｉ）を、ジクロロメタン中のアルミニウムトリクロライド（１．２５〜１．５当量）を使用したＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応によって、０℃で４時間アシル化した（工程Ａ）。このようにして得た置換フルオロ−メトキシ−フェニル−エタノン（ｉｉｉ）をジオキサン中で、５当量のヒドラジン一水和物の存在下で、２時間還流して、対応するメトキシ−インダゾール（ｉｖ）（工程Ｂ）を得て、続いてこれをジクロロメタン中の１Ｎのボロントリブロマイド（３〜６当量）によって、反応混合物を５℃で１〜６日間撹拌することによって、６−ヒドロキシ−インダゾール（ｉ）に変換する（工程Ｃ）。

スキーム１

そして所望により、（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）の後、得られた式（ｉ）の化合物を式（ｉ）の異なる化合物に、またはその塩に変換することができ、あるいは逆に、塩を遊離化合物に、常套の方法で変換する；および／または得られた式（ｉ）の化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離する；全ての記載の反応について、反応に参加しない出発物質の官能基を、所望により、容易に除去可能な保護基によって保護形態とし、任意の保護基を除去することを含んでいてもよい。

遊離形または塩形の化合物を水和物または結晶化に使用する溶媒を含む溶媒和物の形態で得ることができる。

式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物から常套の方法で製造することができ、そしてその逆も可能である。

本発明によって得ることができる異性体の混合物を、自体公知の方法で、個々の異性体に分離することができ；ジアステレオマー異性体は例えば、多相溶媒混合物で分離、再結晶化および／または例えばシリカゲルの、クロマトグラフ分離、または例えば逆相カラムによる中速液体クロマトグラフィーによって分離することができ、ラセミ体は例えば、光学的に純粋な塩形成試薬で塩を形成し、例えば分画結晶化法により、または光学的に活性なカラム物質でのクロマトグラフィーにより、ジアステレオマー異性体の混合物を分離して得ることができる。

中間体および最終生成物を、標準的な方法で、例えばクロマトグラフ法、分配法、（再）結晶化法等を使用して、後処理しおよび／または精製することができる。

一般的な方法の条件
一般的に本明細書に記載の全ての方法について下記を適用するが、本明細書に具体的に記載した反応条件が好ましい：
全ての上記方法工程を、自体公知の反応条件で、好ましくは具体的に記載のもので、溶媒または希釈剤の非存在下または通常は存在下で、好ましくは溶媒または希釈剤は使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解するものであり、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばＨ^＋形態の例えばカチオン交換剤の非存在下または存在下で、反応および／または反応物質の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度で、大気圧下で、または密封容器中で、適当であるとき低圧でで、および／または不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で、行うことができる。

反応の全段階で、形成される異性体の混合物を個々の異性体に、上記の通り分離することができる。

具体的な反応のいずれかに好適な溶媒として選択され得る溶媒には、具体的に記載のもの、または例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖状または分枝鎖状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を、他に反応の説明に指示がない限り、含む。かかる溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分離による後処理に使用することができる。

塩を含む化合物はまた、水和物の形態で得ることができるか、またはそれらの結晶は例えば結晶化に使用した溶媒を含むことができる。異なる結晶形態が存在し得る。

医薬組成物
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、増殖性疾患、とりわけ上記好ましい疾患の治療的（より広い本発明の局面において、予防的）処置または処置法におけるそれらの使用、当該使用のための化合物、およびとりわけ当該使用のための医薬製剤の製造に関する。

薬理学的に許容される本発明の化合物を、例えば、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、有効量の１種以上の無機もしくは有機、固体もしくは液体の薬学的に許容される担体と共にまたは混合物として含む、医薬組成物の製造のために使用することができる。

本発明はまた、温血動物、とりわけヒト（または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞株、例えばリンパ球）に、Ｈｓｐ９０活性を処置するための、または本発明のより広い局面（＝予防）において、投与するのに好適な、前記疾患にとりわけ有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物は、温血動物（とりわけヒト）に、経腸、例えば経鼻、直腸もしくは経口、または非経腸、例えば筋肉内もしくは静脈内投与するための、有効量の薬理学的な有効成分を単独で、または有効量の薬学的に許容される担体と共に含むものである。有効成分の用量は温血動物の種類、体重、年齢および個体の状態、個々の薬物動力学データ、処置する疾患および投与方法に依存する。

本発明はまた、Ｈｓｐ９０の阻害に応答する疾患の処置法であって；（上記疾患に対し）予防上またはとりわけ治療上有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を、とりわけ１種の上記疾患を有し、かかる処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含んでなる方法に関する。

温血動物、例えば体重約７０ｋｇのヒトに投与する式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約３ｍｇ〜約１０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１．５ｇ、最も好ましくは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ／一体／日であり、例えば同じサイズであってもよい１〜３個の単位用量に分割する。通常、小児には成体の用量の半分を投与する。

医薬組成物は約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形態で、例えばアンプル、バイアル、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。

本発明の医薬組成物は、自体公知の方法、例えば常套の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣方法によって製造する。

有効成分の溶液および懸濁液、とりわけ等張水溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば有効成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥製剤の場合、かかる溶液または懸濁剤を使用の直前に製造することができる。医薬組成物は、滅菌することができ、および／または賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を制御するための塩および／またはバッファーを含むことができ、そして自体公知の方法で、例えば常套の溶解または凍結乾燥方法によって製造する。当該溶液または懸濁液は増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。

油中の懸濁液は、油成分として、注射用として慣用の植物油、合成油または半合成油を含む。とりわけ、酸成分として８〜２２個、とりわけ１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸（brasidic acid）またはリノレイン酸を、所望により抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロチンまたは３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンと共に含む、液体脂肪酸エステルを意味し得る。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は最大６個の炭素原子を有し、そしてモノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールあるいはそれらの異性体、とりわけグリコールおよびグリセロールである。したがって、下記脂肪酸エステルの例を意味する：オレイン酸エチルエステル、ミリスチン酸イソプロピルエステル、パルミチン酸イソプロピルエステル、“Labrafil M 2375”（三オレイン酸ポリオキシエチレングリセロールエステル、Gattefosse, Paris）、“Miglyol 812”（Ｃ_８〜Ｃ_１２の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany）、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油、およびとりわけラッカセイ油。

注射用製剤を、常套の方法で、滅菌条件下で製造する；これをまた、組成物のアンプルまたはバイアルへの導入および容器の封に適用する。

経口投与用医薬組成物を、有効成分と固体担体を組み合わせて、所望により得られた混合物を造粒して、そして所望または必要により、適当な賦形剤を錠剤、糖衣錠核またはカプセル剤に加えて混合物を処理することによって得ることができる。有効成分を分散し、定められた量で放出することができるプラスチック担体にそれらを組み込むこともできる。

好適な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸トリカルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えば、コーン、コムギ、コメまたはポテトスターチを使用した例えばデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望により、崩壊剤、例えば上記デンプンおよび／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギニン酸またはその塩、例えばアルギニン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ流動化剤および滑沢剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠核は、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／またはチタンジオキシド、または好適な有機溶媒中のコーティング溶液、あるいは腸溶コーティングの製造のために、好適なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を含み得る濃縮糖溶液を使用して、好適な、所望により腸溶の、コーティングを施す。カプセル剤はゼラチンの乾燥充填カプセル剤、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールの軟封カプセル剤である。乾燥充填カプセル剤は、顆粒の形態で、例えばラクトースのような増量剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような流動促進剤、および所望により安定化剤と共に、有効成分を含んでいてもよい。軟カプセル剤では、有効成分を、好適な油状賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに好ましくは溶解または懸濁し、安定化剤および／または抗菌剤を加えることも可能である。染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに、あるいはカプセル剤の殻に、例えば区別するため、または有効成分の用量が異なることを示すために、加えることができる。

組合せ剤
本発明の化合物を、単独で、あるいは他の抗がん剤、例えば下記のものと組み合わせて投与することができる：腫瘍血管新生を阻害する他の抗増殖性薬剤または化合物、例えばプロテアーゼ阻害剤；上皮増殖因子レセプターキナーゼ阻害剤；血管内皮増殖因子レセプターキナーゼ阻害剤等；細胞毒性薬剤、例えばプリンアナログおよびピリミジンアナログ代謝拮抗剤のような代謝拮抗剤；抗腫瘍代謝拮抗剤；微小管安定化剤および抗分裂アルカロイドのような抗分裂剤；プラチナ配位錯体；抗腫瘍抗生物質；ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアのようなアルキル化剤；アドレノコルチコステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼインヒビター、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストおよびソマトスタチンアナログ、並びに腫瘍細胞で上方制御される特定の代謝経路を過剰発現するおよび／または含む酵素または受容体を標的とする化合物、例えばＡＴＰおよびＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ビスホスホネートのような内分泌系薬剤；セリンキナーゼ阻害剤、スレオニンキナーゼ阻害剤およびチロシンキナーゼ阻害剤のようなプロテインキナーゼ阻害剤、例えばＡｂｅｌｓｏｎプロテインチロシンキナーゼおよび様々な増殖因子、それらの受容体およびキナーゼ阻害剤、したがって例えば、上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、繊維芽細胞増殖因子阻害剤、インシュリン様増殖因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤等；Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリー、ｃ−Ｍｅｔ受容体またはＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（“ＭＭＰ”）；血液学的悪性腫瘍の処置に使用する薬剤；ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の阻害剤；他のＨｓｐ９０阻害剤；抗増殖性抗体、例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ−ＤＭ１、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗−ＣＤ４０）および２Ｃ４ Ａｎｔｉｂｏｄｙ；抗体、例えば無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体；さらに、抗−血管形成化合物、例えばサリドマイドおよびＴＮＰ−４７０；タンパク質または脂質のリン酸化を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；細胞分化プロセスを誘導する化合物；へパラナーゼ阻害剤；生物学的反応修飾物質；Ｒａｓ発がん遺伝子アイソフォームの阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；テロメラーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチターゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキシゲナーゼ−１または−２阻害剤。テモゾロミド、ベンガミドおよびｍ−Ｔｏｒ阻害剤も含む。

コード番号、一般名または商標名によって同定される有効成分の構造は標準的な大要 “Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ”の現行版から、またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。

式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる上記化合物を、、先行文献、例えば上記文献に記載の通りに製造および投与することができる。

式（Ｉ）の化合物を既知の治療プロセス、例えばホルモン投与またはとりわけ放射線療法との組合せで有利に使用することもできる。

式（Ｉ）の化合物をとりわけ、放射線増感剤として、とりわけ放射線への感受性が低い腫瘍の処置に使用することができる。

下記実施例を本発明を説明するために、その範囲を制限することなく提供する：
合成の一般的条件：
フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ４０〜６３μｍ）を使用して行った。薄層クロマトグラフィーについて、予め被覆したシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４）プレートを使用する。化合物の検出をＵＶ光（２５４ｎｍ）によって行う。ＨＰＬＣを、Agilent HP 1100装置, Nucleosilカラム100-3 C18 HD １２５×４．０ｍｍを使用して、１ｍＬ／分；２０％−−＞１００％Ｂ ＴＦＡで７分で行う（Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）。電子スプレーマススペクトルを、Fisons Instruments VG Platform IIで得る。商業的に入手可能な溶媒および化学薬品を合成に使用する。

実施例１〜５
１Ｈ−インダゾール−６−オールの合成を、上記スキーム１に示した標準的な方法を使用して行う。好適なフルオロ−メトキシベンゼン（ｉｉ）をフェニル酢酸クロライドまたは酢酸クロライドで、それぞれジクロロメタン中のアルミニウムトリクロライド（１．２５〜１．５当量）を使用して、０℃で４時間アシル化する。このようにして得た置換フルオロ−メトキシ−フェニル−エタノン（ｉｉｉ）をジオキサン中で、５当量のヒドラジン一水和物の存在下で、２時間還流して、対応する６−メトキシ−インダゾール（ｉｖ）を得て、続いてこれをジクロロメタン中の１Ｎのボロントリブロマイド（３〜６当量）によって、反応混合物を５℃で１〜６日間撹拌することによって、６−ヒドロキシ−インダゾール（ｉ）に変換する。

実施例６
式（Ｉ）の化合物を含む錠剤１
下記組成の、有効成分として５０ｍｇの上記実施例１〜５に記載のいずれかの式（Ｉ）の化合物を含む錠剤を、常套の方法を使用して製造する：

製造：有効成分をコムギデンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状シリカと混合し、当該混合物を篩でプレスする。別の部のコムギデンプンを５倍量の水と水槽で混合してペーストを形成し、最初に製造した混合物をこのペーストと、弱プラスチック塊を形成するまで練合する。
乾燥顆粒を３ｍｍのメッシュサイズを有する篩でプレスし、残りのコーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルカムの予め篩にかけられた混合物（１ｍｍ篩）と混合し、圧縮してわずかに両凸面の錠剤を形成する。

実施例７
式（Ｉ）の化合物を含む錠剤２
有効成分として１００ｍｇの実施例１〜５の式（Ｉ）の化合物のいずれかを含む錠剤を、下記組成で、標準的な方法を使用して製造する：

製造：有効成分を担体物質と混合し、打錠機で圧縮する（Korsch EKO, Stempeldurchmesser １０ｍｍ）。

実施例８
カプセル剤
下記組成物の有効成分として、１００ｍｇの上記実施例１〜５の式（Ｉ）の化合物のいずれかを含むカプセル剤を、標準的な方法を使用して製造する：

成分を混合し、サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填して製造する。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）
   

   

   〔式中：
   Ｒ_１は、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換アリール低級アルキルであり；
   Ｒ_２はＨ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキルまたは式：
   −Ｙ−Ｒ_５
   （式中、ＹはＯ、Ｎ、Ｓまたは低級アルキルであり、そしてＲ_５は置換もしくは非置換低級アルキル、または置換もしくは非置換アリールである）
   の基であり；
   Ｒ_３はＨ、ハロ、または置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル−アルキルまたは置換もしくは非置換アリールアルキルであり；
   Ｒ_４はＨまたはＯＨである〕
   の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、増殖性疾患の処置法。
2. 増殖性疾患が、良性もしくは悪性腫瘍、脳の癌腫、腎臓がん、肝臓がん、副腎腺がん、膀胱がん、乳がん、胃がん、胃腫瘍、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、膣がん、甲状腺がん、肉腫、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫または消化器がん、結腸癌腫もしくは結腸直腸腺腫、または頸頭部の腫瘍、上皮過増殖、前立腺過形成、新生組織形成、または白血病である、請求項１に記載の方法。
3. 増殖性疾患ががんおよびＨｓｐ９０を過剰発現する腫瘍から選択される、請求項１に記載の方法。
4. Ｒ_１が低級アルキル（例えばメチルまたはエチル）；置換低級アルキル（例えばベンジルまたはフェニルエチル）または、非置換であるか、もしくはＨ、低級アルキル、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、アミン低級アルコキシ（例えばアミノエトキシ）、低級アルキルアミノアルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ（例えばメチルアミノエトキシまたはジメチルアミノエトキシ）で置換されたフェニルであり；
   Ｒ_２がＨ、ハロ（例えばＦ）、ヒドロキシ、低級アルキルまたは式：
   −Ｙ−Ｒ_５
   （式中、ＹはＯ、Ｎ、Ｓまたは低級アルキルであり、そしてＲ_５は低級アルキルまたはアリールである）
   の基であり
   Ｒ_５には例えば、フェニル、ナフチル、フェノキシ、フェニルアミノ、フェニルチオ、フェニルエチル、ベンジルが含まれ、ここでＲ_５のフェニルまたはナフチル基は好ましくは、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、ハロ、トリフルオロメチル、Ｎ−フェニルアセトアミド、アミン低級アルコキシ（例えばアミノエトキシ）、低級アルキルアミノアルコキシまたはジアルキルアミノアルコキシ（例えばメチルアミノエトキシまたはジメチルアミノエトキシ）で置換されており；
   Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはイソ−ブチルである、
   式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ_１がベンジルまたはメチルであり；
   Ｒ_２がＦ、ＨまたはＯＨであり；
   Ｒ_３がＨ、Ｃｌまたはエチルであり；そして
   Ｒ_４がＯＨである、
   請求項４に記載の化合物。
6. 請求項４に記載の化合物を含む医薬組成物。
7. 請求項４に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
8. ３−ベンジル−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
   ３−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
   ３−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４，６−ジオール；
   ３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４，６−ジオール；
   ３−エンジル−５−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−オール；
   およびそれらの薬学的に許容される塩；
   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
9. Ｈｓｐ９０に依存する疾患の処置用医薬組成物の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
10. ａ）置換フルオロ−メトキシベンゼンのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応によるアシル化；
    ｂ）工程（ａ）で得た置換フルオロ−メトキシ−フェニル−エタノンをヒドラジン一水和物と反応させて対応する６−メトキシ−インダゾールを得る工程、
    （ｃ）工程（ｂ）の生成物を６−ヒドロキシ−インダゾールに変換する工程
    を含む、請求項４に記載の化合物の製造法。